AKUT REJEKSIYON

Akut Rejeksiyon
Dr. Nurcan Cengiz
REJEKSİYON
• T lenfositler, B lenfositler, NK hücreler,
makrofajlar, sitokinlerin birlikte
inflamatuar hasar oluşturduğu,
nakledilen dokunun nekrozuyla
sonuçlanan lokal ve sistemik immün
yanıtdır
2
• MHC Class I
(A, B, C)
• MHC Class II
(DR, DQ)
APC
CD8+ T akt
B lenfosit, monosit/makrofaj,
dendritik hücre
CD4+ T akt
Direkt Yol
İndirek Yol
DonörAPC
+Allopeptid
Alıcı APC
+ Allopeptid
Alıcı T hücre akt.
(Sadece Tx İmm,
Akut rejeksiyon)
Alıcı T hücre akt.
(Gecikmiş Tip
hipersensitivite,
Kronik rejek)
Rejeksiyon
• Hiperakut rejeksiyon
• Akselere akut rejeksiyon
• Akut rejeksiyon
• Kronik rejeksiyon
Hiperakut
Rejeksiyon
Akut
Rejeksiyon
Kronik
Rejeksiyon
• Birkaç dakika
ya da saat
sonra gelişir.
• Tromboz ve
vasküler
oklüzyon ile
karakterizedir.
• Alıcı
presensitizedir
• Nakil öncesi
yapılan crossmatch ile
önlenebilir.
• İlk haftalar ya
da aylarda
görülür.
• Birkaç ay-yıl
içinde görülür.
• Fonksiyonlarda
yavaş bozulma
gözlenir.
• İnterstisiyel
fibrozis,
tübüler atrofi,
glomeruler
skleroz
görülür.
• Etkin tedavisi
yoktur.
• Greft büyür,
duyarlı hale
gelir.
• Ateş, halsizlik,
hipertansiyon
karakteristik
bulgularıdır.
6
Akut Rejeksiyon
• Hücresel aracılı red
(sellüler rejeksiyon)
• Antikor aracılı red
(humoral rejeksiyon)
• Mikst tip
(hücresel+humoral rejeksiyon)
Akut Rejeksiyon Reaksiyonu
Özgül hedef
Vasküler endotel hücreleri
Tubulüs epitel hücreleri
Akut Rejeksiyon
• Nakil olmuş organın
kan damarları ve
parenkiminde
etkilenme ile
karakterizedir.
• İki ana immün yanıt
akut rejeksiyona
katkıda bulunur:
– Hücresel yanıt
– Humoral yanıt
Kan damarı
Parenkim hücreleri
Endotel hücresi
9
T lenfositlerinin aktivasyonu
Dendritik hücre
maturasyonu
Efektör T hücrelerinin
aktivasyon ve
proliferasyonu
Nankivell BJ, N Engl J Med 2010;363:1451-62.
T-hücre
ürünleri
Th1
Hücresel
immün
yanıt
Th2
Humoral
immün
yanıt
Th17
Steroide
dirençli
rejeksiyon
Treg
Rejeksiyon
yanıtını
kısıtlayabilir
10
Akut hücresel rejeksiyonda
hücrelerin grafta taşınması
1
2
3
4
Lenfosit
infiltrasyonu
İnterstisyel aralık
Doku hasarı
Renal
tübül
Nankivell BJ, N Engl J Med 2010;363:1451-62.
11
Akut vasküler rejeksiyon
Donör antijenine karşı oluşan antikorlar graft damarlarındaki endotel hücreleri
tarafından sunulan antijenlere bağlanır. Bunu izleyen kompleman aktivasyonu ve
hücre adhezyonu endotel hücresinin nekrozuyla ve bunu takiben platelet birikimi ve
koagülasyonla sonuçlanır.
Nankivell BJ, N Engl J Med 2010;363:1451-62.
12
Akut Rejeksiyonda Klinik ve
Laboratuvar Bulguları
•
•
•
•
•
•
•
Ateş
Tx böbrekte hassasiyet, şişme
Uvolüm azalma
Ağırlık artışı, HT
SCr 0.3 mg/dl/gün artış
Proteinüri
Sintigrafide renal kan akımında azalma
Doppler RI’de artma
• Nonspesifik bir bulgudur
• Normal RI:0.6
• RI arttıran diğer durumlar
– Ureteral obstrüksiyon
– ATN
– Renal ven oklüzyonu
– Piyelonefrit
– Siklosporin toksisitesi
Akut Rejeksiyon
• İmmunosüpresyon yeterli mi?
– Steroid hızlı mı kesildi?
– Sitokrom P450 metabolizmasını hızlandıran
ilaç kullanım öyküsü
– MMF dozu yeterli mi?
• Hastanın ilaç uyumu nasıl?
Rejeksiyonun sonuçları
Ekonomik sonuçları
Yaşam kalitesinde azalma
Graft kaybı
Ölüm
Sağlığa olumsuz etki
Graft rejeksiyonu
Retransplantation
Psikolojik etki
Tekrar bekleme listesi
16
Akut Rejeksiyon
• Greft yaşam survisini etkiler
• Kronik allogreft nefropatinin öncüsüdür
• Uzun dönem prognozda:
– Rejeksiyon zamanı
– Geçirilen akut rejeksiyonların sayısı ve
şiddeti
– Rejeksiyondan sonra düzelme derecesi
etkilidir
•AKUT REJEKSİYON
X AKUT ALLOGREFT
DİSFONKSİYONU
Akut Allograft Disfonksiyonu
• Böbrek fonksiyonlarının transplant
sonrası ilk 6 ayda bozulmasıdır.
Risk Faktörleri
• Kadavra donör
• Alıcının <5 yaş veya 1320 yaş arası olması
• Soğuk iskemi zamanı >36
saat
• HLA uyumsuzluğu
Akut Allograft Disfonksiyon Nedenleri
RENAL
PRERENAL
•ATN
•İnterstisiyel nefrit
•Rekürren veya de novo
glomerüler hastalıklar
•Vasküler nedenler
•Piyelonefrit
•Viral enfeksiyonlar
(BK virus ,CMV
enfeksiyonları)
•Hiperakut, akut
rejeksiyon
• Gerçek intravasküler volümde azalma
•Efektif intravasküler volümde azalma
POSTRENAL
Akut Allograft Disfonksiyonun
Değerlendirilmesinde
Öykü
Fizik muayene
İmmunsüpresiflerin serum düzeyleri
Görüntüleme yöntemleri (USG, Doppler,
sintigrafi)
• Kan ve idrar laboratuvar testleri
•
•
•
•
Erken post-op dönem
• Gecikmiş greft foksiyonu
Donöre bağlı nedenler
Cerrahi nedenler
Alıcıya bağlı nedenler
PRA>%50, Toksisite, Tx öyküsü, kan transfüzyon öyküsü…
Geç Dönem
• Enfeksiyonlar
• İlaç toksisitesi
• Post transplant hastalık rekürrensi
• Rejeksiyon
Akut Graft Disfonksiyonunda
Enfeksiyonlar
• İYE
X
VUR
• Viral enfeksiyonlar
– CMV
– EBV
– BK Polyoma virus
Akut Graft Disfonksiyonunda
İlaç Toksisitesi
• CNI toksisitesi
• CNI ile diğer ilaçların etkileşimi
Posttransplant Hastalık
Rekürrensi
• FSGS
yıl içinde SDBY’ye gidiş
••3
IgA Nefropatisi
•Primer hastalık 6-15 yaş arasında
başlamışşsa
••Daha
HSP
Nefriti
önceki
Tx’de rekürrens olması
•Renal histopatolojide diffuz
•mezengiyal
Okzalozis
proliferasyon
• SLE nefriti
• Membranöz Nefropati
Erken rekürrens
Geç rekürrens
AKUT HÜCRESEL REJEKSİYON TEDAVİSİ
Pulse Kortikosteroid Tedavisi
• Banff class IA ve IB
• 10-20 mg/kg/gün 3-5 gün, IV
• Hafif vakalarda 5 mg/kg/gün oral
• Tedaviye cevap %60-70
• Siklosporin X Tacrolimus
Pulse Kortikosteroid Tedavisi
Komplikasyonlar
•
•
•
•
•
•
Enfeksiyonlara eğilim (öz. Kandidiyazis)
Akut hiperglisemi
Hipertansiyon
Peptik ülser
Psikiyatrik bozukluklar
Osteoporoz
Steroid Direnci
• İdrar çıkışı ve plazma kreatinin
düzeyleri 5-7 gün içinde düzelmez ise
steroid direnci vardır.
2. basamak tedaviye geçilir
Poliklonal antikorlar
Monoklonal antikorlar
Poliklonal Antikorlar
• Antitimosit globulin (ATG)
– Tavşan kaynaklı (THYMOGLOBULIN)
– At kaynaklı (ATGAM)
Poliklonal Antikorlar
• Kanda T lenfosit sayısını azaltır.
• B hücre proliferasyonunu ve B hücre
apopitozunu inhibe eden, B hücrelerine
özgül antikorlar da taşırlar.
Poliklonal Antikorlar
• Atgam® is 10-20 mg/kg/day IV 14 gün
(Beyaz küre >2000, PLT>20 000/mm3 )
• Thymoglobulin® 1.5-2.0 mg/kg/gün IV 1014 gün
(CD3+ monitorize edilmeli, >20/mm3
tutulmalı)
Poliklonal Antikorlar
(Yan Etkileri)
• Lökopeni
• Serum Hastalığı (Diğer doku antijenleri ile
çapraz reaksiyon)
• Trombositopeni
• Kaşıntı
• Ateş
• Artralji
• Fırsatçı enfeksiyonlar (CMV, Herpes)
• Malignensiye eğilim
Monoklonal antikorlar
• Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3®)
• Rituximab (Mabthera®)
• Alemtuzumab (Campath®)
• Interleukin-2 Receptor Antagonist (Basiliximab,
Simulect®)
• Daclizumab (Zenapax®)
OKT-3 (Anti-CD3 antikorları)
• T hücre yüzey reseptörü olan CD3
reseptörüne bağlanır.
• İlk dozdan sonra dolaşımdaki lenfositleri
ortadan kaldırır.
• Steroid ve ATG dirençli vakalarda cevap
oranı %70-90 arasındadır.
OKT-3 Tedavisi
• Tedaviye başlamadan önce
– Sıvı fazlalığı veya akciğer ödemi
olmadığından emin olunmalı…
• Bir ve ikinci OKT-3 dozlarından sonra
– Asetaminofen (250-500 mg oral ve
difenhidramin (1-2 mg/kg IV), prednizolon 1
mg/kg
OKT-3 Tedavisi
• OKT-3 dozları
– <30 kg=2.5 mg OKT-3 iv
– >30 kg=5.0 mg OKT-3 iv
– Tedavi süresi 10-14 gün
– Tekrarlanan kullanımlarda human anti-mouse
antikorlar oluşur, dolayısıyla etkisi azalır
OKT-3 Yan Etkileri
•
•
•
•
•
•
•
Sitokin salınım sendromu
Aseptik menenjit
Fırsatçı enfeksiyonlar
Lenfoma
Malignensiler
Hipersensitivite reaksiyonları
HAMA reaksiyonu
Alemtuzumab
(Anti-CD52 antikorları)
• Kompleman aktivasyonu ve antikor bağlı
hücresel sitotoksisite aracılığıyla
lenfositleri lizis yapar,
• Periferik venden uygulanabilir,
• Tedavi süresi kısadır.
IL-2 reseptör antagonisti
• Basiliximab, IL-2-aracılı T hücre
aktivasyon ve proliferasyonunu inhibe
eder.
• Yarılanma ömrü 7-12 gün olup, IL-2
reseptörlerini 59 gün sature eder.
• Standart immünoterapi ile yan etkileri,
belirgin derecede azdır.
Daclizumab
• Daclizumab humanized IgG monoklonal
antikoru (% 90 insan and % 10 fare).
• Yarılanma ömrü 20 gündür
• IL-2 reseptörünü 120 gün bloke eder.
Ek kurtarma Tedavisi
• Tacrolimus
• MMF
• Sirolimus
AKUT HUMORAL REJEKSİYON
Akut Humoral Rejeksiyon
• Özgül histolojik bulgular
• Pozitif C4d boyanması
• Donör spesifik antikor (DSA)’ların
tespiti
Akut Humoral Rejeksiyon
• Tüm Tx vakalarının % 3-10’unda
• Tüm akut Rj epizodlarının %20-30’u
ppppppppppppppppp
pppppppppppppp
Akut Humoral Rejeksiyon
• Plazmaferez
• Intravenöz immünoglobulin
• Immünoadsorpsiyon
• Antilenfosit tedavi
Plazmaferez
Plazmaferez
• Antikor titresini, kompleman aktivasyon
ürünleri ve sitokinler gibi zararlı
medyatörleri azaltmak için
– Replasman solüsyonu olarak albumin,
kristalloid veya SF kullanılır.
• DSA, kompleman
• Tek
başına
plazmaferez
rebound
Immunglobulin
üretimini
stimüle
edebilir, bu nedenle antikor üretimini
hedef
alan
diğer
ajanların
da
beraberinde kullanımı gereklidir.
İntravenöz İmmünoglobulin
(IVIG)
• İmmunmodülatördür:
– RES’i bloke eder,
– Kompleman sistemini inhibe eder,
– Antikor sentezini azaltır.
• HLA-özgül alloantikorları inhibe eden
anti-idiyotipik antikorları ihtiva eder
IVIG
• 2 gr/kg (Doz 2’ye bölünerek) 2 günde
verilmesi önerilmekte.
Yan etkileri
• Başağrısı
• İnfüzyon reaksiyonları
Protein A ile
İmmunadsorpsiyon
Rituximab
(Anti-CD 20 antikoru)
• CD-20 yüzey antijenine yönlendirilmiş
monoklonal immünglobülin G1 antikoru
• Sirkulasyondaki, dalak ve lenf
nodlarındaki B hücre sayısını azaltır.
Rituximab
(Anti-CD 20 antikoru)
• Pre- ve post-transplant sirkülasyondaki
alloantikorları azaltır.
• Infüzyondan 24-48 saat sonra CD19+ ve
CD20+ sirkulasyondaki B lenfositler
• Etkisi 6-12 ay sürer
Rituximab
(Anti-CD 20 antikoru)
• CD-20 negatif plazma hücreleri üzerinde
etkili olmadığından kombinasyon
tedavisinde kullanımı önerilmektedir.
Cedar-Sinai Tıp Merkezi’nin Protokolü
Cedar-Sinai Tıp Merkezi’nin Protokolü
Akut Humoral Rejeksiyon
• Yeni tedaviler
– Bortezomib (Velcade): Proteozom inhibitörü
– Eculizimab (Soliris)
Eculizimab
(Kompleman protein C5 antikoru)
• C5’e aktivasyonunu önleyen monoklonal
antikor.
• C5b-C9 (MAC) oluşumu inhibe eder.
• Yüksek doz IVIG ile kullanımı hücresel,
humoral ve komplemen üzerinde
etkilidir.
AR epizodları
Ğğğğğğğğğğğğğğğğ
Pppppppppppppppppppppppppppppşşşş
lllllllllllllşp
Ü
Ü
ü
ü
ü
ü
ü
ü