YARA İYİLEŞMESİNDE DİOSMİN-HESPERİDİNİN LOKAL ETKİLERİ

Bidder Tıp Bilimleri Dergisi
2010 • Cilt: 2 • Sayı: 2 • 9-14
YARA İYİLEŞMESİNDE DİOSMİN-HESPERİDİNİN LOKAL
ETKİLERİ
EFFECTS OF DIOSMIN-HESPERIDIN ON LOCAL WOUND HEALING
Deniz GÜLHAN1, Serdar KURU1, Arif Hakan DEMİREL1, Yusuf Akif AKGÜN1, Mutlu BARLAS1, Sibel KILIÇOĞLU2,
Muzaffer ÇAYDERE3, Salih CELEPLİ1, Bülent KILIÇOĞLU1
ARAŞTIRMA
RESEARCH
ÖZET
ABSTRACT
Amaç: Yara iyileşmesi, yaralanma anından itibaren başlayan, bir çok mekanizmanın etkili olduğu aktif dinamik bir süreçtir. Bu çalışmada amaç, bir
flavanoid olan Diosmin-Hesperidin yara iyileşmesi üzerindeki muhtemel
yararlı ekilerinin araştırılmasıdır.
Aim: Wound healing is a dynamic process which begins at the moment of injury and effected by many mechanisms. The aim of this study is to investigate
the possible beneficial effects of diosmin-hesperidin which is a flavanoid.
Gereç ve Yöntemler: Deneyde her grupda 10 rat olmak toplam 3 grup kullanıldı, Sadece insizyon yapılan kontrol grubu Grup I, insizyon sonrası cold
krem uygulaması yapılan Grup II ve insizyon sonrası oluşan yaraya DiosminHesperidin uygulanması yapılan Grup III olarak planlandı. Alınan doku örnekleri histopatolojik ve mikrobiyolojik olarak incelendi ve skorlama yapılarak istatistiksel olarak değerlendirildi.
Material and Methods: There were 3 groups in the experiment each composed of 10 rats. The groups were planned as; Group I is the control which
only the incision performed, group II cold cream applied after the incision
and group III is the diosmin- hesperidin performed on the wound after the
incision. The histopathologic and microbiologic examinations were performed on the tissue samples, scored and statistically evaluated.
Bulgular: Yara iyileşme skorlamasında Grup I, Grup II ve III ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0,05). Grup II ve Grup
III karşılaştırıldığında 19.gün ile 21.günlerdeki değerlendirmeler dışında
kalan tüm izlem zamanlarında yara iyileşme skorları yönünden istatistiksel
olarak anlamlı farklılık bulundu (p<0,05). Mikrobiyolojik incelemede gruplar arası farklılık anlamlı değildi. Histopatolojik değerlendirilmede ise Grup
II ve Grup III, kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı fark tespit
edilirken, Grup II ile Grup III arasında anlamlı bir fark görülmedi.
Results: The comparision of the wound healing criteria of the group I with
the group II and III showed a significant difference (p<0,05). Except the observation time of 19th and 21st days, wound healing scoring of all the remaining observations in contrast between group I and II showed significant
difference statistically (p<0,05). The microbiological observations showed no
significant difference between the groups. While the statistical analyses of
histopathological observations were significant between the control and the
other two groups, there were no difference between the group II and III.
Sonuç: Yara iyileşmesi üzerine diosmin-hesperidinin olumlu etkisi olduğu
fakat bu etkinin cold krem uygulamasından anlamlı olarak üstün olmadığı
görüldü.
Conclusion: Diosmin-hesperidin application has a positive effect. We demonstrated positive effects Diomin-Hesperidin on wound healing.
Anahtar kelimeler: Yara iyileşmesi, diosmin, hesperidin
Key words: Wound healing, diosmin, hesperidin
GİRİŞ
hala bir problem olarak önemini koruyan yaranın açık
kalması veya iyileşmenin uzaması ile sonuçlanır. Bu
nedenle topikal ve sistemik olarak kullanılan ajanlarda
hedef; yara iyileşmesinde rol alan faktörleri (inflamatuvar hücreler, trombositler, medyatörler, hücre dışı
matriks v.b.) etkileyerek bu süreci kısaltıp ideal skar
oluşumunu sağlamaktır (4).
Yara iyileşme süreci yaralanma anından itibaren
başlayan, günler, aylar hatta yıllar sürebilen birbirinin
içine geçmiş, karmaşık bir takım etkiler ile birbirini izleyen sınırlarını tam olarak çizmenin mümkün olmadığı aktif dinamik bir süreçtir (1-3). Bu süreçte yer alan
fazlardan birinde gecikme veya olumsuzluk cerrahide
Geliş Tarihi/Received: 24/02/2010 Kabul Tarihi/Accepted: 05/04/2010
İletişim:
Yrd. Doç. Dr. Sibel Serin Kılıçoğlu
Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AB. Dalı Posta kodu: 06400
Tel: 03122044201 e-mail: [email protected]
1) Ankara Eğitm ve Araştırma Hastanesi II. Cerrahi Kliniği
2) Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AB. Dalı
3) Ankara Eğitm ve Araştırma Hastanesi Patoloji Kliniği
9
10
Bidder Tıp Bilimleri Dergisi
Diosmin-Hesperidin, doğada bulunan bir bitkinin
flavanoid ekstrelerinin saflaştırılması ile elde edilir. Bu
flavanoidler citrus ailesinden rutaceae aurantie adlı bir
bitkiden elde edilmektedir. Hesperidin Diosminin’in
aktivitesini arttırır ve yara iyleşmesindeki etki mekanizması; enflamatuar mediatörlere karşı koyarak ve
kan viskozitesi üzerine olumlu etkileriyle mikrosirkülasyonu koruyarak yara iyileşmesini arttırmak, venöz
tonusu arttırmak, lenfatik drenajı arttırmak olarak sıralanabilir.
Bu çalışmada deneysel insizyonel yara modelinde
topikal olarak uygulanan disomin-hesperidinin (%10)
yara iyileşmesi üzerine etkisini inceleyerek, hastalarda
kullanılabilir olup olmadığını araştırmayı amaçladık.
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Deney Hayvanları:
Çalışmada ağırlıkları 180–200 gram arasında değişen 30 Adet Wistar Albino dişi rat kullanıldı. Ratlar
25 °C de 12 saat gündüz, 12 saat gece periyotlarında
standart rat yemi ve normal içme suyu ile beslendi.
Hayvanlar rasgele 3 gruba ayrılarak farklı kafeslere konularak numaralandırıldı. Ankara Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Etik Kurul onayı alındı.
Deri Defekti Modeli:
Deney hayvanlarının anestezisi intramuskuler yoldan verilen 0.2 ml/kg Xylazin Hydrochlorid ve 5 ml/kg
dozundaki Ketamin Hidroklorur karışımı ile sağlandı.
Çalışmada, ratların sırt tüyler tıraş bıçağı ile cilde
hasar vermemeye özen gösterilerek tıraşlandı ve povidon iodin ile temizlendi. Sırt orta kesimlerine 11 numara bisturiyle 1 santimetrekarelik alan çıkartılarak
tam kat kalınlıkta deri defekti oluşturuldu.
Hayvanların tamamındaki yaralar % 0.9 NaCl solüsyonu ile temizlendikten sonra hayvanlar üç gruba
ayrıldı.
1. Grup: İnsizyonel yara oluşturularak, her gün
düzenli olarak %0,9 NaCl solüsyonu ile temizlendi.
(Kontrol grubu)
2. Grup: İnsizyonel yara oluşturularak, her gün düzenli olarak %0,9 NaCl solüsyonu ile temizlendikten
sonra cold krem uygulandı. (Cold krem grubu)
3. Grup: İnsizyonel yara oluşturularak, her gün düzenli olarak %0,9 NaCl solüsyonu ile temizlendikten
sonra % 10’luk disomin-hesperidinin emülsiyonu uygulandı. (Disomin-Hesperidin grubu).
Tüm hayvanlara her gün düzenli olarak yara pansumanı yapıldı. Disomin-hesperidinli(%10) krem 90
gram Cold krem (Cerae albae 18 gram, Olei Amygdalanum 61 gram, Boracis 1 gram, Aque rosae 20 gram,
Olei rosae 0,01 gram) ve 10 gram disomin-hesperidinin
karışımı ile hazırlandı.
Cerrahi işlemi takiben ilk günden itibaren oluşturulan tüm yaralarda iyileşmenin seyri, ratların tespiti
sağlandıktan sonra, 0,3,5,7,9,11, 13, 15, 17,19 ve 21.
günlerde asetat kağıdına çizilerek Walker formülü kullanılarak hesaplandı (5).
Cerrahi işlemi takiben 7. günde yara kültürlere
alınarak Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi Mikrobiyoloji kliniğine mikrobiyolojik inceleme için gönderildi. 21. gün tüm hayvanlar sakrifiye edilerek sırt
kısımlarından insizyon hattını içerek şekilde 5x3 cm
boyutlarında tam kat deri çıkarılarak histopatolojik incelemeye alındı.
Histopatolojik takip: Işık mikroskobik inceleme
için dokular 10% nötral formalinde 2 gün tespit edildi. Yıkandıktan sonra artan konsantrasyonda alkollerle dehidrate edildi. Ksilolde şeffaflandırılarak parafine
gömüldü. Leica RM 2125 RT ile 5 µm’lik kesitler alınarak hematoksilen eosin ile boyandı ve Olympus BX-51
ile değerlendirildi.
İstatistiksel Analiz:
Verilerin analizi SPSS for Windows 11.5 paket
programında yapıldı. Sürekli değişkenlerin dağılımının normale uygun olup olmadığı Shapiro Wilk testi
ile araştırıldı. Tanımlayıcı istatistikler ortanca (25.75.) yüzdelik olarak gösterildi. Gruplar arasında yara
iyileşme skorları yönünden farkın önemliliği Kruskal
Wallis testi ile değerlendirildi. Kruskal Wallis test istatistiği sonucunda anlamlı farkın görülmesi halinde
çoklu karşılaştırma testi kullanılarak farka neden olan
gruplar belirlendi. Gruplar içerisinde izlem zamanları
arasında yara iyileşme skorlarındaki değişimin önemliliği Wilcoxon İşaret testi ile değerlendirildi. p<0,05
için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
BULGULAR
Yara iyileşme skorlarının değerlendirilmesi:
Kontrol grubu içerisinde tüm izlem zamanları
arasında yara iyileşme skorları yönünden istatistiksel
olarak anlamlı farklılık bulunuyor (p<0,01). İzlem süresi arttıkça yara iyileşmesi de artıyor. Cold krem ve
Diosmin-hesperidin gruplarında ise sadece 19.gün ile
21.günler arasındaki fark hariç geriye kalan tüm izlem
zamanları arasında yara iyileşme skorları yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunuyor (p<0,01).
11
2010 • Cilt: 2 • Sayı: 2 • 9-14
İzlem süresi arttıkça yara iyileşmesi de artıyor.(Şekil 1)
(Tablo 1)
Mikrobiyolojik Değerlendirme:
Postoperatif 7. günde tüm hayvanların sırtından
mikrobiyolojik inceleme için yara kültürü alındı. Mikrobiyolojik inceleme sonuçları açısından gruplar arasında istatistiksel bir fark gözlenmedi.
Histopatolojik Değerlendirme:
Postoperatif 21. gün ratlar sakrifiye edildikten
sonra alınan tam kat deri örneklerinin parafin bloklar hazırlanarak yapılan histopatolojik incelemesinde
makroskopik olarak yara yüzeyinin kapanmış, fibrozisin belirginleşmiş, granülasyon dokusuyla konjesyone
damarların tamamen ortadan kalkmış olması ve ülser
mevcudiyetinin olmaması yara iyileşmesi olarak kabul
edildi.
Tablo 1- Günlere Göre Yara İyileşme Skorları
Günler
3.Gün
5.Gün
7.Gün
9.Gün
11.Gün
13.Gün
15.Gün
17.Gün
19.Gün
21.Gün
Kontrol
Grup I
8,5 (7,0-11,0) † ‡
32,5 (27,5-42,5) †
53,0 (32,2-62,2)
68,5 (49,7-73,5) † ‡
76,5 (74,0-80,0) † ‡
83,5 (77,7-89,2) † ‡
90,5 (86,0-95,0) † ‡
94,0 (90,7-97,5) † ‡
96,5 (93,7-100) † ‡
98,5 (95,5-100) † ‡
Cold Krem
Grup II
7,0 (5,7-8,0) †
45,0 (44,0-47,0) † ¶
65,5 (55,7-67,7)
82,5 (78,7-85,2) † #
90,5 (88,7-92,2) †
97,0 (94,0-97,2) †
99,0 (97,7-99,0) †
100 (99,0-100) †
100 (100-100) †
100 (100-100) †
Diosmin-Hesperidin
Grup III
6,5 (5,0-7,2) ‡
34,5 (29,7-38,2) ¶
59,5 (53,5-63,0)
76,0 (71,5-83,0) ‡ #
83,5 (79,7-93,5) ‡ $
95,0 (91,5-97,2) ‡
98,0 (95,2-99,0) ‡
99,0 (98,7-100) ‡ $
100 (100-100) ‡
100 (100-100) ‡
p
0,015
0,009
0,065
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
0,003
† Kontrol grubu ile Cold Krem grubu arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p<0,001).
‡ Kontrol grubu ile Diosmin-hesperidin grubu arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p<0,001).
¶ Cold Krem grubu ile Diosmin-hesperidin grubu arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p<0,001).
# Cold Krem grubu ile Diosmin-hesperidin grubu arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p<0,01).
$ Cold Krem grubu ile Diosmin-hesperidin grubu arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p<0,05).
Şekil 1- Günlere Göre Yara İyileşme Skorları
12
Bidder Tıp Bilimleri Dergisi
Yapılan incelemede, kontrol grubunda 5 rat hariç diğer 5’inde yüzeyin tamamen kapandığı, belirgin
fibrozisin mevcut olduğu ve granülasyon dokusunun
tamamen ortadan kalktığı gözlendi. Cold krem grubunda ise tüm ratlarda yüzeyin kapanmış olduğu ve
belirgin fibrozisin mevcut olduğu görüldü. 5 ratta granülasyon dokusu gözlenmezken, diğer 5’inde altta hala
granülasyon dokusu ve konjesyone damarlar ile inflamatuvar hücrelerin mevcut olduğu gözlendi. Diosminhesperidin grubunda ise tüm ratlarda yüzey tamamen
kapanmıştı. Bu grupta 7 ratta belirgin fibrozis varken,
diğer 3 ratın 2 sinde dermiste 1’inde subepitelial fibrosiz mevcuttu. 3 ratta granülasyon dokusu gözlenmezken, diğer 7’sinde altta hala granülasyon dokusu ve
konjesyone damarlar ile inflamatuvar hücrelerin mevcut olduğu gözlendi.
Histopatolojik inceleme bulguları istatistiksel olarak karşılaştırıldığında fibrozis açısından gruplar açısından anlamlı fark saptanmadı (p>0,05). Granülasyon
ve ülser mevcudiyeti açısından değerlendirildiğinde
kontrol, cold krem ve diosmin-hesperidin grupları
arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunduğu
(p<0,05) ancak cold krem ve diosmin-hesperidin arasında anlamlı fark bulunmadığı gözlendi. (p>0,05).
Konjesyon açısından gruplar değerlendirildiğinde ise
kontrol ve diosmin-hesperidin grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunduğu (p<0,05)
ancak kontrol ile cold krem ve cold krem ile diosminhesperidin arasında anlamlı fark olmadığı görüldü.
Kontrol grubu cold krem grubu ile karşılaştırıldığında, kontrol grubunda granülasyon dokusunun daha
az olduğu ve ülserin daha fazla olduğu gözlendi. Bu
istatistiksel olarak anlamlıydı. Fibrozis açısından değerlendirildiğinde 2 grup arasında anlamlı farklılık
yoktu. Cold krem grubunda konjesyone damarlar daha
belirgin olsa da bu istatistiksel olarak anlamlı değildi.
Kontrol grubu diosmin-hesperidin grubuyla karşılaştırıldığında kontrol grubunda granülasyon dokusunun
daha az olduğu ve ülserin daha fazla olduğu gözlendi.
Bu istatistiksel olarak anlamlıydı. Fibrozis açısından
değerlendirildiğinde 2 grup arasında anlamlı farklılık
yoktu. Diosmin-hesperidin grubunda konjesyone damarlar daha belirgindi ve bu istatistiksel olarak anlamlıydı. Cold krem grubuyla diosmin-hesperidin grubu
karşılaştırıldığında ise, fibrozis, granülasyon, ülser ve
konjesyon açısından anlamlı farklılık olmadı, diosminhesperidin grubunda granülasyon dokusunun ve konjesyone damarların daha belirgin olduğu ve bu bulguların istatistiksel olarak anlamlı olmadığı görüldü.
(p>0,05)
TARTIŞMA
İyileşen bir yara tıpkı bir organda olduğu gibi son
derece kompleks ve dinamik bir dokudur. Normal bir
yara iyileşmesi, hemostatik inflamatuvar faz - proliferatif, sellüler faz ile olgunlaşma ve yeniden yapılanma
(remodeling) fazlarını içerir. Bu fazlardan herhangi birinde oluşacak gecikme veya olumsuzluk yaranın kapanmaması ve iyileşmede gecikme ile sonuçlanır (6).
Yara ayrılması ve yara iyileşmesinin gecikmesi
cerrahide ciddi bir problem olarak hala önemini korumaktadır. Bu nedenle çeşitli klinisyenler tarafından
topikal ve sistemik olarak bir çok ajan kullanılmıştır.
Yara iyileşmesi lokal olarak üretilen mitojenler ve
kemotaktik faktörlerle regüle edilir. Süreç üç önemli
olaydan oluşur: Yara bölgesine inflamatuar hücrelerin
hareketi ve fibroblazis, yeni ekstrasellüler matriks ve
mikrovaskülarizasyonu içeren granüloza dokusunun
oluşumu, dokunun doğal hücrelerinin proliferasyonu.
Anjiogenezis, iyileşme süreci için önemli bir evresidir. İyileşme sürecini hızlandırmak için, büyüme faktörlerini de içeren çok sayıda etken ileri sürülmüştür.
Bununla beraber bu büyüme faktörleri anjiogenezisi
değiştirmeden, iyileşmeyi hızlandırırlar. Bazı araştırıcılar ise büyüme faktörlerinin yara iyileşmesinde etkin
olmadığını ileri sürmüştür (7).
Diosmin- hesperidin klinikte alt ekstremite venöz
yetmezliği ve hemoroid gibi venöz sistem hastalıklarında kullanılan bir ilaçtır. Venöz tonusu arttırıcı, kapiller
rezistansı ve kapiller permeabiliteyi düzenleyici ve lenfatik drenajı arttırıcı etkileri bilinmektedir. Bunun yanı
sıra serbest radikal tutucu ve lökosit adheransını azaltıcı etkileri olduğunu belirten çalışmalarda mevcuttur.
Duchene-Marullaz ve arkadaşları, diosminhesperidinin serbest radikal aktiviteyi, lökosit fagositozu ile indüklenen kemotaktik reaksiyonu ve serbest
radikalleri anlamlı düzeyde azalttığını göstermişlerdir
(8).
Damon ve arkadaşları, ratlarda kronik doku inflamasyonu –subkutan granuloma modelinde diosmin
hesperidinin etkisi üzerine çalışmışlar ve diosminhesperidin verilen ratlarda granulomun, yaş ağırlığı ile
belirlenen plazma ektravazasyonunun kısıtlamasını,
granulomun lökositlerce azalmış invazyonunu böylece
bağ dokusunda azalmış reaksiyonu göstermişlerdir (9)
Stucker ve arkadaşları, kramester kasında yaptıkları mikrovasküler permeabilite çalışmasında diosminhesperidin tedavisinin, vasküler permeabilite de iskemi ve bradikininle indüklenen artışı anlamlı düzeyde
azalttığını göstermişlerdir (10).
Di Peri ve Auteri’nin çalışmasında, diosminhesperidin’in kompleman sisteminin aktivasyonunu
2010 • Cilt: 2 • Sayı: 2 • 9-14
azalttığı in vitro ve in vivo olarak gösterilmiştir. Bu etki
mekanizmasının, ilacın antienflamatuar etkilerinden
birini oluşturduğu ve bu yolla ülser iyileşmesine katkı
sağlayabileceği düşünülmüştür (11).
Schoab ve ark. kronik venöz yetmezlikli hastalarda diosmin-hesperidinle yaptıkları bir çalışmada endotelyal adezyon molekülleri olan VCAM1 ve ICAM1
salınımını azaltarak, lökosit adezyon,aktivasyon ve
migrasyonunu önleyerek yara iyileşmesini arttırdığını
ve bununda venöz yetmezlikli hastalarda iyileşme süresini kısalttığını göstermişlerdir (12).
Korthuis ve ark. fare barsaklarında intestinal
iskemi-reperfüzyon hasarı oluşturarak yaptıkları bir
çalışmada barsaklarda oluşan iskemi reperfüzyon hasarının diosmin-hesperidin ile büyük ölçüde azaltılabileceğini göstermişlerdir (13).
Trent ve ark. kronik venöz yetmezlik sonucu venöz
ülser meydana gelen hastalarda yaptıkları bir metaanaliz çalışmasında, konvansiyonel tedaviye ek olarak
diosmin hesperidin verilmesinin sadece konvansiyonel tedavi edilenlere göre ülsere bağlı semptomların
ve ülser boyutlarının hızla azalmasında etkili olduğunu
göstermişlerdir (14).
Hasanoğlu ve ark. yaptığı bir çalışmada kobayların
enfekte cilt yaralarında, sistemik ve topikal olarak uygulanan diosmin hesperidinin yara iyileşmesini olumlu yönde etkilediğini göstermişlerdir (15).
Pecking ve ark. meme kanseri operasyonu sonrası
meydana gelen üst ekstremite lenfödeminde, diosminhesperidinin etkilerini araştırdıkları bir çalışmada diosmin hesperidinin lenfödemdeki lenf akış hızını arttırarak, intralenfatik basıncı anlamlı olarak azalttığı ve
aynı zamanda interstisyel sıvının kapillerlere geri dönüşünü arttırdığı, böylece lenfödem tedavisini olumlu
etkilediğini göstermişlerdir (16).
Dorkina ve ark. kobaylara CCL4 vererek akut hepatit oluşturdukları bir çalışmada, diosmin hesperidinin
100mg/kg dozunda hepatoprotektor etkisi olduğunu
göstermişlerdir (17).
Hasanoğlu ve ark. enfekte ikinci derece yanıklarda
sistemik ve topikal olarak diosmin hesperidin kullanmışlar ve diosmin hesperidin kullanılan hastalarda
yara iyileşmesinin daha hızlı ve iyi olduğunu göstermişlerdir (15).
Çalışmamızda gruplar kendi aralarında istatistiksel
olarak yara iyileşme skorları açısından değerlendirildiğinde, kontrol grubuna göre, cold krem ve DiosminHesperidin grupları arasında anlamlı fark saptandı.
Histopatolojik inceleme bulguları istatistiksel olarak karşılaştırıldığında fibrozis açısından gruplar açısından anlamlı fark saptanmazken, granülasyon ve ülser mevcudiyeti açısından değerlendirildiğinde kontrol
13
grubuna göre, cold krem ve Diosmin-Hesperidin grupları arasında anlamlı fark saptandı. Bu fark konjesyonda da belirgindi.
Bu bulgular ışığında yara iyileşmesi değerlendirildiğinde, kontrol grubu ile diosmin-hesperidin grubu
arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık olmasına
rağmen bu farklılığın ortaya konması ve pratiğe yansıması için çok daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
KAYNAKLAR
1. Marks R, Dykes P, Mothley R. ln: Clinical Signs
and Procedures in Dermatology. London, 1993;
pp. 35
2. Arnold HL, Odom RB, James WD. Andrews . ‘ln:
Dieseas of The skin. Clinical Dermatology, 8th
edition. London, 1993; pp. 67
3. David M, Young and Stephen J. Wound healing.
Ed:Miller. In: Modem surgical Care 1998;1:123747
4. Witte MB, Barbul A. General principles of wound
healing. Surg.Clin North Am 1997;77:509-28.
5. Jarrahi M, Vafaei A. Effect of tropical phenytoin
cream on linear incisional wound healing in albino rats. DARU 2004;12:156-8.
6. Lee CK, Hansen SL. Management of aut wounds
healing. Surg Clin North Am 2009;89:659-76.
7. Distler JH, Hirth A, Kurowska M et al. Angiogenic
and angiostatic factors in the molecular control of
anjiogenesis. Q J Nucl Med 2003;47 149-61.
8. Duchene-Marullaz P.,Duhault J. Interference of S
5862 WİTH 2 types of free radical induced effects.
X. The International Congress of Pharmacology
–Sydney August 1987 pp.117-8
9. Damon M.,Flandre o.,Michel L.,Perdrix L. Effect of chronic treatment with a purified flavonoid fraction on inflamatory granuloma in the rat .
Arznein Forsch /Drug Res 1986; 37:1149-53
10. Stucker D, Bonhemme E. Daflon 500 mg depresses bradykinine –ischemia-induced microvasküler permeabilte. 1. Mediterranean Congress of
Angiology, Corfou, Greece, 05-06 March 1988.
11. Di Perri T, Auteri A. Action of S5682 on the comlemant system (invitro and invivo study). Inter
Anjio 1988;7:11-5
12. Schoab SS, Porter J,Scurr JH,Coleridge –Smith
PD. Endotelial activation response to oral micronised flavanoid therapyin patients with chronic
venous disease-a prospective study . Eur J Vasc
Endovasc. Surg 1999;17:313-8
13. Korthius RJ, Gute DC. Postischemic leukocyte/
endothelial cell interactions and microvasküler
14
Bidder Tıp Bilimleri Dergisi
barrier dysfunction in skeletal muscle:Celluler
mechanism and effect of Daflon 500mg. Int J Microcirc Clin Exp 1997;17:11-7.
14. Trent JT, Falobella A, Kirsner RS, Eaglstein WH.
Venous ulcer pathophysiology and treatment option. Ostomy Wound Manage 2005;51:38-54.
15. Hasanoğlu A,Ara C, Özen S,Kali K,Senol m,Ertaş
E. Efficacy of micronized Flavonoid Fraction in
Healing of clean and infected wounds. Int. J. Angiology 2001;10:41-4.
16. Pecking AP, Fevrier B, Wargon C, Pillion G.
Efficacy of Daflon 500 mg in the Treatment of
Lymphedema (secondary to conventional therapy
of breast cancer). Angiology 1997;48:93-8. 17. Dorkino EG. İnvestigation of the hepatoprotector
action of natural flavonoids. Eks Klin Farmakol
2004;67:41-4.