Biruni Üniversitesi Eczacılık Fakültesi 10. Yıl Cd. No:45 Topkapı

Transkript

Biruni Üniversitesi ▪ Eczacılık Fakültesi ▪ 10. Yıl Cd. No:45 ▪ Topkapı ▪ İstanbul ▪ t: 0212 415 1414 ▪ f: 0212 416 4646 ▪ [email protected] ▪ www.biruni.edu.tr
2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu (Uygulamalı)
16-17 Mayıs 2016, Biruni Üniversitesi, İstanbul
2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu
(Uygulamalı)
ÖZET KİTABI
Değerli Katılımcılar,
Yeni, etkili, güvenli ilaçların keşfi, tasarımı ve optimizasyonu çok basamaklı ve uzun
zaman almasına rağmen birçok alandaki bilim insanının ilgisini çekmektedir. İlaç keşfi
süreçlerinde hem maddi külfeti düşürme hem de zamandan kazanmaya yönelik atılan
adımlar, araştırmacıları farklı teknikler geliştirmeye yöneltmiş, hesaplama
tekniklerindeki ve bilgisayar donanımlarındaki gelişmeler in siliko (bilgisayar
ortamında uygulanan) metodlara olanak sağlamıştır. İlaç keşfinde bu metodların
katkısı artık tartışılmaz haldedir. Günümüzde dünyanın önde gelen birçok ilaç şirketi
tarafından ilaç araştırma ve geliştirmede kullanılan bilgisayar destekli ilaç tasarımı,
artık modern teknolojinin bir parçasını oluşturmaktadır. Captopril, Dorzolamide,
Saquinavir, Zanamivir, Oseltamivir, Aliskiren ve daha birçok ilaçların keşfi ve
geliştirilmesi sürecinde bilgisayar destekli ilaç tasarımının katkıları olmuştur.
Bilim insanları ve Ar-Ge çalışanlarının ekonomik olarak da yüklerini azaltacak
moleküler tasarımdaki modern yaklaşımlardan haberdar olması ve bu çalışmaların
öğrenilmesi gerektiğinden yola çıkarak düzenlenen, bu alandaki uzman
araştırmacıların biraraya gelip bilgi alış verişi yapabilecekleri bilimsel organizasyonlar
büyük önem taşımaktadır.
Bu nedenle uygulamalı eğitimin de olduğu "2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu"
'na katılımlarınız bizi onurlandırmıştır.
Organizasyon Komitesi
i 2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu (Uygulamalı)
Konuşmacılar:
Prof. Dr. Esin AKI YALÇIN, Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi
Prof. Dr. İsmail YALÇIN, Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi
Prof. Dr. Viktorya AVİYENTE, Boğaziçi Üniversitesi, Fen Fakültesi
Prof. Dr. Süreyya ÖLGEN, Biruni Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi
Doç. Dr. Serdar DURDAĞI, Bahçeşehir Üniversitesi, Tıp Fakültesi
Yrd. Doç. Dr. Abdulilah ECE, Biruni Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi
Organizasyon Komitesi:
Prof. Dr. Ayfer YALÇIN
Prof. Dr. Abdülkerim ALPINAR
Prof. Dr. Süreyya ÖLGEN
Yrd. Doç. Dr. Abdulilah ECE
Yrd. Doç. Dr. Güldem OLGUNER MERCANOĞLU
Arş. Gör. Göksun DEMİREL
Arş. Gör. Ceren CAN
Uygulama:
Dr. Thomas Steinbrecher, Schrödinger, Inc., New York
Yrd. Doç. Dr. Abdulilah ECE, Biruni Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi
Kursumuzda görev alan öğrencilerimiz:
Berkay OKURSOY
Besa BİLAKAYA
Buğra Doruk ÖZEFE
Neslihan YORGANCILAR
İlayda YILMAZ
ii 2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu (Uygulamalı)
Katılımcılar 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 Adı‐Soyadı Doç. Dr. Aydan DAĞ Prof. Dr. Ahmet Orhan GÖRGÜLÜ Arş. Gör. Cem YAMALI Elif GENÇTÜRK Faika BAŞOĞLU Galip Servet ASLAN Güler İnci TANRIKULU Yrd. Doç. Dr. Hilal KUDAY Medet TAN Mustafa YILDIRIM Ömer KAÇAR Yrd. Doç. Dr. Serhan TÜRKYILMAZ Tuğçe ÜTNİER Öğr. Gör. Yusuf Serhat İŞ Doç. Dr. Ömer DERELİ Erhan GÖZÜTOK Buse BERBER Araş. Gör. Özüm ÖZTÜRK Prof. Dr. Fatma SERPİL GÖKSEL Busecan AKSOYDAN İsmail EROL Kayhan BOLELLİ Yrd. Doç. Dr. İlkay YILDIRIM Asuman BUNSUZ Gonca DİLCAN Başak TÜRK Arş. Gör. Burcu ÇULHAOĞLU Elif ÇİÇEK Doç. Dr. Esra MALTAŞ Yrd. Doç. Dr. Fatih KOCABAŞ Gülçin TUĞCU Halide Sedef KARAMAN Arş. Gör. Leyla GÜNDOĞDU Muhammet KARAMAN Yrd. Doç. Dr. Namık KILINÇ Arş. Gör. Ömer KARPUZ Yrd. Doç. Dr. Serpil DEMİRCİ Işık KANTARCIOĞLU Semra ÖZDEMİR Aysun GÖZÜTOK Arş. Gör. Ebru KARAKAŞ SARIKAYA Yrd. Doç. Dr. Fatih SEVGİ Kurumu Bezmialem Vakıf Ü. Fırat Ü. Atatürk Ü. Boğaziçi Ü. İstanbul Ü. Yeditepe Ü. Amasya Ü. İstanbul Yeni Yüzyıl Ü. İstanbul Ü. Gaziantep Ü. İstanbul Ü. İstanbul Ü. Yeditepe Ü. İstanbul Teknik Ü. Necmettin Erbakan Ü. Necmettin Erbakan Ü. Marmara Ü. Ankara Ü. İstanbul Ü. Bahçeşehir Ü. Bahçeşehir Ü. Ankara Ü. Biruni Ü. Marmara Ü. Kadir Has Ü. İstanbul Ü. İstanbul Ü. Recep Tayyip Erdoğan Ü. Selçuk Ü. Yeditepe Ü. Boğaziçi Ü. Atatürk Ü. Bülent Ecevit Ü. Kilis 7 Aralık Ü. Iğdır Ü. Gümüşhane Ü. Giresun Ü. Bahçeşehir Ü. İstanbul Teknik Ü. Selçuk Ü. Necmettin Erbakan Ü. Selçuk Ü. Biruni Üniversitesi ▪ Eczacılık Fakültesi ▪ 10. Yıl Cd. No:45 ▪ Topkapı ▪ İstanbul ▪ t: 0212 415 1414 ▪ f: 0212 416 4646 ▪ [email protected] ▪ www.biruni.edu.tr
iii 2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu (Uygulamalı)
Katılımcılar (Devam) 43 44 45 46 47 48 49 50 51 Adı‐Soyadı Öğr. Gör. Azize SEVİM Arda ÖRÇEN Mustafa EMİRİK Yrd. Doç. Dr. Başak YÜCE DURSUN Yrd. Doç. Dr. Vildan ENİSOĞLU ATALAY Elif Merve EMİNOĞLU Arş. Gör. Gülşah ÇİFCİ BAĞATIR Yrd. Doç. Dr. Derya DOĞANAY Dr. Tuğba ERTAN BOLELLİ Kurumu Biruni Ü. İstanbul Ü. Recep Tayyip Ü. Marmara Ü. Üsküdar Ü. Marmara Ü. Boğaziçi Ü. Biruni Ü. Ankara Ü. Biruni Üniversitesi ▪ Eczacılık Fakültesi ▪ 10. Yıl Cd. No:45 ▪ Topkapı ▪ İstanbul ▪ t: 0212 415 1414 ▪ f: 0212 416 4646 ▪ [email protected] ▪ www.biruni.edu.tr
iv 2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu (Uygulamalı)
Kurs Programı
16 Mayıs, Pazartesi (Teorik Dersler)
08:40 – 09:15
Kayıt
09:15 – 09:25
Onur Konuğu Açılış Konuşması (Prof. Dr. Adnan YÜKSEL, Rektör)
09:25 – 09:30
Kurs Açılışı (Prof. Dr. Süreyya ÖLGEN, Biruni Üniversitesi)
Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımına Giriş, Moleküller Arası Etkileşimler (Yrd.
Doç. Dr. Abdulilah ECE, Biruni Üniversitesi)
Geleneksel QSAR (Prof. Dr. İsmail YALÇIN, Ankara Üniversitesi)
09:30 – 10:00
10:00 – 10:45
10:45 – 11:00
11:00 – 11:45
11:45 – 12:15
12:15 – 13:15
Kahve molası
İlaç Tasarımında Moleküler Modelleme (Prof. Dr. Esin AKI YALÇIN, Ankara
Üniversitesi)
İlaç tasarımında Kemoinformatiğin Rolü (Prof. Dr. Süreyya ÖLGEN)
14:45 – 15:30
Öğle Yemeği Molası
Hesaplamalı Araçlarla Ligand-Protein Bağlanma Modlarının Belirlenmesi (Prof.
Dr. Viktorya AVİYENTE, Boğaziçi Üniversitesi, Fen Fakültesi)
Farmakofor model geliştirme ve 3D-QSAR yöntemler ile büyük molekül
bankalarının doğru ve hızlı taranması: Başarılı Uygulamalar (Doç. Dr. Serdar
DURDAĞI, Bahçeşehir Üniversitesi)
Poster Sunumları + Kahve Molası
15:30 – 17:30
Kısa Sözlü Sunumlar
13.15 – 14.00
14:00 – 14:45
17 Mayıs, Salı (Uygulama, Dr. Thomas Steinbrecher, Schrödinger, Inc., New York Yrd. Doç. Dr. Abdulilah ECE)
09:00 – 10:30
Introduction to Maestro Interface, QSAR-1
10:30 – 10:45
Kahve Molası
10:45 – 12:30
QSAR-2
12:30 – 13:30
Öğle Yemeği Molası
13:30 – 15:30
Introduction to Glide for Docking and Screening
15:30 – 15:45
Kahve molası
15:45 – 17:30
Homology Modeling
Kurs Dili
16 Mayıs: Tüm teorik dersler Türkçe verilecektir.
17 Mayıs: Uygulama İngilizce dilinde olup Türkçe destek verilecektir.
__________________________________________________________________________________ 2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu (Uygulamalı)
V
İçindekiler
K1
K2
Giriş
Konuşmacılar ve Organizasyon Komitesi
Katılımcılar
Program
KONUŞMACILAR
Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımına Giriş ve Moleküller Arası Etkileşimler
Abdulilah Ece
Geleneksel QSAR
i
ii
iii
V
1
2
İsmail Yalçın
K3
K4
K5
K6
Antikanser Etkili Benzazollerin Bilgisayar Destekli Tasarım Çalışmaları (CADD)
Esin Akı-Yalçın
Kemoinformatik ve İlaç Tasarımı
Süreyya Ölgen
Ligand-protein Bağlanma Sürecinin Hesapsal Yöntemlerle İncelenmesi
Gülşah ÇİFCİ, Viktorya Aviyente, E. Demek Akten, Gerald Monard
Farmakofor Model Geliştirme ve 3D-QSAR Yöntemler İle Büyük Molekül
Bankalarının Doğru ve Hızlı Taranması: Başarılı Uygulamalar
Serdar Durdağı
3
4
6
8
KISA SÖZLÜ SUNUMLAR
S1
Identification of Novel Hematopoietic Small Molecules Enables Ex Vivo Hematopoietic 9
Stem Cell Expansion
Fatih Kocabaş, Dolay Damla Çelik, Raife Dilek Turan, Esra Albayrak, Merve Aksöz,
Emre Can Tüysüz, Galip Servet Aslan, Pınar Siyah, Merve Uslu
10
S2
Nörokinin-1 Reseptör Antagonistlerinin Moleküler Modelleme Çalışmaları
Özüm Öztürk, Esin Akı-Yalçın, Kayhan Bolelli, İsmail Yalçın
11
S3
Savur’dan Stockholm’e Aziz Sancar
Muhammet Karaman, Aziz Sancar
S4
hERG-Nötral Antihipertansif Oksazolon Ve İmidazolon Türevlerinin Yapı Bazlı 12
Tasarımı
Busecan Aksoydan, Isik Kantarcıoğlu, Ismail Erol, Ramin Ekhteiari Salmas, Serdar
Durdagi
S5
Çeşitli Kanser Hücreleri Üzerinde Sitotoksik Etkili Paladyum Türevlerinin Moleküler 13
Etki Mekanizmalarının Aydınlatılması
Ömer Kaçar, Nazlı Arda, İbrahim Hatipoğlu, Veysel T. Yılmaz, Engin Ulukaya, Ceyda
Açılan
S6
Yeni Nortopsentin Analoglarının Sentezinde Moleküler Modellemenin Katkısı: Syn 14
1,2-Bis(1-metil-1H-indol-3-yl)etan-1,2-dion dioksim Örneği
Fatih Sevgi, Ömer Dereli
S7
Atipik Antipsikotik İlaçların Dopamin D2 Reseptör (D2R) Aktif Bölgesi ile 16
Etkileşiminin Kuantum Mekanik Yöntemlerle İncelenmesi
Yusuf Serhat İş, Ramin Ekhteiari Salmas, Serdar Durdağı, Mine Yurtsever
S8
Yeni Nesil Schiff Bazlarının Mikrodalga ve Klasik Yöntemlerle Sentezi, Biyolojik 17
Aktivitelerinin ve Antioksidan Özelliklerinin İncelenmesi
Serpil Demirci, Gökhan Ak, Nesrin Çolak, Ahmet Demirbaş, Neslihan Demirbaş
S9
Bazı Yeni Benzotiyazol Türevi Bileşiklerin GST Enzimi üzerine Etkileri 18
ve Doking Çalışmaları
Kayhan Bolelli, Yaman Musdal, Esin Akı-Yalçın, İsmail Yalçın
19
S10 Fosfazen, Fenil-Akrilonitril Ve Kumarin Bileşikleri
Kenan Koran, Ahmet Orhan Görgülü
16-17 Mayıs 2016, Biruni Üniversitesi, İstanbul POSTER SUNUMLARI
P1 Bilgisayar-destekli Antikolinesteraz 3-Hidroksiflavon Türevlerinin Sentezi ve in vitro
Aktivite Çalışmaları
Burcu Çulhaoğlu, Atilla Akdemir, Turan Öztürk, Gülaçtı Topçu
P2 Diflor-Dimetoksi Sübstitüe Şalkon Türevlerinin Sentezi ve
Antikanser Etkilerinin Araştırılması
Cem Yamalı , Halise İnci Gül
P3 Potansiyel Serviks Kanseri İlaç Etken Maddelerinin Eldesi İçin Enzim Aktif
Bölgelerinin Katalitik Etkilerinin İncelenmesi
Tuğçe Ütnier, Ş. Nermin Şen, Nihan Çelebi-Ölçüm
P4 Benzodioksinonlar Üzerinden Çözüsüz Ortamda Salisilat Türevlerinin Sentezi
Semra Özdemir, Naciye Talınlı, Volkan Kumbaracı
P5 Antihipertansif Özellikli Yüksek Çıktılı Sanal Molekül Tarama Ve Ligand Bazlı AT1
Antagonist Moleküllerinin Tasarımı
Işık Kantarcıoğlu, Busecan Aksoydan, Ismail Erol, Ramin Ekhteiari Salmas Ve Serdar
Durdağı
P6 ZnIIFtalosiyanin Türevinin DNA Bağlanma Özelliklerinin in vitro ve
in siliko Yöntemlerle İncelenmesi
Başak Yüce-Dursun, Lalehan Özalp, Ali Sadi Başak, Safiye Sağ Erdem
P7 Polar Nükleofilik Mekanizmaya Yeni Bir Bakış
Vildan Enisoğlu Atalay, Hazal Engin, Safiye Sağ Erdem
P8 β2-Adrenerjik Reseptörün (β2AR) Farklı Konformasyonlarının Docking Çalışmalarıyla
Teşhis Edilmesi
Gonca Dilcan , Demet Akten
P9 Farmasötik Bileşiklerin Toksisitelerinin Torpedo californica AChE İnhibisyonu ile
İlişkisi
Elif Merve Eminoğlu, Safiye Sağ Erdem, Melek Türker Saçan
P10 HLA-B*44 Alellerinin Peptit Bağlanma Davranış Mekanizmalarının Hesaplamalı
Olarak Araştırılması
Asuman Bunsuz, Onur Serçinoğlu, Pemra Özbek Sarıca
P11 Uzama Faktörü-Tu'da (EF-Tu) Gtp Hidrolizini Tetikleyen Konformasyonel
Değişiklikler
Gülşah Çifci, Şeref Gül, Mehtap Işık, Selami Ercan, Viktorya Aviyente,
Neş’e Bilgin, Bülent Balta
Destek Verenler
20
21
22
23
25
26
27
28
30
31
33
35
16-17 Mayıs 2016, Biruni Üniversitesi, İstanbul 2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu (Uygulamalı)
K-1
Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımına Giriş ve Moleküller Arası Etkileşimler
Abdulilah ECE
a
Biruni Üniversitesi, Eczacılık Faklütesi, Farmasötik Kimya Bölümü, 34010 Topkapı, İstanbul,
Türkiye.
E-posta:[email protected]
Her medeniyette insanlar hastalığı önlemek ya da iyileştirmek amaçlı bitki ya da hayvan kökenli
ilaçlar kullanmışlardır. Eski çağlardan beri hastalıkla mücadele nerdeyse gıda ve barınak arama
gibi temel bir ihtiyaç olmuştur.1 Biyolojik olarak aktif olan fakat miktar olarak eldesi zor (ya
da imkansız) olan doğal bileşikleri yapmak için organik sentez yöntemleri geliştirilmiş, bunun
maliyeti de çok fazla olduğundan, hesaplama tekniklerindeki ve bilgisayar donanımlarındaki
gelişmeler in siliko (bilgisayar ortamında uygulanan) metodlara olanak sağlamıştır.
Günümüzde dünyanın önde gelen birçok ilaç şirketi tarafından ilaç araştırma ve geliştirmede
kullanılan bilgisayar destekli ilaç tasarımı, artık modern teknolojinin bir parçasını
oluşturmaktadır. Captopril, Dorzolamide, Saquinavir, Zanamivir, Oseltamivir, Aliskiren ve
daha birçok ilaçların keşfi ve geliştirilmesi sürecinde bilgisayar destekli ilaç tasarımının
katkıları olmuştur.2
İlaçların hedef makromolekül ile olan bağlanma etkileşimleri çoğunlukla moleküller arası
bağlar ile olur (Şekil 1). Elektrostatik bağların yanısıra en sık rastlanan bağlar hidrojen bağları
ve Van der Waals’ etkileşimleridir. İlaç adayı olabilecek potansiyele sahip önder bileşiklerin
optimizasyonunda bu etkileşimler dikkate alınarak çeşitli sübstitüentler bağlanır, aktivite ve
seçicilik üzerine olan etkisi araştırılır. Bu moleküllerin sentezine geçmeden önce bilgisayar
ortamında yapı-aktivite ilişkileri, moleküler kenetlenme, farmakofor gibi çalışmalarla olası
etkiler araştırılabilmektedir. Bu sunumda bilgisayar destekli ilaç tasarımına giriş yapıldıktan
sonra, moleküller arası bağlardan ve ilaçların aktiviteleri üzerine olan etkisine örnekler
verilerek değinilecektir.
Şekil 1: Bir ilaç ile bağlanma yeri arasındaki moleküller arası etkileşimler.3
Kaynaklar
1.
2.
3.
A. Nag and B. Dey., Computer-Aided Drug Design and Delivery Systems: Computer-Aided Drug
Design (CADD). McGraw Hill Professional, 2010.
T. T. Talele, S. A. Khedkar and A. C. Rigby, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 127141.
G.L. Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry, Oxford University Press, 2013’ten
düzenlenmiştir.
1
K-2
Geleneksel QSAR
İsmail Yalçın
Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Bölümü, 06100 Tandoğan, Ankara,
Türkiye.
Corvin Hansch ve arkadaşlarının 1962 yılında yayınladıkları çalışma 1 sonucu literatürde yer
alan “Quantitative Structure-Activity Relationships” kavramı ve onu tanımlayan “QSAR”
terimi günümüzde kantitatif yapı-etki ilişkilerini belirtmek üzere dünyanın her yerinde
kullanılır durumdadır.
QSAR analizleri, kimyasal bileşiklerin moleküler nitelikleri (fizikokimyasal ve yapısal
özellikleri) ile biyolojik etkileri arasındaki ilişkileri matematiksel (kemometrik) yöntemlerle
nicel olarak çözümleme yöntemidir. Bu analizleri yürütebilmek için;
-Gözlenen biyolojik etkiyi aynı mekanizmaya dayalı olarak ortaya çıkaran bir dizin test serisi
kimyasal bileşiğe,
-Bu dizinde yer alan kimyasal bileşikler veya onlara ait sübstitüentlere ait moleküler veya
sübstiüent sabitesi şeklinde fizikokimyasal/yapısal nitelikleri nicel olarak tanımlayan
parametrik sabitelere,
-Test serisi bileşiklere ait biyolojik etkinin aynı şart ve ortamda nicel olarak saptanmasına ve
-Moleküler veya sübstiüent sabitesi şeklinde fizikokimyasal/yapısal nitelikleri tanımlayan
parametrik değişkenlerle, gözlenen biyolojik değerleri arasındaki ilişkiyi çözümleyecek
kemometrik yöntemlere (matematiksel işlemlere) gereksinim duyulur. 2,3
Hansch ve arkadaşlarının tanımladığı analiz metodolojisinin ortaya çıkışıyla yapı ile etki
arasındaki nicel ilişkilerin çözümlenmesini sağlayan çeşitli yöntemler geliştirilmiştir. Bu
yöntemlerin birbirinden farkları, analizlerde kullanılan parametrizasyonun ve/veya
matematiksel işlemlerin değişiklik göstermesidir.2 İlaç etken madde tasarım ve geliştirme
çalışmaları yürütülürken yeni ilaç etken maddesi bileşiklerin öngörülmesi ve/veya etki
mekanizmalarının betimlenmesi çalışmalarında söz konusu geleneksel QSAR yöntemleri
günümüzde de yaygın olarak kullanılmaktadır. 2,3
Kaynaklar
1.
2.
3.
C. Hansch, P.P. Maloney, T. Fujita, R.M. Muir, Nature 1962, 194, 178-180.
E. Akı-Şener,İ. Yalçın, Farmasötik/Medisinal Kimya’da İlaç Etken Madde Tasarım Yöntemleri-1,
Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri Analizleri (QSAR), Ankara Üniversitesi Basımevi, Ankara, 2003.
A. Cherkasov, E.G. Muratov, D. Fourches, A. Varnek, I.I. Baskin, M. Cronin, J. Dearden, Y.C.
Martin, R. Todeshini, V. Consonni, .V.E. Kuzmin, R. Cramer, R. Benigni, C. Yang, J. Ruthman, L.
Terfloth, J. Gasteiger, A. Richard, A. Tropsha, J. Med. Chem., 2014, 57, 4977-5010.
2
K-3
Antikanser Etkili Benzazollerin Bilgisayar Destekli Tasarım Çalışmaları
(CADD)
Esin Akı-Yalçına
a
Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, Tandoğan 06100,
Son yıllarda piyasaya sunulan etkin ilaçların çoğu bilgisayar destekli ilaç tasarım çalışmaları
(CADDs) aracılığı ile tasarlanmaktadır. CADD çalışmaları genellikle hedef ya da ilaç kaynaklı
olmak üzere 2 şekilde gerçekleştirilmektedir. Bu sunuda, antitümör etkiden sorumlu olan DNATopoizomeraz enzim inhibitörü benzazol türevlerinin CADD tekniklerinden moleküler
modelleme kullanılarak tasarlanmasından ve yapı-etki ilişkilerinden söz edilecektir. Kullanılan
DNA-Topoizomerazlar ökaryotik kaynaklı olup, hücresel olaylardan replikasyon,
transkripsiyon ve kromozom kondensasyonunda önemli rol oynarlar.
Sunuda adı geçen benzazol türevleri (Şekil 1) grubumuz tarafından sentezlenerek, antitümör
etkileri de DNA-Topoisomerazların inhibisyonu şeklinde yine grubumuz tarafından
saptanmıştır[1-6] . Sunuda ilaç tasarımında moleküler modelleme tekniklerinden, CoMSIA
farmakofor analizleri ve Docking yöntemleri ile irdelemeler yapılmıştır. Moleküllerin
oluşturulmasında Catalyst 2D/3D görüntüleyici ile Poling algoritmasından yararlanılmıştır.
Farmakofor analiz çalışmaları için hipotezler Accelerys’den Catalyst/Hiphop, yazılım
programları aracılığı ile gerçekleştirilmiştir. Docking çalışmaları ise CDOCKER-Discovery
Studio ile gerçekleştirilmiştir. CoMSIA uygulamaları Sybyl yazılım programı ile
gerçekleştirilmiştir. Bilgisayar destekli tasarım çalışmalarından elde edilen sonuçlar bu sunuda
tartışılmıştır.
X
R1
Z
R
X
N
R2
Şekil 1: Moleküler modelleme çalışmalarında kullanılan bileşiklerin genel formülleri.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
A. Pinar, P. Yurdakul, I. Yildiz, O. T. Arpaci, N.L. Acan, E.S. Aki I. Yalcin, Biochim. Biophys. Res.
Comm., 2004, 317, 670-674.
B. Tekiner-Gulbas, O. Temiz-Arpaci, I. Yildiz, E. Aki-Sener, I. Yalcin, 2006, Sar and QSAR in
Environmental Research, 2006, 17(2), 121–132.
Ö. Temiz-Arpacı, İ. Yıldız, S. Ozkan, F. Kaynak, E. Akı-Sener, I. Yalçın, European Journal of
Medicinal Chemistry, 2008, 43, 1423-1431.
T. Taskın, S. Yılmaz, İ. Yıldız, İ. Yalcin, E. Akı, 2012, SAR and QSAR Environmental Research,
23(3-4), 345-355.
C. Kaplan-Ozen, B. Tekıner-Gulbas, E. Foto, I. Yıldız, N. Dırıl, E. Akı, I. Yalcın, Med. Chem. Res.,
2013, 22(12), 5798-5808.
E. Akı-Yalcın, T. Ertan-Bolellı, T. Taskın-Tok, O. Ozturk, S. Ataeı, C. Ozen, I. Yıldız, I. Yalcın,
SAR and QSAR in Environmental Research, 2014, 25(8), 637-649.
3
K-4
Kemoinformatik ve İlaç Tasarımı
Süreyya ÖLGEN
Farmasötik ve Medisinal Kimya Anabilim Dalı, Eczacılık Fakültesi, Biruni Üniversitesi, 34010,
Topkapı, İstanbul, Turkiye
E-posta: [email protected]
Kemoinformatik, ilaç öncü bileşiklerin aydınlatılması ve optimizasyonu için bilgi kaynaklarını
birleştirerek ile elde edilen veriler yardımıyla karar verme mekanizmalarını hızlandıran ve
bilgiye dönüştüren bir bilim olarak tanımlanır. Bilgi teknolojilerinin uygulandığı kimyasal
informatik, kimyacılara problemleri anlama ve organize etme, ve yeni bileşiklerin,
materyallerin ve yöntemlerin geliştirilmesinde bilimsel verileri birleştirmede yardımcı olur.
Kemoinformatiğin; yeni öncü bileşiklerin bulunması, öncü bileşiklerin optimizasyonu,
kantitatif yapı-etki ilişkilerinin kurgulanması, kimyasal kütüphanelerin planlanması, yüksek
hızlı tarama metodlerından elde edilen verilerin analizi, reseptöre ligand bağlanması için
docking metodu kullanımı, ADME-Tox verilerinin modellenmesi, ksenebiyotiklerin
metabolizmasının tahmin edilmesi gibi birçok uygulama alanı vardır ve tüm bu çalışmaları
gerçekleştirmek için analitik inceleme, spektroskopi, farmakoloji, toksikoloji, fiziksel ve
kimyasal verilerin çevresel etkileri ve zararlı kimysalları inceleyen birçok bilim dalından
yararlanmaktadır (Şekil 1).
Şekil 1: Kemoinformatikle ilgili Bilim Alanları
Kemoinformatiğin uygulamalarını gerçekleştirmek için temelde bilgisayar destekli ilaç tasarım
metodlarından ve bigisayar veri bankalarından yararlanılmaktadır. Bilgisayar destekli ilaç
tasarım metodlarından yaygın olarak yapı/aktivite ilişkileri, genetik algoritmalar, istatistiksel
araçlar, veri analiz araçları, görselleştirme metodları kullanılmaktadır. Kemoinformatik
çalışmaları kapsamında; bilgisayar ilaç ve reseptör yöresi arasındaki ilişkileri analiz edilir ve
optimal bağlanan moleküller tasarlanır, hedef belirlendiğinde, bileşik kütüphanelerinden
seçilen moleküllerin yüksek hızlı tarama teknikleri ile aktiviteleri taranır ve tespit edilen aktif
moleküller (Hit)’in potens, absorbsiyon, dağılım, metabolizma, eliminasyon özelliklerini
belirlemek üzere; resptör bağlanma özellikleri, etki potansiyelleri, seçicilikleri ve fonksiyonel
aktiviteleri değerlendirilir.
___________________________________________________________________________
4
Kemoinformatik modern ilaç tasarım metodlarını uygulamayı sağlayan gelişmiş araçlar sunarak
araştırıcıların daha az yan etkili, potent ve daha iyi farmakokinetik özelliklere sahip bileşikler
geliştirmesini sağlayan önemli bir araçtır.
Kaynaklar
1. Gasteiger, J. The central role of chemoinformatics, Chemometrics and Intelligent Laboratory
Systems 82, 200-209, 2006.
2. Gaikwad, V.J., Application of chemoinformatics for innovative drug discovery, Int. J. Chem.
Sci.Appl., 1 (1), 16-24, 2010.
3. Begam, F.B., Kumar, J.S. A Study on Chemoinformatics and its application on drug discovery,
Procedia Engineering, 38, 1264-1275, 2012.
4. Azencott, C.-A., A1133: Drug discovery pipeline, 2014.
___________________________________________________________________________
5
K-5
Ligand-protein Bağlanma Sürecinin Hesapsal Yöntemlerle İncelenmesi
Gülşah Çifcia, Viktorya Aviyentea, E. Demek Aktenb, Gerald Monardc
a
b
Boğaziçi Üniversitesi, Kimya Bölümü,34342 Bebek, İstanbul, Türkiye.
Kadir Has Üniversitesi, Biyoinformatik ve Genetik Bölümü, 34083 Cibali, İstanbul, Türkiye.
c
Lorraine Üniversitesi, 70239 F-54506 Vandoeuvre-les-Nancy, Fransa.
Hesapsal biyolojinin en önemli hedeflerinden biri enzim ve proteinlerle küçük moleküllerin
bağlanma eğilimlerinin tespit edilmesidir.1-4 Moleküler doklama, hedef olan proteinin aktif
bölgesine küçük moleküllerin konumlarını belirlemek için kullanılmaktadır.5,6 Son yıllarda,
doklama yöntemleri, kullanılan skorlama yöntemlerinin parametrelerinin geliştirilmesi
sayesinde daha güvenilir sonuçlar veriyor olmasına karşın skorlama fonksiyonlarının
sonuçları deneysel verilerle her zaman uyum içinde olmamaktadır.2-4 Bu bağlamda hesapsal
ilaç kimyasının amaçlarından biri de ligand-enzim (protein) arasındaki bağlanma enerjisinin
(ΔGbağlanma) ilaç sentezinden önce hassas yöntemlerle hesaplanmasıdır. Moleküler
Mekanik/Poisson-Boltzmann
Yüzey
Alanı
(MM/PBSA)
ve
Moleküler
Mekanik/Genelleştirilmiş Born Yüzey Alan (MM/GBSA) yöntemleri serbest enerji
hesaplamalarında başarı ile kullanılmışlardır.
Bu projede bağlanma enerjilerini hesaplamak için MM/GBSA yöntemleri kullanılmış
bağlanma enerjileri kompleks, enzim ve inhibitör moleküllerinin Gibbs Serbest enerjilerinin
farkı ile hesaplanmıştır.
Bu tarz bir araştırma için deneysel sonuçları bilinen sistemlerin seçilmesi gerekmektedir. Bu
bağlamda adenozin 3',5'-monofosfat (cAMP)’nin hidrolizine neden olan PDEIV enzimini
inhibe edebilecek ligandların tasarımı önem taşımaktadır. Siklik nükleotid olan fosfodiesteraz
(PDEIV) adenozin ve guanozin 3’,5’-siklik monofosfatı (cAMP veya cGMP) 5’-AMP ve 5’GMP’ye dönüştürür. PDEIV enziminin klinik faydaları için bu enzimi inhibe edecek yan tesiri
olmayan, bilinen inhibitörler kadar etkili yeni inhibitörlerin tasarımı gerekmektedir. PDEIVrolipram ligand kompleksi için 1RO6 (pdb kodu) kristal yapısı ele alınacaktır. Deneysel
olarak IC50 ölçümleri Dal Piaz ve grubu,7 Zhang ve grubu8 tarafından gerçekleştirilmiş olan,
Gibbs bağlanma enerjileri bilinen, rolipram (∆Gdeneysel = -49.66 kJ/mol) ve deneysel olarak
çalışılmış diğer inhibitörlerin PDEIV (1RO6) enzimini inhibe etmek ve kullanılmakta olan
hesapsal yöntemlerin geçerliliklerini kanıtlamak için kullanılacaklardır. Bu tarz bir yaklaşım
bundan önceki çalışmada9 önerilmiş olan inhibitör ligandlar için de tekrarlanacak, etkileşim
haritaları incelenecek, çalışmanın sonunda enzim-ligand komplekslerinde ligandların
bağlanma enerjilerinin (Gibbs serbest enerjisi) güvenli bir şeklide hesaplanacağı ligandların
bağlanma eğilimlerinin belirleneceği bir yöntem geliştirilmiş olacaktır.
Kaynaklar
6
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
K, Jacob, U. Ryde, Journal of Computer Aided Molecular Design 2009, 23, 63-71.
R. Giulio, D. Gianluca, D. R. Audriy, S. Miriam, Chemical Biology and Drug Design
2009, 73, 283-286.
G. Samuel, L. Tyler, G. Sergey, K. Andriy, R. Ulf, Journal of Physical Chemistry B
2010, 114, 8505-8516.
R. Giulio, D. R. Alberto, D. Gianluca, S. Miriam, Journal of Computational Chemistry
2010, 31, 797-810.
Y. Elizabeth, A. Mark, A. R. Paul, Journal of Molecular Recognition 2011, 24, 149-164.
Y. Elizabeth, A. R. Paul, Journal of Molecular Recognition 2013, 26, 215-239.
D. P. Vittorio, G. P. Maria, C. Carla, M. P. Jose, B. Jorge, D. Teresa, S. Victor, European
Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 789-797.
L. C. Graeme, P. E. Bruce, S. Yoshihisa, F. Daniel, P. Ben, L. Byunghun, L. Catherine,
T. Maryam, G. Sam, N. I. Prabha, A. R. Dean, B. Gideon, M. V. Michael, K. Sung-Hou,
S. Joseph, Z. Y. J. Kam, Structure 2004, 12, 2233-2247.
C. Gulsah, A. Viktorya, A. D. Ebru, Molecular Informatics 2012, 31, 459-471.
16-17 Mayıs 2016, Biruni Üniversitesi, İstanbul 7
K-6
Farmakofor Model Geliştirme ve 3D-QSAR Yöntemler İle Büyük Molekül
Bankalarının Doğru ve Hızlı Taranması: Başarılı Uygulamalar
Serdar Durdağı
Bahçeşehir Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Biyofizik Anabilim Dalı E-posta: [email protected]
durdagilab.com
Bilgisayar destekli ilaç geliştirme alanında son yıllarda öne çıkan alanlar multi-fonksiyonel
ilaç geliştirme çalışmaları ve sentezlenmiş hazır küçük molekül içeren büyük ligant
bankalarının (ZINC, Otava gibi) hızlı ve doğru bir şekilde çalışılan hedef yapıda taranarak
etkileşim skorları göz önüne alınarak yeni moleküllerin açığa çıkarılmasıdır. Özellikle nadir
hastalıklar için akademi ve endüstride yeni moleküllerin sentezlenerek keşfi yerine piyasada
var olan ilaçların bu hastalıkların tedavisinde kullanılması Avrupa Birliği programları
tarafından da desteklenmektedir. Bu konuşmada laboratuvarımızda ligand ve yapı bazlı (efarmakofor) geliştirilen modellerin büyük ligant bankalarının taranmasında kullanılması ile
ilgili başarılı uygulamalardan örnekler verilecektir. (Şekil 1)
Şekil 1. AHHNRRR e-Farmakofor hipotezi ile tarama sonrası en yüksek Fitness değerine sahip
ligandların, AT1 reseptörde moleküler kenetlenme sonrası elde edilen doking skorları ile
karşılaştırılması
S-1
IDENTIFICATION OF NOVEL HEMATOPOIETIC SMALL MOLECULES
ENABLES EX VIVO HEMATOPOIETIC STEM CELL EXPANSION
Fatih Kocabaş1,*, Dolay Damla Çelik1, Raife Dilek Turan1, Esra Albayrak1, Merve Aksöz1,
Emre Can Tüysüz2, Galip Servet Aslan1, Pınar Siyah1, Merve Uslu1
1
Regenerative Biology Research Laboratory, Department of Genetics and Bioengineering,
Faculty of Engineering, Yeditepe University, Istanbul, Turkey
2
Department of Medical Genetics, Faculty of Medicine, Yeditepe University, Istanbul, Turkey
*[email protected]
The primary therapeutic modality for many hematopoietic disorders is bone marrow
transplantation, which relies on the ability of a small number of hematopoietic stem cells
(HSCs) to repopulate all blood cell lineages. However, limited availability of HSCs pose a
problem for HSC transplantation from poor mobilizers and umbilical cord blood. Inaddition,
studiesaimingtoexpandgeneeditedandsinglecellselectedHSCsforthetreatmentof
hereditary blood disorders require development of HSC expansion technologies. We
have recently shown that deletion of HSC quiescence regulators in HSC compartment not
only leads to cell cycle entry but also HSC expansion. Thus, targeting of HSC quiescence
modulators using small molecule inhibitors may provide valuable tools for ex vivo expansion
of HSCs. To this end, we have determined novel hematopoietic small molecules (HSMs)
targeting regulators of HSC quiescence. These HSMs increased murine and human HSC
content as shown by ex vivo HSC expansion, CFU assays, and in vivo HSC analysis in the
bone marrow. In addition, they induce HSCs to exit from quiescence state as determined by
cell cycle analysis. These studies warrant development of novel HSM induced HSC expansion
strategies.
9
S-2
Nörokinin-1 Reseptör Antagonistlerinin Moleküler Modelleme Çalışmaları
Özüm Öztürk, Esin Akı-Yalçın, Kayhan Bolelli, İsmail Yalçın
Ankara Üniversitesi, Eczacılık Faklütesi, Farmasötik Kimya Bölümü, 06100 Tandoğan, Ankara,
Türkiye.
Nörokinin-1 reseptörü (NK1), G-protein kenetli reseptör ailesine ait, santral ve periferal sinir
sisteminde bulunan bir reseptördür. NK1 reseptörlerinin kanser ile ilişkileri son yıllarda
keşfedilmiştir. Peptit P maddesinin NK1 reseptörleri yoluyla bazı insan kanserli hücre
hatlarında (melanoma, nöroblastoma, gliyoma, retinoblastoma, pankreatik, larinks, gastrik ve
kolon karsinomaları) mitojen olduğu gösterilmiştir.1 Nörokinin-1 reseptörüne bağlanmasının
ardından P maddesi tümör proliferasyonunu, tümör hücresi göçünü ve anjiyogenezi stimule
etmektedir. Bundan dolayı, NK1 reseptör antagonistleri ise kanser hücrelerinde apoptozise
neden olmaktadırlar.2
NK1 reseptör non-peptit antagonistlerinden aprepitant, L-733,060 ve L-732,138 bileşiklerinin
bazı kanserli hücre hatlarında antitümör aktivitesinin olduğu yapılan çalışmalarla
kanıtlanmıştır.3-5 Bu çalışmada, sözü geçen antagonistlerin NK1 reseptörü ile bağlanma
modellerinin ve özelliklerinin aydınlatılması amacıyla moleküler docking çalışmaları
gerçekleştirilmiştir. Moleküler docking çalışması için Accelrys Discovery Studio 3.56
programında sağlanan CDocker yönteminden yararlanılmıştır.
Şekil 1: Nörokinin-1 reseptörü7.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
M. Munoz, M. Rosso, R. Covenas, Curr. Med Chem 2010, 17, 504-516.
M. Munoz, M. Rosso, R. Covenas, Curr. Drug Targets 2011, 12, 909-921.
M. Munoz, M. Rosso, Invest New Drugs 2010, 28, 187-193.
M. Munoz, M. Rosso, R. Covenas, A. Gonzalez-Ortega, Cancers 2010, 2, 611-623. M. Munoz, A. Perez, M. Rosso, C. Zamarriego, R. Covenas, Melanoma Res 2004,14, 183-188 Accelerys Inc. Discovery Studio 3.5, 2012. A. Gayen, S.K. Goswami, C. Mukhopadhyay, Biochim Biophys Acta 2010, 1808(1),127-139.
S-3
Savur’dan Stockholm’e Aziz Sancar
Muhammet KARAMANa, Aziz SANCARb
a
Kilis 7 Aralık Üniversitesi, Fen Edebiyat Faklütesi, Kimya Bölümü, 79000 Merkez, Kilis, Türkiye.
b
Department of Biochemistry and Biophysics, University of North Carolina School of Medicine,
Chapel Hill, North Carolina 27599
Aziz Sancar, Türk asıllı Türk ve Amerikan vatandaşıdır. DNA tamir mekanizmasının keşfi ve
genetik haritasının aydınlatılmasına yönelik yaptığı çalışmalarla, 2015 yılında Nobel Kimya
Ödülünü kazanmıştır. Eğitiminin büyük bir kısmını Türkiye’de tamamlayan Aziz Sancar
İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi’ni bitirdikten sonra Amerika Birleşik Devletlerindeki
Dallas Texas Üniversitesinde (ABD) doktorasını tamamlamıştır.
İlk olarak fotoliyaz enziminin özelliklerinin belirlenmesi için araştırmalar yapmıştır. Fotoliyaz
enzimini E. coli’de plazmid ile klonladıktan sonra, overekpresyon ile elde ederek
saflaştırmış[1] ve UV ışınının neden olduğu timin dimerlerinin tekrar iki normal timin bazına
dönüşümünü nasıl katalizlediğini aydınlatmıştır. Fotoliyaz, mavi ışıktaki enerjiyi iki kofaktör
aracılığı ile timin dimerlerine aktararak bu dimerleri DNA üzerinde tamir etmektedir.[2]
Fotoliyaz ile DNA tamir mekanizmasını keşfettikten sonra, fotoliyaz ile DNA tamirine
alternatif olarak nükleotid ekzisyon tamiri (NER) üzerine araştırmalar yapmıştır. Elde ettiği
bulgular sonucunda, NER’nin ışıktan bağımsız olarak gerçekleştiğini ve fotoliyaz enziminin
aksine timin dimerlerinin DNA üzerinde değil, genomik DNA dan oligonükleotidler olarak
uzaklaştırılması ile tamir edildiğini belirlemiştir. Sancar NER mekanizmasının prokaryotlarda
12-13 nt’lik oligonükleotidi, memeli hücrelerinde ise 24-32 nt’lik oligonükleotidi tamir
ettiğini göstermiştir.[3] Son yıllarda DNA hasarının haritalanması üzerine araştırmalarını
sürdürmektedir. Ayrıca, NER’de görev alan bazı proteinllerin biyolojik saat ile kontrol
edildiğini de keşfetmiştir.[4] Biyolojik saat konusundaki araştırmalarına devam etmektedir.
2016 yılında “Nucleotide Excision Repair by Dual Incisions in Plants” isimli çalışması ile UV
ışınının bitki DNA sında oluşturduğu hasarların tamir mekanizmasını da aydınlatmıştır. Bu
çalışma ile bitkilerdeki DNA tamir mekanizmasının memelilerdeki DNA tamir mekanizması
ile büyük ölçüde benzerlik gösterdiğini bildirmiştir.
Kaynaklar
[1] [2] S. Aziz, 1977. Z. Y. Liu, C. Tan, X. M. Guo, Y. T. Kao, J. Li, L. J. Wang, A. Sancar, D. P. Zhong, P Natl Acad Sci USA 2011, 108, 14831‐
14836.
A. Sancar, Science 1994, 266, 1954‐1956. S. Gaddameedhi, C. P. Selby, W. K. Kaufmann, R. C. Smart, A. Sancar, P Natl Acad Sci USA 2011, 108, 18790‐18795. [3] [4] __________________________________________________________________________________ 2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu (Uygulamalı)
S-4
hERG-NÖTRAL ANTİHİPERTANSİF OKSAZOLON VE İMİDAZOLON
TÜREVLERİNİN YAPI BAZLI TASARIMI
Busecan Aksoydana, Isik Kantarcıoğlua, Ismail Erola,b, Ramin Ekhteiari Salmasa,
Serdar Durdagia
a
Bahçeşehir Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Biyofizik Bölümü, İstanbul, Türkiye.
b
Gebze Teknik Üniversitesi, Kimya Bölümü, Kocaeli, Türkiye.
Hipertansiyon, felç ve koroner kalp hastalıklarıyla bağlantılı olan kardiyovasküler problemlere
yol açan risk faktörlerinden biridir. Son yıllarda hipertansiyon tedavisinde pek çok gelişme
olmasına karşın, hipertansiyon hastalarının yaklaşık %56’sında kan basıncı değerlerinin yeterli
düzeyde kontrol altında tutulamadığı bildirilmiştir. Bu sebeplerden dolayı hipertansiyon ve
bununla bağlantılı diğer komplikasyonların tedavisine yönelik multi-fonksiyonel ilaçların
geliştirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır. Anjiyotensin II reseptör, tip 1 (AT1) antagonistleri
(sartanlar), hipertansiyona karşı en son geliştirilen ilaç grubudur ve AT1 reseptörü üzerine etki
ederek vazokonstriktif bir peptit hormon olan Anjiyotensin II’nin sağlığa zararlı etkilerini
engellemektedir. AT1 reseptörünün kristal yapısı aydınlatılmıştır ve 4YAY koduyla Protein
Data Bankasında (RCSB PDB) bulunmaktadır. De novo ilaç tasarımı ve moleküler tarama
yöntemleri ile bir ön çalışma yapılmış; bu çalışma sonucunda oksazolon ve imidazolon
türevlerinin piyasada bulunan standart sartanlara benzer ve daha iyi etkileşim enerjisi
profillerine sahip olduğu görülmüştür. Bu çalışmada de novo tasarımlar için yaklaşık 3500 adet
küçük fragman veritabanı kullanılarak 50000’den fazla imidazolon ve oksazolon türevi elde
edilmiştir. Bu moleküller ve standart sartanlar moleküler kenetlenme (docking) ve moleküler
dinamik (MD) simülasyonlarında kullanılmıştır. Hedef yapı olarak AT1 reseptörünün monomer
ve dimer yapıları kullanılmıştır. Piyasada bulunan standart sartanlardan daha yüksek
kenetlenme skorlarına sahip moleküller ayrıca human ether-a-go-go-related gene (hERG1)
potasyum kanalında taranmış ve yüksek
afiniteye sahip yani kanalı bloke edebilme
potansiyeli olan moleküller elenmiştir.
Seçilen
moleküller
uzun
MD
simülasyonlarına (mikrosaniye ölçütünde)
tabi tutulmuştur. MD simülasyonları
sonrası analizlerin gerçekleştirilmesi de
AT1 reseptörünün bağlanma bölgesindeki
moleküllerin moleküler mekanizmalarının
anlaşılmasına yardımcı olmuştur (Şekil 1).
Şekil 1. MD simülasyonları sonrası zamana
bağlı yapısal değişim analizi. Ligand
molekülünün (sp_2_10_Cl_2) simülasyon
süresince konformasyonel değişimi (üst). AT1
reseptörü ve imidazolon-frag415 molekülü
kompleksinde Cα atomlarının RMSD-zaman
grafiği (alt). __________________________________________________________________________________ 2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu (Uygulamalı)
S-5
Çeşitli Kanser Hücreleri Üzerinde Sitotoksik Etkili Paladyum Türevlerinin Moleküler
Etki Mekanizmalarının Aydınlatılması
Ömer Kaçara, Nazlı Ardab, İbrahim Hatipoğlua, Veysel T. Yılmazc, Engin Ulukayad,
Ceyda Açılana
a
TÜBİTAK Marmara Araştırma Merkezi, Gen Mühendisliği ve Biyoteknoloji Enstitüsü,
Gebze/Kocaeli, Türkiye
b
c
İstanbul Üniversitesi, Fen Fakültesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, İstanbul, Türkiye
Uludağ Üniversitesi, Fen-Edebiyat Fakültesi, Kimya Bölümü, Bursa, Türkiye
d
Uludağ Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyokimya Bölümü, Bursa, Türkiye
E‐posta: [email protected] Kanser, dünyadaki ilk üç ölüm nedeninden biridir. Platin (Pt)-temelli ilaç Cisplatin, 40 yıldan
fazla süredir pek çok solid tümörün tedavisinde kullanılan ve oldukça iyi bilinen
kemoterapötik bir ilaçtır. Cisplatin’in keşfi pek çok metal temelli alternatif ilaçların
araştırılmasına hız kazandırmıştır. Palladyum (Pd)-temelli metal bileşikleri, Pt-temelli
olanlara göre suda daha yüksek çözünürlük ve daha düşük nefrotoksisite özellikleriyle
potansiyel antikanser ilaçlar olarak önerilmektedir.
Bu çalışmada iki yeni paladyum bileşiğinin, [PdCl(terpy)](sac).2H2O (Bileşik 1) ve
[Pd(sac)(terpy)](sac).4 H2O (Bileşik 2) (terpy = 2,2’:6’, 2’’-terpiridin ve sac=sakkarinat)
(Şekil 1) antikanser özellikleri araştırıldı. Bileşik 1 için moleküler etki mekanizması
aydınlatıldı ve her iki kompleks için sitotoksik etkinin hücre döngüsü özgünlüğü araştırıldı.
İlk olarak, Bileşik 1 ve 2’nin değişik kanser hücre hatları (MDA-MB-231, MCF-7, PC-3,
MDA-MB-435, HeLa ve SH-SY5Y) üzerindeki sitotoksik etkisi “MTT (3-(4, 5dimetilltiazolil-2)-2,5-difeniltetrazolium bromit) hücre canlılığı testi” ile araştırıldı ve IC50
değerleri belirlendi. Her iki bileşiğin de 24, 48 ve 72 saat için, sırasıyla 25.7±4.3-> 50µM,
3.1±0.1->50 µM ve 2.41-44.61 µM aralığındaki IC50 değerleriyle kanser hücreleri üzerinde
toksik etki gösterdiği bulundu.
MDA-MB-435 ve HeLa, Bileşik 1 ile etkileşimine cevap olarak ortaya çıkan ölüm
mekanizmasının aydınlatılması için seçildi. Bileşik 1 ile etkileştirildikten sonra hücrelerde ışık
mikroskobuyla büzüşme ve tomurcuklanma gibi morfolojik değişikliklerin yanı sıra
yoğunlaşmış/fragmente olmuş çekirdekler gözlemlendi. Bu bulgulara ek olarak, Bileşik 1
uygulanmış hücrelerde ApoTox-Glo™ Triplex kiti kullanılarak belirlenen kaspaz 3/7
aktivitesinin arttığı bulundu. Bu sonuçlar, hücre ölümünde ana mekanizmanın apoptoz
olduğunu gösterdi. Bu bileşiklerin toksik etkisinin hangi mekanizmalar dolayısı ile olduğunun
araştırılması amacı ile öncelikle in vitro deneyler gerçekleştirildi. Bu amaçla DNA ile
doğrudan etkileştirilen Bileşik 1’in plazmit DNA’sını non-spesifik olarak kırabildiği
gözlemlendi. Benzer bir etkinin hücreler üzerinde olup olmadığı, bir DNA çift zincirli kırık
(ÇZK) belirteci olan γ-H2AX birikmesi ile incelendi. Sonuçlar, hücrelerde Bileşik 1
uygulaması ile ÇZK’nın meydana geldiğini destekledi. Bileşik 1 tarafından indüklenmiş DNA
hasarının yol açtığı apoptozun meydana gelmesinde rol oynayan proteinleri araştırmak amacı
ile kaspaz 3, p53 ve Bax gibi apoptozla ilişkili bazı proteinlere ait genler siRNA teknolojisi ile
tek tek veya kombine şekilde susturuldu.
Sonuç olarak bu çalışmada araştırılan Pd(II) bileşikleri, HeLa, MCF-7, MDA-MB-231, PC-3,
MDA-MB-435 ve SH-SY5Y hücre hatlarında apoptozu indükledikleri için, servikal, meme,
prostat ve beyin kanserlerine karşı potansiyel antikanser ajanlar olarak kabul edilebilir.
Bileşik 1
mw: 593.32
O
N
N
N
Pd
· 2H2O
N
O
S
O
Cl
Bileşik 2
mw: 749.08
N
N
O
N
O
N
S
· 4H2O
N
Pd
O
O
S
O
O
Şekil 1: Pd(II) bileşikleri.
Kaynaklar
1.
2.
F. Ari, N. Aztopal, C. Icsel, , V.T. Yilmaz, E. Guney, O. Buyukgungor, E. Ulukaya. Bioorganic ve Medicinal Chemistry. 2013. 21(21), ss.6427–34. D.L. Arnold, D. Krewski, I.C. Munro. 1983. Toxicology, 27, ss.179–256. __________________________________________________________________________________ 2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu (Uygulamalı)
S-6
Yeni Nortopsentin Analoglarının Sentezinde Moleküler Modellemenin
Katkısı: Syn 1,2-Bis(1-metil-1H-indol-3-yl)etan-1,2-dion dioksim Örneği
Fatih Sevgia, Ömer Derelib
a
b
Selçuk Ünv.Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulu,Tıbbi Laboratuar Programı, Konya,Türkiye
Konya Necmettin Erbakan Ünv., A.K.Eğitim Fakültesi, Fizik Eğitimi Anabilim Dalı, Konya,Türkiye
Son yıllarda deniz canlılarından ilginç biyolojik özelliklere sahip bis-indol alkaloitleri izole
edilmiştir. Bunlardan biri 2002 yılında McKay ve çalışma grubunun Smenospongiasp. deniz
süngerinden izole ettiği bir diketon olan 1,2-Bis(1H-indol-3-yl)etan-1,2-dion (I) bileşiğidir1. Bis-indol
alkaloitlerine bir başka örnek de yine bir deniz süngerinden izole edilen ve sitotoksik etkileri olduğu
bulunan nortopsentin bileşikleridir (II).Nortopsentinlerde bulunan imidazol halkası yerinde farklı
heterosiklik yapılar içeren biyolojik aktif nortopsentin analogları sentezlenmiş ve farmakolojik
özellikleri ortaya konmuştur.2
O
N
O
N
H
R
N
H
N
H
(I)
N
H
R1
(II)
Nortopsentin A
Nortopsentin B
Nortopsentin C
Nortopsentin D
N
H
R = R1 = Br
R = Br, R1 = H
R = H, R1 = Br
R = R1 = H
Çalışmalar incelendiğinde İndoldioksimler ve dioksimlerden elde edilebilecek heterosiklik
yapılar ile ilgili çalışmalara rastlanmamıştır. Dioksimler üzerinden furazanlar, furoksanlar, oksim
eterler ve metal kompleksleri gibi çok farklı alanlarda kullanılabilecek bileşikler elde edilebileceği göz
önünde bulundurulduğunda sentezlenecek indol türevi dioksimler önem kazanmaktadır.
Bu çalışmada ilk defa sentezlenen bir dioksim olan 1,2-Bis(1-metil-1H-indol-3-yl)etan-1,2dion dioksim bileşiğinin olası izomerlerinden ( anti-, amfi-, syn-) syn- izomer olduğu hem teorik hem
de deneysel parametreler yardımıyla kanıtlanmıştır. Teorik çalışmalarda Spartan 14 ve Gaussian 03
programları kullanılarak molekülün konformasyon analizi yapılmıştır. Hesaplamalarda
DensityFunctionalTheory’nin B3LYP fonksiyonelleri 6-311g(d,p)baz setleri kullanılmıştır. Molekülün
üç boyutlu yapısı verilmiş ve muhtemel bağlanma bölgelerini gösteren Elektrostatik potansiyel
haritaları çizilmiştir.
Kaynaklar
1. 2. McKay, M. J.; Carroll, A. R.; Quinn, R. J.; Hooper, J. N. A., J Nat Prod 2002,65 (4), 595‐597. Sakemi, S.; Sun, H. H., J Org Chem 1991,56 (13), 4304‐4307. __________________________________________________________________________________ 2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu (Uygulamalı)
S-7
Atipik Antipsikotik İlaçların Dopamin D2 Reseptör (D2R) Aktif Bölgesi ile
Etkileşiminin Kuantum Mekanik Yöntemlerle İncelenmesi
Yusuf Serhat İşa,b, Ramin Ekhteiari Salmasb, Serdar Durdağıc, Mine Yurtseverb
a
Gedik Üniversitesi,Meslek Yüksekokulu,Kimya Teknolojileri Programı, 34913 Pendik, İstanbul, Türkiye.
İstanbul Teknik Üniversitesi, Fen-Edebiyat Faklütesi, Kimya Bölümü, 34469 Maslak, İstanbul, Türkiye.
c
Bahçeşehir Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Temel Tıp Bilimleri Biyofizik Bölümü, 34730 Göztepe, İstanbul, Türkiye
b
Dopamin D2 reseptörleri GPCR (G-Protein Coupled Receptor) ailesinin önemli bir üyesidir ve insan beyninde
nöral iletimde rol alır. Dopamin reseptörlerinde meydana gelebilecek bir aksaklık şizofreni gibi psikotik ve
mental hastalıklara sebep olabilir. Bu nedenle D2 reseptörleri; risperidone, clozapine, aripiprazole, olanzapine,
ziprasidone and quetiapine (D2R inhibitörleri) gibi atipik antipsikotik ilaçlar için hedef yapılardır. Ciddi yan
etkilerinden dolayı yeni nesil D2R inhibitörlerinin geliştirilmesi ilgi çekici çalışma alanları arasındadır.1-3
Çalışmamızda yukarıda sözü edilen ve ticari olarak da kullanılan ilaç moleküllerinin D2R aktif bölgesi ile olan
etkileşimleri teorik yöntemlerle incelenmiştir. D2R’nin kristal yapısı mevcut olmadığından β-2 adrenerjik
reseptöründen yola çıkılarak homoloji modelleme tekniği ile D2R’nin üç boyutlu konformasyonu tahmini olarak
elde edilmiştir. Daha sonra bu ligandlar tahmini D2R konformasyonunun aktif bölgesi ile docking yöntemi ile
etkileştirilmiştir. En iyi docking pozlarından yola çıkılarak her bir ligandın aktif bölgede hangi aminoasit
kalıntıları ile etkileştikleri belirlenmiştir. Etkileşime giren aminoasitlerle ligandların etkileşim enerjileri DFT
yöntemlerle hem gaz hem de su fazında belirlenmiştir. Kuantum mekanik hesaplar sırasında M06-2X
fonksiyoneli ve 6-31 G(d,p) baz fonksiyonunu kullanılmıştır.
Etkileşim enerjileri değerlendirilerek D2R’nin aktif bölgesindeki hangi kalıntının etkileşim için daha önemli bir
rol oynayabileceği belirlenmiştir. Ayrıca nitel değerlendirme yapmak için aminoasit-ligand etkileşim pozlarının
bağlanma öncesi ve sonrası elektrostatik potansiyel haritaları oluşturulmuştur. Aktif bölgedeki en önemli
aminoasit kalıntısının Asp114 olabileceği bulunmuştur.
Şekil 1: Atipik antipsikotik ilaçlar.
Kaynaklar
1.
2.
3.
Erik Hjerde, Svein G. Dahl, Ingebrigt Sylte, European Journal of Medicinal Chemistry 2005, 40, 185-194
Sharad H. Bhosale, Ashish M. Kanhed, Radha Charan Dash, Mugdha R. Suryawanshi, K.R. Mahadik,
European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 74, 358-365
R.W. Feenstra, J. Moes, J.J. Hofma, H. Kling, W. Kuipers, S.K. Long, M.M. Tulp, Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2001, 11, 2345-2349.
S-8
Yeni Nesil Schiff Bazlarının Mikrodalga ve Klasik Yöntemlerle Sentezi,
Biyolojik Aktivitelerinin ve Antioksidan Özelliklerinin İncelenmesi
Serpil Demircia, Gökhan Ak, Nesrin Çolak, Ahmet Demirbaş, Neslihan Demirbaş
a
Giresun Üniversitesi, Bulancak Kadir Karabaş Uygulamalı Bilimler Yüksek Okulu, Bitkisel Üretim
ve Teknolojileri Bölümü, 28000, Giresun, Turkiye
b
Karadeniz Teknik Üniversitesi, Fen Fakültesi, Kimya Bölümü, 61080, Trabzon, Turkiye
c
RecepTayyipErdoğan Üniversitesi, Fen Fakültesi, Biyoloji Bölümü, 53100, Rize, Turkiye
d
Karadeniz Teknik Üniversitesi, Fen Fakültesi, Biyoloji Bölümü, 61080, Trabzon, Turkiye
Karbonil bileşiklerinin primer aminlerle reaksiyonundan elde edilen kondenzasyon
ürünleri “Schiff bazı” olarak bilinirler ve kemoterapik özellikleri nedeniyle ilaç sanayinde
oldukça büyük öneme sahiptirler. Biyolojik aktivitelerinin nedeni ise eser elementlerle
yaptıkları şelatlardan kaynaklanmaktadır. Buna bağlı olarak çok geniş farmokolojik aktiviteye
sahiptirler.1-4
Bu çalışmada, tiyomorfolinden başlanarak bazı yeni Schiff bazları sentezlenmiş,
yapıları aydınlatılarak biyolojik özellikleri incelenmiştir.
S
NH
i
ii
S
N
NH2
iii
S
N
3a-d
2
3a:
3b:
N CHR
OCH 3 3c:
3d:
HO
OCH 3
OH
Şema 1. 1,3a-d Bileşiklerinin Sentezi. i: 3,4-diflornitrobenzen, asetonitril, 110 ºC, 15 dak., 200 W,
kapalı sistem mikrodalga ile ışınlandırılarak; ii: H2NNH2.H2O, Büt-OH, 12 saat, refux (Metod 1) veya
10 dak., 200 W, kapalı sistem mikrodalga ile ışınlandırılarak (Metod 2); iii: benzaldehit (2a için), 4methoksibenzaldehit (2b için), 2-hidroksibenzaldehit (2c için), 3-hidroksi-4-metoksibenzaldehit (2d
için), EtOH, 6 saat, reflux, (Metod 1) veya 5 dak. 150 W, kapalı sistem mikrodalga ile ışınlandırılarak
(Metod 2)
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
Demirci, S.; Demirbas, A.; Ulker, S.; Alpay-Karaoglu, S.; Demirbas, N. Archiv der Pharmazie
2014, 347, 200–220.
Demirbaş, A. Turk J Chem, 2004, 28, 315–323.
a) Schiff, H., Ann. Chem., 1869, 150, 193-200. b) Bogert, M.T.; Beal, G.D.; Amend, C.G. J. of
Am. Chem. Soc. 1910, 32, 1654- 1664.
Yılmaz, İ.; Temel, H.; Alp, H. Polyhedron, 2008, 27, 125-132.
S-9
Bazı Yeni Benzotiyazol Türevi Bileşiklerin GST Enzimi üzerine Etkileri
ve Doking Çalışmaları
Kayhan Bolellia, Yaman Musdalb, Esin Akı-Yalçına, İsmail Yalçına
a
Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, TR-06100
Ankara, Türkiye.
b
Stockholm Üniversitesi, Nörokimya Anabilim Dalı, SE-10691 Stockholm, İsveç.
Glutatyon S-transferaz (GST), endojen ve ekzojen kaynaklı, elektrofilik bileşiklerin glutatyon
(GSH) ile konjugasyonunu sağlayarak, genellikle daha kolay atılabilen ve daha az toksik
metabolitlere dönüşümünü katalizleyen Faz-II detoksifikasyon enzimidir.1 Aynı zamanda, GST
enzimi özellikle kemoterapötik ilaçlara karşı direnç gelişmesine neden olmaktadır. Bu durum,
klinikte çoklu ilaç direnci (MDR) olarak adlandırılmaktadır ve günümüzde kanser tedavisinde
en büyük engeli oluşturmaktadır. Bu direnç gelişimi, ilaca karşı geçirgenliğin değişmesi ve
hücrede GSH ile GST enzim seviyelerinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle GST
enzimi önemli bir hedef haline gelmiştir.2
Bu çalışmada, in vitro GST enzim inhibitör etkisi araştırılmış bazı yeni benzotiyazol türevi
bileşiklerin enzim ile bağlanma özelliklerinin aydınlatılması amacıyla doking çalışması
gerçekleştirilmiştir. Doking çalışması için Discovery Studio 3.5 programı3 ile CDocker
yönteminden yararlanılmıştır.
Şekil 1: Dimerik GST P1-1 enziminin kristal yapısı.
Kaynaklar
1.
2.
3.
R.N. Armstrong, CRC Crit. Rev. Biochem. 1987, 22, 39-88.
S. Tsuchida, K. Sato, Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1992, 27, 337.
Accelerys Inc. Discovery Studio 3.5, 2012.
S-10
Fosfazen, Fenil-Akrilonitril Ve Kumarin Bileşikleri
Kenan Koran, Ahmet Orhan Görgülü
Fırat Üniversitesi, Fen Fakültesi, Kimya Bölümü, Elazığ
Fenil akrilonitril, kumarin ve kumarin türevlerinin doğada bitkilerde tek başlarına veya
kombine halde yaygın olarak bulunduğu bilinmektedir. Bu tür bileşikler çeşitli biyolojik
aktiviteleri nedeniyle son zamanlarda farmakoloji, tıp ve eczacılıkta çok geniş bir kullanım
alanına sahiptirler. Sentetik olarak elde edilen fosfazen bileşikleri de akrilonitril ve kumarin
bileşikleri gibi tedavi amaçlı kullanımları ile ilgili çalışmalar giderek artmakta ve çalışmalar bu
yönde ağırlık kazanmaktadır. Sentezlediğimiz akrilonitril, fosfazen ve kumarin türevleri, 24
saat süreyle farklı konsantrasyonlarda MCF-7 PC-3, LNCAP, A2780 hücre canlılığı üzerindeki
etkileri MTT assay yöntemi ile araştırıldı.
Sentez maddelerinin insan meme kanseri hücre canlılığını doz bağımlı olarak azalttığı tespit
edildi (p < 0.01). Sentezlediğimiz madde türevi bileşiklerin insan meme kanseri hücrelerinde
sitotoksik özelliğe sahip olması yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine katkı sağlayacaktır.
Ancak bu sitotoksik etkiyi hangi mekanizmalar üzerinden nasıl gerçekleştirdiği
bilinmemektedir. Mekanizmanın aydınlatılmasına yönelik yapılacak ek ve kapsamlı çalışmalar
yeni farmakolojik ajanların geliştirilmesine önemli katkılar sağlayacaktır.
TEŞEKKÜR: Bu çalışmalar TUBİTAK (Proje no: 110T652, 115Z101) ve FÜBAB tarafından
desteklenmiştir.
19
P-1
Bilgisayar-destekli Antikolinesteraz 3-Hidroksiflavon Türevlerinin Sentezi
ve in vitro Aktivite Çalışmaları
Burcu Çulhaoğlua,c, Atilla Akdemir, Turan Öztürk, Gülaçtı Topçu
a
Bezmialem Vakıf Üniversitesi, Eczacılık Faklütesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 34093,İstanbul.
Türkiye.
b
Bezmialem Vakıf Üniversitesi, Eczacılık Faklütesi, Farmakoloji Anabilim Dalı, 34093,İstanbul,
Türkiye.
c
İstanbul Teknik Üniversitesi, Fen-Edebiyat Fakültesi, Organik Kimya Anabilim Dalı, 34469, İstanbul,
Türkiye.
d
Bezmialem Vakıf Üniversitesi, Eczacılık Faklütesi, Farmakognozi/Doğal Ürünler Kimyası Anabilim
Dalı, 34093,İstanbul, Türkiye.
[email protected]
3-Hidroksiflavonlar (flavon-3-ol), C-2 ve C-3 arasında çifte bağ ve C-3’de hidroksil grubu
taşıyan flavonoid çeşididir. Bu iskelete sahip olmalarından dolayı birden fazla rezonans yapıları
vardır, bu da onlara başta antioksidan olmak üzere, antiviral, antitümor, antienflamatuar vb.
gibi farmakolojik özellikler kazandırmaktadır.1,2 Sahip oldukları yüksek antioksidan
potansiyelden dolayı, beyinde reaktif oksijen türlerinin birikmesiyle ortaya çıkan Alzheimer
hastalığının tedavisinde de kullanılmaktadırlar. Alzheimer hastalığı (AH) yaşlılardaki primer
dejeneratif demansın en sık görülen formudur ve beyinde β-amiloid plakların yığılması ile
oluşur. Kolinesteraz enziminin aktivitesi inhibe edilerek bu plakların oluşumunun
engelleneceği düşünülmektedir. Bundan dolayı, AH’nın tedavisi için kolinesteraz inhibitörleri
araştırılmaktadır. 3,4
Bu çalışmada bilgisayar destekli olarak asetilkolinesteraz (AChE) ve bütirilkolinesteraz
(BChE) enzimlerinin inhibitörü olabilecek 3-hidroksiflavonlar araştırılmıştır. Öncelikle uygun
ve yüksek çözünürlükte protein yapısı seçilmiş, sonrasında oluşturduğumuz kütüphanedeki
bileşikler buraya docklanmıştır. Yüksek skora sahip flavonoller sentezlenmiş ve Ellman
methodu ile in vitro kolinesteraz inhibisyon testlerine tabi tutulmuşlardır. Sonuç olarak, in silico
ve in vitro sonuçların birbiri ile uyumluluk gösterdiği görülmüştür.
Şekil: Bir 3-hidroksiflavon türevinin yapısı
Kaynaklar
1. L.A. Savi, T. Caon, AP. Oliveira, A.M. Sobottka, W. Werner, F.H. Reginatto, E.P. Schenkel, C.R.M Barardi,
C.M.O. Simoes, Fitoterapia, 2010, 81, 1142-1146.
2. J.Y Jasril, N.H. Mooi, A.M. Lajis, M.A. Ali, A.A. Sukari, E.G. Rahman, H. Othman, N. Kikuzaki,
Pharmaceutical Biology, 2003, 41(7), 506-511.
3. A. Quincozes-Santos, L.D. Bobermin, A.C. Tramontina, K.M. Wartchow, B. Tagliari, D.O. Souza, A.T.S Wyse,
C.A Goncalves, Toxicol. in Vitro, 2014, 28, 544–551.
4. A. Viggiano, E. Viggiano, M. Monda, D. Ingrosso, A.F. Perna, B. De Luca, Brain Res. 2012, 1471, 66-74.
P-2
Diflor-Dimetoksi Sübstitüe Şalkon Türevlerinin Sentezi ve
Antikanser Etkilerinin Araştırılması
a
Cem Yamalıa , Halise İnci Güla
Atatürk Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Departmanı,
Erzurum 25240, Türkiye
Antikanser ilaçlarla tedavide karşılaşılan en önemli problemlerden biri mevcut antikanser
ilaçlara karşı gelişen direnç ve düşük tümör selektivitesidir. Alkilleyici antikanser ajanlar
klinikte yaygın olarak kullanılan en önemli ilaç gruplarındandır. Bu bileşikler nükleik
asitlerdeki amino ve hidroksil gruplarıyla da etkileşmelerinden dolayı neoplazmların
dışındaki diğer dokularda da yan etkilere sebep olurlar.1
Şalkon gibi α,β-doymamış bileşiklere olan ilginin sebebi onların yalnız antineoplastik
özelliklerinden dolayı değil, aynı zamanda yan etkilerden yoksun olmasındandır. α,βDoymamıs ketonların nükleik asitlerde bulunan amin ve hidroksil gruplarına karşı ilgisi yok
denecek kadar az iken tiyollere karşı ilgisi yani reaktivitesi fazladır. Bu özellik çok değerlidir
ve α,β-doymamıs ketonları antikanser etki açısından avantajlı hale getirir. Bu bileşikler ile
yapılacak olası bir tedavide nükleik asitlerle etkileşimden kaynaklanacak yan etkiler bertaraf
edilir. 2,3
2,6-Diflorofenil-3-(2,3/2,4/2,5/3,4-dimetoksifenil)-2-propen-1-on (1-4) şalkon türevleri
Claisen-Schmidt kondenzasyonu ile sentezlenmiştir. Bileşiklerin yapıları spektral analiz
yöntemleri ile doğrulanmıştır. Bileşiklerin sitotoksisiteleri in vitro olarak kanserli diş eti
hücre hatları (Ca9–22 ve HSC-2) ve normal hücrelere (HGF ve HPLF) karşı test edilmiştir.
Bileşik 3 en yüksek PSE ve TS değerleri ile ileriki çalışmalar için lider bileşik olarak
seçilebilir.
F
OCH 3
O
F
OCH 3
Şekil 1. Bileşik 3
1-(2,6-diflorofenil)-3-(2,5-dimetoksifenil)-2-propen-1-on
PSE value = 409
CC50 (μM)
Ca9-22
HSC-2
Ort
Ort
HGF
SI
(B)
SI (E)
(C)
No
(A)
SI
1
5,5
9,5
3,4
15,4
4,4
12,5
59,8
2
12,0
11,9
9,5
15,1
10,7
13,5
3
3,7
21,2
5,2
15,3
4,5
4
11,7
7,8
17,4
5,3
37,7
>26.5
32,9
>30.4
5-FU
5-FU: 5-Florourasil
HPLF
Ort
(D)
D/B
C/A
PSE
44,1
51,9
11,8
10,9
282
200,0
86,4
143,2
13,3
16,6
126
18,2
121,5
37,1
79,3
17,8
32,5
409
14,5
6,5
121,5
61,2
91,4
6,3
10,4
45
35,3
>28.5
>1000
>1000
>1000
>28.3
>30.4
81
Kaynaklar
1.
2.
3.
Ashby J. Chem Brit 1978, 14, 595.
Dimmock JR, Raghavan SK, Bigam GE. Eur J Med Chem 1988, 23, 111-117.
Pati HN, Das U, Sakagami H, et.al. Arch Pharm Chem Life Sci 2010, 9, 535-541.
P-3
Potansiyel Serviks Kanseri İlaç Etken Maddelerinin Eldesi İçin Enzim
Aktif Bölgelerinin Katalitik Etkilerinin İncelenmesi
Tuğçe Ütniera, Ş. Nermin Şena, Nihan Çelebi-Ölçüma,*
a
Yeditepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Fakültesi, Kimya Mühendisliği Bölümü, 34755, İstanbul, TÜRKİYE
Biyokatalitik yöntemlerle ilaç etken maddelerinin sentez proseslerinin iyileştirilmesi
farmasötik sentez alanının son yıllarda en çok çalışılan konularından biridir.1 Morita-BaylisHillman (MBH) tepkimesi ve ürünleri, yoğun fonksiyonel grup çeşitlilikleri nedeniyle, önemli
biyoaktif maddelerin ve doğal ürünlerin sentezlerinde geniş uygulama alanı bulmaktadır.2
Ancak, özellikle biyolojik önem taşıyan MBH ürünlerinin sentezinde, yaygın olarak
kullanılan üçüncül amin katalizörlerle uzun reaksiyon süreleri sonrasında yüksek verimlere
ulaşılabilmektir.3 Bu sebeple, MBH ürünlerinin eldesini seçici olarak hızlandırabilmek için
“yeşil” ve yüksek verimli katalizörlerin geliştirilmesi önemlidir.
Şekil 1: Morita Baylis Hillman Tepkimesi ve Bazı Ürünlerinin Biyolojik Aktiviteleri2
Bu çalışmada, serviks kanser hücrelerinde antitümoral aktivite gösteren MBH ürünlerinin
eldesinde kullanılmak üzere yeni proteinlerin geliştirilmesi amacıyla, farklı protein aktif bölge
modellerinin MBH tepkimesinin katalizi üzerine etkisi yoğunluk fonksiyoneli teorisi
B3LYP/6-31G(d)
seviyesinde
incelenmekte
ve
üçüncül
amin
katalizörlerle
karşılaştırılmaktadır.
Kaynaklar
1. BORNSCHEUER U.T., Huisman G.W., Kazlauskas R.J., Lutz S., Moore J.C., Robins K., Nature,
485, 184-94
2. LIMA-JUNIOR C.G., Vasconcellos M.L.A.A., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 20, 3954-71
3. BASAVAIAH D., Rao A.J., Satyanarayana TT., Chemical Reviews, 103, 811-91
P-4
BENZODİOKSİNONLAR ÜZERİNDEN ÇÖZÜSÜZ ORTAMDA
SALİSİLAT TÜREVLERİNİN SENTEZİ
Semra Özdemira, Naciye Talınlıa, Volkan Kumbaracıa
a
İstanbul Teknik Üniversitesi, Fen-Edebiyat Fakültesi, Organik Kimya Bölümü, 34469 Maslak,,
İstanbul, Türkiye.
Yapılan literatür araştırmaları sonucunda, benzodioksinonlar üzerinden fotoliz ile oluşan α-oksoketen ara
yapılarının çok reaktif olduğu, ortamdaki nükleofil karakter taşıyan hidroksil ve amin grubu içeren bileşiklerle
kolaylıkla reaksiyona girip, ester ya da amid gibi yapıların sentezinde kullanıldığı anlaşılmıştır.
O
OH
O
O
O
+
TFA,
TFAA
OH
O
+ R-OH
hv
O
R
O
+
OH
O
Şekil 1 : Fonksiyonel salisilat esterlerin fotokimyasal reaksiyonu
Benzodioksinonlar, başka açilleme yöntemleri ile sentez edilmesi mümkün olmayan sterik engelli nükleofillerin
kullanıldığı esterleşme reaksiyonlarında, özellikle salisilatların sentezinde kullanılmaktadır. Salisilat yapıları da
bazı doğal ilaç etken maddelerinin, enzimlerin ve erythrine, montagnetol , gustastatin gibi doğal bileşiklerin
yapılarında bulunmaktadır. Benzodioksinonlar, ayrıca α-hidroksi karboksilli asitlerin korunması içinde
kullanılabilmektedirler.
Bu çalışmanın amacı, benzodioksioksinonların ısısal reaksiyonları sonucu elde edilen α-oksoketenlerin oksijen
nükleofilleri ile reaksiyonlarını incelemektir. Bu çalışmada, oksijen nükleofilleri kullanılarak esterleşme
reaksiyonları gerçekleştirilmiştir. Uygulanan prosedürün avantajı klasik esterleşme reaksiyonlarında kullanılan
sülfürik asit, nitrik asit gibi derişik asit ve solvent kullanılmadan sodyum varlığında reaksiyonun gerçekleştirilmesi
ve çevreye daha az zarar verici bir prosedür olmasıdır.
O
O
O
O
+ HO
Δ
O
OH
Şekil 2: Benzodioksinonlardan termoliz reaksiyonları ile ester sentezi
Kaynaklar
[1] Soltani, O. ve De Brabander, J. K., 2005. Synthesis of functionalized salicylate esters and amides by
photochemical acylation, Angewandte Chemie-International Edition, 44, 1696-1699.
[2] V. Kumbaraci, H. Gunduz, M. Karadeniz,, "Facile syntheses of (−)-montagnetol and (−)-erythrin",
Tetrahedron Letters (ISI) , 6328-6330 pp., 2013 , DOI: 10.1016/j.tetlet.2013.09.071
[3] H. Gunduz, V. Kumbaraci, N. Talinli, "Reactions of Quino-Ketenes with C-Nucleophiles: Syntheses of (2Hydroxyphenyl)methanols and 2-Hydroxyphenyl Ketones", Helvetica Chimica Acta (ISI) , 1097-1106. pp., 2014
, DOI: 10.1002/hlca.201300391
P-5
ANTİHİPERTANSİF ÖZELLİKLİ YÜKSEK ÇIKTILI SANAL
MOLEKÜL TARAMA VE LİGAND BAZLI AT1 ANTAGONİST
MOLEKÜLLERİNİN TASARIMI Işık KANTARCIOĞLUa, Busecan AKSOYDANa, Ismail EROLa,b, Ramin Ekhteiari
SALMASa ve Serdar DURDAĞIa a
Bahçeşehir Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Biyofizik Bölümü, 34732 Göztepe, İstanbul, Türkiye. b
Gebze Teknik Üniversitesi, Kimya Bölümü, 41400 Gebze, Kocaeli, Türkiye. E-posta:[email protected] Koroner kalp hastalığı ve inmenin görülme sıklığındaki artışlardan sorumlu önemli risk
faktörlerinden biri hipertansiyondur. Diğer risk faktörleri arasında diyabet, obezite ve kolesterol
de bulunmaktadır. Hipertansiyonu hedefleyen pek çok çalışma ortaya konulmasına rağmen hala
istenilen kan basıncı kontrolü sağlanamamıştır. Hipertansiyon için hedef alınan yapılardan biri
olan Anjiyotensin II Reseptör Tip 1 (AT1) bir G-Kenetli Protein Reseptördür.1 AT1
antagonistleri, prensip olarak Anjiyotensin II hormonunun AT1'e bağlanmasını engelleyerek
vazokonstrüksiyonu önlerler. Bu çalışmada, yapı bazlı ve ligand bazlı yöntemler bir arada kullanılarak piyasada bulunan AT1
antagonistlerinden daha potent bir molekül bulunması amaçlanmıştır. ZINC Database' de yer
alan yaklaşık 18 milyon bileşik, AT1' in bağlanma bölgesinde yüksek çıktılı sanal tarama
yöntemliyle (Glide/HTVS) taranmış, ardından farklı moleküler kenetlenme simülasyonlarıyla
(Glide/SP, Glide/XP, Glide/IFD, GOLD, MOE) AT1' e bağlanma afiniteleri kaydedilmiştir.
Ayrıca, ZINC database taramasından elde edilen yapıların hERG iyon kanalını bloklama
eğilimleri de test edilmiştir. Ligad bazlı yöntem olan 3D-QSAR ile literatürden seçilen bir seri
molekül ile farmakofor hipotezleri oluşturulmuş2, ardından hipotezlerin tahmin kabiliyetleri dış
bir validasyon setiyle de test edilmiştir3. Kaynaklar
1.
2.
3.
Zhang et al., Cell, 2015, 161, 833–844. Han et al., Eur J Med Chem, 2015, 103, 473-487 Casimiro-Garcia et al., J Med Chem, 2011, 54, 4219–4233 __________________________________________________________________________________ 2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Kursu (Uygulamalı)
P-6
ZnIIFtalosiyanin Türevinin DNA Bağlanma Özelliklerinin in vitro ve
in siliko Yöntemlerle İncelenmesi
Başak Yüce-Dursun, Lalehan Özalp, Ali Sadi Başak, Safiye Sağ Erdem
Marmara Üniversitesi, Fen-Edebiyat Fakültesi, Kimya Bölümü, 34722 Kadıköy, İstanbul, Türkiye.
Son yıllarda ftalosiyanin (Pc) türevleri; optik, lazer boya, veri depolama cihazları,
fotosensitizör, yarı-iletken materyaller ve fotodinamik kanser terapisi gibi pek çok alanda yer
almaktadırlar.1 DNA; antibiyotik, antitümör ve antiviral ilaçlar için her zaman önemli bir
hedeftir. DNA’ya bağlanan ilaçların kanser, AIDS, sıtma ve birtakım bakteriyel enfeksiyonlar
gibi çeşitli hastalıklar üzerine etkileri bilinmektedir.2 DNA yapısını anlamak için çok sayıda
sentetik bileşik sentezlenmekte ancak çok az sayıda bileşik fotodinamik terapide DNA
fotokırılımını sağlamaktadır.3 Özellikle; katyonik porfirinler, DNA’ya bağlanan ve anti-kanser
ilaçların mekanizmasına benzer bir şekilde hedef bölgeyi fotodinamik olarak değiştiren
fonksiyonel moleküller olarak kullanılmaktadır.4
Bu çalışmada, sentezlediğimiz ve karakterizasyonunu yaptığımız ZnIIPc türevi, kuaterner hale
getirilerek absorpsiyon ve floresans sepektroskopisi yöntemleri ile DNA’ya bağlanma
özellikleri in vitro olarak incelenmiştir. ZnIIPc’nin bilinen 2 farklı DNA segmenti ile moleküler
dokingi de yapılarak in siliko bağlanma özellikleri gösterilmiştir. Elde edilen in siliko sonuçlar
ile Pc’nin çekirdek kısmının G-C’den zengin majör oyuğa, sübstitüentlerin ise minör oyuğa
bağlandığı, böylece tüm molekülün bağlanma modunun interçelasyon olduğu ve kuarterner
azotlardan ileri gelen yükler sebebiyle DNA’nın negatif yüklü fosfat grupları ile elektrostatik
etkileşimler kurduğu gözlenmiştir.
Şekil 1: (A) Kuaterner ZnIIPc-DNA titrasyonu floresans emisyon değişiklikleri (B) 2DND-DNA segmentine dok
edilmiş kuarterner ZnIIPc
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
B. Turanlı-Yıldız, T. Sezgin, Z.P. Çakar, C. Uslan, B.Ş. Sesalan, A. Gül, Synthetic Metals, 2011, 161, 1720-1724.
G. Bischoff, S. Hoffmann, Current Medicinal Chemistry, 2002, 9, 321-348.
Z. Li, K. B. Grant, RSC Advances, 2016, 6, 24617-24634.
G. Pratviel, J. Bernadou, B. Meunier, Metal Ions in Biological Systems, H. Sigel, ed., Vol. 33, Marcel Dekker, New York,
1996.
P-7
Polar Nükleofilik Mekanizmaya Yeni Bir Bakış
Vildan Enisoğlu Atalaya, Hazal Enginb, Safiye Sağ Erdemb
a
Üsküdar Üniversitesi, Mühendislik ve Doğa Bilimleri Fakültesi, Biyomühendislik Bölümü, İstanbul
b
Marmara Üniversitesi, Fen-Edebiyat Fakültesi, Kimya Bölümü, İstanbul
Monoamin Oksidaz (EC-1.4.3.4, MAO), mitokondri zarının dışında bulunan ve serotonin,
dopamin, norepinefrin, epinefrin gibi neurotransmitter aminlerin oksidasyonunu katalizleyen
ve hücre içi konsantrasyonun düzenlenmesinde önemli rol oynayan bir flavo enzimdir.1
Yıllardır hem deneysel hem de hesaplamalı olarak enzimin, substratı olan aminleri nasıl bir
tepkime mekanizması üzerinden oksitlediği ile ilgili pek çok çalışma yapılmaktadır. Şimdiye
kadar önerilen Polar Nükleofilik2 ve Hidrür3 Mekanizmalardan herhangi biri üzerinde henüz
net bir şekilde mutabık kalınamamıştır. Bu çalışma grubumuz tarafından yapılan kauntum
kimyasal mekanizma çalışmaları sonucunda modifiye edilen ‘Üç Adımlı Polar Nükleofilik
Mekanizma’yı içermektedir.
R
R
O
N
N
N
H
O H2 N
N
O
H
N
H
N
N
N
H
O
NH2
H
R
H
1
TS
PC
N
O
N
X
RC
TS
3
X
N
O
N
N
N
N
O
R
R
O
H
N
H
N
O
NH2
C
N
N
O
X
N5-ADD
NH2 H
C
H
H
H
X
NH 2
H
TS2
H
H
C
N
X
C4a-ADD1
C4a-ADD2
Şekil 1: Üç Basamaklı Polar Nükleofilik Mekanizması.
PM6 modellemeleri sırasında IRC hesapları sonucunda beklenmedik bir şekilde iki farklı C4a
araürünü optimize edilmiştir (C4a-ADD1 ve C4a-ADD2). Bulgular incelenerek polar
nükleofilik mekanizma Şekil 1’de gösterildiği şekliyle modifiye edilmiştir. Önerimize göre, 1.
basamakta amin N11 atomu elektronlarını C4a’ya aktararak bağlanır, N5 üzerinde – yük
birikir ve C4a-ADD1 oluşur. 2. Basamakta flavin N5 atomu substrattan α-H’i proton olarak
koparır, α-C üzerine – yük birikir ve C4a-ADD2 oluşur. 3. Basamakta C4a-ADD2 ayrışarak
PC ve/veya N5-ADD oluşturur. PM6 sonuçlarına göre, mekanizmanın hız belirleme basamağı
2. basamaktır ve bariyeri 27.11 kkal/mol olarak bulunmuştur.
Kaynaklar
1.
2.
3.
Atalay, V. E., Erdem, S. S. 2013. 47, 181–191.
Edmondson, D.E.; Mattevi, A.; Binda, C.; Hubalek, F. Curr. Med. Chem., 2004, 11, 1983-1993.
Fitzpatrick, P.F. Arch. Biochem. Biophys., 2010, 493, 13–25.
P-8
β2-Adrenerjik Reseptörün (β2AR) Farklı Konformasyonlarının Docking
Çalışmalarıyla Teşhis Edilmesi
Gonca Dilcana , Demet Aktenb,
a
Kadir Has Üniversitesi, Mühendislik ve Doğa Bilimleri Fakültesi, Hesaplamalı Biyoloji ve
Biyoinformatik Bölümü, 34083 Fatih, İstanbul, Türkiye.
b
Kadir Has Üniversitesi, Mühendislik ve Doğa Bilimleri Fakültesi, Biyoinformatik ve Genetik
Bölümü, 34083 Fatih, İstanbul, Türkiye
β2-Adrenerjik reseptörü (β2AR) epinefrin gibi hormon ligantların bağlanması ile aktive olan
G-protein bağlantılı reseptör (GPCR) ailesinin bir üyesidir ve akciğerlerin rahatlamasında ve
kardiyovasküler fizyolojide önemli rol oynamaktadır. Reseptör ligant bağlanma bölgesindeki
spesifik konformasyonel değişiklikler sonucu aktif ya da inaktif hale geçer, dolayısıyla
reseptörün dinamik karakterine bakmak, her biri spesifik etkiye sahip olan ligantların
bağlanma şekillerinin ayırt edici özelliğini anlamak için son derece önemlidir.
Bu amaçla, farklı β2AR konformasyonları için bilinen ligantlar seçilerek bağlanma şekillerine
göre bir sınıflandırma protokolü oluşturulmuştur. Önceki bir çalışma için gerçekleştirilen,
reseptörün inaktif halinin 2.8 μs’lik MD simülasyonundan, ligandın bağlanma bölgesinin
farklı konformasyonları elde edilmiştir [1]. Snapshotlar her 1 ns’ta bir derlenerek bağlanma
bölgesindeki beş anahtar rezidünün RMSD değerlerine göre kClust algoritması kullanılarak
gruplandırılmıştır. Toplamda 13 farklı snapshot elde edilmiş ve 11 ligant (4 agonist, 3 ters
agonist, 4 antagonist) her bir konformasyona ayrı ayrı AutoDock [2], GOLD [3] ve GLIDE
[4] docking programları kullanılarak dock edilmiştir. En iyi yerleşen konformasyonlar
bağlanma bölgesindeki anahtar rezidülerle (Asp113, Val117, Ser203, Ser207 ve Asn312) olan
yakınlığına göre seçilmiş ve hesaplanmıştır. Anahtar bölgeye yaklaşamayanlar elenmiş,
kalanlar ise skor değerlerine göre sıralanmıştır. İlk beşte bulunan konformasyonlar, kullanılan
ligant için en uygun konformasyon hali olarak seçilmiştir. Bu sınıflandırma öncelikle
aktivitesi bilinen 11 kristal yapıya uygulanarak verimli sonuçlar elde edilmiştir; beklenildiği
üzere, agonistlerin aktif haldeki konformasyonlara, antagonistlerin ise inaktif haldekilere
yüksek afiniteyle bağlandığı gözlemlenmiştir.
Reseptörün alternatif konformasyonlarını üretmek ve aktif ve inaktif olarak sınıflandırmak,
genellikle tek bir snapshot ile limitlendirilmiş X-ray örneğiyle yapılan ilaç tasarımı
çalışmalarında önemli rol oynamaktadır.
28
Şekil 1. MD snapshotları için kullanılan β2AR bağlanma bölgesindeki beş anahtar rezidü.
References
1. O. Ozcan, A. Uyar, P. Doruker, E.D. Akten, BMC Struc. Biol, 2013, 13-29.
2. G.M. Morris, R. Huey, W. Lindstrom, M.F. Sanner, R.K. Belew, D.S. Goodsell,
A.J. Olson, J. Comp. Chem., 2009, 30(16), 2785-2791.
3. G. Jones, P. Willett, R.C. Glen, J. Mol. Biol., 1995, 245, 43-53.
4. T. A. Halgren, R. B. Murphy, R. A. Friesner, H. S. Beard, L. L. Frye, W. T. Pollard, J. L.
Banks, J. Med. Chem., 2004, 47, 1750–1759.
29
P-9
Farmasötik Bileşiklerin Toksisitelerinin Torpedo californica AChE
İnhibisyonu ile İlişkisi
Elif Merve Eminoğlua, Safiye Sağ Erdema, Melek Türker Saçanb
a
Marmara Üniversitesi, Fen-Edebiyat Fakültesi, Kimya Bölümü, Göztepe Yerleşkesi,
34722 Kadıköy, İstanbul, Türkiye
b
Boğaziçi Üniversitesi, Çevre Bilimleri Ensitiüsü,Çevre Bilimleri Anabilim Dalı Hisarüstü,
Rumelihisarı, Sarıyer, İstanbul, Türkiye
e-posta: [email protected]
Farmasötikler ve kişisel bakım ürünleri, analjezikler, steroid olmayan ve antiinflamatuar
ilaçlar, kan yağlarını düşürücü ajanlar, antibiyotikler, beta blokerler, deterjanlar ve
kozmetikler vs. gibi binlerce çeşitlilikte kimyasalları içermektedir. Bu kimyasalların doğaya
etkileri ve toksisiteleri giderek endişe verici bir durum haline gelmektedir.1
Sucul (Akuatik) ortamdaki ana organizmalardan olan balık türlerine ksenobiyotiklerin (ilaçlar,
karsinojenler, pestisitler, çevresel atıklar vs.) toksik etkileri olduğu bilinmektedir. Toksisite
organizmada meydana gelen sayısız reaksiyonların bir sonucudur. AChE (asetilkolin esteraz)
enzimi çeşitli bileşiklerin toksisitesini belirlemede biyogösterge olarak kullanılmaktadır. 2
Bu çalışmada, balık toksisite verileri bilinen3 99 adet farmasötik bileşik ile Torpedo
californica balık türüne ait AChE (asetilkolin esteraz) enzimi kullanılarak flexible docking
yapılmıştır. Elde edilen sonuçlarda 99 farmasötik bileşiğe ait bağlanma enerjileri
-2.1≤ΔGb≤-11.4 aralığında bulunmuştur. Toksisite değerleri açısından incelendiğinde
toksisitesi yüksek (–LogLC50≥1.5) olan 25 bileşiğin AChE enzimine de bağlandığı
(-5.6≤ΔGb≤-11.4 kcal/mol) görülmüştür. Bu bulgular, söz konusu bileşiklerin toksisitelerinin
ortaya çıkmasında moleküler başlatıcı olayın (MIE) AChE inhibisyonu olabileceğini
göstermektedir.
Şekil 1: AChE enzimine bağlanmış Carvedilol (kalp ilacı)’ün inhibisyon etkileşimleri.
Kaynaklar
1.
2.
3.
Z.Li, Lu, G., X. Yang, C. Wang Ecotoxicology 2012, 21, 353-361.
V. Burkina, V. Zlabek, G. Zamaratskaia Toxicology and Pharmacology 2015, 40, 430-444.
G. Tugcu, M. T. Saçan, , M. Vracko, , M. Novic, N .Minovski, SAR and QSAR in Environmental Research, 2012, 23,
297-310.
30
P-10
HLA-B*44 Alellerinin Peptit Bağlanma Davranış Mekanizmalarının
Hesaplamalı Olarak Araştırılması
Asuman Bunsuza, Onur Serçinoğlua, Pemra Özbek Sarıcaa
a
Marmara Üniversitesi, Biyomühendislik Bölümü, 34722 Göztepe, İstanbul, Türkiye
[email protected]
Farklı insan lökosit antijen (HLA) alellerinin karakteristik dinamiğini anlamak T hücre
aktivasyonun başlangıç aşamalarının mekanizmasını anlamaya yardımcı olabilir. Yüksek
polimorfizm özelliği gösteren HLA proteinleri pekçok hastalıkla ilişkilidir.1 HLA-B*44:05 ve
HLA-B*44:02 alelleri arasındaki tek rezidülük polimorfizm (TYR116ASP) 116. pozisyonda
yer almaktadır. HLA-B*44:02 aleli tapasin varlığında peptiti etkin şekilde yüklerken, HLAB*44:05 aleli ise tapasinden bağımsız olarak görevini gerçekleştirmektedir.2 Benzer şekilde,
HLA-B*44:02 aleli HLA-B*44:03 alelinden 156. pozisyondaki tek rezidülük polimorfizm
(ASP156LEU) sayesinde farklılaşmaktadır.3 Bu iki alel antitümör, antiviral ve minör antijenözel cevapların oluşturulmasında rol oynamaktadır.4 Bu çalışmada tek rezidü polimorfizmi
gösteren bu alellerin peptit bağlanma mekanizmalarını araştırmak için çeşitli hesaplamalı
teknikler kullanıldı. İlk olarak, ENCOM5 sunucusu kullanılarak peptit rezidüleri için bir
rezidünün kendisi dışındaki diğer 19 rezidüye dönüştürülmesi sonucu elde edilen tek nokta
mutasyonlarının protein termostabilitesine olan etkisi araştırıldı. Ayrıca, peptit rezidülerinin
bağlanmadaki önemini bulmak için alanin nokta mutasyonları sonucu elde edilen peptitler ile
HADDOCK sunucusu kullanılarak moleküler yanaşma (molecular docking) çalışması
gerçekleştirildi. Bu çalışmalara ek olarak, doğal tip (wild type) yapıların 20 nanosaniyelik
moleküler dinamik simülasyonları NAMD 2.97 moleküler dinamik programı ve CHARMM228
potansiyel fonksiyonu kullanılarak NVT koşullarında 310 K sıcaklıkta gerçekleştirildi. Sonuç
olarak, farklı HLA-B*44 alellerinin peptitleri için peptit rezidülerinin protein
termostabilitesindeki ve bağlanmasındaki etkileri araştırılarak yapısal ve immünolojik açıdan
önemli olan peptit bağlanma davranış mekanizmaları açıklanmaya çalışıldı.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
Williams, T. M. (2001). Human leukocyte antigen gene polymorphism and the
histocompatibility laboratory. J. Mol. Diagn. 3, 98–104.
Sieker, F., Springer, S ., Zacharias, M. (2007). Comparative molecular dynamics analysis of
tapasin-dependent and -independent MHC class I alleles. Protein Sci. 16, 299–308.
Badrinath, S. (2014). Differential Impact of HLA-B*44 Allelic Mismaches at Position 156 on
Peptide Binding Specificities and T-Cell Diversity. J. Stem Cell Res. Ther. 04.
Macdonald, W. A., Purcell A.W., Mifsud N. A., Williams D. S., Chang L., Gorman J. J., ve diğer.
(2003). A naturally selected dimorphism within the HLA-B44 supertype alters class I structure,
peptide repertoire, and T cell recognition. J. Exp. Med. 198, 679–91.
31
5.
6.
7.
8.
Frappier, V., Chartier, M ., Najmanovich, R. J. (2015). ENCoM server: exploring protein
"conformational space and the effect of mutations on protein function and stability. Nucleic
Acids Res. 43, 395–400.
Dominguez, C., Boelens, R,, Bonvin, A. (2005). HADDOCK: a protein− protein docking approach
based on biochemical or biophysical Information. J. Am. Chem. Soc. 1731–1737.
Phillips, J. C., Braun R., Wang W., Gumbart J., Tajkhorshid E., Villa E., ve diğer. Scalable
molecular dynamics with NAMD. J. Comput. Chem. 26, 1781–1802.
Brooks, B. R. et al. (1983). CHARMM: A program for macromolecular energy, minimization, and
dynamics calculations. J. Comput. Chem. 4, 187–217.
P-11
UZAMA FAKTÖRÜ-TU'DA (EF-Tu) GTP HİDROLİZİNİ TETİKLEYEN
KONFORMASYONEL DEĞİŞİKLİKLER
Gülşah Çifcia, Şeref Gülb, Mehtap Işıkc, Selami Ercand, Viktorya Aviyentea,
Neş’e Bilgine, Bülent Baltaf
a
Boğaziçi Üniversitesi, Kimya Bölümü,34342 Bebek, İstanbul, Türkiye.
Koç Universitesi, Biyokimya Mühendisliği Bölümü, 34450 Sarıyer, İstanbul, Türkiye.
c
Cornell Universitesi, Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences, 1300 York Ave., New York
d
Batman Universitesi, Sağlık Yüksekokulu, Kimya Bölümü,72060 Batman, Türkiye.
e
Boğaziçi Universitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, 34342 Bebek, İstanbul,Türkiye.
f
İstanbul Teknik Üniversitesi,, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, 34469 Maslak, İstanbul,
Türkiye.
b
Elongasyon faktörü Tu (EF-Tu), hücrelerde bilgi ve biyolojik bileşenler taşıyan proteinleri
içeren GTP bağlayıcı protein ailesinin bir üyesidir.1 EF-Tu, G-protein ailesinin bir üyesi
olarak, GTP veya GDP proteinine bağlanabilmektedir.
2-4
EF-Tu-GTP formu aa-TRNA ile
yüksek bağlanma eğilimli üçlü kompleksi oluşturmaktadır.4 EF-Tu·GTP·aa-tRNA üçlü
kompleksi ribozomal A bölgesine bağlanır. Ribozom üzerinde eşasıllı kodon-antikodon
eşlenmesine bağlı olarak GTP hidrolizi gerçekleşir. GTP (sıkı) konformasyonundan GDP
(gevşek) konformasyonuna dönerken EF-Tu’da dikkate değer konformasyon değişiklikleri
görülmektedir. Bu konformasyon değişikliği EF-Tu’nun ribozoma bağlanma eğilimini
azaltmakta ve aa-tRNA’ya olan bağlanma eğilimini ortadan kaldırarak EF-Tu:GDP
kompleksinin aa-tRNA ve ribozomdan ayrılmasına yol açmaktadır. GTP hidrolizini tetikleyen
olaylar henüz bilinmektedir. Ribozom ve tRNA’daki konformasyonel değişiklerin ribozomun
merkezinden EF-Tu’ya bilgi alışverişi sağladığı düşünülmektedir.
Bu çalışmanın amacı, moleküler dinamik simulasyonları yardımıyla genetik düğme
hareketlerini (Switch I ve Switch II) inceleyerek EF-Tu üzerindeki konformasyonel
değişikleri açıklamaya katkıda bulunmaktır.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
B. L. Grigorenko, Shadrina, M. S. Shadrina, I. A. Topol, J. R. Collins, A. V. Nemukhin,
Biochimica Et Biophysica Acta-Proteins and Proteomics 2008, 1784, 1908-1917.
K. Harmark, P. H. Anborgh, M. Merola, B. F. C. Clark, A. Parmeggiani, Biochemistry 1992, 31,
7367-7372.
S. Limmer, C. O. A. Reiser, N. K. Schirmer, N. W. Grillenbeck, M. Sprinzl, Biochemistry 1992,
31, 2970-2977.
T. Daviter, H. J. Wieden, M. V. Rodnina, Journal of Molecular Biology 2003, 332, 689-699.
34
Destek Verenler
35

Biruni Üniversitesi Eczacılık Fakültesi 10. Yıl Cd. No:45 Topkapı

Transkript

Benzer belgeler

Sektör Toplantıları Neticesinde Başbakan ve Ekonomi Koordinasyon

PROLEX SAŞE LEDAPHARMA İLAÇ İÇİNDEKİLER Hacim arttırıcı

kjzi

Yeni bir iş kolu: Profesyonel kobaylık

C:\Documents and Settings\obatigun\My Documents\Ozan\Ozan

add leaflet med. gr/turk/eng - ADD