3D İlaç Tasarımının Uygulama Yöntemleri

Prof. Dr. Esin AKI
E-Mail:
[email protected]
CADD | 3D QSAR > 3D İlaç Tasarımının Uygulanma Yöntemleri
MOLEKÜLER ELEKTROSTATİK POTANSİYEL
(MEP) HESAPLAMALARI
2 Molekülün belli bir
uzaklıkta iken
etkileşmesinde ilk önemli
etken Elektrostatik
Güçlerdir.
Prof. Dr. Esin AKI
CADD | 3D QSAR > Moleküler Elektrostatik Potansiyel (MEP) Hesaplamaları
> HEDEF KAYNAKLI
> EFEKTÖR KAYNAKLI
> HEDEF VE EFEKTÖR KAYNAKLI
CADD | 3D QSAR > 3D İlaç Tasarımının Uygulanma Yöntemleri
19
/ 57
3 BOYUTLU İLAÇ TASARIMI
1) LİGANT YAPISINA DAYALI TASARIM
(LIGAND BASED DESIGN)
Etki gösteren moleküllerin yapısından reseptör yapısının
yorumlanması
2)RESEPTÖR YAPISINA DAYALI TASARIM
STRUCTURE (RECEPTOR) BASED DESIGN
Bilinen reseptör yapısından hareketle etki gösterebilecek
moleküllerin tasarlanması
CADD | 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı
20
/ 57
3-D QSAR
CADD | 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Ligant Yapısına Dayalı Tasarım
21
/ 57
LİGANT YAPISINA DAYALI TASARIM
FARMAKOFOR ANALİZİ
CADD | 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Ligant Yapısına Dayalı Tasarım > Farmakofor Analizi
FARMAKOFOR ANALİZİ
Moleküler uyum (Molecular alignment)
> Bilgisayar Programları: SYBYL (dısco)
Moleküldeki Belirli Noktaların uyumu
(Point-by-point alignment)
Aynı ana yapıya sahip bir dizi bileşik için uyum yönteminde
moleküllerin ortak sahip oldukları aynı ana yapılar çakıştırılır.
CADD | 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Ligant Yapısına Dayalı Tasarım > Farmakofor Analizi
FARMAKOFOR ANALİZİ
CADD | 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Ligant Yapısına Dayalı Tasarım > Farmakofor Analizi
25
/ 57
FARMAKOFOR ANALİZİ
Viyole: Hidrofobik alan
Yeşil: Aromatik sistem
Kırmızı: Elektronegatif heteroatomlar
Pembe: Protone olabilen azot
Mavi: Planer halka sistemi
(genellikle heterosiklik halka)
Prof. Dr. Esin AKI
1)
Aynı ana yapıya sahip bir dizi bileşik için uyum yönteminde moleküllerin
ortak sahip oldukları aynı ana yapılar çakıştırılır.
Prof. Dr. Esin AKI
2) Değişik (diverse compounds) ya da aynı yapıya sahip bir dizi
bileşik için uyum yönteminde sabit (rigid) ve aktif olan yapı
seçilir. Etkili olan lider bileşiğin önce en düşük enerjili yapısı
oluşturulur, sonra diğer bileşiklerin lider bileşik ile çakışabilen
konformasyonları bulunarak çakıştırma yapılır.
Prof. Dr. Esin AKI
3) Çakıştırmada molekülün çeşitli özelliklerinden de yararlanılabilir.
Ör: H-bağı akseptörleri veya H-bağı donörleri, hidrofobik kısım gibi
Gri: Halka merkezi
Sarı: Hidrojen bağı yapan taraf
Mor: Hidrofobik kısım
Mavi: Heteroatom
Prof. Dr. Esin AKI
Prof. Dr. Esin AKI
4) Alanların Uyumu
Field Fitting Alignment
• Reseptörler ilaçları çekici
ve itici etkileşme
potensiyalleri ile
tanımaktadırlar. Bu
nedenle etkili olabilecek
ilaçların moleküler
alanlarında da benzerlik
olması gerekmektedir.
Ör: Elektrostatik alan
• Bu yöntem de yapısal
benzerliği bulunmayan
moleküllere uygulanır.
CADD | 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Ligant Yapısına Dayalı Tasarım > Farmakofor Analizi
29
/ 57
SEROTONİN ANTAGONİSTLERİNİN
FARMAKOFOR ANALİZLERİ
> Bu çalışmada 5-HT2a reseptör antagonistleri kullanılmıştır.
> 28 Adet bileşikten hareket edilmiştir.
> Bileşikler 4 grupta toplanmıştır:
•4-(fenilketo)piperidinler
•trisiklik bileşikler
•irindalon bileşikleri
•butirofenon türevleri
Prof. Dr. Esin AKI
SEROTONİN ANTAGONİSTLERİNİN
FARMAKOFOR ANALİZLERİ
> Bu sette konformasyonu sabit olan
bir molekül bulunmamaktadır.
> Bazı moleküllerde belirli
kısımlarının konformasyonları
sabittir.
CADD | 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Ligant Yapısına Dayalı Tasarım > Farmakofor Analizi
31
/ 57
BİLGİSAYAR ARACILIĞI İLE GEOMETRİK
OPTİMİZASYONU GERÇEKLEŞTİRİLEN
YAPILARIN GERÇEK KRİSTAL YAPISI İLE
KARŞILAŞTIRILMASI
Anjiyotensin Dönüştürücü enzim inhibitörü Ramiprilat
Kırmızı: Kristal yapı
Yeşil: Bilgisayarda geometrik optimizasyonu oluşturulmuş yapı
Prof. Dr. Esin AKI
MOLEKÜLLERDEKİ BENZER KISIMLAR
CADD | 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Ligant Yapısına Dayalı Tasarım > Farmakofor Analizi
32
/ 57
3D-QSAR
3D KANTİTATİF YAPI-ETKİ İLİŞKİLERİ
CoMFA ANALİZLERİ
Comparative Molecular Field Analysis
Karşılaştırmalı Moleküler Alan Analizleri
Prof. Dr. Esin AKI
COMPARATIVE MOLECULAR FIELD ANALYSIS
KARŞILAŞTIRMALI MOLEKÜLER ALAN
ANALİZLERİ
CoMFA Analizleri 3D (3 Boyutlu) Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri Analizlerini
gerçekleştirmek için geliştirilmiştir.
CoMFA Analizleri sonucu bilinmeyen hedefin 3-boyutlu haritası çıkarılır
Moleküle ait fizikokimyasal ve konformasyonel özellikleri içeren
parametreler ile biyolojik etki ilişkiye sokulmaktadır.
3 Boyutlu özellikler XYZ koordinatları ile ilişkili olarak binlerce parametreyi
içermektedir.
Prof. Dr. Esin AKI
İstatistiksel Yöntem olarak 3-D QSAR Analizlerinde PLS (Partial Least Squares)
yöntemi kullanılır
-Benzer özellikteki parametreler tek bir vektör haline getirilir, böylece şans
korelasyonlarının önüne geçilir
-R2 yerine kros-valide edilmiş Q2 kullanılır
Bilgisayar Programı  SYBYL
Moleküller üstüste çakıştırılarak Farmakofor Analizi gerçekleştirilir
Prof. Dr. Esin AKI
Bu analiz sonucunda araştırılan moleküllerin biyolojik etkiden sorumlu olan
yöreleri belirlenerek, bu yöreler bilgisayar ekranında 3-boyutlu alan gösterimleri
şeklinde (contour map) ortaya çıkartılır.
Örnek:
Sterik alanlar,
Elektrostatik alanlar
Hidrofobik alanlar
H-bağı akseptörü
H-bağı donörü
Prof. Dr. Esin AKI
CoMFA ANALİZLERİ > ÖRNEK
Glukoprotein II-b III-a Reseptör Antagonistlerinin Tasarımı
> Glukoprotein IIb-IIIa Reseptörleri > Aktive olmuş plateletlerin yüzeyinde yer alan fibrinojenlerin
bağlandığı reseptörlerdir.
> Fibrinojenin bağlanmasının inhibe edilmesi ile > platelet aggregasyonu inhibe edilir. > miyokardiyal
enfarktüs, iskemi atakları, periferik arteriyel hastalıklarla mücadele
> Reseptörün yapısı bilinmiyor
> Antagonist etkisi bilinen bileşiklerden yola çıkılır.
> Antagonist etkisi bilinen 5 bileşik:
Prof. Dr. Esin AKI
CoMFA ANALİZLERİ > ÖRNEK
5 Antagonistin Uyum (Alignment) Çalışması | Farmakofor Analizi
Uyum çalışması yapılan 5 bileşik > Beyaz, Mor, Turuncu, Mavi, Sarı
Daha sonra sentezlenen bileşik > Yeşil
Prof. Dr. Esin AKI
CoMFA ANALİZLERİ > ÖRNEK
Farmakofor Analizi Parametrizasyonu
Prof. Dr. Esin AKI
CoMFA ANALİZLERİ > ÖRNEK
Farmakofor Analizi Sonucu Yeni Sentezlenen ve Etkisi Saptanan
Bileşikler
Prof. Dr. Esin AKI
CoMFA ANALİZLERİ > ÖRNEK
Yeni Sentezlenen Bileşiklerin CoMFA Analizleri
(PLS Analiz Sonucunda cross-validated q2=0.637 r2=0.993)
CoMFA Analizleri ile elde edilen sterik ve elektrostatik alanlar.
Sarı (Negatif) > Hacimli Grup (Daha az hacimli grup isteniyor.
Mavi > Elektron yoğunluğunun pozitif katkısı.
Kırmızı > Reseptör ile amit grubu arasında Elektrostatik Etkileşmenin
negatif katkısı.
CoMFA ANALİZLERİ > ÖRNEK
SONUÇ:
CoMFA ANALİZLERİ SONUCUNDA ELDE
EDİLEN VERİLERE GÖRE YANDAKİ
BİLEŞİKLER SENTEZLENİR:
BU BİLEŞİKLER BİR ÖNCEKİ GRUBA GÖRE
OLDUKÇA ETKİLİ BULUNURLAR
EN ÜMİT VERİCİ OLAN EN SON BİLEŞİK
2 ENANTİOMERİ OLAN SON BİLEŞİĞİN (S)
ŞEKLİNİN ETKİLİ OLDUĞU SAPTANIR.
KLİNİK ARAŞTIRMALARA SEVKEDİLİR.
Prof. Dr. Esin AKI
CoMFA Analizleri Sonucu
Bulunan Dopamin (D2)
Reseptör Haritası ile Gerçek
Reseptör Kıyaslaması
Mavi:
Pozitif Elektrostatik Alan (istenen)
Kırmızı: Pozitif Elektrostatik Alan (istenmeyen)
Yeşil:
Sarı:
Prof. Dr. Esin AKI
Sterik Alan (istenen)
Sterik Alan (istenmeyen)
CoMFA
Analizleri ile
elde edilen
reseptör
haritası ile
gerçek
Dopamin
(D2)
reseptörünün
kıyaslanması
Prof. Dr. Esin AKI
45
/ 57