Araştırmalar / Original Articles

Solunum Hastalıkları
ISSN 1300-2961
Cilt 20, Sayı 1, 2009,1–5
Tüm hakları saklıdır, tamamen ve kısmen tıpkıbasımı yasaktır
Araştırmalar / Original Articles
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığına Sekonder
Pulmoner Hipertansiyonda Serotonin ve Katekolamin
Metabolitlerinin Tanısal Değeri
The Diagnostic Value of Serotonin and Catecholamine
Metabolites in Pulmonary Hypertension Secondary to COPD
Gamze Kırkıl1, Mehmet Hamdi Muz1, Levent Kılıç1, Dilara Kaman2, Cemil Çolak3
1
2
3
Fırat Üniversitesi, Göğüs Hastalıkları AD, Elazığ
Fırat Üniversitesi, Biyokimya AD, Elazığ
Fırat Üniversitesi, İstatistik AD, Elazığ
Geliş Tarihi: 12 Mayıs 2008
Kabul Tarihi: 12 Haziran 2008
Özet
Abstract
Amaç: Çalışmamızda, idrar serotonin metaboliti (5-HİAA), katekolamin metabolitleri [vanilmandelik asit (VMA), homovanilik asitin (HVA)] ölçümünün kronik
obstrüktif akciğer hastalığına (KOAH) sekonder pulmoner hipertansiyonun (PH)
tespitinde faydalı olup olmayacağını araştırmaktır.
Gereç ve Yöntem: Yirmibeş KOAH+PH, 23 PH’siz KOAH, 15 sağlıklı olgu
çalışmaya alındı. Olguların idrar 5-HİAA, VMA ve HVA seviyeleri ölçüldü,
KOAH’lı olguların solunum fonksiyon testleri (SFT), arter kan gazı analizleri
(AKG), ekokardiyografik tetkikleri değerlendirildi.
Bulgular: Arteryel oksijen basıncı (PaO2), arteryel oksijen saturasyonu (SaO2)
PH+KOAH grubunda PH’si olmayan gruba göre anlamlı derecede düşük idi
(sırasıyla, p=0.001, p=0.007). İdrar 5-HİAA, VMA ve HVA seviyeleri PH+KOAH
grubunda, hem kontrol hem de PH’si olmayan KOAH grubuna göre yüksek
olmasına rağmen, istatistiksel fark sadece PH+KOAH grubu ile kontrol grubunun VMA değerleri arasında gözlendi (p=0.001). Olguların 5-HİAA, VMA ve HVA
seviyeleri ile SFT ve AKG parametreleri arasında herhangi bir ilişki gözlenmedi.
Yorum: PH+KOAH’lı hastalarda idrar serotonin ve katekolamin metabolitleri
yükselebilir. Ancak, PH tespitinde bu metabolitlerin ölçümünün alternatif bir
tanı metodu olarak kabul edilmesi mümkün değildir.
Aim: Purpose of this study was to investigate the diagnostic value of serotonin
metabolite [5-hydroxyindolacetic acid (5-HIAA)], catecholamine metabolites
[vanillylmandelic acid (VMA), homovanillic acid (HVA)] in the urine for determining pulmonary hypertension secondary to COPD.
Material and Methods: The study comprised 25 patients with COPD+PH, 23
COPD patients without PH and 15 healty volunteers. Urine levels of 5-HIAA,
VMA, HVA of all participants were investigated. Pulmonary function tests, arterial blood gas analysis and echocardiography were performed to COPD
patients.
Results: Arterial oxygen tension (PaO2), arterial oxygen saturation (SaO2) levels were significantly lower in COPD+PH group than COPD patients without PH
(respectively p=0.001, p=0.007). Despite urine levels of VMA, HVA, and 5HIAA were higher in COPD+PH patients than both COPD group without PH and
controls, statistical significance was only observed in VMA levels between
COPD+PH group and control group (p=0.001). No correlation was found
between VMA, HVA, and 5-HIAA levels and parameters of pulmonary functions, arterial blood gas analysis.
Conclusion: urine metabolites of serotonin and cathecolamines might
increase in patients with COPD+PH. However accepting them as an alternative diagnostic tool for determining PH is not possible according to these
results.
Anahtar sözcükler: hipoksi, KOAH, katekolamin, pulmoner hipertansiyon, serotonin
Keywords: cathecolamine, COPD, hypoxia, pulmonary hypertension, serotonin
İletişim adresi:
Gamze Kırkıl,
Fırat Üniversitesi, Göğüs Hastalıkları AD, Elazığ
Tel.:+90 424 233 35 55;
Faks:+90 424 238 80 96;
[email protected]
© 2009 Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi
www.solunumhastaliklari.org
1
Solunum Hastalıkları
Cilt 20, Sayı 1, 2009,1–5
Giriş
Pulmoner hipertansiyon (PH); pulmoner vasküler rezistansta
artış ile karakterize olup, sağ ventrikülden kanın ejeksiyonunu engeller ve sağ ventrikül yetmezliğine yol açar. Primer PH
(PPH), altta yatan sebebin bulunamadığı nadir ve ölümcül
durumu ifade eden klinik bir terimdir. En yaygın olarak PH,
kollajen vasküler hastalık, portal hipertansiyon, HIV virüs
enfeksiyonları, respiratuar hastalıklar (özellikle KOAH) veya
kronik tromboembolik akciğer hastalığı gibi birçok hastalık
ile ilişkili olarak ortaya çıkar.[1,2]
Yakın zamanda yapılan çalışmalar, pulmoner vasküler
remodeling oluşumunda serotoninin [5-hidroksitriptamin (5HT)] majör rolünü vurgulamıştır.[3-5] Serotonin bir nörotransmitter olup, potent bir pulmoner vazokonstriktör ve pulmoner arter düz kas hücre mitojenidir (PASMC).[6] 5-HT vasküler düz kas hücrelerinde lokalize 5-HT 2 reseptörleri aracılığıyla pulmoner arter basıncında artışı indükler.[7] 5-HT,
barsakların enterokromafin hücreleri tarafından üretilir ve
kana salınır. Dolaşımdaki 5-HT’nin yaklaşık %98’i trombositlerin yoğun granüllerinde depolanır. Kalan %2 kadarı ise
serbest 5-HT olarak adlandırılıp akciğerler tarafından alınıp
hızla 5-hidroksiindolasetik asite (5-HİAA) metabolize olur.
Bu ana metabolit daha sonra idrar ile atılır.[8]
Erişkinlerde artmış adrenerjik aktivitenin primer ve sekonder
PH’nin patogenezinde rol oynadığına dair kanıtlar artmaktadır.[9] Erişkinlerde uzun süre hipoksiye maruziyet, dolaşımdaki
norepinefrin düzeylerini artırır.[10] Kültüre edilmiş pulmoner
arteryal düz kas hücrelerinde hipoksinin, düz kas hücre kontraksiyonunda artışa yol açan a1-adrenoseptörleri aktive ettiği gösterilmiştir.[11] Hipoksi, a1-adrenoseptörlerin upregülasyonuna ek
olarak, erişkin ratların pulmoner damarlarında b-adrenoseptörlerde down-regülasyona yol açar, bu da dengenin vazokonstriksiyon ve düz kas proliferasyonu yönünde artışına yol açar.[12]
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), PH ve kor
pulmonale’nin en sık nedenidir.[13] KOAH’lı hastalarda
PH’nin patogenezine yol açan majör etkenin akciğer parankiminde morfolojik değişiklikler ve inflamasyon ile ilişkili kronik hipoksemi olduğu düşünülmektedir.[14,15]
Bu çalışmanın amacı, KOAH’lı hastalarda PH’nin belirlenmesinde serotonin ve katekolaminlerin idrar metabolitlerinin tanısal değerinin olup olmadığını araştırmaktır. Eğer
hipotez kanıtlanırsa, KOAH’lı hastalarda PH’nin belirlenebilmesi için non-invaziv bir metod olarak bu parametrelerin
kullanılması mümkün olacaktır.
Gereç ve Yöntem
Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Komitesi tarafından
yazılı izin alındı.
Çalışma popülasyonu
Klinik olarak stabil, evre III, 48 KOAH hastası ile yaş ve cinsiyetleri benzer, sigara içmeyen 15 sağlıklı olgu çalışmaya
2
dahil edildi. Bireyler şu şekilde sınıflandırıldı: 1) PH’li 25
KOAH hastası; 2) PH’siz 23 KOAH hastası; 3) 15 kontrol
olgusu. KOAH tanısı GOLD kılavuzuna göre semptomlar,
fizik muayene, laboratuvar bulguları ve solunum fonksiyon
testi parametreleri göz önüne alınarak konuldu.[16] Sol kalp
yetmezliği, idiyopatik pulmoner fibrozis, pulmoner vasküler
hastalık veya diğer kronik pulmoner hastalığı olan bireyler,
son 6 hafta içinde akut alevlenme geçiren hastalar çalışmaya
dahil edilmedi.
Çalışmaya dahil edilen tüm KOAH hastaları inhale salmeterol/formoterol, inhale tiotropiyum bromid, oral teofilin,
inhale flutikazon/budesonid içeren standart tedavi kullanıyorlardı.
Solunum fonksiyon testleri spirometre cihazı (Superspiro,
Micromedical Limited, Rochester, İngiltere) ile yapıldı.
Maksimum ekspiratuar akım hacmi eğrisi elde edildi. Her
hastaya üç kabul edilebilir ve en az iki tekrarlanabilir eğri çizdirildi ve analiz için FEV1’in ve FVC’nin en yüksek değerleri
seçildi.
Ekokardiografik (EKO) ölçümler Accuson Sequoıa 512
ultrason sistemli USA cihazla, 3.2 mHz yetişkin probe kullanılarak yapıldı. Pik triküspid velositeleri Doppler EKO ile
değerlendirildi, pulmoner arter sistolik arter basınçları
Bernoulli denklemi kullanılarak hesaplandı.[17] Pulmoner
hipertansiyon tanısı; sistolik pulmoner arter basıncının >35
mmHg olması ile kondu.[18]
KOAH’lı tüm hastaların arteryal kan gazları ve hemoglobin oksijen satürasyon ölçümleri ABL 30 veya OSM3 hemoksimetre (Radiometer) ile değerlendirildi.
5-HİAA, VMA ve HVA ölçümleri
5–HİAA, VMA ve HVA’nın idrar atılımlarının ölçümü için
24 saatlik idrar örnekleri toplanıp ve +4°C’de saklandı.
Ölçümler HPLC cihazı ile analitik kolon (Recipe, Almanya)
ve 800 mV’da elektrokimyasal dedektör (1049A electrochemical dedector) ile yapıldı. Örneklerin hazırlanması bir ticari kit kullanılarak (ClinRep, Munich, Almanya) kit prosedürüne uygun olarak yapıldı. 250 µl asidifiye idrar örnekleri 50
µl internal standart ve 4.7 mL dilüsyon solüsyonu ile dilüe
edildi. 1 mL dilüe idrar örnekleri örnek hazırlama kolonlarına uygulanıp santrifüj edildi ve üst faz atıldı. Daha sonra
hazırlama kolonları 1 mL amonyum solüsyonu ve borik asit
ile iki kez yıkandı. Tekrar üst faz atıldı. 2 mL elüsyon buffer’ı
uygulanıp elüent toplandı. 20 mL elüent HPLC sisteme
enjekte edildi. Bilinmeyen örneklerin hesaplanması pik alanları aracılığıyla internal standartlar kullanılarak hesaplandı.
İstatistiksel analiz
Sonuçlar; ortalama±standart sapma ve minimum-maksimum
olarak verildi. Kolmogorov Smirnov Z testi kullanıldı.
Varyans homojenliği Levene istatistiği ile test edildi. Gruplar
arası VMA, HVA ve 5-HİAA düzeyleri tek yönlü ANOVA
analizi; grup 1 ve 2 arasında FEV1, FEV1/FVC, PaO2, yaş,
hastalık süresi, sigara alışkanlığı student’s t-testi ile karşılaştırıldı. Çoklu grup karşılaştırması Tukey’s testi ile yapıldı.
Kronik obstrüktif akciğer hastalığına sekonder pulmoner hipertansiyonda serotonin ve katekolamin metabolitlerinin tanısal değeri G. Kırkıl ve ark.
Solunum Hastalıkları
Cilt 20, Sayı 1, 2009,1–5
Tablo 1 KOAH’lı hastaların ve kontrol grubunun demografik verileri, KOAH’lı hastaların solunum fonksiyon testi ve arter kan gazı parametreleri
KOAH+PH (n=25)
KOAH (n=23)
Kontrol (n=15)
p değeri
69.20±6.60
7/184/19
7.76±7.18
52.40±29.23
35.60±14.99
59.20±9.53
41.37±10.44
46.17±10.22
77.09±11.68
67.39±4.89
3/12
9.13±7.39
46.78±23.34
35.21±13.10
63.17±8.53
52.35±11.48
47.73±10.12
85.53±8.63
66.00±4.0
>0.05
>0.05
Yaş (yıl)
Cinsiyet, K/E
Hastalık süresi (yıl)
Sigara, paket-yıl
FEV1 (% predicted)
FEV1/FVC (%)
PaO2 (mmHg)
PaCO2 (mmHg)
SaO2 (%)
Korelasyonlar için Pearson’s korelasyon analizi kullanıldı.
p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Sonuçlar
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
0.001
>0.05
0.007
VMA, HVA ve 5-HİAA düzeyleri ile pulmoner fonksiyonlar ve arter kan gazı analizleri arasında korelasyon tespit
edilmedi (Tablo 3).
Tartışma
Kontrol grubu ile iki KOAH grubu arasında yaş ve cinsiyet
açısından fark yoktu. İki KOAH grubu arasında yaş, cinsiyet,
hastalık süresi, sigara öyküsü, FEV1 (% predicted), FEV1/FVC
(%) ve PaCO2 (mmHg) değerleri açısından istatistiksel olarak
önemli bir farklılık bulunmadı. PaO2 (mmHg) ve SaO2 (%)
düzeyleri PH’li KOAH hastalarında PH’siz KOAH hastalarından daha düşük olup, fark istatistiksel olarak anlamlı
düzeylerde saptandı (sırasıyla p=0.001, p=0.007). Bütün
KOAH hastalarının ve kontrol grubunun demografik özellikleri, KOAH hastalarının solunum fonksiyon testi ve arteryal
kan gazı değerleri Tablo 1’de sunulmuştur.
VMA, HVA ve 5-HİAA’nınn idrar düzeyleri PH’siz KOAH
hastaları ve kontrol grubuna göre PH’li KOAH hastalarında
daha yüksek bulundu ancak tek istatistiksel anlamlılık PH’li
KOAH hastaları ile kontrol grubu arasında VMA düzeylerinde
saptandı (p=0.001). KOAH hastalarının ve kontrol grubunun
VMA, HVA ve 5-HİAA düzeyleri Tablo 2’de sunulmuştur.
Tablo 2 Rosenberg ve arkadaşları tarafından tanımlanan alerjik bronkopulmoner
aspergilloz tanı kriterleri.
KOAH+PH (n=25)
KOAH (n=23)
Kontrol (n=15)
4.79±2.64*
3.30±3.22
4.14±4.16
3.41±1.63
3.01±1.71
4.07±3.59
3.19±1.22
2.60±1.15
3.39±1.94
VMA (μg/24 sa)
HVA (μg/24 sa)
5-HİAA (μg/24 sa)
*Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında p=0.001
Bu çalışma, PH’li KOAH hastalarında idrar VMA, HVA ve
5-HİAA düzeylerinin PH’siz KOAH hastaları ve kontrol
grubuna göre daha yüksek olduğunu göstermektedir. Fakat
istatistiksel olarak önemli farklılık sadece PH’li KOAH hastaları ile kontrol grubu arasında VMA düzeylerinde bulunmaktadır. Bunun nedeni özellikle KOAH+PH’li hastalarda
VMA, HVA ve 5-HİAA değerlerinin standart deviasyonlarının yüksek olması olabilir.
PH’nin oluşum mekanizması kişiden kişiye değişir ve birçok faktör etkilidir. Bazı olgularda, örneğin primer PH’nin
erken evrelerinde pulmoner arter basıncındaki artışın vazokonstriksiyona bağlı olduğu düşünülür.[19] Endotelyal disfonksiyon ve vazoaktif medyatörlerin salınımı, erişkin solunum
sıkıntısı sendromu ile ilişkili PH’nin sebebidir.[20] KOAH’a
sahip bireylerde PH’nin nedeni, baskın olarak, hipoksemi ve
mikrovaskülaritede yıkımın kombinasyonudur.[21]
PH’nin patogenezini açıklamak için altta yatan muhtemel
mekanizmalardan biri de serotonin gibi vazokonstriktör medyatörlerin artmış düzeyleridir. Herve ve arkadaşları çalışmalarında primer PH’li hastalarda plazma serotonin konsantrasyonlarının arttığını göstermiştir.[22] Ayrıca hipoksi, 5-hidroksitriptamin taşıyıcı (5-HTT) gen ekspresyonunun güçlü bir
indükleyicisidir.[6] Çalışmamızda da hipoksemisi daha şiddetli olan KOAH+PH hastalarında 5-HİAA seviyelerinin daha
yüksek olduğunu tespit ettik.
Tablo 3 VMA, HVA, 5-HIAA değerleri ile solunum fonksiyon testi ve arter kan gazı parametreleri arasındaki ilişki
FEV1 (% predicted)
FVC (% predicted)
PaO2 (mmHg)
PaCO2 (mmHg)
SaO2 (%)
pH
VMA (μg/24 sa)
p= 0.06
r=-0.26
p=0.25
r=-0.16
p=0.59
r=-0.07
p=0.53
r=0.09
p=0.34
r=-0.13
p=0.56
r=-0.08
HVA (μg/24 sa)
p=0.64
r=-0.68
p=0.97
r=-0.005
p=0.53
r=-0.09
p=0.70
r=0.056
p=0.41
r=-0.12
p=0.78
r=-0.04
5-HİAA (μg/24 sa)
p=0.93
r=0.01
p=0.22
r=0.18
p=0.56
r=-0.08
p=0.45
r=0.11
p=0.31
r=-0.14
p=0.14
r=-0.21
The diagnostic value of serotonin and catecholamine metabolites in pulmonary hypertension secondary to COPD G. Kırkıl et al.
3
Solunum Hastalıkları
Cilt 20, Sayı 1, 2009,1–5
PH’nin patogenezinin diğer bir mekanizması da pulmoner
vaskülaritede a1-adrenoreseptörlerinin stimülasyonudur.[9]
Normal pulmoner dolaşımda denge, vazodilatasyon ve proliferasyonun inhibisyonu yönünde, baskın olarak b-adrenerjik
etki ile sürdürülür. Ancak alveolar hipoksemi sırasında
denge, baskın olarak a-adrenerjik aktivite aracığıyla vazokonstriktör etki lehine kayar.[23] Dematteis ve arkadaşları,
farelerin hipoksiye maruz bırakılması ile vazopressif katekolaminlerin arttığını göstermişlerdir.[24] Çalışmamızda hipoksemisi olan KOAH hastalarının idrar serotonin ve katekolaminlerin metabolitlerinin kontrol grubuna göre yüksek olduğunu belirledik. Hipoksi sırasında serotonin ve katekolaminlerin düzeylerinin artması nedeniyle, idrarda da onların metabolitlerinin artması sürpriz değildir.
Serotoninin PH’deki rolü daha önceki çalışmalarda da gösterilmiştir. Bunlardan biri Breuer ve arkadaşlarının yaptığı
çalışmadır. Breuer ve arkadaşları konjenital kalp yetmezliği
nedeniyle soldan-sağa şantlı çocuklarda sekonder PH’nin
patofizyolojisinde 5-HT’nin ve onun ana metaboliti 5HİAA’nın rolünü araştırmışlardır. Bu çalışmaya göre, total ve
serbest 5-HT konsantrasyonlarının kontrol ve hasta bireyler
arasında farklı olmadığı, fakat 5-HİAA’nın idrar atılımı
kontrol ve hastalarla karşılaştırıldığında önemli şekilde artmış olduğu gösterilmiştir. Yine aynı çalışmada, soldan sağa
şantlı çocuklarda türbülan kan akımının plateletlerden 5HT’nin salınımında artışa yol açmadığı belirtilmiştir. Ancak
PH’li hastalarda 5-HİAA’nın idrar atılımının artışı, muhtemelen intrapulmoner nöroepitelyal hücrelerin artmış sayısı
veya bu hücrelerde 5-HT’nin yüksek metabolik oranı nedeniyle 5-HT’nin dönüşümünde artışa işaret eder.[8]
Eddahibi ve Adnot, kronik akciğer hastalığına sahip bireylerde 5-HTT ile pulmoner hipertansiyonun şiddeti arasında
yakın bir ilişki bulunduğunu göstermişlerdir.[25] Bir başka
çalışmada ise uzun dönem hipoksiye maruz bırakılan ratların
pulmoner arter düz kas hücrelerinde 5-HTT mRNA düzeylerinde artış olduğu gösterilmiştir.[6] Bizim çalışmamızda da,
PH’li KOAH hastalarında idrar 5-HİAA düzeylerinin PH’siz
KOAH grubu ve kontrol grubuna göre daha yüksek olduğunu tespit ettik.
Uzun dönem hipoksinin sadece serotonin düzeylerinde
değil, aynı zamanda dolaşımdaki norepinefrin düzeylerinde
de artışa yol açtığı bilinmektedir.[10] Jiamning ve ark. aralıklı hipoksiye maruz bırakılan ratların pulmoner kan damarlarında a1-adrenoreseptörlerin 24 saatte %75, 4 hafta sonra da
%126 arttığını kanıtlamışlardır. Ancak hipoksi sırasında,
pulmoner damar duvarında ‘platelet-aktive edici faktör’ aktivitesinin arttığı, bunun da plateletlerden depolanmış norepinefrinin salınımını stimüle ettiği ve pulmoner damarlarda
artmış lokal konsantrasyonlara sebep olduğu gösterilmiştir.[26]
Biz, hipoksik hastalarda 5-HİAA, HVA ve VMA idrar
düzeylerinin sağlıklı kontrollere göre arttığını, fakat sadece
VMA’daki artışın istatistiksel öneme sahip olduğunu gözlemledik. Fakat katekolamin metabolitlerinin düzeyleri hastalarda PaO2 ile herhangi bir korelasyon göstermedi.
4
Sonuç olarak, serotonin ve katekolaminlerin idrar metabolitleri KOAH gibi hipoksili hastalarda artabilir. Fakat bizim
çalışmamızın sonuçlarına göre bu metabolitler, PH’nin belirlenmesi için alternatif bir tanı aracı olarak kullanılamaz.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1997;3 36:111–17.
Rich S. Primary pulmonary hypertension: executive summary from the World
Symposium on Primary Pulmonary Hypertension. World Health Organization,
1998.
Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, et al. Appetite-suppressant drugs and the
risk of primary pulmonary hypertension: International Primary Pulmonary
Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996;335:609–16.
Brenot F, Hervé P, Petitpretz P. Primary pulmonary hypertension and the
appetite suppressant fenfluramine. Br Heart J 1993;89:117–20.
Eddahibi S, Adnot S. Anorexigen-induced pulmonary hypertension and the
serotonin (5-HT) hypothesis: lessons for the future in pathogenesis. Respir
Res 2002;3:9.
Eddahibi S, Fabre V, Boni C, et al. Induction of serotonin transporter by
hypoxia in pulmonary vascular smooth muscle cells: relationship with the
mitogenic action of serotonin. Circ Res 1999;84:329–36.
Breuer J, Meschig R, Breuer HWM, Arnold G. Effects of serotonin on the
cardiopulmonary circulatory system with and without 5-HT2-receptor
blockade by ketanserin. J Cardiovasc Pharmacol 1985;7:64–6.
Breuer J, Georgaraki A, Sieverding L, et al. Increased turnover of serotonin
in children with pulmonary hypertension secondary to congenital heart
disease. Pediatr Cardiol 1996;17:214–9.
Salvi SS. a1-Adrenergic hypothesis for pulmonary hypertension. Chest
1999;115:1708-19.
Antezana AM, Kacimi R, LeTrong JL, et al. Adrenergic status of humans
during prolonged exposure to the altitude of 6,542 m. J Appl Physiol
1994;76:1055–9.
Graham RM, Perez DM, Hwa J, Piascik MT. a1-Adrenergic sub-types:
molecular structure, function and signalling. Circ Res 1996;78:737–49.
Jianming X, Quanfu X, Lirong W. Effect of hypoxia on the pulmonary b-and
a1-adrenoreceptors in rats. Chin Med Sci J 1991;6:217–22.
Wiedemann H, Matthay R. Cor pulmonale. In: Braunwald E, ed. Heart
Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 5th ed. Philadelphia, Pa:
WB Saunders; 1997:1604–25.
Harris P, Heath D. The pulmonary vasculature in emphysema. In: Haris P,
Heath D, eds. The Human Pulmonary Circulation. Edinburgh, Scotland:
Churchill Livingstone; 1986:507–21.
Wilkinson M, Langhorne C, Heath D, et al. A pathophysiological study of 10
cases of hypoxic cor pulmonale. Q J Med 1988;66:65–85.
Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD
NHLBI/WHO Workshop report 2007.
Yock PG, Popp RL. Noninvasive estimation of right ventricular systolic
pressure by Doppler ultrasound in patients with tricuspid regurgitation.
Circulation 1984;70:657–72.
Fowler NO, Westcott RN, Scott RC. Normal pressure in the right heart and
pulmonary artery. Am Heart J 1953;46:264–7.
Shepherd JT, Wood EH. The role of vessel tone in pulmonary hypertension.
Circulation 1959;19:641–5.
Romand JA, Donald FA, Suter PM. Cardiopulmonary interactions in acute
lung injury: clinical and prognostic importance of pulmonary hypertension.
New Horiz 1994;2:457–62.
MacNee W. Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:833–52.
Herve P, Drouet L, Dosquet C, et al. Primary pulmonary hypertension in a
patient with a familial platelet storage pool disease role of serotonin. Am J
Med 1990;89:117–20.
Porcelli RJ, Viau A, Demeny M, et al. Relation between hypoxic pulmonary
Kronik obstrüktif akciğer hastalığına sekonder pulmoner hipertansiyonda serotonin ve katekolamin metabolitlerinin tanısal değeri G. Kırkıl ve ark.
Solunum Hastalıkları
vasoconstriction, its humoral mediators, and a-b adrenergic receptors.
Chest 1977;71:249S–251S.
24. Dematteis M, Julien C, Guillermet C, et al. Intermittent hypoxia induces early
functional cardiovascular remodeling in mice. Am J Respir Crit Care Med
2007;25; [Epub ahead of print].
Cilt 20, Sayı 1, 2009,1–5
25. Eddahibi S, Adnot S. Serotonin and pulmonary arterial hypertension. Rev Mal
Respir 2006;23(Suppl 2):4S45-4S51.
26. Cheng DY, WB Chen. Changes in distribution of platelet activating factor in
the lung of rats with hypoxic pulmonary hypertension. Chin Med J
1996;109:776–9.
The diagnostic value of serotonin and catecholamine metabolites in pulmonary hypertension secondary to COPD G. Kırkıl et al.
5