Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması

Kalsiyum, Fosfor ve
D Vitamini Metabolizması
Ebru Bekiroğlu Yılmaz
4.6.2016
Renal tübüler Hastalıklar Kursu, Ankara
Konuşma Akışı
 Kalsiyumdengesi
 Fosfordengesi
 Kalsiyumvefosformetabolizması(kemik,intestinal,renal)
 Kronikböbrekyetmezliğindekalsiyumvefosformetabolizması
Kalsiyum Dengesi Homeostaz
Bağırsak, Kemik, Böbrek
Günlük oral alım
1.000 – 1.300 mg Günlük net emilim
%20‐25 (100‐200 mg)
İnfant %40‐45, LBW %80
Düzenleme
PTH
D vitamini
PTHrp (gebelik, süt, malignite)
Duodenum,
Proksimal jejunum
•
Kemikmineralizasyonu vehücreselişlevleriçingereklikalsiyumdüzeyinikalsiyumalım,emilim,atılımdöngüsübelirler.
•
Erişkinvücutağırlığının(VA)%2’si,doğumdaVA%0,9’ukalsiyumdur.Erişkinzirvekemikkitlesindeolduğuiçinsıfırkalsiyumdengesindedir.
•
Gelişmeçağındagünlükpozitif150‐200mgnetkalsiyumkazanımıiskeletgelişimiiçingerekir.
•
Yaşlakemikkaybınabağlınegatifkalsiyumdengesioluşur.
Avner,Pediatric Nephrology,6thed.2009Edition,
Kalsiyum Dengesi
Toplamvücutkalsiyumu
 Toplamvücutkalsiyumunun
%99
Kan
Kompartmanı
İskelet
%99yavaşbirşekildedeğişebilen,iskeletkristalleri
+
%1
Yumuşak
Dokular
hidroksiapatit
%1hızlıdeğiştirilebilen,hücredışısıvıveyumuşakdokuda
Kalsiyumvefosfat,birliktekemiğinhidroksiapatit kristalini
(Ca10[PO4]6[OH]2)oluşturur.
ProteineBağlı
%40
İyonize
%50
Ultrafiltre Edilebilen
%60
Kompleks
%10
Kalsiyumhavuzlarıarasındadevamlıve
hızlıalış‐verişvardır
Kanwal Kher, H. William Schnaper, Sudesh Paul Makker. Clinical Pediatric Nephrology, Second Edition informa UK 2007 :37‐60.
Toplamvücutkalsiyumu
Kalsiyum Dengesi Kalsiyumun kanda dağılımı:
%40 proteine bağlı Kan Kompartmanı
İskelet
%99
+
%1
Yumuşak
Dokular
 %90albümin
 %10globulin
ProteineBağlı
%40
Ultrafiltre Edilebilen
%60
%60 ultrafiltre edilebilir
 %10sitrat,fosfat,bikarbonat,laktat
İyonize (serbest)
%50
Kompleks
%10
 %50iyonize
Kanwal Kher, H. William Schnaper, Sudesh Paul Makker. Clinical Pediatric Nephrology, Second Edition informa UK 2007 :37‐60.
Neden Kalsiyum Organizma İçin Önemli?
İyonizekalsiyumfraksiyonu:
•
Kaskontraksiyonu,
•
Siniriletimigibinöromusküler işlevler
•
Pıhtılaşma
•
Hücreiçivedışısinyalizasyon
•
Hormonsekresyonu vehormonunetkisinigöstermesi(PTHve1,25‐ dihidroksivitamin D)
•
İyontransportu
•
Kemikmineralizasyonu içingereklidir.
Kalsiyum Dengesi Gelişeniskeletinuygunmineralizasyonunu içinyaşagöreönerilenbesinselkalsiyum
 Çocuklukçağıdorukkemikbüyümesisırasındaenyüksekkalsiyumbirikiminbaşarılması,erişkinyaşamda
kemiksağlamlığıveyaşlılıktakikemikkaybınınenazaindirilmesiiçinçokönemlidir.
 Kırıkriskininveerişkinyaşamdaosteopeni gelişimininazaltılması,dorukkemikkitlesininkazanılmasıiçin
diyetteyeterlikalsiyumalınmalıdır.
ÇocukEndokrinolojisi,Nobel,İstanbul2014:525‐534.
Serum Kalsiyum Düzeyi
• İntrauterin dönem(12‐13mg/dl)veumbilikal kord(12mg/dl)kalsiyumdüzeylerioldukçayüksek,postnatal hızlaazalır
(24‐48saatiçinde)endüşükdeğer9mg/dl’yeiner,ardındanyaklaşıkolarak10mg/dl’yeyükselereksabitlenir.
• Enyüksekkalsiyumseviyeleri6‐24ayda(ortalama10.2mg/dl)olur,6‐8yaştaplatoyapar(ortalama9.8mg/dl) ve 16‐
20yaşlarındaerişkinseviyesineulaşır.
• Çocukveergenlerde,serumkalsiyumdüzeylerierişkindenhafifdahayüksektir.
Serum Kalsiyum Düzeyi
• Totalkalsiyumdüzeyisirkadiyen ritm gösterir:saat01.00‐03.00’teendüşük,saat12.00‐13.00enyüksek
• Vücutpostürüne bağlıgelişenhemodinamik değişikliklerserumalbümininde0.5mg/dl’lik ölçümfarkıyaratır.
• Açvetokalınanserumkalsiyumdüzeyleriarasındakifarkminimaldir.
Jubiz W, Canterbury JM, Reiss E, Tyler FH.. J Clin Invest 1972;51:2040–2046.
Serum Kalsiyum Düzeyi Ölçümü
 Totalveiyonizekalsiyumdüzeyleriserumalbümin,kreatinin,fosfatvepH düzeyleriileilişkilidir.
 Serumproteindüzeyidüşük,asid bazdengesibozukluğunda,masifsitratlı kantransfüzyonuyapıldığında,GFR’nin
azaldığıdurumlardaiyonizekalsiyumdüzeyiölçülmelidir,totalserumkalsiyumununölçülmesiyanıltıcıolabilir.
 pH 7.4te1gramalbumin 0.8mg/dlkalsiyumbağlar.
 Akuthiperfosfatemide fosfatdolaşankalsiyumabağlanarakiyonizekalsiyumudüşürür(Ca‐Pdeposit).
Kanwal Kher, H. William Schnaper, Sudesh Paul Makker. Clinical Pediatric Nephrology, Second Edition informa UK 2007 :37‐60.
Serum Kalsiyum Düzeyi Ölçümü
 İyonizekalsiyumdüzeyideğişmedentotalkalsiyumdüzeyideğişebilirveyatamtersisözkonusuolabilir.
 Asitbazbozukluklarındaiyonize fraksiyon etkilenirkentotalkalsiyumdüzeyideğişmez.
 Asidozda negatifyüklüplazmaproteinleriartanH+tamponlarserumiyonizekalsiyumdüzeyiartar.Bu
nedenleasidozun hızlıtedavisiiyonizekalsiyummiktarınıazaltaraksemptomatik hipokalsemiye yolaçar.
 Alkalozda kalsiyumunalbüminebağlanmasıartardolayısıileiyonizekalsiyumdüzeyiazalır.Akutsolunumsal
alkalozda her0,1unite pH daartıştaiyonizekalsiyumda0,12mg/dldüşmeolur.
Kalsiyum Dengesi
Barsaktan kalsiyum emilimi Proksimal gastrointestinal yoldan
Diyetlekalsiyumalımıazalmışsaveyakalsiyumihtiyacıartmışsa
ileum vekolondandakalsiyumemilir.
 Geçicivanilloid reseptörpotansiyel6kanalı(TRPV6)ile
duedenum veproksimal jejunum apikal zarından
transselüler yollaaktifemilim,
Kalsiyumbağlayıcıproteinsentezi1,25(OH)2D‐bağımlı
 Tümincebarsakboyuncaparasellüler kalsiyumtransportu
Dvitaminieksikliğindebasitşekerlerlebirlikte%8‐23pasifemilimolur.
Kalsiyum Dengesi Barsaktan kalsiyum emilimi •
Enterosite girdiktensonrakalsiyum,sitozol içindeveya
Kalsiyumbağlayıcıproteinler kalbindinD9k’yebağlıolarak
lizozomal veziküliçindetaşınır.
•
Bazolateral plazmazarıilevezikülünfüzyonusonrasıiyonize
kalsiyumenterosit dışınaçıkar.
•
İyonizekalsiyumbazolateral Na+‐Ca+2değiştirici(NCX1)veya
ATPaz bağımlıCa+2 ATPase(PMCA1b) kanalıaracılığıyla
dolaşımasalınır.
Kalsiyum Dengesi
Barsaktan kalsiyum emiliminde etkili faktörler;
 SerumaktifvitaminD
 Besininkaynağı
(biyoyararlanım ineksütüformüla %38,annesütü%58,yeşilyapraklısebzeleriyikaynak)
 Kalsiyumtuzununşekli
(fitatlar,oksalatlarvefosfatlargibiemiliminiengelleyenmaddelerinbesinlerdeolması)
 Büyümehormonuveöstrojenlerbarsaktan kalsiyumemilimini
artırken;glukokortikoidler vetiroid hormonuengeller.
 PTH,böbrekteki25‐hidroksivitaminD‐1a‐hidrokilazetkinliğinive
kalsitriol senteziniartırarakbarsaktan kalsiyumemiliminidolaylı
olarakartırır.
Kalsiyum Dengesi‐Proksimal Tübül
Böbrekte geri emilim
Proksimal tübül (%)
Henle kulpu kalın çıkan kol (%)
Distal tübül (%)
Toplayıcı Tübül(%)
60‐70
20
5‐10
5
 Plazmakalsiyumunun%60’ıglomerülden serbestçesüzülür.
 Nötral kalsiyumdengesinisağlamakiçinglomerüler ultrafiltratta bulunankalsiyumun%98‐99’ugeriemilir.
Kalsiyum Dengesi‐Proksimal Tübül
Böbrekte geri emilim
Proksimal tübül (%)
60‐70
Proksimal tübüller filtre olan kalsiyumun geri emilimi sodyum ve su’ya bağlı parasellüler pasif solvent
sürüklenmesi
Kalsiyum Dengesi‐Henle Kulbu Çıkan Kalın Kol Böbrekte geri emilim
Henle kulpu kalın çıkan kol (%)
20
 Na‐K‐2Cltransporter –ROMK,lümenpozitifpotansiyeliROMKsağlar.
 Pasifparasellüler solvent sürüklenmesiylesıkıbağlantıproteiniklaudin‐16kalsiyumgeriemilimi
Kalsiyum Dengesi‐Distal Tübül
Böbrekte geri emilim
Distal tübül (%)
5‐10
 Distal kıvrımlıtubül vetoplayıcıtübül hücrelerinapikal zarındabulunan
ECaC (TRPV5)kanalıyoluylaCa tübüler hücreleregirer.
 Sodyumemilimineparalelolsadatransepitelial voltajbağımlıdeğil
kalsiyumunelektrokimyasalyükekarşıaktifgeriemilimiolur.
 Sitosol içindekalsiyum,bazolateral kenarakalsiyumtaşıyanprotein
(Calbindin‐D28K)iletaşınır.
 Bazolateral kenarsodium kalsiyumdeğiştirici1(NCX1)veplasma
membran kalsiyumATPases (PMCA)aktifpompalarıylakanageçer.
Fosfor Dengesi
Erişkinde %60-65
Çocuklarda %90
Dağılım
%85iskelet
%15yumuşakdoku,intraselüler iyon
%0.3hücredışısıvı
Homeostaz
Bağırsak
Kemik
Böbrek
•
ErişkindePalımveatılımısıfırdengeyken,çocuklardaiskeletbüyümesinisağlayacakpozitifPdengesivardır.
•
Doğumdavücutağırlığının%0,6’sı,erişkinde%1’ifosfordanoluşmaktadır.
•
Hücredışısıvıdafosforkemikveyumuşakdokuhavuzuiledengehalindebulunur.
•
Plazmafosfordüzeyininnormalolmasıvücutfosformiktarınınnormalolduğuanlamınagelmez.
Fosfor Dengesi
Özellik
Fosfat
Proksimal tübül (%)
70
Henle kulpu kalın çıkan kol (%)
0
Distal tübül (%)
5‐10
Toplayıcı tübüller (%)
2‐3
Fraksiyone ekskresyon (%)
3‐20
• Böbrek fosfordengesininanabelirleyicisidir
• Pigeriemilimkapasitesiniazaltıparttırarakorganizmanınihtiyaçlarınıkarşılar.
Fosfor Dengesi
%85’ihidroksiapatit olarakiskeletvediştedepolanır.
Fosforplazmadaikişekildebulunur:organik(%70)veinorganikform(%30)
İnorganik fosfor

%10‐15’iproteinebağlı

%85glomerüler ultrafiltre edilebilen:Serbestortofosfat anyonları
‐
2‐
HPO4 ,H2PO4 (%55,pH7.4te4:1)veyakalsiyum,magnezyumveya
sodyumkompleksi
Organik fosfor
Hücreiçindesitozolde veyaorganikfosfatesterlerivetuzlarışeklinde
mitokondride,hücrezarındafosfolipid vefosforile metabolik arabileşikleri
Dağılım
%85iskelet
%15yumuşakdoku,intraselüler
iyon
%0.3Hücredışısıvı
Fosfor Dengesi
Günlüksirkadiyan ritm gösterir,sabaherkenhızlıdüşüşgösterir,dahasonraarttmaya başlarveöğledensonrageç
saatlerdeplatoyapar,geceyarısındansonraküçükbirartışlapikdeğerineulaşır(1,2mg/dldeğişkenlik).
DiyetfaktöründenetkilenmemekiçinsabahaçalınanörnektenPianaliziyapılmalı.
DiyettenençoköğledensonraalınanörnekleretkilendiğiiçinPkısıtlamasıvePbağlayıcıtedavilerinetkilerini
değerlendirmedebuörneklerkullanılır.
Fosfor Dengesi
Fosforvefosfatsözcükleribirbirininyerinekullanılmaktaamaaslındalaboratuvardaölçülenfosfattır(HPO4‐2,H2PO4‐1 ).
AçlıkPikonsantrasyonuyaşagöredeğişiklikgösterir.Hayatınilk3ayındaPidüzeylerienyüksekseviyededir;4.8‐7.4
mg/dl,ortalama6,8mg/dl.
1‐2yaşında4.5‐5.8mg/dl,ortalama5mg/dl’yedüşerkenerkenadolesan dönemde3.5‐5.5mg/dl,ortalama4,4mg/dlve
geçadolesan dönemde2.4‐4.5mg/dlolur.
İnorganik Fosfat Organizma İçin Neden Önemli?
• Kemikmineralizasyonu veiskeletgelişimi
• İntrasellüler metabolizma
Enerjimetabolizması(ATP)
Proteinfosforilasyonu,hücreiçisinyaliletisistemi
Nükleotidvefosfolipid metabolizması(hücreselvehücreiçizarların
fosfolipidleri,ribonükleik vedeoksiribonükleik asitler)
Fosfor Dengesi
Fosfortümhücremembranları boyuncaNa‐Pi“transporter”iletaşınır:tipI,IIveIII
tanımlanmıştır.
 Proximal tübül apikal membranda tip IIa (Npt2a,NaPi‐IIa), tip IIc (Npt2c,NaPi‐IIc)
 Duodenum vejejunum apikal yüzeyde(tip IIb Na‐Pi)
 Vasküler düzkas,kalp,osteoblast,akciğer,karaciğergibipekçokhücredetipIIIPit1
vePit2iletaşınır.
Fosfor Dengesi
Barsaktan Fosfor emilimi DiyetPiduodenum vejejenumdan veminimalileumdan emilir.
1. Parasellüler yolla,pasifdifüzyon,satüre olmaz.
2. Aktiftransselüler yol,Na bağımlı,satüre olabilir,kalsitriol ileuyarılır.
 Düşük fosfat alımlarında, duodenum, jejunum ve distal ileumdaki aktif
sodyum bağımlı transsellüler emilim yolu etkindir.
 Yüksek P alımlarında %60‐80’i difüzyonla emilir.
 KBY ve vitamin D eksikliğinde sodyum bağımsız yol kontrolsüz, diyetteki
fosfat emiliminin çok güçlü.
Fosfor Dengesi‐ Proksimal Tübül
•
Proksimal tübül fosfortransportutekyönlü,gradiyente karşısodyumtrasportu ile
birliktedir,sekonder aktifişlevolaraktranssellülerdir.
• Yüksek PTH, fazla fosfor alımındaluminal zardanNpt taşıyıcılarınıngerialımını
artar,fosfat geri emilimini azaltılır.
•
NaPi‐2ataşıyıcıproteinifırçamsıkenarmikrovilüs hücresiiçinegirerinaktif veyagerialınıpdeglikolizasyonla lizozomal
yıkımıgerçekleşir.Fosfatgeriemilemez.NPT2ciçinlizozomal yıkımyoktur,resircülasyon
• Düşük PTH, fosfor kısıtlaması, 1‐25 (OH)2 VitD tedavisiNpt2ataşıyıcısentezini
arttırarakrenal fosfat geri emilimini arttırır.
• Proksimal tübül bazolateral membranında GHveIGF1reseptörleribulunur.
PTH’dan bağımsızNa‐Pi taşıyıcısınıuyarır,fosforemilimiartar.
Özellik
Fosfat
Proksimal tübül (%)
70
Henle kulpu kalın çıkan kol (%)
0
Distal tübül (%)
5‐10
Toplayıcı tübüller (%)
2‐3
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizmasının Düzenlenmesi
 Kalsiyum dengesinde: PTH, vitamin D, fibroblast büyüme faktörü 23 (FGF 23), kalsitonin ve östrojen
 Fosfat dengesinde: FGF‐23 ve FGF/Klotho reseptör kompleksi ile PTH ve PTHR.
Kalsiyum dengesinde merkezi rol oynayan serum PTH düzeyi, fosfat dengesinde de anahtar rol oynar.
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması‐Paratiroid Bezi Paratiroid bezişefhücrelerindeiyonizekalsiyumdüzeyineyanıt
verenekstrasellüler kalsiyumaduyarlıreseptörler(CaSR) bulunmaktadır.
•PTHekspresyonu
•PTHsalgılanmasıve
•Paratiroid bezihiperplazisinin düzenlenmesi
Yüksekkalsiyum‐ CaSR uyarılır,PTHdüşer
DüşükCa ‐ CaSR baskılanır,PTHyükselir.
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması‐Paratiroid Bezi PlazmafosforununPTHsentezve/veya
salınımındakietkisitartışmalıdır.
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması‐Paratiroid Bezi 1,25(OH)2D3
• Paratiroid beziüzerindenegatifetkiilePTHüretiminivesalınımıazaltır.
• CaSR veVDRekspresyonunuarttırır.
• Paratiroid hücrelerinproliferasyonunu azaltır
Kronikhipokalsemide paratiroid beziVDRsayısınıazaltarakPTH
transkripsiyonuüzerindekalsitriolün baskılayıcıetkisiniortadankaldırır.
FGF23 paratiroid bezindePTHsalınımınıazaltır.
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması ‐Tiroid Bezi
 Kalsitonin parafolliküler tiroid bezi hücreleri tarafından yapılan 32 a.a
hormon
 Kalsiyum düzeyi yükseldiğinde kalsitonin salınımı artar. Hiperkalsemiyi
azaltmadaki kesin fizyolojik rolü? Kemik ve böbrek üzerinden etkisini
gösterdiği düşünülüyor.
 Kalsitonin kemik üzerindeki etkisi osteoklast kemik rezorbsiyonunu baskılar
ve osteoblast kalsiyum depolanması devam eder. Bu fizyolojik etkisi
nedeniyle hiperkalsemiyi tedavisinde kullanılır.
 Kalsitonin böbrekte, kalsiyum ve fosfor atılımını arttırır ancak fosfatürik
etkisi PTH ile olandan daha azdır.
 Kalsitonin böbrekte1,25(OH)2D yapımını arttırır.
Kalsiyum ve Fosfor Kemik Metabolizması
•
Paratiroid bezinşefhücreleri,84aa tekzincirlipolipeptid,yarıömrü2‐4dakika.
Metabolizasyon karaciğer,atılımböbrek
Kemikkitlesininbüyümesindetrofik etkili,osteoklast ilişkilimineralmatriksten kalsiyum
fosforsalınımı sağlar.
PTHkemiküzerindeikifazdaetkisinigösterir.
•
İlk faz Dakikalarsaatleriçerisindehızlavarolanosteositler veosteoblastların
üzerindekiPTHreseptörlerinebağlanmasıyla kalsiyumpompasınıaktiveolur,
kemiktenkalsiyumvefosfatsalınır.
•
İkinci faz yavaş günleriçindeosteoklast sayıveaktivitesiniartar,aktiveosteosit ve
osteoblastların yolladığısinyallerleyenivevarolanosteoklastlar kemik
rezorpsiyonunu gerçekleşir.
CaSR:İyonizekalsiyumualgılayanreseptör,PTHvePTHreseptörü(PTHR):Kalsiyum‐ bağlayıcı
hormonveonlarınreseptörleri,VDR:1,25(OH)2DveDvitaminireseptörü
FGF23 kemikten sentez edilir, 1.25(OH)2D3 ve PTH osteoblastlardaki FGF-23 ifadesini artırır.
Kalsiyum ve Fosfor Kemik Metabolizması
KemikteVitaminD mekanizmasıtamaçıklığakavuşmamıştır
1,25(OH)Dvitaminkemiküzerindekietkisi;
• Osteoblast üzerindeVDRarttırır
• RANKLifadesiniarttırır
• Osteoklastik kemikreabsopsiyonunu arttırır.Kanakalsiyum
vePsalınır.
Kalsiyum ve Fosfor İntestinal Metabolizması
•
PTH‐‐‐‐‐‐‐1.25(OH)2D3 uyarısıyla
intestinal kalsiyumvefosfor emilimiarttırır.
•
Apikal intestinal kalsiyumemiliminiTRPV6ekspresyonuarttırarak
•
Basolateral kalsiyumemiliminiPMCA1bekspresyonunuarttırarak
•
Kalsiyumbağlayıcıproteinekspresyonunuarttırarak
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması
PTHveFGF‐23ikidominantfosfatürik hormon
•
FGF23kemiktensentezedilir,1.25(OH)2D3 ve PTH osteosit veosteoblastlardaki FGF‐23ekspresyonunuartırır.
•
FGF23 proximal tübülde 25 hidroksi vitamin D 1 hidroksilaz enziminibaskılar.
•FGF23‐klotho’nunolduğudokulardaFGFRbağlanır.Proximal tübülden Na‐Piemiliminibaskılanır.
Ellis D.Avner (Editor),WilliamE.Harmon (Editor),Patrick Niaudet (eds),Norishige Yoshikawa (Editor),Francesco Emma (Editor),Stuart L.Goldstein (Editor).Pediatric Nephrology (Avner,Pediatric Nephrology)7thed.BerlinHeidelberg ,Springer‐Verlag 2016:292‐339. Farrow,E.G.&White,K.E. (2010) Recentadvancesinrenalphosphatehandling Nat.Rev.
Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2010.17
Kalsiyum ve Fosfor Renal Metabolizması
Hipokalsemi PTH salınımını uyarananafaktör.
• PTH Na+HPO4‐ taşıyıcı proteini kodlayangeninifadeedilmesiniazaltarak
proksimal vedistal tubüler fosfatgeriemiliminibaskılar.
• PTH proksimal tübüllerde 25hidroksi vitaminD1 hidroksilaz aktivitesini
arttırır, 1.25(OH)2D3senteziniuyarır.1,25,OH D distal nefronda kalsiyum taşıyıcı proteinlerinin (TRPV5,calbindin‐D28k,NCX1,vePMCA1b)distal
nefronda ifadesiniarttırır,kalsiyumgeriemilimiartar.
(adenilat siklaz aktivasyonu‐artancAMP proteinkinaz A’aktiveeder‐ TRPV5fosforilasyonu)
Kalsiyum ve Fosfor Renal Metabolizması
•
CaSR tümnefron segmentlerinde bulunur.Proksimal tubülde CaRS rolüaçıkdeğildir.Distal böbrektübül CaSR
etkinleşmesi,TRPV5aktivitesinibaskılar,kalsiyumungeriemilimiazalır,idrarlakalsiyumatılımıartar.
Kalsiyum ve Fosfor Renal Metabolizması
Henle kulpununçıkankalınkolundakihücrelerinbazolateral zarındaCaSR bulunur.
Peritübüler iyonizekalsiyumileetkinleştiğindebuG‐protein‐birleşikreseptor,Na+‐K‐
2Cl‐ taşıyıcısınınetkinliğinibaskılayarakvelumenin pozitifvoltajınıdüşürerek
parasellüler kanallararacılığıileböbrektübülünden kalsiyumgeriemiliminiazaltır.
•CaSR genindekietkisizleştiricimutasyonlarailevihipokalsiurik hiperkalsemiye yol
acarken;
•CaSR genindekiişlevkazandıranmutasyonlar,otozomal‐dominanthipoparatiroidizm,
ailevihiperkalsiurik hipokalsemi ileilişkilidir.
Yu AS.Claudins and the kidney.JAm Soc Nephrol 2015;26:11
Kalsiyum ve Fosfor Renal Metabolizması
CaSR doku dağılımı ve fonksiyonları
Doku
Bölge veya hücre tipi
Kanıtlanmış veya *varsayılan fonksiyon
Paratiroid bezi
Paratiroid şef hücreleri
PTHekspresyonu,PTHsalgılanmasıveparatiroid bezihiperplazisinin düzenlenmesi
Böbrek
Proksimal tubül
Kalın çıkan kol
Distal nefron
*Taşıma fonksiyonlarının düzenlenmesi (Örn: Na‐K‐ ATPaz)
İdrar Ca+2 atılımının kontrolü
İdrar konsantrasyonu ve Ca+2 geri emiliminin kontrolü
Tiroid
Parafoliküler C hücreleri
Aktivasyonuyla kalsitonin salınımı
İskelet
Osteoklast
Osteoblast
Kondrosit
*Osteoklastogenez
*Kemikrezorpsiyonu
Proliferasyon,mitojenik genekspresyonuupregülasyonu
*Genifadesinindüzenlenmesi(Örn:Pretoglikanlar)
Gastrointestinal Kanal
Mide yüzey epiteli
Gastrin salgılayan hücreler
Proksimal ince barsak
Kolon epiteli
*Proliferasyon
*Gastrin salınması
*Epitelyal çoğalma ve farklılaşma
*Motilite
*Salgılama/emilim fonksiyonları
*Epitelyum hücre farklılaşması
*Ca+2 emilimi ve salgılanması
*Sıvı taşınması (?sekretuar ishal için tedavi hedefi)
Ayrıcaakciğerlerde,böbreküstübezlerinde,meme,deri,lens,plasental sitotrofoblastlar vesinirdokusundadabulunur.
Renal Kalsiyum Atılımını Etkileyen Faktörler
Kalsiyum Atılımını Etkileyen Faktör
Diyet
Metabolik
Hormonlar
Renal Ca
atılımı
Mekanizma ve nefron bölgesi
Volüm genişlemesi

Distal reabsorbsiyon
Sodyum klorid

Tanımlanmamış
Protein

 Netasid vesülfatekskresyonu
Fosfor

 1,25(OH)2D,İntestinal kalsiyumabsorbsiyonu, PTH , Distal nefronda reabsorbsiyon
Asidoz

 Proksimal vedistal reabsorbsiyon
Alkaloz

 Proksimal vedistal reabsorbsiyon
Hiperkalsemi

 FiltreolanCa yükü
 Proksimal vedistal reabsorbsiyon
Glukoz

 Proksimal vedistal reabsorbsiyon
PTH

 GFR, TALH,DCT,CNT reabsorbsiyon (Dihidropridin duyarlıkanallar)
Vitamin D

Distal reabsorbsiyon (ECaC ilişkili);diğerbölgeler
İnsulin

 Proksimal veDistal reabsorbsiyon
Glukagon

 Renal kanakımıveGFR
Büyüme hormon

Tanımlanmamış
Tiroid hormonu

 Ca filtreolanyükü,  PTH
Kalsitonin

 TALHreabsorbsiyon?
Glukokortikoidler

? Kemikrezorbsiyonu,volümekspansiyonu
Östrojenler

 Distal reabsorbsiyon
Renal Kalsiyum Atılımını Etkileyen Faktörler
Kalsiyum Atılımını Etkileyen Faktör
Diüretikler
Ca atılımı
Mekanizma ve nefron bölgesi
Mannitol

 Proksimalreabsorbsiyon
Furosemid

 TALHreabsorbsiyon
Tiazid,amilorid

 proksimal reabsorbsiyon
Renal Fosfor Atılımını Etkileyen Faktörler
Fosfor atılımı
Etkileyen Faktör
Mekanizma ve nefron bölgesi
Volümgenişlemesi

 FiltreolanPyükü,Proksimal veDistal reabsorbsiyon,
Fosforkısıtlaması

 Proksimal reabsorbsiyon
Yüksekfosforalımı

 Proksimal reabsorbsiyon
Asidoz

 Tübülerreabsorbsiyon
Alkaloz

 Tübüler reabsorbsiyon
PTH

 proksimalvedistal reabsorbsiyon
VitaminD(Kronik)

proksimalreabsorbsiyon
İnsulin

 Proksimalreabsorbsiyon
Fosfatoninler (FGF23,FGF‐7,sFRP4)

 Proksimal reabsorbsiyon
Büyümehormon,IGF‐1

 proksimal reabsorbsiyon, GFR
Tiroidhormonu

 Tübülerreabsorbsiyon
Kalsitonin

 Tübüler reabsorbsiyon
Diüretikler
Mannitol,kulpdiüretikleri,tiazidler

 Artmışreabsorbsiyon
Diğer
Glukoz

Ozmotik diürez, proksimal kıvrımlıtübüllerde reabsorbsiyon
Glukokortikoidler

 Proksimal reabsorbsiyon
İmmaturite

 Proksimal vedistal reabsorbsiyon
Diyet
Metabolik
Hormonal
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması
Vitamin D
 Yağdaçözünür,steroid
 Serumyarıömrü36‐72saat
VitaminDikikaynağıvardır:
 Deridesentezlenenvehayvansaldokulardaüretilenkolekalsiferol (vitamin D3)  Besinlerlealınanbitkiselergokalsiferol (vitamin D2)
 DiyetilealınanvitaminDproksimal incebarsaktan emilir.
 HerikiformundavitaminDreseptörünüuyarmakiçin25ve1numaralıkarbonları
hidroksilasyona uğramalıdır.
Nature Reviews Cancer 7, 684‐700 (September2007)
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması
Vitamin D
 290‐315nmdalgaboyundakiışınlarınepidermiste pro‐vitaminD3 non‐enzimatik
fotoliziyle önce pre‐vitaminD3sonravitaminD3sentezlenir(%90‐95).
 Pro‐vitaminD3‐‐‐‐15dakika‐‐‐pre‐vitaminD3sentezi
 Pre‐vitaminD3’tenvitaminD3’edönüşümoldukçayavaş,ısıyaduyarlı
izomerizasyon ilegercekleşir veihtiyacagöreayarlanır.
 SerumvitaminDkonsantrasyonuUVradyasyonsonrası24‐48saatsonraenyüksek
düzeyeulaşır.
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması
Vitamin D
 UVışığaveyasolarradyasyonauzunsüremaruzkalındığındapre‐vitaminD3biyolojiketkisi
olmayanlumisterolvetakisterolgibibirtakımfotolizinaktif yanürünlerinedönüşür.
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması
Vitamin D
 Karaciğerdesitokrom P450‐25hidroksilaz enzimi(CYP27R1)ile25.
karbonpozisyonundahidroksilasyona uğrar,25(OH)D‐kalsidiol oluşur
 Sıkıfizyolojikkontol altındadeğil,güneşışığıvediyetde kimiktarına
göredolaşankonsantrasyonubelirlenir.
 DolaşımdakiDvitaminininenbüyükkısmı25(OH)D3olup,VDR
bağlanmakapasitesivebiyolojikaktivitesiçokazdır.
 VücuduntoplamvitaminDhavuzuhakkındaeniyibilgiveren
parametreolup,yarılanmaömrü15‐20gündür.
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması
Vitamin D
 25hidroksivitamin D‐24hidroksilaz (24hidroksilaz)böbrek,barsak,lenfosit,fibroblast,kemik,
deri,makrofaj vediğerdokulardabulunur,metabolik 25(OH)2D3 ve 1,25(OH)2D3 inaktivasyonu
yapar.
Vitamin D
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması
 Glomerülden filtreedilen25HDveDBPproksimal tübülde megalin ve kübülin endositic reseptörleriylegeriemilir.
 Mitokondriyal P450enzimiCYP27B1(25 hidroksivitamin D 1 hidroksilaz) ilekarbon1pozisyondahidroksilasyonu
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması
Vitamin D
 1,25(OH)2D3 dolaşımdavitaminDbağlayıcıproteinebağlıbulunur.
 VDRtümhücrelerdebulunurancaktümündekigerçeketkisitam
olarakbilinmemektedir.
 1,25(OH)2D3 biyolojiketkisininükleusta bulunanDvitamini
reseptörü (VDR)veretinoik asitXreseptörüileheterodimer yapı
oluşturarakortayaçıkarır.Yarıömrükısaolup3.5ile21saattir.
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması
Vitamin D
 1‐alfa hidroksilaz enzim geni vevitaminDreseptörgeni(VDR)renal hücrelerdışında,deri,prostat,
paratiroid,kemikdoku,kolon,akciğer,memedokusu,keratinosit,osteoblast,monosit vemakrofajlar
gibibirçokhücreveyadokudaifadeedilir.
 1,25(OH)2D3 dolaşımakatılarakuzakendokrinetkivebulunduklarıdokulardaGHvesitokinlerle
düzenlenenlokalsentezveinaktivasyon olur,kandüzeyiniyükseltmedenotokrin veparakrin etkiyapar.
 DolaşımdakiaktifvitaminDdüzeylerinegebelik,kronikböbrekyetmezliği,sarkoidoz,tüberküloz,
granülomatöz hastalıklarveromatoid hastalıklargibiözeldurumlardakatkısağladığıbildiriliyor.
Am JPhysiol Renal Physiol 2005
Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması
Vitamin D  Antiproliferatif
 Prodiferansiyatif,maturasyonun
düzenlenmesi
 Proapoptotik,antianjiogenik
 İmmünomodülatör fonksiyonlargibi
kemikdokusudışıetkilerivardır.
D.A.FernandesdeAbreu etal.Psychoneuroendocrinology (2009)