SMA

Akromegali Tedavisinde GH
Reseptör Antagonisti ve
Somatostatin Reseptör Analoğu
Kombinasyonu
Doç. Dr. Hulusi Atmaca
Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp
Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dalı
Uzun Etkili Somatostatin Analogları
Octreotid LAR
Lanreotid Autogel
Neggers, S. J. C. and van der Lely, A. J. (2009)
Nat. Rev. Endocrinol. 2009.175
Somatostatin analogları
 Etki SSR alt tipine
göre göre değişir
(SSRT2 ve SSRT5)
Tümörün reseptör
ekspresyonuna göre
tedaviye cevabı
değişebilir
Pegvisomant
 Periferal GH etkisini
etkili bir şekilde bloke
eder
Etkili dozlarda tüm
hastalarda IGF1
normalizasyonu
Neden kombinasyon?
SMA PG
GH sekresyonunda 
+
(NET’de antiproliferatif)
IGF-1 
Tümörde küçülme
+
+
GH etkisinde 
+
IGF-1 

Akromegali ve GTB
Akromegali
GH 
İnsülin direnci
Lipoliz 
 İnsülin 
Glukoz 
SYA 
Glukoz Tolerans
Bozukluğu
Somatostatin Analogları ve DM
SMA
sst2
sst5
İnsülin 
Glukagon 
Pankreas
Glisemik kontrolde bozulma
Koop BL, et al. Effect of octreotide on glucose
tolerance in acromegaly. European Journal of Endocrinology
1994;130 581–586.
Kombine tedavinin SMA ve PG monoterapilerine göre OGTT ve insülin
cevabı açısından karşılaştırılması Jorgensen et al, Acromegaly, 2009
Akromegali ve glukoz
metabolizması
PG monoterapisi > PG+SMA > SMA
Jorgensen et al. J Clin Endocrinol
Metab 90:5627-5631, 2005)
*Koyu alan; yaşa bağlı normal IGF-1 aralığı
Kombinasyon tedavisi alan 31 akromegali hastanın 138 (35-149)
haftalık tedaviden önceki (●) ve sonraki (o) serum IGF-1
konsantrasyonları (Neggers et al, J Clin Endocrinol Metab 92:
4598–4601, 2007)
IGF-1 normalizasyonu sağlayan gerekli pegvisomant dozu
bazal IGF-1 ile pozitif korelasyon gösterir.
(Neggers et al, J Clin Endocrinol Metab 92: 4598–4601, 2007)
Kombinasyonda PG dozunda azalma
sağlanır
Önceki tedaviler PG
monoterapisi
PG+LAN 120
mg
Doz azalması
Cerrahi
RT
Octreotid LAR
30 mg
40 mg/gün
(280 mg/hafta)
100 mg/haftada
2 kere
(200 mg/hafta)
80 mg
Cerrahi
RT
Octreotid LAR
40 mg
30 mg/gün
(210 mg/hafta)
60 mg/haftada
bir
150 mg
Neggers et al. Pituitary; 14:253-258, 2011
Kombinasyonda PG dozunda azalma
 Lanreotid 120 mg ile veya PG
monoterapisi ile kısmı cevap alınan
hastalarda uygulanan kombinasyon
tedavisi ile PG dozunda %51 azalma
sağlandı
Lely et al. Eur J Endocrinol.
2011 Mar;164(3):325-33
Kombinasyonda gerekli
pegvisomant dozu neden azalır?
1) Serum pegvisomant düzeyinde yaklaşık %20
artış olur
-SMA GH sekresyonunu azaltarak GHR ile
•GH azaldığı
pegvisomantın
yarışacak
PG için
miktarında
azalma reseptör
düzeyinde
yarışacağı
2) Kombinasyonda
GH düzeyi
azalır (PG
monoterapisinde
bazale
göre artar)
GH azalır ve GH
gerekli
pegvisomant
3) SMA tedavisi iledozu
portal
davende
azalır insülin
konsantrasyonu azalarak KC’de GHR sayısı
azalır
4) SMA hepatositten IGF-1 sentezini azaltır
IGF1 ve GH’nun normalizasyonu
ile;
 Mortalite riski azalır
 Fakat hastaların semptomları tamamen
düzelmez!
Quality of life in acromegalic patients during long-term
somatostatin analog treatment with and without pegvisomant
SMA tedavisi (> 36 ay) ile normal IGF1 sağlanan 20 akromegali
hastasına haftalık 40 mg PG ilave edilmesi
(çift kör, plasebo-kontrollu, çapraz çalışma)
16 hafta
PG+SMA
Pasebo+SMA
4 haftalık wash-out süreci
16 hafta
Pasebo+SMA
PG+SMA
Neggers et al. Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism 2008 93 3853–3859
• PG ilavesi ile (IGF-1’de anlamlı düşme
olmadan);
Yaşam kalitesinde
Hastalığa özgü semptomlarda (terleme,
yumuşak doku şişliği, genel sağlık durumu)
iyileşme
Düşük doz PG ilavesi ile akromegaliyle ilişkili semptom
ve bulgularda iyileşme sağlanmaktadır
-Optimal PG dozu ne olmalıdır?
SMA
Hipofiz
GH 
Pankreas
İnsülin
Sekresyonu 
Karaciğer
Portol ven
İnsülin 

GHR 
IGF-1 
GH sensitivitesi 
Perifer dokular
GH sensitivitesi
değişmez

Ekstra-hepatik
AKROMEGALİ
 Bu sonuçlar başka çalışmalarla
desteklenmelidir
 IGF-1 normalizasyonu sağlanan
hastalarda SMA doz artışı benzer klinik
iyileşme sağlar mı? (çünkü yaşa göre
normal IGF-1 aralığı geniş)
ACROSTUDY
 2004’te başlamış
 10 ülke (300 merkez)
 Amaç:Pegvisomant’ın uzun dönem
güvenirliliğini ve etkisini izlemek
 2004-2009 verileri: 792 PG tedavisi alan
akromegali hastası
ACROSTUDY
%6;PG+DA
%23; PG+SMA
%4;PG+SMA+DA
%66.7: Sadece PG
%67; sadece PG
%23.4:PG+SMA
PG+SMS
PG+DA
PG
ACROSTUDY:The first 5 years
IGF-1 normalizsyonu oranı açısından pegvisomant tedavi çeşitleri arasında
bir fark saptanmamış (European Journal of Endocrinology 2009 161:S19-S24).
ACROSTUDY:The first 5 years
Yıllara göre IGF-1 normalizasyonu sağlanan hasta oranı:
PG başlandıktan 1 yıl sonra %62 hastada IGF-1 normalleşti ve
sonraki yıllarda sabit kaldı
Kombinasyonun etkinliği
Çalışma
Hasta
(n)
Median/haftalık PG dozu
Tedavi
süresi
IGF-1 normalizasyonu (%)
Neggers et al
32
60 mg (40-160)
(SMA ile kontrol
sağlanamayan)
35 ay
100
(IGF1 normalizasyonu sağlanana kadar
veya max. doz 160 mg olacak şekilde
doz titrasyonu)
Feenstra et al
19
60 mg
(SMA ile kontrol
sağlanamayan)
11 ay
95
(IGF1 normalizasyonu sağlanana kadar
veya max. doz 80 mg olacak şekilde doz
titrasyonu)
German
ACROSTUDY
371
105 mg
30 ay
60-70
ACROSTUDY
792
110 mg
(SMA veya PG ile kontrol
sağlanamayan)
40 ay
62
Lely et al
57
60 mg
(SMA veya PG ile kontrol
sağlanamayan)
 7 ay
58
(her hangi bir zamanda %80)
Süre olarak daha kısa
SMA’na cevap veren hastalar dahil edilmemiş
En düşük etkili doz araştırılmış
ACROSTUDY:IGF-1 normalizasyonu
<%70!
 Diğer çalışmalardaki IGF-1 normalizasyonu
çalışmanın herhangi bir anındaki ölçümü kapsar
(Acrostudy’de sürekli IGF-1 normalizasyonunu
kapsar)
 Farklı IGF-1 assayleri
 Yetersiz doz titrasyonu (IGF-1’i yüksek olan
hastaların %80’inde doz 20 mg/gün veya daha
düşük)
 SMA’larına cevap veren-vermeyen hastalardaki
kombinsayon tedavilerinin sonuçları farklı olabilir
ACROSTUDY:Tümör hacmi
 684 hastanın hipofiz MR’ı incelenmiş
 70 hastanın tümör hacminde farklılık
•31 hastada tümörde küçülme (%4)
•22 hastada tümörde büyüme (%3)
•6 hastada büyüme kanıtlanamamış
•11’inde çelişkili
ACROSTUDY:Sonuçlar
 Kombinasyon ile PG monoterapisi IGF-1
kontrolü bakımından benzerdir
 Tümörü küçültmede kombinasyon
avantajlı
Tümör hacmine etkisi
 86 akromegali hastası, SMA+PG (median:60 mg; 20-200
mg/hafta)
 Ortalama 29 aylık tedavi sonrası
 14/86 (%19) hastada tümör hacminde >%20 azalma
2 hasta; daha önce TS cerrahi (2/44)
1 hasta; daha önce RT (1/20)
12 hasta; daha önce primer medikal tedavi (12/42)
 Hiçbirinde tümör boyutu artmamış
European Journal of Endocrinology 160:529–533
Hepatotoksisite
Hepatosellüler
Sıklıkla PG tedavisi ile ilişkilidir
Kolestatik
Sıklıkla SMA analogları ile ilişkilidir
Asemptomatik safra kesesi taşı eşlik eder
Aktif hastalık nadirdir
Kombinasyon tedavisi
ALP:149 U/l (N<119)
USG:Kolelitiazis (bilier obstruksiyon yok)
Karaciğer bx:İlaç hepatiti
Sonuç:Pegvisomanta bağlı transaminaz yüksekliği
Feenstra et al. European Journal of Endocrinology
154 805–806, 2006
Uzun dönem (4.5 yıl, median 2.2 yıl) kombinasyon tedavisi alan 86 hastanın
karaciğer yan etkisi açısından değerlendirilmesi
86 hastanın 23 (%27)’de geçici transaminaz 
13(%15)’de bu yükseklik normalin 3 katından  (1’inde safra taşı
İle, 1’inde geçici ilaç hepatiti ile açıklandı)
10 hastada DM mevcut (diyabetiklerdeki geçici KCFT  riski 2.28)
KCFT yüksekliği 3325 (8-92) haftadan sonra gelişmiş
Süresi; 12.16.1 hafta
KCFT yüksekliği ile pegvisomant dozu arasında bir ilişki yok
Reversibledir ve tedavi sırasında tekrarlamaz
2 yıldan fazla tedavi görenlerde KCFT yüksekliği olmadı
European Journal of Endocrinology 160:529–533
ACROSTUDY:KCFT yüksekliği
 Tanım: 3 kat, en az bir enzim (GGT,
AST, ALT)
 29/792 (%3.7) hastada takipte KCFT
yüksekliği olmuş
 PG tedavisi alan hiçbir hastada kalıcı
karaciğer hasarı olduğuna dair kanıt yok
Kombinasyon tedavisi ve transaminaz
yüksekliği
 Hastaların %25-30’unda transaminaz yüksekliği gözlenir,
normalin 3 katından fazla transaminaz yüksekliği ise %515’tir
 Pegvisomant monoterapisinde transaminaz yüksekliği
%5.2
 Sorumlu ilaç pegvisomantdır
 Fakat doz bağımlı değildir, kümülatif doz ile ilişkili
değildir
 Geçicidir
 Genellikle ilacın kesilmesini gerektirmez
 Pegvisomant kesilirse transaminazlar düşer ve ilaç
yeniden başlanırsa transaminaz yüksekliği tekrarlar
Kombinasyon tedavisi ve transaminaz
yüksekliği




Nedeni?
Ortalama başlama zamanı 6. aydan sonra
Ortalama iyileşme zamanı 3 aydır
Risk faktörleri
-Diyabetik hastalar 2-3 kat  (*)
-Gilbert sendromu ile ilişkili yaygın bir polimorfizm (UGT1A1*28 (**)
-Erkek cinsiyet (**)
 İdiosinkratik bir reaksiyon
*Neggers at al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4598-4601
**Bernabeu et al, J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:2147-54
Tedaviye başlarken veya takip
KCFT
İlk 6 ay
Sonraki 6
ay
Sonraki yıl
Aylık takip
3 ayda bir
Yılda 2 kere
Normal
< 3 kat
> 3 kat
3 - < 5 kat ve
Bilürubinler
normal
5 kat veya
>3 kat+Bilürübin 
Kolelitiazis dışlanır
Ayda bir takip
Yılda 2 kere
İlaca başlama
Nedeni araştır
İlaca başlanmışsa yakın takip
Hepatit belirti/bulgusu yoksa ve
Diğer nedenleri ekarte ederek haftalık takiple tedaviye devam
İlacı kes, nedeni araştır
KCFT normalleşirse ilacı başla ve yakın takip
Kombinasyonda etkili doz
Tedavi
Pegvisomantın ortalama
haftalık dozu (mg)
PG monoterapisi
130-150
SMA+PG
80
Neggers et al. Nat Rev Endocrinol
2009
Kombinasyonda maliyet
İlaç
Doz
Aylık maliyet
(TL)
Yıllık maliyet
(TL)
Pegvisomant
140 mg/hafta
4800
57.000
Octreotid LAR 20
mg
1300
Octreotid LAR 30
1800
Lanreotid 90-120
mg
1200
Kombinasyon
SMA (20 mg Oc/90 mg
La/ay)+PG (80 mg/hafta)
4000
48.000
Kombinasyon
SMA (30 mg Oc/120 mg
La/ay)+PG (80 mg/hafta)
4000-4600
48.000-54.000
15.000
1800
21.000
14.000
Not:Kombinasyon tedavisindeki haftalık doz 80 mg’dan 100 mg’a
çıkarsa maliyette; PG=Kombinasyon
Kombinasyonda pegvisomant doz
pratiği
Haftalık 40 mg Pegvisomant başlanır
IGF-1 normal olana kadar doz 6 haftada bir 20 mg 
Gerekli doz 80-100 mg’ aşarsa haftalık iki eşit doza
bölünür
IGF1 normal olunca 3-4 ayda bir kontrol
Not:Pegvisomantın yarı ömrü >70 saat
(Neggers et al, J Clin Endocrinol Metab 92: 4598–4601, 2007)
SMA tedavisine yanıtsız hastalarda
1)
2)
3)
4)
5)
6)
PG monoterapisi
SMA+PG kombinasyonu
IGF1kontrolü %90-95
Glukoz toleransında
iyileşme
Maliyeti çok yüksek
Günlük enjeksiyon
Tümörde büyüme ile
ilgili kaygılar (tümörde
büyümeyi engellemez)
Transaminazlarda
yükseklik %5
1) IGF1 kontrolü (%60-95)
2) Glukoz toleransında
iyileşme
3) Maliyet azalabilir
4) Enjeksiyon sayısı 
5) %5-20 vakada küçülme
6) %15-30
SMA tedavisinde başarı sağlanan
hastalarda kombinasyon
• Hastalığa spesifik yaşam kalitesinde
iyileşme?
• SMA dozunda azalma (%50 azalma)
• PG ilavesi ile glukoz metabolizmasında
iyileşme
• Maliyet 2 kat artar
SONUÇ
SMA ve PG kombinasyonu etki açısından
tamamlayıcı bir tedavi biçimi olduğu için
ilgi çekmektedir
Güvenli bir tedavidir
İyi tolere edilir
SMA ile yeterli yanıt alınamayan
hastalarda PG ilavesi ile klinik ve
biyokimyasal kontrol oranı artmıştır
Sık KCFT takibi yapılmalıdır
Kombinasyon ne zaman tercih
edilebilir?
 SMA monoterapisine yetersiz cevap
 PG monoterapisine yetersiz cevap
 SMA tedavisine yetersiz cevap veren
relatif olarak büyük/rezidü tümör
 Yaşam kalitesinde artış?
Aktif akromegali
Tedavi hedefleri
TS cerrahi
Hastalık aktivitesi
Cerrahi kontrendikasyon
veya istememe
Cevapsızlık veya
intolerans
SMA
Cerrahi yanıt
İhtimali düşük
•GH
•IGF-1
•MR
•Görme alanı
Yan etkiler
•KCFT
•Safra kesesi taşı
İyi kontrol
Kısmi cevapsızlık
fakat hayat kaitesi
hala kötü
Pegvisomant
Pegvisomant+SMA
RT
Hipofiz fonksiyonları
Eşlik eden bozukluklar
•KVH
•GTB/DM
•Uyku apnesi
•Kanser
Akromegalide Tedavi Seçenekleri
Tedavi tipi
Avantaj
Dezavantaj
Cerrahi
Transfenoidal
Ucuz
IGF-1 ve GH’da hızlı düşüş
Remisyon:%20-80
Rekürens:%3-10 (5 yılda)
Hipopitüitarizm
Medikal
SMA
%50 Normal IGF-1/GH
%40 Tümörde küçülme
Hipopitüitarizm yok
Pahalı:20.000 €/yıl
Aylık IM enjeksiyon
PG (günlük)
%95 IGF-1 normalizasyonu ( 130 mg/haftalık)
%97 IGF-1 normalizasyon ( 280 mg/hafta)
Hipopitüitarizm yok
Çok pahalı:60.000 €/yıl
Günlük SC enjeksiyon
Tümörde küçülme yok
SMA+PG
%90 IGF-1 normalizasyonu
( PG dozu:60-120 mg/hafta)
%14-19 Tümörde küçülme
Hipopitüitarizm yok
Hayat kalitesinde iyileşme ?
Pahalı
Günlük/haftalık/aylık
enjeksiyon
Eksternal beam
radiosurgery
Ucuz
Hipopitüitarizm sık
Etkinlik az
Hayat kalitesinde azalma
KVO insidansında artma
RT
Akromegalide Medikal Tedavi
PG
SMA
PG+SMA
IGF-1 kontrolu %95
%40-70
%60-90
Tümöre etki
Yok
% 50-75 vakada
küçülme
%15-20 vakada
küçülme
Glisemik
kontrol
İyileşme
Bozulma
İyileşme
Karaciğer
%5-9 transaminaz

%25 kolelitiyazis
%15-30
transaminaz 
Diğer yan
etkiler
Lipohipertrofi %1-4
%10 intolerans
Lipohipertrofi
%1-4
Maliyet
+++
+
++