Temel Konu - TÜRK KOLON ve REKTUM CERRAHİSİ DERNEĞİ

Transkript

TEMEL KONU - GÜNCELLEME
&
Hastal›klar› Dergisi
Journal of Diseases of the Colon and Rectum
Rektum Kanseri Neoadjuvant Tedavisinde Uzun
ve K›sa Süreli Radyoterapi Rejimlerinin
Karfl›laflt›r›lmas›
The Comparison of Short or Long Term Radiotherapi at
Neoadjuvant Treatment of Rectal Cancer
D‹CLE KILIÇ1, FAT‹H DEM‹RC‹O⁄LU2
1Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Ana Bilim Dal›, Ankara - Türkiye 2Rize Rte Üniversitesi E¤itim Ve Araflt›rma Hastanesi, Radyasyon
Onkolojisi Klini¤i, Rize - Türkiye
ÖZET
Rektum kanseri tedavisinde temel amaç hastal›kta kür
sa¤lanmas›, nüks ve rekürrenslerin önlenmesi ve sa¤kal›m
oranlar›n›n en üst düzeye ç›kar›lmas›d›r. Bu amaçla
cerrahi tedaviye adjuvant tedaviler eklenmelidir. Birçok
çal›flmada radyoterapi ve kemoterapinin hastal›k seyrine
ek katk›lar› gösterilmifltir. Özellikle radyoterapi
uygulamalar›nda farkl› tedavi flemalar› tart›fl›lm›fl ve
preoperatif uygulamalar›n üstünlü¤ü gösterilmifltir. Bu
do¤rultuda derlemede preoperatif radyoterapi kapsan›nda
uygulanan uzun ve k›sa süreli radyoterapinin avantaj ve
dezavantajlar›, birbirlerine üstünlükleri de¤erlendirilmifltir.
Sonuç olarak lokal ileri evre rektal kanserli olgularda
standart yaklafl›m›n preoperatif uzun süreli kemoradyoterapi olmas› gerekti¤i belirtilmifltir. K›sa süreli
ABSTRACT
The main objective in the treatment of rectal is to achieve
cancer cure, prevention of relapse and recurrence and
ensuring the maximize survival rates of disease. For this
reason, adjuvant treatments should be added to surgical
treatments. The contributions of radiotherapy and
chemotherapy in addition of the course of the disease
have shown in many studies. Different treatment schemes
were discussed especially for radiotherapy and
preoperative radiotherapy is shown to be superior. In
this contex the advantages and disadvantages, the
superiority of each others of short and long term
radiotherapy are evaluated in this review. As a result,
the standard approach in patients with locally advanced
rectal cancer is preoperative long-term chemo-radiation.
Baflvuru Tarihi: 11.06.2013, Kabul Tarihi: 09.12.2013
Dr. Fatih Demircio¤lu
Rize Rte Üniversitesi E¤itim Ve Araflt›rma Hastanesi,
Radyasyon Onkolojisi Klini¤i, Rize 53050 Rize - Türkiye
Tel: 0533.5181344
e-mail: [email protected]
Kolon Rektum Hast Derg 2013;24:1-13
© TKRCD 2014
2
DEM‹RC‹O⁄LU ve KILIÇ
Kolon Rektum Hast Derg, Mart 2014
radyoterapi ancak rezektabl perirektal ya¤ alanlar› ile
iliflkili klinik olarak T3 kabul edilen kanserlerde bir
alternatif olarak düflünülebilir.
Short term radiotherapy is considered as an alternative
approach in cT3 resectable cancers which associated
with perirectal fat areas.
Anahtar Kelimeler: Rektal Kanser, Neoadjuvant tedavi,
Radyoterapi
Key words: Rectal cancer, Neoadjuvant treatment,
Radiotherapy
Girifl
Rektum kanseri ana tedavisi olarak uzun y›llar cerrahi
kullan›lm›fl, fakat sadece cerrahi ile yüksek oranda lokal
nüks geliflmesi ve nüks geliflen hastalar›n tedavisinin
daha zor olmas› nedeni ile ek tedavi aray›fllar›na
gidilmifltir. Rektum kanserlerinin tedavisinde öncelikle
kür sa¤lanmas›, sonra hastal›k rekürrenslerinin önlenmesi
ve hastal›ks›z ve genel sa¤kal›m sürelerinin iyilefltirilmesi
yan›s›ra tedaviler öncesi barsak fonksiyonunun ve hasta
yaflam kalitesinin korunmas› temel hedeftir. Lokalbölgesel kontrolün sa¤lanmas› ve sistemik rekürrenslerin
önlenmesinde radyoterapi (RT) ve kemoterapi (KT)
üzerine birçok araflt›rma yap›lm›flt›r. Kombine tedaviler
ile hem lokal-sistemik rekürrensler hem de sa¤kal›m
aç›s›ndan baflar› oranlar›nda art›fl elde edilmifl ve
çal›flmalar organ koruyucu tedaviler ve uygulanacak
modalitelerin zamanlamas› üzerine yo¤unlaflm›flt›r.
Önceleri lokal kontrolü artt›rmak amac› ile kullan›lan
postoperatif radyoterapiye alternatif olarak organ koruma
protokolleri içerisinde planlanan preoperatif radyoterapinin
daha etkin oldu¤u gösterilmifltir. Lokal ileri evre rektum
kanserinde güncel yaklafl›m neoadjuvant tedavi sonras›
cerrahi olarak total mezorektal eksizyon (TME)
uygulamas›d›r. Burada neoadjuvant tedavi kapsam›nda
uygulanan uzun ve k›sa süreli radyoterapi rejimlerinin
birbirlerine üstünlükleri de¤erlendirilmeye çal›fl›lm›flt›r.
Preoperatif Radyoterapi
Preoperatif (neoadjuvant) tedavi rektal kanserde dünyada
üzerinde en çok araflt›rma yap›lan ve kabul gören tedavi
modalitesidir. Preoperatif tedavi kapsam›nda 2 metot
bulunmaktad›r: k›sa süreli (5 fraksiyonda 25 Gy) RT
(KSRT) ve uzun süreli (28 fraksiyonda 50.4 Gy) RT ile
eflzamanl› KT (kombine tedavi) (USKRT). KSRT’nin
tarihsel geliflimine bakt›¤›m›zda 1970’lerde “Memorial
Sloan-Kettering” ve “Veterans Administration” taraf›ndan
ilk çal›flmalar›n yap›ld›¤› fark edilmektedir. Ancak
ülkelerin sa¤l›k politikalar›na paralel olarak Kuzey
Amerika’da postoperatif tedaviler daha s›k
© TKRCD 2014
kullan›lmaktad›r.1 Ayr›ca 1980’de kolon ve rektum
kanserinde cerrahiye KT eklenmesiyle %10-15’lik
sa¤kal›m art›fl› gösterilmesi nedeniyle postoperatif RT’ye
KT de eklenmifltir. RT’ye KT eklenmesiyle ilave %1015’lik sa¤kal›m art›fl› daha sa¤lanmas› bu konuya olan
ilgiyi art›rm›flt›r. Kuzey Amerika’da postoperatif
kemoradyoterapi (KRT) uzun süre standart tedavi
protokolü olarak devam etmifltir.2 Kolon ve rektum
kanserinde KT’nin deneysel oldu¤unun düflünüldü¤ü
Hollanda, ‹ngiltere ve ‹skandinav ülkelerinde k›sa süresi
ile uygulanmas› daha kolay ve ucuz olan KSRT yayg›n
kabul görmüfltür. Dolay›s›yla bu konudaki birçok çal›flma
Kuzey Avrupa ile ‹skandinav ülkelerinde gerçeklefltirilmifltir.
RT uygulanm›fl bir tümörde hücre nekrozu gerçekleflmesi
için zamana ihtiyaç vard›r. Bu sayede nodal hastal›k ve
primer tümör boyutunda azalma sa¤lanarak tümör evresi
geriletilebilmekte (“downstaging”) ve anrezektabl/ s›n›rda
rezektabl tümörlere radikal cerrahi uygulanabilmekte,
alt rektumda afla¤› yerleflimli tümörlerde sfinkter
korunmaya çal›fl›labilmektedir. Bu durum KSRT
uygulamas›ndan hemen sonra cerrahi uygulanan yöntem
de çok seyrek sa¤lanabilmektedir. Bu olgularda
USKRT’nin endike oldu¤u bilinmektedir. Dolay›s›yla
KSRT ancak rezektabl kT3 kanserlerde USKRT’ye bir
alternatif olarak gözükmektedir. Yaz›n›n devam›nda
konunun bütünlü¤ünü bozmamak ve tekrarlardan
kaç›nmak aç›s›ndan KSRT, USKRT araflt›rmalar›, iki
metodu k›yaslayan çal›flmalar ve halen çözüm bekleyen
sorularla bunlara cevap vermesi beklenilen devam eden
çal›flmalardan bahsedilecektir.
K›sa Süreli RT (KSRT)
Tek bafl›na cerrahi (kontrol grubu) ile KSRT’nin cerrahiye
eklendi¤i 14 randomize çal›flman›n de¤erlendirildi¤i
meta-analiz bulgular› tablo 1’de sunulmaktad›r (metaanalizde yer ald›¤› flekilde verildi¤inden baz› çal›flmalar›n
ön sonuçlar› bu tabloda mevcuttur, uzun dönem sonuçlar›
yaz›n›n ilerleyen k›s›mlar›nda ve tablolarda sunulmaktad›r).3
Vol. 24, No.1
REKTUM KANSER‹ NEOADJUVANT TEDAV‹S‹NDE
UZUN VE KISA SÜREL‹ RADYOTERAP‹ REJ‹MLER‹N‹N KARfiILAfiTIRILMASI
Tablo 1. Meta-analizde yer alan KSRT çal›flmalar›
ve ilk sonuçlar›.
Çal›flma [Kaynak]
BEDa
7.5
20.4
20.4-27.5
31.5
-
Tedavi
1x5Gy
10x2Gy
Kontrol
13x2Gy
Kontrol
18x1,75Gy
Kontrol
n LN (%) S (%)
277
45
50
272
47
53
275
43
57
302
29
43
311
40
32
180
50
181
50
15x2,3Gy
Kontrol
4x5Gy
Kontrol
72
72
143
141
22
34*
13
37*
60
60
-
35.2
30
-
Stockholm I7
5x5Gy
Kontrol
424
425
14
28*
36
36
37.5
-
Stockholm II8
5x5Gy
Kontrol
3x5Gy
Kontrol
272
285
228
239
10
23*
17
24*
39
40
37.5
22.5
-
5x5Gy
Kontrol
553
557
12
27*
58
48*
37.5
-
MRC5
VASOG I
VASOG II
EORTC6
North West
British RCG
Swedish RCG9
K›saltmalar: n-hasta say›s›, LN-lokal nüks, S-sa¤kal›m,
BED: Biyolojik Efektif Doz, MRC-“Medical Research Council”,
VASOG-“Veterans Administration Surgical Oncology Group”,
EORTC- “European Organization for Research and Treatment of
Cancer”
*‹statiksel olarak anlaml›
aDi¤er referanslar için meta-analize bak›n›z.2
KSRT konusunda ilk bildirimlerin yap›ld›¤› çal›flmalarda
30 Gy’in alt›nda düflük dozlar kullan›lm›flt›r. Düflük doz
(tek fraksiyonda 5 Gy veya 10 fraksiyonda 20 Gy) RT
uygulanan çal›flmalarda hiçbir etkinlik bulunamam›flt›r.4,5
Orta dozlarda RT’nin uyguland›¤› çal›flmalarda cerrahiye
KSRT eklenmesiyle lokal kontrolde anlaml› düzelme
tespit edilmifltir.3,6-8 Meta-analize dahil edilen 7 çal›flmada
lokal kontrol aç›s›ndan KSRT lehine anlaml› sonuçlar
elde edilmifltir. Çal›flmalar ayr› ayr› irdelendi¤inde sadece
Stockholm II’de küratif rezeksiyon uygulananlarda ve
‹sveç çal›flmas›nda (SCRT 14) tüm gruplarda sa¤kal›m
avantaj› bildirilmifltir.7,9 Cerrahiye KSRT eklenmesinin
etkisini sorgulayan Cama ve ark.lar›n›n meta-analizinde
14 randomize kontrollü çal›flmada 6426 olguya ait veriler
analize tabi tutulmufltur.10 Befl y›ll›k genel mortalite
oran› (p=0.03), kansere ba¤l› mortalite oran› (p<0.001)
ve lokal nüks oran› (p<0.001) RT kolunda daha düflük
olmas›na ra¤men uzak metastaz oranlar› aç›s›ndan iki
kol aras›nda fark bulunamam›flt›r (p=0.54). Genel
postoperatif komplikasyonlar (p=0.001) ve sepsis
(p=0.001) RT uygulanan olgularda daha yüksektir.
Eski çal›flmalarda farkl› fraksiyon say›lar›nda farkl›
3
fraksiyon flemalar› kullan›lmaktad›r. Baz› araflt›rmac›lar
5 Gy’lik 1-5 fraksiyonla RT uygularken baz›s›
konvansiyonel fraksiyonasyonu (1,8-2 Gy) tercih
etmektedir. Adjuvant RT’nin uyguland›¤› 22 randomize
çal›flmadaki (14’ü preoperatif ve 8’i postoperatif RT
çal›flmas›) 8507 hastay› kapsayan bir di¤er meta-analizde
dozlar k›yaslanmak üzere biyolojik efektif dozlar› (BED)
hesaplanarak “Linear Quadratic” zamanlar›na (LQ-time)
göre s›ralanm›flt›r.3 Meta-analiz as›l olarak pre- ve
postoperatif RT uygulamalar›n› k›yaslama amac›yla
dizayn edilmifltir. Buna ra¤men gruplardaki RT doz ve
fraksiyonasyonun heterojenitesi araflt›r›c›lar› radyobiyolojik
hesaplamalara yönlendirmifltir. Bu analizdeki preoperatif
RT araflt›rmalar› LQ-zamanlar›na göre 20 Gy alt›, 2030 Gy aras› ve 30 Gy üzerinde (maksimum 37.5 Gy)
olmak üzere 3 grupta toplanm›flt›r. BED; fraksiyon bafl›na
düflen doz, toplam doz ve toplam süre gibi radyobiyolojik
parametrelere dayanan bir kavramd›r. Lokal nüksler;
postoperatif RT’ye k›yasla 30 Gy ve üzerinde BED’i
bulunan preoperatif RT grubunda tek bafl›na cerrahi
uygulanan olgulara k›yasla lokal kontrolde anlaml› art›fl
saptanm›flt›r (p=0.01). Postoperatif RT ile lokal nüksler
%37 oran›nda azalt›lmakta iken bu oran preoperatif RT
kolunda %57’dir (p=0.01). Preoperatif RT grubunda
rektum kanserine ba¤l› ölümler %46 iken cerrahi kolunda
%50 olarak bildirilmifltir (p=0.0003). Kansere ba¤l› ölüm
aç›s›ndan preoperatif RT ile tek bafl›na cerrahiye k›yasla
anlaml› azalma (p=0.00002) saptan›rken postoperatif
RT’ye k›yasla fark (p=0.2) tespit edilmemifltir. Sa¤kal›m
analizlerinde cerrahiye RT eklenmesiyle (pre- veya
postoperatif) sa¤kal›mda s›n›rda artma sa¤lan›rken
(p=0.06), postoperatif RT uygulamas›n›n sa¤kal›ma
katk›s› saptanmam›flt›r (p=0.4). Preoperatif RT e¤er 30
Gy ve üzeri BED’le de uygulanm›flsa sa¤kal›m avantaj›
sa¤lamaktad›r (p=0.04). Tüm çal›flmalar bir arada
de¤erlendirildi¤inde preoperatif RT ile lokal kontrol,
hastal›ks›z ve genel sa¤kal›mda artma kaydedilmifltir.
Bu meta-analizin vurgulad›¤› en can al›c› husus ise yeterli
dozlarda uygulanan preoperatif RT’nin biyolojik etki
aç›s›ndan postoperatif RT’ye üstün olmas›d›r. Baflka bir
deyiflle göreceli düflük doz preoperatif RT yüksek doz
postoperatif RT’den daha etkindir. Her iki modalitenin
avantaj ve dezavantajlar› mevcuttur (Tablo 2). “Cancer
Collaborative Group” meta-analizindeki preoperatif RT
kollar›nda farkl› fraksiyon dozlar› kullan›l›rken3 Cama
ve ark.lar›n›n meta-analizine sadece 5 Gy’lik
fraksiyonlarla ›fl›nlama yap›lm›fl çal›flmalar seçilmifltir.10
© TKRCD 2014
4
Tablo 2. Preoperatif ve postoperatif RT’nin avantaj
ve dezavantajlar›.17
Preoperatif RT avantajlar›:
1. Primer tümör hacmini azaltarak cerrahi rezeksiyonun
yap›labilmesini sa¤lar.
2. Bölgesel lenf nodlar›nda kontrolü sa¤lar.
3. Sfinkter koruyucu cerrahiye olanak sa¤layabilir.
4. Oksijenlenmenin daha iyi olmas› nedeniyle RT etkinli¤i
daha fazlad›r.
5. Cerrahi s›ras›nda ekilebilecek canl› tümör hücresi oran›n›
azalt›r.
6. Akut ince barsak hasarlar› daha az görülür.
7. Lokal bölgesel nüksleri azalt›r.
8. Ifl›nanm›fl dokular rezeke edilerek sa¤l›kl› doku ile
anastomoz oluflturulabilir.
Preoperatif RT dezavantajlar›:
1. Erken evre veya metastatik tümörlerde gereksiz tedavi
olabilir.
2. Yanl›fl cerrahi teknik seçimine yönlendirebilir.
3. As›l tedavi olan cerrahiyi geciktirir.
4. Postoperatif perineal komplikasyonlar artar.
5. Yara iyileflmesi bozulabilir.
Postoperatif RT avantajlar›:
1. Histopatolojik bulgulara dayanarak hasta seçimi daha uygun
yap›l›r.
2. Lokal nüksleri azalt›r.
3. Kal›nt› hastal›k durumunda tümör kontrolünü sa¤lar.
4. Yüksek riskli bölgeler cerrahi klipsle belirlenir.
5. ‹nce barsaklar cerrahi s›ras›nda RT alan› d›fl›na al›narak
hasar oran› azalt›labilir.
Postoperatif RT dezavantajlar›:
1. Vaskülaritenin bozulmas› nedeniyle radyoduyarl›l›k azal›r.
2. Rezektabiliteyi art›r›c› veya organ koruyucu cerrahilere
yönlendirici bir etkisi yoktur.
3. Cerrahiden kaynaklanan yap›fl›kl›klar nedeniyle ince barsak
hasar riski artar.
4. Abdominoperineal rezeksiyon sonras›nda perineal skar›n
tedaviye al›nmas› ve RT alanlar›n›n büyümesi gerekebilir.
5. Anastomozun tamam› ›fl›nland›¤›ndan stenoz geliflebilir.
K›saltmalar: RT-radyoterapi
Ancak her 2 meta-analize dahil edilen çal›flmalarda
uygulanan cerrahi teknik standart de¤ildir.3,10 Ayr›ca
TME gibi daha optimize cerrahi tekniklerle preoperatif
RT sonuçlar›n›n daha iyi olaca¤› düflünülerek toksisite
ve etkinlik araflt›rmas› amac›yla farkl› cerrahi teknik ve
RT metotlar›n›n uyguland›¤› daha büyük çal›flmalar
düzenlemifltir. Konvansiyonel pelvik sahan›n
geniflletilmesi veya paraaortik, karaci¤er hilusu veya
tamam›n› RT alan›na dahil edilmesinin toksisiteyi
art›rmak d›fl›nda hiçbir katk›s› olmad›¤› saptanm›flt›r.3,10
KSRT konusundaki araflt›rmalar yeni teknolojik imkanlar
do¤rultusunda devam etmifl ve 6000’in üzerinde hastan›n
© TKRCD 2014
farkl› çal›flmalara dahil edilmesiyle rektum kanserinde
en fazla test edilen RT flemas› olmufltur. Bu çal›flmalar
Tablo 3’te sunulmaktad›r. Üç büyük ‹sveç çal›flmas›nda
KSRT (5x5 Gy RT ard›fl›k günlerde, 5 gün sonras›nda
hemen cerrahi) cerrahi ile k›yaslanm›flt›r.11-13 Önemi
bak›m›ndan en büyük ‹sveç çal›flmas›n›n detaylar›na
bakacak oldu¤umuzda kT1-3 evresindeki 1110 olgu
dahil edilmifltir. Gerek bildirilen 5 y›ll›k ve gerekse 13
y›ll›k sonuçlar›nda lokal kontrol yan› s›ra sa¤kal›m›n da
KSRT lehine oldu¤u literatürdeki tek KSRT
çal›flmas›d›r.9,11 Bu çal›flmalardan edinilen bilgi KSRT
ile lokal nükslerde %52-65 azalma sa¤land›¤› yönündedir.
En fazla hasta say›s›na sahip olan bu ‹sveç çal›flmas›nda
13. y›lda genel sa¤kal›mda %8’lik absolüt yarar
mevcuttur.11 Di¤er 2 çal›flmada ancak küratif cerrahi
uygulanm›fl olgulardan oluflan alt grubun analizinde
hastal›ks›z ve genel sa¤kal›m avantaj› sa¤land›¤›
gösterilmifltir (Tablo 3).12,13 Ancak bu çal›flmada dikkat
çeken hususun standart cerrahinin TME olmamas›, KSRT
ile anlaml› düzelmifl lokal kontrol oranlar› saptanmas›na
ra¤men her 2 kolda da (cerrahi ve KSRT) lokal nüks
oranlar›n›n TME uygulanan baflka serilere k›yasla göreceli
yüksek olmas›d›r. KSRT sonuçlar› ile tüm dünyada
sa¤kal›m avantaj›n›n gösterildi¤i tek çal›flma olan ‹sveç
çal›flmas›n›n uzun dönem izlemlerinde KSRT uygulanan
olgular›n barsak obstrüksiyonu ve di¤er gastrointestinal
komplikasyonlar nedeniyle daha fazla postoperatif
hospitalizasyona ihtiyaç duydu¤u saptanm›flt›r. 14
Günümüzde cerrahi teknik aç›s›ndan alt›n standart kabul
edilen TME’nin lokal kontrol ve gidiflat üzerindeki
olumlu etkileri tüm dünyada bilinmektedir. TME
uygulanacak olgularda KSRT’nin etkinli¤inin araflt›r›ld›¤›
2 büyük çal›flma Hollanda TME çal›flmas› ve “Medical
Research Council” (MRC) CR07 çal›flmas› ‹sveç
çal›flmas›ndaki ayn› RT flemas›n› içermektedir.15-17 ‹sveç
çal›flmas›ndan farkl› olarak birincisi standart cerrahi
teknik TME’dir, ikincisi ise tek bafl›na cerrahi uygulanan
ancak yüksek riskli kabul edilen olgulara (s›ras›yla %9
ve %11 oran›nda) postoperatif tedavi (RT veya KRT)
uygulanm›fl olmas›d›r. Hollanda çal›flmas›nda bildirilen
2 ve 5 y›ll›k lokal nüks oranlar› KSRT kolunda %2.4 ve
%5.6 iken tek bafl›n TME uygulananlarda %8.2 ve %12
olarak saptanm›flt›r (her biri için p<0.001). ‹sveç
çal›flmas›ndan farkl› olarak genel sa¤kal›m farkl›l›¤›
gösterilememifltir. Bu çal›flmadan al›nacak en önemli
mesaj TME mevcudiyetinde bile lokal kontrol aç›s›ndan
Vol. 24, No.1
5
Tablo 3. Preoperatif k›sa süreli RT’yi konu alan randomize çal›flmalar›n güncellenmifl sonuçlar›.
Çal›flma [kaynak]
Stockholm I
Tedavi
C
5x5Gy--C
n
Medyan takip (y›l)
849
Sonuçlar
4,5
HS (p=0.05), LK (%77'ye karfl›l›k %89,
p<0.01) KSRT lehine.
postoperatif mortalite (%8'e karfl›l›k %2,
p<0.01) GS fark› yok.
GS fark› yok. 5 y›ll›k lokal nüks (%13'e
karfl›l›k %22, p=0.02), geç dönem barsak
komplikasyonlar› (%5'e karfl›l›k %11,
p<0.01) KSRT lehine
5x5,1Gy--C
postop 60Gy
471
min 5
Stockholm II
C
5x5Gy--C
557
9
GS fark› yok. 5 y›ll›k lk (%75'e karfl›l›k
%88, p<0.01), küratif cerrahi olalarda GS
(%39'a karfl›l›k %46, p=0.03) KSRT lehine
‹sveç çal›flmas›
C
5x5Gy--C
1168
13
13 y›ll›k GS (%38'e karfl›l›k %30, p=0.0008)
ve LK (%91'e karfl›l›k %74, p<0.001)
KSRT lehine
C
5x5Gy--C
veya PORT§
1861
6
5 y›ll›k LK (%90'a karfl›l›k %84.4, p<0.001)
KSRT lehine, HS veya GS fark› yok
C
5x5Gy--C
veya POKRT§
1350
3
GS fark› yok. 3y›ll›k HS (%77.5'a karfl›l›k
%71.5, p=0.013) ve LN (%4.4'e karfl›l›k
%10.6, p<0.01) KSRT lehine
Uppsala
Hollanda TME çal›flmas›
MRC C07
K›saltmalar: n-hasta say›s›, C-cerrahi, KSRT-k›sa süreli radyoterapi, LK-lokal kontrol, GS-genel sa¤kal›m, HS-hastal›ks›z sa¤kal›m, TMEtotal mezorektal eksizyon, MRC-“Medical Research Council”, PORT-postoprarif radyoterapi,
POKRT-postoperatif kemoradyoterapi
§Seçilmifl yüksek riskli hastalara uygulanan postoperatif tedavi
RT’ye ihtiyaç duyulmas›d›r. TME ile daha iyi lokal
baflar› sa¤land›¤› düflünülürse TME’ye KSRT
eklenmesinin sa¤kal›m üzerine olumlu etkisinin olup
olmad›¤›n› bize daha uzun süreli takip sonuçlar›n›n
gösterece¤i bir gerçektir. MRC-CR07 çal›flmas› KSRT
ile lokal nüks oranlar›nda belirgin azalma oldu¤unu ve
genel sa¤kal›mda fark bulunmamas›na ra¤men 3 y›ll›k
hastal›ks›z sa¤kal›mda absolüt %6’l›k fark›n KSRT
lehine oldu¤unu vurgulamaktad›r (p=0.03).17
Uzun Sürekli KRT (USKRT)
Kuzey-Do¤u Avrupa ve ‹skandinav ülkelerinde KSRT
çal›flmalar›n›n devam etti¤i tarihlerde daha önce de
belirtildi¤i üzere Kuzey Amerika’da postoperatif KRT
lokal ileri evre rektal kanserli olgularda standart tedavi
olarak uygulanmakta idi. Buna ilave olarak postoperatif
RT’ye KT eklenmesiyle elde edilen baflar›l› sonuçlar
çal›flmac›lar› Faz II preoperatif KRT (USKRT) aç›s›ndan
yüreklendirmifltir. Bu çal›flmalarda 1.8-2 Gy.lik
fraksiyonlarla toplam 45-50.4 Gy RT eflzamanl› KT ile
beraber uygulanmakta, KRT bitiminden 4-8 hafta
sonras›nda cerrahi yap›lmaktad›r. Tek bafl›na RT
uygulamalar›nda %6-12 olan pTY oranlar› USKRT ile
%15-26’lara yükselmifltir.18,19 Tedaviler öncesinde
abdominoperineal rezeksiyon (APR) önerilen kT3N0
olgularda sfinkterin korunabilmesi amac›yla uygulanan
faz II preoperatif USKRT çal›flma sonuçlar› Tablo 4’te
sunulmaktad›r.
Preoperatif RT’ye KT eklenmesini etkisini araflt›ran
tamamlanm›fl 3 randomize çal›flma mevcuttur.20-22 Frans›z
çal›flmas›nda (Féderation Francophone de la Canérologie
Digestive-FFCD-9203) rezektabl kT3-4 tümörler tek
bafl›na 45 Gy’lik RT ile RT ile eflzamanl› bolus (350
mg/m2) 5-FU ve lökovorin kollar›na randomize
edilmifllerdir.21 46 hafta sonras›nda uygulanan cerrahiyi
4 kür adjuvant KT takip etmifltir. Medyan 69 ayl›k takip
sonras›nda sfinkter koruyucu cerrahi aç›s›ndan 2 grup
aras›nda fark saptanmam›flt›r (her biri için %51). Kombine
tedavi ile pTY oran› (%3.6’ya karfl›l›k %11.4) ve 5 y›ll›k
lokal kontrol oran› (%73.5’a karfl›l›k %92) USKRT
lehine artm›fl bulunmufltur. Genel sa¤kal›m aç›s›ndan
herhangi bir fark saptanmam›flt›r. Bu çal›flman›n da dahil
edildi¤i bu konuda yap›lm›fl sistematik derleme de Frans›z
çal›flmas› sonuçlar›yla benzer bulunmufltur.23
© TKRCD 2014
6
Tablo 4. APR öngörülen kT3 olgularda preoperatif
KRT faz II çal›flma sonuçlar›.
Çal›flma
[Kaynak]
n
RT Lokal Sfinkter GS Barsak
(Gy) kontrol korunma (%) fonksiyonlar›
Wagman 1998 16 50.4 100 (5y)
Rounet 1995
27 60
93
Mohiuddin 1998 52 45-60
86
77
78
-
Bosset 2000
58
60
45
92 (5y)
64 5y %85 iyi
83 2y
85 5y %90 kabul
edilebilir
60 5y kabul
edilebilir
K›saltmalar: APR-abdominoperineal rezeksiyon, n-hasta say›s›,
RT-radyoterapi, GS-genel sa¤kal›m, y-y›l
Benzer bir çal›flma da “European Organization for
Research and Treatment of Cancer” (EORTC) taraf›ndan
düzenlenmifltir (EORTC 22921).22 Bu çal›flma 2x2
faktöriyel dizaynda düzenlenmifl 4 kollu bir çal›flmad›r.
RT dozlar› standart 45 Gy’dir (fiekil 1). Çal›flma sonuçlar›
Frans›z çal›flmas› sonuçlar›n› destekler tarzdad›r. 5 y›ll›k
sonuçlar› incelendi¤inde s›ras›yla USRT ve USKRT
kollar›ndaki pTY oranlar› %5’e karfl›l›k %14, lokal
kontrol oranlar› %83’e karfl›l›k %91 olacak flekilde
kombine tedavi lehine bulunurken postoperatif toksisite
(her biri için %23), sfinkter korunmas› oran› (%51’e
karfl›l›k %53), genel sa¤kal›m (%55’e karfl›l›k %56)
aç›s›ndan fark saptanmam›flt›r. Çal›flmac›lar preoperatif
RT uygulanan olgularda tümör boyutu, pTN evresi,
lenfovasküler ve perinöral invazyon oranlar›nda azalma
saptad›klar›n› da belirtmektedirler.24 Akut toksisite
USKRT kolunda anlaml› daha yüksektir (Grade 3-4
toksisite için %7’ye karfl›l›k %14). Bu çal›flmadaki bir
di¤er test edilen husus da postoperatif KT’dir. Adjuvant
KT uygulamas› ile sa¤kal›mda düzelme saptanamam›flt›r.
Çal›flmaya dahil edilen hastalar›n %90’› kT3 olgulard›r.
Bir k›sm›na endoskopik ultrasonografi (EUS)
Randomizasyon
PreoperatifRT
Cerrahi
PreoperatifRT
PreoperatifRT
PreoperatifRT
+5FU/LVx2
+5FU/LVx2
Cerrahi
Cerrahi
Cerrahi
Posioperatif
+5FU/LVx4
Posioperatif
+5FU/LVx4
fiekil 1. EORTC 2292121 çal›flma ak›fl flemas›.
K›saltmalar: EORTC-“European Organization of Research and Treatment of
Cancer”, RT-radyoterapi, FU- fluorourasil, LV-lökovorin.
© TKRCD 2014
yap›lmam›flt›r, dolay›s›yla potansiyel daha yüksek evrede
öngörülmüfl (“over-staging”) olan hasta say›s› ve kollarda
da¤›l›m› bilinmemektedir. Asl›nda olgular›n %27’sinin
planlanan adjuvant KT’yi hiç almad›¤›, ancak kalanlar›n
%43’ünün KT’yi planland›¤› flekilde ald›¤› da
çal›flmac›larca bildirilmektedir. Çal›flma verilere alt
gruplara ayr›larak tekrar analize tabi tutulmufltur.25 Buna
göre preoperatif tedavi sonras› ypT0-2 (yp, neoadjuvant
tedaviler sonras› elde elden patolojik evreyi temsil
etmektedir) olan hasta grubunda postoperatif adjuvant
KT’den yarar saptanm›fl ve KT uygulamas› ile anlaml›
sa¤kal›m katk›s› tespit edilmifltir. ypT0-2 olgularda 8
y›ll›k genel sa¤kal›m adjuvant KT almayanlarda %78’e
karfl›l›k KT alanlarda %84 (p=0.011), ypT3-4 olgularda
s›ras›yla %85’e karfl›l›k %83 (anlams›z) olarak
bulunmufltur. Bu sonuçlar çal›flmada kullan›lan ajanlar›n
ancak ypT0-2 olgularda adjuvant KT olarak yeterli
oldu¤u, ypT3-4 olgular›n daha etkin ajanlara/
kombinasyonlara ihtiyaç duydu¤u fleklinde yorumlanabilir.
USKRT sonuçlar› yüz güldürmeye devam ettikçe
çal›flmac›lar Kuzey Amerika’da standart olan postoperatif
KRT’yi sorgulamaya bafllay›p ikisini k›yaslayan
çal›flmalar düzenlemifllerdir. Bu konuda düzenlenmifl 3
büyük randomize çal›flma mevcuttur. Bunlardan ilki olan
“Intergroup 0417 çal›flmas› yetersiz hasta al›m› nedeniyle
53 hasta ile kapat›lm›flt›r. Di¤er çal›flma “National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project” (NSABP)
R-03 çal›flmas›d›r. Bu çal›flmaya primer sonlan›m
noktalar› aç›s›ndan 900 hasta al›m› planlanm›flken 267
hasta sonras› çal›flmaya hasta kat›l›m›n›n kötü olmas›
nedeniyle erken kapat›lm›flt›r (130 olgu preoperatif, 137
olgu postoperatif kolda). Yafl ve cinsiyete göre
tabakaland›rma yap›larak randomize edilmifl 253 olguya
ait veriler analiz edilerek bildirilmifltir. Ön sonuçlar›nda
USKRT uygulamas› ile artm›fl pTY bildirilmifltir.26 Befl
y›ll›k sonuçlar›na göre preoperatif ve postoperatif KRT
s›ras›yla sfinkterin korunmas› 48’e karfl›l›k %39 (p=0.17),
pTY %17’ye karfl›l›k %0 (p<0.0001), pelvik nüks %5’e
karfl›l›k %9 (p=0.50), genel sa¤kal›m %74’e karfl›l›k
%66 (p=0.44) ve hastal›ks›z sa¤kal›m %64’e karfl›l›k
%53 (p=0.08) fleklinde rapor edilmifltir.27,28
Postoperatif KRT’ye k›yasla preoperatif KRT’nin yerini
net belirleyen çal›flma Alman Rektal Kanser Grubu’nun
CAO/ARO/A10-94 kodlu çal›flmas› olmufltur. 29
Çal›flmada her iki kolda da pelvik 50.4 Gy.lik RT
uygulanm›fl, postoperatif kolda 5.4 Gy.lik boost alan›
Vol. 24, No.1
Tablo 5. Alman Rektal kanser Grubu
CAO/ARO/AIO-94 çal›flmas› 5 y›ll›k sonuçlar›.29*
Parametre
Planlanan flekilde
RT'yi tamamlama
Planlanan flekilde
KT'yi tamamlama
Gr 3/4 akut toksisite
Gr 3/4 geç toksisite
pTY
Sfinkter korunmas›**
Pelvik nüks
Uzak metastaz
Hastal›ks›z sa¤kal›m
Genel sa¤kal›m
Preop KRT
(%)
Postop KRT
(%)
p de¤eri
92
54
<0.001
89
50
<0.001
27
14
8
39
6
36
65
74
40
24
0
19
13
38
68
76
0.001
0.01
<0.001
0.004
0.006
anlams›z
anlams›z
anlams›z
K›saltmalar: CAO/ARO/AIO- Chirurgie Arbeitsgemeinschaft für
Onkologie/Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie/
Arbeitsgemein schaft Internistische Onkologie, RT-radyoterapi,
KRT-kemoradyoterapi, preop-preoperatif, postop-postoperatif,
Gr-grade, pTY-patolojik tam yan›t
*Olgular›n %18’inde (1.koldaki) pT1-2N0 hastal›k saptanm›flt›r.
**Distal rektum yerleflimli 194 olguya ait analiz sonuçlar›n›
göstermektedir.
eklenmifltir. KT 5-FU 1g/m2/gün dozlar›nda RT’nin 1.
ve 5. haftalar›nda 120 saatlik devaml› infüzyon fleklinde
uygulanm›flt›r. Her iki koldaki olgular sonras›nda 500
mg/m2/gün’den her 4 haftada bir 5 gün olacak flekilde
toplam 4 kür postoperatif KT alm›fllard›r. Çal›flmadaki
tüm cerrahlar TME konusunda e¤itimli ve tecrübeli
ekipten oluflmaktad›r ve tedaviler öncesinde öngörülen
cerrahi aç›s›ndan görüflleri istenmifltir. Çal›flmaya ait 5
y›ll›k sonuçlar Tablo 5’de sunulmaktad›r. Bu çal›flma
ile postoperatif tedaviye k›yasla preoperatif KRT’nin
tümör evresinde belirgin gerileme sa¤lad›¤› (“downstaging”), lokal kontrolde art›fl oldu¤u, hasta tolerans›n›n
daha iyi oldu¤u, daha az akut-geç toksisite ve azalm›fl
postoperatif tedaviyi tamamlama zorlu¤u oldu¤u ve
distal yerleflimli tümörlerde muhtemel artm›fl sfinkter
korunma oranlar› bildirilmifltir. Sa¤kal›m sonlan›m
noktalar›n›n en az postoperatif KRT’ye benzer oldu¤u
ve pTY oranlar›n›n art›r›lmas› için yeni ajanlar›n tedaviye
eklenmesine ihtiyaç oldu¤u konusu da bu çal›flma
sonuçlar› ile gündeme gelmifl di¤er önemli bulgulard›r.
Çal›flman›n verilerinin yay›nlanmas› sonras›nda Kuzey
Amerika da dahil tüm dünyada genifl kabul görmüfl ve
lokal ileri evre rektal kanserli olgular›n standart tedavisi
olmufltur.
Baz› çal›flmalar USKRT uygulamas› ile rektal kanserli
7
Tablo 6. KSRT ile USKRT’yi k›yaslayan
Polonya32,33 ve Avustralya34 çal›flmas› k›yaslamas›.54
Parametre
K›sa Uzun p
süreli süreli de¤eri
Lokal nüks (%)
Polonya çal›flmas› (4y)
Avustralya çal›flmas› (3y)
10.6
7.5
15.6
4.4
0.21
0.24
Uzak metastaz (%)
31.4
28
34.6
31
0.54
0.85
Genel sa¤kal›m (%)
67.2
74
66.2
70
0.96
0.56
Hastal›ks›z sa¤kal›m (%)
58.4
55.6
0.82
Grad 3-4 toksisite (%)
Polonya çal›flmas›
Avustralya çal›flmas›
3
1.9
18
28
<0.001
<0.001
Genel akut toksisite (%)
24
85
<0.0001
Protokole uyum (%)
98
100
69
77
Ciddi cerrahi komplikasyon (%)
10
7.1
11
3.5
0.85
0.26
Genel cerrahi komplikasyon (%)
27
51
21
49
0.27
0.27
Sfinkter korumas› (%)
61
58
0.57
Patolojik tam yan›t (%)
1
15
<0.001
ypT0-2 (%)
40
62
<0.001
ypN0 (%)
52
68
0.007
Pozitif CRM (%)
13
4
0.017
10.1
7.6
7.1
8.8
0.36
0.84
Genel geç toksisite (%)
28.3
27
0.81
QLQ C30 genel sa¤l›k durumu*
57
61
0.22
Kötü anorektal fonksiyon (%)
59
64
0.52
Cinsel fonksiyon bozuklu¤u (%)
Polonya çal›flmas› (erkek)
Polonya çal›flmas› (kad›n)
80
41
69
52
0.56
0.51
Grade 3-4 toksisite (%)
K›saltmalar: y-y›l, yp-neoadjuvant tedaviler sonras›ndaki patolojik evre,
CRM-sirkümferensiyel radyal marjin, QLQ-EORTC yaflam kalitesi modülü
QLQ’daki di¤er bafll›k ve skalalar da anlams›z. Baz› parametrelerde Avustralya
verisi bulunmamaktad›r.
© TKRCD 2014
8
olgularda sfinkterin korunmas› olas›l›¤›n›n artt›¤›n›
vurgulasa da bu konudaki randomize çal›flmalar› içeren
son 2 meta-analiz bu sav› desteklememektedir.30,31
KSRT ‹LE USKRT’Y‹ KIYASLAYAN ÇALIfiMALAR
USKRT’nin lokal ileri evre rektal kanserli olgularda
standart tedavi kabul edilmesinden sonra gözler KSRT
kollar›ndaki hastalar›n özelliklerine kaym›fl ve baz› ortak
özellikte hastalar›n bulundu¤u saptanm›flt›r. Kuzey
Amerika ve baz› Avrupa ülkelerinde 5 Gy.lik fraksiyon
dozlar›na ba¤l› muhtemel geliflecek geç yan etkilerden
korunma, sfinkterin korunmas› aç›s›ndan ek katk›s›
olmamas› ve sistemik KT ile güvenle kombine
edilememesi nedeniyle halen KSRT’ye s›cak
bak›lmamaktad›r. Hasta dahil edilme kriterleri farkl›l›¤›
nedeniyle (KSRT kT1-3 hastal›kta ve USKRT kT3
ve/veya nod pozitif hastal›kta) çal›flma verileri birbiriyle
k›yaslanamamaktad›r.
‹ki modaliteyi k›yaslayan 2 ayr› randomize çal›flma
düzenlenmifltir. Polonya çal›flmas›nda anorektal halka
üzerinde rektal kanseri olan 316 olgu KSRT ve USKRT
kollar›na randomize edilmifllerdir.32,33 Radyasyon kalite
kontrol çal›flmas› bulunmamaktad›r. Cerrahi standart
olarak TME’dir. Lokal kontrol ve sa¤kal›m aç›s›ndan 2
grup aras›nda fark saptanmam›flt›r. Sirkümferensiyal
radyal marjin USKRT lehine anlaml› farkl› bulunmufltur
(%4’e karfl›l›k %13, p=0.017). Avustralya ve Yeni
Zelanda’dan bildirilen di¤er çal›flmada kT3N0-2
evresindeki (%56’s› N0) 326 rektal kanserli olgu KSRT
ve USKRT kollar›na randomize edilmifllerdir.34 Polonya
çal›flmas›ndan farkl› olarak postoperatif KT bu çal›flma
protokolünde bulunmaktad›r. 3 y›ll›k lokal kontrol
(%96’ya karfl›l›k %92) ve 5 y›ll›k sa¤kal›m (%74’e
karfl›l›k %70) aç›s›ndan anlaml› fark saptanmam›flt›r.
Çal›flmalar›n detaylar› Tablo 6’da sunulmaktad›r. Bu
çal›flmalar›n ön sonuçlar› seçilmifl olgularda USKRT’nin
yerinin sorgulanmas›na neden olmufltur, ancak bu iki
çal›flma da nod pozitif olgularla s›n›rl› de¤ildir. Uzun
süreli takibe ihtiyaçlar› olmas› yan› s›ra kalite kontrol
çal›flmas›n› içeren ilave araflt›rmalara gereksinim
mevcuttur. Baz› parametreleri (özellikle sfinkter
fonksiyonu) her 2 çal›flma da içermedi¤inden bu
konulardaki de¤erlendirme gücü düflük kalmaktad›r.
Ayr›ca Avustralya ve Yeni Zelanda çal›flmas›n›n sadece
bildiri olarak sunuldu¤u son raporlar›n›n beklendi¤i
konusu da göz ard› edilmemelidir.
© TKRCD 2014
Tablo 7. KSRT ile USKRT’nin farkl› yönleri.36
Parametre
KSRT
USKRT
Randomize çal›flmalara
dahil edilen klinik evreler
kT1-3Nx
kT3-4 ve/veya
N+
RT-cerrahi aras› süre
5 gün
4-10 hafta
RT tekni¤i
Çoklu saha
Çoklu saha
Sfinkter korumas›
Hay›r
Evet
Kemoterapi
Eflzamanl›
yok Ard›fl›k
olabilir
Eflzamanl›
MRG'de görülen
s›n›r tehdidi
D›fllanma
nedeni
Dahil
edilme nedeni
Lokal kontrolde düzelme
Evet
Evet
Tek bafl›na cerrahiye
11 çal›flman›n Evet
k›yasla sa¤kal›mda düzelme sadece 1'inde* (adjuvant)
K›saltmalar: KSRT-k›sa süreli radyoterapi, k-klinik evre, RT-radyoterapi,
USKRT-uzun süreli kemoradyoterapi, MRG-manyetik rezonans görüntüleme
*Lokal kontrolde düzelme sa¤lad›¤›n› gösteren 11 çal›flma
Konu ile ilili cevap bekleyen sorular ve yürüyen önemli
çalıflmalar.35
• Olgular KSRT mi, USKRT mi als›n? Hangi hastaya
hangi tedavi?
Polonya çal›flmas›n›n uzun dönem sonuçlar› ve AvustralyaYeni Zelanda çal›flmas›n›n yay›n› beklenmektedir. Yeni
planlanm›fl çal›flma bulunmamaktad›r. Hollanda çal›flmas›
sonras›nda sadece Polonya’da potansiyel rezektabl
senkron metastazl› olgularda KSRT sonras› 6 kür KT’yi
takiben cerrahiyi içeren çal›flma bafllat›lm›flt›r.36 Her iki
modalitenin farkl› yönleri Tablo 7’de verilmifltir.
• KSRT sonras› geciktirilmifl cerrahi “downstaging”
sa¤lar m›?
KSRT sonras› tümör evresinde gerileme sa¤lanamamas›
dolay›s›yla sfinkterin korunamamas›n›n nedeni
muhtemelen tümörün RT’ye yan›t vermesi için yeterli
interval süresinin olmamas›d›r. Bu konudaki ilk veriler
Lyon R90-01’den elde edilmifltir.38 Bu çal›flmada 30-39
Gy.lik preoperatif RT (3Gyx10-13 fraksiyon) sonras›nda
hemen opere edilen olgularla en az 4 haftal›k ara sonras›
opere edilen olgular k›yaslanm›fl ve neoadjuvant tedavi
sonras› uzun ara verilen olgularda tümör evresinde
gerileme (“downstaging”) sa¤land›¤› belirlenmifltir.
Stockholm III çal›flmas› dizayn› bu çal›flmadan feyiz
al›narak yap›lm›flt›r:
1. 5x5Gy RT, 1 hafta sonras›nda cerrahi
Vol. 24, No.1
fleklinde gruplara randomizasyon yap›lmaktad›r. Ara
analiz sonuçlar›na göre KSRT sonras›nda hemen cerrahi
yap›lanlarda pTY oran› %0.8 iken 4 hafta sonras›nda
cerrahi yap›lanlarda bu oran %12.5 olarak saptanm›flt›r
(p de¤eri ara raporda bildirilmemifltir).39 Postoperatif
komplikasyon aç›s›ndan 3 grup aras›nda fark
bulunmamaktad›r. Uzun ara sonras› cerrahi yap›lan
olgular›n %35’inde (konvansiyonel fraksiyone RT’den
yüksek), özellikle KSRT bitiminden 1 hafta sonras›nda
bafllayan, akut yan etki bildirilmektedir. Çal›flma takip
safhas›nda olup son raporu beklenmektedir.
•T3N0’lar›n hepsine RT gerekli mi?
Kombine modalite tedavi ile lokal kontrol ve sa¤kal›mda
düzelme sa¤lanmas›na ra¤men radyasyona ba¤l› geliflen
hasara, hematolojik toksisite vb. komplikasyonlarda da
tek bafl›na cerrahiye k›yasla belirgin art›fl tecrübe
edilmektedir.40 T3N0 denildi¤inde heterojen bir gruptan
bahsedilmektedir. Tüm hastalar›n kombine tedaviye
gereksinimi yoktur. TME ile cerrahisi yap›lm›fl, en az
12 lenf nodu incelenmifl ve pT3N0 olan olguda pelvik
RT ile lokal kontrolde sa¤lanacak %3-4’lük art›fl için
daha yüksek yüzdelerdeki toksisiteyi kabullenmek makul
de¤ildir. Ancak pT3N0 olmas›na ra¤men TME
yap›lmam›fl ve/ veya 12’den az lenf nodu ç›kar›lm›flsa
postoperatif KRT yap›lmal›d›r.35 Ancak neoadjuvan
tedavi alm›fl olgularda yeterli cerrahi için ç›kar›lmas›
gereken lenf nodu say›s› için literatürde yeterli bilgi
bulunmamaktad›r. pT3N0 olgularda postoperatif RT
karar› verilirken göz önüne al›nmas› önerilen kötü
prognostik faktörler flöyledir: Derin perirektal ya¤ dokusu
invazyonu, Grade 3 differansiasyon, lenfovasküler
invazyon, tedavi öncesi yüksek serum CEA düzeyi (>5
ng/ml), sirkümferensiyel radyal marjin (CRM) pozitifli¤i,
afla¤› yerleflimli tümör.41 Tedaviler öncesi EUS ve
manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile
de¤erlendirilerek kT3N0 olarak evrelendirilmifl ve
preoperatif KRT alm›fl olgular›n bile %22’sinde
operasyon spesmeninde metastatik lenf nodu tespit
edilmifltir (ypN+).42 Preoperatif KRT yap›lmadan direk
cerrahiye al›nan olgularda bu oran %40’lar› bulmaktad›r.43
Bu sonuçlar ço¤u hastan›n RT öncesi dönemde daha
geri evrede saptand›¤›n› (“understaged”) ve USKRT’den
yarar görece¤ini sal›k vermektedir. Ayr›ca bu olgular›n
sonras›nda lokal baflar› flans› daha düflük, akut ve geç
toksisitesi daha yüksek olan ve özellikle afla¤› anastomoz
yap›ld›ysa fonksiyonel sonuçlar› da kötülefltirecek
9
postoperatif KRT protokolüne girmesi gerekecektir.
kT3N0 olgular için preoperatif USKRT önerilmektedir.42
“Norwegian Rectal Cancer Group” taraf›ndan preoperatif
tedavi yap›lmadan TME uygulanm›fl 890’› pT3N0
evresindeki 1676 olgu prospektif olarak de¤erlendirilmifltir.
Çok de¤iflkenli analizlerde CRM ve lenf nodu durumu
lokal kontrol üzerine etkili anlaml› ba¤›ms›z de¤iflkenler
olarak saptanm›flt›r. Çal›flma sonucunda ilk evrelemede
MRG kullan›lmas› ve MRG’de tümör-mezorektal faysa
aras› mesafenin 3 mm.nin alt›nda oldu¤u olgularda rutin
preoperatif KRT uygulanmas› fleklinde Norveç Rektal
Kanser K›lavuzunu de¤ifltirmifllerdir.42
• USKRT sonras› cerrahi tipi yan›t oran›na göre mi
ayarlanmal›?
USKRT sonras› klinik TY durumu biyopsi ile de
do¤rulanan olgularda radikal cerrahinin yap›lmadan
“bekle-gör” politikas› ile hastalar› izleyen çal›flma
sonuçlar› sonras›nda bu soru gündeme gelmifltir.44 Ancak
bu çal›flman›n kT1-3 olgularla s›n›rl› oldu¤u, tek merkez
taraf›ndan yap›ld›¤› ve halen farkl› bir ekipce de
do¤rulanmad›¤› gerçe¤i de göz ard› edilmemelidir. Esas
olan kT3’lerle s›n›rl› serilerde patolojik tam yan›t
denebilmesi için halen cerrahinin flart olmas›d›r.
Kemo/radyoterapi sonras› EUS ve fizik muayene tümör
cevab›n› de¤erlendirme için yeterli de¤ildir. PET-BT ve
MRG konusunda çal›flmalar halen devam etmekte ve
sonuçlar› heterojen veriler fleklinde birikmektedir.45
Preoperatif RT ve KRT’nin konu edildi¤i 218 faz II ve
28 faz III çal›flman›n irdelendi¤i bir derlemede kTY ile
pTY aras›nda korelasyon olmad›¤› dolay›s›yla “beklegör” politikas›n›n bu grup olgular için önerilemeyece¤ini
vurgulamaktad›rlar.46
•Tümör yan›t›n› öngörebilecek biyobelirteç veya genetik
belirteç var m›d›r?
Baz› çal›flmalarda korelasyon saptanmasa da preoperatif
tedavi sonras› pTY sa¤lananlarda gidiflat›n daha iyi
oldu¤una dair kan›tlar mevcuttur.47-49 Tedavi cevab›n›n
ne olaca¤› tedaviler öncesi belirlenebilirse uygulanacak
tedaviye rezistan olacak olgularda tedavi modifikasyonu
(RT veya KT doz eskalasyonu, KT ajan› de¤ifltirme,
farkl› kombinasyonlar› deneme vb) veya protokol
modifikasyonu (neoadjuvant tedaviyi iptal edip hemen
cerrahiye geçme vb) yap›labilir. Bu da çal›flmac›lar›
tümör cevab›n› öngörebilecek histopatolojik,
immünhistokimyasal ve moleküler belirteç aray›fl›na
yönlendirmifltir.50-52 Olumlu geliflmeler olmas›na ra¤men
© TKRCD 2014
10
Tablo 8. Preoperatif KRT uygulanan olgularda yeni ajanlarla ve kombine KT’yi içeren devam eden veya
yeni tamamlanm›fl Faz III çal›flmalar.52
Çal›flma
Preoperatif tedavi
Cerrahi Postoperatif tedavi
RT 45 Gy+ Kapesitabin
ACCORD 12/0405 RT 45Gy+
TME
Kapesitabin +Oksaliplatin
STAR 01
RT 50.4 Gy+ 5FU
RT 50.4Gy+ 5FU+
oksaliplatin
Primer sonlan›m Çal›flma
noktas›
durumu
Postop KT merkezlere b›rak›lm›fl
Postop KT merkezlereb›rak›lm›fl pTY
Takip
5FU tabanl› KT
5FU tabanl› KT
HS
Takip
NSABP R 04
RT 50.4 Gy+ 5FU
RT 50.4 Gy+ 5FU
+Oksaliplatin
RT 50.4 Gy+
TME
Kapesitabin
RT 50.4 Gy+
Kapesitabin +Oksaliplatin
Hastalar ECOG-E5204'e
kat›labilir
Lokal-bölgesel
nüks oran›
Takip
CHRONICLE
RT ≥45 Gy+ 5FU±LV
veya Kapesitabin
TME
Takip
Kapesitabin+Oksaliplatin
GS
Durduruldu
TME
Oksaliplatin+5FU/LV
Oksaliplatin+5FU
/LV+Bevasizumab
GS
Durduruldu
TME
5FU
5FU+Oksaliplatin
HS
Takip
TME
Kapesitabine
Kapesitabin+Oksaliplatin
HS
Recruiting
ECOG-E 5204
RT 40-55,8 Gy+ NSABP
R04'e göre KT
RT 40-55,8 Gy+ 5FU
PVI/ Kapesitabin
RT 40-55,8 Gy+
5FU+LV
RT 50,4 Gy+ 5FU
CAO/ARO/AIO-04 RT 50,4 Gy+ 5FU
+Oksaliplatin
PETACC 6
RT 45 Gy+ Kapesitabin
RT 45Gy+ Kapesitabin
+Oksaliplatin
TME
K›saltmalar: RT: Radyoterapi, KT: Kemoterapi, TME: Total mezorektal eksizyon, ACCORD: Actions Concertées dans les Cancers Colorectaux et Digestifs; STAR:
Studio nazionale Terapia neoAdjuvante Retto; NSABP: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, CHRONICLE: chemotherapy or no chemotherapy
in clear margins after neoadjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer, CAO/ARO/AIO: Chirurgie Arbeitsgemeinschaft für Onkologie/Arbeitsgemeinschaft
Radiologische Onkologie /Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group, PETACC: Pan-European Trials in Alimentary
Tract
bu konu halen araflt›rmalara aç›kt›r.
• Daha efektif sistemik ajanlarla pelvik RT’nin kombine
edilmesi tedavi sonuçlar›n› art›r›r m›? Bu durum ayn›
zamanda pelvik RT gereksinimini modifiye eder mi?
Bu konuda devam eden veya henüz tamamlanan
çal›flmalar Tablo 8’de verilmektedir.
• USKRT öncesi indüksiyon KT’si yap›lmas› ek katk›
sa¤lar m›?
Preoperatif KRT ve TME ile sa¤lanan yüksek lokal
kontrol oranlar› güncel olgularda uzak metastazlar›
baflar›s›zl›k noktas› olarak ön plana ç›karmaktad›r. Yeterli
doz ve yo¤unluktaki KT ne zaman ve nas›l verilmeli
halen tam çözümlenmemifltir. Bir di¤er tecrübe edilen
gerçek de endikasyonu bulunan olgular›n yaklafl›k üçte
birinin KT alamamas›d›r (tedavi reddi, postoperatif
komplikasyonlar vb.). Araflt›rmac›lar KT’yi güvenli bir
© TKRCD 2014
flekilde ve hastan›n en uyumlu olaca¤› dönemde vermenin
yolunu preoperatif KRT’ye indüksiyon KT vermek
fleklinde düflünmüfllerdir.53 pTY, tümör regresyonu, R0
rezeksiyon ve lokal kontrol oranlar› üzerine ek katk›
sa¤lamad›¤› gösterilmifltir. Uzak metastaz kontrolünü
sa¤lamas› aç›s›ndan uzun dönem sonuçlar› ve daha ileri
genifl serilerle do¤rulanmas› beklenmektedir.
Yap›lan bu derlemede birçok çal›flma verileri
sunulmufltur. Bu bilgiler do¤rultusunda tüm dünya
genelinde lokal ileri evre rektal kanserli olgularda standart
yaklafl›m preoperatif USKRT olarak kabul görmüfltür.
KSRT’nin USKRT ile k›yasland›¤›nda ancak rezektabl
kT3 kanserlerde bir alternatif olarak gözükmektedir.
Görüfllerin pekifltirilmesi amac› ile sonuçlar› beklenen
çal›flmalar›n yay›nlanmas› ve yeni faz III çal›flmalar
de¤erlendirilmelidir.
Vol. 24, No.1
Kaynaklar
1. Baxter NN, Rothenberger DA, Morris AM, Bullard
KM. Adjuvant radiation for rectal cancer: do we
measure up to the standard of care? An epidemiologic
analysis of trends over 25 years in the United States.
Dis Colon Rectum. 2005;48:9-15.
2. NIH Consensus Conference: Adjuvant therapy for
patients with colon and rectal cancer. JAMA
1990;264:1444-1450.
3. Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant
therapy for rectal cancer: A systematic overview of
8507 patients from 22 randomized trials. Lancet
2001;358:1291-1304.
4. Rider WD, Palmer JA, Mahoney LJ, Robertson CT.
Preoperative irradiation in operable cancer of the
rectum: Report of the Toronto trial. Can J Surg
1977;20:335-338.
5. Duncan W. The evaluation of low dose preoperative
X-ray therapy in the management of operable rectal
cancer: Results of a randomly controlled trial. Br J
Surg 1984;71:21-25.
6. Gérard A, Buyse M, Nordlinger B, Loygue J, Pène
F, Kempf P, et al. Preoperative radiotherapy as
adjuvant treatment in rectal cancer. Final results of
a randomized study of the European Organization
for Research and Treatment of Cancer (EORTC).
Ann Surg 1988;208:606-614.
7. Cedermark B. The Stockholm II trial on preoperative
short term radiotherapy in operable rectal cancer: A
prospective randomized trial. In:13th Annual Meeting
of American Society of Clinical Oncology. 1994;1417. Dallas, Texas, 1994:98.
8. Cedermark B, Johansson H, Rutquist H, Wilking N.
The Stockholm I trial of preoperative short term
radiotherapy in operable rectal cancer: A prospective
randomized trial. Cancer 1995;75:2269-2275.
9. Swedish Rectal Cancer trial. Improved survival with
preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer.
N Engl J Med 1997;336:980-987.
10. Camma C, Giunta M, Fiorica F, Pagliaro L, Craxì
A, Cottone M. Preoperative radiotherapy for rectal
cancer: A metaanalysis. JAMA 2000;284:1008-1015.
11. Folkesson J, Birgisson H, Pahlmn L, Cedermark B,
Glimelius B, Gunnarsson U. Swedish Rectal Cancer
Trial: Long-lasting benefits from radiotherapy on
survival and local recurrence rate. J Clin Oncol
11
2005;23:5644-5650.
12. Martling AL, Holm T, Johansson H, Rutqvist LE,
Cedermark B; The Stockholm II trial on preoperative
radiotherapy in rectal carcinoma: long-term followup of a population-based study. Cancer
2001;92:896-902.
13. Stockholm Colorectal Cancer Study Group.
Preoperative short term radiation therapy in operable
rectal cancer: A prospective randomized trial. Cancer
1990;66:49-55.
14. Birgisson H, Pahlman L, Gunnarsson U, Glimelius
B, Swedish Rectal Cancer Trial Group. Adverse
effects of preoperative radiation therapy for rectal
cancer: long term follow up of the Swedish rectal
cancer trial. J Clin Oncol 2005;23:8697-8705.
15. Peeters KC, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Kranenbarg
EK, Putter H, Wiggers T, et al. The TME trial after
a median follow-up of 6 years: increased local control
but no survival benefit in irradiated patients with
resectable rectal carcinoma, Dutch Colorectal Cancer
Group. Ann Surg 2007;246:693-701.
16. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Putter H,
Steup WH, Wiggers T, et al. Preoperative
radiotherapy combined with total mesorectal excision
for resectable rectal cancer. N Engl J Med
2001;345:638-646.
17. Sebag-Montefiore D, Stephens RJ, Steele R, Monson
J, Grieve R, Khanna S, et al. Preoperative radiotherapy
versus selective postoperative chemoradiotherapy in
patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCICCTG C016): a multicentre, randomized trial. Lancet.
2009;373:811-820.
18. Minsky BD, Cohen AM, Kemeny N, Enker WE,
Kelsen DP, Reichman B, et al. Enhancement of
radiation-induced downstaging of rectal cancer by
fluorouracil and high-dose leucovorin chemotherapy.
J Clin Oncol 1992;10:79-84.
19. Wagman R, Minsky BD, Cohen AM, Guillem JG,
Paty PP. Sphincter preservation in rectal cancer with
preoperative radiation therapy and coloanal
anastomosis: long term follow-up. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 1998;42:51-57.
20. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A,
Michalski W, Bebenek M, Kryj M. Long-term results
of a randomized trial comparing preoperative short© TKRCD 2014
12
course radiotherapy with preoperative conventionally
fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J
Surg 2006;93:1215-1223.
21. Gérard JP, Conroy T, Bonnetain F, Bouché O, Chapet
O, Closon-Dejardin MT, et al. Preoperative
radiotherapy with or without concurrent fluorouracil
and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of
FFCD 9203. J Clin Oncol 2006;24:4620-4625.
22. Bosset JF, Collette L, Calais G. EORTC Radiotherapy
Group Trial 22921. Chemotherapy with preoperative
radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med
2006;355:1114-1123.
23. Ceelen WP, van Nieuwenhove Y, Fierens K.
Preoperative chemoradiation versus radiation alone
for stage II and III resectable rectal cancer. Cochrane
Database Syst Rev CD006041,2009.
24. Bosset JF, Calais G, Mineur L, Maingon P,
Radosevic-Jelic L, Daban A, et al. Enhanced
tumorocidal effect of chemotherapy with preoperative
radiotherapy for rectal cancer: preliminary results
–EORTC 22921. J Clin Oncol 2005;23:5620-5627.
25. Collette L, Bosset JF, den Dulk M, Nguyen F, Mineur
L, Maingon P; European Organisation for Research
and Treatment of Cancer Radiation Oncology Group.
Patients with curative resection of cT3-4 rectal cancer
after preoperative radiotherapy or radiochemotherapy:
does anybody benefit from adjuvant fluorouracilbased chemotherapy? A trial of the European
Organisation for Research and Treatment of Cancer
Radiation Oncology Group. J Clin Oncol
2007;25:4379-4386.
26. Hyams DM, Mamounas EP, Petrelli N. A clinical
trial to evaluate the worth of preoperative
multimodality therapy in patients with operable
carcinoma of the rectum: a progress report of National
Surgical Breast and Bowel Project Protocol R-03.
Dis Colon Rectum 1997;40:131-139.
27. Roh MS, Colangelo L, Wieand S. Response to
preoperative multimodality therapy predicts survival
in patients with carcinoma of the rectum. In: 40th
Annual Meeting of the American Society of Clinical
Oncology June 05-08, 2004, New Orleans, LA, J
Clin Oncol 2004:246.
28. Roh MS, Colangelo LH, O'Connell MJ, Yothers G,
Deutsch M, Allegra CJ, et al. Preoperative
multimodality therapy improves disease-free survival
© TKRCD 2014
in patients with carcinoma of the rectum: NSABP
R-03. J Clin Oncol 2009;27:5124-5130.
29. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rödel C,
Wittekind C, Fietkau R, et al; German Rectal Cancer
Study Group. Preoperative versus postoperative
chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med
2004;351:1731-1740.
30. Bujko K, Kepka L, Michalski W, Nowacki MP. Does
rectal cancer shrinkage induced by preoperative
radio(chemo)therapy increase the likelihood of
anterior resection? A systematic review of randomized
trials. Radiother Oncol 2006;80:4-12.
31. Wong RK, Tandan V, DeSilva S, Figueredo A.
preoperative radiotherapy and curative surgery for
the management of localized rectal carcinoma.
Cochrane Database Syst Rev CD002102,2007.
32. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A.
Sphincter preservation following preoperative
radiotherapy for rectal cancer: report of a randomized
trial comparing short-term radiotherapy vs.
conventionally fractionated radiochemo therapy.
Radiother Oncol 2004;72:15-24.
33. Bujko K, Nowacki MP, Kepka L; Polish Colorectal
Study Group. Postoperative complications in patients
irradiated pre-operatively for rectal cancer: report of
a randomized trial comparing short-term radiotherapy
vs. chemoradiation. Colorectal Dis 2005;7:410-416.
34. Ngan S, Fisher R, Goldstein D. A randomized trial
comparing local recurrence (LR) rates between short
course (SC) and long course (LC) preoperative
radiotherapy (RT) for clinical T3 rectal cancer: An
intergroup trial (TROG, AGITG, CSSANZ, RACS).
In: 46th Annual Meeting of the American Society
of Clinical Oncology June 04-08, 2004, Chicago, IL,
J Clin Oncol 2010:28.
35. Minsky BD. Counterpoint: Long-course
chemoradiation is preferable in the neoadjuvant
treatment of rectal cancer. Semin Radiat Oncol
2011;21:228-233.
36. Van Dijk TH, Hospers GAP, Beukema JC. Short
course radiation therapy, neoadjuvant bevacizumab,
capecitabine and oxaliplatin, and radical resection
of primary tumor and metastases in primary stage
IV rectal cancer: A phase II multicenter study of
Dutch Colorectal Cancer group. Ann Oncol
2010;21,151.
Vol. 24, No.1
37. Valentini V, Balducci M, Tortoreto F, Morganti AG,
De Giorgi U, Fiorentini G. Intraoperative
radiotherapy: current thinking. Eur J Surg Oncol
2002;28:180-185.
38. Francois Y, Nemoz CJ, Baulieux J, Vignal J,
Grandjean JP, Partensky C, et al. Influence of the
interval between preoperative radiation therapy and
surgery on downstaging and on the rate of sphincter
sparing surgery for rectal cancer : The Lyon R90-01
randomized trial. J Clin Oncol 1999;17:2396-2402.
39. Pettersson D, Cedermark B, Holm T. Interim analysis
of the Stockholm III trial of preoperative radiotherapy
regimens for rectal cancer. Br J Surg. 2010;97:580-587.
40. Lai LL, Fuller CD, Kachric LA, Thomas CR Jr. Can
pelvic radiotherapy be omitted in select patients with
rectal cancer? Semin Oncol 2006;33:70-74.
41. Wo JY, Mamon HJ, Ryan DP, Hong TS. T3N0 rectal
cancer: Radiation for all? Semin Radiat Oncol
2011; 21:212-219.
42. Guillem JG, Diaz-Gonzalez JA, Minsky BD,
Valentini V, Jeong SY, Rodriguez-Bigas MA, et al.
cT3N0 rectal cancer: potential overtreatment with
preoperative chemoradiotherapy is warranted. J Clin
Oncol 2008;26:368-373.
43. Mendenhall WM, Bland KI, Rout WR. Clinically
resectable adenocarcinoma oft he rectum treated with
preoperative irradiation and surgery. Dis Colon
Rectum 1988;31:287-290.
44. Habr-Gama A, de Souza PM, Ribeino U, Nadalin
W, Gansl R, Sousa AH Jr, et al. Low rectal cancer.
Impact of radiation and chemotherapy on surgical
treatment. Dis Colon Rectum 1998;41:1087-1096.
45. Minsky BD, Rödel C, Valentini V. Combined
modality therapy for rectal cancer. Cancer J
2010;16:253-261.
46. Glynne-Jones R, Wallace M, Livingstone JL,
Meyrick-Thomas J. Complete clinical response after
preoperative chemoradiation in rectal cancer : Is a
“wait and see” policy justified? Dis Colon Rectum
13
2008;51:10-19.
47. Valentini V, Coco C, Picciocchi A, Morganti AG,
Trodella L, Ciabattoni A, et al. Does downstaging
predict improved outcome after preoperative
chemoradiation for extraperitoneal locally advanced
rectal cancer? A long term analysis of 165 patients.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:664-674.
48. Guillem JG, Chessin DB, Cohen AM, Shia J,
Mazumdar M, Enker W, et al. Long term oncologic
outcome following preoperative combined modality
therapy and total mesorectal excision for locally
advanced rectal cancer. Ann Surg 2005;241:829-836.
49. Ünsal D, Tunç E, Mentefl BB, Üner A, Pak Y.
Preoperatif kemoradyoterapi uygulanan rektum
kanserli olgularda patolojik tam yan›t›n önemi. Uluslar
aras› hematoloji Onkoloji dergisi 2005;15:120-131.
50. Ünsal K›l›ç D, Üner A, Akyürek N, Erpolat P, Dursun
A, Pak Y. Matrix metalloproteinase-9 expression
correlated with tumor response in patients with locally
advanced rectal cancer undergoing preoperative
chemoradiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2007;67:196-203.
51. Ünsal D, Akyürek N, Üner A, Erpolat OP, Han U,
Akmansu M, et al. Geltinase B expression as a
prognostic facor in patients with stage II/III rectal
carcinoma treated by postoperative adjuvant therapy.
Am J Clin Oncol 2008;31:55-63.
52. Kuremsky JG, Tepper JE, McLeod HL. Biomarkers
for response to neoadjuvant chemoradiation for rectal
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74:673-68.
53. Rödel C, Arnold D, Becker H, Fietkau R, Ghadimi
M, Graeven U, et al. Induction chemotherapy before
chemoradiotherapy and surgery for locally advanced
rectal cancer. Is it time for a randomized phase III
trial. Strahlenther Onkol 2010;186:658-664.
54. Bujko K, Bujko M. Point: Short-course radiation
therapy is preferable in the neoadjuvant treatment of
rectal cancer. Semin Radiat Oncol 2011;21:220-227.
© TKRCD 2014

Temel Konu - TÜRK KOLON ve REKTUM CERRAHİSİ DERNEĞİ

Transkript

Benzer belgeler

ALPİNENDO