docApoptoz - Ankara Romatoloji Sempozyumu
download 
Şikayet Transkript
Apoptoz - Ankara Romatoloji Sempozyumu
Apoptoz: Otoreaktif ve Hiperplastik Hücre Eliminasyonu Prof. Dr. A. Eftal Yücel Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı Ankara ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara • • Apoptoz= Programlanmış hücre ölümü Her gün 500 milyar hematopoetik hücre apoptozla elimine edilir Zararlı hücre Apoptoz DNA hasarlı hücre Kanser ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara Normal hücre Stres Geri dönüşümlü evre Adaptasyon Geri dönüşümsüz evre Hücre ölümü Tahribat İntihar Atrofi Hipertrofi Hiperplazi Metaplazi Displazi NEKROZ APOPTOZ ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara -T HÜCRE AKT. (+) -Enflamasyon (+) + NEKROTİK IL-10, TGF-β ↑ - + APOPTOTİK -T HÜCRE AKT. φ -Enflamasyon φ IL-12 ↓ http://www.accessexcellence.org/RC/AB/BA/antigens/images/Dendritic.jpg Gallucci S ve ark. Nat Med, 1999. ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara Apoptotik sinyaller Fas, p53, Radyasyon, Kemoterapi APOPTOTİK HÜCRE Normal hücre Yaşam sinyalleri Bcl-2, FLIP, NF-κB FLICE: “FADD-like IL-1β converting enzyme” FLIP: FLICE inhibitör protein ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara Hücre İntiharı İle Ölüm Yaşa sinyali ↓ İntihar sinyali ↑ -Mitokondride parçalanma -Sitokrom C salınması -Hücre büzülmesi -Nükleer kromatinde parçalanma -Membranda baloncuklar -Membranlı küçük parçalar -Hücre yüzeyinde fosfolipidler -Fagositer hücrelere bağlanma -Fagositoz -Antienflamatuvar sitokin salınımı ENFLAMASYON YOK ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara Roche 2003. ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara Roche 2003. ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara Apoptoz Neden Gerekli? • Zararlı hücrelerin eliminasyonu için – – – – • Virüsle enfekte hücre Otoreaktif hücre DNA’sı zarar görmüş hücre Kanser hücreleri Doku-organ gelişimi için – Fetusta parmak oluşumu – Menstrasyonda endometriyumun dökülmesi – Nöronlar arasında sinaps oluşumu ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara Apoptoz Mekanizmaları • Hücre reseptörüne bağlanma – TNF-α – Lenfotoksin (TNF-β) – FasL • Hücre içi sinyal • Reaktif oksijen radikalleri ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara Apoptotik Hücreye Fagositer Hücre Bağlanması MFG-E8 PS Anneksin-I Gas6 Protein S C1q APOPTOTİK HÜCRE • • MFG-E: “Milk fat gllobule EGF” Gas: “Growth factor related to protein S” PS: Fosfatidilserin • • • • + MFG-E8 knockout farede SLE benzeri hastalık Fareye mutant MFG-E8 enjeksiyonu ⇒ otoimmün hastalık C1q eksikliği ⇒ SLE↑ Anneksin tedavisi tümör fagositozunu azaltır Agonistik anti-PS reseptör antikoru enflamatuvar sitokinleri azaltır PS reseptör eksik ⇒ apoptotik hücre temizmenmesi ↓ Mahoney ve ark. Curr Opin Immunol, 2005. ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara Roche 2003. ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara Apoptoz Sinyali FADD: Fas assoc. via death domain FLICE: “FADD-like IL-1β converting enzyme” Flip: FLICE inhibitör protein PI3K: Fosfotidilinozitol 3kinaz PTEN: “Phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten” Mcl: Miyeloid Lösemi Bcl: “B cell Leukemia” Bid: “Bcl interacting death domain agonist” Apaf: Apoptotik proteaz aktive edici faktör Apaf-1 Liu H. Cur Opin Pharmacol, 2003. ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara Cytochrome C Apoptoz ve Otoimmünite • Otoantikor oluşumu • Enflamasyonun artması ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara Otoantikor Oluşumunda Apoptoz Otoantijende değişim -Viral enfeksiyon -Granzim B ile parçalanma -Transglutaminaz -Arjinin rezidülerinde değişim Apoptoz Fagositer hücre sunumu Otoantikor ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara Romatoid Artrit ve Apoptoz Romatoid artrit Bozuk apoptoz Kronik Enflamasyon Romatoid sinovyum -Makrofaj ↑ -T hücre ↑ -Fibroblast ↑ -TNF-α ↑ -IL-1 ↑ -Metaloproteaz ↑ ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara RA’da Apoptozu Etkileyen Mekanizmalar • Fas/FasL • NFκB • Bcl-2 • PI3K/Akt-1 yolu • p53 ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara Fas Sinyali FADD: “Fas-associated death domain protein” FLICE: “FADD-like IL-1β converting enzyme” FLIP: FLICE inhibitör protein TRAF: “TNF receptor associated factor” BH-3: Bcl-2 homoloji-3 BID: “BH-3 interacting death-domain agonist” RIP: “Receptor interacting protein” ERK: “Extracellular signal-regulated kinase” Peng, S. L. Rheumatology, 2006 ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara RA’da Fas/FasL Anormallikleri • Fas/FasL seviyeleri yüksek • İn vitro Fas bağımlı apoptoz fazla • Fas bağımlı apoptoza in situ direnç: – İnhibisyon yapan sFas, sFasL fazla – Antiapoptotik sitokinler fazla: TNF-α, IL-1, TGF-β, bFGF – Endojen Fas yolu inhibitörleri yüksek: FLIP, sentrin, NO, MMP-3 Peng, S. L. Rheumatology, 2006 ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara Apoptoz Sinyali RA’da Flip ↑ Apoptoz ↓ Anti-TNF Flip ↓ Apoptoz ↑ Liu H. Cur Opin Pharmacol, 2003. Schedel J ve ark. Arthritis Rheum, 2002. Catrina AI ve ark. Ann Rheum Dis, 2002. ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara FasL ile Tedavi Modeli Kollajen ile Artrit Oluşturulmuş Fare Apoptozda ↑ FasL Adenovirüs FasL -Remisyon -IFN-γ ↓ -IL-10 ↑ Kim SH ve ark. Mol Ther, 2002. ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara Fas Yolu Agonisti Tedavisini Destekleyen Bulgular Müdahale Kullanılan Model Fas bağımlı apoptozu artıranlar Bisindolilmaleimid VIII C2-seramid NF-kB inhibitorleri FLIP’e karşı anti-sens oligonükloid Adjuvan artrit MRL/lpr, RA sinovositleri SCW, pristan RA sinoviosit Fas yolunda defekt oluşan knockout fareler Foxo3a-eksik fare Anti-Fas antikorları Gen tedavisi FasL TIMP-3 K/BxN serum transferi CIA MRL/gld HTLV-1 transgenik RA-scid CIA RA scid RA sinoviositleri Peng, SL. Rheumatology, 2006 ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara RA’da NFκB Enflamatuvar sitokin sentezi -TNF-α, IL-1, IL-6 IκBα IκBα NFκB NFκB APOPTOZ ↓ Aktif RA Antiapoptotik molekül sentezi -A1, XIAP, FLIP Proteozom inhibitörü NFκB APOPTOZ ↑ XIAP: X-linked inhibitor of apoptosis protein Kim SH ve ark. Mol Ther, 2002. ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara RA’da Bcl-2 Ailesi Proteinler IL-15 + Bcl-xL Antiapoptotik Proapoptotik • RA’da Erken erozyon bulunan bölgede Bcl-2 fazla Liu H. Cur Opin Pharmacol, 2003. Perlman H ve ark. Arhritis Rheum, 2001. Verdrengh M ve ark. Ann Rheum Dis, 2002. ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara RA’da PI3K/Akt-1 Yolu PI3K: Fosfotidilinozitol 3-kinaz PTEN: “Phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten” • PI3K ⇒ Akt-1 ⇒ Antiapoptoz • RA’da Akt-1 OA’dan fazla • Akt-1 ↑ ⇒ TNF-α ile apoptoza direnç • RA’da PTEN ↓ ⇒ apoptoz ↓ Pope RM. Nat Ren Immunol, 2002. Zhang HG ve ark. Arthritis Rheum, 2001. ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara RA’da p53 • p53 apoptotiktir • RA’da p53 fazladır • RA’da oksidatif stress ⇒ yüzeyel sinovyumda p53 mutasyonu ⇒ apoptoz ↓ • Eklem içine adenovirüs ile p53 ⇒ apoptoz ↑, enflamasyon ↓ Yamanishi Y ve ark. Proc Natl Acad Sci USA, 2002. Maas K ve ark. J Immunol, 2002. ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara RA Apoptozuna Statin Etkisi • Lipofilik fluvastatin (Lescol) ⇒ mitokondriyal, kaspaz 3 ilişkili yol ⇒ apoptoz ↑ • Hidrofilik pravastatin (Pravachol) ⇒ apoptoza etkisiz • Lipofilik statinler RA tedavisinde etkili olabilir Nagashima T ve ark. Arthritis Rheum, 2006. ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara Sonuç • RA’da apoptoz azalmıştır • RA tedavisinde apoptozu artıracak moleküllerin kullanımı etkili olabilir ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara TEŞEKKÜR EDERİM ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Romatoid Artrit Patogenezi” 29 Mart 2006 Sheraton Otel, Ankara
