Bölüm 4 - rasimenar.com

Transkript

BÖLÜM 4
AM‹’DE KULLANILAN ‹LAÇLAR
TÜRK‹YE’DEK‹ JENER‹KLER‹
Prof. Dr. Rasim ENAR – Dr. Oben ARI
AM‹ TEDAV‹S‹NDE ‹LAÇLAR
Prof. Dr. Rasim ENAR
“AM‹’nin akut ve geç fazlar›nda uygulanan veya uygulanmayan tedavilerin kan›t› bulunmuyorsa, ciddi bir hata
yap›lm›flt›r”NR-1997
G‹R‹fi VE TERM‹NOLOJ‹
Günümüzde koroner kalp hastal›klar›n›n akut faz› Akut Koroner Sendrom (AKS) olarak tan›mlanmaktad›r.
Buna göre; Q-dalgal›/dalgas›z M‹ (QM‹/N-QM‹) tarifi yerini STelevasyonlu ve elevasyonsuz M‹’ye (STEM‹/N-STEM‹) b›rakm›flt›r.
MI biyomarkerlerinin (özellikle Troponinler) kanda yükselmedi¤i
AKS, Anstabil Angina olarak kabul edilmifltir. Anstabil Anginada
mikro-infarkt›n varl›¤› için negatif Troponin testi CK-MB’den daha hassas bulunmufltur. Akut gö¤üs a¤r›s› ile yükselmifl Troponin
düzeyi (yanl›fl pozitiflik d›flland›ktan sonra) ve EKG’de ST depresyonu NSTEM‹ olarak kabul edilmektedir (ACC/AHA/ECS. Lancet
2001; 358:1533) ve bu hastalarda gelecek dönemdeki istenmeyen
olay riski yükselmifltir. CK-MB ve Troponinlerin; daha önce Trombolitik Tedavi ve PKG uygulanm›fl STEM‹ hastalar›nda tan›sal de363
364
KANITA DAYALI AKUT M‹YOKARD ‹NFARKTÜSÜ K‹TABI
¤eri yoktur (rekanalizasyona ba¤l› olarak kardiyak markerlerin
yükselmesinden dolay›). Troponinler NSTEM‹’yi Anstabil Anginadan ay›rmakta önemlidir; CK-MB ise NSTEM‹’de hafif-orta derecede yükselmifl, Anstabil Angina’da ise yükselmez, anlam›; NSTEM‹’de miyokard hasar›n/nekrozun Anstabil Anginadan daha fazla
oldu¤unu, buna karfl›l›k ise Anstabil Angina’daki miyokard hastar›n›n mikroinfarktlardan kaynakland›¤›n› göstermektedir (gelecekte infarkt ve ölüm riski yüksek hasta; devam eden trombozis
ve mikro-tromboembolizm).
TEDAV‹ PRENS‹PLER‹;
AM‹ fiÜPHES‹NDE;
- ASP‹R‹N
- STEM‹’DE REPERFÜZYON TEDAV‹S‹N‹N
GEC‹KMEDEN UYGULANMASI,
- SEMPAT‹K AKT‹V‹TEY‹ KONTROL ETMEK.
AM‹’nin mortalitesi yaklafl›k %33’dür. Ölümlerin %50’si semptomlar›n ilk bir saati içerisinde ve hastanenin d›fl›nda, özellikle
VF’den meydana gelmektedir.
AM‹’den genellikle y›rt›lm›fl ateromatöz plak üzerinde trombus
oluflmas› sonucunda koroner arterin okluzyonu sorumludur. Y›rt›lan pla¤›n içeri¤i son derece trombojeniktir subendotelyal materyal ve kollajenin trombositler ile temas› sonucunda trombosit
adezyon-aktivasyon-agregasyonu fliddetlenmektedir. Dolay›s› ile
bu süreçte Aspirin’in etkinli¤i küçümsenmemelidir. 325 mg Aspirinin semptomlar›n bafllamas› ile verilmesi yaflam beklentisini art›rm›flt›r.
AM‹’DE KULLANILAN ‹LAÇLAR TÜRK‹YE’DEK‹ JENER‹KLER‹
365
ISIS-2 çal›flmas›nda Aspirin Akut STEM‹’de 35 günlük mortaliteyi %32 azaltm›flt›r, bu fayda birlikte kullan›lan fibrinolitik tedaviden ba¤›ms›z olup aksine fibrinolitik tedavinin faydas›na eklenip faydan›n miktar›n› art›rm›flt›r (Lancet 1988; 2:350).
Bu güçlü kan›tlar›n klinik yans›malar› (Tablo 1):
a. Bilinen koroner arter hastalar›nda; >10 dakikal›k Gö¤üs a¤r›s›
Nitrogliserin ile (Gliseril trinitrat) geçmiyor ise veya akut koroner sendromdan flüpheleniliyorsa Aspirin verilmesi kuvvetle
önerilmektedir.
b. Hastalar ve sa¤l›k personeli (doktor, hemflire, paramedik’ler)
AM‹ bafllamas› ile 325 mg tek tablet veya çi¤nenebilen 4 adet
80 mg kolay çözünür (dispers, bebekler için) Aspirin al›nmas›n›n AM‹ veya ölüm insidensini azaltt›¤› konusunda bilgilendirilmelidir. Aspirin, AM‹’ye karar verilmesi ile Acil-bölüme (AB)
giderken, AB yak›n›nda hemen verilmelidir. Hastalar›n bu tedaviyi kullanmalar› için teflvik edilmeli ve Aspirinin Nitrogliserinden daha önemli oldu¤u konusunda bilgilendirilmelidirler;
çünkü Nitrogliserin hafif anginay› azaltmakta, ancak AM‹’yi artm›fl trombojeniteyi önleyememekte ve hayat kurtaramamaktad›r.
c. Aspirin katekolaminlerin meydana getirdi¤i trombosit agregasyonunu bloke edememektedir; ani-ölüm ve sabah›n erken döneminde artm›fl sempatik aktivite, katekolaminler sonucu plak
rüptürü-fissürü + hipertrombojeniteye ba¤l› trombus teflekkülü
ve AM‹ oluflumunu tekbafl›na önleyememektedir.
* Sonuç; Aspirin ve Beta-bloker kombinasyonu; bunlar›n tekbafl›na kullan›lmas›ndan daha etkili, daha fazla hayat kurtaran bir
tedavi oldu¤u kan›tlanm›flt›r.
366
Tablo 1: AM‹’nin erken-faz›nda tedavinin prensipleri
1. A¤r›-i¤ne süresini minimuma indirmek, hemen hastaneye al›nma, a¤r›n›n
morfin ile azalt›lmas›.
2. Bafllang›çta flüphe üzerine Aspirin verilmesi.
3. A¤r› süresi: < 3 saat Æ primer PKG için h›zla transfer (≤ 30 dakika flayet
balon fliflirme zaman› uzayacaksa (kap› balon süresi >60 dk hemen tromboliz ≠ + FOH/DMAH + t-PA ile), Streptokinaz + Bivaluridin).
4. Seçilmifl hastalara akut (tPA) + Stentleme deneyimli merkezlerde tercih
edilmelidir.
5. A¤r› devam ediyorsa; ‹V-nitrat ve/veya b-Blokerler, acil koroner anjiyografi
ve ‹ABP (PKG’ye adaylara) yap›lmal›d›r.
6. b-Bloker, ACE‹ erken uygulama indikasyonlar›n› düflün, diyabetiklerde
ACE‹ veya ARB seçimi için tart›flmal› ≠.
* Sol ventrikül yetersizli¤i: Swan-Ganz kateterizasyonundan sonra: ACE‹ veya ARB, diüretik, nitrat.
* Semptomatik ventriküler aritmiler: Lidokayin, refrakter ise; Prokayinamid, Amiyodoron.
* Supraventriküler aritmiler: Vagal giriflimler, Adenozin veya Verapamil/Diltiazem veya
Esmalol.
* Kardiyojenik flok: Akut revaskülarizasyon.
* Sa¤ ventrikül infarkt›: S›v›, inotopi destek, nitrat yasak
* Mekanik komplikasyon: Cerrahi tamir.
* ‹nsulin’e ba¤›ml› olmayan diyabetiklerde: Oral hipoglisemikleri durdur, insulin baflla
(GIK rejimi ile düzenlenerek) ACE‹ veya ARB verilmesi kuvvetle tüm diyabetiklerde
düflünülmeli.
d. Pla¤›n aterotrombotik özellikleri Aspirin ve Heparin ile tamamen bask›lanamamaktad›r. Bu nedenle yeni trombosit inhibitörlerini standart AM‹ tedavisine eklemek için çal›flmalar sürmektedir (‹V-Direk trombin inhibitörleri, ‹V veya oral GPIIb/IIIa antagonistleri, Tiyenopiridinler gibi).
Koroner okluzyondan 20 dakika sonra miyosit ölümü bafllamaktad›r. ‹nfarkt arterinin sorumlu oldu¤u/jeopardize miyokard
bölgesi okluzyonun 4-6 saatinde nekrotik duruma gelmektedir.
367
Bundan dolay› semptomlar›n ilk 4 saatinde verilen trombolitik tedavi ile yaflam beklentisi anlaml› olarak artm›flt›r.
Klinik çal›flmalarda ise ilk 6 saate kadar uygulanan Trombolitik
ile yaflam beklentisi artm›flt›r, ancak maksimum fayda semptomlar›n ilk bir saatinde verildi¤inde görülmüfltür (Alt›n-saat), 4 saatten
sonra fayda dramatik olarak azalm›flt›r.
Baz› Trombolitik Çal›flmalarda 6-12 saat zaman aral›¤›nda
Trombolitik Tedavi verildi¤inde de < 6 saate göre daha az miktarda miyokard›n kurtar›lmas›na ra¤men yaflam beklentisinde fayda
sa¤lanm›flt›r (çünkü, inkomplet-infarkt; siklik reperfüzyon-okluzyon ile devam eden infarkt süreci, gö¤üs a¤r›s› bafllang›c› M‹ bafllang›c›n› göstermedi¤i AM‹’ler).
Sonuç olarak; trombolitik tedavinin (TT) AM‹’nin daha erken
saatlerinde (< 6-12 saat) uygulanmas› kuvvetle önerilmektedir.
Hastaya Acil-Bölümde Trombolitik Tedavi; Reperfüzyon tedavilerinin baflar›s›nda zaman önemli bir faktördür (zaman = miyokard = miyosit ölümü = mortalite), tedavi gecikmesinde önemli
bir bölüm hasta hastaneye ulaflt›ktan sonra: AB’ye (Acil Bölüm)
hasta-kabulu/teflhis-konulmas›/tedaviye-karar verilmesi/ve tedavinin bafllamas› s›ras›nda meydana gelmektedir.
Tedavi gecikmesi (geliflten-TT’ye kadar geçen süre); yaklafl›k
30-90 dakikad›r.
* Önemli hedef: Kap›-‹¤ne süresi tan›s› kesinleflen hastada 1530 dakikay› geçmemeli, afl›yorsa düzeltilmelidir. Aksi Trombolizin
etkinli¤i için önemli bir bir eksikliktir (JACC 1998; 31: 1493).
Gecikmenin sebebi; hastan›n de¤erlendirme ve teflhis-tedavi
karar›n›n farkl› doktor ve ekipler taraf›ndan tekrarlanmas› ve gözden geçirilmesi olabilir.
• ‹deal strateji; TT’ye Acil-bölümde bafllanmal›d›r (indikasyon;
368
karar verilip + hemen TT bafllanmal›).
Bilinen KAH’l› hastalar› ve yak›nlar› AM‹ semptom ve bulgular›ndan önceden haberdar edilmelidir. Böylece; fi hastan›n KPC
(kardiyo pulmoner canland›rma) imkanlar› olan (EKG monitorizasyonu, Defibrilatör gibi) gelifltirilmifl Ambulans sistemleri ile süratle transportunun sa¤lanmas› sonucunda; fi sonucu hayat kurtaran TT daha h›zl› uygulanabilmektedir.
• fiayet bu olanaklar sa¤lanam›yorsa; fi Acil-bölüm veya yak›n›nda; fi acil tedavi için tercihan ritm monitorizasyonu yap›larak
hasta bekletilebilir (Kardiyak arrest, PVF için). Semptomlar›n bafllamas›ndan faydas› kan›tlanm›fl uygun tedavinin verilmesine (Aspirin, Morfin, TT, ‹V-b-Bloker) kadar geçen sürenin k›salt›lmas›
yaflam beklentisi olumlu etkilemektedir (Tablo 2).
AM‹’nin klinik bulgular› ve anlam›:
a. A¤r›: Otonomik bozukluklar› sempatik hiperaktivasyon sonucu fliddetlendirmektedir. Sonuç: Aritmiler, hipotansiyon veya
hipertansiyon, iskeminin fliddeti artmakta; fi ‹nfarkt büyüklü¤ü; ekstansiyonu/ekspansiyonu artmaktad›r.
b. Sinus Taflikardisi: Anteriyor duvar infarktüsünde miyokard›n
duyu sinirlerinin yayg›n olarak uyar›lmas› sonucunda sempatik
hiperaktivite ile taflikardi ve hipertansiyonu bafllatmaktad›r.
Taflikardi VF efli¤ini düflürmektedir ve VF’ye predispozisyon
oluflturmaktad›r. Bu durumda b-Bloker kullan›lmas› gö¤üs a¤r›s›n› ve EKG’deki lezyon ak›m›n› azaltmaktad›r.
• b-Blokerler a¤›r kalp yetersizli¤ine efllik eden sinus taflikardisinde kontrindikedir (Akut akci¤er ödemi), bu durumda sinüs
taflikardisi hipotansiyon ile birlikte olup ciddi SV pompa yetersizli¤ini göstermektedir.
369
FAYDALI DE⁄‹L VEYA
KISITLI VER‹ VAR
• FOH
• DMAH + ± ≠
• Nitratlar
• Magnezyum
• Verapamil
• Direk trombin inh.
• Amiyodaron
• Adenozin
• Statin ++
• Aldesteron-Ant. ≠
• ARB
FAYDALI
• Aspirin
• b-Bloker
• Trombolitik
• PKG
• ACE-‹
• GP-IIb/IIIa
antagonistleri
Tablo 2: ST-Elevasyonlu M‹’de tedavi
• ‹nsülin
• ‹ABP
• ACBG-Cerrahisi
• Volüm tedavisi
• Coumadin
• Vazopressörler
• Diüretikler
ÖZEL DURUMLAR
• Nifedipin
• Lidokayin
• Eksik ve yanl›fl
uygulanan tromboliz
• FOH’suz rt-PA
• Pompas›z FOH kullan›m›
ZARARLI
370
c. Sinus Bradikardisi: Vagal hiperaktivite, özellikle inferiyor ve
posteriyor M‹ ile karakterizedir; S›kl›kla Sinus Bradikardisi, nadiren nodal kaç›fl ritmi veya AV blok’a neden olmaktad›r.
Bu ritm bozukluklar› ile hipotansiyon da geliflmektedir (s›cak
hipotansiyon; bradikardi ve periferik vazodilatasyon).
Sinus bradikardisi özellikle infarkt›n birinci saatinde görülmektedir (Lancet 1997; 2: 1968).
• ‹nferiyor M‹ ile birlikte bradiaritmi (sinus bradikardisi, atriyal
aritmiler, AV ileti bozuklu¤u ve kombinasyonlar›) ve hipotansiyon
varl›¤›nda sa¤ ventrikül infarkt› düflünülmelidir (AM‹’nin ilk 10 saatinde EKG’de sa¤ prekordiyal derivasyonlar çekilmelidir; Bölüm
11).
• Bradikardi özellikle hipotansiyonun varl›¤›nda VF’ye predispozisyon oluflturmaktad›r (Tablo 3). Bu hastalarda semptomatik
bradikardi ile hipotansiyon veya ventriküler erken at›mlarda ‹VAtropin etkindir (Am J Cardiol 1976; 37:68), ancak dikkatle kullan›lmal›d›r (Bkz. Bölüm 2).
Tablo 3: VF’den ölümün önlenmesi
A. VF’den Korunma:
• Anksiyetenin azalt›lmas›
• Serum K+ > 4.0 mmol/L tutulmal›
• Erken ‹V b-Bloker uygulanmal›
• Gereksiz intrakardiyak kanül/kateter uygulanmas› yasaklanmal›d›r
B. VF Tedavisi:
• ‹lk 20-30 sn içerisinde 200 Joule ile elektriki defibrilasyon uygulanmal›
• Serum K+ > 4 mmol/L oldu¤u kontrol edilmeli gerekirse sa¤lanmal›d›r
371
Atropin dozu; ‹V 0.5 veya 0.6 mg/3-10 dakika ara ile, kalp h›z› 60/dakika’ya yükselene kadar. Maksimum Atropin dozu 2
mg’d›r. Dikkat; Atropinin çok yüksek dozda (1.2 mg) ve h›zl› verilmesi sinüs taflikardisini presipite etmektedir. Dozun dikkatle titrasyonuna ra¤men hastalar›n 1/5’inde sinus taflikardisi geliflmektedir.
KORONER BAKIM TEDAV‹LER‹
Koroner-bak›m tedavileri AM‹’de KBÜ ve Acil-Bölüm’de uygulanmas› önerilen stratejilerdir.
A⁄RININ AZALTILMASI:
‹V. NARKOT‹K ANALJEZ‹K,
‹V. BETA-BLOKER, N‹TRAT,
ERKEN REPERFÜZYON.
A¤r› h›zla ve tamamen geçirilmelidir (Tablo 4).
NARKOT‹K-ANALJEZ‹K ‹LAÇLAR:
MORF‹N:
Öncelikle tercih edilmesi gereken narkotik analjeziktir.
AM‹’de geliflte ‹V ve yavaflça verilmelidir.
Dozu; ilk dozu 4-8 mg, h›z›; 1 mg/dakika. A¤r› hafifleyene kadar 5-15 dakika ara ile 2-4 mg tekrarlanabilir. Doz Morfin intoksikasyonu belirtilerinin görülmesi ile (Solunum depresyonu, hipotansiyon, ciddi kusmalar) azalt›lmal› veya kesilmelidir. Morfin a¤-
372
Tablo 4: Gö¤üs a¤r›s›nda; yaklafl›m ve tedavi
A. ‹lk Yaklafl›m:
1. De¤erlendirme ve yaklafl›m
EKG
1/ saatlik a¤r›da biyomarkerler (Troponin ve CK-MB, Miyoglobin)
2
2. ‹ntranazal oksijen 2-4 L/dk
3. ‹V Kanül yerlefltirip %5 dekstroza bafllamak
4. Kardiyak ritim ve hemodinamik monitorizasyon
5. 12-derivasyon EKG
B. ‹lk Kan Örnekleri:
• Elektrolitler, üre, kreatinin, kardiyak biyomarkerler, böbrek ve karaci¤er
fonksiyonlar›, koagülasyon testleri, tam kan say›m›
C. Gerekti¤inde Ek De¤erlendirmeler:
• Gö¤üs röntgeni, ekokardiyografi, O2 satürasyonu monitorizasyonu
D. A¤r›n›n Azalt›lmas›:
• Morfin 1-2 mg/‹V (gerekirse bolus)
E. Bulant›n›n Azalt›lmas›:
• Metoclopramide 5 mg/‹V
r›y› ve anksiyeteyi hafifletmekte, >5 mg dozlarda venodilatasyon
sonucu preloadu azaltmaktad›r, VF efli¤ine de olumlu etkileri olabilir (Bkz Tablo 3).
• Uygulanma s›ras›nda dikkat edilmesi gereken noktalar; a¤›r
solunum yetersizli¤inde yasaklanmal›d›r. fiiddetli kusmalar›n nadiren aspirasyonu kalp iflini art›rmaktad›r.
‹nferiyor M‹’de birlikte vagotoninin bulunmas›ndan dolay› bu
hastalarda kusma eforu, ›k›nma, vagal manevra gibi bradikardi’yi
kötülefltirebilir.
373
• Morfin komplikasyonlar›nda yaklafl›m; Solunum depresyonu,
narkotik agonistler ile tedavi edilmelidir; Naloxone; ‹V 0.4-0.8 mg
her 10-15 dakikada tekrarlanabilir (maksimum 1.2 mg).
Kusma ve bulant›, 5-10 mg ‹V Metoklopramid ile suprese ediebilmektedir. ‹V antiemetik ikinci Morfin injeksiyonundan önce
verilmelidir. Antiemetik dozu sinus taflikardisi meydana getirmeyecek flekilde titre edilmelidir.
D‹AMORF‹N:
‹V verilmekte olup Morfine göre daha fazla öfori meydana getirmektedir.
Dozu; ‹V 2-5 mg ihtiyaç halinde 4 saat ara ile tekrarlanmal›d›r.
MEPER‹D‹N (Pethidin):
Morfine göre daha az etkilidir, s›kl›kla sinus taflikardisi meydana getirmektedir, bundan dolay› akut fazda Morfin’e göre daha az
tercih edilmelidir.
Ancak ‹nferiyor AM‹ ile birlikte sinüs bradikardisinde küçük
miktarda bu özelli¤i ve olumlu katk› sa¤layabilir (Tablo 5).
Doz; 25-50 mg ‹V yavafl injeksiyon fleklinde uygulanmal› ve 24 saat ara ile tekrarlanabilir.
Tablo 5: Morfin ve Meperidin’in karfl›laflt›r›lmas›
Solunum depresyonu
Vagal etki
MORF‹N
MEPER‹D‹N
++
++
Vagotonik
Vagolitik
Kab›zl›k
++
+
Bulant› ve kusma
++
+++
0.1 mg/kg
1 mg/kg
Etkili doz
374
PENTAZOS‹N:
Morfine göre daha az etkili olup, sinus taflikardisi yapabilir. Bu
ilac›n pulmoner arter bas›nc›n› art›rd›¤› gözlenmifltir.
BETA BLOKERLER
Mi’ye ba¤l› gö¤üs a¤r›s›n›n tedavisinde çok önemli role sahip
olup mutlaka kullan›lmal›d›r;
• Özellikle Anteriyor M‹ ile birlikte sinus taflikardisi ve sistolik
kan bas›nc› >110 mm Hg hastalarda bu tedavi öncelikli seçenektir.
• ‹V b-Blokerlerin uygulanmas› ile gö¤üs a¤r›s› ve EKG’de ST
segment elevasyonunda dramatik azalma saptanm›flt›r, ayr›ca opiyat ihtiyac›n› da düflürmüfltür.
b-Blokerler ile a¤r› sempatik hiperaktivite yoklu¤unda da azalmaktad›r. A¤r› kontrolu için morfin dozlar›n›n tekrarlanmas›na ihtiyaç duyuldu¤unda kontrindikasyonu da bulunmuyorsa b-Bloker
bafllanmal› veya dozu art›r›lmal›d›r.
• Pratikte önerilen tedavi flemalar›:
‹V-dozu, kontrindikasyonu yok ise M‹’nin akut faz›nda önce
bir veya iki doz ‹V verilebilir ve 10 dakika sonra ise oral dozla
devam edilebilir.
a. Atenolol; 1 mg/dakika 2.5 mg’a kadar gerekirse 5 dakika ara
ile tekrarlanabilir (maksimum 10 mg), 10 dakika sonra oral;
25 mg/12 saat ara ile.
b. Metoprolol; 5 mg, 1 mg/dakikada, gerekirse 5 dakika ara ile
10 mg’a kadar (5 + 5) tekrarlanabilir, maksimum doz; 15 mg.
375
Oral olarak 25 mg 12 saat ara ile M‹’den 2-3 gün sonra, dozu 12 saatte 50 mg’a yükseltilebilir.
• Tercih edilmesi gereken atenolol, Metoprolol; Metoprolol
hemisüksinatt›r (Metoprolol tartarat’a göre biyoyararl›¤› yüksek ve farmakokineti¤i daha iyi, yar›lanma süresi daha
uzun).
N‹TRATLAR:
Total koroner oklüzyonda (STEM‹; total mekanik oklüzyon)
a¤r›ya etkisi yoktur, subtotal okluzyonda spazm faktörünün, mekanik faktörler (trombus+ plak) kadar etkili oldu¤u daha hafif iskemide (anstabil angina, NSTEM‹, post-M‹ anginada) a¤r›y› hafifletici etkisi; vazodilatasyon +, ön ve ard yükü azaltma, + duvar
stressini azaltma; fi daha belirgin etki; miyokard›n ifl yükünü ve
oksijen ihtiyac›n› azaltarak.
Pratikte genellikle AM‹ flüphesi olan hastalara 1-2 tablet sublingual nitrogliserin verilmektedir.
• A¤r›y› hafifletmek için Morfin yerine ‹V Nitrat verilmemelidir.
fiayet a¤r› Morfinin titre edilmesine ra¤men kaybolmam›fl ve tekrarl›yor ise Nitratlar dikkatle verilebilir (kalp h›z›nda art›fl ve kan
bas›nc›nda düflüfl olmamal›d›r). Bazan sol ventrikül dolum bas›nc›nda büyük azalma (diüretik ACE‹ kullananlar ve dehidrate hastalarda) ve buna ba¤l› olarak kalp debisini düflürebilir. Bu sonuç
inferiyor veya sa¤ ventrikül M‹’de daha belirgindir.
‹skemik tipte gö¤üs yak›nmas›; Morfin ve Beta-blokerler ile
geçmiyorsa ‹V-Nitrogliserin dikkatle verilmeli veya denenmeli.
376
ED‹TÖR
1. AM‹’nin ilk saatlerinde en kötü prognostik parametre reperfüzyon tedavisi verilsin/verilmesin hipotansiyondur. Özellikle vazodilatör ilaçlar, diüretikler kullan›l›rken buna çok dikkat edilmelidir.
2. Nitratlar sa¤ ventrikül M‹’de ve flüphesinde kesin kontrindikedir
(Bölüm 11).
3. PostM‹ anginada tedaviye eklenmeli veya veriliyorsa dozu art›t›lmal›d›r (6.25-25 mcg/dk). Semptomlu SV disfonksiyonunda
daha yüksek dozlar denenmelidir (25-50 mcg/dk). ‹V Nitrat tedavisi birdenbire kesilmemelidir (iskemik ve hemodinamik rebound
fenomeni meydana gelebilir).
D‹⁄ER G‹R‹fi‹MLER:
1. Oksijen verilmesi:
Nazal kanül ile %100 2-4 L/dakikada 2-4 saat yeterlidir. Anlaml› Kronik Obstruktif Akci¤er Hastal›¤› olanlarda, (arteryel kan gaz›nda PCO2 >45 mm Hg); daha düflük ak›ml› oksijen verilmesi uygundur.
AM‹’de arteryel kan gaz›nda hipoksemi saptananlarda Oksijen
1-2 gün hipoksemi kaybolana kadar verilmelidir (asemptomatik
SV disfonksiyonu olas›). fiayet kan gaz› tayin edilemiyorsa ve Sol
kalp yetersizli¤i klinik bulgulara göre flüpheleniliyorsa oksijen verilmelidir.
SV yetersizli¤i ventilasyon-perfüzyon bozuklu¤u sonucu Hipoksemiye neden olmaktad›r.
Oksijenin fizyolojik etkileri:
a. Oksijen akut infarkt›n erken saatlerinde hastan›n stress ve
anksiyetesini rahatlatabilir.
377
b. fiayet hipoksemi bulunmuyorsa; oksijen verilmesi dokunun
oksijen al›m›n› daha fazla art›rmamaktad›r fakat sistemik
vasküler rezistans› yükseltmektedir.
c. Hipoksemi yoklu¤unda; Oksijen verimesinin kesilmesi hasta düzeldi¤inde (a¤r› yok, hemodinami stabil) düflünülebilir.
Çünkü yeni ve anksiyeteli hastalar Oksijen tedavisinin sürdürülmesinden dolay› durumun kritikli¤inin devam etti¤ini
düflünüp kendilerini ölüme yak›n hissetmifllerdir (maskeden
olabilir).
d. Maske ile Oksijen verilmesi Hipoksemi varl›¤›nda daha etkilidir.
2. ‹V-yol aç›lmas›;
‹V-yolun aç›k tutulmas› için %5 Dekstroz/s›v› verilmesine bafllanmal›. ‹V-Tromboliz uygulanacak hastalarda travmatik olmadan
iki yol aç›lmal›d›r, trombolitik verilen yoldan kesinlikle baflka bir
ifllem yap›lmamal›d›r.
3. Kalp ritmi ve kalp h›z›n›n monitorizasyonu;
Kan bas›nc›; ilk 8 saat 15 dakika ara ile stabil olmas› ile 30 dakikada bir ölçülmelidir.
4. Sedasyon ve Psikolojik destek;
Trankilizanlar (örne¤in Diazepamlar) ilk 2 günde 8 saat ara ile
verilmelidir, daha sonra ise günde 1 defa ve tercihen akflamlar›
verilmelidir (Bölüm 13).
Hastay› tatmin etmek ve psikolojik destek; Hasta tatmin edilmeli ve güveni kazan›lmal›d›r. Hastaya ilk yaklafl›m hemflire ve
sa¤l›k personeli taraf›ndan yap›lmal›; “Ölümlerin büyük bölümü-
378
nün hastaneye ulaflmadan meydana geldi¤i, hastanede hastan›n
emniyette oldu¤u” söylenmelidir. Ancak bu aç›klamalar doktor taraf›ndan da desteklenmeli ve ›srarla tekrar vurgulanmal›d›r. Çünkü otorite anksiyeteyi azaltmada çok etkilidir.
5. Diyet;
‹lk 8 saatte yemek ve içmek için hiçbir fley verilmemelidir. A¤r› hafiflemifl ve kaybolmufl ise hastaya 12 saat için s›v› diyet, sonra potasyumdan zenginlefltirilmifl tuz ilave edilmifl hafif diyet verilebilir (Bölüm 1).
Gaitay› yumuflatmak için Laksatifler; Docusate 100 mg günde,
Magnesie Calcinee (2 x 1 ölçek/gün), veya di¤er laksatifler zaman
geçirmeden bafllanmal›d›r.
6. Yatak istirahati ile yatakbafl› komod;
Hastan›n yatak içerisinde alt ekstremitelerinin hareket ettirmesi teflvik edilmelidir. Komplikasyonsuz hastalar›n geliflten 24 saat
sonra KBÜ’de yatak içerisinde oturmas› ve yatak yan›nda komoda kalkmas› müsade edilmelidir (Bölüm 1).
7. Antikoagulanlar;
Mutlak indikasyonu ve kontrindikasyonu olmad›¤› durumda
özellikle reperfüzyon tedavisi kullan›lmayan hastalarda günde
Tek-doz DMAH (FOH kullan›lmamal›d›r) ç›k›fl›n 2-3 gün öncesine kadar kullan›labilir (Bölüm 1, 15).
• ‹V-Heparin (infüzyonu aPTT kontrolu ile); kalp yetersizli¤i,
kardiyojenik flok, SV anevrizmas›, sistemik embolizasyon, derin
ven trombozu, pulmoner embolizm, trombolitik olarak t-PA veril-
379
mesi (Bölüm 15).
‹ntermediyer Bak›m Ünitesine transfer:
Düflük riskli hastalar (komplikasyonsuz inferiyor M‹, non-Q/
ST-elevasyonsuz M‹, iskeminin devam etmemesi); transferin riski
düflük olmas›ndan dolay› ilk 24-48 saat içerisinde transfer edilebilirler (Bkz. Bölüm 1).
Di¤er hastalar ise; stabilize ise 3-4 günde transfer edilebilirler
(transfer riski yüksek; VF gibi).
‹ntermediyer Üniteler KBÜ’lere göre daha ekonomik olup basit EKG monitorizasyonu KPC cihazlar› ihtiva etmektedir.
‹NFARKT ÖNCES‹NDE KULLANILAN
TEDAV‹N‹N DEVAM ETT‹R‹LMES‹
BETA-BLOKER, ASP‹R‹N, STAT‹N VE FOH TEDAV‹S‹NE,
MUTLAK KONTR‹ND‹KASYON YOK ‹SE DEVAM
ED‹LMEL‹D‹R (akut kesilmeleri ile kardiyovasküler
olaylarda REBOUND tehlikesi).
Hastaneye kabul edilen birçok hasta AM‹ öncesinde kardiyak
ilaçlar kullanmaktad›r. Bu ilaçlar›n AM‹ s›ras›nda devam ettirilme
prensipleri;
1. Beta-Blokerler: Yat›fl öncesi dozunda kontrindikasyon yoksa
(a¤›r kalp yetersizli¤i, AV-blok, semptomatik bradikardi) verilmeye devam ettirilmelidir, birdenbire kesilmeleri durumunda
“rebound-fenomeni” görülebilir.
2. Dijital: Birçok hastada kesilmelidir.
• Afla¤›daki durumlarda dijital devam edilebilir:
380
a. gösterilebilen kalp yetersizli¤i ve atriyal fibrilasyon, veya bulunmuyorsa + kalp yetersizli¤inin semptom ve bulgular›n›n
bulunmas›.
b. serum kreatinin ve potasyum düzeyleri biliniyorsa (≥3.5
mEq (L), ve infarktüs komplikasyonlar› (AV-blok gibi) digoksin kullan›m›na engel de¤ilse dijital tedavisine devam
edilebilir.
3. Antiaritmikler: devam edilmemelidir. Kesin indikasyon bulunmamas› durumunda özellikle Kinidin, Prokayinamid, Disopiramid malignaritmileri olmayanlarda kesilmelidir, ventriküler erken at›mlar› suprese etmek için proflaktik bafllanmamal›d›r.
4. Nitratlar: Hipotansif hastalarda kesilmelidir. Gerekti¤inde sublingual, transdermal veya ‹V Nitrat kullan›labilir.
‹V-Nitrogliserin rutin olarak kullan›lmamal›d›r.
* Sa¤ ventrikül ‹nfarkt›nda birlikte hipotansiyon olsun/olmas›n
(EKG’de V4R’de 1 mm ST elevasyonu) Nitrat kontrindikedir.
5. NSAI (Nonsteroidal Anti-‹nflamatuvar) ‹laçlar: Su ve tuz retansiyonuna neden oldu¤undan (Furosemid ile etkileflirler) ve SV
Remodelingini de olumsuz etkiledi¤inden (ACE‹ etkileflimi, infarkt bölgesinin iyileflmesini olumsuz etkiler) verilmemelidir.
6. Statinler: Ara verilmeden “Rebound”u önlemek için devam ettirilmelidir (reM‹ ve iskemi tekrar› riski için).
* Statinlerin non-lipidemik pleyitropik etkileri h›zl› oluflmakta
ve kaybolmaktad›r.
381
7. Heparin: FOH Özellikle hastane öncesi fazda, hasta transportundan önce kullan›lan tek-doz FOH’un dahi (5.000-7.500 U)
“Rebound fenomeni”ne neden olabilece¤i bildirilmifltir. Bunu
önlemek için akut fazda gerekti¤inde DMAH (günde tek-doz,
subkutan) kullan›labilir.
• FOH’un hastane öncesinde ve hasta transferi s›ras›nda kontrolsuz kullan›m› bu hastalarda kanama riskini art›rmaktad›r.
ED‹TÖR
AM‹’de önerilen hastane öncesi fazda antikoagulan kullan›m›n›n bilimsel kan›t› ve faydas› olmad›¤›ndan; sadece Aspirin verilmesi (>
300 mg, 4 adet 80 mg bebe-Aspirini çi¤netmek) yeterlidir.
8. Aspirin: Kontindikasyon bulunmuyorsa devam ettirilmelidir;
Trombolitikler, di¤er antitrombosit ilaçlar ve antikoagulanlar ile
kombine edilebilmektedir.
• AM‹ öncesi düzenli Aspirin kullanan ve ‹nfarktan 3-20 gün
öncesinde Anstabil Anginas› saptananlarda Aspirine akut fazda
Klopidogrel eklenmelidir, Diyabetik, ACBG hikayesi olanlarda
trombosit hiperaktivasyonuna ba¤l› olarak Klopidogrel dozu yüksek tutulabilir (300 mg/günde, 7-11 gün).
382
‹NFARKT ALANININ KÜÇÜLTÜLMES‹:
- ERKEN REPERFÜZYON,
- ‹V-BETA-BLOKER,
- ‹ABP
‹NFARKT ARTER‹N‹N ERKENREPERFÜZYONU:
Farmakolojik (Tromboliz) ve mekanik olarak (PTCA) infarkt arterinin reperfüzyonu mümkündür, yeniden sa¤lanan miyokardiyal
perfüzyon ile metabolik ihtiyaçlar/ve koroner perfüzyonun sa¤lad›¤› sunum aras›ndaki dengeyi; tedavinin gecikmesi ters etkilememektedir.
Ayr›ca infarkt alan›n› geniflleten faktörleri (non-reperfüzyon)
düzeltmek önemlidir, bunlar; artm›fl sempatik aktivasyon, taflikardi, hipertansiyon, hipotansiyon (özellikle diüretikler ve nitratlar›n
meydana getirdi¤i hipovolemik hipotansiyon), aritmiler ve hipoksemidir.
‹nfarkt alan›n› küçültmeye yönelik tedaviler:
Bu tedaviler miyokard fonksiyonlar› (özellikle SV fonksiyonlar›) korunmakta ve yaflam beklentisini artt›rmaktad›r.
1. Antitrombotik Tedaviler;
‹nfarkt arterinde h›zl› ve tam reperfüzyonu art›rmak ve sa¤lanan aç›kl›¤›n kal›c›l›¤› korumak ve reinfarkt› önlemek için Trombolitik tedaviden ba¤›ms›z olarak erken Aspirin vermek, Trombolitik ile direk veya indirek Trombin inhibitörü (DMAH, FOH, Hirudin ve analoglar›), antitrombosit ilaçlar›n verilmesi (Aspirin d›fl›nda tiyenopiridinler, GP-IIb/IIIa inhibitörleri).
383
2. b-Blokerler;
Günümüzde mutlak kontrindikasyonu bulunmamas› durumunda mümkün oldu¤u kadar erken ‹V verilmesi önerilmektedir. Gö¤üs a¤r›s›n›n ‹lk 3 saatinde verildi¤i zaman yaflam beklentisini art›rm›flt›r.
• fiayet b-Blokerler AM‹’nin ilk 4 saati içerisinde verilmemifl ise
ikinci gün bafllanmas› önerilmektedir.
Kan bas›nc› stabil ve kalp yetersizli¤i bulgular› olmayan, hiperdinamik ve hiperadrenerjik hastalarda ‹V bloker gerekmektedir.
3. ACE ‹nhibitörleri;
SV Remodellingini azaltmaktad›r (SV dilatasyonunu önlemekte
ve azaltmakta).
• Anteriyor M‹, hikayesinde geçirilmifl M‹ olanlarda ve SVEF
<%40 olanlarda mümkün oldu¤u kadar erken verilmesi önerilmektedir (‹lk 24 saatte, Trombolitik infüzyonundan sonra).
• Dikkat edilecek hususlar; kan bas›nc› >100 mmHg olmal›,
nitratlar ile birlikte ve yafll›, inferiyor infarktlarda hipotansiyon riski yüksektir.
• Faydas›; ilk 24 saatte kardiyak rüptürü, 1. ayda mortaliteyi,
1’ci y›lda a¤›r kalp yetersizli¤i, VT geliflimini önlemektedir.
M‹ sonras› asemptomatik kalp yetersizli¤inde b-Blokerlerle birlikte ACE ‹nhibitörlerinin kullan›lmas› birbirininkine ilave fayda
sa¤lamaktad›r (faydan›n miktar› artm›flt›r).
384
TROMBOL‹T‹K TEDAV‹
AM‹ hastalar›n yaklafl›k %90’da anjiyografide infarktan sorumlu koroner arterde t›kay›c› trombus saptanm›flt›r. Dolay›s› ile trombus ile t›kanm›fl koroner arterdeki aç›kl›¤›n tekrar sa¤lanmas› ile
k›sa ve uzun dönem yaflam beklentisi artm›flt›r (Tablo 6).
GISSI-I’de; Streptokinaz (SKZ) ile ve benzer di¤er çal›flmalarda
‹skemik olay›n bafllamas›ndan ilk 3 saat içerisinde ‹V Streptokinaz
ile yeterli reperfüzyonun sa¤lanabildi¤i gösterilmifltir (Lancet
1986; 1:397/Lancet 1987; 1:501). Yüksek-doz ve k›sa sürede verilen SKZ’nin (1 saatte) reperfüzyon insidensi (TIMI-2/3) %75 olmufltur (Circulation 1983; 63:536). Genellikle klinikte kullan›m›
onaylanm›fl iki fibrinolitik ilaç bulunmaktad›r; t-PA (doku plazminojen aktivatörü, alteplaz) ve Streptokinaz (SKZ).
ISIS-2’de; 1.5 milyon U SKZ’nin 1 saatte verilmesi ve birlikte
Heparin kullan›lmas›na ihtiyaç göstermemesi ile bunun t-PA’ya
göre (eski t-PA protokolüne göre; 100 mg/3 saatte) daha ucuz ve
Tablo 6: Trombolitik tedavi ile 90 dakikada sa¤lanan TIMI-ak›m “Reperfüzyon” derecesi ile 30 günlük mortalite iliflkisi.
TIMI
AKIM
HASTA
SAYISI (n)
MORTAL‹TE
(%)
TIMI-0/1
1163
9.5
p
TIMI-2
944
6.6*
*p = 0.026 (TIMI 2-0/1)
TIMI-3
2174
3.6**
**p = 0.0006 (TIMI 3-2)
TIMI-0/1
1171
9.5
TIMI-2/3
3110
4.5***
***p<0.0001 (TIMI-0/1-2/3)
(Kan›t 2)
Tablo: TIMI ve GUSTO çal›flmalar›nda (8 Çal›flma) toplam 4281 hastada 90 dakikada
TIMI ak›m ile Mortalite aras›ndaki iliflki.
(Am Heart J 2000; 140:707-716
385
pratik bir farmakolojik reperfüzyon stratejisi oldu¤u bildirilmifltir.
t-PA’n›n SKZ’ye karfl› baz› avantajlar› bulunmaktad›r; infarkt arterinde daha h›zl› ve daha yüksek oranda aç›kl›k (TIMI-3) sa¤lam›flt›r (Circulation 1987; 75: 817).
GISSI-2 ve ISIS-3’de; SKZ ve t-PA’n›n (eski protokol) erken
mortalitesi farkl› bulunmam›flt›r, buna karfl›l›k t-PA ve heparin ile
daha yüksek intrakraniyal kanama e¤ilimi saptanm›flt›r. Total
ölüm ve inme SKZ ve t-PA’n›n her ikisi ile yaklafl›k %11.1 olmufltur. Ancak bu iki çal›flmada; t-PA optimal dozda kullan›lmam›flt›r
(h›zland›r›lm›fl protokol de¤il), daha uzun infüzyon süresi ve Heparin bafllanmas›n›n gecikmesi, Heparin t-PA verilenlerde subkutan (sk) bafllan›p gerekti¤inde ‹V kullan›lm›flt›r. Bunun önemi
GISSI-2’de gösterilmifltir; SK-heparin, t-PA ve SKZ ile de¤erlendirildi, özellikle gecikmifl sk-heparinin t-PA için yetersiz bir metod
oldu¤u bildirilmifltir. Çünkü sk (subkutan) uygulama ile aPTT’ye
göre effektif antikoagulasyona >24 saatte ulafl›lmaktad›r. ‹V-bolus
+ devaml› infüzyon ile ortalama 12 saatte etkili antikoagulasyona
ulafl›lmaktad›r. t-PA verildikten sonra bafllanan ‹V-Heparin infarkt
arterinde aç›kl›¤› devam ettirmede esansiyel strateji olarak kabul
edilmifltir. Çünkü; fissüre olmufl pla¤›n hassas yüzeyi oldukça
trombojenik olup reokluzyonu önlemek devaml› ‹V-heparinizasyon gerekmektedir.
• Tedavi gecikmesi; GUSTO-1’de hasta hastaneye ulaflt›ktan
sonra ortalama 68 dakika olmufltur. Gelifltirilmifl protokollerde ise
acil ünite doktorlar› ve elemanlar›n trombolitik tedaviye geliflten
15 dakika sonra bafllanmas› hedeflenmifltir. Bu amaçla bolus uygulanan ve daha yüksek fibrin spesifitesi olan t-PA mutanlar› gelifltirilmifltir (reteplaz, tenekteplaz, lanoteplaz).
Tekbolus Tenekteplaz (TNK) ile h›zland›r›lm›fl t-PA’n›n karfl›laflt›r›ld›¤› ASSENT-2 çal›flmas›nda; 30 günde benzer bulunmufltur,
386
• > 4 saatte tedavi edilenlerde ise; erken mortalite TNK ile anlaml› olarak daha düflük bulunmufltur (%7 ve %9.2), (Lancet 1999;
354:716).
ED‹TÖR’E GÖRE:
Primer prensip: (1) Semptomlar›n ilk 4 saatinde reperfüzyonun h›z›
çok önemlidir. Tenekteplaz, Reteplaz, veya h›zland›r›lm›fl t-PA kullan›m› bu grupta tercih edilmektedir.
(2) Özellikle yüksek-risk hastalar›; Anteriyor M‹, yeni sol dal blo¤u, diyabet, kalp yetersizli¤i ve ileri yafltaki (?) hastalar da mortalite riski daha yüksektir. Bunlarda TNK-az, t-PA tercih edilmelidir.
Yafll›larda t-PA uygulamas› major kanama riskini artt›rmaktad›r. Düflük vucut a¤›rl›kl›, kad›n cinsiyet, hipertansiyon gibi di¤er kanama
riskini art›ran faktörlerin bulunmas› durumunda TT indikasyonu hastaya göre biçimlendirilmelidir; SKZ seçmek ve FOH infüzyonu ile
aPTT dikkatli monitorize edilmeli (50-70 saniye aras› tutulmal›), vücut a¤›rl›¤› düflük yafll›larda TT dozu vücut a¤›rl›¤›na göre hesaplanmal›d›r (Bölüm 1).
(3) Semptomlar›n 4-12 saatindeki hastalarda reperfüzyonun h›z› daha az önemlidir. Bunlarda SKZ ve TNK-az eflit a¤›rl›ktaki seçeneklerdir.
(4) SKZ genç ve inferiyor M‹’de mant›ksal seçenektir. (5) Bütün
AM‹’lilere h›zland›r›lm›fl t-PA rutin olarak verilmemelidir (yüksek maliyet ve kanama riski). SKZ’ye göre üstünlü¤ünün maksimum oldu¤u hastalar; <70 yafl, anteriyor lokalizasyon ve ilk 2 saatte gelen
hastalard›r.
Pratikte genel uygulamada ise gerçek problem trombolitik seçiminde olmay›p “Kap›-i¤ne” süresinin kabul edilebilir süreden
çok daha uzun olmas›d›r. ABD’de > %66 hastada kap›-i¤ne süresi 30 dakikay› aflmaktad›r. Bu gecikme süresi özellikle yüksekriskli hastalarda önemlidir. TNK-az ve t-PA SKZ’ye göre daha güçlü trombolitik etkiye sahip olmalar›na karfl›l›k intrakraniyal kana-
387
ma riski daha yüksek olmas›ndan dolay› tüm dünyada birinci s›rada tercih edilmemektedir. ‹nme insidensi; t-PA ile >%4, SKZ ile
yaklafl›k %3, > 75 yafl hastalarda; t-PA ile intrakraniyal kanama insidensi; SKZ’ye göre 4-5 kat daha yüksek bulunmufltur.
* Sonuçta: semptomlar›n bafllamas›ndan 4 saat sonra görülen
<70 yafl ve özellikle ölüm riski yüksek hastalarda h›zland›r›lm›fl
t-PA kullan›lmal›d›r.
AM‹’de Trombolitik ilaçlar›n standart tedavi yöntemi haline
gelmesini sa¤layan üç önemli geliflme:
1. 1997 y›l›nda Reiner ve arkadafllar›n›n hayvan modellerinde
oluflturduklar› AM‹’de miyokardiyal nekrozun endokardtan
epikarda do¤ru non-homojen yay›l›m gösterdi¤i görülmüfltür.
(Circulation 1977; 56:786-94).
2. 1979’da Rentrop ve ark Streptokinaz ile akut reperfüzyon sa¤lad› (Clin Cardiol 1979; 2:354-63).
3. 1980 y›l›nda Wood ve arkadafllar› ST elevasyonlu AM‹’de akut
koroner anjiyografi sonucunda infarkt›n erken saatlerinde
hastalar›n %85’inde koroner arterin trombotik oklüzyonu saptanm›flt›r.
1980’li y›llar›n ikinci yar›s›ndan sonra trombolitik ilaçlarla,
genifl hasta say›s›n› içeren birçok çal›flma yap›lm›flt›r.
Bunlar, trombolitiklerin etkileri, farkl›l›klar›, bunlara eklenmifl
yard›mc› ilaç tedavilerinin yarar/ve zararlar›, yeni trombolitiklerin araflt›r›lmas› gibi birçok konuya ›fl›k tutmakla kalmay›p,
AM‹’nin fizyopatolojisi ile ilgili yeni görüfl ve hipotezlerin ortaya
ç›kmas›n› sa¤lam›fllard›r.
Trombolitiklerin farmakolojik etkisi:
Direk veya indirek plazminojen aktivatörü olarak göstermektedirler (fiekil 1).
t-PA
fiekil 1: Fibrinin-Plazmin taraf›ndan parçalanmas›: Plazminojen; intrensek, ekstrensek, ekzojen
aktivatörler taraf›ndan aktive edilir, intrensek aktivasyon normalde minor olan›, t-PA, proürokinase,
PAI-1 taraf›ndan, plazmin de antiplazmin taraf›ndan inhibe edilir.
F‹BR‹N PARÇALANMA
ÜRÜNLER‹
a2-ANT‹PLAZM‹N
F‹BR‹N
PLAZM‹NOJEN
AKT‹VASYONU
SC-Urokinase-PA
APSAC
Streptokinase
Urokinase
Ekzojen-Aktivasyon
PLAZM‹N
PAI-1
Pro-Urokinase
t-PA
Ekstrensek-Aktivasyon
PLAZM‹NOJEN
PK
PK: Prekallikrein
YMA-K: Yüksek molekül a¤›rl›kl› kininojen
Faktör-XIIa
YMAK-K
‹ntrensek-Aktivasyon
388
389
Bir proenzim olan plazminojeni aktif enzim formu plazmine
dönüfltürürler. Plazmin, fibrinojen ve/veya fibrini parçalayarak
p›ht›y› çözer.
Trombolitikler; “Fibrin-spesifik” ve “Fibrin-Spesifik olmayanlar”
diye grupland›r›lmaktad›r.
Streptokinaz gibi Fibrin-spesifik olmayanlar, hem dolafl›mdaki
hemde p›ht›ya ba¤l› plazminojeni plazmine çevirerek, yaln›z p›ht›daki fibrini eritmekle kalmay›p ayr›ca sistemik fibrinolize, fibrinojenolize ve bunlar›n sonucunda fibrin parçalanma ürünlerinin
(FDP) art›fl›na neden olurlar. Fibrin-spesifik ilaçlar ise p›ht› yüzeyindeki fibrini eriterek lokal fibrinolitik etki yapmaktad›rlar ve dolafl›mdaki Fibrinojene etkileri fazla olmaz, dolay›s› ise sistemik etki göstermezler.
Trombolitiklerin fibrine selektivitelerine göre iki s›n›fta de¤erlendirmek özellikle Fibrin-spesifik ilaçlar›n yüksek dozlar› için
do¤ru de¤ildir. Örne¤in rt-PA 100 mg dozda sistemik etkili olup,
fibrin selelektivitesi azalmaktad›r.
Fibrin-spesifik ajanlar›n önemli özellikleri, intrakoroner trombusu daha h›zl› eritmeleri ve erken dönemde daha yüksek oranda damar aç›kl›¤› ve komplet reperfüzyon (TIMI-3 ak›m) sa¤lamalar›d›r. Ancak bu ilaçlar›n bu üstünlü¤ü ilk 24 saatin sonunda kaybolmaktad›r. Damar aç›kl›¤› oran› fibrin-spesifik olmayan
trombolitikler taraf›ndan yakalanmaktad›r (“Catch-Up Fenomeni”), nedeni; fibrine-spesifik ilaçlar›n güçlü Litik etkisinin birlikte
kullan›lan antikoagulan UFH’ye (fraksiyone olmaya heparin) ba¤›ml› olmas› (sa¤lanan aç›kl›¤›n devaml›l›¤›) ve bundan dolay›
daha yüksek erken reoklüzyon oran›.
Günümüzde kullan›lmakta veya araflt›rma aflamas›ndaki Trombolitik ilaçlar üç grupta toplanmaktad›r;
390
a. Birinci-kuflak Trombolitikler: Streptokinaz, Ürokinaz, Stafilokinaz.
b. ‹kinci-kuflak Trombolitikler: t-PA, Proürokinaz, APSAC.
c. Üçüncü-kuflak Trombolitikler: t-PA, U-PA mutantlar› (reteplaz Tenekteplaz, Lanoteplaz, Monteplaz gibi), fiimerikler,
Vampir-yarasa-PA, Rekombinant-stafilokinaz.
GEL‹fiTEK‹ GEC‹KME SÜRES‹NE GÖRE
REPERFÜZYON TEDAV‹LER‹N‹N SEÇ‹M‹ (Tablo 7)
I. Semptomlar›n bafllamas›ndan < 4 saatte görülen hastalar;
* H›zl› reperfüzyon elzem ve daha faydal›d›r.
1. Ölüm riski yüksek; intrakraniyal kanama riski (‹KK) düflük
hastalara; TNK-az, Reteplaz veya t-PA verilmelidir (fiyat,
sa¤lanabilirlik dikkate al›nmal›).
2. Düflük olüm riskli, <70 yafl, inferiyor M‹ ve komplikasyonsuz hastalarda; SKZ tercih edilmelidir.
3. Ölüm ve ‹KK riski yüksek 70-80 yafl›ndaki hastalarda; PKG
veya SKZ indikasyon ve imkan› gözden geçirilip uygulanmal›d›r.
II. Semptomlar›n bafllamas›ndan 4-12 saat sonra görülen
hastalarda;
* H›zl› reperfüzyon daha az elzemdir.
1. Yüksek ölüm riski ve ‹KK riski düflük <70 yafl›ndaki hastalarda; TNK-az.
2. Ölüm ve ‹KK riski riski yüksek 70-80 yafl›ndaki hastalarda;
PKG.
3. Ölüm ve ‹KK riski düflük <70 yafl›ndaki hastalarda; SKZ veya TNK-az seçimi için imkanlar gözden geçirilmeli.
391
III. Semptomlar›n >12 saat sonra görülen hastalarda;
1. <65 yafl, devam eden ST-segment elevasyonu (devam eden
iskemi), Anteriyor M‹, ‹KK riski düflük; TNK-az veya PKG
tercih edilmelidir.
2. < 75 yafl, pompa yetersizli¤i olanlarda; PKG veya h›zland›r›lm›fl-tPA, mümkünse ‹ABP deste¤i ile.
Tablo 7: Stemi, fibrinoliz/primer PKG endikasyonlar›
Afla¤›daki durumlarda genel olarak fibrinoliz tercih edilmelidir:
• Semptomlar›n bafllamas›ndan sonra ilk ≤3 saatte görülende
(erken prezentasyon)
• ‹nvaziv strateji bir seçenek de¤ilse
° Kateterizasyon laboratuar› bofl de¤il veya yok ise,
° Vasküler girifli güç ise,
° Deneyimli PKG lab. sa¤lanam›yorsa (operatör deneyimi > 75 primer
PKG/y›l; ekip deneyimi > 36 primer PKG/y›l)
• ‹nvaziv strateji için gecikmifl ise:
° Uzam›fl transport
° Kap›-balon; kap›-i¤ne süresi > 1 saat
° Medikal temas-balon; kap›-balon > 90 dakika
Afla¤›daki durumlarda invaziv strateji tercih edilmelidir:
• Tecrübeli PKG lab. ile cerrahi imkanlar› varsa
° Medikal temas-balon; kap›-balon < 90 dakika
° Kap›-balon; kap›-i¤ne < 1 saat (tromboliz kontrendikasyonlar›nda)
• Yüksek riskli STEM‹
° Kardiyojenik flok, Killip s›n›f› ≥ 3,
° Fibrinoliz kontrendikasyonlar› (kanama riski yüksek)
° Geç prezentasyon
° Semptomlar› > 3 saat önce bafllam›fl ise,
° STEM‹ teflhisi flüpheli ise.
(ACC/AHA-2004 AM‹ K›lavuzu)
392
KONTR‹ND‹KASYONLAR
• Toplanm›fl, genel kontrindikasyonlar:
1. Çok yak›nda kanama geçirmek, kanama diyatezi flüphesi; kanama e¤ilimi (gastrointestinal hastal›k ve birlikte kanamalar,
önceki 2 ay içerisinde trans lomber aortografi, yak›nda arteryel ponksiyon).
2. Herhangi bir rezidüel sekelli intrakraniyal, intraspinal anevrizma, beyin tümörü veya intravenöz malformasyon hikayesi.
3. Son 2 ay içerisinde major kanama veya ciddi travma; göz cerrahisi (önceki 3 ayda).
4. Güçlükle kontrol edilebilen hipertansiyon; Sistolik > 200
mmHg, Diyastolik >110 mmHg, yafll›larda (>75 yafl) tedavisiz
hipertansiyon sistolik >200 mmHg, Diyastolik >100 mmHg.
5. Ciddi karaci¤er veya böbrek hastal›¤›.
6. A¤›r anemi.
7. Kanama kayna¤› olan ürogenital hastal›k.
8. Diyabetik proliferatif retinopati.
9. Akut pankreatit.
10. > 75 yafl›nda aterosklerotik vasküler dejenerasyon, ajitasyon,
konfüzyon.
11. Sol kalp embolizmi olas›l›¤›, Mitral kapak hastal›¤› ile birlikte
atriyal fibrilasyon.
12. Aort disseksiyonu flüphesi.
13. SKZ veya Anistreplazdan birisine allerji (5 gün-1 y›l önce). Fakat bu durum t-PA veya TNK-az için kontrindikasyon de¤ildir.
14. Yak›nda uzam›fl travmatik KPC.
15. ‹nfektif Endokardit.
16. Gebelik.
393
AHA/ACC, 2004-AM‹ k›lavuzunda; Fibrinolitik
tedavi ‹ndikasyonlar›:
- GÖ⁄ÜS A⁄RISININ <12 SAAT‹NDE GELEN,
- GEL‹fi EKG’S‹NDE ST ELEVASYONLU VE
SOL DAL BLO⁄U OLAN,
- KONTR‹ND‹KASYONU OLMAYAN HASTALAR.
S›n›f I:
1. Fibrinolitik kontrindikasyonu olmayan, STEM‹’de ilk 12 saat
içerisinde görülen EKG’de 2 komflu prekordiyal veya ekstremite derivasyonunda >0.1 mv ST elevasyonu bulunan hastalara verilmelidir.
2. Fibrinolitik tedavi kontrindikasyonu olmayan STEM‹’nin ilk
12 saatindeki, yeni veya olas› yeni sol dal bloklu hastalara
Fibrinolitik tedavi verilmelidir.
S›n›f IIa:
1. Kontrindikasyonu olmayan semptomlar›n 12 saati içerisindeki STEM‹ hastalarda, 12-derivasyonlu EKG bulgular› GerçekPosteriyor M‹ için tan›sal ise; Fibrinolitik tedavi yap›lmas› uygundur.
2. Kontrindikasyonu olmayan ve iskemik semptomlar› 12-24 saat önce bafllay›p halen devam eden; EKG’de birbirine komflu 2 prekordiyal veya ekstremite derivasyonunda 0.1 mV ST
elevasyonu bulunan STEM‹ hastalar›na Fibrinolitik tedavi verilmesi uygundur.
394
S›n›f III:
1. Fibrinolitik tedavi semptomlar› >24 saat önce bafllam›fl STEM‹’de yap›lmamal›d›r.
2. Fibrinolitik tedavi EKG’de posteriyor hariç ST segment depresyonu gösteren hastalara verilmemelidir.
AHA/ACC, 2004-AM‹ K›lavuzunda Fibrinolitik
Tedavi Kontrindikasyonlar› ve Uyar›lar›
(Circulation 2004; 110:e82-292e);
S›n›f I:
1. Doktor taraf›ndan fibrinolitik tedavinin nörolojik kontrindikasyonlar› tesbit edilmifl ise (intrakraniyal hemoraji hikayesi,
anlaml› kapal› kafa veya yüz travmas›/son 3 ayda, kontrolsuz hipertansiyon, veya iskemik inme/son 3 ayda).
2. STEM‹’de intrakraniyal kanama riskinin varl›¤›nda Fibrinolitik
tedavi yerine PKG ile tedavi edilmelidir.
• Fibrinolitik Tedavi Komplikasyon’lar›; Nörolojik ve di¤er (Bkz. Tablo 8):
S›n›f I:
1. Reperfüzyon tedavisi s›ras›nda, özellikle tedavi bafllad›ktan
sonra ilk 24 saat içerisinde hastan›n nörolojik durumunun
de¤iflmesi; aksi isbat edilene kadar intrakraniyal kanama
(‹KK) düflünülmelidir. Fibrinolitik, antitrombosit, ve antikoagulan tedaviler beyin görüntüleme yöntemleri ile ‹KK’nin
yoklu¤u gösterilene kadar kesilmelidir.
2. Klinik koflullar ‹KK’yi iflaret ediyorsa Nöroloji ve/veya nörocerrahi veya hematoloji konsultasyonlar› istenmelidir.
395
3. ‹KK’l› hastaya Kiryopresipitat, taze donmufl plazma, Protamin, ve trombosit klinik koflullara göre verilmelidir.
S›n›f IIa:
1. ‹KK hastas›nda yap›lmas› ve dikkat edilmesi gereken uygulamalar:
a. Kan bas›nc› ve kan flekerinin optimize edilmesi.
b. Mannitol infüzyonu ile intrakraniyal bas›nc›n düflürülmesi,
endotrakeal intübasyon, ve hiperventilasyon.
c. ‹KK’nin nörocerrahi taraf›ndan boflalt›lmas›n› düflünmek.
Tablo 8: Trombolitik tedavinin yan etkileri ve (tavsiye edilen) tedavileri
(ACC/AHA-2004 AM‹ K›lavuzu)
Minör kanama
• ‹njeksiyon yerinin alt›nda hafifçe oluflur, direk bas›nç uygulamas› ile tedavi
edilmelidir.
Majör kanama:
• Trombolitik tedavi, aspirin, heparin, GP-IIb/IIIa ‹nhibitörleri durdurulmal›d›r.
• Heparin etkisi protamin sülfat ile geriye döndürülmelidir.
• Taze-donmufl veya p›ht›laflma faktörleri ve fibrinojen ihtiva eden kurutulmufl
plazma verilmelidir.
• Aminokaproyik asid uygulanmas› düflünülmelidir.
• Hasta asemptomatik ise, veya hemoglobin ≥ + 2 gr/dan düflmedi¤i takdirde,
tam kan transfüzyonu yasaklanmal›d›r.
Hipotansiyon:
• ‹nfüzyonu geçici süre durdurmak, kan bas›nc› düzeldikten sonra, daha
yavafl infüzyon h›z› ile bafllanmal›d›r.
• Hastan›n bacaklar›n› kald›rmak, genellikle volüm infüzyonu uygulamak,
hepsinin yan›nda gerekirse inotrop infüzyonu uygulanmal›d›r.
Majör allerji:
• ‹V antihistaminikler ve hidrokortizon faydal› olabilir. Reaksiyonlar a¤›r ise:
Adrenalin 0,5-1 ml (1/10.000) IV Bolus verilmelidir ve gerekirse 3 dakika
sonra tekrarlanmal›d›r.
396
• Fibrinolitik Tedavi Glikoprotein IIb/IIIa ‹nhibitörü
Kombinasyonu;
‹ndikasyonlar›:
AHA/ACC, 2004’de yay›nlanan STEM‹
k›lavuzuna göre:
S›n›f IIb:
1. Reinfarktan ve di¤er komplikasyonlardan korunmada yar›m
doz Reteplaz veya Tenekteplaz ile farmakolojik reperfüzyonda Abciximab kombinasyonu düflünülebilir. Seçilmifl hastalar; <75 yafl, kanama riski olmayan.
Kombine reperfüzyon ile reM‹’den korunman›n araflt›r›ld›¤› iki klinik çal›flmada kombinasyonun 30 günde ve bir y›lda yaflam beklentisine faydas› gösterilmifltir.
Abciximab ile yar›m doz Tenekteplaz veya Reteplaz›n
kombine-farmakolojik reperfüzyonu STEM‹’de seçilmifl hastalarda (anteriyor M‹, <75 yafl, kanama riski olmayan) reM‹
ve di¤er komplikasyonlardan korunmada, erken olarak anjiyografi ve PKG (kolaylaflt›r›lm›fl-PKG) planlananlarda kullan›labilir.
S›n›f III:
1. Abciximab’›n yar›m doz Tenekteplaz veya Reteplaz ile kombinasyonu >75 yafl›ndaki hastalara yüksek ‹KK riskinden dolay› verilmemelidir.
397
ED‹TÖR:
Kombine reperfüzyon stratejileri ile 20 y›ld›r yap›lan randomize çal›flmalar›n sonuçlar›na göre sa¤lanan fayda ilk trombolitik/plasebo çal›flmalar›n›n ötesinde de¤ildir ve en az trombolitik + Aspirin kadar fayda sa¤lam›flt›r; mortalite azalmas› ve 90 dakikada TIMI-3 ak›m reperfüzyon, GUSTO-1 kadar ve reinfarkt, iskemi tekrar›n›n önlenmesi ise
Aspirin kadar, kombinasyonlar›n bedeli ise major kanama komplikasyonlar›ndaki art›flt›r. Sonuçta; bügün için ideal trombolitik rejim;
h›zland›r›lm›fl t-PA+ Aspirin+ aPTT kontrollu FOH infüzyonu.
‹V. TROMBOL‹Z’E YARDIMCI TEDAV‹LER;
- ASP‹R‹N, KLOP‹DOGREL,
- HEPAR‹NLER; FOH, DMAH.
A. Reperfüzyon tedavisine yard›mc›; ANT‹TROMB‹NLER:
fi 1. Fraksiyone-olmayan Heparin (FOH);
Tablo 9: ST-Segment elevasyonlu M‹’de heparin
S›n›f I: (Kesin kan›tlarla desteklenmifltir)
• Perkutan giriflime giden hastalar›n tümüne
S›n›f IIa: (Kullan›lmas› kuvvetle desteklenmektedir)
• Selektif Fibrinolitik ilaçlar (alteplaz, reteplaz, tenekteplaz)
• Selektif olmayan fibrinolitik ilaçlar (streptokinaz, APSAC); sistemik
emboli riski yüksek olanlar (genifl anterior M‹, atriyal fibrilasyon, bilinen sol ventrikül trombusu, geçirilmifl iskemik olay)
S›n›f IIb: (Kesin olmayan kan›tlar ile desteklenen)
• Hasta tamamen hareketli olana kadar pulmoner emboli profilakzisi
için subkutan 7500 U 2 x 1/gün, özellikle kalp yetersizli¤inin bulunmas›nda
S›n›f IIIb: (Faydal› de¤il, muhtemelen zararl›)
• Selektif olmayan fibrinolitik alan hastalarda rutin olarak 6 saat int
ravenöz-heparin (yüksek sistemik emboli riski olmayanlar)
(Circulation 2002; 102 (Suppl I): 1721)
398
AHA/ACC 2004-AM‹ K›lavuzlar›na göre
STEM‹’de Heparin ve anti trombinler
indikasyonlar›:
* S›n›f I (faydas› kesin olarak kan›tlanm›flt›r) indikasyonlar›:
1. PKG’ye ve cerrahi revaskülarizasyona giden hastalara FOH
verilmelidir.
2. t-PA mutantlar›; Alteplaz, Reteplaz, veya Tenekteplaz ile Reperfüzyon tedavisi uygulanan hastalara ‹V-FOH (sürekli infüzyon ile) verilmelidir.
Dozu: Bolus; 60 U/kg (maksimum 4000 U), inisiyal infüzyonu takiben 12U/kg/saat (maksimum 1000U/saat), dozu
aPTT’ye göre düzeltilmelidir (aPTT normalin 2-2.5 kat›, yaklafl›k 50-70 saniye).
3. Nonselektif Fibrinolitik ajanlar ile (Streptokinaz, anistreplaz,
ürokinaz) tedavi edilmifl sistemik emboli riski yüksek hastalara (anteriyor M‹, AF, geçmiflte emboli hikayesi, veya bilinen
SV trombus) ‹V-FOH verilmelidir (Tablo 9).
4. FOH verilen hastalarda trombosit say›s› hergün monitorize
edilmelidir.
S›n›f IIb:
1. Streptokinaz ile reperfüzyona giden hastalara ‹V-FOH verilmesi uygun olabilir.
fi 2. Düflük Molekül A¤›rl›kl› Heparin (DMAH):
S›n›f IIb:
1. DMAH Trombolitik tedavi verilen <75 yafl›ndakilerde;
FOH’un kabul edilen alternatifidir. Ölçülmüfl renal disfonksi-
399
yon (serum kreatinin, kad›n/erkekte; ≥ 2.0/2.5 mg/dl olmamak koflulu ile), Enoxaparin 30 mg ‹V-bolus + hastaneden
ç›kana kadar hergün 1.0 mg/kg-subkutan/12 saatte.
2. <75 yafl hastalara tam doz Tenekteplaz ile kombine edilmesi en idealidir.
S›n›f III:
1. DMAH, Fibrinolitik tedavi verilen >75 yafl hastalarda FOH’a
alternmatif olarak kullan›lmamal›d›r.
2. < 75 yafl›ndaki Fibrinolitik tedavi verilen hastalarda ciddi renal disfonksiyonu olanlarda (kreatinin kad›n/erkekte ≥2.0/
2.5 mg/dl olmal›d›r), FOH’a alternatif olarak DMAH kullan›lmamal›d›r.
fi 3. Direk Antitrombinler:
S›n›f IIa:
1. Heparine-ba¤l› trombositopeni’de Streptokinaza kombine
olarak Heparine alternatif olarak Bivaluridin kulanmay› düflünmek uygundur.
HERO-2’de, Bivaluridin 0.25 mg/kg/saatte-bolus + ‹V-infüzyon 0.5 mg/kg/saatte-birinci 12 saat, 0.25 mg/kg/saattesonraki 36 saat. Tavsiye edilen bu doz aPTT ilk 12 saatte >75
saniye bulundu ise azalt›lmal›d›r (Lancet 2001; 358:18551863).
400
STREPTOK‹NAZ (SKZ):
Beta-hemolitik Streptokok kültürlerinden elde edilmifltir.
Plazminojen ile kompleks oluflturduktan sonra dolafl›mdaki
Plazminojeni Plazmine çevirmekte ve fibrinin lizisine neden olmaktad›r. Ayr›ca SKZ Fibrine-ba¤l› Plazminojenin aktivasyonunu
da sa¤lamaktad›r.
Aç›kl›k oran› (≥ TIMI-2 ak›m) semptomlar›n ilk 3 saatinde uygulanan 1.5 milyon U ile %65 bulunmufltur.
Yan etkileri;
a. < %0.5 hastada anaflaksi meydana gelmifltir, bunlar; anjiyonörotiködem, periorbital ödem, bronkospazm, ürtiker, çok nadiren akci¤erde interstisyel ödem.
Cilt testi acil-bölümde yap›labilir ve 15 dakikada de¤erlendirilebilir (rutin önerilmemektedir). Kortizon ve Hidrokortizona nadiren ihtiyaç olmufltur, çünkü bunlar fatal olmay›p, antihistaminikler ve epinefrin ile kolayl›kla kontrol edilebilmifltir.
b. Hipotansiyon; <%5 hastada görülmüfltür ve SKZ uygulan›fl›
kötülefltirmemifltir.
c. En s›k görülen reaksiyon; %5-25 hastada hafif atefl, üflüme,
döküntüler k›zarma ve dispnedir.
d. Hemoraji; injeksiyon yerine s›n›rl› olup bas›nç uygulamas›na cevap vermektedir. A¤›r kanamalarda SKZ’nin kesilmesi gerekmifltir ve taze kan ürünleri (tam kan, donmufl plazma gibi), Proteinaz inhibitörleri (Antagosan; 200,000-1 milyon KIU, 50,000
KIU/saatte, kanama durana kadar verilmeli) gerekmektedir (Bkz
Bölüm 1).
401
• ‹laç Etkileflimleri;
Son 5 günde oral antikoagulan, ‹ndometasin, benzer antikoagulanlar, Sulfinpirazon, Allopurinol ve Sülfonamidler alanlarda
ve almakta olanlarda kanama riski artm›flt›r.
Streptokinaz 1933’de Tillet ve Garner taraf›ndan bulunmufl olmas›na ra¤men klinikte trombolitik olarak kullan›m›1950’li y›llar›n sonunda bafllam›flt›r.
A grubu, b-Hemolitik Streptokoklarda üretilen bakteriyel kökenli bir proteindir.
Direk bir Plazminojen aktivatörü olmay›p; Plazminojen ile bire-bir ba¤lan›p Plazminojen-Streptokinaz kompleksini (-Aktivatör-Kompleks) oluflturarak, Fibrinolitik sistemi aktive etmektedir.
Bu kompleks Plazminojeni Plazmine dönüfltürmektedir, ve hiperplazminemi sonucunda, a2-antiplazmin nötralize edemeyece¤i düzeye ulaflan Plazmin Fibrinojen, P›ht›laflma Faktörleri F-V
ve F-VIII’yi y›k›p tüketmeye bafllamaktad›r.
Sistemik Litik etkisi, kandaki Fibrinojenin bazal de¤erlerin
%20’sinin alt›na düflmesi ile bafllamaktad›r ve sistemik antikoagulan etkisi 72 saat sürer. Streptokinaz›n dolafl›mdan at›lmas›;
bifazik olup, bafllang›çta yar›lanma süresi 4 dakika, terminal yar›lanma süresi ise 30 dakikad›r. Farmakolojik yar›lanma süresi
ise 23 dakikad›r.
Antistreptokokal antikor düzeyi streptokinaz›n at›l›m h›z›n› etkilemektedir.
Sa¤l›kl› kiflilerin %95’inde dolafl›mda bulunan Streptokinaz
antikorlar›n› nötralize etmek için 350,000 Ünite Streptokinaz gerekmektedir. Anti-SKZ antikorlar› tedaviden birkaç gün sonra
kanda artmaya bafllamaktad›r ve 4 y›l süreyle dolafl›mda kalmaktad›rlar. Bu özellik, ilac›n tekrar kullan›m›nda ilac›n güvenilirli¤i ve etkinli¤ini azaltmaktad›r.
402
SKZ etkisinin t-PA’ya göre daha geç bafllamas›n›n nedeni, fibrinolitik etki meydana getirebilmesi için öncelikle aktivatör kompleks oluflturmas› ve sistemik hiperplazminemi için a2-antiplazminin bloke edemiyece¤i kadar plazmin oluflturabilmek için (-hiperplazminemi) dokulardan da Plazminojeni çalmas›d›r (“Plazminojen-steal Sendromu”). Plazminojen dokular ve kanda serbest konstantrasyon gradiyentine göre bulunmaktad›r ve kanda
azal›rken, dokulardan sürekli olarak kana geçifl olmaktad›r. Sonuçta yeterli hiperplazminemi olufltu¤u zaman total plazminojen
düzeyide önemli miktarlarda azalm›flt›r.
Klinikte ilk kez Schroeder taraf›ndan 1.5 milyon Ünite SKZ ‹V
olarak kullan›lm›flt›r.
Çal›flmalarda 60 ile 90 dakikada ve 3 saatte damar aç›kl›klar›
s›ras› ile %60.2, %70 bulunmufltur. Enzimatik yöntemle ölçülen
infarkt alan› ise ilk saatte tedavi edilenlerde %51, 1-2 saatte tedavi edilenlerde %31 ve 2-4 saatte ise %13 azalm›flt›r (JACC 1986;
7:717-28).
‹SAM çal›flmas›nda ise ‹nfarkt›n ilk 3 saatinde tedavi verilenlerde enzimatik infarkt alan› daha küçük, geç tedavi verilenlerde
ise plaseboya eflit bulunmufltur (N Engl J Med 1986; 314:1565-71).
‹ntrakoroner SKZ kullan›lanlarda rekanalizasyon oran› %6879 bildirilmifltir (erken gelen hastalarda daha yüksek). 30 günlük
mortalite ise %3.7-5.9 (Plasebo ile %11.2-11.7) bulunmufltur (N
Engl J Med 1983; 309:477-82./Lancet 1985; 2:578-832).
GISSI-1’de (Lancet 1986; 1:397-402) semptomlar›n ilk 12 saatinde ISIS-2’de ise (Lancet 1988; 2:349-60) ilk 24 saatinde ‹VSKZ verildi¤inde mortalite s›ras› ile %10.7 ve %9. 2 saptanm›flt›r
(Plasebo ile %18, %12). Mortalite düflüflü, plaseboya göre istatistiksel anlaml› olmufltur.
403
AN‹STREPLAZ (APSAC, Anisolated PlasminogenStreptokinase Activator Complex):
Anistreplaz ‹V 2-5 dakikada verilmekte, yar›lanma ömrü 30-90
dakika, etkisinin devaml›l›¤› ise 4-6 saattir. Bu ilaç SKZ’nin grubun katalitik merkezi korunarak Plazminojen ile 1/1 kombinasyonudur. Kanda kimyasal grubu uzaklafl›r ve Anistreplaz aktive olmaya bafllamaktad›r. Kimyasal grubun ayr›lmas› zaman ald›¤›ndan
etkisinin bafllamas› zaman almaktad›r, etkisinin büyük bölümü
hemen meydana gelmektedir.
Anistreplaz›n önemli bir avantaj› ‹V-bolus fleklinde verilebilmesidir. 30 U injeksiyondan 30 dakika sonra sonra infarkt arterinde
reperfüzyon meydana gelmekte, aç›kl›k oran› t-PA’ya benzemektedir.
Bu özelliklerinden ve kolay uygulanabilirli¤inden dolay› hastane-öncesi uygulamada tercih edilmektedir.
APSAC Streptokinaz ile insan lys-Plazmimojeni’nin kombine
edilmesidir. Kanda etkisi yavafl bafllad›¤›ndan, birkaç dakikada
bolus olarak uygulanabilir.5 dakikada ‹V verilen 30 mg APSAC 1
milyon Ünite Streptokinaz’a eflde¤erdir.
90 dakikadaki damar aç›kl›¤› oran› %70 olup Alteplaz›n’kine
benzemektedir (Am J Cardiol 1994; 74:1220-28).
AIMS randomize çal›flmas›nda ilk 6 saatte hastaya verildi¤inde mortaliteyi plaseboya göre %47 anlaml› azaltm›flt›r (Lancet
1988; 1:545-9). Anistreptaz ve Streptokinaz veya Alteplaz ile ISIS3’de erken mortalite benzer bildirilmifltir (Lancet 1992; 339:75370). H›zland›r›lm›fl-Alteplaz ile Anistreplaz›n karfl›lafllt›r›ld›¤›
TAPS (JACC 1992; 19:885-91) ve TIMI-4 (JACC 1994; 24:1602-10)
çal›flmalar›nda ise mortalite h›zland›r›lm›fl Alteplaz ile daha düflük bulunmufltur.
404
DOKU-PLAZM‹NOJEN AKT‹VATÖRÜ
(t-PA, ALTEPLAZ):
* Heparin, genel olarak t-Pa infüzyonu ile birlikte verilmeli ve
t-PA bafllad›ktan sonra 4 saattten fazla geciktirilmemelidir. Devaml› infüzyon fleklinde uygulanmal› ve aPTT normalin 1.5-2.0 kat› tutulmal›d›r. Enoxaparin; SKZ, TNK’ az, Alteplaz ile en az ‹V-Heparin (FOH; Fraksiyone Olmayan Heparin) kadar etkili bulunmufltur.
Aspirin, günde 160 mg birlikte verilmelidir.
Farmakolojik etkisi;
t-PA özellikle fibrine ba¤lanmaktad›r.
t-PA plazminojen ile fibrin yüzeyinde birleflmektedir. Fibrin lokal olarak plazminojen konsantrasyonunu art›rmaktad›r. t-PA ve
plazminojen bölümü ile fibrin aras›nda siklik köprüler meydana
gelmekte ve plazminojenin plazmine aktive olmas› sonucunda
fibrinoliz oluflmaktad›r.
Rekombinan DNA teknolojisi ile t-PA elde edilmifltir (rt-PA).
t-PA’n›n yar›lanma ömrü çok k›sad›r.
• ‹laç etkileflimleri;
t-PA ile birlikte Nitrogliserin verilmesi trombolitik etkilerini
bozmaktad›r. Diltiazem ise intrakraniyal kanama (‹KK) insidensini art›rm›flt›r. b-Blokerler ise ‹KK’y› %31 azaltm›flt›r (Am J Cardiol
2000; 85:294).
Seçilmifl indikasyonlar›;
a. SKZ’ye allerjik ve 12 ay içerisinde SKZ veya Anistreplaz verilmifl olanlarda indikedir. Erken aç›kl›k oran› SKZ’ye göre daha
yüksektir, Retromboz oran› ise yaklafl›k %30’dur. Yüksek reokluz-
405
yon oran› önlemek için devaml› Heparin infüzyonu ve aPTT’nin
>50 sn olmas› gereklidir.
b. < 2 saatte gelenler, Anteriyor lokalizasyonlu AM‹ ve< 50 yafl›ndaki hastalarda H›zland›r›lm›fl-t-PA SKZ’ye göre daha etkilidir.
tPA, Endotel taraf›ndan sentez edilen bir enzimdir. Ticari flekli rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmifltir. En s›k kullan›lan
flekli tek-zincir Alteplaz veya Çift-zincir Duteplazd›r. t PA fibrinolitik etkisini, fibrin ba¤lama yerleri ile trombüs etraf›na tutunup
p›ht›daki plazminojeni plazmine çevirerek göstermektedir.
Klinik tedavi dozlar›nda t-PA fibrine spesifitesini büyük ölçüde
kaybetmektedir, ve dolafl›mdaki plazminojeni de aktive etmektedir.
Öncelikle karaci¤erden at›lan t-PA’n›n yar›lanma süresi 5 dakikad›r.
SKZ’dan daha h›zl› litik etki göstermesinin nedeni; p›ht›daki
plazminojeni direk olarak tüketmesi (p›ht›daki plazminojenin direk-aktivatörü) ve daha az miktarda Plazminojen-Steal sendromu yapmas›d›r.
Serum fibrinojen de¤erlerinde t-PA ile ancak %50 bir düflme olmaktad›r, FDP düzeylerinde ise minimal art›fl olmaktad›r.
Rölatif fibrin spesifitesinden dolay› eski p›ht›y› da eritebilir, buna karfl›l›k olarak ise fibrin-Nonspesifik Litiklere göre reokluzyon
ve kanama riski daha yüksektir.
Alteplaz; t-PA’n›n tek-zincirli formu olup TIMI-1 ve ESCG çal›flmalar›nda kullan›lm›fl ve 90 dakikada damar aç›kl›¤› oran›
SKZ’den daha yüksek bulunmufltur. Neuhaus ve arkadafllar›
100mg RT-PA’y› < 90 dakikada vermifller ve 90 dakikadaki damar aç›kl›¤› oran›n› ise %97 bildirmifllerdir (JACC 1989;
14:1566-9). Bu protokol bugünkü h›zland›r›lm›fl Alteplaz proto-
406
koluna temel olmufltur.
• Günümüzde kabul edilen kullan›m flekli;
vücut a¤›rl›¤›na göre h›zland›r›lm›fl veya ön yükleme dozlu
protokoldur: 15 mg-bolus; 0.75 mg/kg-30 dakikada;-0.5 mg/kg60 dakikada (toplam 100 mg/90 dakikada).
Bu yöntemle 90 dakikada damar aç›kl›¤› (≥ TIMI-2 ak›m) %82
bildirilmifltir.
GISSI-2 ve GUSTO-1’de Alteplaz ve Streptokinaz karfl›laflt›rm›flt›r. GISSI-2’de 3 saatlik Alteplaz infüzyonu (subkutan heparinle)
ile Streptokinaz aras›nda anlaml› fark göstermemifltir. GUSTO1’de H›zland›r›lm›fl Alteplaz ve Heparin kombinasyonu ile mortalite di¤er Trombolitik rejimlere göre anlaml› olarak daha düflük
bulunmufltur (N Engl J Med 1993; 329:673-82).
ÜROK‹NAZ
‹lk olarak idrardan daha sonra ise böbrek parenkimi hücre
kültürlerinden, son olarak ise gen teknolojisi ile üretilmifltir. Çift
zincirli serin proteazd›r. Plazminojen ile kompleks oluflturmadan
direk olarak plazminojeni plazmine dönüfltürmektedir. Fibrinspesifik olmayan fibrinolitik etki yapmaktad›r. Bolus veya 90 dakikal›k infüzyon fleklinde kullan›lmaktad›r. 2 milyon Ünite ile 60
dakikada damar aç›kl›¤› oran› %60 bildirilmifltir. 3 milyon Ünite
ilede 90 dakikal›k aç›k oran› 2 milyon üniteli¤inkine benzerdi.
* ‹lac›n FDA taraf›ndan AM‹’de ‹V kullan›m› onaylanmam›flt›r.
Alteplaz ile kombine edildi¤i çal›flmada 90 dakikadaki damar
aç›kl›¤› %72 reokluzyon oran› ise düflük bulunmufltur, ancak bu
kombinasyonla intraserebral kanama s›kl›¤› artm›flt›r.
407
Reteplaz (rPA)
10U + 10U 30 dk ara ile
5-10 dk’da Bolus;
(<60 kg; 30 mg,
60-69 kg; 35 mg,
70-79 kg; 40 mg,
80-90 kg; 45 mg
=> 90 kg; 50 mg)
15 mg bolus,
0,75 mg/kg 30 dk.,
sonra 0,5 mg/kg 60 dk.,
max. 100 mg
t-PA
Tenekteplaz (TNK)
1.5 milyon M, 60 dk.da
DOZ
Streptokinaz (SKZ)
AJAN
+
+
+
~%60
~%60
–
HEPAR‹N
%54-60
%30-35
90 dk. da TIMI 3 AKIM
Tablo 10: Günümüzde kullan›lmakta olan trombolitiklerin özellikleri
–
–
–
+
ALLERJ‹
Ø
Ø
Ø
Ø
F‹YAT
408
ED‹TÖR:
Günümüzde klinik pratikte kullan›lmakta olan trombolitik rejimler
(Tablo 10); H›zland›r›lm›fl t-PA ve 1.5 milyon/1 saatte SKZ infüzyonu h›zland›r›lm›fl-t PA, SKZ’ye göre daha h›zl› daha fazla komplet
reperfüzyon sa¤lamaktad›r, bunun sonucunda ise SV fonksiyonlar›
daha çok korunmufl olup (-infarkt alan› daha küçük) erken ve geç
mortalite, morbidite daha düflüktür. Ancak litik gücünün heparine
ba¤›ml› olmas›, erken yüksek reokluzyon/reinfarkt oran› ve intrakraniyal/major kanama s›kl›¤›, yüksek fiyat›, fibrin-spesifitesi ile p›ht›ya
diffüzyonu sistemik kan bas›nc›na ba¤›ml› (-deneysel çal›flmalar)
olmas› (-dezavantajlar›) SKZ’ye göre yukar›daki avantajlar›n› bir
miktar dengelemektedir. Sonuçta H›zland›r›lm›fl-t-PA protokolu günümüzde de seçilmifl hastalarda yeni bolus litikler ve eski SKZ’ye
göre öncelikle tercih edilmelidir. Çal›flmalarda yeni bolus Litiklerin
gerek mortalite gerekse erken reperfüzyonu kalite ve kantititesinde
h›zland›r›lm›fl-t-PA’dan büyük fazla farkl› bulunmam›fllard›r. Dolay›s› ile al›fl›lm›fl H›zland›r›lm›fl-t-PA, özellikle hastanede Trombolitik
kullan›m›nda tercih edilmelidir (yeni litik ilac›n kullan›m›n›n acemili¤inden do¤acak olumsuzluklar› önlemek için).
D‹⁄ER TROMBOL‹T‹KLER
t-PA molekülü farkl› fonksiyonlara sahip olup de¤iflik farmakolojik bölgeler içermektedir; bunlardan:
Finger like-bölgesi; molekülün Fibrine ba¤lanma affinitesni art›rmaktad›r.
Epidermal Büyüme-faktörü ve Kringle-bölgesi; karaci¤erde reseptöre ba¤lanmay› ve plazmadan h›zla ay›lmas›n› sa¤lamaktad›r.
Kringle-2-bölgesi; Plazminojenin h›zla Plazmine çevrilmesini
sa¤lamaktad›r.
Proteaz-bölümü; PA‹-1’e ba¤lanan bölgeler içermektedir. Ayr›ca, t-PA molekülünde bulunan baz› karbonhidratlar da plazma klirensini etkilemektedir.
409
RETEPLAZ (rPA):
Alteplaz›n delesyon mutant›d›r ve 2 bolus-injeksiyon fleklinde
uygulanmaktad›r (t-PA ve SKZ’ye avantaj›).
Çal›flmalarda SKZ’ye göre az miktarda daha faydal› bulunmufltur, t-PA ile ise benzer ‹KK mortalite oranlar› bildirilmifltir (Lancet
1995; 346:329./N Engl J Med 1997; 337: 1118).
Escehirichia Coli’ninin (wild-tip) mutant›n›n delesyonu ile
üretilmifl olup, “Kringle-2 ve Proteaz bölgeleri korunmufl ancak
di¤er bölgeleri eksik tutulmufltur, bu özelli¤inden dolay› fibrine
ba¤l› Plazminojeni aktive edebilmektedir yar›lanma süresi uzun
fibrinolitik aktivitesi ise yüksek, endotele affinitesi ise düflüktür. rPA’n›n fibrin spesifitesi düflük bulunmufltur bunun sonucunda;
Plazminojende %48-65, Fibrinojende %39-63, a-2 antiplazmin
konsantrasyonunda ise %69-84 düflüfller sa¤lam›flt›r.
‹lac›n klinik etkinli¤inin araflt›r›lmas› t-PA ve SKZ ile karfl›laflt›r›lmas› sonucunda,
RAP‹D-1’de, Mi’nin ilk 6 saatindeki hastalarda reteplaz ile (5+
5 M Ü veya 5+ 10 M Ü) 3 saatlik t-PA (100 mg/3 saatte) protokolleri karfl›laflt›r›lm›flt›r. 10+ 19 MÜ reteplaz ile t-PA’ya göre daha
yüksek damar aç›kl›k oran› ve SV fonksiyonlar›nda ise daha anlaml› düzelme görülmüfltür, kanama komplikasyonlar› ise t-PA’ya
benzer bulunmnufltur (Circulation 1995; 91: 2725-32).
RAP‹D-2’de, M‹’nin ilk 12 saatinde 10+ 10 M Ü/30 dakikada Reteplaz, H›zland›r›lm›fl-t-PA ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. 60 ve 90 dakikada infarkt arterinde TIMI-3 ak›m Reteplaz ile t-PA’ya göre anlaml› olarak daha yüksek bulunmufltur, 30 dakikadaki damar aç›kl›¤› ise t-PA ile anlaml› olarak daha yüksek bulunmufltur. Reteplaz
ile PKG ihtiyac› daha az görülmüfltür. Mortalite anlams›z fakat
daha düflük, kalp yetersizli¤i, tekrarlayan iskemi, hemorajik inme,
410
reinfarktüs benzer saptanm›flt›r (Circulation 1996; 94:891-8).
GUSTO-3’de (JACC 1998; 31:1466-73), Reteplaz veya H›zland›r›lm›fl-t-PA karfl›laflt›rmas›nda 30 günde mortalite, kanama
komplikasyonlar› benzer görülmüfltür.
‹lginç olarak 90 dakikadaki damar aç›kl›¤› oran› Reteplaz ile
daha yüksekti buna göre mortalitenin heriki rejimde benzer olmas›, p›ht›n›n lizisi ile sa¤lanan faydan›n, erken reokluzyon ile
nötralize edilmesi olarak, mekanizmas›, Reteplaz sonras› ilk <2448 saatte görülen trombosit GP-IIb/IIIa reseptör ekspresyonuna
ba¤l› trombosit hiper aktivasyonu ile aç›klanmaktad›r.
‹NJECT çal›flmas›nda, AM‹ hastalar›na ilk 12 saatte 10+ 10 M
Ü Reteplaz veya 1.5 M Ü SKZ+ Heparin uygulanm›flt›r. 35 günlük
mortalite, hemorajik inme ve kanama komplikasyonlar› her iki
grupta benzer görülmüfltür (Lancet 1995; 346:329-36).
ED‹TÖR:
Yukar›da özetlenmifl çal›flmalar›n ›fl›¤›nda bolus flekil kullan›lan Reteplaz’›n klinikte daha pratik ve kolay kullan›m›n›n ötesinde özellikle H›zland›r›lm›fl-t-PA protokolunden klinik ve anjiyografik sonuçlar
olarak büyük üstünlük göstermemifltir, aksine kanama ve hemorajik
inme komplikasyonlar› t-PA’ya benzer olup bunun ötesinde ayr›ca rPA’n›n klinik sonuçlar› olumsuz etkileyen önemli dezavantajlar› da
saptanm›flt›r;
1. erken yüksek oranda Trombosit hiperaktivasyonu ve erken reokluzyon riski (GP-IIb/IIIa ekspresyonu sonucunda),
2. özellikle GUSTO-3 sonuçlar›nda yeni kullan›lan merkezlerde bu
rejim yaklafl›k %30 oran›nda hatal› ve yanl›fl kullan›lm›fl ve uygulanm›fl olup, bu hastalar›n mortalitesi hiçbir Trombolitik verilmeyenlerinkinden daha yüksek olmufltur,
3. Reteplaz›n etkinli¤i t-PA gibi Heparine ba¤›ml› olman›n ötesinde
GP-IIb/IIIa ekspresyonundan dolay› bu reseptörlerin inhibitörleri
taraf›ndan bloke edilmesine de ba¤›ml›d›r (TIMI-14 çal›flmas›).
Sonuç olarak; Reteplaz uygulama rejimi veya protokolu olarak
klinik kullan›ma tam olarak haz›r de¤ildir.
411
TENEKTEPLAZ (TNK-az)
Do¤al t-PA mutant›n›n genetik olarak meydana getirilmifl üçlü
kombinasyonudur,
AM‹’nin <4 saatinde verildi¤inde tPA’ya benzer mortalite azalmas› sa¤lam›flt›r (ASSENT-2/Lancet 1999; 354:716). *Ancak >4 saatte t-PA’dan daha üstün olmufltur. ‹KK oran› ise benzer görülmüfltür. Major kanamalar ise TNK-az ile daha az geliflmifltir. En
önemli avantaj› tek-bolus injeksiyon fleklinde uygulanmas›d›r.
t-PA’n›n farmakokineti¤ini düzeltmek ve dolafl›mdaki inhibitörlere karfl› duyarl›l›¤›n› azaltmak amac›yla yap›lan moleküler
modifikasyonla üçlü mutant TNK meydana getirilmifltir, bu molekülün bafll›ca özellikleri; yavafllam›fl plazma klirensi, PA‹-1’e karfl› yüksek direnç, daha yüksek fibrin affinitesi.
Deneysel çal›flmalarda TNK-PA’n›n arteryel ve venöz p›ht› modellerinde t-PA’ya göre 3 kat daha güçlü bulunmufltur. Hem Fibrin, hemde Trombositten zengin trombusta etkili oldu¤u gösterilmifltir. Bir çal›flmada trombositten zengin trombusta TNK ile %54,
t-PA ile ise %19 oran›nda lizis sa¤lanm›flt›r. a2-antiplazmin tüketimine ve fibrinojen y›k›m›na neden olmamas›, fibrin-spesifitesinin yüksek olmas›ndand›r (Thromb Haemost 1994; 72:98-104).
TIMI-10 A’da TNK-PA dozu AM‹’nin ilk 12 saatinde araflt›r›lm›flt›r. 30-50 mg’nin daha yüksek oranda TIMI-3 ak›m sa¤lad›¤›
bulunmufltur. bu sonucun önemli noktas›; TIMI-3 ak›m›n 2/3
ünün 60 dakikada sa¤lanmas›d›r.
Yüksek doza ra¤men, fibrinojen ve plazminojen tüketimi oldukça düflük bulunmufltur. Plazma yar›lanma süresi ise 11 ± 5,
ile 20 ± 6 dakika olarak saptanm›flt›r (Circulation 1998; 97:163246).
TIMI-10B’de; H›zland›r›lm›fl-t-PA ile 30 ve 50 mg TNK-PA kar-
412
fl›laflt›r›lm›flt›r. TNK-PA ile kanama komplikasyonlar› artt›¤›ndandozu 40 mg’ya düflürülmüfltür. 90 dakikada TIMI-3 ak›m t-PA ile
40 mg TNK-PA ile benzer olmufltur (TIMI-Kesit Say›s›’na göre). 40
mg TNK-PA’n›n t-PA’dan daha h›zl› ve tam reperfüzyon sa¤lad›¤› bildirilmifltir.
ASSENT-1’de 40 mg TNK-PA ile intrakraniyal kanama oran›
%0.76 bulunmufltur. Bu olgular›n %14.6’s›n›n yafl› >75’dir.
ASSENT-2 çal›flmas›nda AM‹’nin < 12 saatinde TNK-PA veya
H›zland›rlm›fl-t-PA için randomize edilmifltir.
30 günde mortalite heriki grupta benzer bululunmufltur. ‹ntrakraniyal kanama insidensi benzerdir (Lancet 1999; 354:716-722).
ED‹TÖR:
TNK’-az Bir baflka mutant Lanoteplaza göre; doz ve Heparin kombinasyonun güvenilirlik ile etkinli¤i daha yüksek, Reteplaza göre ise;
Trombositleri protrombogenez yönünde etkilememesi ile daha iyi-ve
en az h›zland›r›lm›fl t-PA kadar klinik ve anjiyografik olarak etkili olmas›; çift bolus kullan›m avantaj› da dikkate al›nd›¤›nda TNK-PA bugün için klinik kullan›ma en fazla yak›n olan mutant t-PA mutant›d›r.
BETA BLOKERLER
Beta-blokerler kalp h›z›n›, kan bas›nc›n› H›z X bas›nç ürününü
ve miyokardiyal kontraktibiliteyi azaltm›fllard›r ve diyastolik relaksasyona faydal› bulunmufllard›r.
Di¤er faydalar›:
a. Serbest ya¤ asitlerinin art›fl› ile miyokard›n oksijen tüketimi artmaktad›r. Beta-blokerler dolafl›mdaki serbest ya¤ asidlerinin
düzeyini düflürmektedirler.
413
b. Kalp h›z›n› düflürmelerine ba¤l› olarak koronerlerin diyastolik
dolumunu art›r›rlar.
c. ‹nfarkt›n erken faz›nda yükselmifl katekolamin düzeyine ba¤l›
olarak VF dahil aritmileri önlemektedirler.
d. Teorik olarak; infarkt büyüklü¤üne etkilidirler (azalt›rlar).
Bunun için AM‹’nin, ilk 3 saatinde bafllanmal›d›r (semptomlar›n 4 saatinden sonra bu etki görülmemifltir). ‹nfarkt öncesi b-Bloker kullan›m› faydal› bulunmufltur. Bir çal›flmada ‹nfarkt›n ortalama 11 saatinde bafllanan Metoprololun mortaliteye faydas› olmam›flt›r (Eur Heart J 1985; 6: 199). ISIS-I’de hastalar›n %80’i ilk 8 saatte, %30’u ise 4 saatte Atenolol alm›flt›r, mortalite ve rüptür %15
anlaml› olarak önlenmifltir (Lancet 1986; 2:57).
4-8 saatte b-Bloker bafllanan çal›flmalar›n toplanm›fl sonuçlar›na göre 1-2 gündeki mortalite %23 azalm›flt›r, infarkt alan›n›n ise
küçüldü¤ü gösterilmifltir (N Engl J Med 1984; 10:9).
* K›lavuzlar (AHA/ACC) AM‹ teflhisi konulmas› ile Aspirin ile
birlikte ‹V b-Blokerin hemen verilmesi önerilmektedir.
• Tedavi Acil-bölüme geliflten 15 dakika sonra bafllanmal›d›r;
EKG tetkik edilirken ve Trombolitik haz›rlan›rken.
b-Blokerler; tüm AKS ve AM‹ hastalar›nda fliddetli kalp yetersizli¤i, ciddi kalp blo¤u, bradikardi, sistolik kan bas›nc›< 100 mm
Hg veya aktif astma bulunmamas› durumunda indikedir.
• Afla¤›daki AM‹ altgruplar›nda b-Blokerlerin faydas› maksimumdur:
a. Anteriyor M‹ ile sinüs taflikardisi >100/dk ve sistolik kan bas›nc›>120 mm Hg.
414
b.
c.
d.
e.
f.
Tekrarlayan iskemi.
Hafif SV disfonksiyonu.
Atriyal Fibrilasyonda h›z kontrolu.
M‹’den günler sonra Kompleks ventriküler ektopi.
Tüm hastalarda birinci günden y›llar sonras›na kadar mortalite, ReM‹ ve kalp yetersizli¤ini azaltt›¤› ispatlanm›flt›r, fayda
diyabetik ve yafll›larda da üst düzeydedir.
• Faydan›n flekli ve miktar›; b-Bloker ile tedavi gören 100 hastada y›lda 3-4 hayat kurtar›lm›flt›r: Tedavi gören 150 hastada 7
günde 1 kardiyak arrest, 1 ReM‹, 1 ölüm önlenmifltir.
Çal›flmalarda düflük EF’li hastalarda akut-fazda b-Bloker verilenlerde post-M‹ bir y›ll›k mortalite düflmüfltür.
Bu fayda ACE‹ kullan›m›ndan ba¤›ms›z bulunmufltur. Her iki
ilac›n faydalar› birlikte kullan›ld›klar›nda birbirinkine eklenmifltir.
b-Blokerler bafllang›çta kontrindikasyonu olm›yan tüm hastalara (AKS ve AM‹) verilmelidir. Rezidüel SV disfonksiyonu ve iskemi riski olanlarda süresiz ve kesintisiz devam ettirilmelidir.
ETK‹ MEKAN‹ZMALARI:
1. b1-Adrenoreseptör ve uyar› transdüksiyonu;
Bunlar sarkolemmada bulunmaktad›r, b1-reseptörler adenilat
(adenil) siklaz (AS) sisteminin bir parças›d›r. G-protein sistemi
stimülator konfigürasyonda (GS) AS reseptörüne ba¤lanmaktad›r,
bu ba¤lant› vagal aktivasyondan sonra Muskarinik stimülasyon
sonucu inhibitör form (G‹) taraf›ndan kesilebilmektedir. Aktive
olmufl AS ATP’den siklik-AMP meydana getirmektedir. Siklik-AMP
415
b1 stimülasyonunun intrasellüler ikinci messenjeridir. b1 stimülasyonun etkileri;
a. Kalsiyum kanallar› açarak pozitif inotropik etkiyi art›rmaktad›r, sitozolik kalsiyum sarkoplazmik retikulumdan yeniden al›mmas›n› art›rm›flt›r (gevfletici veya Lusitropik etki).
b. Sinüs dü¤ümünde ise Pacemaker ak›m› artmaktad›r (pozitif kronotropik etki) ve
c. ‹leti h›z› artm›flt›r (pozitif dromotropik etki).
2. b2-Adrenoreseptörler;
b reseptörler klasik olarak kalp kas›nda bulunanlar
b1, bronfliyal ve vasküler düz kaslarda b2 reseptörler olarak ikiye ayr›lm›flt›r.
b Adrenerjik stimülasyon s›ras›nda daha fazla ve h›zl› sitozolik kalsiyum art›fl›na ba¤l› kontraktil aktivite artm›flt›r (bununla
birlikte miyosin ATP-az taraf›ndan ATP y›k›m› artm›flt›r). Fosfolamban›n fosforilasyonun art›fl›na ba¤l› relaksasyon artm›flt›r.
Afla¤›ya-Reseptör regülasyon (Downregülasyon):
Uzun süre b-adrenerjik reseptörlerin stimülasyonu ve internalizasyona b-reseptör cevaplamas› ile b-reseptör cevab› azalmaktad›r, b-reseptör say›s› ve yo¤unlu¤u azalm›flt›r. Bu mekanizman›n
koruyucu oldu¤u görüflü; yüksek düzeylerde ikinci-messenjer, siklik AMP ve Üçüncü-messenjer kalsiyum iyonlar›n›n olumsuz etkilerine karfl› koruyucu. ‹nternalizasyonda Birinci-ad›m; b1-adrenerjik reseptör kinaz (BARK) aktivitesinin art›fl›, bunun sonucu
ilerlemifl kalp yetersizli¤inde; afl›r› b1 aktivite cevab›.
Klinikte b-reseptör Afla¤›ya-regülasyonu KKY’de uzun süre bagonist tedavi görenlerde meydana gelmektedir. Dobutamin in-
416
füzyonu s›ras›nda tedavi etkisi progressif olarak azalmaktad›r (tafliflaksi). Reseptörün Afla¤›ya-regülasyonu için geçmesi gerekli
süre multifaktöryeldir: hasta yafl›, KKY’de önceki reseptörlerin
afla¤›ya regülasyon derecesi, dolafl›mdaki Katekolamin düzeyi.
Yukar›ya-Reseptör regülasyonu (Upregulation): Devaml› b-bloker tedavisinde b-reseptörler kronik olarak bloke durumdad›r badrtenerjik u›yar›lara karfl› bütün cevaplar Reseptörler tutulmufl
oldu¤undan azalm›flt›r. b-reseptörlerinin blokaj›n›n birdenbire
kesilmesi ile artm›fl b-reseptör yo¤unlu¤u fizyolojik adrenerjik stimülasyona karfl› hiper-reaksiyonu tetiklemektedir (beta-bloker rebound’u).
• b-Blokaj›n hücresel düzeydeki etki mekanizmas›;
Adrenerjik antagonistlerinin hücresel düzeyi reseptör bölgelerini iflgal ederek intrasellüler ‹kincil mesenjerlerin aktivasyonu önlemektedir. Reseptör aktivitesinin normal fonksiyonu, agonistlerin
G proteinlerine temas etmesi ile yönetilmektedir. Hücre membranlar›ndaki G proteinleri membrana ba¤lanm›fl adenilat-siklaz enzimlerini salmaktad›r, sonuçta Adenozin Trifosfat ve Guanozin
Trifosfat› siklik-AMP ve siklik-GMP’ya çevirmektedir; bunlar ‹kincil-mesenjerdir. b-adrenoreseptör stimülasyonu adenozin sisteminin spesifik maddelerinin fosforilasyonu art›rarak etki yapmaktad›r. Siklik-AMP hücre içerisinde devaml›l›k göstermemektedir; farmakolojik olarak regüle edilebilen fosfodiesteraz taraf›ndan metabolize olmaktad›r. Fosfodiesteraz inhibitörleri ise; siklik-AMP
konsantrasyonunu art›rmaktad›r ve böylece infarktüste miyokardiyal performans›n› art›rmaktad›r (olumsuz etki; kontraktilite ve
miyokardiyal oksijen ihtiyac› artma, infarkt alan› geniflleme).
417
• b-Blokerlerin klinik düzeyde kalpteki etkileri;
b-reseptörlerin fizyolojik stimülasyonu ile de¤ifltirilen kardiyak
performans sonucunda 4 major yönde görülmektedir.
Bunlar:
1. Sinüs dü¤ümünün artm›fl otomatisitesi,
2. Bask›lanm›fl Pacemakerlerin yükselmifl otomatisitesi,
3. AV dü¤ümümden h›zlanm›fl ileti geçifli,
4. Atriyal ve ventriküler miyokard›n güçlenmifl kontraktilitesi.
b-Blokaj›n en belirgin ters etkileri, stressin patofizyolojik veya
fizyolojik durumlar›nda görülmektedir (egzersiz ve heyecan dahil, kalp yetersizli¤inde kompansatuvar sempatik tonus art›fl›).
Artm›fl sempatik stimülasyonun s›ras›ndad›r.
b-Blokaj›n AM‹’deki önemi kalp h›z› ve kontraktiliteyi azaltarak miyokard›n metabolik ihtiyac›n› azaltmaktad›r (enerji tüketimi ve oksijen ihtiyac›n› azaltarak). Ancak bu etkiler komplekstir.
Örne¤in; kalp h›z›n›n yavafllamas› ve kontraktilitenin azalmas›
ventrikül büyüklü¤ünü art›rmaktad›r, ve “Laplace”-kanu’na göre
duvar stresi artmaktad›r. Bu etki ise metabolik ihtiyac›n daha fazla düflmesine ters etki yapmakta olup hastada kalp yetersizli¤i fliddetlenmekte veya semptomatik olmaktad›r.
Ayr›ca kalp h›z›n›n yavafllamas› diyastol süresini uzatt›¤›ndan
epikardiyal koroner arterde ak›m› art›rmaktad›r. Bu faydal› etki
uzat›lan sistol süresi ile azalmaktad›r.
b-Blokaj ile periferik rezistans›n düflmesi M‹ s›ras›nda arzulanan bir etkidir. Bunun sonucunda periferik vasküler direnç ve
kan bas›nc› düflmektedir. Hipertansiyonda bu etki olumlu olmas›na karfl› koroner arter hastalar›nda ayn› olumlu etkiyi göstermemektedir (özellikle perfüzyon bas›nc› azalmas› metabolik ihtiya-
418
c›n düflmesinden daha önemli ise, ciddi yayg›n koroner arter darl›¤› gibi; tam veya subtotal t›kal› koronerin jeopardize miyokard
bölgesinde enerji tüketiminin azlt›lmas› olumlu etkidir, ancak kritik koroner arter darl›¤› jeopardize alan›n perfüzyon bas›nc›n›n
düflmesi olumsuz etki göstermektedir). Koroner perfüzyon bas›nc›
b-blokajdan sonra atriyal bas›nc›n az miktarda art›fl›na ba¤l›
olarak hafifce azalabilmektedir.
b-Bloker ilaçlar koroner veya di¤er kalp hastalar›nda aritmi
e¤ilimini azaltmaktad›r; miyokard›n oksijen ihtiyac›n› düflürerek
iskemiyi azaltarak elektriki stabiliteyi sa¤lamaktad›r, katekolaminlerin aritmojenik etkisinin tersi. Katekolaminler; Purkinje fibrillerinde Faz-4 depolarizasyon yükseliflini art›rarak bunun sonucunda burada peflpefle elektriki-atefllenme meydana gelmektedir (spontan depolarizasyonun tetiklenmesi). Ayr›ca artm›fl refrakterli¤in dispersiyonu ile ventrikül taflikardi ve fibrilasyonun
e¤ilimini artt›rmaktad›rlar.
AV dü¤ümden iletinin yavafllamas› intranodal reenteran aritmileri durdurmaktad›r, buna karfl›l›k sinüs h›z›n›n yavafllamas›
ise daha h›zl› dominant ritmlerin oluflumunu teflvik etmektedir.
Reseptör alt-tipleri aritmilere karfl› duyarl›kta önemlidir; b2 stimülasyon elektrolitler ve özellikle potasyumun plazma konsantrasyonunda azalmaya neden olmaktad›r; hücre membran›nda
iyon transportu artm›flt›r, iskelet kas›nda ve eritrositlerde intrasellüler potasyum konsantrasyonu yükselmifltir. Hipokalemiye sebep
herhangi bir durum hassas kiflilerde aritmojenik olabilir. Nonselektif b1-blokerler bu mekanizmaya karfl› koruyucu de¤ildir.
Kardiyak b2-reseptörler b1 blokaj›n›n G proteinleri üzerindeki
etkisine karfl› duyarlaflm›fl olabilir, böylece nonselektif b-Blokerler
kardiyak koruyucu etki gösterebilir. Selektif b1-Blokerler ise bu
419
özel tehlikenin riskini art›rmaktad›rlar, sonuçta, bunlar malin
aritmilere karfl› daha az koruyucudurlar.
Not; b-blokaj›n›n antiaritmik etkileri; baz› ilaçlar›n nonspesifik
membran etkileri (membran-stabilizasyonu) olabilir (örne¤in;
yüksek dozda propranolol) veya Sotalol gibi S›n›f-III etkiden dolay› artm›fl olabilir.
*Antiaritmik olarak standart b-bloker kullan›lacaksa tercih
edilecek; selektif b1-blokerler olmal›d›r.
• AM‹’de b-blokaj›n etkileri;
a. metabolik iste¤i azaltarak semptomlar› ve geliflmekte olan
M‹’nin bulgular›n› hafifletmektedir.
b. Kompleks antiaritmik etkiden dolay› (selektif b1-blokerler)
malin ventriküler aritmi e¤ilimini azaltmaktad›r.
Etkiler de¤iflken olup miyokardiyal disfonksiyonun derecesinden (sempatik aktivasyonun kompansatuvar rolu), kullan›lmakta
olan ilac›n farmakokinetik özelliklerinden etkilenmektedir.
c. Bütün b-blokerler kalp yetersizli¤i ve düflük debi durumlar›n› fliddetlendirmektedir. Ancak proaritmi meydana gelmesi major
problem de¤ildir, bu etki birlikteki koruyucu etkiler ile maskelenmektedir.
*AHA/ACC Sekonder-korunma k›lavuzlar›; Beta-bloker tedavinin post-M‹ tüm hastalara bafllanmas› ve ilaç tedavisinin devaml› süresiz olarak kullan›lmas›n› önermektedir (Circulation 2001;
104:1577-79).
Post M‹ Beta-BLOKER kullan›m›n› destekleyen kuvvetli kan›tlara ra¤men Post-M‹ dönemde Beta-bloker kullan›m› ancak <%50
hastada olmaktad›r.
420
AM‹’den sonra b-Bloker kullan›m›ndan çekinilmesi ve isteksizli¤in sebepleri;
a. Antitrombosit ilaçlar, ACE inhibitörleri, Statinler, ve revaskülarizasyon prosedürlerinin yan›nda faydalar›n›n azald›¤›n›n
farkedilmesi (di¤erlerinin faydalar› ile maskelenmeye ba¤l›).
b. Kalp yetersizli¤inde, KOAH’ta, Diyabetes Mellitus’ta, ve/veya
yafll›larda güvenilirlikleri ile ilgili olarak,
c. Yan etki profili.
d. Non-ST elevasyonlu M‹’de faydas›n›n beklenenden eksik oldu¤unu zannedilmesi.
• PostM‹ Ek tedavide b-Bloker kullan›m›:
‹lk kez 1965’de Propranolol’un AM‹’den sonra mortaliteyi
azaltt›¤› bildirilmifltir. Non-selektif Beta-blokerler ile yap›lan iki
çal›flmada BHAT (JAMA 1983; 250:2814-2819) ve Norwegian
Multicenter study group (N Engl J Med 1981; 304:801-807), BHAT
çal›flmas›nda, hastalar 27 ay izlenmifltir ve Propranolol tüm mortaliteyi plaseboya göre %26 düflürmüfltür.
Di¤er çal›flmada ise hastalar 12-33 ay takip edilmifltir Timolol
ile mortalite %39 ve reinfarktüs ise %28 azalm›flt›r. Bu çal›flma sonuçlar› Post M‹ tedavide major geliflme olarak kabul edilmifltir,
böylece b-Blokerlerin faydas›n›n ACE‹ alanlarda tedaviye eklenmesi ile artabilece¤i klinisyenler taraf›ndan saptanm›flt›r. Post M‹
tedavi protokoluna ACE-‹nhibitörlerinin eklenmesi, SAVE çal›flmas›nda (JACC 1997; 29:229-36) ACE-‹nhibitörü’ne b-Bloker ilavesi
ile kardiyovasküler mortalitede ACE-‹nhibitörü kullan›m›ndan
ba¤›ms›z daha fazla düflme görülmüfltür. A‹RE’de, ACE-‹nhibitörlerine eklenen b-Blokerler ile SAVE’e benzer sonuç al›nm›flt›r (Heart 1999; 81:25-32).
421
Uzun-dönem (1-4 y›l) b-Bloker kullan›lan 31 çal›flman›n metaanalizinde Post-M‹ hastalarda mortalite ve morbiditede belirgin
düflüfl görülmüfltür (BMJ1999; 318:1730-37).
Faydal› etkileri Fibrinolitik ve Aspirin kullan›lan hastalarda
de¤iflmeden devam etmifltir. Beta-blokerlerin temel etkisi mortaliteyi azaltmak olup faydas› di¤er tedavilerinkinden ba¤›ms›z olup
bunlar›n faydas›na ilave olmufltur; 2 y›l›n üzerinde 2 y›lda 1 hasta kurtar›labilmesi için ihtiyaç duyulan gelifligüzel seçilmifl hasta
say›s›: Fibrinolitik ve 4 hafta Aspirin kullan›m› için; 24, Betabloker için; 42, Statinler için; 94 antitrombosit ajanlar için; 153 hastaya ihtiyaç vard›r (BMJ 1999; 318:1730-37). Buna göre faydan›n fliddeti; aspirin d›fl›ndaki antitrombosit ajanlar ve Statinlerden daha fazla, Aspirin ve Trombolitik tedaviden daha azd›r.
CAPR‹CORN çal›flmas›nda, AM‹ ve sistolik disfonksiyonu olan
SVEF£ 0.40 kalp yetersizli¤i semptomlar› olan/olmayan hastalarda standart tedaviye Karvedilol eklenmesinin (-nonselektif ve a
bloker etkili) etkileri incelenmifltir. Çal›flmada mortalite veya nonfatal reinfarktüs Karvedilol ile anlaml› olarak düflmüfltür. Çal›flmada tüm hastalar ACE-‹nhibitörleri, ≥ %85’i Aspirin, %45’i ise
Reperfüzyon tedavisi alm›flt›r (Lancet 2001; 357:1385-1390). Çal›flman›n 1 y›ll›k ekokardiyografik takibinde Karvedilol ve ACE‹
kombinasyonu kullanan hastalarda bu tedavileri tekbafl›na kullananlara göre SV volumleri daha fazla azalm›flt›r.
Çok yeni sonuçlar› bildirilen COMMIT/CCS-2-Metoprolol çal›flmas›nda; 46,000 STEM‹ hastas›nda; %50’sine Trombolitik uygulanan ve %24’ü Killip-2-3 olan hastalarda %98’ine ‹V verilen Metoprolol ile reM‹, mortalite veya kardiyak arrest azalmam›flt›r,
kardiyojenik flok ve floktan ölüm Metoprolol ile daha fazla bulunmufltur.
422
Alt grup analizinde; kötü ventrikül fonksiyonlar› olanlarda tedavinin riski yüksek görülmüfltür, bunlarda risk 0 ve 1 günlerde
daha yüksek saptanm›flt›r ve sonuçta Killip >2 hastalarda Metoprolol infarkt›n akut faz›nda yasaklanmal›d›r (2005-ACC, kongresi, Orlando’da sunulmufltur).
RÖLAT‹F KONTR‹ND‹KASYONDA
BETA-BLOKER KULLANIMI:
CCP kay›tlar›na göre (Tablo 12) M‹’den sonra sadece hastalar›n %34’ü Beta-bloker alm›flt›r. Kalp yetersizli¤i, KOAH, düflük
kalp h›z› veya kan bas›nc› veya Tip-1 Diyabetes Mellitus hastalar›nda kullan›m yüzdesi daha düflük bulunmufltur. Tüm riskler
dikkate al›nd›¤› zaman, Beta-bloker kullan›ld›¤› zaman (-ilac›n
verildi¤i farzedildi) bu alt-gruplar hepsinde de mortalite daha düflük bulunmufltur.
Kalp Yetersizli¤inde Beta-bloker kullan›m›:
‹nisiyal negatif inotropik etkileri bulundu¤undan, kalp yetersizli¤inde Beta-blokerlerin kontrindike oldu¤u düflünülmüfltür.
BHAT hastalar›nda randomizasyondan önce kalp yetersizli¤i
olan hastalarda Propranolol total mortalite ve ani ölümü düflürmüfltür (Circulation 1986; 73:503-10). CAPR‹CORN’da Karvedilol SV disfonksiyonu olan kalp yetersizli¤inin semptomlar› olan
veya olmayan postM‹ hastalarda mortalite ve ReM‹’yi azaltm›flt›r.
ACC/AHA k›lavuzlar› büyük bölümü KAH’a ba¤l› sistolik kalp
yetersizli¤inde Beta-bloker kullan›m›n› tavsiye etmifltir (Circulation 1998; 97:282-9), ancak öncelikle kullan›lacak olan tedavi
ACE-‹’lerdir.
423
Tablo 11: AM‹’de b-bloker tedavi (CCP Projesi)
RR (%99 CI)
Tedavi Gören 100
Hastadan Kurtar›lan
0.60 (0.57-0.63)
9.5
Yafl ≥ 80 y›l
0.68 (0.63-0.75)
10.5
KOPH
0.60 (0.57-0.63)
11.1
Diyabet
0.64 (0.60-0.69)
9.6
S-T Elevasyonu
0.60 (0.57-0.63)
9.4
Non-S-T Elevasyonu
0.60 (0.57-0.63)
9.5
Ejeksiyon Fraksiyonu <%20
0.68 (0.58-0.80)
11.0
Fibrinolitik
0.60 (0.57-0.63)
7.8
Karekteristik
Komplike olmayan infarktüs
RR: Relatif Risk
CI: Güven Aral›¤›
KOPH: Kronik Obstrüktif Pulmoner Hastal›k
Karvedilol ve Metoprolol CR/XL düflük dozlarda verilmelidir,
doz tedrici olarak ª12 haftada yükseltilmelidir. Uzun dönem bbloker tedavisinin kalp yetersizli¤i mortalite ve morbiditesini
azaltt›¤›na ait çarp›c› ve ikna edici kan›tlar bulunmaktad›r.
KOAH’ta b-bloker kullan›m›;
KOAH, reaktif havayolu hastal›¤› (bronkokonstriksiyon, astma) bulunmadan kontrindikasyon teflkil etmemektedir (JACC
2001; 37: 1950-56). CCP’de (Cooperative Cardiovascular Project), KOAH, b-Bloker tedavisi ile major mortalite azalmas›n›n görüldü¤ü gruplardan bulunmufltur (Tablo 11). KOAH’› olanlara
b-Bloker eklenmesi faydal› olabilir (N Engl J Med 1998; 339:48997), ancak b2-blokaj vazokonstriksiyon yapabilir bu nedenle dikkatle kullan›lmal›d›rlar. Hafif reaktif havayolu hastal›¤› olanlar-
424
da k›sa etkili b1-selektif ajanlar (atenolol veya metoprolol) düflük
dozlarda güvenilir olabilir, çünkü bunlar›n b2-reseptörlerine etkileri k›s›tl›d›r, fakat bu özellikleri yüksek dozlarda kaybolmaktad›r.
Diyabetes Mellitus’ta Beta-bloker;
Diyabet Post-M‹ erken ve geç mortalitenin önemli risk faktörüdür. Beta-blokerlerin diyabette kullan›lmas› sorgulanmaktad›r.
Çünkü hipoglisemik semptomlar› de¤ifltirmekte ve insülin sal›m›
ile etkileflmektedir. Beta-bloker verilen diyabetik hastalarda 1 y›ll›k mortalite diyabetin tipi ve ciddiyetinden ba¤›ms›z anlaml› olarak düflmüfltür.
Baz› beta-blokerler HDL’yi düflürmüfl, Trigliseritleri ise art›rm›flt›r. Buna ra¤men BHAT da Propranolol M‹ sonras› yaflam beklentisini düzeltmifltir (Circulation 1990; 82/suppl-II: II-60-II-65).
Düflük doz Metoprolol CR/XL tekbafl›na veya Statin kombinasyonu karotis intima/media kal›nl›¤›n›n progresyonunu 3 y›l›n
üzerinde kullan›mda yavafllatm›flt›r (Circulation2001; 103:172126).
Yafll› hastalarda Beta-bloker;
Yafll› hastalar›n (>65 yafl) %51’den az› AM‹ ile hastaneye yat›r›lmaktad›r, bunlar›n herhangi bir b-bloker kontrindikasyonu olmay›p erken b-Bloker verilmifltir, ancak bu tedavi alanlarda (ortalama yafl 75.1) erken b-Bloker almayanlara göre hastane mortalitesi anlaml› olarak daha düflük bulunmufltur (Ann Intern
Med1999; 131:648-54). CAPR‹CORN çal›flmas›nda Her sebepten
olan ölümlerin altgrup analizinde (≥ 70 yafl ve £ 70 yafl) Karvedilol kullan›m›n›n faydas› yafltan ba¤›ms›z oldu¤u bulunmufltur.
CCP’de ≥ 80 yafl hastalarda mortaliteyi %32 düflürmüfltür.
425
BETA-BLOKERLER’‹N YAN ETK‹LER‹;
Yorgunluk, kalp h›z›n›n düflmesi, hipotansiyon, ve seksüel aktivitenin azalmas›.
BHAT çal›flmas›nda seksüel aktivite azalma s›kl›¤› Propranolol
ile %43.2, Plasebo ile %42 bulunmufltur (fark anlams›z). Benzer
flekilde yorgunluk Propranolol ile %66.8, Plasebo ile %62.1 görülmüfltür (JAMA 1982; 247:1707-1714). Propranolol %0.7 bradikardi, %1.2 hipotansiyon, %1.5 yorgunluktan %0.4 depresyon ve
%0.2 seksüel aktivetinin azalmas›ndan dolay› kesilmifltir. Bu çal›flman›n önemli bir sonucu; Post-M‹ hastalarda yüksek doz bBloker iyi tolere edilmifltir.
Non-ST Elevasyonlu M‹’de Beta-bloker Kullan›m›;
b-Blokerlerin N-STEM‹’de yaflam beklentisini art›rd›klar› çal›flmalar›n retrospektif analizlerinde görülmüfltür (N Engl J Med
1998; 339:489-97,/N Engl J Med 1981; 304:801-807,/Am J Cardiol 1990; 66:129-133).
* Kan›tlara göre bu ilaçlar NSTEM‹’de de kullan›lmal›d›r. Uygulama STEM‹’deki gibidir.
Önemli not: N-STEM‹ hastalar yüksek risklidir çünkü bunlar,
daha yafll›, KAH daha yayg›n, rezidüel iskemi veya reM‹ oranlar› daha yüksektir (Circulation 1986; 73:1186-1198).
• Farmakokinetik özellikleri; Hangi b-Bloker verilmeli?
Reseptör selektivitesi, affinitesi ve lipofilitesi ve intrensek sempatomimetik agonizm gibi özellikleri ile birbirlerinden önemli
farkl›l›klar göstermemektedirler. Ancak bu farmakolojik ayr›cal›klar›n klinik etkinlik ve güvenilirli¤e yans›y›p anlaml› farklar meydana getirebildi¤i bilinmemektedir.
426
• b-Bloker kullan›m›nda genel strateji;
1. Oldukça düflük dozlarda bafllamak ve dozunu haftada veya
iki haftada bir tedricen art›rmak. Bu stratejide hedef doz egserisiz
kalp h›z›nda düflüfl sa¤lamakt›r (≥ 20 vuru/dakikada). Bu hedefe
ilac›n bafllanmas›ndan 4-6 hafta sonra ulafl›lmaktad›r.
2. Metoprolol Tartarat, Karvedilol ve Busindolol farmakolojik
yar›lanma ömrü günde iki doz halinde verilmelerini gerektirmektedir.
3. Bisoprolol ve Metoprolol Süksinat CR, Atenol günde bir defa verilebilir.
4. Karvedilol, Metoprolol, Busindolol ve Nebivolol yüksek lipofilik özelli¤e sahiptirler ve yo¤un olarak karaci¤erde metabolize olmaktad›rlar. Bisoprolol, daha az lipofilik olup Hepatik+/Renal kar›fl›k klirensi vard›r.
5. Tüm ajanlar›n Birinci-geçifl, karaci¤er metabolizmalar› olmaktad›r (F›rst-pass); bndan dolay› bu ajanlar›n biyoyaral›klar›
rölatif olarak 20-50 de¤iflmektedir ilerlemifl kalp yetersizli¤indeki
gibi karaci¤er konjesyonu, ve fonksiyonlar› azalm›fl ise;
b-Blokerlerin biyoyararl›¤› artmaktad›r. Bu durumda Lipofilik
Beta-bloker dozu rölatif olarak daha yüksek derecede b-blokaj
yapmaktad›r.
*Sonuç; karaci¤er disfonksiyonunda lipofilik b-Bloker dozu
azalt›lmal›d›r, buna karfl›l›k Bisoprolol dozu da, karaci¤er veya renal disfonksiyonunda düflürülmelidir.
427
• Kalp yetersizli¤inde kullan›lan di¤er ilaçlar ile farmakokinetik etkileflimleri;
a. Warfarin ile etkileflimleri olmamakta,
b. Karvedilol Digoksin oral biyoyararl›¤›n› artt›rmaktad›r, fakat
plazma Digoksin düzeyi çok az artmaktad›r (%10, %15).
Lipofilik b-Blokerler karaci¤erde sitokrom P450 2D6 (CYP2D6)
taraf›ndan metabolize edilmektedir (oksidasyon). Polimorfik
CYP2D6 genetik varyantlar› (%2-10); normale göre “Zay›f-Metabolize-edici” özelli¤e sahip oldu¤undan dolay› bu ilaçlar›n elimine edilmelerinin yar›lanma süresi bu genetik varyansta uzam›flt›r. Sonuç; b-blokaj›n derece ve plazma düzeyi yükselmifltir (bBloker tolerans›n›n azalmas›).
Ayr›ca baz› Lipofilik b-Blokerlerde Steroselektif metabolizma
CYP2D6 taraf›ndan steroselektif metabolizma olmaktad›r.
Karvedilolun; S-izomeride steroselektif metabolizmaya girmektedir. Oral al›m›ndan sonra R-izomerinin plazma konsantrasyonu
S-izomerinden 2-4 kat daha fazla artmaktad›r. “Zay›f-Metabolizeedici” fenotipler’de R-karvedilolun klirensi S-izomere göre daha
fazla yavafllam›flt›r. *Sonuç; Karvedilol b-blokaja göre daha yüksek
derecede a-blokaj yapmaktad›r. Bu özelli¤in herhangi bir klinik
anlam› oldu¤u aç›k de¤ildir.
Metoprolol da; CYP2D6 taraf›ndan steroselektif metabolizmaya
girmektedir (R-izomeri), metoprololun steroselejktif metabolizmas› S/R plazma düzeylerinde çok küçük farkl›lara sebep olmaktad›r. Ancak Metoprololu alan “Zay›f-Metabolize-edici” fenotipteki
hastalarda S/R oran›n› düflmektedir.
* Sonuç; b-blokerin plazma düzeyi daha düflük. Nebivolol, Busindolol, bisoprololun stero metabolizmas› olmamaktad›r.
428
* ACC/AHA 2004-AM‹
K›lavuzunda b-Blokerler:
S›n›f I:
1. Oral b-Bloker kontrindikasyonu olmayan hastalara trombolitik tedavi veya primer PKG ifllemlerden ba¤›ms›z olarak hemen verilmelidir.
S›n›f IIa:
1. Kontrindikasyonu olmayan STEM‹ hastalara özellikle tafliaritmi veya hipertansiyon bulunuyorsa ‹V yolla b-Bloker verilmesi uygundur.
N‹TRATLAR:
‹V Nitratlar optimal dozda opiyata yan›ts›z gö¤üs a¤r›s›nda,
kalp yetersizli¤i tedavisinde, AM‹’nin birinci gününden sonra oluflan gö¤üs a¤r›s›nda (postM‹ anstabil angina) kuvvetle indikedir.
ISSIS-4 ve GISSI-3’de oral ve transdermal nitratlar AM‹’de yaflam
beklentisini anlaml› olarak etkilememifltir (Lancet 1986; 2:57).
Randomize Nitrat çal›flmalar›n›n toplanm›fl sonuçlar›na göre;
Nitrat verilenlerde mortalite %5.5 düflmüfltür (anlaml› de¤il).
*Sonuçta AM‹’de Nitratlar›n rutin kullan›m› önerilmemektedir.
Buna ra¤men AM‹ s›ras›nda pratikte kullan›m› afl›r›d›r.
• AHA-k›lavuzunda; ‹V-Nitrogliserin ilk 24-48 saatte; konjestif
genifl Anteriyor M‹, devam eden iskemi veya hipertansiyon önerilmektedir.
• ‹V Nitrat kullan›m› s›ras›nda; tehlikeli hipotansiyon, refleks
taflikardi ve hipoksemiden korunmak için hasta dikkatle monito-
429
rize edilmelidir. Hipotansiyon; diüretikler ile volüm deplesyonu
olan hastalarda, ‹nferiyor ve Sa¤ Ventrikül M‹’de s›kt›r (öncekinde taflikardi, sonrakinde bradikardi s›kt›r).
ED‹TÖR:
AM‹’de ‹V-nitrat kullan›m› primer tedavi de¤ildir ve öncelikli olarak
düflünülmemelidir, ‹nfarkt a¤r›s› nitrata yan›ts›zd›r, ancak vazospazm ›n rol ald›¤› hafif iskemi nitrata yan›t verebilir. AM‹’de ‹V yol
aç›ld›ktan sonra ‹V vazodilatörden önce (Nitratlar, Morfin gibi) ilkad›m normotansif hastalarda da dahi h›zla ‹V-s›v› verilmesidir (%5
dekstroz hariç), AM‹’de intravasküler volüm azalm›flt›r, sebebi; kusma ve terleme ile kay›p ve hiperadrenerjik durumdan dolay› da
Üçüncü-kompartmana/bofllu¤a (‹nterstisyuma) kaçm›flt›r.
Nitratlar›n uzun süreli yüksek infüzyon h›z›nda kullan›lmalar› sonucu anlaml›
Methemoglobinemi meydana gelebilmektedir. Sa¤ ventrikül ‹nfarkt›nda, ‹nferiyor M‹’de, flüpheli Posteriyor veya Sa¤ ventrikül ‹nfarkt›nda, hipotansiyonda, bradikardide ve Aort Darl›¤›nda Nitratlar kullan›lmamal›d›r.
ACC/AHA, 2004-AM‹ k›lavuzunda
Nitrogliserin:
S›n›f I:
1. ‹skemik yak›nmalar› devam eden hastalara sublingual Nitrogliserin (0.4 mg) her 5 dakikada toplam 3 defa verilmelidir.
Sonra hasta ‹V Nitrogliserin ihtiyac› yönünden de¤erlendirilmelidir.
2. ‹V Nitrogliserin; devam eden iskemik flikayeti hafifletmek, ve
hipertansiyon, veya pulmoner konjesyonu kontrol etmek
için indikedir.
430
S›n›f III:
1. Sistolik kan bas›nc› < 90 mm Hg veya bazal de¤erinden ≥ 30
mm Hg’den daha fazla düflük ise, ciddi bradikardi (<50/dakika, taflikardi (>100/dakika), veya RVM‹ flüphesinde Nitratlar verilmemelidir.
ACE-‹NH‹B‹TÖRLER‹ (ACE-‹):
ACE-‹’ler ACE’yi (anjiyotensin konverting enzimi) kompetisyon
yolu ile inhibe etmektedir. ACE nonspesifik bir enzim olup birçok
küçük peptidin metabolizmas›na kat›lmaktad›r. Örne¤in; inaktif
oktapeptid Anjiyotensin-I (A-I)’i Anjiyotensin-II’ye çevirmektedir.
Kininaz ise bradikininin ve di¤er vazodilatör peptidlerin parçalanmas›n› katalize etmektedir. Ayr›ca kininaz kompetatif olarak
ACE-‹ taraf›ndan da inhibe edilmektedir.
S›n›flama:
ACE molekülündeki çinko atomuna ba¤lanan gruba göre (Çinko-Ligand› olarak Sülfidril, Karboksil, Fosforil gruplar›) 3 kategoriye ayr›lmaktad›r (fiekil 2, 3, 4);
1. Sülfidril-içeren inhibitörler: Benazapril, Kaptopril, Zofenopril.
2. Karboksil içeren inhibitörler: Silazapril, Enalapril, Lisinopril,
Perindopril, Kinapril, Ramipril, Spirapril, Trandolapril.
3. Fosfinil-içeren inhibitörler: Fosinopril.
431
Lipid-solubul
AKT‹F
D‹AS‹D
Plazma
AKT‹F D‹AS‹D
›
‹NAKT‹F
ÖN-‹LAÇ
- Benazepril
- Silazapril
- Enalapril
- Fosinopril
- Perindopril
- Ramipril
- Spirapril
- Trandolapril
Safra
Feçes
- Fosinopril
- Spirapril
- Trondolapril
*Ramipril’in aktif-ilaç haline dönüflmesi 2 aflamada: karaci¤erde diasid (glikromidleflerek) ve kanda diketopiperazin yolu ile aktif formu ketopiparazin’e dönüflmekte; akut
kullan›mda bu 2 yolun etkileflimi belirsizdir.
fiekil 2: Ön-ilaç ACE-‹’lerin farmakokinetizmi
432
Plazma metabolizmas›
Koptopril
Metabolitler
KAPTOPR‹L
%75
Renal
eksresyon
Abobsiyon
Kaptopril %40
Metabolitleri %30
fiekil 3: Kaptopril ve benzerlerinin farmakokinetizmi
433
Suda-Çözünür
Plazma
L‹S‹NOPR‹L
L‹S‹NOPR‹L
Metabolize
olmaz
%40
%30
Feçes
Oral dozun
%55’i
absobe edilmez
Renal de¤iflmemifl
lisinoprilin eksresyonu
fiekil 4: L‹S‹NOPR‹L-BENZER ‹LAÇLARIN FARMAKOK‹NET‹ZM‹
(‹drardan de¤iflmeden at›l›r ve plazmada proteine ba¤lanmaz)
434
Farmakokinetik Profil:
ACE-‹’ler aras›nda absorbsiyonlar› oldukça de¤iflkendir (%2575), yiyecekler absorbsiyon h›z›n› azaltmakta veya etkilememektedir, absorbsiyon miktar› ise de¤iflmemektedir. Baz› ACE-‹’ler
Ön-ilaç oldu¤undan karaci¤er ve gastrointestinal dokuda hidroliz
sonucu aktif metabolitlerine çevrilene kadar inaktif kalmaktad›rlar. Plazma ilaç konsantrasyonunun tepe noktas›na al›nd›ktan 1-4
saat sonra ulafl›lmaktad›r.
Ön-ilaçlar daha fazla lipofilik olduklar›ndan aktif bilefliklere
dönüfltürüldükleri hedef doku taraf›ndan daha iyi kabul edilmektedirler. Metabolitleri genellikle renal yolla at›lmaktad›r. Fosinopril, Zofenopril, Trandolaprilin eliminasyonu ise hepatik ve renal
yollar aras›nda de¤iflebilmekte ve dengelenmifltir. Kaptopril vucuttan daha h›zl› elimine olmaktad›r ve bundan dolay› etki süresi
k›sad›r (< 6 saat).
• Ramiprilat (Ramiprilin aktif metaboliti) di¤er ACE-‹’lere göre
daha yavafl elimine olmaktad›r.
Konjestif kalp yetersizli¤inde absorbsiyon ve Biyotransformasyon azalm›fl olup bunlar›n sonucunda etkinin bafllamas› gecikmektedir. Renal perfüzyonun azalmas›na ba¤l› olarak renal ekskresyon azalabilir ve bundan dolay› ilac›n maksimum plazma seviyesi ve etki süresi uzam›flt›r. Bozulmufl renal fonksiyonlarda (kreatinin klirensi £ 30 ml/dakika) ilac›n dozu azalt›lmal›d›r.
Fosinopril Spirapril, Trandolapril ve Zofenopril hem idrar hemde safra ile ekstre olmaktad›r. Dolay›s› ile bunlar›n klirensi renal
disfonksiyonda anlaml› olarak etkilenmemektedir.
435
ETK‹ MEKAN‹ZMASI:
A. Hemodinamik Etkiler:
ACE-‹’ler total periferik rezistans› azaltmaktad›r. Kalp h›z›nda
çok de¤iflikli¤e sebep olup Natiürezi art›rmaktad›r. Damar duvar›
gibi spesifik hedef organlarda ACE ve A-II’nin lokal inhibisyonuna sebep olmaktad›r. Konjestif kalp yetersizli¤i olmayan normotensif ve hipertensif hastalarda ACE-‹’nin kalp debisi veya pulmoner kapiller uç bas›nc›na az etkisi olmaktad›r. Di¤er vazodilatörlerin aksine refleks taflikardi görülmemektedir, sebepleri: baroreseptör sensivitesine etkisi, vagal stimülasyon ve/veya sempatik sinir
aktivitesinin azalm›fl stimülasyonu. Egsersiz s›ras›nda veya postural de¤iflikliklere ba¤l› kalp h›z›n›n cevab› bozulmam›flt›r. ACE-‹
hipertansif hastalarda kardiyak hipertrofiyi geriye döndürmektedir. Normotensif koroner arter hastalar›nda hipertansiyon, ‹nsülin-ba¤›ml› Diyabet, Diyabetik kalp yetersizli¤inde Endotel disfonksiyonunu azaltmaktad›r.
Endotel fonksiyonlar›nda düzelme vazokonstriksiyonunun
azalmas›, sebebi; Bradikinine ba¤l› endotelyal NO oluflumunun
artmas›.
Konjestif kalp yetersizli¤inde ACE-‹ venöz ve arteriyel dilatasyona neden olmaktad›r. Venöz dilatasyon periferik venöz kapasiteyi art›rmaktad›r, sa¤ atriyal bas›nç, pulmoner arter bas›nc›, kapiller uç bas›nç ve sol ventrikül dolum volümleri ve bas›nçlar›
düflmektedir, sonuç; Pulmoner konjestiyonun h›zla rahatlamas›.
Arteriyel vazodilatör etki ile periferik/sistemik vasküler rezistans
düflmekte olup böylece kalp debisi artmaktad›r.
ACE-‹’ler kalbin relaksasyon ve fliflebilme (distansiyon) fonksiyonlar›n› akut olarak düzeltmektedir. Uzun dönem bu ilaçlar›n
436
kullan›m› sonucunda hipertrofi ile hipertansiyonda kan bas›nc›
azalmaktad›r.
B. Nörohormonal Etkiler;
K›sa dönem ACE-‹ kullan›m› ile A-II ve Aldosteron düzeyi düflmekte, Renin sal›m› ve A-I konsantrasyonu ise artmaktad›r. A-II
periferik ve santral sempatik ç›k›fl› art›rd›¤›ndan ve adrenal medulladan Katekolamin sal›m›n› stimüle etti¤inden dolay› ACE-‹
Norepinefrin ve Vazopressin düzeyini düflürmektedir, ayr›ca A-I
düzeyini art›rmaktad›r; bA-I, Bradikinin oluflumunun art›fl›na neden olabilir. Bradikinin güçlü vazodilatör etkilere sahiptir.
ACE’nin-yönetmedi¤i yolla (fiimaz gibi) sentez edilen A-II; kronik
ACE inhibisyonunu s›ras›nda A-II ve Aldosteron düzeyleri tedavi
önceki de¤erlerine dönme e¤ilimi göstermektedir, sebebi; alternatif Aldosteron yolunun aktivasyonu sonucu (Aldosteron “kaça¤›” fenomeni). Aldosteron sekresyonu Steroyidan uyar›lar ile
idame ettirilmektedir (hiperkalemi, hipermagnezemi, ve Adrenokortikotropik Hormon). Di¤er taraftan ACE-‹ kininlerin, Prostasiklinin, NO’nun düzeylerini art›rmaktad›r; vazodilatör, antitrombotik
ve antiproliferatif etkileri.
C. Antiproliferatif Etkiler;
ACE-‹ antiproliferatif etkiler göstyermektedir; vasküler ve kardiyak hipertrofinin ve ekstrasellüler matriks proliferasyonun ve
M‹ sonras› SV Remodelingini azalt›lmak. Ventriküler remodelingi
geriye döndürme; ventriküler Preload/afterloadu azaltmak; A-II
ve sempatik sinir aktivitesinin proliferatif etkilerinden korumak
ve Aldesteronun yapt›¤› kardiyak hipertrofi ve intertisyel ve perivasküler fibrozu inhibe etmek.
437
Hipertrofik kalpte ACE-‹kardiyak hipertrofiyi azaltarak diyastolik fonksiyonlar› düzeltmektedir. ACE-‹ ayr›ca bas›nç yüklü kalpte kardiyak miyosit apoptozisininden korumaktad›r.
D. Renal Etkiler;
ACE-‹, renal vasküler rezistans›n düflürerek ve renal kan ak›m›n› art›rarak ve sodyum ve su eksresyonu fliddetlendirmektedir.
Buna karfl›l›k GFR (glomeruler filtrasyon h›z›) de¤iflmemekte veya
hafifçe düflmektedir. Filtrasyon-fraksiyonu ise düflürülmektedir,
sebebi; postglomeruler efferent arteriyolleri, afferrent arteriyollerden daha fazla dilate etmesi, sonuç: Glomeruler kapiller hidrostatik bas›nç ve GFR’nin düflmesi.
Natiüresis; renal hemodinamiklerin düzelmesi sonucundad›r:
Aldosteron sal›m›n›n azalmas› ve Bradikinin direk tubuler etkisi
ve A-II’nin direk renal etkilerini inhibe etmesi.
ACE-‹ mikroalbuminürinin aç›k proteinüriye progresyonunu
önlemektedir, de¤iflik diyabetik nefropatilerde böbrek yetersizli¤ine progresyonu azaltmaktad›r. ‹nsüline-ba¤›ml› diyabette nefropati geliflimini geciktirmekte veya önlemektedir.
E. Di¤er Etkiler;
Renin-Anjiyotensin sistemi aterosklerozun patogenez ve progresyonunda önemli rol oynamaktad›r. Hayvan modellerinde ACE‹ aterosklerozun geliflmesini geciktirmektedir. Bu antiaterojenik
etkiler A-II teflekkülünün inhibisyonu ile ilgilidir. Bradikinin ise
NO sal›m›n› fliddetlendirmektedir, sonuç; vasküler düz kas hücrelerinin proliferasyon ve göçünü azaltmak, inflamatuvar hücrelerin
toplanmas›n› ve aktivasyonunu azaltmak. Oksidatif stresi azaltmakta ve endotel fonksiyonlar›n› düzeltmektedir.
438
SAVE, SOLVD ve klinik çal›flmalar›n genifl metaanalizinde ACE‹’ler ile anstabil angina ve reM‹ riski SV disfonksiyonu veya konjestif kalp yetersizlikli hastalarda %20-25 düflmüfltür (N Engl J Med
1992; 327:669-77, Lancet 1993; 340: 1173-8, Lancet 2002; 360:
1037-43).
HOPE çal›flmas›nda ise aterotrombotik kardiyovasküler olay
riski yükselmifl hastalardfa Ramipril ile mortalite ve morbidite düflmüfltür. HOPE’nin altgrup çal›flmas› SECURE’de Ramipril ve Vitamin-E ile tedavi olanlarda karotisteki ultrasonografik de¤ifliklikler
de¤erlendirilmifltir. Burada ACE-‹ tedavisi kalp yetersizli¤i veya
sol ventrikül disfonksiyonu olmayan vasküler hastalarda veya diyabetiklerde karotisteki aterosklerotik progresyonunu geriletmifltir (N Engl J Med 2000; 342:145-53,/Circulation 2001; 103:919-23).
F. Fibrinolitik Dengeye Etkiler;
ACE-‹A-II’yi azaltarak vasküler Fibrinolitik dengeyi düzenlemektedir. A-II PA‹-1 sentezinin güçlü stimulusudur, A-II, DokuPlazminojen Aktivatörünün (t-PA) güçlü uyar›c›s› olan Bradikinin düzeyini de art›rmaktad›r. ACE-‹, PA‹-1 konsantrasyonu ve
PA‹-1/t-PA molar oran›n› azaltmaktad›r. Ayr›ca ACE-‹ NO ve
Prostasiklin teflekkülünü art›rarak, A-II taraf›ndan oluflturulan
trombosit agregasyonu ile etkileflmektedir.
YAN ETK‹LER‹ (Tablo 12)
a. Hipotansiyon; A-II’nin yönetti¤i vazokonstriktör tonusun kald›r›lmas› sonucunda semptomatik hipotansiyon meydana gelmektedir. Özellikle ilk ACE-‹ dozundan sonra meydana gelmektedir, plazma Renin düzeyi yükselmifl hastalarda daha s›k-
439
t›r (yüksek doz diüretikle tuz kaybeden konjestif kalp yetersizlikli hastalarda).
b. Öksürük; %5-10 s›kl›kta meydana gelmektedir, pulmoner konjestiyon ve solunum hastal›klar›ndan kolayl›kla ay›rt edilebilmektedir. Etyolojisi bilinmemektedir. Bradikinin ve/veya ‘Pmaddesi’nin konsantrasyonunun akci¤erlerde artmas› ile iliflkili olabilir. Öksürük doza ba¤›ml› de¤ildir. Genellikle tedavinin
ilk hafta ve birkaç ay›nda görülmektedir. Hasta taraf›ndan iyi
Tablo 12: ACE-‹nhibitörlerinin yan etki ve kontindikasyonlar›
A. YAN ETK‹LER: (S›n›f etkisi)
1. Öksürük s›k
2. Hipotansiyon de¤iflken (renal arter stenozu, ciddi kalp yetmezli¤i-yo¤un
diüretik)
3. Renal fonksiyonlar›n bozulmas› (hipotansiyona ba¤l›)
4. Anjiyoödem (nadir)
5. Akut böbrek yetmezli¤i (nadir)
6. Hiperkalemi (renal yetmezlikte K-tutucu diüretiklerin yo¤un kullan›m›
ile).
7. Cilt reaksiyonlar›
B. YÜKSEK DOZ KAPTOPR‹L ‹LE: (‹lk kez)
1. Nötropeni (s›n›f etkisi)
2. Proteinüri
3. Tad kayb›
4. Oral lezyonlar
5. Hafllanm›fl-a¤›z sendromu (seyrek)
C. KONTR‹ND‹KASYONLAR:
1. Bilateral renal arter stenozu veya eflde¤er lezyonlar
2. Öncesinde hipotansiyon
3. Ciddi aort darl›¤› ve obstrüktif kardiyomiyopati
4. Gebelik
440
tolere edilemiyorsa tedavi kesilmeli, ACE-‹ bir süre kesildikten
sonra tekrar baflland›¤›nda hasta taraf›ndan ilaçs›z periyod sonras› ACE-‹ tolere edilebilir. Tedavi durdurulduktan sonra öksürük 3-5 günde kaybolmaktad›r. Farkl› ACE-‹’ler aras›nda öksürü¤e farkl› e¤ilim yoktur.
c. Hiperkalemi; normal renal fonksiyonlarda azalm›fl Aldosteron
sekresyonuna ba¤l› hiperkalemi nadirdir. Fakat yafll› ve konjestif kalp yetersizliklilerde rölatif olarak daha s›kt›r.
d. Renal disfonksiyon, Diyabet, K+ veya K+ tutucu diüretik, Heparin veya non-steroidal anti-inflamatuvar ilaç alanlarda hiperkalemi daha s›kt›r.
e. Akut böbrek yetersizli¤i; ACE-‹’ler kan Üre, BUN veya Kreatinin düzeylerini art›rmaktad›r. Tedavinin devam ettirilmesi s›ras›nda stabil kalmakta veya tedavi öncesi de¤erlere düflmektedir. Akut böbrek yetersizli¤i diüretik kullananlarda, volum kayb› olanlarda, hiponatremi, bilateral renal arter stenozunda, dominant renal arter stenozunda veya tek böbrek ve renal transplant al›c›lar›nda daha s›kt›r. Bu koflullar alt›nda renin sal›m› artmakta ve A-II düzeyini yükseltmektedir, Sonuç; selektif efferent arteriyolar konstriksiyon ile GFR’nin idamesi sa¤lanmaktad›r, ACE-‹; A-II düzeyini düflürmektedir, efferent arteriyolar vazodilatasyon ve glomeruler filtrasyonda azalma, kreatinin düzeyinde artma.
Kalp yetersizlikli yafll› hastalar akut böbrek yetersizli¤ine daha hassast›rlar. ACE-‹ kesildikten yaklafl›k tüm hastalarda renal
fonksiyonlar düzelmektedir.
441
f. Proteinüri; ACE-‹ Proteinüriye neden olmaktad›r, fakat Proteinüri ACE-‹ için kontrindikasyon de¤ildir. Diyabetik nefropati
gibi Proteinürisi olan renal hastal›klarda koruyucu etkiler göstermektedirler.
g. Anjiyoödem; Nadir fakat ölüm tehlikesi olan bir yan etkidir.
Semptomlar›; hafif gastrointestinal bozukluklar (bulant›, kusma, diyare, kolit), larinks ödemine ba¤l› dispne ve ölüm. Tedavinin ilk ay›nda siyah hastalarda daha s›kt›r. ACE-‹ kesildikten saatler sonra kaybolmaktad›r.
h. Mekanizmas›; Bradikinin ve des-arginin-bradikinin metabolitinin birikmesi, Kompleman-1 Esteraz aktivatörünün inhibisyonu.
›. Teratojenik Etkiler; Gebeli¤in ikinci trimesterinde al›nd›¤›nda
ACE-‹ Fötalanormallikler yapabilir (Oligohidroamniyos, pulmoner hipoplazi, Fötal büyüme gerili¤i, renal disgenezi, neonatal
anüri, neonatal ölüm).
j. Di¤er yan-etkiler; Tad alma bozukluklar› (özellikle yafll›larda), Nötropeni ile Makülopapüler döküntüler (renal ve kollajen vasküler hastal›¤› olanlarda s›k).
KONTR‹ND‹KASYONLAR
1. ACE-‹ tedavisinin mutlak kontrindikasyonlar›; hastada anjiyonörotik ödem hikayesi, allerji ve bilateral renal arter stenozudur. Üreme yafl›ndaki kad›nlarda ACE-‹’ler kontrindike
442
2.
3.
4.
5.
de¤ildir,
Gebelikten flüphelenilmesi durumunda ilaç h›zla kesilmelidir.
ACE-‹ tedavisi s›ras›nda düflük kan bas›nc› (sistolik kan bas›nc› <90 mmHg) hasta asemptomatik ise tedavinin sürdürülmesi için kabul edilebilirdir.
Potasyumun; >6 mmol/L veya kreatinin; >%50 yükselip 3
mg/dL üzerine yükselmesi durumunda ACE-‹ durdurulmal›d›r. Hafif renal yetersizlik (serum kreatinin ≥ 3 mg/dL), hafif hiperkalemi (6 mmol/L) ve rölatif olarak düflük kan bas›nc› (sistolik kan bas›nc› 90 mm Hg’ye kadar düflmüfl) ACE‹ tedavisi için kontrindikasyon teflkil etmektedir. Ancak bu
durumlarda renal fonksiyonlar dikkatle monitorize edilmelidir.
Yüksek dozlarda, a¤›r kalp yetersizlikli hiponatremi ve renal
disfonksiyonu da olan ve yüksek doz diüretik almakta olan
ileri yafllardaki hastalarda hipotansiyon ve renal disfonksiyon riski yüksektir.
ACE-‹’ler ve di¤er vazodilatörler dinamik SV ç›k›fl› obstrüksiyonu olanlarda yasaklanmal›d›r.
‹LAÇ ETK‹LEfi‹MLER‹:
Antiasidler ACE-‹’lerin biyoyararl›l›¤›n› azaltmaktad›r. Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar ACE-‹’lerin vazodilatatör etkilerini
azaltabilir.
K+-tutucu diüretikler, K+ destek tedavisi veya düflük tuzlu veyüksek K+ içerikli rejimler ACE-‹’nin oluflturdu¤u hiperkalemiyi
fliddetlendirmektedir. Bu kombinasyonlar yasaklanmal›d›r. Ancak
443
dikkatli monitorize edilmek flart› ile ACE-‹ ve Spironolakton kombinasyonu tedavide avantajl› olabilir. Kreatinin veya üre düzeylerin afl›r› miktarlarda artmas› durumunda; birlikte kullan›lan Nefrotoksik ‹laçlar kesilmelidir (NSA‹-‹laçlar, Siklosporin gibi). ACE‹’ler Digoksin ve Lityumun plazma düzeyini yükseltebilir. Diüretik alan hastalar özellikle ACE-‹’lerin vazodilatör etkilerine hassast›rlar. Salisilatlar ile birlikte verilmeleri durumunda baz› çal›flmalarda konjestif kalp yetersizli¤inde ACE-‹ etkinli¤i azalm›flt›r. Ancak bu konuyu adres gösteren kesin kan›tlar yoktur. *Önerilen;
ACE-‹ kombinasyonundaki Aspirin dozu antitrombosit etkisinin
görüldü¤ü en düflük dozu kullan›lmal›d›r (80-100 mg/gün).
DOZU VE KULLANIM STRATEJ‹S‹:
A. ACE-‹ afla¤›daki durumlarda kesinlikle verilmeli;
1. Kalp yetersizlikli tüm veya asemptomatik SV disfonksiyonu olan hastalar.
2. Kontrindikasyonu olmayanlar (gebelik, anjiyonörotik
ödem hikayesi, bilateral renal arter stenozu).
3. Afla¤›daki durumlarda dikkatli olunmal›d›r; renal disfonksiyon (kreatinin>2.5 mg/dL), hiperkalemi (K+>5
mmol/L), semptomatik hipotansiyon (sistolik kan bas›nc›
< 90 mm Hg).
4. ‹laç etkileflimi için dikkat edilmeli; K+ yüklemesi, K+ tutucu diüretikler, düflük tuz rejimi ile birlikte yüksek K+’lu
içerikler, NSA‹-‹laçlar, Anjiyotensin Reseptör-Blokerleri
verilmesi.
444
B. Hastadaki beklentiler:
Tedavinin verilmesinin primer sebebi; hastaya proflaktik indikasyonlar ile verilmesidir (ölüm ve hastaneye yat›fl› önlemek).
Hasta fonksiyonel kapasite s›n›f› ve egzersiz tolerans›n›n düzeldi¤ini anlayabilir/anlayamaz.
C. Ne zaman bafllanmal›:
Teflhis konduktan sonra kontrindikasyonu yok ise mümkün oldu¤u kadar erken bafllanmal›d›r.
D. ACE-‹ DOZLARI (European Heart Journal 2004; 25:14541470):
• ACE-‹ bafllama dozu (mg); fi hedef doz (mg):
Kaptopril; 6.25 mg/günde, 3-defa; fi 50-100 mg/günde, 3-defa.
Enalapril; 2.5 mg/günde 2-defa; fi 10-20 mg/gün.
Lisinopril; 2.5-5 mg/gün; fi 30-35 mg/gün.
Ramipril; 2.5 mg/gün-5 mg/günde 2-defa; fi 10 mg/gün.
Trandolapril; 1.0 mg/gün; fi 4 mg/gün.
E. Monitorizasyon:
a. Klinik durum, titrasyon faz›nda s›k aralar ile kan bas›nc›
ölçümü.
b. Renal fonksiyonlar; kreatinin, serum potasyum tayini.
c. Tedavinin faydalar› hakk›nda hastadan bilgi alma.
d. Hastaya yan etkileri bildirmesi tavsiye edilmeli; göz kararmas›, hipotansiyon, öksürük.
F. Problem ve sorunlar›n çözümlenmesi:
• Semptomatik hipotansiyon; kan bas›nc›n› düflüren ilaçlar
445
gözden geçirilmelidir (Nitratlar, Kalsiyum-kanal blokerleri, di¤er vazodilatatörler), s›v› retansiyonu olmayanlarda
diüretik durdurulmal›.
• Öksürük; Di¤er öksürük sebepleri araflt›r›l›p d›fllanmal›d›r
(bronfliyal hastal›k, pulmoner ödem). fiayet tolere edilemiyor ve ACE-‹ kesildikten sonra tekrarl›yor ise Anjiyotensin Reseptör Blokerleri düflünülmelidir.
• Renal fonksiyonlar›n kötüleflmesi; Kreatinin<3 mg/dL ve
K+ <6 mmol/L olmas› tedavi bafllarken arzulanmaktad›r.
Az miktarda asemptomatik yükselmede bir hareket gerekmemektedir, monitorizasyona devam edilmeli.
• Birlikte al›nmakta olan nefrotoksik ilaçlar›n kesilmesi tekrar gözden geçirilmelidir (NSA‹-‹laçlar, K+ yüklenmesi,
K+ tutucu diüretikler, konjestiyon yoksa diüretikler). fiayet kreatinin/potasyum düzeyleri yar›m doza indirilmifl
ACE-‹’ye ra¤men de¤iflmeden devam ediyor ise tekrar
kontrol edilmelidir.
ED‹TÖR:
ACE‹ kullan›m›nda dikkat edilmesi gereken pratik noktalar;
a. Tedaviye günlük kullan›mdan daha düflük dozlarda bafllanmal›d›r.
b. Doz iki haftada iki kat›na ç›kar›lmal›d›r; asemptomatik SV disfonksiyonunda, hipertansiflerde, hastaneye yat›r›lan hastalarda
titrasyon daha h›zl› olmal›d›r.
c. Hedef doz; tolere edilebilen en yüksek dozdur.
* AHA/ACC Selektif ACE-‹ kullan›m›n› S›n›f-1 indikasyon olarak
önermektedir. Hastan›n geldi¤i gün AM‹’nin rutin tedavisinde; as-
446
pirin, Trombolitikler ve uygunsa ‹V b-Bloker’den sonra ve stabilize olan tüm hastalara ACE-‹ kullan›m› düflünülmelidir; Yüksek
riskli hastalara mutlaka verilmelidir: Anteriyor M‹, daha önce infarktüs geçirmifl, klinik olarak kalp yetersizli¤i olsun/olmas›n,
EF<%40 hastalar.
Yap›lan bir çal›flmada Anteriyor M‹’nin ilk 15 saatinde bafllanan
Zofenopril ile 6 haftada tedavi sonucunda 6 hafta-1 y›lda kalp yeteresizli¤i ve mortalite anlaml› olarak azalm›flt›r (SM‹LE). Sonuç;
‹nfarkt›n ilk 12-24 saatinde ACE-‹’lerinin bafllanmas› önerilmifltir
(hemodinamik stabilizasyondan sonra).
ACE‹’ler SV dilatasyonunu önleyerek ve EF’yi koruyarak SV Remodelingini düzeltmifltir. Sistemik ve koroner vazodilatasyon sonucunda erken infarkt ekspansiyonunu önlemektedir ve komplikasyonsuz AM‹’de erken remodeling sürecini engellemifltir. EF
>%40 hastalarda anlaml› faydas› görülmemektedir. Yüksek riskli
hastalarda ise süresiz kullan›lmal›d›r.
* STEM‹ ve Sol Dal Bloklu, kalp yetersizlikli hastalar›n tamam›na ve hemodinamik olarak stabil tüm hastalarda ACC/AHA’ya göre ACE‹ indikasyonu S›n›f-2a’d›r. Hipotansiyon nedeni ile mortaliteyi art›rd›¤›ndan dolay› ‹V ACE‹ kullan›m› yasaklanm›flt›r. Tavsiye edilen oral dozla bafllan›lmas› ve titre edilmesidir. Selektif olm›yan mortalite çal›flmalar›na göre 4-6 haftal›k tedavi ile genifl bir
hasta grubunda mortaliteyi düflürmüfltür.
* Post-M‹ bozuk SV fonksiyonu olan hastalarda Beta-bloker ve
ACE‹ kombinasyonunun faydas› birbirine eklenmektedir.
• ACE-‹ kontrindikasyonlar›;
Sistolik kan bas›nc›<90 mmHg, bilateral renal arter stenozu,
447
ACE‹ allerjisi.
• Pratikte uygulanmas›;
Tedaviye k›sa etkililer ile bafllanmas› ve hipotansiyonun devam
etmesi durumunda kesilmesi tavsiye edilmektedir. Kalp yetersizlikli hastalarda ise Kaptopril 6.25 mg acil alarak verilmelidir. Kalp
yetersizli¤i flüphesinde ise ACE‹’nin geliflten 12-36 saat sonra bafllanmas› önerilmektedir (bu durumda hasta hemodinamik olarak
stabil olmufltur). Doz 48 saatte iki kat›na ç›k›labilir ve tolere edildikten sonra 25-37.5 mg 8 saat ara ile kullan›lmal›d›r. Doz ç›kmadan önce titre edilmelidir.
Trombolitik tedavinin kontrindike oldu¤u durumlarda erken
ACE‹ verilmesi kuvvetle tavsiye edilmektedir. Ç›k›flta ise günde bir
defa kullan›ma geçilmelidir (Perindopril, Trandolapril gibi).
ACE-‹NH‹B‹TÖRLER‹N‹N ETK‹
MEKAN‹ZMALARI:
ACE inhibisyonu Anjiyotensin-II’nin (A-II) kompleks ve yayg›n
etkilerini azaltmaktad›r. A-II, bir oktapeptid olup, kendi öncü molekülü A-I’den ACE aktivitesi sonucunda meydana gelmektedir.
ACE aktivitesi özellikle akci¤erlerin damar endotelinde bulunmaktad›r fakat bütün damar yataklar›nda oluflmaktad›r (koroner
arterler gibi). A-I, karaci¤erde Anjiyotensinojenden Renin enziminin (böbre¤in Jukstaglomerüler hücrelerinde meydana getirilen
Proteaz) etkisi ile oluflmaktad›r. Renin sal›m›n› sa¤layan klasik stimulus; (1) hipotansiyon ve iskemi sonucu böbrek kan ak›m›n›n
bozulmas›, (2) tuz kayb› veya sodyum diürezi, ve (3) b-adrenerjik stimülasyon.
448
Anjiyotensin Konverting Enzim (ACE):
‹ki Çinko grubu içeren Proteaz olup, bunlardan sadece birisi
yüksek affiniteli bölgesi ile A-I’ veya ACE-‹nhibitörleri ile etkileflmektedir. ACE sadece A-I’I A-II’ye çevirmemektedir, ayr›ca Bradikinini de inaktive etmektedir (de¤ifltirilmifl ismi Kininaz). ACE inhibisyonu, A-II’nin azalt›lmas› ve Bradikinin oluflumunu art›rmas›
ile vazodilatördür.
Anjiyotensin-II teflekkülü:
A-II, ACE aktivitesi sonucunda meydana getirilmektedir. nonACE yol fiimaz’a-benzer (Serin Proteazlar) yollar ile benzer flekilde A-II oluflabilmektedir (kalp ve böbrekte).
Anjiyotensin-II ve Hücre içi-Mesenjer sistemleri:
Miyokard›n artm›fl kontraktil aktivitesi ile b-adrenoreseptör
bölgeleri aras›nda birçok ara basamaklar bulunmaktad›r. A-II reseptörleri bölgeleri ile son olarak vazokonstriktör etkili düz kaslardan kalsiyumun mobilize olmas› aras›nda birçok kompleks basamak bulunmaktad›r. ‹flaret-sistemi A-II reseptör bölgesinin uyar› sisteminin Fosfodiesteraz taraf›ndan stimüle edilmesi ile bafllamaktad›r; Fosfodesteraz = Fosfolipaz-C, bu Fosfatidil ‹nozitol-bifosfat› ‹nozitol-Trifosfata-InsP3 ve Diasil gliserola y›kmaktad›r) stimüle edilmesi ile bafllamaktad›r.
Bu sonuncusu spesifik enzim Protein kinaz-C’yi aktive etmektedir, böylece Fosfat grubunun ATP’den hedef proteine transfer etmektedir; ‹nozitol iflaret-yolunun son mesenjerleri: (1) IP3, intrasellüler sarkoplazmik retikulumdan serbestleflmektedir-vazokonstriksiyonu art›rmaktad›r. (2) Protein kinaz-C, Proto onkojenleri
uyaran önemli büyüme-iflareti’dir. Miyokardta A-II reseptörleri IP3
449
sistemi ile birleflmifl olup insan atriyumunda az miktarda ‹notropik etki meydana getirmektedir. Ventrikülde ise etkisizdir. Proteinkinaz-C aktivasyonu ventrikül hipertrofisini provoke etmektedir.
Anjiyotensin-II Reseptör Subtipleri: AT1 ve AT2
Reseptörleri:
A-II reseptör ailesi AT1 ve AT2 reseptörlerini içermektedir. Heriki reseptörde A-II’ye cevap vermektedir. AT1 reseptörleri “birincil-cevaplar›” yönetmektedirler AT1 reseptörleri sonradan AT1a
AT2b olarak iki subtipe ayr›lm›flt›r. AT1a hayvan çal›flmalar›nda daha önemli bulunmufltur. Bu subtiplerin insandaki önemi bilinmemektedir.
AT2 reseptörleri patofizyolojik durumlarda önem kazanmaktad›r (hipertyrofi ve kalp yetersizli¤inde yukar›ya-do¤ru regüle olmaktad›r; (upregulated).
II’nin hasta kalp ve yetersiz dolafl›mda etkileri; konstraksiyon
ve vazokonstriksiyonu stimüle etmek, miyosit hipertrofisi ve antinatriürez. Bu etkiler AT1 reseptörleri ile yönetilmektedir.
REN‹N-ANJ‹YOTENS‹N-ALDOSTERON
S‹STEM‹
Jukstaglomerular bölgeden Renin sal›m›n› stimüle eden major
faktörler:
1. Artm›fl b1-sempatik aktivite,
2. Düflük kan bas›nc›,
3. Distal tubuluslardan azalm›fl sodyum reabsorbsiyonu (diüretiik tedavisi s›ras›nda diyetteki sodyum al›m›n›n azalt›lmas› gibi).
450
4. Azalm›fl kan volumu, A-II teflekkülü Renin sal›m›ndan sonra
renal glomerüllerdeki efferent arteriyolar vazokonstriksiyonu aç›klamaktad›r.
Örne¤in; arteriyel hipotansiyonda, artm›fl A-II sonucunda efferent arteriyolar vazokonstriksiyon ile intraglomerüler bas›nc›n idame ettirilmesi ve renal fonksiyonlar›n korunmas› sa¤lanmaktad›r.
Renin sal›m› “Feedback” inhibisyonu ile direk olarak A-II taraf›ndan ve indirek olarak ise artm›fl Aldosteron düzeyine ba¤l› sodyum retansiyonu sonucu suprese olmaktad›r.
A-II sal›m› taraf›ndan sodyum tutucu adrenal korteksten Aldosteronun stimülasyonu meydana gelmektedir. ACE inhibisyonu Aldosteronu azaltmaktad›r ve böylece indirek olarak güçlü natiüretikve potasyum tutucu etkiler göstermektedir. Uzam›fl ACE-‹ tedavisi s›ras›nda ise aldosteron oluflumu tamamen bloke edilememektedir. Bu etkinin önemi (geç-kaçak) özellikle kalp yetersizli¤inde uzam›fl ACE-‹ tedavisinde faydan›n azalmas›d›r. Bunun kan›t› ise RALES çal›flmas›nda ACE-‹ ve diüretik tedavisine üzerine
doz Spironolakton eklenmesi ile (25 mg/gün) mortalite daha da
azaltm›flt›r.
Çok merkezli çal›flmalarda, Post-STEM‹ ACE-‹nhibitörleri (Tablo 13):
Post-M‹ çal›flma tüm sonuçlar›na göre ACE‹’ler M‹’nin her evresinde tedavi ve korunmada faydal› bulunmufltur. Bu çal›flmalardan SAVE, A‹RE, SM‹LE, TRACE; selektif çal›flmalar olup (ciddi
SV disfonksiyonu olanlar), yüksek riskli hastalarda yap›lm›flt›r.
CONSENSUS GISSI-3, ISIS-4 ve CCS; non-selektif olup bütün infarktüslü hastalar çal›flmaya al›nm›flt›r.
“ACE-Collaborat›ve Group” Metaanalizinde (Circulation 1997;
451
Tablo 13: AM‹’de ilk 24 saatte ACE-inhibitörleri
Randomize
Karfl›laflt›rma
ÖLÜM HASTA SAYISI
(% Mortalite)
ACE
Kontrol
11 küçük çal›flma
150/2,175
(%6.9)
153/2,119
(%7.2)
CONSENSUS-II
219/3,044
(%7.2)
192/3,046
(%6.3)
GISSI-3
597/9,435
(%6.3)
637/9,460
(%7.1)
617/6,814
(%9.1)
654/6,820
(%9.6)
ISIS-4
2,088/29,028
(%7.2)
2,231/29,022
(%7.7)
Tüm çal›flmalar
3,671/50,496
(%7.27)
2,903/50,467
(%7.73)
CCS-1
97:2202-2212); Antitrombotik ve trombolitiklerin yo¤un olarak
kullan›ld›¤› 4 büyük çal›flma verilerinin birlikte de¤erlendirilmesi
sonucunda (CONSENSUS-II, GISSI-3, ISIS-4, CCS): AM‹’nin 0-36
saati içerisinde ACE-‹ bafllanan 100,000 hastada 30 günlük mortalite kontrol grubuna göre anlaml› olarak daha düflük bulunmufltur (%7.1 ve %7.6).
Bu sonucun klinik anlam›; 1000 tedavi alan hastada 5 hayat
daha kurtar›lmas› (-ölümün önlenmesi). ‹lginç olarak, bu faydan›n› büyük bölümü M‹’nin ilk haftas›nda meydana gelmifltir. ‹lk
30 günde mortalitede rölatif risk azalmas› (toplam faydan›n);
452
%40, 0-1 günde; %45, 2-7 günde ise; %15 bulunmufltur. Mortalite riski yüksek olan hastalarda; anteriyor M‹, >Killip s›n›f-1, geliflte kalp h›z›>100/dk: mutlak yarar fazla daha bulunmufltur. Buna göre; 1000 anteriyor M‹’den 11 hayat kurtar›lm›flt›r. Bu toplam kurtar›lan hastalar›n %85’ini oluflturuyordu. ACE‹’ler ayr›ca
non-fatal kalp yetersizli¤i oluflmas›n› da anlaml› olarak azaltm›fllard›r (1000 tedavi alan hastan›n 6’s›nda kalp yetersizli¤i geliflimi önlenmifltir). Buna karfl›l›k inatc› hipotansiyon, kardiyojenik
flok, Üçüncü-derece AV blok ve renal disfonksiyon ACE-‹ tedavisi
verilenlerde daha s›k görülmüfltür. Komplikasyonlar >75 hastalarda s›kt› ve komplikasyonlar›n olufltu¤u hastalarda ACE‹’lerin yaflam beklentisine katk›s› gösterilememifltir.
Bu meta-analizde hastalar›n %68’i Trombolitik, %88’i ise antitrombosit tedavi alm›flt›r. *ACE‹’lerin faydas› bu tedavilerden ba¤›ms›z olarak sa¤lanm›flt›r.
* Önemli nokta; ACE‹’lerin bafllama zaman› (semptomlar›n bafllamas›ndan sonra ACE‹ tedavi gecikmesi) ile 30 günlük mortalitede
sa¤lanan fayda aras›nda anlaml› temporal iliflki gösterilememifltir.
AM‹’de ACE‹’ler ile ilgili genel de¤erlendirmeye göre:
1. AM‹’nin akut faz›nda ACE‹’ler rutin tedaviye ilave olarak hemen bafllanmal›d›r.
2. Kardiyojenik fiok ve sistolik kan bas›nc›< 100 mm Hg erken tredavinin kontrindikasyonlar›d›r.
3. Tedavinin faydas› ilk günlerde fazla olup, mekanizmas› remodelinginden farkl›d›r. ‹nfarkt ekspansiyonunun önlenmesi, nörohümoral aktivasyonun azalt›lmas›, kollateral dolafl›m›n
uyar›lmas› (JACC 1996; 28:114-121).
453
ISIS-4 ve GISSI-3’de ilk gündeki mortalite ACE‹’ler ile anlaml› olarak daha düflük görülmüfltür (Circulation 1995; 92:
3132-3137). Bu çal›flmalarda kurtar›lan hastalar›n %31’i ilk
günde, %58’i ise ilk haftada olmufltur; faydan›n olas› mekanizmas›; infarkt ekspansiyonu ve ventrikül rüptürünün önlenmesidir.
4. ACE-‹’lerin faydas› yüksek riskli hastalarda maksimumdur, >
75 yafl hastalarda ise tedavinin yaflam beklentisine katk›s› yoktur.
5. AM‹’nin akut faz›nda bafllanan ACE‹’lerle ço¤u birinci haftada sa¤lanan faydan›n, infarktan günler-haftalar sonra tedaviye al›nan kalp yetersizli¤i veya sol ventrikül disfonksiyonu olan
hastalarda sa¤lanan fayda ile tamamlay›c› bir e¤ilim göstermektedir.
* Anlam›; ACE-‹ tedavisinin bafllanmas›n›n kesin ve net bir zaman aral›¤› bulunmamaktad›r.
** Zamana indeksli etkileri olan tedaviler (tedavinin gecikmesi
azald›kça, faydas› artmakta); Aspirin, Trombolitik terdavi, ‹V bBlokerler bu nedenle AM‹’de geliflte hemen ve önce verilmelidir.
Sonraki saatler, günler, veya hastaneden ç›k›flta ACE‹’ler standart
tedaviye ilave edilebilir.
• M‹’nin ilk 2 haftas›nda bafllanan ACE‹’lerin ölüm flekline etkisi (JACC 1999; 33:598-604); 6 hafta-42 ayl›k takipte ACE‹’ler ile;
toplam mortalitede, kardiyovasküler ve ani kardiyak ölümlerdeki
azalmadan kaynaklanmaktad›r.
454
Metaanalizde saptanan kardiyak ölümlerdeki %20 azalman›n
mekanizmalar›:
a. Anlaml› sempatolitik etkileri. Sempatik aktivite, ventriküler
tafliaritmi riskini art›rmaktad›r. ACE-‹’ler (i) dolafl›mdaki
anjiyotensin-II ve lokal norepinefrini düflürmektedir (Prostasiklin sentezini art›rarak), (ii) hemodinamiyi düzeltmesi
de (preload ve afterload’ta düflme) sempatik aktiviteyi azaltmaktad›r, (iii) ayr›ca bu ilaçlar baroreseptör sensivitesini
art›rarak vagal tonusu art›r›rken sempatik aktiviteyi bask›lamaktad›rlar.
b. ACE‹’ler diüretiklerin tehlikeli yan etkisi hipopotasemiyi önlemektedirler. ACE‹ + diüretik fatal-aritmi riski tekbafl›na diüretik tedavisine göre daha düflük bulunmufltur.
c. Remodeling sürecini önleyerek ani kardiyak ölüm riskini
azalt›rlar (sol ventrikül dilatasyonunda ve histopatolojikultrastrüktürel süreçte azalma).
d. Ani kardiyak ölümden koroner arterin oklüzyonu s›ras›nda
oluflan elektriki instabilite sorumludur.
e. Ventrikül rüptürünü önleyerek ani kardiyak ölümün oluflmas›n› azaltmaktad›rlar.
M‹’den sonra geç mortalitede azalma bütün ACE‹ çal›flmalar›nda gösterilmifltir;
SAVE göre yarar›n mekanizmas›; Post-M‹ ilk 1’ci günde EF
<%45 asemptomatik hastalara plasebo kontrollu Kaptopril veril-
455
mifltir. 42 ayl›k takipte ACE‹’ler ile; mortalite %20, nonfatal kardiyak olaylar %19, reM‹ %25, kalp yetersizli¤i ile hastaneye yat›fl
%22 daha az geliflmifltir. Holter monitorizasyonda ise ventriküler
aritmiler daha az geliflmifltir. reM‹’den ölüm riski ise %32 azalm›flt›r (Circulation 1994; 90:1731-38).
Bu primer çal›flman›n sonucuna göre: reM‹ Ø + kalp yetersizli¤i Ø + ventriküler aritmi Ø = Mortalite Ø bulunmufltur.
ACC/AHA, 2004-AM‹ k›lavuzunda ReninAnjiyotensin-Aldosteron sistemi inhibisyonu:
S›n›f I:
1. ACE‹ STEM‹’de; Anteriyor M‹, pulmoner konjestiyon, SV EF
< 0.40, hipotansiyonun yoklu¤unda (sistolik kan bas›nc› <
100 mm Hg veya bazal de¤erinden >30 mm Hg’den düflük)
veya bilinen kontrindikasyonu olmayan hastalara ilk 24 saat
içerisinde verilmelidir.
2. ARB’ler ACE‹ intolerans› olan klinik veyaa radyolojik kalp yetersizli¤i bulgular› olan veya SVEF<0.40 hastalara verilmelidir. Kandesartan ve Valsartan bu durumda etkinli¤i gösterilmifl ARB’lerdir.
S›n›f IIa:
1. ACE‹’ler oral olarak Anteriyor M‹, pulmoner konjestiyon, veya SVEF<0.40 olsun/olmas›n, hipotansiyon ve bilinen kontrindikasyonu bulunmayan hastalara STEM‹’nin ilk 24 saati
içerisinde verilmektedir.
456
S›n›f III:
1. ‹V ACE-‹’ler STEM‹’nin ilk 24 saatinde yüksek hipotansiyon
riskinden dolay› verilmemelidir. Refrakter hipertansiyon olas› ayr›cal›kt›r.
REN‹N-ANJ‹YOTENS‹N S‹STEM‹N‹ (RAAS)
KONTROL EDEB‹LMEK:
RAS sisteminin olumsuz etkilerinin patofizyolojisinin anlafl›lmas›nda SV disfonksiyonunda Beta-blokerler, ACE-‹, ARB ve son olarak ise Aldosteron antagonistleri ile yap›lan çal›flmalarda kardiyovasküler hastal›¤› olan bu hastalarda bu ilaçlar ile prognozun düzeldi¤i bulunmufltur. RAS’›n bask›lanmas›n›n faydas› yukar›da anlat›ld›¤› gibi özellikle kardiyovasküler olay riski yüksek hastalarda daha fazla oldu¤u görülmüfltür. Özellikle bu alt grupta çoklu
tedavi ile yap›lan komplet blokaj ile fayda maksimuma yükselmifltir.
RAS’› kontrol alt›na alan farmakoloji;
Bu ilaçlar RAS’I inhibe etmekte ve kardiyovasküler hastal›¤›n
progresyonu inhibe etmektedir.
• ACE-‹’ler;
A-II oluflumu azaltmakta ve bradikinin y›k›lmas›n› inhibe etmektedir, Sonuç; bradikinin düzeyinin art›fl› ile nitrik oksid ve di¤er endojen vazodilatörler meydana gelmektedir. Birçok ACE-‹
ön-ilaç olup, aktive olmak için karaci¤erde esterifikasyona ihtiyaç
göstermektedirler ve bunlar sonra renal yol ile temizlenmektedirler. Doku affiniteleri farkl› olmalar›na karfl›l›k bu özellikleri klinik
sonuçlar› etkilememektedir.
457
ACE-‹ ile k›sa dönem tedaviden sonra dolafl›mdaki A-II düzeyi
düflmekte fakat uzun-dönem tedavide ise A-II tedavi öncesi düzeylere, normale dönmektedir. Bu Kaçak-fenomeni’nin nedeni;
A-I metabolizmas›n›n non-ACE yolu (miyokardiyal-fiimaz) olabilir
(Anjiyotensin Reseptör Blokerleri etkili).
• Anjiyotensin Reseptör antagonistleri (ARB);
Kompetisyon ile AT1 reseptörlerine ba¤lanmakta ve sonra yavaflça çözülmektedirler. Negatif feedback mekanizmas›n›n kalkmas› ile tedavi s›ras›ndaki dolafl›mdaki A-II düzeyi yükselmektedir. Piyasada bulunan ARB’lerin biyoyararl›¤› %15-70, yar›lanma
süreleri ise 2-24 saat olup tümü proteine yüksek oranda ba¤lanmaktad›rlar. Telmisartan hariç hepsi de safra ve böbrekten at›lmaktad›rlar.
• Spironolakton;
Böbrekteki toplay›c› tubuluslarda aldosterona hassas sodyum
kanallar›n› kompetisyon yolu ile inhibe etmektedir, sonuçta sodyum ve serbest su eksresyonu, potasyum retansiyonu meydana
gelmektedir.
• Beta-adrenerjik antagonistler;
Norepinefrinin dokudaki etkilerini bloke etmeye ilave olarak
böbrekten Renin sal›m›n› da %60 inhibe etmektedir. Bunlar›n sonucunda ise RAS aktivasyonu indirek olarak azalmaktad›r.
• RAS’› kontrol eden araflt›r›lmakta olan ajanlar;
Vazopeptidaz inhibitörleri (ACE ve nötral endopeptidaz›n herikisini de inhibe etmektedir), Renin inhibitörleri.
458
Hayvan ve insan çal›flmalar›nda ACE-‹ AM‹ sonras› SV Remodelingini hafifletmifltir, kardiyovasküler ve toplam mortaliteyi (her
sebepten) azaltm›flt›r, kalp yetersizli¤ini önlemifl veya geliflmesini
geciktirmifltir, M‹ sonras› inme riskini azaltm›flt›r. Genel olarak kabul edilen; ACE inhibisyonu AM‹’den sonra erken bafllanmal›d›r
(1. veya 2. gün içerisinde). Selektif veya yayg›n kullan›m› ise halen tart›fl›lmaktad›r. ARB’ler ise ACE-‹ gibi yayg›n olarak AM‹’de
kullan›m için araflt›r›lmam›flt›r. Losartan, Valsartan, ile yap›lan çal›flmalar mevcuttur (OPT‹MAAL, VALIANT); klinik olarak ACE‹’den üstün bulunmam›flt›r. Kabul edilen görüfl; ARB ACE-‹ intolerans› ve kontrindikasyonu olanlarda kullan›labilir.
• AM‹ ve Kronik Konjestif Kalp Yetersizli¤inde hangi RAS
‹nhibitörü kullan›lmal›d›r?:
KKY (kronik konjestif kalp yetersizli¤i), SV disfonksiyonu ve
yüksek riskli AM‹ hastalar›nda ARB’ler ile yap›lan major çal›flmalar tamamlanm›flt›r. Bunlar›n ortak sonuclar› (Circulation 2004;
110:3281-3288);
1. ARB’ler etkili dozda kullan›ld›klar›nda KKY ve yüksek-riskli
AM‹’de ACE-‹ kullan›lamad›¤› durumda verildiklerinde ACE‹’lere yak›n düzeyde ölüm ve kardiyovasküler olay riskini
azaltm›flt›r.
2. b-Bloker varl›¤›/yoklu¤unda ACE-‹’ye kombine ARB verildi¤inde KKY’de ilave klinik fayda sa¤lam›flt›r.
3. ACE-‹ ve b-blokerlerin herikisi ile birlikte ARB kullan›m›
kardiyovasküler mortalite ve morbiditeyi biraz daha fazla
düflüren önemli bir seçenek sunmaktad›r.
4. Akut Kalp yetersizli¤i, SV disfonksiyonu veya her ikisi ile
komplike AM‹’de, etkin dozdaki ACE-‹ ile kombine edilen
459
ARB klinik faydalar› art›rmam›flt›r (kombinasyon tekbafl›na
ACE-‹’den daha fazla faydal› olmam›flt›r). Ancak etkin dozdaki ARB en az ACE-‹ kadar faydal› olmufltur.
5. Tüm çal›flmalarda etkin dozda kullan›lan ARB’ler ile hipotansiyon, kreatinin ve Potasyum konsantrasyonlar›nda art›fl
bildirilmifltir. Bu parametrelerin tedavi s›ras›nda monitorizasyonu gereklidir.
6. KKY ve AM‹’de kullan›m› kan›tlanm›fl ARB’ler ve dozlar›;
Valsartan: 160 mg/gün 2-defa’da al›nmal›, Kandesartan: 32
mg/gün, tek defa’da al›nmal›.
Losartan kullan›lmamal›d›r sebebi yar›lanma süresinin k›sa olmas› ve klinik çal›flmalarda 150 mg/gün dozda ACE‹’den klinik olarak daha etkili bulunmam›flt›r.
ED‹TÖR:
Yüksek-riskli AM‹’de (SV disfonksiyonu, kalp yetersizli¤i, diyabetik,
ACBG veya önceden M‹ geçirmifl, aterosklerotik risk faktörü say›s›
≥ 3) fizyopatolojik yaklafl›m stratejilerinin en önemli prensibi; RAS’›n
komplet blokaj›d›r (24 saat sürekli ve etkin miktarda blokaj›, geç kaça¤› önlemek; kombinasyon: ACE-‹ + ARB + b-bloker + Spironolakton).
Bu stratejide seçilecek ilaçlar›n; biyoyararl›¤›, etki süresi, ön ilaç olmamalar› ekskresyon flekli, ilaç etkileflimleri, ve kombinasyonun iyi
tolere edilebilmesi için dozlar›n ayarlanmas› önemlidir.
STAT‹NLER;
AM‹ ve iskemik kalp hastal›¤›nda olay morbidite ve mortalitesini azaltt›klar› ispatlanm›flt›r.
460
AM‹’nin ilk 3 gününde bafllanmal›d›r (STEM‹ veya/NSTEM‹ olmas›ndan ba¤›ms›z) ve hastane döneminde LDL-kolesterol <100
mg/dL (2.6 mmol/L) hedeflenmelidir (düflük hs-CRP konsantrasyonu ile). Bu hedef sa¤lanm›fl ise Statin 6 ay ve daha fazla bu hedef
tutturuldu¤u süre devam edilmelidir (tolere edilebiliyorsa süresiz).
• TIMI-22’de (N Engl J Med 2004; 350:1495-1504);
Akut Koroner Sendrom hastalar›nda (AKS): (a) 40 mg/gün
Pravastatin ile standart LDL-kolesterol düflürücü tedavi; yaklafl›k
100 mg/dL’ye düflürülmesi ve (b) 80 mg/gün Atorvastatin ile daha yo¤un kolesterol düflürücü tedavi; LDL-kolesterol 70 mg/dL’ye
düflürülmesi ölümün önlenmesi veya major ve bunun kardiyovasküler olaylara etkisi araflt›r›lm›flt›r.
Çal›flmaya önceki 10 günde AKS ile hastaneye yat›r›lan hastalar al›nm›flt›r. Hastalar standart tedavi (Pravastatin 40 mg/gün)
ve yo¤un tedavi (Atorvastatin 80 mg/gün) için randomize edilmifltir. AKS hastalar›n›n Pravastatin ve Atorvastatin gruplar›nda
Anstabil angina; gruplarda %29.8/28.8, NSTEM‹; %33.4/35.6,
STEM‹ ise; %33.4/35.6 s›kl›klarda idi.
Primer toplanm›fl-sonlanma noktas›; her sebepten ölüm, +M‹,
+gösterilebilen ve tekrar hastaneye yat›r›lan anstabil angina, randomizasyonun 30 gününde revaskülarizasyon ve inme.
Tedavi s›ras›nda mediyan LDL-kolesterol, standart-doz Pravastatin ile 95 mg/dL, tüksek-doz Atorvastatin ile 62 mg/dL saptanm›flt›r.
* Yo¤un Lipid düflürücü etki; tedavi bafllad›ktan 30 gün sonra
belirginleflmifltir.
* 2 y›lda Primer sonlanma noktas›; Pravastatin ile %26.3, Atorvastatin ile 22.4 azalm›flt›r, anlam›; (a) Atorvastatin ile Zarar-
461
Riski %16 anlaml› azalm›flt›r. (b) Yüksek-doz Atorvastatinin faydas› bütün altgruplara hastalara uyumlu idi bunlar; kad›n ve erkekler, Anstabil angina ve M‹, diyabetikler. (c) Fayda bazal LDLkolesterol düzeyi en az 125 mg/dL olan hastalarda Bazal-kolesterol düzeyi<125 mg/dL olanlara göre anlam› daha belirgindir. (d)
Yüksek-doz atorvastatin ile anstabil angina tekrar› %29, revaskülarizasyon tekrar› %14 ve tüm ölümler %28 azalm›flt›r. * (e) Daha agressif lipid düflürücü tedavi özellikle tekrarlayan iskemi ve
fatal olay riskini azaltm›flt›r.
(f) Daha yo¤un lipid düflürücü tedavi ile klinik olaylarda
azalma en erken 30 günde saptanm›flt›r.
Çal›flman›n sonucu: AKS sonras› LDL-kolesterol düzeyi günümüzdeki k›lavuzlar›n önerisinden daha düflük olmal›d›r (< 100
mg Æ 70-90 mg/dL).
ED‹TÖR:
TIMI-22’de Atorvastatin/Pravastatin birbirinden klinik olaylar› önlemede daha üstün bulunmam›flt›r.
1. Klinik olaylarda saptanan 30 gündeki azalma beklenenin ötesinde erken görülmüfltür (4S ve CARE’de 18-ayda). Bu klinik etki
statinlerin pleotropik etkilerinden (antiinflamatuar, antiprotrombotik) ve onlar›n ötesinde LDL-kolesterolunun agressif düflürülmesi (k›sa sürede; <30 günde, daha fazla düflürülmesinden;
<70 mg/dL) ileri gelmektedir.
2. Çal›flman›n önemli eksikli¤i yaklafl›k herbirisi %30 civar›ndaki,
farkl› AKS tiplerinindeki sonlanma noktalar›n›n birlikte de¤erlendirilmesidir. Bilindi¤i anstabil angina/NSTEM‹/STEM‹’de ölüm ve
klinik olaylar›n zaman ve modalitesi farkl› olup bunlar›n her AKS
tipinde ayr› ayr› de¤erlendirilmesidir. Çal›flmada vurgulanmayan
önemli eksiklik ise; Atorvastatin ve Klopidogrel aras›ndaki etkileflimdir (özellikle anstabil angina ve NSTEM‹’de PKG ihtiyac›n›n
yüksek oldu¤u da gözard› edilmemeli).
462
* 1997 y›l›ndan bu yana görüflüm; “Statinlerin üçüncü bin y›l›n
Aspirinleri oldu¤udur”.
Statinler AM‹’de Aspirin ve Alteplazdan (t-PA) sonraki 3. “Alt›n
molekül’lerdir”.
Yukar›daki çal›flma sonuçlar› daha önceki deneysel çal›flmalar›n
do¤rultusuna uygundur.
Yak›n zamanda yay›nlanan ikinci karfl›laflt›rmal› Statin çal›flmas› REVERSAL’da Atorvastatin (80 mg/gün) ve Pravastatinin (40
mg/gün) stabil koroner arter hastalar›nda18 ayl›k tedavi sonucunda
koroner aterosklerozun progresyonuna etkisi intravasküler ultrasonografi ile karfl›laflt›r›lm›flt›r (JAMA 2004; 291:1071-80).
Sonuçta; Atorvastatin ateroma progresyonunu k›s›tlamada daha
üstün bulunmufltur, beklendi¤i gibi LDL-kolesterol daha fazla düflmüfltür, ancak dikkatli analizde LDL-kolesterol düflmesi etkinin farkl›l›¤›n› tek bafl›na aç›klayamam›flt›r, bu çal›flma klinik sonuçlar› karfl›laflt›rmak için planlanmam›flt›r. TIMI-22’de (PROVED-IT) akut koroner sendrom hastalar› 24 ay takip edilmifltir. Atorvastatin ile toplanm›fl major kardiyovasküler olaylar %16 azalm›flt›r. Atorvastatinin faydas› çok erken olarak tedavinin ilk 30 gününde belirgin bulunmufltur.
Sonuçlar tüm alt gruplarda benzer flekilde gösterilmifltir. Tüm sebeplerden mortalite %28 azalm›flt›r. Di¤er sonuçlarda Atorvastatin lehine idi. ‹nme ise iki grup aras›nda çok az farkl› bulunmufltur.
Çal›flman›n süpriz sonuçlar›ndan birincisi; Çal›flma Pravastatinin •
Atorvastatin ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda daha afla¤› düflürücü etkisi veya
daha üstünlü¤ünü göstermek için planlanm›flt›r.
‹kincisi ise; faydal› etki oldukça erken görülmüfltür (4S ve PHS’den
18 ay daha önce).
• Atorvastatinin üstünlü¤ünün kesin mekanizmas›;
1. Lipofilik özelli¤i, Pravastatin ise hidrofiliktir.
2. Antiinflamatuar etkileri: hs-CRP ve solubul CD40-Ligandta düflme.
3. LDL-Kolesterol ve inflamatuar markerler aras›ndaki korelasyon
bulunmamas›.
* Bu sonuçlara göre Statinler; AKS hastalar›nda geliflte LDL-kolesterol > 100-125 mg/dL olanlarda ilk haftada bafllanmal›d›r, Atorvastatin PKG’ye gidecek ve Klopidogrel kullanan hastalara verilmemelidir (Pravastatin 40 mg/gün tercih edilmeli).
463
Çal›flmalarda Akut Koroner Sendrom’larda (AKS) Statin;
Yukar›da da bahsedildi¤i gibi büyük çal›flmalarda statin tedavisinin stabil KAH’l›larda koroner olay riskini ve total mortaliteyi
azaltt›¤› gösterilmifltir. Akut koroner olaydan sonra uzun süre yeni olay oluflma insidensi artm›flt›r. Bunun sonucunda ise mortalite de yükselmifltir. Akut koroner olaydan sonra hastalar›n stabil
hastalar ile mukayesesi sonucunda bunlarda olay tekrar› insidensi 2-6 kez daha yüksek bulunmufltur. Yak›n geçmiflte, bu hastalarda prognozu düzeltmek için akut fazda bafllanacak Statin
tedavisinin olumlu bir yaklafl›m olabilece¤i görüflü kabul edilmifltir.
Ancak KAH’›n klinik, biyokimyasal, histolojik özellikleri stabil
ve anstabil formlar›nda temelde tamamen farkl›d›r.
‹nisiyal koroner olaydan sonra tekrarlar›n riskini minimuma
indirmek için Lipid-düflürücü tedavilerin mekanizmalar› araflt›r›lm›flt›r.
Kolesterol biyosentezinde anahtar enzim olan HMG-CoA redüktaz’›n kompetisyon ile inhibisyonu ile (hidroksyl metilglutarilkoenzim A), Statinler hücrenin ve özellikle karaci¤er hücrelerinin
kolesterol içeri¤ini düflürmektedir.
Akut koroner sendromlarda Statin tedavisinin klinik faydas›n›
öngören çok miktarda veri bildirilmifltir (Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2002; 22:1524-1534).
• Major soru; klinik faydan›n görülebilmsi için Statin tedavisinin bafllama zaman› (ihtiyaç duyulan en k›sa tedavi gecikmesi).
RIKS-HIA çal›flmas›nda AM‹’den sonra ç›k›flta veya ç›k›fltan önce Statin bafllanm›flt›r ve bunlar hiç Statin verilmeyenler ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. 1 y›ll›k düzeltilmifl mortalite statin grubunda anlaml› olarak daha düflük görülmüfltür. ‹lginç olarak 1-y›ll›k takip-
464
te yaflam beklentisi-e¤risi statin ile, Statin almayanlardan erken
ayr›lm›flt›r, bu stabil KAH hastalar›ndaki Statin çal›flmalar›ndaki
gözlenenen tipik 2-y›ll›k ayr›lmaya yak›nd›r (Nat Med 2001;
7:687-692).
GUSTO-IIb ve PURSUIT akut koroner sendromlu hastalarda her
sebepten ölüm; ç›k›flta Lipid-düflürücü tedavi alanlar almayanlar
ile karfl›laflt›r›lm›flt›r (JAMA 2001; 285:430-436).
Ç›k›flta Lipid-düflürücü tedavi almakta olanlarda 30 günde ve
6 ayda daha küçük oranda ölüm bulunmufltur. Bu retrospektif
analizde birçok flafl›rt›c› faktörler bildirilmifltir, örne¤in; Lipid-düflürücü tedavi grubunda hastalar daha genç, obezite, hipertansiyon, diyabetes mellitus, periferik vasküler hastal›k, geçirilmifl M‹,
geçirilmifl revazkülarizasyon ifllemi ve yat›fltan önce ciddi angina
daha s›k saptanm›flt›r. Bu faktörler düzeltildikten sonra ç›k›flta Lipid tedavisi alan hastalarda, almayanlara göre 6 ayda ölüm riski anlaml› olarak daha düflük olmufltur.
M‹RACL çal›flmas›nda anstabil angina veya non-Q M‹ epizodundan sonra erken daha yüksek-doz Atorvastatin (80 mg/gün)
topanm›fl sonlanma noktas› (ölüm, non-fatal AM‹, kardiyak arrestle Resssusitasyon, veya 16 haftal›k tedavi periyodunda semptomatik iskeminin kötüleflmesi) anlaml› olarak daha düflük bulunmufltur. Az say›da hasta içeri¤ine ba¤l› olarak 16-haftal›k mortalite anlaml› bulunmam›flt›r (JAMA 2001; 285:1711-1718).
M‹RACL ve di¤er gözlemsel çal›flma bulgular›na göre Statin tedavisinin faydas›, stabil KAH’a göre anstabil KAH’ta daha erken
meydana gelmifltir. Akut koroner sendromlarda Statinlerin, inflamatuvar markerlere, trombogeneze, endotel disfonksiyonlar›na
etkileri 12 haftal›k tedaviden sonra gösterilmifltir. AKS’nin do¤al
seyrinde mortalite olaydan 12 ay sonra yükselmifltir. Statin teda-
465
visinin, AKS’de erken ve geç etkileri aras›ndaki fark› de¤erlendirebilmek için Statin tedavisi baflland›ktan sonra hasta uzun süre
takip edilmelidir.
• Reperfüzyonun-yönetti¤i miyokardiyal korunma ve Statin;
akut koroner olaydan sonra h›zl› ve etkili reperfüzyon miyokardiyal lezyonu azaltan anahtar faktördür. Ancak reperfüzyon miyokardiyal hasar› inflamatuvar cevab› fliddetlendirerek art›rmaktad›r.
Reperfüzyon s›ras›nda, aktifleflmifl lokositler miyokarda infiltre olmaktad›r. Proteazlar›n, inflamatuvar sitokinlerin sal›m›, ve oksijenin yapt›¤› serbest-radikaller endotel ve kardiyomiyosit harabiyetini art›r›rlar. Hayvan modellerinde miyokardiyal iskemiden 18 saat önce bafllanan statin tedavisinin reperfüzyon hasar› ve ventrikül disfonksiyonununu anlaml› olarak azaltt›¤› görülmüfltür. Araflt›rmac›lar, vasküler endotele polimorf nüveli lokositlerin yap›flmas›n›n ve iskemik miyokarda infiltrasyonu statin tedavisindeki farelerde azald›¤›n› tesbit etmifllerdir.
Dikkatler, Statin tedavisinden sonra nötrofil-endotel etkileflimine çekilmifltir; endotel hücrelerinden adezyon moleküllerinin
ekspresyonunun azalmas›, ve notrofil aktivasyonunun inhibisyonu.
Statinlerin miyokardiyal-koruyucu etkileri Nötrofillerin yoklu¤unda da bulunabilir, Statinler ayr›ca k›smen endotelyal NOS (nitrik oksid sentaz) azalmas›n› önlemekte ve böylece iskemi/reperfüzyon lezyonu azalmaktad›r. Statinlerin bu kardiyo protektif etkileri birlikte NOS inhibitörü tedavisi kullan›ld›¤›nda kaybolmaktad›r.
• Sonuç olarak; Statin tedavisinin hastaneden ç›k›fltan önce
bafllanmas›n›n faydalar›;
466
a. Hastalarda uzun dönemde statin tedavisine olan kompliyans› artm›flt›r (-ilac› b›rakma az) (N Engl J Med 2001; 87:
257-261).
b. Akut koroner sendromlarda ise erken Statin tedavisi bafllanmas› anlaml› klinik fayda sa¤lam›flt›r (iskemik olaylar›n tekrarlamas› azalm›flt›r).
c. Statinlerin faydas›, sadece aterojenik lipoproteinlere olan
etkileri ile aç›klanamaz bunun kadar önemli di¤er olumlu etkileri; inflamasyon, endotel disfonksiyonu, miyokardiyal korunma, ve trombogenez.
GÜNÜMÜZ’DE; STAT‹NLER:
Sentetik Statinler; Atorvastatin, Serivastatin; Pravastatin ve Simvastatin ise mantar fermentasyonundan elde edilen do¤al statinlerdir.
HMG-Co A reduktaz, karaci¤er ve dokularda kolesterol oluflumu ile ilgili h›z›-s›n›rl› bir enzimdir. HMG Co A’n›n statinler taraf›ndan inhibisyonu sonucunda hepatositlerin kolesterol muhtevas› düflmektedir, LDL reseptörlerinin ekspresyonu, buna ba¤l› son
olarak dolafl›mdan LDL kolersterolun uzaklaflt›r›lmas›n› art›rmaktad›r. HMG CoA redüktaz Statinler ile kompleks halde olup, Statinlerin HMG’ye-benzer yap›s› Redüktaz enziminin ba¤lanma bölgesini iflgal etmektedir. Ba¤lanma sonucunda enzim inhibe edilmifltir.
Statinler aras›nda yap›sal farkl›l›klar gösterilmifltir. Atorvastatin,
Fluvastatin, Rosuvastatin’de ek ba¤lanma florofenil gruplar› (ve
HMG CoA redüktaz Arg 590 art›klar›) gösterilmifltir. Bunlar›n LDLkolesterol düflürücülü¤ü rölatif olarak oldukça farkl›d›r Science
467
2001; 292:1160-1164). Statinlerin absorbsiyonu, plazma proteinlerine ba¤lanmas› ve ekskresyon ve suda çözünürlükleri farkl›d›r.
LDL-kolesterol düflürülmesinde dozla iliflkili de¤iflik etki sergilemektedirler (j Clin Pharmacol 2002; 42:835-845).
* Genel olarak LDL-kolesterol bütün statinler ile dozunun ikikat›na ç›kar›lmas› ile ek %7 daha düflmektedir (Am J Cardiol 1997;
80: 106-107). Trigliseridemide statinler %22-45 düflme sa¤lamaktad›r. çünkü, VLDL’nin azalm›fl hepatik sekresyonudur. Statinler rölatif olarak HDL-kolesterolda minor art›fl (%5-10) meydana getirmektedirler.
Statinler birçok Lipid-de¤ifltirici ilaçlar ile kombine edilebilirler
bunlar; safra-asitlerini ba¤layan Rezinler, Niyasin ve Fibratlar.
Kombinasyon tedavisindeki hasta çok dikkatli olarak monitorize
edilmelidir.
Yan etkiler; Niyasin veya Fibratlar ile adale ile ilgili semptomlar.
Statinler, kolesterol absorbsiyonu inhibitörü Ezetimibe ile de
kombine eedilebilir (Circulation 2002; 106:1943-1948), bu kombinasyon 2002’de FDA taraf›ndan onaylanm›flt›r. Buna göre Ezetimibe tek bafl›na oldu¤unda Statinle birlikte total-kolesterol ve LDLkolesterolu düflürmek için indikedir, kombine edilebilir. Statine
eklenen Ezetimibe LDL-kolesterolde ilave %14-17 düflme sa¤lamaktad›r. Bu kombinasyon ile hepatik transaminazlar›n›n yükselme (normalin >3-kat›na yükselme) insidensinin artt›¤› bildirilmifltir. Ezetimibe ve Statin kombinasyonu, Statin monoterapisinin tedavisinin ötesinde adaleler ile ilgili yan etkileri art›rm›flt›r.
468
Statin güvenilirli¤i:
AHA/ACC/NHLBI’nin Stastin tedavisi için
klinik tavsiyesi
(Circulation 2002; 106:1024-1028):
* Bu kayna¤a göre Statin kullan›m› için; Statinin adale toksisitesine dikkat edilmesi önerilmifltir. Statin kontrindikasyonlar›;
statin alanlar›n güvenilirlik monitorizasyonu, Statinler ile birçok
önemli ilaç etkileflimi bildirilmifltir (adale ilgili statin yan etkileri artm›flt›r).
Sitokrom P450 (CYP) izoformu CYP3A4 Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin ve Serivastatin metabolizmas›n›n major yoludur. CYP3A4 aktivitesinin inhibisyonu bu Statinlerin serum düzeyini art›rmaktad›r, böylece bunlar›n yan etkilerinin gücü de
artmaktad›r.
Pravastatin CYP450 sistemi ile metabolize olmamaktad›r fakat sulfasyon ve konjugasyon ile metabolize olmaktad›r. Fluvastatin CYP2C9 daha azda CYP3A4 ve CYP2D6 ile metabolize olmaktad›r.
Rosuvastatin ise özellikle CYP2C9 ve CYP2C19 taraf›ndan
metabolize edilmektedir. Klopidogrel ile Atorvastatin aras›nda
görülen önemli ilaç etliflleflmesi; ön-ilaç Klopidogrelin aktivasyonunun Atorvastatin taraf›ndan inhibisyonudur (CYP3A4’e etkisi) Atorvastatin ve Fluvastatinin renal eksresyonu minimaldir.
Dolay›s› ile renal yetersizlikte bu ilaçlar›n doz ayarlamas›na gerek yoktur. Gemfibrozil CYP450 enzimini inhibe ederelk statin
P450 düzeyini art›rmaktad›r. fiimdilerde bu etkileflimde Statinlerin glukuronidasyonun inhibisyonun önemi dikkat çekmifltir.
469
Glukuronidasyon statinlerin aktif metabolitlerinin eliminasyonunda major yoldur. Fenofibrat glukuronidasyon enzimlerini etkilememektedir (UDP-glukuronosiltransferaz-UGT), dolay›s› ile
Fenofibrat Statin kombinasyonu Gemfibrozile göre daha az
riskli olabilir.
Statinlerin olas› yan etkilerini art›rabilen di¤er de¤iflkenler;
ileri yafl, vücüt büyüklü¤ü, kad›n cinsiyet, renal ve hepatik disfonksiyon, perioperatif dönem, hipotiroidizm, multisistem hastal›¤› (özellikle diyabet), alkol alfl›flkanl›¤›.
* Unutulmamas› gereken; miyopati bu ilaçlar›n oldukça seyrek görülen yan etkisidir. Uzun süre bu yan etki statinlerin en
önemli riski olarak bilinmifltir. PPP (Pravastatin Pooling Project)
’de y›llarca Pravastatin kullanan 112, 000 hastada adale a¤r›s› ve
kuvvetsizlik Statin tedavisindeki hastalar›n %1-5’de görülmüfltür
(Circulation 2002; 105:2341-2346). Sadece 3 hastada CK düzeyinin art›fl› sonucu Statin kesilmifltir, hesaplanm›fl Rabdomiyoliz;
1 milyon tedavi olanda, y›lda 0.15 ölüm olarak bulunmufltur
(JAMA 2003; 289:1682-1690). Adale toksisitesinin mekanizmas›;
Kolesterolun miyosit hücre membran›n› yer de¤ifltirmesi ile,
miyosit membran stabilitesini etkileyip miyopatiye predispozisyon meydana getirmektedir. Baz› hastalarda Statin miyopatisinde CK art›fl› saptanamam›flt›r.
Yak›n geçmiflteki Statin çal›flmalar›;
1. The Heart Protection Study (HPS): yüksek-riskli hastalarda
Simvastatin ile yap›lan en büyük kolesterol düflürücü çal›flmad›r. KAH’l› veya di¤er t›kay›c› arteriyel hastal›¤›, diyabeti olan
40-80 yafl grubundaki hastalar çal›flmaya al›nm›flt›r (Lancet
470
2002; 360:7-22). Hastalara Simvastatin 40 mg/gün veya plasebo verilmifltir. Bazal LDL-kolesterol 132 mg/dL bulunmufltur.
Simvastatin ile tedavi mortaliteyi anlaml› olarak %13 düflürmüfltür. Ayr›ca non-fatal Mi veya KAH’tan ölümünve coroner
veya nonkoroner revaskülarizasyon rölatif riski %25 azalm›flt›r. Fayda Altgruplarda heterojenite göstermemifltir (diyabetik,
>70 yafl, kad›n).
2. REVERSAL çal›flmas›nda semptomatik koroner arter hastalar›nda anjiyo›grafide ≥ %20 semptomatik koroner arter hastal›¤›,
LDL-kolesterol 125-210 mg/dL olup Atorvastatin 80 mg/gün,
Pravastatin 40 mg/gün’e göre intravasküler ultrason bulgular›n› daha fazla iyilefltirmifltir (JAMA 2004; 291:1071-1080).
LDL-kolesterol de¤erleri Pravastatin ve Atorvastatin gruplar›nda 110 mg/dL ve79 mg/dL bulunmufltur. 18 ayl›k tedaviden
sonra Atorvastatin hastalar›nda daha az KAH progresyonu
saptanm›flt›r.
Statin komplikasyonlar›: iki statin grubunda da farkl› olmam›flt›r (karaci¤er, adale enzimlerinin art›fl›, miyopati).
• LDL-kolesterol, “Daha-düflük daha-iyidir” hipotezini adres
gösteren çal›flmalarda:
ALL‹ANCE Atorvastatin ile LDL-kolesterol <80 mg/dL olarak hedeflenmifltir, TNT’de KAH’l›larda 10 mg/gün Atorvastatine karfl›
80 mg/gün karfl›laflt›r›lm›flt›r. SEARCH’de ise Simvastatin 20 mg’a
karfl› 80 mg kullan›lm›flt›r (Am J Cardiol 2004; 93:154-158).
Yeni yay›nlanan TNT çal›flmas› (N Engl J Med 2005; 352:1-11);
471
stabil KAH’ta LDL-K’nin < 100 mg/dL’ye düflürülmesi için hastalara randomize olarak günde 10 mg veya 80 mg Atorvastatin verilmiflti, mediyan 4, 9 y›ll›k takipte; 80 mg Atorvastatin ile LDL-kolesterol 77 mg mg/dL, 10 mg ile 80 mg/dL olmufltur (bazal LDL-K;
ortalama 98, 97 ± 18 mg/dL), karaci¤er enzimlerinde devaml›
yükselme 80 mg ile 10 mg’a göre anlaml› olarak daha fazla gekliflmifltir. Primer olay s›kl›¤› (CAH’tan ölüm, non-prosedürel M‹,
inme) 80 mg ile %8.7, 10 mg ile %10.9 bulunmufltur. Major kardiyovasküler olaylar ise rölatif olarak %22 80 mg ile 10 mg’ya göreazalm›flt›r (Zarar-riski; 0.78), mortalite ise gruplar aras›nda
farkl› olmam›flt›r. Sonuçta: Günde 80 mg Atorvastatin 10 mg ile
sa¤lanandan daha fazla ötesinde fayda kazand›rm›flt›r, bunun
bedeli ise daha fazla hastada karaci¤er enzimlerinden yükselme
görülmüfltür.
• Yafll›larda Pravastatin (PROSPER çal›flmas›);
Risk faktörleri veya vasküler hastal›k hikayesi olan 70-80 yafl›ndaki kad›n/erkek hastalara 40 mg/gün Pravastatin verilmifltir
(Lancet 2002; 360:1623-1630). Primer sonlanma noktas›, toplanm›fl KAH’tan ölüm, non-fatal-Mi ve fatal veya non-fatal inme ortalama 3.2 y›ll›k takipte Pravastatin LDL-koplesterolu %34 düflürmüfltür. Pravastatin ile primer sonlanma noktas›nda rölatif risk
%15 KAH’tan mortalite ise %24 düflmüfltür. Pravastatin grubunda non-fatal M‹ riski de azalm›flt›r.
Yeni kanser teflhisi Pravastatin ile plaseboya göre daha s›k konmufltur. Bu sonuç tüm statin ve pravastatin çal›flmalar›n›n metaanalizleri ile birlikte de¤erlendirildi¤inde, Statinler kanser riskini
art›rmam›fllard›r.
472
• Hipertansif Hastalarda Statinler;
ALLHAT-LLT çal›flmas› Pravastatin 40 mg hafif hiperkolesterolemik hipertansif ve en az bir ilave risk faktörü olan yafll› hastalarda Pravastatinin standart tedaviye göre tüm ölümleri azaltt›¤›n›
belirlemek için yap›lm›flt›r. Di¤er çal›flmalara benzemeyen 40 mg
Pravastatin ile standart tedaviye göre klinik fayda bulunmam›flt›r.
ASCOT’da hipertansiflerde KAH’tan korunmak için 2 hipertansif stratejiye lipid-düflürücü bacakta eklenmifltir (ASCOT-LLA). Çal›flmada randomize edilen Atorvastatin ve plasebonun kardiyovasküler etkileri karfl›laflt›r›lm›flt›r. ASCOT-LLA’da en az di¤er 3 risk
faktörü olan hipertansif hastalarda çal›flmaya dahil edilmifltir (4079 yafl), Atorvastatin 10 mg veya plasebo olarak randomize edilenlerde açl›k-olmayan total kolesterol konsantrasyonu <242
mg/dL olup primer sonlanma noktas›; non-fatal M‹ ve fatal KAH
al›nm›flt›r. Tedavi 3.3 y›l sonra durdurulmufltur (çünkü, Primer
sonlanmada Atorvastatin lehine %36 risk azalmas› saptanm›flt›r).
Çal›flma sonucu yüksek-riskli hipertansiflerde statin tedavisinin rolünü desteklemifltir (Lancet 2003; 361:1149-1158). ALHAT-LLT sonuçlar›n›n AsCOT’tan farkl› bulunmas›n›n sebepler; 4 y›lda Pravastatin ile total kolesterol %17, standart tedavi ile ise %8 düflmüfltür
buradaki %9 fark di¤er statin çal›flmalar›ndan daha az olmufltur.
Akut Koroner Sendromlarda Statinler;
Literatürde son 3 y›lda gittikçe artan kan›tlara göre AKS’de erken verilen Statin tedavisinin daha faydal› olaca¤› görüflü güçlenmifltir. M‹RACLE çal›flmas›nda anstabil angina veya NSTEM‹ hastalara
Atorvastatin 80 mg veya plasebo verilmifltir (JAMA 2001; 285:
1711-1718). Primer sonlanma noktas›n›n rölatif riski (ölüm,
473
nonfatal M‹, kardiyak arrest ile ressusitasyon, acil hastaneye yat›fl gerektiren semptomatik iskemi tekrar›) düflmüfltür (iskemi tekrar›n›n azalmas›na ba¤l›). Yüksek statin dozuna ra¤men yan etki profili artmam›flt›r. PROVE-IT çal›flmas›nda is Post-AKS hastalarda erken bafllanan Pravastatin 40 mg/gün veya Atorvastatin
80 mg/gün klinik etkileri karfl›laflt›r›lm›flt›r. Ortalama 2 y›l takipten sonra daha yo¤un Atorvastatin rejimi ile kombine vasküler
olaylar ve ölüm insidensi Pravastatine göre %16 anlaml› düflmüfltür. Atorvastatin ile mediyan LDL-kolesterolu 65 mg/dL’ye, Pravastatin ile 95 mg/dL’ye ulafl›lm›flt›r. Önemli bulgu: Çal›flmada olay
e¤risi çal›flman›n en erken 30 gününde birbirinden uzaklaflm›flt›r. Bir görüfle göre; fark› yaratan Atorvastatin ile LDL-koplesterolunda daha fazla düflme olmas›d›r. Di¤er görüfllerin hipotezi ise
iki statin farkl› pleitropik etkileri olmas› bulgulara yard›mc› olmufltur (Circulation 2004; 110:2280-2282).
M‹RACLE ve PROVE-IT’in birlikte de¤erlendirilmesi Statin tedavisinin AKS’de hastane döneminde erken bafllan›lmas›n›n tedavinin uzun dönemdeki kompliyans›na ilave faydas› olabilir. Yak›n
zamandaki di¤er gözlemsel çal›flmalarda PKG’ye (perkutan koroner giriflim) giden hastalarda statin tedavisinin k›sa ve uzun dönemde yaflam beklentisini art›rtm›flt›r ve periprosedürel enzim
yükselmesini düflürmüfltür.
• Yeni LDL-kolesterol hedefi;
PROVE-IT ve HPS çal›flmalar›nda, < 100 mg/dL düflük kolesterollu yüksek-riskli hastalarda yeterli hedefmidir sorusuna cevap
araflt›r›lm›flt›r. PROVE-IT’de 80 mg Atorvastatin ile agressif LDLkolesterol düflürülmesi (mediyan 62 mg/dL) major kardiyovasküler olaylar› standart doz statine (LDL-kolesterol 95 mg/dL) göre
474
azaltm›flt›r (N Engl J Med 2004; 350:1495-1504).
HPS çal›flmas›nda ise LDL-kolesterol konsantrasyonu<100
mg/dL olan altgrupta statin ile anlaml› risk azalmas› bulunmufltur (Lancet 2002; 360: 7-22).
• Kolesterolden-ba¤›ms›z Statin Etkileri:
“Statin Pleyitropi hipotezi’, Statinlerin Kolesterolun biyosentetik yoluna yan etkileridir. Sterollerin intrasellüler düzeyinin azaltmas›na ilave olarak statinler ayr›ca ‹soprenoidlerin düzeyini de
azaltmaktad›rlar. ‹soprenoidler, kolesterolun biyosentetik yolunun
intermediyer ürünlerinden yap›lmaktad›r. Bu ara ürünler (örne¤in
farnesil) pirofosfat) hücre büyümesi mityojenik yolun uyar›lmas›nda önemli rol oynamaktad›r.
Statinlerin yayg›n non-kolesterinemik etkileri; endotel fonksiyonlar›n›n tamiri (artm›fl nitrik oksidin biyoyararl›¤›), Di¤er de¤iflik farmakolojik etkileri plak stabilitesi olarak tarif edilmifltir
(makrofaj aktivasyonunun düzenlenmesi, immunolojik etkiler, anti trombosit ve antitrombotik etkileri).
Statinlerin kolesterol ba¤›ms›z lokosit fonksiyonlar›n›n antijen1 ile inhibisyonu (-birçok hastal›kta inflamasyon cevab›n› suprese edebilmek için gelifltirilen ilaçlar›n önemli hedefi lokosit antijen-1’dir). Hücre kültürü çal›flmalar›nda Statinlerin pleyitrop, ilk
etkilerinin büyük bölümü Mevalonik Asid eklenmesi geriye döndürülmüfltür, bu flekilde kolesterolun ve intermediyer ürünlerinin
antegrad biyosentetik yolunun bütünlü¤ü tekrar sa¤lanmaktad›r.
ED‹TÖR:
Statinlerin non-antilipemik etkileri erken oluflmakta ve tedavi kesildikten sonra ise erken kaybolmaktad›r.
475
• Statin tedavisinin durdurulmas›:
TNT çal›flman›n erken sonuçlar›na göre, stabil kardiyak hastalarda Statin tedavisinin k›sa dönem durdurulmas› sonucunda
akut koroner sendromlarda (AKS) riskinde klinik olarak önemli
art›fl görülmüfltür (Circulation 2004; 110:2333-35).
Benzer flekilde PRISM çal›flmas›nda (Circulation 2002; 105:
1446-1452) AKS, ile yat›fltan sonra Statin tedavisinin kesilmesi sonucunda ölüm ve non-fatal M‹ insidensi 3-kat artm›flt›r (Circulation 2003; 107:e27).
GRACE çal›flmas›nda da hastaneye yat›flta Statin tedavisinin ani
olarak kesilmesi sonucunda; önceden tedavi alan ve hastanede
sürdürülen tedavi ile hiç statin kullanmayanlarda hastanede ölüm
daha az olmufltur. Statin tedavisi kesilen hastalarda ise hiçbir zaman Statin almayanlara göre mortalite daha yüksek bulunmam›flt›r (Ann Intern Med 2004; 140:857-66).
N.J. Stone’un yorumuna göre (Circulation 2004; 110:2280-82);
Statinler kolesterol düflürücü ilaçlar olup HMG-CoA inhibitörleri
olarakta bilinmektedirler. HMG-Coa enzimi karaci¤erde kolesterol
biyosentezinde h›za-ba¤›ml› kritik etkisi olmaktad›r. Statin tedavisinin bafllamas›ndan haftalar sonra kolesterol sentezinin h›z› düflmektedir, kan kolesterol düzeyinin düflmesi sonucu LDL-reseptörlerinde yukar›-regülasyon (upregulayon) meydana gelmektedir.
LDL-K ve ‹ntermediyer-DL doza-ba¤›ml› olarak düflmektedir. Trigliserid LDL-K düflüflü ile orant›l› olarak azalmaktad›r. HDL’de ise
az miktarda fakat de¤iflken art›fl olmaktad›r. Mevcut klinik veriler
Statinler ile sa¤lanan anlaml› LDL-K düflüflü total mortalite ve KAH
olaylar›n›n azalmas›na, düzelmesinin major sebebidir. Statinlerin
Pleyitropik etkileri; endotel disfonksiyonuna, inflamatuvar cevaba, aterosklerotik plaklar›n stabilitesi, Nitrik oksidin elde edilme-
476
si, trombosit fonksiyonlar› ve/veya trombus oluflumu. Statinlerin
Pleyitropik etkileri h›zl› oluflup ve h›zl› kaybolmas› ile karakterizedir (Circulation 2004; 109/supl-III:III-39-III-43).
AKS’de inflamasyon aterosklerotik plak rüptürüne yard›mc› olmaktad›r ve inflamatuvar markerler plak içerinde yüksek konsantrasyonda bulunmaktad›rlar. Statin tedavisinin Pleyitropik etkileri
olaylar› belirlemede kronik durumdan daha önemlidir. CD40 ligand, proinflamatuvar markerdir. M‹RACL çal›flmas›na al›nanlarda
yüksek düzeyde CD40 Ligand sadece olaylar›n tekrarlamas›n› fakat 80 mg/gün Atorvastatin ile elimine edilmifl afl›r› riskin “Tema’s›n› iflaret etmifltir (Circulation 2004; 110:386-91).
Günümüzde KAH’ta risk azalt›lmas›nda daha yüksek dozda
Statin kullan›lmas› kompleks bir rejimdir.
ATP-III (adult treatment panel), kullan›lacak minimal Statin dozunu LDL-K’yi %30-40 düflüren olarak tavsiye etmifltir. Ayr›ca ATPIII’ün önerisi; “çok yüksek” KAH riskinde LDL-K azalt›lmas›nda yeni hedef:< 70 mg/dL bildirilmifltir (devam eden TNT çal›flmas›ndan al›nan verilere göre).
* Tercih edilen bu LDL-K hedefinin (70 mg/dL) afla¤›daki gruplarda uygulanmas› düflünülmelidir:
1. Akut koroner sendrom,
2. Gösterilmifl KAH ve diyabet gibi di¤er ciddi risk faktörlerinde,
3. Metabolik sendromdaki gibi multipl risk faktörleri, ve KAH
ve sigara kullanmak gibi, kontrolsuz risk faktörleri.
KAH hastas›n›n Trigliserid düzeyi ve/veya düflük HDL-K düzeyive ayr›ca yükselmifl LDL-K düzeyi LDL-düflürücü ilaçlara Fibrat
veya Nikotinik asid ilave edilmesi düflünülmelidir. Özellikle Feno-
477
fibrat ve Statin kombinasyonu güvenli olup Fenofibrat Gemfibrozil gibi Statin konsantrasyonunu art›rmamaktad›r (Gemfibrozil statinlerin karaci¤erde glukuronidasyonunu etkilemektedir).
Günde bir defa uzam›fl-sal›ml› Niyasin k›sa-etkili Niyasine göre
daha iyi tolere edilmektedir (daha az karaci¤er toksisitesi ve Statinile daha güvenilir kombinasyon).
Statin tedavisini yan etkilerinden dolay› durdurmak s›k de¤ildir. Genel olarak Statinler iyi tolere edilen ilaçlard›r. Yükselmifl
Karaci¤er Transaminazlar› (normalin üst s›n›r›n›n >3-kat›) klinik
çal›flmalarda %05 s›kl›kta bildirilmifltir.
ACC önerisi:
Semptomlar veya bazal karaci¤er enzim anormalli¤i bulunmuyorsa, Statinler ile birlikte ters etkileflen ilaç al›nm›yorsa karaci¤er veya kas enzimlerinin rutin monitorizasyonunu gerekli
de¤ildir (Physicians, Ann Intern Med 2004; 140:650-8).
PROVED-IT çal›flmas›nda 80 mg Atorvastsatin ile karaci¤er
enzimleri %3.3, 40 mg Pravastatin ile ise %1.1 s›kl›kta artm›flt›r
(iki statin grubu aras›ndaki fark anlaml›), Sonuç; karaci¤er testleri AKS’de yüksek-doz statin kullan›m›nda önemlidir (N Engl J
Med 2004; 350:1495-1504).
Miyopati ve kasla-iliflkili semptomlar ve/veya CK art›fl› riski
Statin öncesai bazal karaci¤er ve CK ölçümleri ile azalabilir.
* Statinlerin durdurulmas›n› gerektiren problemler 4 genel kategoride toplanmaktad›r:
478
1. Kiflisel karakteristikler; ilerlemifl yafl, özellikle yafll› kad›nlar;
>80 yafl, çelimsiz, düflük vücut kesiti, alkol al›flkanl›¤›, kas hastal›¤›, üzüm suyu (püresi) al›m›, yüksek miktarda tüketenlerde)
ve statin alanlarda riskli; metabolize olmak için sitokrom 3A4
P450 sistemini kullanmaktad›r).
2. Hastal›k yükü; multisistem hastal›k, özellikle kronik renal yetersizlik ile diyabet; tan›nm›fl hiptiroidzm, antesedan›nda karaci¤er veya kas hastal›¤› bulunmak (lipid-düflürücü tedavi ile
düzelmifl ya¤l› karaci¤er).
3. ‹laç yüklenmesi; Örne¤in HIV hastalar›ndaki çeflitli ilaçlar. De¤iflik mekanizmalarla statinler ile etkileflenler (Fibratlar; özellikle Gemfibrozil, nadiren Niyasin), siklosporin ve Warfarin veya
P450 sitokrom sistemini inhibe edenler (azol antifungallar, itrakanazol ve ketokonazol, eritromisin ve klaritromisin). HIV proteaz inhibitörleri, Verapamil, Amiyodaron 3A4p450 sistemini
kullanarak statin konsantrasyonunu art›rmaktad›r. Flukonazol
2C9 P450 sistemini kullanarak Statin düzeyini art›rmaktad›r.
4. Yüksek riskli klinik durumlar; Major cerrahinin perioperatif
peryodunda hiptansiyon, kalp veya böbrek yetersizli¤i veya
intravenöz güçlü ilaç tedavisi ihtiyac›, ilaç toksitite riskini art›rmaktad›r.
Yukar›daki liste Statin tedavisine hasta seçimine yard›mc›d›r.
karaci¤er Transaminazlar›nda minor yükselmede Statinlerin
kesilmesi yasaklanmal›d›r. Müphem a¤r› hikayesi olanlarda da
Statinlerin durdurulmas› gerekmemektedir. Adale kuvvetsizli¤i
belirlenmelidir (normal CK ile olabilir).
479
Stabil KAH’da Statinlerin durdurulmas› k›sa dönemde güvenilirdir. Özellikle AKS’’de durdurulan Statinlerin uzun dönemde etkisi bilinmemektedir. Öneri; Statinlerin sekonder ve primer korunmadaki etkileri bilindi¤inden bunlara ve daha düflük
dozda ve baflka bir Statinin bafllanmas› uygundur.
ANT‹TROMBOS‹T ‹LAÇLAR:
Trombositler, normal hemostazisin hayati komponentleri, patolojik trombozisin ise en önemli elemanlar›d›r; en önemli özellikleri hasarl› damara yap›flmalar› ve hasar bölgesinde kümelenmelidir (adezyon, agregasyon). Trombositler fizyolojik koflullarda
hergün teflekkül etmektedir. ‹htiyaç halinde tüketimi 10 kat artabilmektedir. Megakaryositlerin plazmas›n›n fragmantasyonu sonucunda trombositler teflekkül etmektedir. Dolafl›mdaki maksimum
yaflam süresi 10 gündür. Trombositler nukleusu olmayan kan hücreleridir, dolafl›mdaki Sitokinlerin en önemli kayna¤›d›rlar. Sitokinler ve büyüme-faktörleri granüllerde oluflmakta paketlenmekte ve depolanmaktad›r. Ayr›ca aktive olmufl trombositlerde Prostanoidler sentez edilmektedir (primer olarak Tromboksan); Fosfolipid membranlardan sal›nan Araflidonik asidten h›zla koordine
edilen Fosfolipaz aktivasyonu ile Siklooksigenaz (SOX-1), ve TXsentaz: Yeni oluflmufl trombositler SOX’un izoformlar›n›n (SOX-2)
ve PGE-sentaz›n ekspresyonunu meydana getirebilmektedir. Bu
fenomen ile trombosit rejenerasyonu da belirgin olarak fliddetlendirmektedir. Ancak aktive edilmifl trombositlerin yeniyeni protein
sentez edemedikleri düflünülmektedir; bunlar yap›sal m RNA’lar›n› proteinlerin içerisine aktarabilmektedir (inflamatuvar, proliferatif uyar›lara cevap).
480
Trombosit adezyon ve agregasyon mekanizmalar›n›n negatif
düzenlenmesi çeflitli mekanizmalar ile gerçeklefltirilebilmektedir
(Prostasiklin-PGI2, Nitrik Oksid-NO, CD39/ekto-ADPaz ve PECAM-1/Platelet endotel›al adhes›on molecule-1). Baz› ilaçlar ise
bu düzenleyici mekanizmalar› etkileyerek antitrombosit etki göstermektedier.
AM‹ SONRASI ANT‹TROMBOT‹K TEDAV‹:
Antitrombotik ilaçlar primer tedavisine ilave edildiklerinde AM‹
sonras› erken ve geç ölüm ve ciddi iskemik komplikasyonlar› önlemifltir. Aspirin bu amaçla bu hastalarda etkili olup ancak Aspirin tedavisine ra¤men bu hastalar›n sonraki olay riski yüksek seyretmifltir. Vitamin K antagonistleri oral antikoagulanlar (warfarin),
ADP-reseptör antagonistleri (Tiklopidin, klopidogrel) Faktör-Xa
antsgonistleri (henüz gelifltirilmektedir) ve direk trombin inhibitörleri di¤er tedavi seçenekleri gözükmektedir.
Vitamin K antagonistleri bunlar›n birincisi ve günümüzde kolay sa¤lanabilenleridir. Bunlar oral olarak aktif tek antikoagulanlard›r ve AM‹ sonras› iskemik komplikasyonlar› tek veya Heparin
ile kombine olarak azaltm›flt›r. ancak buna karfl›l›k olarak özellikle kombinasyon tedavisinde kanama riski artm›flt›r.
Vitamin K antagonistleri ile di¤er ilaçlar ve yiyecekler aras›nda
önemli etkileflim saptanm›flt›r. S›k antikoagulasyon monitorizasyonuna ihtiyaç duyulmas› nedeni ile uzun süreli tedavide pratik olmam›flt›r.
Klopidogrel ise özlenen antitrombosit ilaç gibi tek bafl›na ve
Aspirin ile kombinasyon ile etkilidir.
481
Kombine tedavide non-ST elevasyonlu akut koroner sendromlarda iskemik komplikasyonlar› azaltm›flt›r. Ancak ST elevasyonlu
M‹’de yeri için kan›tlar yetersizdir.
Koagulasyon kaskad›n›n daha proksimalini hedefleyen yeni
antikoagulanlar (Doku Faktörü, VIIa, IXa, Xa) aktif olarak kronik
tedaviye uygunluk olarak araflt›r›lmaktad›rlar. bunlardan FaktörXa inhibitörleri en önde bulunmaktad›r.
Koagulasyon kaskad›n›n di¤er ucunda ise Trombin bulunmakta ve Ximelgatran oral direk trombin inhibitörüdür (Melegatran›n
ön ilaç formu). Venöz tromboembolizm ve atrial fibrilasyonda, M‹
sonras› hastalarda yayg›n olarak etkinli¤i de¤erlendirilmifltir.
ESTEEM faz-II çal›flmas›nda; Ximelgatran oral biyoyararl›¤›
%20 olup, etkisi h›zl› bafllay›p konsantrasyonu tepe seviyesine
1.6-1.9 saatte ulaflmaktad›r. Yar›lanma ömrü ise 4-5 saat olup günde oral 2 defa al›nmas› önerilmifltir. bu farmakokineti¤i hastan›n
yafl›, cinsiyeti, etnik kökeni ve yemeklerden etkilenmemektedir.
sabit dozda ve antikoagulan aktivitesi monitorizasyona ihtiyaçgöstermemesi avantajlar›d›r ayr›ca melegatran sitokrom P450 sistemi ile etkileflmemektedir. Warfarine göre daha az di¤er ilaçlar
ile etkileflmektedir ve benzer flekilde böbrekten elimine olmaktad›r. ESTEEM randomize faz-2 çal›flma olup yak›n zamanda M‹ geçirmifl hastalarda Ximelgatran plasebodan daha etkili bulunmuflturtoplanm›fl sonlanma noktas›n› (160 mg aspirin ile ölüm, nonfatal reM‹, günde ciddi iskemi tekrar›) azaltm›flt›r. Faydan›n miktar›mutlak risk = %3.6, relatif risk azalmas› = %24. bu fayda Aspirine warfarin veya klopidogrel etklenmesi ile sa¤lanan fayda miktar›na benzer bulunmufltur. Ximelgatran›n di¤erleri kombine edilmesi sonucunda özellikle major hemorajiler artm›flt›r (%1.8 ve
%0.9). tedavi süresi 3.5 ay olmufltur.
482
Farmakogenomik geliflmeler hangi yeni antikoagulanlar›n farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerden faydalanacak hastalar› tan›mlamakta yard›mc› olaca¤› umulmaktad›r.
Örne¤in; hepatik mikrozomal CYP2C9’u kodlayan gen polimorfizmi ve ALA-10 (faktör-IX propeptid) mutasyonu bulunan
hastalarda vitamin-K antagonistleri ile kama riski atm›flt›r. Bu
grupta direk trombin inhibitörleri ise daha güvenlidir.
ANT‹TROMBOS‹T ‹LAÇLARA; K‹fi‹SEL CEVAP
DE⁄‹fiKENL‹⁄‹N‹N GENET‹K VE ED‹NSEL BEL‹RLEY‹C‹LER‹:
Antitrombosit ilaçlara cevab›n heterojenitesinden herediter veya akiz faktörler sorumludur. Bu de¤iflkenlikte etkenler; ilaçlar›n
hedefi olan trombosit proteinlerinin genetik polimorfizmi, ilaç veya di¤er çevresel etkileflimler sonucu farmakokinetiklerindeki
farkl›l›klar, ayr›ca tedavi öncesinde bazal durumda trombosit
fonksiyonlar›. Bu sonuncu faktör trombosit disfonksiyonu iflaret
etmektedir bunlara antitrombosit tedavi verilmesi kanama komplikasyonlar›n› art›rm›flt›r. Ar›ca ayni faktör intrensek trombosit hiperagregabilitesini de öngermektedir ve antitrombosit tedaviye
rezistanstan sorumludur. Son çal›flmalarda tedavi öncesi trombosit hiperagregabilitesi antitrombosit tedavi rezistans›n›n en önemli belirleyicisi saptanm›flt›r.
‹ntrensek trombosit hiperreaktivitesi akiz faktörler ile de meydana gelebilir. Bunlar; h›zland›r›lm›fl vasküler hastal›k (akut koroner sendrom gibi), hipertansiyon, diyabet, sigara içmek ve genetik faktörler. Aflikar kardiyovasküler hastal›¤› olmayan genifl populasyonda yap›lan büyük çal›flmada; ex vivo trombosit agregabilitesinde kiflisel farkl›l›klarda herediter faktörlerin önemli rol oy-
483
nad›klar›n› göstermifltir (Circulation 2001; 103:3051-3056).
Aspirinin trombosit fonksiyonlar›nda beklenen inhibisyonu di¤er ilaçlar›n antitrombosit etkilerinin genetik belirleyicisi veya kar›flan›d›r. Aspirin tedavisi alan önemli miktar hastada laboratuarda
trombosit aktivasyonu ve agregasyonuna inhibitör cevap gösterilememifltir. Bu fenomen “aspirin rezistans›” olarak isimlendirilmifltir (Bkz. Bölüm 13). Stabil hastalarda yap›lan çal›flmada bu hastalar›n uzun-süreli takibinde aspirin ile trombosit agregasyonunda
normal inhibisyon sa¤lanan hastalara göre major komplikasyonlar›n riski 3-kat artm›flt›r (JACC 2003; 41:961-965).
Genotip, trombosit fibrinojen reseptörlerini meydana getiren
GP-IIb/IIIa kompleksinin Trombosit glikoprotein-IIa genin polimorfizmi. Aspirine genetik rezistans›n ve teorik olak di¤er trombosit polimorfizmleri; Aspirinin direk hedefi Siklo-oksigenaz izoformlar›, Araflidonik asidi mobilize ve metabolize eden enzimler
(Fosfolipazlar, Tromboksan sentaz) ve trombosit aktivasyonunu
bafllatan di¤er membran GP reseptörleri. Aspirinin antitrombosit
etkileri birlikte kullan›lan ilaçlar›n etkileflimi ile antagonize edilebilir. bunlar; selektif Siklooksigenaz-2 inhibitörleri hariç non-steroidal antiinflamatuarlar (NSA‹).
Bunlar kompetisyon ile düflük-doz aspirinin trombosit fonksiyonlar› inhibisyonu bloke etmektedirler.
GP-IIb/IIIa inhibitörleri ile yap›lan klinik çal›flmalarda baz› hastalarda inhibisyonun kiflisel farkl›l›klar gösterdi¤i saptanm›flt›r. Bunun sebebi bilinmemektedir. Ancak bu ilaçlara karfl› rezistansta
GP-IIb/IIIakompleksinin polimorfizmi kuvvetle muhtemeldir (Circulation 1999; 100; 1667-1672).
Tiyenopiridinler, Tiklopidin ve Klopidogrel trombosit ADP reseptörlerine ba¤lanarak onlar› irreversibl bloke etmektedirler.
484
Bu ilaçlar inaktif olup aktif trombosit inhibitörü metabolitlerine çevrilmeleri için in vivo karaci¤er sitokrom P450 enzim sistemine ihtiyaç göstermektedirler. Klopidogrel daha az yan etki profili olup, tiklopidine göre etkisi daha çabuk bafllamaktad›r. Klopidogrel ile kiflileraras› trombosit inhibisyonu de¤ifliklikleri “Klopidogrel-rezistans›nda” meydana gelmifltir (Bkz. Bölüm 13). Bir çal›flmada klopidogrel rezistans›n›n koroner stent trombozu riskini
art›rm›flt›r (Thromb Haemost 2003; 89:783-787).
Sebebi ve genetik belirleyicileri bilinmemektedir. Olas›: Trombosit ADP reseptörlerinin polimorfizmi.
Di¤er ilaçlar ile etkiliflimi: Atorvastatin gibi baz› HMG-CoA inhibitörü statinler gibi) Klopidogrel metabolizmas› Sitokrom P450
izoenzimi taraf›ndan aktif metabolitine dönüfltürülmesini etkilemektedir ve bunun sonucunda Klopidogrelin antitrombosit etkisi
azal›r (Circulation 2003; 108: 910-911).
ED‹TÖR:
Statin-Klopidogrel ile ACE-‹nhibitörleri-Aspirin etkileflimi ayni indikasyonlarda benzer derecede faydal› bu ilaçlar›n II. bin y›l›n bafl›ndaki *MELO-DRAMI’DIR.
485
Trombositler normal hemostazisin hayati komponentleri, patolojik trombozisin ise en önemli elemanlar›d›r; en önemli özellikleri hasarl› damara yap›flmalar› ve hasar bölgesinde kümelenmelidir (Adezyon, Agregasyon). Trombositler fizyolojik koflullarda
hergün teflekkül etmektedir. ‹htiyaç halinde ütetimi 10 kat artabilmektedir. Megakaryositlerin plazmas›n›n fragmantasyonu sonucunda trombositler teflekkül etmektedir. Dolafl›mdaki maksimum
yaflam süresi 10 gündür. Trombositler nükleusu olmayan kan hücreleridir (“Alameti Harika”), dolafl›mdaki Sitokinlerin en önemli
kayna¤›d›rlar. Sitokinler ve Büyüme-faktörleri granüllerde oluflmakta paketlenmekte ve depolanmaktad›r. Ayr›ca aktive olmufl
trombositlerde Prostanoidler sentez edilmektedir (primer olarak
Tromboksan); Fosfolipid membranlardan sal›nan Araflidonik asitten h›zla koordine edilen Fosfolipaz aktivasyonu ile Siklooksigenaz (SOX-1), ve TX-sentaz: Yeni oluflmufl trombositler SOX’un
izoformlar›n›n (SOX-2) ve PGE-sentaz›n ekspresyonunu meydana
getirebilmektedir. Bu fenomen ile trombosit rejenerasyonu da belirgin olarak fliddetlendirmektedir. Ancak aktive edilmifl trombositlerin yeniyeni protein sentez edemedikleri düflünülmektedir;
bunlar yap›sal mRNA’lar›n› proteinlerin içerisine aktarabilmektedir (inflamatuvar, proliferativ uyar›lara cevap).
Trombosit adezyon ve agregasyon mekanizmalar›n›n negatif
düzenlenmesi çeflitli mekanizmalar ile gerçeklefltirilebilmektedir
(Prostasiklin-PGI2, Nitrik Oksid-NO, CD39/ekto-ADPaz ve PECAM-1/Platelet endotel›al adhes›on molecule-1). Baz› ilaçlar ise
bu düzenleyici mekanizmalar› etkileyerek antitrombosit etki göstermektedir.
486
ANT‹TROMBOS‹T ‹LAÇLARIN KL‹N‹K
ETK‹NL‹K VE ETK‹ MEKAN‹ZMALARI
ASP‹R‹N
Girifl;
Aspirin SOX enzimlerinin her ikisininde aktivitesini irreversibilinhibe etmektedir bunun sonucunda Araflidonik asid maddesinin enzimin aktif bölgesi taraf›ndan al›m›n› önlemektedir ve
Prostoglandinlerin ara ürünlerinin oluflumu (PGH2) azalmaktad›r. PGH2 Tromboksan sentaz ile trombositlerde TXA2’ye ve Prostasiklin sentaz ile vasküler sistemde Prostasikline (PGI2) dönüflmektedir (fiekil 5).
Trombositlerde uzun süren fonksiyonel defekt meydana getirmektedir. Bu etki uzam›fl kanama zaman› ile klinikte saptanabilmektedir. Bu etki Aspirine özel olmay›p trombosit Araflidonat metabolizmas›n›n anahtar enziminin devaml› inaktivasyonu sonucunda meydana gelmektedir. Bu enzim, Prostaglandin-sentaz (PG
H-sentaz) trombositlerde TXA2 pekürsörü PGH2’nin oluflumundan sorumludur. TXA2 (Tromboksan) çeflitli trombosit agonistlerine cevap olarak sentez edilmekte ve sal›nmaktad›r (trombosit
agonistleri; Kollagen, ADP, Trombin, Trombosit-aktive eden faktör, epinefrin).
Aspirin, trombosit PGH-sentaz enziminin polipeptid zincirindeki serin kal›nt›s›n›n hidroksil grubunu selektif olarak asetile etmektedir. Bu enzimin farkl› iki katalitik etkisi bulunmaktad›r: bisoksigenaz (Siklooksigenaz); PGG2 oluflumu ile ilgilidir ve Hidroksiperoksidaz; PGG2’nin hidroperoksil-grubunda net iki elektron
indirgemektedir ve bunlar› PGH2’ye vermektedir (Aspirin ile Serin
487
fiekil 5: Aspirin etkisi. Vasküler (endotel, düz kas) hücreler COX
(siklooksigenaz) inhibisyonu prostasiklin teflekküllerini, trombosit COX
inhibisyonu-Tromboxan sentezini durur.
Endotel ve Düz
Kas Hücresi
Trombosit
Aspirin
SOAA
COX-1
Tromboxan
(TX-A2)
COX-2
Prostasiklin
(PGI2)
- Vazokonstruktör
- Trombosit agregasyonu
Hemostazis
COX-1
- Vazodilatör
- Trombosit agregasyon
inhibitörü
Trombozis
SOAA: Steroid olmayan anti inflamatuar
529’un 0-asetilasyonu), Siklo-oksigenaz aktivitesi devaml› olarak
kaybolmaktad›r, Hidroksiperoksidaz aktivitesi ise de¤iflmemektedir (kal›c›).
PGH-sentaz›n oluflturulabilen formu; PGH-sentaz-2 veya SOX2 olarak da tan›mlanm›flt›r. Aspirin PGH-sentaz-2’nin Siklo-oksigenaz aktivitesini inhibe etmektedir, ancak PGH-sentaz-1 veya SOX1 (bünyesindeki enzim) inhibisyonu, için gerekli dozdan daha
yüksek Aspirin dozuna ihtiyaç vard›r. *Anlam›: Aspirinin analjezik
488
ve anti-inflamatuvar ve buna karfl› antitrombosit etkileri için farkl› dozlar gerekmektedir.
Aspirin’in anti-trombotik etkisi için gerekli doz 75-100 mg’d›r,
dolafl›mdaki yar›lanma süresi 20 dakika olmas›na ra¤men antitrombotik etkisi 24-48 saatlik doz aral›klar›nda verilen Aspirin ile
görülmektedir, bu trombosit SOX-1’inin devaml› inaktivasyonundan kaynaklanmaktad›r, etkinin devaml›l›¤›; oral dozdan sonra
TXA2 supresyonun süresine ba¤l›d›r.
Vasküler oklüzyona ba¤l› klinik sendromlarda Aspirin’in-dozaba¤›ml› trombosit supresyonunun meydana getirdi¤i antitrombotik etkinin sonradan azalmas›n›n mekanizmas› halen belirsizdir;
düflük doz Aspirinin biyokimyasal selektivli¤i Farmako-kinetik ve
Farmako-dinamik mekanizmalar ile kalkmaktad›r: (1) portal kandaki SOX-2’si asetile olmam›fl trombositlerin dolafl›m kan›na kar›flmas› (birinci-geçifl metabolizmas›ndan önce), (2) ilac›n endotelyal SOX-2’ye s›n›rl› duyarl›¤›, burada oluflan PGI2 gibi Tromborezistan mediyatörlerin doza ba¤›ml› inhibisyonu sonucu Aspirine
etkin anti-trombosit özellik kazand›rmaktad›r. Bu mekanizmalar
yüksek günlük dozda etkinin azalmas›ndan sorumlu olabilir.
Aspirinler trombosit SOX-1 inhibisyonunda benzer özellikler
göstermektedir; enzim inaktivasyonu devaml›d›r (aktif Aspirin
mozayi¤inin k›sa ömrüne ra¤men), tekrarlayan düflük doz Aspirinle trombosit SOX-1 asetilasyonu birikici yap›dad›r, bu ilac›n,
günlük 30-50 mg’a kadar düflük dozlarda klinik etkinli¤ini aç›klamaktad›r: trombosit TXA2 biyosentezinin yüksek-derecede inhibisyonunu ve ilac›n etkisinin devaml›l›¤›n› (kal›c›l›¤›n›) öngörmektedir.
Trombosit SOX-1’inin Aspirin taraf›ndan devaml› (kal›c›) inaktivasyonu trombozu önlemekte ve kanamalar› art›rmaktad›r.
489
Üst Gastrointestinal sistem kanamalar›n› Aspirin ile temastan
sonra art›ran birbirinden farkl› en az 2 mekanizma bulunmaktad›r; (a) TXA2’nin yönetti¤i trombosit fonksiyonlar›n›n inhibisyonu
ve (b) PGE2’nin yönetti¤i Gastrointestinal mukozay› koruyucu etkinin bozulmas›. ‹lk etki doza-ba¤›ms›z (günlük doz en az >30
mg olmal›), di¤er etki ise doz-ba¤›ml›d›r. Trombosit fonksiyonlar›n›n inhibisyonu üst-gastrointestinal sistem kanamalar›n›n 2-kat
artmas›ndan sorumludur (günlük doz 75-100 mg), SOX’u etkilemeyen di¤er antitrombosit ilaçlar›n rölatif riskine benzer (sonuç
PGE2 ile hücresel korunma etkili de¤ildir) (Bkz. Bölüm 13).
Aspirinin analjezik veya antiinflamatuvar dozlarda SOX-1 ba¤›ml› hücresel korunman›n inhibisyonu kanama/perforasyon riskini art›rmaktad›r; mukozal lezyonlar veya olanlar›n fliddetini art›rmaktad›r.
• Aspirin, trombositlerde uzun süren, kal›c› bir defekt meydana getirerek kanama zaman›n› uzat›r. Prostoglandin-G/H sentaz›n kal›c› inaktivasyonu, bu enzim; Prostoglandin sentezinin ilk
basama¤›n› katalize etmektedir (Araflidonat’›n ProstoglandinH2’ye çevrilmesi). Prostoglandin-G/H sentezinin 2 izoenzimi saptanm›flt›r. Tip-1 yap›sal olarak birçok dokuda ve trombositlerde
eksprese edilmifltir.
Prostoglandinler ve Tromboksan sentezi ile ilgilidir ve hücresel
fonksiyonlar› düzenler (trombositler ve endotel aras›ndaki iliflki
gibi).
Tromboksan-A2 de¤iflik stimuluslara cevap olarak trombositlerde sentez edilmekte ve sal›nmaktad›r (Trombin, Kollajen ve ADP
stimuluslar›), ‹rreversibl trombosit agregasyonunu meydana getirmektedir.
490
Aspirin selektif olarak Prostoglandin G/H sentaz-1’›n hidroksil
grubunu selektif olarak asetile etmektedir.
Sonuçta bu enzimin Siklooksigenaz aktivitesi irreversibl olarak
kaybolur; bunun sonucunda Araflidonat›n Prostoglandin-G2’ye
çevrilmesi azal›r, prostoglandin-H2 ve Tromboksan-A2 oluflmaz,
çünkü bunlar Prostoglandin –G2’den sentez edilmektedirler.
Prostoglandin-H2’yi izoenzim Prostoglandin-G/H sentaz (tip2) sentez etmektedir. Bu enzim aminoasidlerinin %62’sini Tip-1
enzim ile paylaflmaktad›r. Büyüme-faktörleri ve inflamasyon mediyatörleri ile aktive edilmifl hücrelerden eksprese olmaktad›r.
Aspirinin asetile etti¤i Prostoglandin-G/H sentaz tip-2 araflidonat›, protoglandin-G2 yerine 15-Hidroksieiykosatetraenoyik aside
çevirir.
Çeflitli Eiykosanoidlerin (Tromboksan-A2, Prostoglandin-E2,
Prostasiklin) meydana geliflinin azalmas› farkl› dokularda de¤iflik miktarlarda olmaktad›r. Nedeni Aspirinin toksik ve tedavi edici dozlar›n›n buralarda farkl› farmakolojik etkiler göstermesidir.
Aspirin yukar›-gastrointestinal sistemden h›zla absorbe olmaktad›r.
Trombosit fonksiyonlar›n›n inhibisyonu 60 dakikada meydana
gelmektedir. Enterik-kapl› Aspirinin absorbsiyonu anlaml› olarak
gecikir.
• Aspirinin antitrombotik etkisi:
Aspirinin trombosit Siklooksigenaz›n›n klinik farmakolojisi serum tromboxan-A2’nin ve Tromboksan metabolitlerinin idrardan
at›l›m›n›n ölçülmesi ile mümkün olmufltur.
Tek doz 5-100 mg Aspirinden sonra doza-ba¤›ml› trombosit
491
Siklo-oksigenaz aktivitesinde inhibisyon olmufltur. 100 mg, normal insanlarda ve aterosklerotik vasküler hastalarda insanlarda
tromboxan-A2 sentezini tam olarak suprese edebilmifltir.
‹nhibitör etki h›zl› oluflmakta, ilaç sistemik dolafl›mda görülmeden önce, muhtemelen trombosit Prostoglandin-G/H sentaz asetilasyonu portal dolafl›mda yap›lmaktad›r, dolay›s› Aspirinin antitrombosit etkisi sistemik dolafl›mdaki biyoyararl›¤› ile iliflkili de¤ildir. Kontrollu sal›ml› ve dermal preparatlar›n›n her ikiside önemsiz biyoyararl›k üstünlü¤ü sa¤lar ve aspirinin trombosit d›fl› etkilerini minimuma indirir. Trombositlerin biyosentez yapabilme
özellikleri olmad›¤›ndan yeni protein sentez edememektedirler,
dolay›s› ile Aspirin taraf›ndan meydana getirilen defekt düzeltilemiyece¤inden trombositin yaflam› boyunca kal›r (yaklafl›k 8-10
gün). Aspirin tedavisi durdurulduktan sonra siklo-oksigenaz aktivitesi yavaflca düzelir.
Günde yaklafl›k trombositlerin %10’u düzelir, yeni trombositlerin meydana gelmesi sonucunda.
Çal›flmalarda en az trombositlerin %20’sinde normal siklooksigenaz aktivitesi bulunmas› ile normal hemostazis sa¤l›yabilmektedir.
* Bu özellikler, Aspirin tedavisindeki paradoksun cevab›d›r; sistemik Dolafl›mdaki yar›lanma ömrü sadece 20 dakika olan ilac›n,
günde birkez verilmesi ile, antitrombosit ilaç olarak tam etki göstermesi.
Aspirinin meydana getirdi¤i prostoglandin-G/H sentaz-1 inhibisyonunun kal›c› olmas› ile günlük <100 mg tekrarlayan dozlarda etkisi sonuçta birikir ve 30-50 mg günlük dozlarda Aspirin 710 gün sonra Tromboksan biyosentezini tam olarak suprese etmektedir. Trombosit biyokimyas›ndaki bu de¤ifliklikler sonucun-
492
da Tromboksan-ba¤›ml› trombosit agregasyonu maksimum inhibe
olmaktad›r. Kanama zaman› uzam›flt›r, daha yüksek dozlarda;
trombositler ve endotel aras›ndaki etkileflimin di¤er komponentlerini etkileyerek trombus teflekkülünü k›s›tl›yabilir.
• Aspirin trombosit inhibisyonunun di¤er mekanizmalar›;
a. Notrofillerin trombosit aktivasyonunun inhibe etmektedir:
Bu etki Nitrik Oksid/cGMP-ba¤›ml› bir süreçtir. Endotelde Prostasiklin sentezinin inhibisyonu, Nitrik Oksid
sentezini art›r›r.
b. Aspirinin antitrombotik etkilerinin yan›nda kardiyovasküler hastal›klarda di¤er mekanizmalar; Aspirinin klinik faydas›na yard›mc› olmaktad›r: aterosklerozun progresyonunu azalt›r (LDL’yi oksidatif modifikasyon korur, aterosklerotik endotel disfonksiyonlar›n› düzeltir. = antioksidan
olarak-Aspirin).
c. Salisatlar sitokin-ba¤›ml› teflekkül eden NOS-II geninin
ekspresyonunu inhibe ederler.
d. Aspirin kullan›m›n›n koroner arter hastalar›nda inflamatuar cevab› azaltt›¤› bildirilmifltir; 30-1500 mg/gün
dozlarda Aspirin de¤iflik kardiyovasküler hastal›klarda
kullan›lm›flt›r.
Yüksek dozlar›n daha etkili olmad›¤› fakat gastrointestinal yan etki insidensini art›rd›¤› saptanm›flt›r. düflük
doz ve kontrollu-sal›ml› Aspirin trombosit ve endotelyal
Siklooksigenaz› farkl› inhibe etmektedir.
Bunun teorik avantaj›; endotelyal PGI2 üretimi devam eder bu
Aspirinin antitrombosit etkisini art›r›r, ancak bunun klinik önemi
gösterilememifltir.
493
ETK‹ MEKAN‹ZMASI:
Siklik Prostanoidlerin sentezine kar›fl›r (örne¤in TromboksanA2, Prostasiklin ve di¤er protoglandinler). Bu prostoglandinler,
membran fosfolipidlerinden teflekkül eden Araflidonik asidin enzimatik oksidasyonu ile meydana getirilmektedir.
Araflidonik asid Prostoglandin-H sentaz taraf›ndan metabolize
edilir (bunun Siklo-oksigenaz Peroksidaz aktiviteleri ile). S›ras› ile
PG2 ve PGH2 oluflur.
PGH2 spesik sentazlar taraf›ndan modifiye edilir ve Prostosiklin ve Tromboksan-A2 meydana gelir, bunlar spesifik hücresel
fonksiyonlar› yönetirler.
PGH-sentaz, SOX (Siklo-oksigenaz) olarak isimlendirilmifltir.
2 izoenzimi bulunmaktad›r: SOX-1 birçok hücrenin endoplazmik retikulumunda eksprese olmaktad›r (örne¤in trombositler).
Aspirin ile SOX-1, SOX-2’ye göre 70-kat daha fazla (-güçlü) inhibe olur.
SOX-1 tam olarak inaktive edildi¤inde SOX-2 araflidonik asidi
PGH2 yerine, 15-R-hidroksi eyikosatetranoyik aside çevirir (15-%HETE), Sonuçta oluflan hiçbir izoform Araflidonik asidten PGH2
ve Prostaniodleri üretecek ad›m› atamaz.
Çal›flmalarda AM‹ TEDAV‹’sinde Aspirin:
1. ISIS-2’de, AM‹’nin ilk 24 saatinde gelen STEM‹’lilere; (1) intravenöz-Streptokinaz 1.5 milyon: + 30 gün 162.5 mg Aspirin/gün, veya plasebo, veya hiçbirisi, (2) Sadece Aspirin randomizasyon ile verilmifltir.
5 haftan›n›n sonunda Sadece Aspirin alan hastalarda vasküler mortalite %23 anlaml› derecede azalm›flt›r. Nonfatal reM‹ ve
nonfatal inme ise yaklafl›k %50 azalm›flt›r.
494
Bunun anlam›: 1 ay Aspirin kullanan 1000 hastada yaklafl›k
25 ölüm, 10-15 nonfatal reM‹ veya inme önlenmifltir.
Ayr›ca major kanamalarda artma görülmemifltir (serebral kanama, transfüzyon ihtiyac›).
Aspirin tedavisinin faydas› 10 y›ll›k takipte de devam etmifltir.
ISIS-2’de tekbafl›na Streptokinaz ile vasküler ölümler %25 azalm›flt›r. Aspirin faydas› buna ek olup herikisini birlikte kullan›ld›¤› hastalarda vasküler mortalite %42 azalm›flt›r. Ayr›ca tekbafl›na
Streptokinazdan birkaç gün sonra nonfatal reM‹ insidensi artm›flt›r (Streptokinaz›n meydana getirdi¤i Plazminin, stimüle etti¤i trombosit aktivasyonu sonucu) bu art›fl Aspirin kullan›m› ile tamamen önlenmifltir.
Trombolitik tedaviye Aspirin eklenmesi Heparin eklenmesi ile
karfl›laflt›r›ld›¤›nda; Heparin ile infarkt arterinde erken aç›kl›k
oran› artm›flt›r. Aspirin ile ise 7 günde reokluzyon oran› azalm›flt›r.
Aspirine Heparin eklenmesi mortalite ve reinfarkt› azaltmam›flt›r. Ancak kanama komplikasyonlar›n› art›rm›flt›r (Lancet 1988;
ii:349-360).
2. “32 çal›flma”n›n metaanalizinde (JACC 1992; 19; 671:677);
Trombolize eklenen Aspirin reokluzyonu anlaml› olarak azaltm›flt›r (%11 ve %25), tekrarlayan iskemik olaylarda Aspirin ile
azalm›flt›r (%25 ve %41).
Çal›flmalarda Anstabil Angina/Akut ST Elevasyonu-olmayan M‹’de Aspirin:
Birçok çal›flmada aspirinin Anstabil anginada faydal› etkisi
bildirilmifltir.
495
De¤iflik dozlarda (75-1300 mg) semptomlar›n bafllamas›ndan
sonra farkl› zaman aral›klar›nda (<24 saat-<8 gün) bafllanan
Aspirin ile ölüm, veya ölüm ve nonfatal Mi insidensi anlaml› olarak azalm›flt›r.
Ayr›ca R‹SC çal›flmas›nda (Research Group on Instability in
Coronary Arteryin Southeast Sweeden), 75 mg/gün Aspirin ile ciddi anginan›n›n kardiyak kateterizasyon ihtiyac› 3 ayda %40
(%10.8, %18.1), 12 ayda %29 (%20.8, %29.2) azalm›flt›r.
Düflük doz Aspirin (75 mg/gün) anstabil angina veya Q dalgas›z M‹ epizodundan sonra Treadmill testinde asemptomatik iskemi görülende Mi veya ölüm riskini azaltm›flt›r.
Anstabil anginal› Aspirin veya plasebo ile tedavi edilen yaklafl›k 4000 hastada, nonfatal inme veya M‹ veya vasküler ölüm riski aspirin ile mutlak olarak %5 azalm›flt›r (%9 ve %14).
Bunun anlam› aspirin tedavisi alan 1000 hastada Aspirin ile
6 ayda 50 vasküler olay önlenmifltir.
Anstabil angina tedavisinde ek tedavi olarak Aspirin ve Heparin karfl›laflt›r›lm›flt›r. RISC çal›flmas›nda Heparin tedavisinin, M‹
ve ölüm insidensinde anlaml› faydas› olmam›flt›r. Heparin tedavisinin bafllamas›ndaki anlaml› bu sonucun oluflmas›na yard›mc›
olmufltur (ortalama gecikme 33 saat). Aspirin tedavisi, anlaml›
olarak heparinden daha iyi bulunmufltur. Ancak Heparin ve Aspirin kombinasyonu en fazla fayday› sa¤lam›flt›r. Kombinasyon
tedavisi ile kanama komplikasyonlar›n›n artma riski görülmüfltür.
• Meta analizde; Anstabil angina ve Q-dalgas›z M‹’de Aspirine
Heparin eklenmesi ile ölüm veya M‹ riski tekbafl›na Aspirine göre
%33 azalm›flt›r. Bu fayda kanama komplikasyonlar› artmadan
496
meydana gelmifltir. ayr›ca Aspirin tedavisi Heparin tedavisi kesildikten sonra anginan›n reaktivasyonunu önlemifltir (N Engl J
Med 1992; 327:141-5).
CURE çal›flmas›n›n altgrup analizinde; Akut koroner sendromlarda çeflitli dozlarda Aspirine Klopidogrelin ilave edilmesinin
fayda ve riskleri de¤erlendirilmifltir.
Sonuçta: Akut koroner sendrom tedavisine Aspirine Klopidogrel eklenmesi Aspirinin dozundan ba¤›ms›z olarak faydal› bulunmufltur. Kanama riski ise Aspirin dozu yükseldikçe birlikte Klopidogrel al›ns›n,/al›nmas›n artm›flt›r.
Bunun karfl›l›¤› ise faydal› etkisi artmam›flt›r.
* Kan›tlar: Aspirin dozu Klopidogrel ile birlikte veya tekbafl›na75 ve 100 mg/gün aras›nda önerilmifltir (Circulation 2003;
108:1682-1687).
Di¤er Antitrombosit ‹laçlarla Karfl›laflt›r›lmas›:
Aspirin parsiyel trombosit inhibisyonu yapabilmesi ve di¤er antitrombosit ilaçlara göre daha zay›f etkili olmas›na ra¤men aterosklerotik hastal›¤›n tedavisi ve korunmas›nda etkin olmufltur.
hastalar›n›n küçük bir bölümünde Aspirine karfl› yüksek doz kullan›lmas›na rezistans tesbit edilmifltir. Bir çal›flmada uzun süre
aspirin kullanan iskemik inme hastalar›nda min›mum 325
mg/gün dozda Aspirin hastalar›n %25’de agregasyonu inkomplet
inhibe etti¤i bulunmufltur. Baz› hastalarda yüksek doz Aspirin
trombosit inhibisyonunu azaltt›¤› bildirilmifltir ancak 1300
mg/gün alanlar›n %8’de Aspirin rezistans›n›n devam etti¤i görülmüfltür. Aspirin etkisinin azalmas›n›n mekanizmas› tam olarak
anlafl›lamam›flt›r; SOX-2’nin k›s›tl› inhibisyonu olas› ve bunun
ekspresyon ile artmas› durumunda aspirinin etkisiz kalmas›.
497
Sonuçta: Aspirin; (a) Tromboksan-A2 (TXA2) sentezini tam olarak inhibe edememektedir ve (b) ayr›ca non-TXA2-ba¤›ml› yolda
etkisiz oldu¤undan trombosit agregasyonunu da inhibe edememektedir.
GP-IIb/IIIa inhibitörleri trombosit agregasyonunda ortak yolu
inhibe ettiklerinden daha güçlü ve tam trombosit inhibisyonu sa¤lamaktad›rlar.
Antitrombosit çal›flmalar›n›n Metaanalizinde (antiplatelet Trialists);
Çeflitli antitrombosit tedaviler de¤erlendirilmifltir. Aspirin, Tiklopidin, Sulfinpirazon tekbafl›na veya Aspirin ile kombine+ Dipiridamol. Bu derivelerin etkilerinin direk ve indirek karfl›laflt›rmas›nda vasküler olay s›kl›¤› olarak aralar›nda anlaml› fark bulunmam›flt›r ancak bu çal›flmadaki hasta say›s› az olup analizin anlam›n› tafl›yamam›flt›r (BMJ 1994; 308:81-106).
YAN ETK‹LER‹:
Prostaglandin sentezi inhibisyonu Aspirin antiinflamatuar etkisinden ve di¤er Prostaglandin fonksiyonlar›ndan sorumludur.
Trombosit fonksiyonlar›n›n bozulmas› hemorajik konplikasyonlardan sorumludur.
SOX’un Non-aspirin inhibitörleri (Non-steroid antiinflamatuarlar), renal vazodilatör Prostaglandinleri inhibe ettiklerinden böbrek yetersizli¤ini kötülefltirmifltir ve hipertansiyonun ise kontrolu
zorlaflm›flt›r. Aspirin zay›f bir inhibitör oldu¤undan böbrek fonksiyonlar› ve hipertansiyona fazla olumsuz etkileri olmamaktad›r
(düflük dozlarda). 1500 mg/gün aspirin kalp yetersizli¤indeki hastalarda böbrekten sodyum at›l›m› azaltm›flt›r.
498
• Aspirin ACE-‹nhibitörlerinin sistemik vazodilatör etkisini
azaltt›¤› bildirilmifltir (Kalp yetersizli¤inde Enalapril ile), benzer
etki postM‹ kaptopril ile de saptanm›flt›r. Ancak < 100 mg/gün Aspirinin ACE-inhibitörleri ile çok az etkileflti¤i bulunmufltur. Ancak
daha yüksek dozlarda Aspirin bu ilaçlar›n hipertansiyon ve kalp
yetersizli¤indeki faydalar›n› azaltmaktad›r.
Çok az say›da hastada Aspirin özellikle önceden Astma bronfliyale olanlarda aspirin intoleranso veya sensivitesi saptanm›flt›r.
Bunlarda aspirin al›m›ndan sonra bronkokonstriksiyon, rinit, ürtiker görülmüfltür. Mekanizmas› bilinmemektedir.
Arteriyel-damar hastalar›nda Aspirin kardiyovasküler olay riskini %25 azaltm›flt›r. Ancak bu etkisi s›n›rl› olup arteriyel trombusu
olan ve aspirin alan hastalar›n %10-20’de uzun dönem takipte
vasküler olaylar tekrarlam›flt›r. Aspirinin major antitrombotik etkisi COX-1 inhibisyonu sonucunda trombositlerin asetile edilmesi
ve Tromboksan-A2 sentezinin inhibe edilmesidir.
Günümüzde optimal antitrombotik etki için 75-325 mg/gün Aspirin kullan›lmas› önerilmektedir.
i. Ancak düflük dozda Aspirin trombosit SOX-1 aktivitesinin
>%95 kadar›n› inhibe etmektedir.
ii. Aspirinin dozla iliflkili olarak antitrombotik etkisi ile ilgili
güçlü veri bulunmamaktad›r.
iii. Baz› hastalarda ise Tromboxane-A2 tedavi edici dozda Aspirine ra¤men teflekkül etmektedir. Ancak bu üçüncü mekanizman›n›n klinik önemi bilinmemektedir. yukar›da aspirin yetersizli¤ine neden olan üç mekanizma “Aspirin Rezistans›” olarak tan›mlanm›flt›r.
499
Aspirin rezistans›n›n Tromboksan sentezinin yetersiz supresyonundan oldu¤unu araflt›rmak için HOPE çal›flmas›nda Aspirin kullanan hastalar›n idrar›nda 11-hidroxi Tromboksan-B2 ölçülmüfltür.
Sonuçta idrardaki 11-dehidroxi tromboxan-B2 konsantrasyonu
gelecek kardiyovasküler ölüm riskini öngörmüfltür. Dolay›s› ile
Aspirin almakta olan hastalarda idrarda yükselmifl 11-dehidroxiTromboksan-B2 konsantrasyonutromboxan teflekkülünü bloke
edecek güçlü ek antitrombosit tedaviye ihtiyac› olan hastalar› iflaret etmifltir (circulation 2002; 105:1650-55).
ASP‹R‹N REZ‹STANSI:
Aspirin tedavisinin etkili olamamas› kullan›lmakta oldu¤u hastalarda trombotik komplikasyonlar› önleyememek olarak tarif
edilmektedir (Bkz. Bölüm 13). Aspirinin antitrombotik etkisi vitro
veya ex vivo olarak tombosit fonksiyonlar›na etki ederek kanama
zaman›n› uzatarak meydana gelmektedir.
Yukar›da bahsedildi¤i üzere (HOPE çal›flmas›ndan) Aspirin tedavisine ra¤men tromboxan-A2 teflekkülünün sürmesi ve metabolitlerinin idrardaki konsantrasyonunun gelecek vasküler olay› öngörmesi Aspirin etkisizli¤i veya rezistans›n›n önemli bir problem
oldu¤unu göstermifltir.
Bir çal›flmada ise 326 stabil kardiyovasküler hastaya günde 325
mg aspirin verilmifltir. 679 ± 185 gün takip edilmifllerdir Aspirin
Rezistans› 10 mM ADP ile meydana getirilen trombosit agregasyonunun <%70 ve 0.5 mg/ml Araflidonik asid ile meydana getirilen
agregasyonun <%20 olarak tan›mlanm›flt›r.
500
Takipte aspirin Rezistans›n›n ölüm, M‹, kardiyovasküler olay
riskini anlaml› art›rd›¤› (olay riski aspirin rezistan› olanlarda/olmayanlarda; %24 ve %10, Zarar Riski; 3.12, p =0.013) Çok de¤iflkenli analizde Aspirin Rezistans› uzun takipte kardiyovasküler
olaylar›n ba¤›ms›z öngöreni bulunmufltur (JACC 2003; 41; 9615).
• Aspirin Rezistans›n›n olas› mekanizmalar›:
1. Tromboksan-A2 inflamatuar hücrelerde siklo-oksigenaz-2 taraf›ndan yap›lm›flt›r. SOX-1 (Siklo-oksigenaz) TXA2’nin major kayna¤›d›r. ancak monositler, makrofajlar gibi inflamatuar hücrelerdeki SOX-2’nin TX-A2’yi biyosentez edebilme kapasitesi bulunmufltur. Aspirinin k›sa yar›lanma süresinden dolay› SOX-2 inhibisyonu k›sa sürmektedir. dolay›s› ile bu hücreler yeniden SOX-2
sentez etme yetene¤i vard›r. bunlarla birlikte ateromatöz plakta ve
dolafl›mdaki inflamatauar hücreler direk olarak TXA2 oluflumuna
yard›mc› olurlar. Ayr›ca bu hücrelerde yap›sal olarak TXA-2 sentezi için gerekli tromboxan sentaz ekspresyonu ve intermediyer
prostoglandin PGH2 meydana gelir (fiekil 6). Hücreleraras› trombosit Tromboxan sentaz de¤iflimi ile vasküler ve inflamatuar hücreler aspirinin inaktive ett¤i SOX-1 enzimi atlarlar ve böylece TXA2 meydana getirebilirler.
Araflt›rmac›lar stabil olm›yan koroner arter hastalar›nda TXA2
supresyonunun inkomplet oldu¤unu bildirmifllerdir ve bunun aktive edilmifl dolafl›mdaki monositlerden meydana geldi¤i bulunmufltur (circulation 1997; 96:1109-16). Selektif SOX-2 inhibitörlerinin kullan›lmas› bu fenomenden korumufltur. Bunun sonucunda
vasküler SOX-2 PGI-2 azalmaktad›r. Hayvan koroner trombus modellerinde antitrombosit etki gözlenmifltir.
501
fiekil 6: Araflidonik asitten prostoglandin oluflmas›.
Fosfolipidler
(Fosfolipaz A)
Arasidonik asit
HPETE
5 hidroksigenaz
COX
P-G2
Lokotirinler
COX
P-H2
spesifik
sentazlar
P-E2
- RBF ≠
- Vazodilatasyon
- Natiüresis
- Gastrik asit
inhibisyonu
P-I2
(prostasiklin)
-Trombosit
agregasyonu Ø
- RBF ≠
- Vazodilatasyon
- Gastrik asit
inhibisyonu
P-D2
P-F2a
- RBF ≠
- Progesteron Ø
- Uterus kontraksiyonu
- Vazokonstruksiyon
- Bronkokonstruksiyon
RBF: Renal Kan Ak›m›, P: Prostaglandin, COX: Siklooksigenaz
502
Küçük randomize bir çal›flmada (NUT-2) selektif SOX-2 inhibitörü Meloksikam›nakut koroner sendromlarda Aspirin de verilen
hastalarda kullan›lm›flt›r ilk sonuçlar bu kombinasyonun faydas›
yönünde olmufltur (circulation 2002; 106:191-95).
2. Trombosit Siklo-oksigenaz-2 taraf›ndan yap›lan TXA2.
Trombositlerde sadece SOX-1 ekspresyonu olmaktad›r. Ancak
araflt›rmac›lar olgunlaflm›fl megakaryositlerde ve yeni oluflmufl
trombositlerde SOX-2 ekspresyonu olabilece¤ini göstermifllerdir.
Bunun sonucunda trombosit yaflam siklusu sonucunda TXA2 meydana getirebilen trombosit fraksiyonu artmaktad›r (SOX-1 ve özel
durumlarda-düzenli günlük Aspirin kullan›m› s›ras›nda SOX-2 ile).
Rofekoksib sigara içicilerde artm›fl TXA2 oluflumunu inhibe etmifltir (bu durumda SOX-1 ve SOX-2 TXA2 art›fl›nda sorumlu de¤ildir). Sa¤l›kl› kiflilere Rofekoksib verildi¤inde TXA2 sentezi de¤iflmemifltir (idrarda 11-dehidro-TXA2 ölçülerek).
Sigara içicilerinde T, XA2nin hücreiçi kayna¤› bulunamam›flt›r.
3. ‹soprostanlar taraf›ndan trombositlerin aktive edilmesi. stabil olmayan koroner arter hastalar›nda ve diabetiklerde Aspirine
duyarl› olmayan TXA2 teflekkülü bildirilmifltir.
Ayr›ca araflt›rmac›lar artm›fl oksidan stres ile Aspirine-duyars›z
TXA2 biyosentezi aras›nda stabil olmayan koroner arter hastalar›
ve diabetiklerde ba¤lant› saptam›fllard›r (Circulation 2001; 104;
820-25). ‹soprostanlar biyolojik olarak aktif prostoglandin bileflikleridir. Biyolojik membranlar ve düflük-dansiteli lipoprotein partiküllerinde Araflidonik asiditen serbest oksijen radikalleri ile meydana getirilen lipid peroksidasyonu sonucunda teflekkül ederler.
‹n vivo oksidan stresin markeri olarak kullan›lmaktad›r. Bu isop-
503
rotan ailesinin baz› izomerleri TXA2 reseptörleri ile trombosit aktivasyonuna neden olurlar.
Ancak bu fenomenin sürekli Aspirin almakta olan hastalardaki
önemi bilinmemektedir.
4. Siklo-oksgenaz-1 ile ilaç etkileflimi. Aspirin h›zla Salisata metabolize olmaktad›r ve bunun antiinflamatuar etkisi oldu¤u gösterilmifltir ancak bu etkinin mekanizmas› tam olarak anlafl›lamam›flt›r. Araflt›rmac›lar kronik Aspirin kullan›m› s›ras›nda salisilat birikmesi, günlük al›nan Aspirinin trombosit fonksiyonlar›n› düzenleyici etkisini engelledi¤i gösterilmifltir (circulation 1985; 72:118593).
Araflt›rmac›lar düflük doz Aspirin öncesi al›nan NSAAID ilaçlar›n (steroid olmayan antiinflamatuarlar) kullan›lmas› Aspirinin
trombosit üzerindeki uzun süren etkisi azaltt›¤›n› ve Aspirin rezistans›n›n geliflmesini kolaylaflt›rd›¤› bildirilmifltir (N Engl J Med
2001; 145; 1809-17).
5. Siklo-oksigenaz polimorfizmi. (Teorik olarak) COX-1 geninin polimorfizm ve/veya mutasyonu baz› Aspirin rezistans hastalarda gösterilmifltir.
ACE-‹NH‹B‹TÖRLER‹ VE ASP‹R‹N ETK‹LEfi‹M‹:
ACE‹ ve Aspirin birçok kardiyovasküler hastal›¤›n sekonder
korunmas›nda birlikte etkin olarak kullan›lmaktad›r.
Hipotez; ACE‹’leri Anjiotensin-II oluflumunu azaltman›n yan›nda bradikinin y›k›m›na kar›fl›p prostoglandin sentezini art›rmaktad›r.
504
Aspirin ise prostoglandin sentezini inhibe etmekte ve ACE‹
kullan›m› s›ras›nda görülen baz› hemodinamik faydalar bir k›sm›n› ortadan kald›rmaktad›r.
ACE‹’ler Anjiotensin-II’yi azaltarak ve Bradikinini ve vazodilatör Prostaglandinler (I2 ve E3) art›rarak arteryel kan bas›nc›n› düflürmektedirler.
Araflt›rmac›lar Aspirin ve di¤er nonsteroidal antiinflamatuarlar
vazodilatör Prostaglandinlerin oluflumunu inhibe ederek kan bas›nc›n› düflürücü etkisini azaltt›¤›n› bildirmifllerdir. Di¤erleri ise aspirinin börek Prostoglandinleri sentezini azaltt›¤›n› sunmufllard›r.
bunlar›n sentezinin azalmas› ACE‹’lerin istenmeyen böbrek fonksiyonlar›n› bask›layan etkisini art›rmaktad›r.
Sonuçta su ve sodyum retansiyonu artm›flt›r. SOLVD çal›flmas›n›n altgrup analizinde ACE‹’lerin mortaliteyi azalt›c› etkisi aspirin
veya antitrombosit tedavi almakta olanlarda daha az saptanm›flt›r.
CONSENSUS-II’nin retrospektif analizinde ise iki tedavi aras›nda anlams›z etkileflim gösterilmifltir. bu bulgular di¤er çal›flmalar
taraf›ndan da isbat edilememifltir (M‹ geçirmifl olanlarda sol ventrikül disfonksiyonu hastalar›n› içeren çal›flmalar). Sol ventrikül
disfonksiyonu veya koroner arter hastal›¤› olan hastalarda yap›lan
ACE‹ çal›flmalar›n›n metaanalizinde sonuçlar bu varsay›m› isbatlayamam›flt›r (JACC 2000; 35:1801-07).
Bu çal›flman›n bir bölümünde ise birlikte kullan›lan aspirinin
AM‹’de k›sa dönemde ACE‹ tedavisine etkisi de¤erlendirilmifltir
(Lancet 2000; 355:1575-8).
Bir Meta analizde, ACE‹ kullan›lan 6 uzun dönem randomize
çal›flmadan 22.060 hasta ACE‹ alanlarda birlikte Aspirin al›n›p/al›nmamas›na göre; aspirinin ACE‹ tedavisinin klinik sonuçlar›na etkisi de¤erlendirilmifltir. Major klinik sonuçlar; toplanm›fl:
505
Ölüm, M‹, inme, kalp yetersizli¤i hastaneye kabul, veya revaskülarizasyon de¤erlendirilmifltir (Lancet 2002; 360:1037-43).
Bulgular: Plasebo grubunda bazal karakteristikler ve prognoz,
bazalinde aspirin alm›yanlardan oldukça farkl› bulunmufltur.
SOLVD hariç tüm çal›flmalar›n analizinde major klinik sonuçlarda ACE‹ ile orant›sal risk azalmas› aspirinin varl›¤› ve yoklu¤unda anlaml› fark göstermemifltir (p =0.15) Bu bulgu klinik sonuçlar›n tüm komponentlerinde M‹ hariç (p=0.01) geçerli bulunmufltur.
T‹KLOP‹D‹N VE KLOP‹DOGREL
Tiklopidin ve Klopidogrel yap›sal polarak Tiyenopiridin olup
trombosit inhibitörüdür. Herikiside selektif olarak ADP’nin meydana getirdi¤i trombosit agregasyonu u inhibe etmektedir. Araflidonik asid metabolizmas›na direk etkileri yoktur. Herikisi ayr›ca
Kollajen ve Trombonin ile oluflan trombosit agregasyonunu da inhibe etmektedir. Ancak bu inhibitör etkiler agonistlerin konsantrasyonunun artmas› ile kaybolmaktad›r.
Ne Tiklopidin ne de Klopidogrel ADP’nin yönetti¤i trombosit
agregasyonunu, in vitro olarak 500 mM ADP’ye ilave edildiklerinde etkileyememektedir. ‹n vivoaktif metabolitler veya metabolitlerine transformasyonunu antitrombosit etkiler için gerekli oldu¤u
düflünülmektedir. K›sa ömürlü aktif metabolit Klopidogrel için karakteristiktir. Yak›n geçmiflteki kan›tlara göre Klopidogrel ve,
muhtemelen Tiklopidin trombosit ADP reseptör P2Y12’nin yönetti¤i ADP taraf›ndan stimüle edilmifl Adenil siklaz aktivitesinin inhibisyonunda irreversibl de¤ifliklikler meydana getirdikleri gösterilmifltir (Nature 2001; 409:202-7).
506
Trombosit fonksiyonlar›n›n Klopidogrel taraf›ndaninhibisyonu,
ADP’nin selektif ba¤lanma bölgelerinin azalmas› ile meydana gelmektedir, ba¤lanma affinitesinde yap›sal de¤ifliklik olmamaktad›r.
Tiyenopiridinler taraf›ndan ADP reseptörlerinde kal›c› de¤ifliklikler zamana ba¤›ml›d›r. ADP’nin yapt›¤› trombosit agregasyonunun
tekrarlanan günlük dozlarda toplanm›fl inhibisyonu, ilac›n kesilmesi ile yavaflca trombosit fonksiyonlar› iyileflmektedir.
Oral tek doz Klopidogrel ADP’nin oluflturdu¤u trombosit inhibisyonu doza-ba¤›ml› inhibe edilmektedir. Sa¤l›kl› kiflilerde bunun tepe noktas›; 400 mg ile %40 inhibisyon. Oral 400 mg’dan 2
saat sonra inhibe edilmifl trombositler saptanabilmektedir ve 48
saat sonra ise rölatif stabil duruma gelmifllerdir.
Sa¤l›kl› gönüllülerde 50-100 mg günlük tekrarlayan dozlarda,
ADP meydana getirdi¤i trombosit agregasyonu tedavinini ikinci
gününde inhibe olmaktad›r (%25-30 inhibisyon), 4-7 günde ise
stabil duruma gelmektedir (%50-60 inhibisyon). Bu maksimal inhibisyon, 500 mg/gün Tiklopidininkine yak›nd›r. Ancak Tiklopidin ile antitrombosit etkinin bafllamas› Klopidogrel ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda daha yavafl meydana gelmektedir.
Bu bulgular›n en iyi aç›klamas›; Klopidogrelin aktif metabolitinin farmakodinamik paterninin, günlük tekrarlayan düflük-dozda
verilen Aspirinin toplanm›fl (-birikmifl) trombosit inhibisyonuna
oldukça benzemesidir. Son dozdan 7 gün sonra trombosit fonksiyonlar› normale dönmektedir.
‹nhibitör etkilerin toplanm›fl tipi (birikici olmas›) ve trombosit
fonksiyonlar›n›n yavafl iyileflme h›z› Aspirininin ve Klopidogrelin
aktif mozayiklerin (salisilik asid ve aktif metabolit) her ikisine uymaktad›r.
Trombosit proteinlerinde kal›c› defekt 24 saatlik doz aral›kla-
507
r›nda tamir edilememektedir (her iki ilac›n dolafl›mdaki k›sa ömrüne ra¤men uzun etki). Ancak trombosit yenilenmesi ile ve dolafl›m ile sa¤lam trombositler ile dilüe edilmesi sonucu defekt yerine konmaktad›r.
Kanama zaman›, Klopidogrel ve Tiklopidin ile kontrol hastalar›na göre 1.5-2.0 kat uzamaktad›r.
Tiyenopiridinler üçüncü s›n›ftaki antitrombosit ilaçlard›r. Orta derecede trombosit inhibisyonu yapmaktad›rlar. Tiklopidin y›llard›r bilinmesine ra¤men Nötropeni yan etkisi (%1) nedeni ile
kullan›m› k›s›tl› kalm›flt›r. Klopidogrel ise daha yeni olup yan etkileri daha az tehlikelidir.
Tiklopidin bafllang›çta semptomatik ateroskleroz tedavisinde
önerilmifltir ancak sonra koroner Stent trombozundan korunmada tercih edilmifltir.
Son çal›flmalarda Anstabil angina ST elevasyonu olmayan
akut koroner sendromlarda uzun süre Tiklopidin kullan›m›n›n
kardiyovasküler ölüm, inme ve nonfatal M‹ riskini %20 azaltt›¤›
saptanm›flt›r.
Etki mekanizmas› ve Farmakoloji;
Tiklopidin ve Klopidogrel trombosit agregasyonunu inhibe
eden Tiyenopiridin türevleridirler. Tiklopidin yap›sal olarak bir
ilave hidroksimetil daha ihtiva etmektedir. Herikiside in vitro olarak inaktiftirler. Aktivasyonlar› için karaci¤erdeki hepatik P450-1A
enzim sistemine ihtiyaç göstermektedirler. Aktif metabolitleri böbrekten at›lmaktad›r.
Tiklopidin al›nd›ktan sonra h›zla absorbe olmaktad›r. Biyoyararl›¤› yemekten sonra al›nd›¤›n maksimum olup, nantiasidler ile
birlikte al›nd›¤›nda ise azalmaktad›r.
508
Klopidogrel h›zla metabolize olmaktad›r.
Biyoyararl›¤› yemeklerden etkilenmemektedir.
Tiklopidin ve Klopidogrel antitrombosit etkileri ADP’nin (Adenozin-5’ Difosfat) trombositlerdeki reseptörlerine ba¤lanmas›n›
inhibe etmektedir. Herikisininde meydana getirdi¤i trombosit inhibisyonu konsantrasyona ba¤›ml› olup standart doz Tiklopidin
(günde iki defa 250 mg), maksimal trombosit inhibisyonunu 4-7
günde sa¤lamaktad›r. Bu gecikmenin sebebi tam olarak anlafl›lamam›flt›r. Olas› nedenlerinden birisi; ‹lac›n direk olarak dolafl›mdaki trombositlere etkisine ilave olarak kemik ili¤indeki Megakaryositopoezisi bozarakta antitrombosit etki yapt›¤› düflünülmüfltür.
daha h›zl› cevap yükleme dozunda (300 mg) verilen klopidogrelden sonra görülmüfltür. Bir çal›flmada yükleme dozunun 90 dakikas› içerisinde antitrombosit etki gösterilmifltir ve 6 saatteki etkisi
10 gündekine eflit bulunmufltur.
Tiklopidin ve Klopidogrelin herikiside sürtünme kuvvetinin
meydana getirdi¤i trombosit agregasyonunu da önledi¤i dösterilmifltir. Çal›flmalarda, Klopidogrel Aspirin ve Tiklopidinden Stentleme sonucu artm›fl sürtünme kuvvetine ba¤l› Akut-subakut Stent
trombozunu önlemede daha etkili bulunmufltur.
Tiklopidin ile 20 mmol/L aDP ile meydana getirilen trombosit
agregasyonunun %20-30’u inhibe edilebilmektedir. Standart doz
GP-IIb/IIIa inhibitörleri ise %80-90 inhibisyon yap›labilmektedir.
Tiklopidin ve Klopidogrelin antitrombosit inhibisyonu tedavi kesildikten sonra 7-10 gün devam etmektedir. Bu süre dolafl›mdaki
trombosit ömrüne uygundur trombosit inhibisyonunun irreversibil oldu¤unu düflündürmüfltür. Çal›flmalarda Tiklopidin veya Aspirin ile birlikte kullan›lan Aspirinin trombosit agregasyonu inhibisyonunda sinerjik etki gösterdi¤i saptanm›flt›r. Bu etkinin Kolla-
509
jen ile meydana gelen trombosit agregasyonuna Aspirinin etkisini art›rm›flt›r (Trombosit inhibisyonu).
Son çal›flmalarda ise Tiklopidinin Tirofiban›n antitrombosit etkisini art›rd›¤› bildirilmifltir.
Tiklopidin ve Klopidogrel ile kanama zaman›n› iki kat uzatm›fllard›r maksimal uzama tedavinin bafllamas›ndan 5-6 gün sonra
meydana gelmifltir. Kanama zaman› ilaç kesildikten yaklafl›k 10
gün sonra normale gelmifltir. Tiklopidinin eritrosit agregasyonuna,
kan vizkositesine, Fibrinojen düzeyine etkisi oldu¤u görülmüfltür.
Aspirinden ba¤›ms›z olara Tiklopidin ve Aspirinin Siklooksigenaz
yoluna etkileri oldu¤u saptanm›flt›r.
Çal›flmalarda; Akut Koroner Sendromlarda Kullan›m›:
Anstabil anginada yaln›z bir çal›flmada Tiklopidinin etkisi
araflt›r›lm›flt›r. Bu çal›flmada 652 hasta standart tedavi (kalsiyum-Antagonisti, Beta-Bloker, Nitrat) veya standart tedavi + Tiklopidin (250 mg/günde iki kez) olarak randomize edilmifltir.
‹lginç olarak bu çal›flmada Aspirin standart tedavi protokoluna al›nmam›flt›r. Tiklopidin grubunda primer kombine edilmifl
sonlanma noktas› (6 ayda vasküler ölüm nonfatal M‹) %46
anlaml› azalm›flt›r. Heriki grupta olay say›s› 10 güne kadar gruplarda tiklopidinin etkisine uygun olarak benzer olmufltur (Circulation 1997; 96 (suppl-I):I-467).
CAPR‹E çal›flmas›nda belgelenmifl periferik damar hastal›¤› veya geflirilmifl ‹nme, aylar ve y›llar önce M‹ hikayesi (n=2144) hastalar›ndan çal›flma grubunun 35 gün içerisinde miyokard infarktüsü geçirenlerin oluflturdu¤u Altgrupta (n=6302) kombine
sonlanma noktas› (M‹, inme, vasküler ölüm) Klopidogrel ile an-
510
laml› olmayan %3.7 anlaml› art›fl göstermifltir.
Ayni çal›flmada bir baflka analizde geçirilmifl M‹ anamnezi
olan 8466 hastada kombine sonlanma noktas› Klopidogrel ile
%7.4 istatistiksel olarak anlams›z olarak azalm›flt›r. 19.815 hastan›n tamam›n›n analizinde Klopidogrel ile Miyokard ‹nfarktüsü
oran› istatistiksel anlaml› olarak %19.2 azalm›flt›r (Lancet 1996;
348:1329-39/Circulation 1997; 96-I) :I-467).
Bu sonuçlara göre Klopidogrel M‹, inme geçirenlerde veya periferik arter hastalar›nda tüm hastalara Klopidogrel önerilmifltir
(Sonraki Mi riskini azaltmak için).
CURE çal›flmas›nda 12.562 Anstabil angina veya Q-dalgas›z
M‹ hasta randomize edilmifltir: Aspirin (75-325 mg/gün) + Klopidogrel ((300 mg/yükleme +75 mg/gün idame) veya tek bafl›na Aspirin kullan›lm›flt›r.
Kombinasyon grubunda toplanm›fl primer sonlanma noktas›
(Kardiyovasküler ölüm, M‹, inme) %20 anlaml› azalm›flt›r (%9.3 ve
%11.3). Faydan›n büyük bölümü tedavinin ilk 48 saati içerisinde
görülmüfltür (Klopidogrelin yükleme dozunun etkisine ba¤l› olarak).
Ti ST-Elevasyonlu AM‹’de Tiyenopiridinlerin kullan›ld›¤› randomize bir çal›flmada (STAM‹) Trombolitik tedavi uygulanm›fl
1470 hasta çift kör aspirin 160 mg/gün veya tiklopidin 500
mg/gün olarak randomize edilmifltir. ‹ki grup aras›nda primer
sonlanma noktas› (6 ayda ölüm, reM‹, ‹nme veya iskemik angina) heriki grupta istatistiksel olarak farkl› bulunmam›flt›r (JACC
1997; 29:6-12).
STEM‹’de Klopidogrel:
1. Yak›n zamanda sonufllar› aç›klanan TIMI-28 (CLARITY) çal›flmas›na göre;
511
STEM‹ ve yeni sol dal bloklu, 18-75 yafl›nda ve < 12 saatte gelen hastalara Fibrinolitik, heparin ileantikoagulasyon ve Aspirin
verilmesi programlanm›fl AM‹ hastalar› plasebo veya Klopidogrel
olarak randomize edilmifltir (yükleme dozu 300 mg/bir defada,
idame dozu 75 mg/gün), hastalar tedavi bafllad›ktan 48-192 saat sonra anjiyografiye gitmifltir. Primer etkin sonlanma noktas›
toplanm›flt›kal› infarkt arteri (TIMI-0-1), ölüm, anjiyografiden
önce reM‹ al›nm›flt›r.
Etkin primer sonlanma noktas› plasebo grubunda %21, 7, Klopidogrel grubunda ise %15, 0 bulunmufltur, Klopidogrel ile rölatif
olarak anlaml› olarak %36 daha az. Toplanm›fl sonlanma noktas›; kardiyovasküler sebeplerden Ölüm, reM‹, avcil revaskülarizasyon gereken tekrarlayan iskemi %20 Klopidogrel ile anlaml› daha
az geliflmifltir, major ve intrakraniyal kanamalar iki gruptada
benzerdir.
Sonuçta; STEM‹’de erken farmakolojik stratejide Klopidogrel de
kullan›lmas› 30 günde primer toplanm›fl sonlanma noktas›n› (30
günde kardiyovasküler ölüm, tekrarlayan iskemiden acil revaskülarizasyon, reM‹) plaseboya göre anlaml› derecede düflürmüfltür
(%15, %21.7). reM‹ tekbafl›na anlaml› olarak daha az geliflmifltir,
tekbafl›na kardiyovasküler mortalite ise gruplarda anlaml› farkl› olmam›flt›r, 5 gün içerisinde ACBG’ye gidenlerde de kanama oran›
anlaml› olarak farll› de¤ildi. Primer olarak anjiyografide infarkt arteri okluzyonu Klopidogrel ile anlaml› olarak daha az bulunmufltur.
Sonuçta: mediyan 3.5 günde koroner anjiyografiye giden farmakolojik reperfüzyon uygulanm›fl STEM‹ hastalarda Klopidogrel
+ Aspirin, tekbafl›na Aspirine göre daha üstün ve benzer güvenilirlikli bulunmufltur (N Engl J Med 2005; 352:, ACC 2005 kongresi, Orlanda’da, sunulmufltur).
512
TIMI grubunun yorumu; <75 yafl›nda Fibrinolitik ve Aspirin
verilmifl hastalara bu tedaviyeKlopidogrel eklenmesi ile infarkt arterindeki aç›kl›k oran›n› art›rm›flt›r (TIMI-3 ak›m; %67,8, %60, 8)
ve iskemik komplikasyonu azaltm›flt›r (N Engl J Med 2005; 352).
2. COMMIT/CCS-2-Clopidogrel:
STEM‹’de Aspirin 162 mg/gün tedaviye 4 haftaya kadar randomize olarak Klopidogrel (75 mg/gün)/veya plasebo eklenmifltir;
hastalar›n %67’si 12 saatte gelmifltir.
Ç›k›fltan önce bütün sebeplerden mortalite Klopidogrelle anlaml› olarak daha az bulunmufltur (%7,7, %8,1), toplanm›fl sonlanma noktas› (ölüm, reM‹, veya inme) Klopidogrel ile anlaml›
olarak daha az görülmüfltür, reM‹ Klopidogrel ile anlaml› olarak
daha azd› (%2,1, %2,4), ancak inme benzer görülmüfltür, major
kanamalar da gruplarda benzer olmufltur. Klopidogrelin primer
toplanm›fl sonlanma noktas› faydas› yafl, cinsiyet, tedavi gecikme
zaman›nda, Fibrinolitik kullan›m›na spesifik olmay›p, faydas› bu
alt gruplar›n tümünde görülmüfltür (ACC-2005 kongresi, Orlando’da, sunulmufltur).
ED‹TÖR:
Bu iki yeni çal›flma teorik platformdaki beklentilere paralel sonuç
vermifltir; STEM‹ hastalar›n ilk saatlerinde yaklafl›k %30 hastada
siklik-reokluzyonun, ve tromboliz ile ayni anda bafllayan protrombotik aktivasyonda trombosit aktivasyonun rolü ve bunun; erken reperfüzyonu aç›kl›¤› olumsuz etkilemesinin, klinik yans›malar› trombolitik uygulananlarda daha yüksek reM‹ ve tekrarlayan iskemi, bu
olumsuzlu¤u açmak için mevcut stratejiye Aspirinden daha güçlü
trombosit inhibitörünün eklenmesi. Yukar›daki 2 çal›flma bu hipotezin do¤rulu¤unu kan›tlam›flt›r, olumlu bir geliflme ise bu güçlü kombinasyon ile kanama komplikasyonlar›n›n artmamas›d›r.
513
YAN ETK‹LER‹
Tiklopidin ve Klopidogrel ile Stent çal›flmalar›nda major kanamalar çok az görülmüfltür. Sekonder korunma çal›flmalar›nda Tiklopidin ile major kanama %0.5, Aspirin ile %0.4 olmufltur (p<0.05).
Minor kanama insidensi iki gruptada benzer bulunmufltur.
CATS çal›flmas›nda (Lancet 1989; 1:215-30) ise major kanama
insidensi Tiklopidin ile plasebo grubunda farkl› bulunmam›flt›r
(%0.2 ve %0.4). minor kanama s›kl›¤› ise Tiklopidin grubunda daha fazla olmufltur (%6.5 ve %3.0).
CAPR‹E çal›flmas›nda da Klopidogrel ile major kanama insidensi düflük bulunmufltur (%1.4, Aspirin ile %1.4). Gastrointestinal
kanama Klopidogrel ile daha az olmufltur (%1.99, %2.66).
Tiklopidin ile yaklafl›k %1 s›kl›kta nötropeni meydana gelmektedir.
TASS çal›flmas›nda Nötropeni insisensi (mutlak nötrofil say›s›<1200/mm3) %2.4, ciddi Nötropeni (<450/mm3) ise %0.9 bulunmufltur. CATS çal›flmas›nda a¤›r Nötropeni %0.8 s›kl›kta, ‹SAR ve
STARS koroner stentleme çal›flmalar›nda ise (bir ayl›k tedavi sonucunda; %0-0.5) bildirilmifltir.
Birçok çal›flmada nötropeni tedavi bafllad›ktan birkaç ay sonra
meydana gelmifltir. ‹lk iki haftada olmam›flt›r. Kan say›m› ilk 3 ayda 2 hafta ara ile tekrarlanmal›d›r. Nötropeni biçok hastada tedavi kesildikten sonra düzelmifltir.
Di¤er hematolojik komplikasyon; Trombotik Trombositopenik
Purpura. Bu önemli komplikasyonun bulunmufltur 60 olguluk bir
seride göre mortalitesi %33 olmufltur (Ann Intern Med 1998; 128:
541-544).
‹nsidensi 1:1600 ve 1:5000 olup Klopidogrel ile daha seyrek
görüldü¤ü bildirilmifltir (1:15.000).
514
Tiklopidinin en s›k yan etkisi diare, bulant›, kusma ve ifltahs›zl›k hastalar›n %20-50’sinde görülmüfltür.
TASS çal›flmas›nda diyare nedeni ile tedavinin b›rak›lmas› (%6
ve aspirin ile %2), döküntüler ve di¤er nedenlerle tedavinin durdurulmas› (%3, Aspirin ile %1). Gastrointestinal yan etkiler tiklopidin tedavisinin ilk 2-3 haftas›nda meydana gelmektedir. Yan etkiler Klopidogrelle Tiklopidine göre daha az görülmektedir. Tedavinin durdurulmas› ile düzelmektedir.
TROMBOS‹T FONKS‹YONLARINI;
REVERS‹B‹L ‹NH‹BE EDEN ‹LAÇLAR:
Reversibil ‹nhibitörler ile de¤iflik antitrombosit etkilerin hedef
al›nd›¤› en az 4 farkl› trombosit proteyini bulunmaktad›r (örne¤in,
SOX-1, GP-IIb/IIIa, PGH2/TXA2 (TP) reseptör ve ADP reseptör
P2Y12). Trombosit SOX-1’in geleneksel anti steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar ile (NSA‹-ilaçlar) inkomplet reversibl inhibisyonunun
klinik faydas› randomize çal›flmalarda yeteri kadar test edilmemifltir. Ancak genel görüfl Aspirin d›fl›ndaki NSA‹-‹laçlar Kardiyovasküler olaylar›n riskini azaltmamaktad›r. Oral blokerler ile GPIIb/IIIa’n›n inkomplet ve reversibl inhibisyonun faydas› klinikte
gösterilememifltir (doza-ba¤›ml› kanama komplikasyonlar›n›n artmas›na ra¤men). Bu paradoksun anlam›; aterosklerotik pla¤›n ani
y›rt›lmas› sonucu trombozisin önlenmesinde trombosit proteyinlerinin yüksek-derecede kal›c› blokaj› (mevcut gastrointestinal lezyonun kanamas› için geçici inhibisyon yeterli) gerekebilir.
515
REVERS‹BL SOX-1 ‹NH‹B‹TÖRLER‹
De¤iflik non-selektif NSA‹-‹laçlar TXA2-ba¤›ml› trombosit fonksiyonlar›n› inhibe edebilir (kompetisyon ile, reversibl SOX-1 inhibisyonu). Antiimnflamatuvar dozda kullan›ld›¤› zaman ise bu ilaçlar genel olarak SOX-1’i %70-90 inhibe etmektedir, bu inhibisyontrombosit agregasyonunu in vivo etkin olarak bloke etmek
için yetersizdir, ancak insan trombositlerinin TXA2 oluflturmak için
mevcut biyosentetik kapasitesi, reversibl SOX-1 inhibitörlerinin
antitrombotik etkilerinin araflt›r›ld›¤› rölatif olarak küçük randomize çal›flmalarda test edilmifltir. Bu amaçla kullan›lan ilaçlar; Sulfin
pirazon, Flurbiprofen, ‹ndobufen, Triflusal. Sonuçta bu reversibl
SOX-1 inhibitörlerin hiçbirisi antitrombosit ilaç olarak kabul görememifltir.
‹buprofen ile Aspirinin birlikte verilmesi, selektif SOX-2 inhibitörü, Rofekoksib, Asetaminofen veya Diklofenak hariç düflük-doz
Aspirin ile meydana gelen irreversibil trombosit inhibisyonunu
antagonize etmektedir.
ORAL GP-IIb/IIIa BLOKERLER‹;
‹ntravenöz ajanlar ile yüksek-derecede trombosit GPIIb/IIIIa
antagonizminin k›sa dönemdeki baflar›s›n›n ›fl›¤›nda gelifltirilen
oral GP-IIb/IIIa antagonistleri ile amaç; akut koreoner sendromlar›n uzun-dönem tedavisinde ümit edilen, k›sa dönemde intravenöz ajanlar ile sa¤lanan bu baflar›n›n geniflletilmesidir.
Orbofiban, Lotrafiban, Sibrafiban, Xemilofiban, büyük randomize çal›flmalarda (BRAVO, SYMPHONY-1, 2, OPUS) Aspirin ile
kombine veya tekbafl›na verilmifltir. Sonuçta bu oral GP-IIb/IIIa
516
antagonistleri plasebo ve Aspirinden üstün bulunmam›flt›r ve gerçekte ise bunlar mortaliteyi yükseltme tehlikesi gösterebilirler, bu
sonuçlar›n olas› mekanizmalar›; ilaçlar›n oral biyoyararl›¤›n›n kötü olmas› birçok hastada zay›f antitrombosit aktivite göstermesi
sonucunda hedeflenen trombosit agregasyonunun %50 inhibisyona ulafl›lamamas›.
Ancak bu ilaçlar ile görülen mortalite art›fl›n› bu görüfl izah
edememektedir. Bunlar›n ötesinde, kanama s›kl›¤›n›n art›fl› ve acil
revaskülarizasyonun azalmas› ise klinik olarak bir miktar etkili olduklar›n› düflündürmüfltür.
GP-IIb/IIIa antagonistlerinin trombositleri aktive edici etkilerinin bir baflka aç›klamas›; en az›ndan baz› kiflilerde GP-IIb/IIIIa
passif reseptör de¤ildirler, tüm integrinler gibi ligand ba¤lanmas›na aktive edilmifl hücreler gibi cevap vermektedir, Fibrinojen ba¤lanmas› uyar› oluflturarak daha fazla trombositive do¤al olarak
trombosit agregasyonunu aktive etmektedir. Birçok çal›flmada
gösterilen reseptörlere ba¤lanabilen Ligand keflifleri ile aktive olan
baz› uyar›lar ile tetiklenen trombosit agregasyonu önlenmektedir.
TROMBOS‹T GL‹KOPROTE‹N-IIb/IIIa
RESEPTÖR ‹NH‹B‹TÖRLER‹:
GP-IIb/IIIa reseptör inhibitörleri direk olarak GP-IIb/IIIa reseptörlerine ba¤lan›p Fibribojenin trombositlere ba¤lanmas›n› engellemektedir. Bunun sonucunda ise trombosit agregatlar›n›n meydana gelifli ve progresyonu önlenmektedir (fiekil 7).
Uyar›n›n cinsinden ba¤›ms›z olarak inhibitörler trombosit agregasyonunu inhibe etmektedirler. 20 mM aDP ile sa¤lanan agregasyonun %80-90’n› inhibe eden doz klinikte kullan›lmaktad›r.
517
fiekil 7: Trombus oluflumunda trombositlerin major fonksiyonlar› ve glikoprotein-IIb/IIa inhibitörlerinin etki mekanizmas›. (N Engl J Med
1997;336:1689-1696)
518
GP ‹NH‹B‹TÖRLER‹N‹N SINIFLANDIRILMASI:
1. GP-IIb/IIIa reseptörlerine karfl› antikorlar; Abciximab (ReoPro).
2. ‹ntravenöz peptid ve nonpeptid küçük moleküller; Ebtifibatid (Integrilin), Tirofiban (Agrastat).
3. Oral GP-IIb/IIIa inhibitörleri; Xemilofiban, Orbofiban, Sibrafiban.
Abciximab;
monoklonal fragman› olup GP-IIb/IIIa reseptörüne çok s›k›
olarak ba¤lanmaktad›r. Yar›lanma ömrü uzun olup reseptörden
yaklafl›k 40 dakika sonra ayr›lmaktad›r.
Antitrombosit etkisi infüzyon süresinden daha uzun sürmektedir. Dolafl›mdaki ilac›n büyük bölümü trombositlere ba¤l›d›r. Dolay›s› ile ilac›n antitrombosit etkisini azaltmak için trombosit transfüzyonuna ihtiyaç duyulmaktad›r. Transfüze edilen trombositler
ilac›n tüm trombositlere da¤›lmas›n› sa¤lar ve böylece antitrombosit etkinin düzeti düflmektedir.
Abciximab ayr›ca di¤er integrinlere de ba¤lanmaktad›r (Vitronektin aVb3 reseptörleri)
Peptid ve peptidomimetik inhibitörler (Ebtifibatid, Tirofiban),
GP-IIb/IIIa reseptörlerine kompetisyon ile ba¤lanmaktad›rlar. Yar›lanma ömürleri k›sa olup reseptörlerde 10-20 saniyede ayr›lmaktad›rlar.
Dolay›s› ile trombosit inhibisyonunun derecesi ilac›n kandaki
düzeyi ile ilgilidir. Her ikisinin k›sa yar›lanma sürelerinden dolay›
infüzyon durdurulduktan birkaç saat sonra antitrombosit aktivite
kaybolur. Bu özellikleri kanama komplikasyonlar› ve acil cerrahi
giriflim gereken durumlarda Abciximab’a göre avantajd›r.
519
Üçüncü grup inhibitörler oral ilaçlar olup bu gruptakiler iki tiptir.
Bunlar reseptörlere Kompetisyon ile veya s›k›ca ba¤lan›rlar.
Oral ilaçlar genel olarak inaktif (prodrug) olup emildikten sonra
aktif bilefliklere çevrilirler. Oral ilaçlar›n yar›lanma ömürleri genellikle uzun olup günde bir, 2-3 defa kullan›lmaktad›rlar.
T‹ROF‹BAN:
Küçük moleküllü GP-IIb/IIIa antagonisti, etkisinin çabuk bafllamas› ve çabuk kaybolmas› ve immunojenite riski çok az olmas›
en önemli özelli¤idir.
Tirofiban, nonpeptid Tirozin derivesi olup (trombosit yüzeyindeki GP-IIb/IIIa reseptörlerinin Argininin-Glisin-Aspartat s›ras›
taklit edilmifltir), GP-IIb/IIIa reseptörlerine yüksek derecede selektivitesi oldu¤u saptanm›flt›r, hayvan deneklerde koroner trombus modelinde Tirofiban doza ba¤›ml› trombosit inhibisyonu
meydana getirdi¤i gösterilmifltir.
3 mg/kg/dakika-1, dozunda 6 saat infüzyon ile trombositlerin
%80’nini inhibe etmifltir ve 10 mg/kg/dakika-1 infüzyon ile ise
trombositlerin >%95’i inhibe edilmifltir. ‹nfüzyon durdurulduktan
30 dakika sonra trombosit agregasyonu normalin %70’ne dönmüfltür. Yar›lanma ömrü 2 saat ve 30 dakika olup insanda idrar ile
at›lmaktad›r (fareler ve köpeklerde ise barsaktan ve safra ile). Bolus verildikten sonra kan böbrek ve safra sisteminde konsantre olmaktad›r. Yaklafl›k %75’i kanda plazma proteinlerine ba¤lanmaktad›r ve plasentaya geçmektedir. Klirensi böbrek yetersizli¤inde
azalm›flt›r. Dolay›s› ile üremiklerde yükleme ve idame dozu %50
azalt›lmal›d›r. Üremi ligandlar›n GP-IIb/IIIa reseptörlerine ba¤lan-
520
malar›n› ve tirofiban›n volum da¤›l›m›n› de¤ifltirmifltir.
PRISM çal›flmas›nda Tirofibann›n kan düzeyi birlikte Aspirin
veya Heparin kullan›lmas›nda anlaml› olarak de¤iflmemifltir.
b-blokerler, Kalsiyum antagonistleri, vazodilatörler, ACE-inhibitörleri, diüretikler, Digoksin Tirofiban›n plazma klirensini anlaml›
olarak etkilememifltir, birlikte kullan›lan tedavilere ba¤l› olmaks›z›n trombositlerin %85-90’n›n› inhibe etmektedir.
5 mM ADP ile meydana getirilen tyrombosit agregasyonunun
ise>%95’ni inhibe etmektedir (0.4 veya 0.6 mg/kg/dakika-1 yükleme dozunda Tirofiban ile), bu düzeyde inhibisyon 0.1 veya 0.5
mg/kg/dakika-1 sürekli infüzyon ile devaml›l›k kazanmaktad›r. Tirofibann›n, ADP ile meydana getirilen trombosit agregasyonunun
>%85’ni inhibe eden plazma konsantrasyonu yaklafl›k 40 ng/mL.
Bunu sa¤layan doz; (0.6 mg/kg-bolus + 0.15 mg/kg/dakika-infüzyon). tedavi durdurulduktan 6 saat sonra, Tirofiban›n›n plazma
konsantrasyonu <3 ng/mL düzeyine inmektedir. Heparin ile kombine edilmesi, Tirofiban›n plazma konsantrasyonunu etkilemez
ancak kanama zaman›n› uzat›r (2.5-4 kat).
Akut koroner sendrom hastalar›nda, Tirofiban 0.15 mg/kg/dakika-1/4 saat infüzyon, kanama zaman›n› 2.5 ±1.1 kat art›rm›flt›r,
4 mM ADP ile meydana getirilen trombosit agregasyonunu ise %97
±5 inhibe etmifltir. Bunun plazma yar›lanma ömrü 1.6 saattir. ‹nfüzyon durdurulduktan 4 saat sonra kanama zaman› normal de¤erlere trombosit agregasyonu ise tedavi öncesi düzeyinin
%80’ine gelmektedir. Birlikte Aspirin kullan›lmas› kanama zaman›n› 4 kat uzatabilir. Anjiyoplastiye giden Aspirin ve Heparin alan
hastalarda, tirofiban-bolus 10 mg/kg ile 5 dakikada (5mM) ADP agregasyonunun >%93 kadar›n› inhibe edebilmifltir.
Ancak bu ilk dozun arkas›ndan yüksek doz (100U/kg) Hepa-
521
rin verilmesi ile kanama zaman› tekbafl›na Heparinkinden daha
fazla uzam›flt›r.
• 10 mg/kg-bolus+0.1 veya 0.15 mg/kg/dakika-1/infüzyon/1624 saat. Bu protokol bafllad›ktan 2 saat sonra kanama zaman› >30
dakika bulunmufltur ve ADP ile trombosit agregasyonunu %87-95
inhibe etmifltir. infüzyon durdurulduktan 4 saat sonra trombosit
agregasyonu normalin %50 si düzeyine inmifltir.
Tirofiban+ Enoxaparin ile tirofiban + Heparin akut koroner
sendromlarda karfl›laflt›r›ld›¤›nda eflitlenmifl kanama zaman› anlaml› uzam›flt›r ve 19. 6 dakika ve 24. 9 dakika bulunmufltur. ACUTE-II’de enoxaparin ile tedavi edilen hastalarda major ve minor
kanamalar daha fazla görülmüfltür. klinik olaylar ise farkl› olmam›flt›r ancak Anstabil angina grubunda fraksiyone olmayan heparin için randomize edilenlerde tekrar hastaneye yatma oran› anlaml› olarak daha yüksek olmufltur (%7.1 ve %1.6), (Lancet 1999;
354:1757-62).
TETAM‹: Akut ST elevasyonlu ve reperfüzyona uygun olmayan
STEM‹ hastalarda (Trombolitik tedavi uygulanmamas›; %79’unda geç gelifl, %8.7’sinde ST elevasyonu bulunmuyordu, %1.42’de
major kontrindikasyon %12.3’de di¤er sebepler. Primer PKG;
%65.8 hastada geç gelifl, %33.8’de ise sa¤lanamad›¤› için uygulanamam›flt›r); enoxaparin, /Enoksaparin+ Tirofiban, /FOH (fraksiyone olmayan Heparin), veya FOH + Tirofiban olarak hastalar
randomize edilmifltir. Aspirin tüm hastalara verilmifltir. Primer
sonlanma noktas›: 3 günde kombine edilmifl; ölüm, reM‹, angina
tekrar› analiz FOH ve enoxaparin gruplar› toplanarak yap›lm›flt›r. Primer sonlanma noktas› Enoksaparin ile %15.7, FOH ile
%17.3 (fark anlams›z) ve tirofiban ile %16.6 ve plasebo ile %16.4
(fark anlaml›) bulunmufltur.
522
TIMI major kanama oran› ise Enoksaparin ile %1.5, FOH ile
%1.3, Tirofiban ile %1.8, plasebo ile %1 görülmüfltür (aradaki
fark anlams›z). Sonuç olarak: Enoksaparin ve FOH benzer etki ve
güvenlik profili göstermifllerdir. Tirofiban ilavesinin STEM‹’dereperfüzyon tedavileri uygulanmayan hastalarda katk›s› olmam›flt›r (JACC 2003; 42:1348-56).
Çal›flmalarda Primer PTCA öncesinde erken GP-IIb/IIIa inhibisyonu ile daha iyi doku-düzeyinde reperfüzyon sa¤lanm›flt›r
(The Am J Cardiol 2003; 92 (8) :977-980).
ST – Segment Elevasyonsuz Akut Koroner Sendromlarda
Tirofiban:
PRISM Çal›flmas›nda, primer sonlanma noktas›; Ölüm, yeni
M‹, veya refrakter iskemi, Tirofiban kullananlarda Heparin kullananlara göre %37 anlaml› azalm›flt›r (%3.8 ve %5.6). 30 günde mortalite tirofiban grubunda %39 anlaml› daha düflük bulunmufltur (%2.3 ve %3.6). Tirofiban›n faydas›, semptomlar›n 6-8 saatindeki Troponin T (>0.1 mg/L) veya Troponin I> (1.0 mg/L) düzeyi hastalar›nda görülmüfltür. Yükselmifl Troponin T düzeyindekilerde ölüm veya M‹ insidensi tirofiban ile %13.7’den %3.5’e düflmüfltür (p<0.01). Tirofiban grubunda 30 günde ölüm veya M‹
azalma e¤ilimi göstermifltir (%7.1’den %5.8’e, rölatif risk 0.80, p
= 0.11). Troponin I düzeyi1 mg/L veya daha yüksek olan alt grupta Tirofiban›n ölüm, M‹ veya tekrarlayan iskemi insidensini
azaltma etkisi revaskülarizasyondan anlaml› olarak ba¤›ms›z
bulunmufltur.
Yüksek Troponin T de¤erlerinde de benzer sonuçlar al›nm›flt›r
(N Engl J med 1998; 338:1498-1505).
523
A. PRISM– PLUS:
Klinik olarak yüksek riskli hastalar çal›flmaya al›nm›flt›r. Hastalar›n %59’u ST Depresyonlu. Tüm hastalara Aspirin verilmifltir.
Bafllang›çta Heparin ve Tirofiban karfl›laflt›r›lm›flt›r ve sonrada
ikisinin kombinasyonu araflt›r›lm›flt›r. Tek bafl›na Tirofiban grubu 345 hastada durdurulmufltur. Nedeni; afl›r› mortalite (%4.6 ve
heparin ile %1.1, kombinasyon grubunda %1.5). ‹zah›: Tesadüf
ve “Heparin Rebound”u.
7 günde kombine edilmifl; ölüm, M‹ veya refrakter iskemi insidensi Tirofiban ve Heparin alanlarda tekbafl›na heparin alanlara göre %34 anlaml› daha az bulunmufltur. 30 günde ölüm veya
M‹ tek bafl›na heparin alanlara göre anlam› daha azd›r (N Engl
J Med C1998; 338:1488-1497).
PRISM ve PRISM –PLUS’›n kombine edilmifl sonuçlar›na göre,
Tirofiban ile primer sonlanma olaylar›n›n azald›¤› görülmüfltür.
30 günde Ölüm veya M‹. %22 anlam› azalm›flt›r. Tirofiban ile
tüm altgruplarda; örne¤in yüksek riskli Diyabetikler, aspirin almakta olanlarda, öncesinde ACBG operasyonu hikayesi olanlarda (Eur Heart J1999; 20:1253-60).
PRISM‘de kanama tedavi gruplar›nda farkl› bulunmam›flt›r.
Ancak transfüzyon, Heparin grubunda %1.4, Tirofiban grubunda ise %2.4 s›kl›kta uygulanm›flt›r (p = anlams›z). Trombositopeni (<50.000/mm3), heparin grubunda %0.4, Tirofiban grubunda%0.1 saptanm›flt›r (anlam›).
PRISM-PLUS’ta randomize edilenlerde major kanama, transfüzyon, ve trombositopeni (%4.0, 4.0, ve 0.5 ile %3.0, 2.8, 0.3) s›kl›kta görülmüfltür.
524
B. ST-Elevasyonlu M‹’de Tirofiban:
Fibrinolitikler trombositten zengin trombusta rölatif olarak
ineffektifdinler ve trombus teflekkülüne neden olup lokal olarak
trombosit aktivasyonunu art›rm›fllard›r.
FASTER çal›flmas›nda, çeflitli bolus dozlar Tirofiban (10-15
mg/kg+ 0.15 mg/kg/dakika-1-infüzyon/24 saat), 1/2-doz veya 2/3
–doz Tenekteplaz ile (0.27 veya 0.36 mg/kg) kombine edilmifltir.
Kontrol grubunda ise tek bafl›na tam-doz Tenekteplaz kullan›lm›flt›r (0.53 mg/kg). 1/2 veya 2/3 dozlarda Tenekteplaz ile Heparin 40 IU/kg-bolus (maksimum 3000 IU), ve maksimum 800
IU/kg/saatte-1/-infüzyon, aPTT 50-70 saniyede tutulmufltur. Tamdoz tenekteplaz grubunda Heparin; 60 IU/kg-bolus (maksimum
4.000 IU) ve infüzyon 12 IU/kg/saatte-1 (maksimum 1.000 IU) uygulanm›flt›r.
Sonlanma noktalar›; 60 dakikada TIMI-3 ak›m ve düzeltilmifl
TIMI-kesit say›s›, 60 ve 180 dakikada ST-segnent rezolusyonu. TIMI-3 ak›m 60 dakikada Tirofiban gruplar›nda %59, kontrol grubunda ise %58, düzeltilmifl TIMI kesit say›s› da gruplar aras›nda
farkl› bulunmam›flt›r.
60 dakikada Komplet ST-segment rezolusyonu tirofiban gruplar›nda %41, kontrol grubunda ise %29 görülmüfltür (tirofiban
anlaml› daha fazla), 180 dakikada ise %76 ve %65 olmufltur
(p=0.10). Major kanamalar ise ilk 48 saatte Tirofiban gruplar›nda %2.3, kontrol grubunda ise %4.7 olmufltur (ACC-2003).
525
PRAT‹K UYGULAMADA T‹ROF‹BAN DOZU:
Chest 2004; 126: S 13 S-548-ACCP konferans›ndan
uyarlanm›flt›r/modifiye edildi.
1. fi Anstabil Angina Akut koroner sendromlarda;
Yükleme Dozu: 0.4-0.6 mg/kg/dakika/30 dakika infüzyon
(veya 10 mg/kg/dk/-3 dk). ‹dame infüzyon: 0.1 mg/kg/dakika,
48 saat.
2. fi PKG uygulanacak kronik stabil anginada;
Bolus:10 mg/kg/-3dk + 0.15 mg/kg/dakika infüzyon/18-24
saat.
3. fi Yüksek riskli – PKG (tekrarlanm›fl PKG ve stentleme
sonras› 30 günde t›kanma;
Yükleme: 10/kg/dakika-3 dakika + 0.25 mg/kg/dk.
4. fi STEM‹’de (ilk 3 dsaatte; >0.5-1 saat iskemik gö¤üs a¤r›s›+ STE akut koroner sendrom, nitrat yan›ts›z);
yükleme: 10-15 mg/kg, idame doz: 0.15 g/kg/dk,-24 saat.
a. Trombolitik sonras› STEM‹’li erken tekrarlayan iskemi; bolus
dozsonras› idame infizyon dozu standart uygulamal›. 10 (veya X2-3) mg/kg/-3 dk+ idame-doz:, -48-72 olabilir birlikte heparin kullan›m› (tercihan standart doz Enoksaparin) ve Aspirin mutlaka verilmelidir.
* 12 saatte a¤r› azal›p EKG’de STE devam ediyorsa kurtar›c›PKG ciddi olarak düflünülmelidir.
b. Postlitik non-STE tekrarlayan iskemide; sadece yükleme
+idame 0.-6 m/kg/dk/30 dakika + 0.15 mg/dk 48 saat-dame
doz ve + DMAH +Aspirin yeterli olabilir.
526
• Renal yetersizlikte ihtiyaç duyulan doz klirensi <30 ml/dakika olanlarda %50 azalt›lmal›d›r.
• Birlikte aPTT takibi ile mutlaka heparin uygulanmal›d›r. ‹nfüzyon PKG’den 12-24 saat sonra devam etmelidir. ‘sheat’ çekimi
infüzyon durdurulduktan 3-4 saat sonra yap›lmal›d›r (aPTT <45
saniye, p›ht›laflma zaman› <180 saniye olmas›na dikkat edilmelidir. ‹nfüzyon s›ras›nda trombosit say›s›, hematokrit, tedavi öncesi,
sonra tedavi s›ras›nda 6 saat ara ile ve tedaviden sonra ise 4 günde birkez tekrarlanmal›d›r.
ÖNEML‹ ÇALIfiMALARDA AKUT KORONER SENDROM-GP
–IIb/IIIa ‹NH‹B‹TÖRLER‹ ve META-ANAL‹ZLER:
1. PURSUIT (Inhibition of Platelet Glycoprotein IIb/IIIa W›th Ebtifibatide in Patients W›th Acute Coronary Syndrome):
24 saat öncesinde iskemik tipte gö¤üs a¤r›s› olan ve iskemik
EKG de¤ifliklikleri (persistan ST elevasyonu hariç) veya yüksek CKMB izoenzimi çal›flmaya al›nma kriterleri olmufltur. çift-kör randomizasyon; standart tedaviye (Aspirin, heparin, beta-bloker,
ACE-inhibitörü, PKG, lipid-düflürücü tedavi) ilave olarak bolus +
infüzyon ebtifibatide/veya plasebo/72-96 saat (PKG 72 saate yak›n uygulanm›flt›r). Primer sonlanma noktas›; toplanm›fl ölüm ve
nonfatal M‹/30 günde.
Çal›flmaya toplam 10.948 hasta al›nm›flt›r. ebtifibatid grubu
plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda mutlak olarak primer sonlanma
noktas› %1.5 anlaml› azalm›flt›r. Fayda 96 saatte belirgin görülmüfl ve 30 gün devam etmifltir, tüm major altgruplarda da bulunmufltur. Kanama ebtifibatide grubunda daha fazla ancak hemorajik inme insidensi artmam›flt›r (N Engl J Med 1998; 339:36-43).
527
2. PRISM (Platelet Receptor Inhibition In Ischem›c Syndrome
Management):
Çift-kör randomize 3232 hastaya aspirin almakta iken ‹ntravenöz Tirofiban veya heparin verilmifltir. Primer sonlanma noktas›; toplanm›fl ölüm, M‹ veya refrakter iskemi/48 saatte.
48 saatte toplanm›fl sonlanma noktas› tirofiban grubunda %32
anlaml› daha az bulunmufltur ilk 48 saatte hastalar›n %1.9’na
perkutan revaskülarizasyon uygulanm›flt›r. 30 günde toplanm›fl
sonlanma noktas›na eklenen Anstabil angina ile hastaneye tekrar
yatma iki gruptada benzer bulunmufltur.
Ölüm veya Mi, Tirofiban ile Heparin grubuna göre azalma e¤ilimi görülmüfltür. Mortalite ise Tirofiban grubunda %2.3 ve heparin grubunda ise %3.6 görülmüfltür (anlaml› daha az).
Major kanamalar ise heriki grupta da %0.4 olmufltur. Reversibl
trombositopeni ise Tirofiban grubunda Heparinden anlaml› daha
fazla saptanm›flt›r. Sonuç olarak Tirofiban Heparin ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda iyi tolere edilmifltir.
48 saatlik infüzyon s›ras›nda ise iskemik olaylar› azaltm›flt›r.
Refrakter iskemi ve M‹ 30 günde azalmam›flt›r. Ancak 30 günde
mortalite tirofiban ile daha düflük bulunmufltur (N Engl J Med
1998; 338:1498-505).
3. PRISM-PLUS:
Toplam 1915 hasta çift kör olarak; Tirofiban, Heparin veya Tirofiban +heparin olarak randomize edilmifltir.
Tüm hastalar kontrindikasyon olmamas› halinde aspirin alm›flt›r. çal›flma ilac› 71.3 ± 20 saat infüzyon olarak verilmifltir. 48
saat sonra anjiyografi ve anjiyoplasti indike oldu¤unda infüzyon
devam etmifltir. Toplanm›fl primer sonlanma noktas›; Ölüm, M‹,
528
veya refrakter iskemi/randomizasyondan 7 gün içerisinde. Çal›flma tekbafl›na Tirofiban grubunda afl›r› mortalite nedeni ile erken
sonland›r›lm›flt›r (7 günde mortalite %4.6 ve %1.1). 7 günde toplanm›fl primer sonlanma noktas› Tirofiban +Heparin grubunda,
tekbafl›na Heparin alan gruba göre anlaml› olarak daha az olmufltur.
30 günde toplanm›fl primer sonlanma noktas› Tirofiban +Heparin grubunda tekbafl›na Heparin grubuna göre anlaml› daha
düflük bulunmufltur.
6 ayda ise toplanm›fl sonlanma noktas› anlaml› daha az görülmüfltür.
7 günde ölüm veya M‹ s›kl›¤› Tirofiban + Heparin grubunda
%4.9, tekbafl›na Heparin grubunda %8.3 görülmüfltür (p=0.006).
6 Aydaki sonuçlar buna yak›n bulunmufltur. Fayda tüm alt gruplarda ve medikal veya anjiyoplasti ile tedavi görenlerde olmufltur.
Major kanama tekbafl›na heparin alanlarda %3, kombinasyon tedavisi ile %4 görülmüfltür. Sonuç olarak: Aspirin ve heparin ile
birlikte verilen GP-IIb/IIIa inhibitörü Tirofiban akut koroner sendromlu hastalarda iskemik olaylar insidensini tek bafl›na heparin
ve aspirin alanlara göre azaltm›flt›r.
4. COMPARE (Comparison Of Measurements of Platelet Agregation with Aggrastat, Reopro and Ebtifibatide):
PKG’ye gidecek 70 akut koroner sendrom hastas› randomize
edilmifltir. abciximab, Tirofiban ve Ebtifibatid verilmifltir. Uygulanan dozlar EPISTENT, PURSUIT ve PRISM-PLUS çal›flmalar›ndaki
kadar olmufltur. Trombosit agregasyonu 20 mMol/L ADP’ye cevap
olarak meydana gelen trombosit agregasyonu turbimetrik agregometre ölçülmüfltür (ilaç bafllad›ktan 15 ve 30 dakika sonra, 4, 12,
529
18, 24 saat sonra) ilaç verildikten 15-30 dakikada RESTORE dozlar›nda Tirofiban abciximab ve Eptifibatid göre daha az anlaml›
olarak daha az trombosit inhibisyonu yapm›flt›r. ‹nfüzyonunun ≥
4 saat devam etmesi ile antiagregator etki ilaçlar ile de¤iflik art›fl
göstermifltir (Circulation 2002; 106:1470-1476).
5. TIMI-18 (TACTICS):
2220 Anstabil angina ve ST-segment elevasyonsuz M‹ hastas›
çal›flmaya al›nm›flt›r (EKG’de ST ve T dalga de¤ifliklikleri, yükselmifl kardiyak markerler koroner arter hastal›¤› hikayesi kriterlerinin üçünü de bulunduran hastalar). Tüm hastalar Aspirin, Heparin ve Tirofiban (doz: 0.4 mg/kg/dakika/30 dakika + 0.1 mg/kg/
dakika-infüzyon/48 saat) edilmifltir. Erken invaziv strateji için
randomize edilmifllerdir (4-48 saatte rutin kateterizasyon ve uygun iserevaskülarizasyon). Selektif invaziv strateji (daha konservatif); ise kateterizasyon tekrarlayan iskemi epizodlar› olanlarda,
ve stress testleri anormal bulunanlarda uygulanm›flt›r. Primer
sonlanma noktas› toplanm›fl; ölüm, nonfatal Mi ve akut koroner
sendrom ile tekrar hastaneye yat›fl/6 ayda.
6 ayda primer sonlanma noktas› erken-invaziv grupta %15.9,
konservatif grupta ise %19.4 bulunmufltur (p = 0.025). 6 ayda
ölüm veya nonfatal Mi gruplarda farkl› olmam›flt›r (%7.3 ve
%9.5, p<0.05). Sonuç olarak karars›z angina ve ST elevasyonsuz
akut koroner sendromlarda erken invaziv strateji major kardiyak
olaylar insidensini azaltm›flt›r. Geliflte Troponin T ve I de¤erlerinin ölçülmesi erken invaziv stratejiden fayda görecek hastalar›
saptamak için önemlidir (N Engl J Med 2001; 344:1879:87).
TARGET çal›flmas›n›n sonradan yap›lan analizinde; Giriflimöncesi anjiyografik karakteristiklerinin Stent + GP-IIb/IIIa inhibi-
530
töründen sonra klinik komplikasyonlarla iliflkisi de¤erlendirilmifltir (JACC 2003; 42:981-8. Buna göre: trombus (=1.40), eksantrik
lezyon, lezyon uzunlu¤u >20 mm bulunmas›. Bunlar›n: GPIIb/IIIa inhibisyonuna ra¤men iskemik olay riski anlaml› daha
yüksektir.
Bu hastalarda antitrombosit tedavi daha agressif ve yo¤un uygulanmas›na dikkat edilmelidir.
TARGET çal›flmas›nda (Retrospektif analiz) Stentleme öncesi
Klopidogrel bafllanmas›n›n aspirin ve GP-IIb/IIIa almakta olan
hastalarda klinik sonuçlara etkisi araflt›r›lm›flt›r (JACC 2003; 42:
1188-95. stent, + aspirin + GP-IIb/IIIa inhibitörü uygulanan hastalara tedavi-öncesi Klopidogrel bafllanmas› ölüm ve M‹’nü kullan›lan GP-IIb/IIIa inhibitörünün tipine ba¤l› olmadan azaltm›flt›r.
30 günde mortalite klopidogrel ile alm›yanlara göre anlaml›
azalm›flt›r, 6 ayda ölüm ve M‹’de Klopidogrel ile alm›yanlara göre anlaml› azalm›flt›r, 1 y›lda ise mortalite klopidogrel ile azalm›flt›r (p= 0.011).
PRISM-PLUS çal›flmas›nda (Retrospektif analizi); Anstabil angina/NSTEM‹’de kad›n hastalarda Tirofiban + Heparin ile tekbafl›na heparinin fayda ve güvenli¤i belirlenmeye çal›fl›lm›flt›r.
Sonuçta: Tirofiban primer toplanm›fl olaylar› (ölüm, M‹ veya
refrakter iskemi) erkekler ve kad›nlarda benzer azaltm›flt›r.
META-ANAL‹ZLER:
I. Akut Korner Sendromlarda GP-IIb/IIIa inhibitörleri;
Bu çal›flmalarda devaml›-olmayan ST elevasyonlu en az 1000
Akut koroner sendrom hastas› GP-IIb/IIIa inhibitörü, plasebo veya
kontrol tedavisi için randomize edilmifltir (Lancet 20002; 359:
189-98).
531
6 çal›flmada toplam 31.402 hasta randomize edilmifltir. 30
günde ölüm veya M‹ geliflmesi %11.2 bulunmufltur. GP-IIb/IIIa ile
plasebo veya kontrole göre ölüm veya M‹ riski %9 anlaml› azalm›flt›r. Tedavinin relatif faydas› altgruplarda da benzer bulunmufltur. Ancak tedavinin mutlak faydas› yüksek riskli hastalarda
daha fazla görülmüfltür.
Cinsiyet ile tedavi aras›nda tahmin edilmeyen bir iliflki bulunmufltur buna göre; erkeklerde tedavinin faydas›, ancak kad›nlarda faydas› gösterilememifltir. Ancak hastalara Troponinin düzeyine göre risk derecelendirmesi yap›ld›¤›nda tedaviye cevap cinsiyete göre de¤iflmemifltir ve risk azalmas› Troponinin düzeyi yüksek
kad›n ve erkeklerde de saptanm›flt›r.
Major Kanama komplikasyonlar› GP-IIb/IIIa inhibitörleri ile
anlaml› artm›flt›r. Ancak intrakraniyal kanama de¤iflmemifltir.
Sonuç olarak; Erken revaskülarizasyona gitmeyecek devaml›olmayan ST elevasyonlu akut koroner sendromlarda GP-IIb/IIIa
inhibitörleri ölüm veya Miyokard ‹nfarktüsü riskini azaltm›flt›r.
Tedavininin faydas› trombotik komplikasyon riski fazla olan hastalarda daha büyük olmufltur.
*Öneri: Akut koroner sendrom hastalar›na GP-IIb/IIIa inhibitörü tedavisi hasta yat›r›ld›ktan hemen sonra bafllanmal›d›r ve revaskülarizasyon karar›na kadar devam etmelidir.
II. GP-IIb/IIIa reseptör inhibitörleri ST Elevasyonsuz Akut koroner sendromlarda (i-) öldürücü kardiyak komplikasyonlar›n› önlemifltir. (ii-) ayr›ca Perkutan Giriflimin (PKG) trombotik komplikasyonlar›ndan korumufltur.
Bu 2 faydan›n kullan›lmakta olan tedaviden ba¤›ms›z oldu¤unu araflt›ran Meta-analizde: CAPTURE, PURSUIT, ve PRISM PLUS
532
randomize çal›flmalar; bunlarda s›ras› ile Abciximab, Ebtifibatid,
Tirofiban kullan›lm›flt›r (circulation 1999; 100:2045-48).
Olas› PKG’den önce çal›flma ilac› infüze edilmifltir. Bu randomize çal›flmalar›n hepsinde de GP-IIb/IIIa inhibitörü ile plaseboya göre ölüm nonfatal M‹ azalm›flt›r. 3 çal›flmada GP-IIb/IIIa inhibitörü grubunda olay oran› %2.5, plasebo grubunda GPIIb/IIIa
inhibitörü ile %34 anlaml› rölatif risk azalmas› olmufltur.
PKG’den sonra ilk 48 saatte olay oran› GP-IIb/IIIa inhibitörü grubunda %4. 9, plasebo grubunda ise %0.0 görülmüfltür (relatif risk
azalmas› %41, p< 0.001). PKG’n›n 48 saat sonras›n›n ötesinde
GP-IIb/IIIa inhibitörü tedavisinin faydas› veya “Rebound etkisi
saptanmam›flt›r.
Sonuç olarak: ST Elevasyonsuz akut koroner sendromlarda erken ve PKG öncesi uygulanan GP-IIb/IIIa inhibitörü tedavisi, giriflim s›ras›nda birlikte meydana gelen miyokard hasar›n› önlemifltir.
GP-IIb/IIIa ‹NH‹B‹TÖRLER‹N‹N FAYDASI’NIN
MEKAN‹ZMASI:
Glikoprotein-IIb/IIIa reseptör inhibitörlerinin faydas› PRISMPLUS ve CAPTURE çal›flmalar›nda gösterildi¤i intrakoroner trombusun rezolusyonu sonucunda meydana gelmektedir.
PRISM-PLUS çal›flmas›nda anjiyografik altgrupta Tirofiban + Heparin + aspirin ile tekbafl›na Heparin ve Aspirine göre anjiyografik
olarak daha küçük trombus saptanm›flt›r. Trombus derecesinde
%23 iyileflme saptanm›flt›r (p=0.02). ‹ntrakoroner kesin trombus
bulunan hasta oran› ise %24’den %17’ye düflmüfltür. Buna benzer
gözlemler CAPTURE çal›flmas›ndan da bildirilmifltir. ‹lkkez bir Anstabil angina çal›flmas›nda TIMI-3 ak›m derecesi anlaml› olarak düzelmifltir (%74.5’de ve %91.9’a ç›km›flt›r). TIMI ak›m derecesinde
533
yaklafl›k %35 anlaml› düzelme olmufltur. Bu bulgular koroner
trombusun azalmas› ile koroner kan ak›m›n›n düzelmesi aras›ndaki patofizyolojik iliflkiyi ve bunun olumlu klinik yans›mas›n› göstermifltir. GP-IIb/IIIa inhibitörleri yerleflmifl ST elevasyonu olmayan
M‹’de infarkt alan›n› küçültmüfllerdir ve infarkt geliflimini önlemifllerdir. PRISM-PLUS Troponin altgrubunda Tirofiban + Heparin ve
aspirin tedavisine randomize edilen hastalarda troponin düzeyleri
tekbafl›na heparin ve aspirine göre daha düflük bulunmufltur.
Bu sonuçlar:
a. Erken Tirofiban tedavisinin (<12 saatte) infarkt alan›n› küçülttü¤ünü göstermifltir.
b. Miyokard nekrozunu önlemifltir. Bunun kan›t›; tekbafl›na
Heparin/heparin + Tirofiban ile Troponin-I tepe düzeyi;
%14.6/%2.5 ng/ml (p=0.024), 24 saatte ortalama düzeyi s›ras› ile %6.9/1.2 ng/ml (p=0.029).
PURSUIT çal›flmas›nda ise infarkt alan›n› ölçmek için CK-MB
kullan›lm›flt›r.
Ebtifibatid ile CK-MB tepe noktas› ile de¤erlendirilen infarkt
büyüklü¤ü anlaml› olarak daha küçük, reM‹ ise daha az görülmüfltür.
ST-Elevasyonu olmayan hastalarda yeni tedavi görüflü: Daha
çabuk tedavi (Semptomlar›n bafllamas›ndan tedavi uygulamas›na
kadar geçen süreyi k›satlamak.
PURSUIT’de, a¤r›n›n bafllamas›ndan ilk 6 saatte bafllanan tedavi ile ölüm veya M‹ riskindeki mutlak azalma ilk 6 saatte Ebtifibatid bafllananlarda %2.8, 6-12 saatte bafllananlarda %2.3, a¤r› bafllamas›ndan 12-24 saat sonra bafllananlarda %1.7 bulunmufltur. 24 saatten sonra bafllanan tedavinin faydas› gösterilememifltir. Benzer etki PRISM-PLUS’tan da bildirilmifltir.
534
• AM‹’de Trombolitik tedavi ile birlikte GP-IIb/IIIa inhibisyonun önemi ve bu kombinasyona hipotez olan Trombolitik tedavinin üç önemli defekti:
1. Reperfüzyon hiç olmamas› (bafllang›çtaki ‘reperfüzyonun’
yetersizli¤i),
2. “Yetersiz Perfüzyon” (yavafl ak›m, TIMI-2 ak›m),
3. Reokluzyon, reinfarkt.
Bu üç sorunun ortak özelli¤i: Sonraki mortaliteyi art›rm›fllard›r.
Bir di¤er ortak özellikleri ise fizyopatolojilerinde baflrolu trombositler oynamaktad›r.
Dolay›s› trombosit inhibisyonuna yönelik tedavi (aspirin, +GPIIb/IIIa inhibitörleri) teorik platformda bu sorunlar›n anahtar› olarak görünmektedirler.
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹’DEN FAYDA GÖREB‹LEN
HASTALAR:
ATT meta-analizine göre (BMJ 2002; 324:71-86) yüksek-riskli
hastalarda uzun süre antitrombosit tedavi kombine sonuçlar› %25
azaltm›flt›r (nonfatal-M‹, nonmfatal-inme veya vasküler ölüm/ciddi vasküler olay). Nonfatal M‹ 1/3, nonfatal inme 1/4, vasküler
mortalite 1/6 oranlar›nda düflmüfltür. ciddi vasküler olaylar riskinde mutlak azalma geçmiflte M‹ geçirmifl olanlarda tedavi görenlerde 2 y›lda 1.000’de 36 olay olmufltur. AM‹’de tedavi görenlerde 1
ayda 100’de 38; öncesinde inme veya Geçici ‹skemik Atak olanlarda tedavi ile 2 y›lda 1000’de 36; akut iskemik inme hastalar›nda 1 ay tedavi ile 10000’de 9; di¤er yüksek riskli hastalarda (stabil angina, periferik arteryel hastal›k ve atriyal fibrilasyon), 2 y›l
tedavi ile 1000’de 22 olay önlenmifltir. Bu yüksek-risk kategorile-
535
rinin herbirisinde mutlak fayda major kanama komplikasyonlar›n›n mevcut mutlak riskinden fazla gelmektedir.
Aspirin ve Tiyenopirid›nler en fazla test edilen ilaçlard›r.
Tiklopidin ve Klopidogrel Aspirine karfl› yak›n zaman önce M‹
geçirmifl hastalarda karfl›laflt›r›lm›flt›r. Aspirin-baca¤›nda major
vasküler olaylar anlams›z düflmüfltür, ölümlerde daha az olmufltur.
Kronik stabil anginada Aspirin 75 mg/gün ile primer sonlanma
noktas› anlaml› olarak düflmüfltür (M‹ veya ani ölüm), 50 ay mediyan takipte %34. Bu etki takip süresinin uzat›lmas› ile azalmam›flt›r.
Aspirin ve Tiklopidinin her ikisi de Anstabil anginada M‹ ve
ölümoran›n› yaklafl›k %50 azaltm›flt›r. Aspirinin faydas› 75-3000
mg günlük genifl doz aral›¤›nda gösterilmifltir.
Aspirin ile trombosit SOX-1 ve Klopidogrel ile ADP reseptör
P2Y12 blokaj› ST elevasyonsuz akut koroner sendrom hastalar›nda eklenmifl etki gösterip toplanm›fl; kardiyovasküler ölüm, nonfatal M‹ veya inme’yi (primer sonlanma noktas›), tekbafl›na Aspirine göre %20 azaltm›flt›r, fayda 12 ayl›k takipte azalmam›flt›r.
Aspirin ve Klopidogrel ile daha agressif antitrombosit tedavi ile
tekbafl›na Aspirin grubuna göre kanama komplikasyonlar› daha
fazla görülmüfltür.
ANT‹TROMBOS‹T ‹LAÇLARA ÖZEL ÖNER‹LER:
• Aspirin;
Antitrombosit proflaksinin fayda/risk profilini olumlu etkileyen
bütün klinik durumlara Aspirin günde birkez önerilmektedir.
Komplikasyonlar›n›n doza ba¤›ml› oldu¤u düflünüldü¤ünden, doz
esnekli¤i için; klinik etkinli¤i gösterilmifl en düflük Aspirin dozu-
536
nun seçilmesi için doktor uyar›lmal›d›r. Klinik veriler ›fl›¤›nda,
yüksek-riskli hastalarda kardiyovasküler olaylardan korunmada
uzun dönem korunmada 75-100 mg/gün Aspirin önerilmektedir.
Acil antitrombotik etkiye ihtiyaç duyulan durumlarda (akut koroner sendrom veya akut iskemik inme gibi); TXA2-ba¤›ml› trombosit agregasyonunun h›zl› ve tam inhibisyonu için 160-300 mg
yükleme-dozu verilmelidir.
Aspirinin antitrombosit etkisini de¤erlendirmek için hiçbir
trombosit fonksiyon testi önerilmemektedir. 75-100 mg/gün Aspirin kullan›m›nda rutin Proton-pompa inhibitörlerinin veya sitoprotektif al›nmas› tavsiye edilmemektedir.
Aspirin olmayan NSA‹-‹laçlar düflük-doz Aspirin ile birlikte kullan›lmaya devam ettiklerinde üst gastrointestinal sistem kanamalar›n› fliddetlendirmifllerdir.
Selektif SOX-2 inhibitörler (Koksibs) NSA‹-‹laçlara göre gastrointestinal aç›dan daha güvenilirdir.
SOX-2 inhibisyonu olarak planlanm›fl NSAI-ilaçlar (Selekoksib,
Rofekoksib, Valdekoksib) inflamasyonu yöneten Prostoglandinler
E2 ve I2’yi inhibe etmektedir. 25 mg/gün Rofekoksib alanlarda olaseboya göre tromboembolik kardiyovasküler olaylar›n insidensinin artt›¤› bulunmufltur. Rofekoksib grubunda kan bas›nc› plaseboya göre daha yüksek olup 1 y›ll›k tedavi sonras›nda M‹ ve trombotik inme insidensi Rofekoksib grubunda progressif artm›flt›r.
Mekanizmas›; bu ilaçlar normal gönüllülerde PGI2 oluflumu
supresse etmektedirler. PGI2 ise endoteldeki siklooksigenaz›n ürünüdür, trombosit agregasyonunu inhibe etmekte, vazodilatasyona
neden olarak vasküler düz kas proliferasyonunu önlemektedir.
PGI2 oluflumunun depresyonu; kan bas›nc›n› yükseltmekte,
aterogenezi h›zland›rmakta ve Rofekoksib, aterosklerotik plak
537
rüptürü sonucu trombotik cevab›n fliddetlenmesine predispozisyonudur (NEJM 2004; 351: 1709-11).
• Tiklopidin:
Tiklopidinin di¤er Tiyenopiridinlere göre fiyat d›fl›nda (dahaucuz) indikasyon ve etkinlikte baflka bir üstünlü¤ü bulunmamaktad›r, aksine Klopidogrel ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda kemik ili¤i toksisitesi daha fazlad›r.
Klopidogrelin aksine yak›n zamanda M‹ geçirmifl hastalarda
kullan›lmas› kabul edilmemektedir.
• Klopidogrel;
Klopidogrel Aspirine göre çok az daha etkili olabilir. Ancak
otoriteler taraf›ndan Aspirinden daha üstün kabul edilmemektedir.
Ancak Klopidogrel 75 mg/gün, koroner, periferik areteryel, serebrovasküler yüksek-riskli hastalarda düflük-doz Aspirin kontrindikasyonu olanlarda alternatiftir.
CURE çal›flmas›nda ST segment elevasyonsuz akut koroner
sendromlarda; Klopidogrel, 300 mg yükleme dozunda ve 75 mg/
gün yeni indikasyon olarak kullan›lm›fl ve test edilmifltir (N Engl
J Med 2001; 345:494-502) ve en az aspirin kadar etkisi bulunur.
Apirin ile kombinasyonu ise tek bafl›na aspirinden daha etkili bulunmufltur.
• Dipiridamol;
Aspirine Dipiridamolun eklenmesi yüksek-riskli hastalarda ciddi vasküler olaylar› önlemede ek katk› sa¤layamam›flt›r. Bu kombinasyon iskemik kalp hastalar›nda önerilmemektedir (BMJ 2002;
324:71-86).
538
• Abciximab, Ebtifibatid, Tirofiban;
Abciximab’›n kateter laboratuvar› d›fl›nda yeri olmad›¤› kabul
edilmektedir. GUSTO-IV’de beklenen etkisinin kaybolmas›,
AKS’de Ebtifibatid ve komnservatif yaklafl›m› gündeme getirmifltir
(Lancet 2001; 357:1915-24./Lancet 2001; 358:1533-8).
GP-IIb/IIIa antagonistlerinin major randomize klinik çal›flmalar›n›n meta-analizinde; akut koroner sendromda erken koroner revaskülarizasyona rutin gitmeyenlerde 30 günde M‹ veya ölüm riski %9 düflmüfltür. Erken dönemde ek faydan›n gerçek büyüklü¤ü
standart antitrombotik tedaviye kombine edilen GP-IIb/IIIIa blokaj› ile meydana gelmifltir. Major kanama komplikasyonlar›ndaki
%1 art›fl, ölüm veya M‹’deki mutlak %1 düflüfl ile dengelenmektedir (Lancet 2002; 359:189-98).
7. ACCP KONFERANSINDA KORONER ARTER
HASTALI⁄INDA ANT‹TROMBOT‹K TEDAV‹:
(CHEST 2004; 126:513S-548S)
1. Non-ST Elevasyon’lu (NSTE) AKS’lerde (akut koroner
sendrom) Akut Tedavi;
i. Aspirin:
Kesin olarak allerjisi olmayan bütün NSTE AKS’lere Aspirinin h›zla verilmesi önerilmifltir (-oral, 75-325 mg, sonra
75-162 mg/gün).
ii. Tiyenopiridinler:
Aspirin allerjisi bulunan bütün NSTE AKS’lere h›zla Klopidogrel tedsavisi bafllanmas› tavsiye edilmifltir (-oral, 300
mg/bolus, sonra 75 mg/gün sürekli).
539
a. Tan›sal kateterizasyon geciktirilmifl olan veya ACBG
operasyonu koroner anjiyografiden>5 gün geçmeden olmayacaksa bütün bu NSTE aKS’lerde önerilen; Klopidogrel (oral 300 mg/bolus, sonra 75 mg/gün) ile Aspirin
birlikte 12 ay verilmelidir.
b. Koroner anjiyografi £ 24 saatte yap›lacaksa, önerilen;
Klopidogrel’in koroner anatomi görüldükten sonra bafllanmas› tavsiye edilmektedir.
c. Klopidogrel almakta olan ve ACBG operasyonu planlanm›fl hastalarda önerilen; Klopidogrel operasyondan 5
gün önce kesilmelidir.
iii. Dipiridamol:
Günümüzde NSTE AKS’lerde akut tedavide, Dipiridamolun tekbafl›na, Aspirin veya Tiyenopiridinlerin yerine, veya
kombinasyonu için yeterli kan›t bulunmamaktad›r, tavsiye
edilmemektedir.
iv.GP-IIb/IIIa ‹nhibitörleri:
Piyasada kullan›ma sunulan ve klinikte kullan›m› onaylanan üç GP-IIb/IIIa reseptör inhibitörü bulunmaktad›r;
Abciximab/monoklonal antikor fragman›, Ebtifibatid/peptid inhibitör, Tirofiban/peptidomimetik inhibitör. Ülkemizde piyasada sadece Tirofiban bulunmaktad›r. Abciximab ve
Ebtifibatid; PKG’ye giden hastalarda ek antitrombotik olarak indikasyon alm›flt›r. Ebtif, batid ve Tirofiban; NSTE akut
koroner sendromlarda (AKS) onay alm›flt›r.
540
Kulan›m› için Önerilen:
a. Yüksek riskli NSTE AKS’lerde Tirofiban veya Ebtifibatid
inisiyal (erken) olarak bafllanmal› ve Aspirin ile Heparine eklenmelidir. Klopidogrel almakta olan bu hafif-yüksek riskli hastalarda Tirofiban veya Ebtifibatidin inisiyal
tedaviye eklenmesi önerilmektedir.
b. ACCP konferans›, NSTE AKS koroner anatomisi bilinen
ve 24 saat içerisinde PKG planlanm›fl olan hastalar hariç
inisiyal tedavi olarak Abciximab verilmesine karfl›.
2. Antitrombin Tedaviler;
i. FOH; NSTE AKS’lerde tavsiye edilen FOH (fraksiyone olmayan heparin), antitrombosit tedaviler ile k›sa-dönem
kullan›lmal› veya hiç verilmemelidir. FOH kullan›m› için;
vucut a¤›rl›¤›na göre doze edilmeli ve aPTT 50-75 saniye
tutulmal›d›r.
ii. DMAH (düflük molekül a¤›rl›kl› heparin);
a. NSTE AKS’lerin akut tedavisinde DMAH’ler FOH’tan üstündür.
b. DMAH’lerin antikoagulan etkisinin rutin monitorizasyonuna ACCP konferans›nda karfl› ç›k›lm›flt›r (gerekli olmad›¤› tavsiye edilmifltir).
c. NSTE AKS hastalar›nda PKG tedavisi s›ras›nda DMAH’ye
devam edilmesi önerilmifltir (primer olarak antikoagulan
olarak bafllanm›fl ise).
d. NSTE AKS’de primer tedavi olarak GP-IIb/IIIa verilenlerde DMAH FOH’un yerine seçilecek antikoaguland›r.
541
iii. ‹ndirek selektif Faktör Xa ‹nhibitörleri, DX-9065a, pentasakkarid.
iv. Sentetik Pentasakkarid;
Heparin molekülüne kombine edilmifl Penta sakkarid,
önceden antitrombini ba¤lamak için ve sonra koagulasyon
proteaz›n›n nötralizasyonu için gereklidir. Fondaparinux,
günümüzde FDA (food drug administration) taraf›ndan derin ven trombozunda ve kalça k›r›klar›-operasyonunda kullan›lmas› için onaylanm›flt›r. NSTE AKS’lerde kullan›m› için
tek faz-II çal›flma, anstabil angina PKG ile birer pilot çal›flma bulunmaktad›r. Fondaparinux’un eliminasyonu renal
disfonksiyonda uzam›flt›r (hafif renal disfonksiyonda total
klirensi %25 azalm›flt›r). Yafl› >75 olanlarda <65 yafla göre
eliminasyonu %25 düflmüfltür. ‹lac›n STEM‹ ve NSTEM‹ ve
AKS’lerde etkinlik ve güvenilirli¤i araflt›r›lmaktad›r.
v. Direk trombin inhibitörleri
3. Post-M‹ ve Post-AKS:
i. Antitrombosit tedavi;
ACCP’nin STE ve NSTE AKS’de önerileri:
a. Aspirin; süresiz olarak, inisiyal doz, 160-325 mg ve sonra devaml› 162 mg/gün verilmelidir.
b. Aspirine ba¤l› kanama hikayesi veya kanama için risk
faktörleri bulunanlarda Aspirin dozu £ 100 mg/gün tavsiye edilmektedir.
c. Aspirin kontrindikasyonunda uzun-dönem kullan›m için
Klopidogrel 75 mg/gün verilmelidir.
542
ii. Antikoagulan tedaviler;
a. Hafif ve düflük riskli M‹’de tekbafl›na Aspirin, oral vitamin-K antagonistlerine Aspirin eklenmesi önerilmektedir.
b. Kullan›lmas› durumunda yüksek ve düflük riskli M‹’den
sonra hastalarda rutin INR kontrolu sa¤lanmas› ve kabul
edilmesi durumunda. Önerilen 4 y›la kadar uzun takipte oral yüksek dozda (hedef INR 3.0-4.0) Aspirinsiz vitamin K-antagonistleri (VKA) veya Aspirin ile düflük dozda verilmelidir (INR 2.5, 2.0-3.0).
c. Yüksek-riskli M‹’de (anteriyor, anlaml› kalp yetersizli¤i
ile intrakardiyak trombus, tromboembolik olay hikayesi); hafif dozda oral VKA (INR 2.0-30) + düflük-doz Aspirin (£ 100 mg/gün) M‹ sonras› 3 ay kullan›lmas› önerilmektedir.
ÖZET OLARAK; ACCP-TAVS‹YELER:
1.0 NSTE-AKS’lerin akut tedavisi:
1.1 Antitrombosit tedavi.
1.1.1 Aspirin;
Aflikar Aspirin allerjisi olmayan NSTE AKS hastalar›n tamam›na hemen Aspirin verilmesi; oral-bolus; 75-325 mg/gün, sonra
oral 75-162 mg/gün.
543
1.1.2. Tiyenopiridinler;
a. NSTE AKS Aspirin önerilen bütün hastalara h›zla Klopidogrel bafllanmal›d›r; oral-bolus 300 mg, sonra süresiz
75 mg/gün.
b. Tan›sal kateterizasyon geciktirilmifl veya ACBG >5 gün
olmadan yap›lmayacaksa Klopidogrel, oral-bolus 300
mg, sonra 75 mg/gün, 9-12 ay Aspirine eklenerek kullan›lmal›d›r.
c. £ 24 saatte h›zla anjiyografi, yap›lacak NSTE AKS’lerde,
Klopidogrel bafllanmas› koroner anatomi belirlendikten
sonra bafllanmal›d›r.
d. Klopidogrel almakta olan hastalarda ACBG planland›ktan 5 gün önce Klopidogrel durdurulmal›d›r.
1.1.4. Glikoprotein-IIb/IIIIa inhibitörleri;
a. Hafif-yüksek-riskli NSTE AKS’de inisiyal tedavi için erken Ebtifibatid veya Tirofiban›n Aspirin ve Heparine eklenmesi tavsiye edilmektedir. Bu hafif-yüksek riskli hastalar ayr›ca Klopidogrelde almaktad›r. Klopidogrele Ebtifibatid veya Tirofiban eklenmesi önertilmektedir.
b. ACCP konferans›nda NSTE AKS’de koroner anatomisi
bilinren ve PKG planlanm›fl hastalar hariç Abciximab
kullan›lmas›na karfl› görüfl sunulmuflt›ur.
1.1 Antitrombin Tedaviler:
1.2.1 Fraksiyone-olmayan Heparin (FOH);
NSTE AKS’de FOH önerilmemekte veya antitrombosit tedaviler ile k›sa-dönem tedavi tavsiye edilmektedir. FOH dozu vucut a¤›rl›¤›na ve aPTT 50-75 sn olacak flekilde düzenlenmelidir.
544
1.2.2 Düflük molekül a¤›rl›kl› Heparin (DMAH);
a. NSTE AKS’nin akut tedavisinde DMAH’n›n FOH’tan üstün oldu¤u önerilmifltir. Konferans DMAH’lerin antikoagulan etkisinin rutin monitorize edilmesi karfl›d›r.
b. PKG’ye giden NSTE AKS’de antikoagulan olarak DMAH
bafllanm›fl ise ifllem s›ras›nda devam edilmelidir.
c. NSTE AKS tedavisinde GP-IIb/IIIa inhibitörleri almakta
olanlar DMAH antikoagulan için UFH’ye tercih edilmelidir.
1.2.2 Direk Trombin ‹nhibitörleri;
Konferans NSTE AKS hastalarda, rutin inisiyal antitrombin tedavisi bafllanmas› tavsiye edilmemektedir.
2.0 Post-M‹ ve Post-AKS:
2.1 Antitrombosit Tedaviler;
STE ve non-STE AKS’lerde:
a. Aspirin, bafllang›ç dozu olarak 160-325 mg ve sonra süresiz olarak 75-162 mg/gün önerilmifltir.
b. Aspirinle kanama hikayesi veya kanama için risk faktörleri bulunanlarda daha düflük Aspirin dozu önerilmifltir
(£ 100 mg).
c. Aspirinin kontrindikasyponu veya tolere edilemedi¤i
hastalarda uzun-süre Klopidogrel kullan›lmas› önerilmifltir (75 mg/gün).
d. Hafif-düflük riskli M‹’de oral vitamin-K antagonistleri
(VKA) + aspirin yerine tekbafl›na Aspirin tavsiye edilmifltir. INR’nin rutin bak›labildi¤i ve sa¤lanabildi¤i koflullar-
545
da post-M‹ düflük-ve yüksek-riskli hastalarda 3-4 y›la kadar uzun süre yüksek INR düzeyinde (3.0-4.0) oral VKA
Aspirinsiz ile veya INR 2.0-2.5 düzeyinde oral DVKA ile
Aspirin tavsiye edilmifltir.
e. Yüksek riskli M‹’de (genifl anteriyor, anlaml› kalp yetersizli¤i, ekokardiyografide intrakardiyak trombus, tromboembolik olay), INR 2.0-3.0 olacak flekilde oral VKA +
düflük doz Aspirin M‹ sonras› 3 ay verilmesi önerilmifltir.
ED‹TÖR
KBÜ ve hastanenin STEM‹ tedavisindeki baflar›s› hastane mortalitesi ile de¤erlendirilmemelidir; çünkü hastaneden taburcu olan hastalar›n en önemli sorunu; hastane tedavilerinin zamanl› olarak do¤ru ve uygun yap›lmamas› sonucu; geç reinfarkt, tekrarlayan iskemi,
SV remodelingi, kalp yetersizli¤i insidensinin artmas›d›r; erken azalan mortalite faydas›n›n bedeli geç morbidite ve mortalitenin art›fl›d›r.
AM‹’nin hastane bak›m› ve tedavisinin kalitesinin indikatörleri her
ünitenin kendi görüfl-felsefe ve imkanlar›na göre hedeflenmelidir
(Tablo 14).
546
Tablo 14: AM‹ tedavi ve yaklafl›m›n›n kalite indikatörleri ve hedeflenmifl
tedavi düzeyleri
Kalite indikatörleri
Hedeflenmifl Tedavi Düzeyi
ERKEN ‹ND‹KATÖRLER:
• 24 saat içerisinde aspirin %
• 24 saat içerisinde b-Bloker %
• Tromboliz zaman› dakika, median
• PTCA zaman› dakika, median
• LDL-Kolesterol ölçümü; 24 saatte
GEÇ ‹ND‹KATÖRLER
• Ç›k›flta Aspirin %
• Ç›k›flta b-Bloker %
• Ç›k›flta ACE‹ %
• Sigaray› b›rakma %
• Kolesterolun düflürülmesi ç›k›flta tedavisi
• Diyet planlanmas›
95
78
30
60-120
—?
96
87
78
75
?
?
Æ AM‹’nin; Erken indikatörleri geliflir ilk 24 saatinde;
erken indikatörleri: PTCA, ACE‹, LDL, ve
geç indikatörler: ç›k›fltan sonra planlanm›fl indikatörler.
(?) henüz belirlenmemifl indikatörler.
AM‹ Tedavisinde, kalite indikatörleri ideal (NEJM 2002; 287: 1269-76).
TAVS‹YE ED‹LEN KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Enar R: Akut Miyokard ‹nfarktüsü Trombokardiyoloji, Nobel T›p Kitabevleri, ‹stanbul, 2004, s. 241, 327
Khan MG: Cardiac Drug Therapy, Saunders Elseviers science, 2003, p.53
Opie LH, Gersh BJ: Drugs for the Heart, Elseviers Saunders, 2004, p. 104
Sasahara AA, Loscalzo J: New Therapeutic Agents in Thrombosis and
Thrombolysis, Marcel Dekker Inc, 2003, p. 477
Cohen M: Handbook of Antiplatelet Therapy, Mart›n Dun›tz London, 2003,
p. 117
Verheught FWA: Fibrinolytic Therapy in Clinical Practice, Mart›n Dun›tz,
London, 2003, p. 19
TÜRK‹YE’DE BULUNAN KARD‹YOVASKÜLER ‹LAÇLAR
Dr. Oben ARI
‹LAÇ
PREPARAT
DOZ
F‹RMA
Metoprolol
Beloc
Beloc durules
Lopressor SR
Lopressor
Problok
Beloc zoc
1 mg/ml ampul
200 mg tb
200 mg divitab
100 mg film tb
100 mg film tb
25-50-100 mg film tb
Astra Zeneca
Astra Zeneca
Novartis
Novartis
Terra
Astra Zeneca
Atenolol
Nolaten
Nortan
Tensidif
Tensinor
50 mg tb
50-100 mg tb
100 mg tb
50-100 mg tb
Medifarm
Sanofi-Synthelabo
Medifarm
Abdi ‹brahim
Carvedilol
Dilatrend
6.25-25.5-25 mg tb
Roche
Morfin
HCl
10-20 mg/ml amp
Anonim
Meperidin
(Pethidin)
Aldolan
100 mg/2 ml amp
Liba
25 mg amp
10 mg amp
0.4 mg/püs sprey
25-50 mg flaster
Abbot
Adeka
Opakim
Novartis
18.7-37.4 mg flaster
Adeka
BETA
BLOKERLER
NARKOT‹K
ANALJEZ‹KLER
N‹TRATLAR VE
D‹H‹DROP‹R‹D‹N KKB
Nitrogliserin
Nitroglycerin
Perlinganit
Nitrolingual
Nitroderm
TTS5-TTS10
Deponit NT
547
548
Nitroprusid
Nipruss
60 mg ampul
Adeka
Isosorbid Dinitrat CardioketRetard
Cardioket
Cardioket
Isordil
Nitrofix Tm SR
20-40 mg tb
Adeka
%0.1 amp
5 mg SL tb
5-10 mg tb
5-10 mg tb
Adeka
Adeka
Fako
Nobel
Isosorbid
mononitrat
Isorat
Monodur
Monoket
Monoket Long
Retard
Monolong SR
20-40 mg tb
60 mg tb
20-40 mg tb
25-50 mg kapsül
40-60 mg
mikropellet kapsül
Münir fiahin
Astra Zeneca
Adeka
Adeka
AR‹S
Amlodipin
Amlodis
Amlokard
Amlovas
Dilopin
Lipinox
Monovas
Nipidol
Normopres
Norvadin
Norvasc
Vazocard
Vazkor
5-10 mg
5-10 mg
5 mg tb
5-10 mg
5-10 mg
5-10 mg
5-10 mg
5-10 mg
5-10 mg
5-10 mg
5-10 mg
5-10 mg
Eczac›bafl›
Sanovel
Drogsan
Münir fiahin
‹l-Ko
Mustafa Nevzat
Biofarma
AR‹S
Abdi-‹brahim
Pfizer
Abfar
Deva
tb
tb
tb
tb
tb
tb
tb
tb
tb
tb
tb
ANT‹KOAGÜLANLAR
HEPAR‹NLER / WARFAR‹N
Heparin
Liquemine
Nevparin
25000 IU flakon
25000 IU/5 ml flakon
Roche
Mustafa Nevzat
549
Enoxaparin
Clexane
20-40-60-80-100 mg
kullan›ma haz›r
enjektör
Aventis Pharma
Nadroparin
Fraxiparine
Fraxodi
0.3-0.4-0.6 ml enjektör Sanofi-Synthelabo
0.6-0.8-1 ml enjektör
Sanofi-Synthelabo
Warfarin
Coumadin
Orfarin
5-10 mg tb
5 mg tb
Eczac›bafl›
Drogsan
ANT‹TROMBOS‹T
Aspirin
Aspirin
Babyprin
Coraspin
Dispril
Ecopirin
100-500 mg tb
Bayer
80 mg tb
Pfizer
100-300 mg enterik tb Bayer
300 mg eff. Tb
AR‹S
100-150-300 mg
Abdi ‹brahim
enterik tb
‹flaspin
500 mg tb
SSK
Pharmaspirin
300 mg tb
Sodhan
Sedergine-Vit C 330 mg eff. Tb
Abdi ‹brahim
Clopidogrel
Plavix
75 mg film tb
Sanofi-Synthelabo
Ticlopidin
Ticlid
Ticlocard
Agretik
250 mg film tb
250 mg film tb
250 mg film tb
Sanofi-Synthelabo
Koçak
Biokem
Tirofiban
Aggrastat
0.25 mg/ml flk
MSD
10-20-40 mg film tb
10-20-40 mg film tb
10-20-40 mg film tb
Pfizer
Sanovel
Abdi ‹brahim
ANT‹L‹P‹DEM‹KLER;
STAT‹NLER, F‹BRATLAR
Atorvastatin
Lipitor
Ator
Tarden
550
Kolestor
Saphire
10 mg film tb
10-20-40 mg film tb
Eczac›bafl›
Aset
Pravastatin
Pravachol
10-20-40 mg tb
BMS
Simvastatin
Lipovas
Simvakol
Zocor
Zocor fort
Zovatin
10 mg film tb
10 mg film tb
10-20 mg film tb
40 mg film tb
10-20-40 mg film tb
‹lsan
Nobel
MSD
MSD
Eczac›bafl›
Fluvastatin
Lescol
Lescol XL
40 mg kapsül
80 mg tb
Novartis
Novartis
Gemfibrozil
Gemfibril
Lopid
600 mg tb
600 mg tb
Terra
Pfizer
Fenofibrat
Lipanthyl 200M 200 mg kapsül
Lipofen SR
250 mg mikropellet
kapsül
Fournier
Nobel
Ramipril
Delix 2.5-5
Delix protect
2.5-5 mg tb
10 mg tb
Aventis Pharma
Aventis Pharma
Quinapril
Acuitel
5-20 mg film tb
Pfizer
Lizinopril
Acerilin
Inhibril
Rilace
Sinopryl
Sinoretik
Sinoretik fort
Zestoretic
5-10-20 mg tb
10 mg tb
5-10-20 mg tb
5-10-20 mg tb
20 mg tb
20 mg tb
10-20 mg tb
‹lsan
Terra
Sanovel
Eczac›bafl›
Eczac›bafl›
Eczac›bafl›
Abdi ‹brahim
Rosuvastatin
ACE‹
551
Zestril
5-10-20 mg tb
Abdi ‹brahim
Cilazapril
Inhibace
1-2.5-5 mg film tb
Roche
Enalapril
Enalap
Enapril
Konveril
Renitec
Vasolapril
10 mg tb
5-10-20 mg tb
5-10-20 mg tb
5-10-20 mg tb
10-20 mg tb
Saba
‹lsan
Nobel
MSD
Deva
Captopril
Kapril
Kaptoril
25-50 mg tb
25-50 mg tb
Mustafa Nevzat
Deva
Trandolapril
Gopten
0.5-2 mg tb
Abbot
Zofenopril
Zoprotec
30 mg tb
‹brahim Ethem
Ulagay
Perindopril
Coversyl
Coversyl
Coversyl
2 mg tb
4 mg tb
8 mg tb
Servier
Servier
Servier
Benazepril
Cibacen
Cibacen
Cibadrex
5 mg divitab
10-20 mg film tb
5-10 mg film tb
Novartis
Novartis
Novartis
Fosinopril
Monopril
10-20 mg tb
MSD
Moexipril
Univasc
7.5-15 mg film tb
Adeka
ANJIYOTENSIN
RESEPTOR BLOKERLERI
Kandesartan
Atacand
Ayra
8-16 mg tb
8-16 mg tb
Astra Zeneca
Sanovel
Valsartan
Diovan
80-160 mg film tb
Novartis
552
ALDOSTERON
ANTAGONISTLERI
Spironolakton
Aldactone
Aldactone A
100 mg tb
25 mg tb
ARIS
ARIS
Farma-Tek
Kabikinase
750000‹Ü flk
1500000‹Ü flk
250000‹Ü flk
750000‹Ü flk
1500000‹Ü flk
Actilyse
50 mg’l›k 2 flk
Boehringer
Ingelheim
TROMBOL‹T‹KLER
Streptokinaz
rt-PA (Alteplaz)
Streptase
Pfizer
ANT‹AR‹TM‹KLER
Amiodaron
Cordorone
Cordorone
200 mg tb
150 mg ampul
Sanofi-Synthelabo
Sanofi-Synthelabo
Verapamil
Isoptin
Isoptin
Isoptin KKH
Is›otin SR
Ormil
Veroptin
Fibrocard LP
5 mg ampul
40-80 mg film tb
120 mg film tb
240 mg film tb
40-80-120 mg film tb
80 mg tb
240 mg mikropellet
kapsül
Abbot
Abbot
Abbot
Abbot
Atabay
Biokem
Medsan
Diltiazem
Altizem SR
60-120 mg
mikropellet kapsül
30-60 mg tb
30-60 mg tb
Nobel
Dilticard
Diltizem
‹lsan
Mustafa Nevzat
Diltizem SR
Kardil SR
Tildiem SR
553
Mustafa Nevzat
Atabay
Ulkar
Diltizem
90-120-240 mg tb
60-120 mg tb
60-120 mg
mikropellet kapsül
25 mg ampul
Propafenon
Rytmonorm
Rytmonorm
70 mg ampul
150-300 mg film tb
Abbot
Abbot
Atropin
Atropin
0.25-0.50-1 mg/ml
ampul
0.25-0.50-1 mg/ml
ampul
0.25-0.50-1 mg/ml
ampul
Biofarma
Atropin
Atropin
Mustafa Nevzat
Biosel
Drogsan
‹NOTROP‹K VE
VAZOPRESÖRLER
Dopamin
Dopamine
200 mg/5ml ampul
Fresenius
200 mg/5ml ampul
Dopmin
200 mg/5ml ampul
Sterile Dopamine
HCl
Fresenius Kabi
Drogsan
Filiz
Dobutamin
Dobutrex
250 mg/10ml flk
Konsantre
250 mg/20ml flk
dobutamin
50 mg/20ml amp
Steril Dobutamine
HCl Concantrate
Lilly
Abbot
Filiz
Adrenalin
Adrenalin
Adrenalin
Adrenalin
Adrenalin
Biofarma
Biosel
Drogsan
Güneyman
0.25-0.50-1 mg/ml
0.25-0.50-1mg/ml
0.25-0.50-1mg/ml
0.25-0.50-1mg/ml
554
Noradrenalin
Arterenol
25 ml, 1/1000
Aventis
%0.9 amp
Drogsan
%0.9 çözelti
Anonim
Alcon BBS
Berk Oral
Diyon
Ge-Oral
Potasyum
Klörür
Seldiyet
%0.075 çözelti
1.5 g toz
1.5 g toz
1.5 g toz
%7.5-22.5 ampul
Alcon
Berko
Kent
Kansuk
Anonim
70 g tuz
Koçak
Magnezyum
Sülfat
Magnezyum
Sülfat
%15 ampul
Biosel
%15 ampul
Biofarma
ELEKTROL‹TLER
NaCl
KCl
MgSO4
Serum
Fizyolojik
Serum
Fizyolojik
KANITLAR VE KAYNAKLAR (K)
Prof. Dr. Rasim ENAR
* Bu bölümdeki kaynaklar Bölüm 1 ve 2’nin haz›rlanmas›nda
kullan›lm›fl (K); ile ifade edilmifltir.
STEM‹ %90 hastada aterosklerotik koroner arterin trombotik total okluzyonu sonucunda meydana gelmektedir. Nonaterosklerotik okluzyonun sebepleri; emboli (atriyal fibrilasyon), Kokayin,
travma, kontuzyon, arteritis, spazm, disseksiyon.
NSTEM‹ ise stenotik koroner arter segment üzerinde nonokluziv trombus oluflmas› sonucudur.
M‹’lerin 2/3’ü < olay öncesi %50 darl›k yapan plaklarda plak
y›rt›lmas› ve total okluzyona sebep tromboz oluflmas› ile meydana gelmektedir. ‹nflamasyon plak rüptüründe önemli rol oynamaktad›r. Miyokardiyal hasar›n derecesi okluzyonun yeri, süresi,
kollateral dolafl›m›n bulunmay›fl›na ba¤l›d›r.
AM‹ hikaye ve fizik muayene kan›tlar› ile klinik olarak kuvvetle flüphelenilmesine ra¤men, M‹ daha sonra bunlar›n ancak %8590 hastada isbat edilmifltir.
Tan› kriterleri WHO taraf›ndan tarif edilmifltir; iskemik gö¤üs a¤r›s›, EKG de¤ifliklikleri, serum markerleri ve Troponinlerin yükselip düflmesi. Bunlardan ikisinin bulunmas› teflhis için yeterli bulunmufltur. ACC/ECS toplant›lar›nda da (JACC 2000; 36:959) M‹ Troponinler de ilave edilerek yeniden tan›mlanm›flt›r (-‹ndeks klinik olay›n ilk 24 saatinde bir kez Troponin T veya I de¤erlerinin yükselmifl olmas› (referans kontrol de¤erinin 99’ persantilinden 2 kat›).
a. Gö¤üs a¤r›s›n›n; >30 dakikadan sonra sonlanmas›, bir çal›flmada; ise (i-) bat›c› kesici, (ii-) palpasyon ile uyar›labilen veya plöretik veya pozisyonal gö¤üs a¤r›s›, (iii-) angina veya M‹ hiklayesi olmayan hastalarda; M‹ veya Anstabil angina olas›l›¤› çok düflüktür.1
555
556
b. Elektrokardiyografi; Erken EKG’de sadece hiperakut T dalgalar›, iki komflu derivasyonda ≥1 mm ST-segment elevasyonu
görülmektedir ve bunlar tan› için oldukça duyarl›d›r (sol-ventrikül
hipertrofisi ve perikarditte de bulunmaktad›r). Yeni geliflen Soldal blo¤unda M‹’den kuvvetle flüphelenilmelidir. STEM‹’lerin
%75’de Q dalgas› meydana gelmektedir (Bölüm 7).
Sa¤-ventrikül ‹nfarktüsünde V4R’de ST elevasyonu bulunmaktad›r (sensivitesi %90, spesifitesi %80). Posteriyor M‹’de prekordiyal V1 ve V2’de ST depresyonu, V7 ve V9’da ST elevasyonu görülmektedir.
c. Ekokardiyografi; EKG’nin tan›sal olmad›¤› ve aort disseksiyonu flüphesinde yap›lmaktad›r. Özellikle transmural AM‹’de tipik
olarak duvar hareket bozuklu¤u saptanmaktad›r (Bölüm 9).
d. Biyomarkerler; CK-MB, Troponin T (TnT), TnI 4-8 saatte
normal de¤erleri aflmaktad›r ve 24 saatte tepe noktas›na ulaflmaktad›rlar. CK-MB tepe noktas›na baflar›l› trombolizden sonra daha
erken ulaflmaktad›r, CK-MB 48-72 saatte normal düzeye ulaflmaktad›r. TnI ise 7-10 gün, TnT ise 14 gün yükselmifl seyretmektedir.
Troponinler bu zaman aral›¤›nda önce geçirilmifl M‹’yi teflhis etmeye imkan vermektedir, buna karfl›l›k bunlar ile ReM‹ teflhisinde de¤erleri düflüktür (Bölüm 1,8).
TnI ve TnT kardiyak için spesifiteleri yüksek olup mortalite ile
kuvvetli korelasyon göstermektedir.
Miyoglobin tepe düzeyine daha erken ulaflmaktad›r (1-4 saatte). H›zl› yükselifli baflar›l› reperfüzyonu göstermektedir. Miyoglobinin mükemmel negatif öngörürlü¤ü bulunmaktad›r.
557
Gö¤üs A¤r›s› ve Semptomlar (Bölüm 1):
1. Lee TH et al. Acute chest pain in the emergency room: Identification and examination of low risk patients. Arch Intern
Med 1985; 45:65-69
2. Edmondstone WM. Cardiac chest pain: Does body language
the diagnosis? BMJ; 1995; 311:1660-61
Æ Çal›flmada kardiyak etyolojisi kan›tlanm›fl gö¤üs a¤r›s›
(%68) olan hastalar›n %80’i 3 tip el hareketi göstermektedir: -Levine iflareti;
i. yumruklar› ile gö¤sün ortas›n› s›ms›k› yakalamak,
ii. elinin ortas›n› düz olarak gö¤sün merkezine yerlefltirmek,
iii. heriki gö¤sün ortas›na koymak ve d›fla do¤ru çizmek.
Bu flikayetleri tarif eden hastalar›n toplam›n›n sadece %51’inde kardiyak etyoloji bulunmufltur (Tümününün sensivitesi %80,
spesifitesi %49, pozitif öngörürlü¤ü %77, negatif öngörürlü¤ü
%53).
3. Ginsburg GS. The evaluation of chest pain in womren. N Engl
J Med 1996; 334:1311-1315
Æ Kad›nlarda koroner arter hastalar›n›n
a. Major belirleyicileri; gö¤üs a¤r›s›n›n kalite ve insidensi,
hormonal durumu, Diyabet, periferik damar hastal›¤›,
b. ‹ntermediyer-belirleyiciler; hipertansiyon, sigara içicili¤i,
lipoproteinler ve
c. Minor belirleyiciler; yafl >65, obezite, sedanter yaflam flekli,
aile hikayesi.
558
4. Goldman L, et al. Prediction of the need for intensive care inpatients who come to emergency departments with chest pain. N Engl J Med 1996; 334:1498-1504
Æ Çal›flmada major komplikasyonlar›n klinik öngörenleri; ST
elevasyonu veya Q dalgalar›, miyokardiyal iskemiyi gösteren di¤er EKG de¤ifliklikleri, düflük sistolik kan bas›nc›, akci¤er bazallerinde yafl raller, bilinen iskemik kalp hastal›¤›n›n fliddetlenmesi.
Hastalar 4 grupta derecelendirilmifltir. Bunlarda Major komplikasyonlar %15-8 s›kl›kta bulunmufltur. 12 saat sonra olas›l›kkomplikasyonlar veya M‹’si kan›tlanm›fl M‹’ye göre tekrar düzenlenmifltir; intermediyer olaylar› olan hastalarda (kalp blo¤u, hipotansiyonsuz pulmoner ödem, 72 saat içerisinde PTCA gerekmiyen tekrarl›yan iskemi) veya kan›tlanm›fl M‹’lerde her 24 saatte
major olay riski %3.5-7.5 bulunmufltur. Bu gruptaki hastalar›n
KBÜ’ye al›nmalar› önerilmektedir (serum markerler veya stress
görüntüleme testleri bu çal›flmada risk-derecelendirmesine eklenmifltir).
5. Panju AA, et al. ‹s this patient having a myocardial infarction?
JAMA 1998; 280:1256-63.
Æ Çal›flmada hasta hikayesi, fizik ve EKG bulgular›n›n AM‹
teflhisindeki rolü tart›fl›lm›flt›r. Bu özelliklerin ‹htimal-oran› (‹O);
M‹’nin en güçlü öngörenleri (veya öngörmeyenler): Yeni St elevasyonu (‹O; 5.7-53.9), yeni Q dalgas› (‹O; 5.3-24.8), heriki kola yay›lan gö¤üs a¤r›s› (0.3), çarp›nt› hissi meydana getiren gö¤üs a¤r›s› (0.2-0.4), plöretik gö¤üs a¤r›s› (0.2), normal EKG (0.1-0.3).
559
Elektrokardiyografi (Bölüm 1):
6. Sgarbossa EB, et al. Electrocardiographic diagnosis of evolving AM‹ in the left bundle branch block. N Engl J Med 1996;
334: 481-487
Æ GUSTO hastalar›nda yap›lan EKG incelemesinde:
i. QRS kompleksine konkordan 1 mm ST elevasyonu,
ii. V1, V2 veya V3’de 1 mm ST depresyonu,
iii. QRS kompleksine diskordan 5 mm ST elevasyonu.
Hastal›k-Riski oran› (HsR) M‹’yi kan›tlam›flt›r s›ras› ile; 25.2,
6.0, 4.3. ‹ndeks skoru 3 olanlarda (Her 3 EKG kriterini de ihtiva
edenler) sensivite %78, spesifite %90 görülmüfltür. Bu bulgular›n
sensivite ve spesifitesi %50 M‹ prevalans›na ba¤l› bulunmufltur
(anlam›; sol dal bloklu gö¤üs a¤r›l› AM‹ flüphesi hasta say›s›, düfltükçe sensivite/spesifitesi de düflmektedir).
7. Casas RE et al. Value of leads V7-V9 in diagnosing posterior
wall AM‹ and other causes of tall R waves in V1-V2. Am J Cardiol 1997; 80:508-509
Æ V1’de büyük R dalgas› ve/veya Posteriyor M‹ flüphesi de¤erlendirilmifltir. Bu hastalar›n %25’inde yeni veya eski posteriyor M‹
bulgular› bulunmufltur. M‹ için tan›sal derivasyonlar ise sadece
V7-V9 saptanm›flt›r.
Serum Biyomarkerleri (Bölüm 1):
8. Puleo PR, et al. Use of rapid assay of subforms of CK-MB yo
diagnosis or rule outa M‹. N Engl J Med 1994; 331:561-566
Æ Gö¤üs a¤r›s›n›n 24 saati içerisinde gelen hastalar; ilk 6 saatte DC-MB2 ≥1.0 U/L ve: CK-MB2/CK-MB1 ≥ 1.5, subformlar›n
560
sensivitesi %95.7 (CK-MB için %48), spesifite ise %93.9’a karfl›
%94. Subformlar›n›n ölçülmesi için gerekli süre 6 dakikad›r.
9. Winter RJ, et al. Value of myoglobin, troponin T and CK-MB
in ruling out an AM‹ in the emergency room Circulation 1995;
92:3401-3407
Æ Gö¤üs a¤r›s› olan hastalar›n prospektif analizinde. Semptomlardan 6 saat sonra, Miyoglobin en iyi negatif öngören bulunmufltur (4 saatte %89) CK-MB’nin negatif öngöme düzeyi 7 saatte %95’e ulaflm›flt›r. Biyomarkerlerin genifl M‹’de daha h›zl› yükseldi¤i görülmüfltür.
10. Stubbs P, et al. Prognostic significance of admission Troponin T concentration in patients with M‹. Circulation 1996;
94:1291-97
Æ Prospektif çal›flmada hastalarda TnT ile kötü prognoz
aras›nda herhangi bir iliflki araflt›r›lm›flt›r (Mediyan takip süresi
3 y›l). Geliflte TnT 0.2 ng/mL’de sonraki kardiyak ölüm ve ölüm +
M‹ riskleri daha yüksek bulunmufltur. Artm›fl riskin büyük bölümü gelifl EKG’si ST elevasyonlu hastalara ait bulunmufltur.
11. Ohman EM, et al. Cardiac troponin T levels for risk stratification in acute myocardial ischemia. N Engl J Med 1996;
335:1333-1341
Æ %72’si M‹ olan GUSTO-IIa hastalar›nda yükselmifl TnT (>
1 ng/mL) düzeyinde 30 günlük mortalite 3 kat artm›flt›r (%1.9 ve
%3.9). Sonuçta en yüksek mortalite öngörenleri; yükselmifl TnT,
EKG’DE ST de¤ifliklikleri ve T inversiyonu, CK-MB.
561
TnT di¤er 3 faktöre göre daha güçlü öngören bulunmufltur.
Yükselmifl TnT, ile mortalite art›fl›n›n nedenleri ve aç›klamas›;
i. Daha geç gelenlerde,
ii. Reokluzyon hastalar›nda daha yüksek.
iii. Bu iki gruptaki hastalar›n mortalitesi daha yüksektir,
iv. Ölenlerde infarkt daha genifltir (ve daha erken TnT sal›m›).
TnT’nin ST elevasyonunda da prognostik öngörücülü¤ü vard›r.
12. Antman E, et al. Cardiac-spesific TnI levels to predict the
risk of mortality in patients with acute coronary syndromes.
N Engl J Med 1996; 335:1342-1349
Æ TIMI-IIIB hastalar›n›n analizinde yükselmifl TnI (≥ 0.4
ng/mL) 42 günlük mortaliteyi anlaml› polarak art›rm›flt›r (%3.7
ve %1.0). ST depresyonu ve yafl ≥65 düzenlendikten sonra da
(mortalitenin di¤er iki ba¤›ms›z öngöreni) TnI mortaliteyi anlaml› art›rm›flt›r.
Her 1 ng/mL art›fl mortaliteyi %0.4-1 art›rm›flt›r. TnI geç gelen hastalarda (>6-24 saat) daha prognostik bulunmufltur: Buna
göre Mortalite TnI ≥0.4 ng/mL’de %4’daha düflük TnI’de ise %0.4
hesaplanm›flt›r (rölatif risk %9.5), aksine erken görülen hastalarda ise rölatif risk %1.8 (%3.1 veya %1.7)
CK-MB elevasyonu olmad›ysa TnI elevasyonu hala yükselmifl mortaliteyi gösdtermektedir (%2.5 veya %0.8, rölatif risk 3.0).
Yükselmifl TnI grubunda; semptomlar›n 18-48 saatinde daha fazla ST deviasyonu ve daha az anjiyografik stenoz saptanm›flt›r.
13. Newby LK, et al. TnT measures for early and late risk stratification in patients with acute coronary syndromes. Circulation 1998; 98:1853-1859
562
Æ GUSTO-IIA’n›n alt grubunda bazal, 8 saat, 16 ssaat TnT
örnekleri al›nan hastalarda geç örneklerin al›nmas›n›n ilave katk›s› araflt›r›lm›flt›r. Hastalar›n yaklafl›k 1/3’ünde TnT pozitif (0.01
ng/mL). Mortalitede bazal-TnT de¤eri pozitif olanlarda %10, geçTnT de¤eri pozitif olan grupta ise %5, TnT negatif grup ölüm görülmemifltir, sonuçta geç-pozitif grubun intermediyer riski oldu¤u
bulunmufltur. Bazal karakteristikler düzenlendikten sonra,
TnT’de her pozitiflik 30 günlük mortaliteyi öngörmüfltür, sadece
yafl ve ST elevasyonu bazal TnT’den daha güçlü öngören bulunmufltur. TnT pozitif ve negatif hastalarda mortalite fark› ilk 30
günde meydana gelmifltir.
14. Tanasijevic MJ, et al. Myoglobin, Creatine-kinase-MB and
cardiac troponin I in 60-minute ratios predict infarct related
artery patency after thrombolysis for AM‹ (TIMI-10B sonuçlar›). JACC 1999; 34:739-747.
Æ Çal›flmada TNK öncesinde ve 60 dakika sonras›nda CKMB ve TnI bak›lm›flt›r. Aç›k ‹nfarkt arteri (‹A) 60. dakikadaki anjiyografide gösterilmifltir (TIMI 2 veya 3 ak›m). 3 ölçümün teflhisteki performans› benzer bulunmufltur. 60-dakika oran› (60 dakika/ bazal konstrasyon) miyoglobin için ≥4.0, CK-MB için ≥ 3.3,
TnI ≥ 2.0 bulunmufltur ve ‹A (infarkt arteri) aç›kl›¤› olas›l›¤› s›ras› ile %90, %88, %87 olmufltur.
Araflt›rmac›lara göre; hastalarda 60 dakikadaki biyomarker
oran› yüksekli¤i ile karar verilen ‹A aç›kl›¤› sonucunda bunlarda
erken giriflim ihtiyac› olmayabilir.
563
Acil-Bölüm de¤erlendirmesi (Bölüm 1):
15. Goldman L, et al. A computer protocol predict M‹ in emergency department patients with chest pain. N Engl J Med
1988; 318:797-803
Æ Bilgisayar protokolu ile karar verilen tedavinin spesifitesi
daha yüksek bulunmufltur (%74, %71) ve sensivitesi ise benzer
bulunmufltur (%88, %87.8). Bilgisayar protokoluna dayal› karar
vermek ile KBÜ yat›fl› %11.5 daha fazla azlm›flt›r (gereksiz hasta
yat›fl› önlenmifltir).
16. Gibler WB, et al. A rapid diagnostic and treatment center for
patients with chest pain in the emergency department. Ann
Emerg Med 1995; 25:1-8
Æ Çal›flmaya akut iskemik kalp hastal›¤› flüphesi olanlar
al›nm›flt›r (Çal›flmaya direk al›nan hastafllar; Blinen KAH’lar, hemodinamik anstabillik gösterenler, >1 mm ST segment de¤pifliklikleri, devam eden gö¤üs a¤r›s›). Seri CK-MB örnekleri 0, 3, 6, 9 saatlerde al›nm›flt›r, hastalara 9 saat devaml› EKG monitorizasyonu
yap›lm›flt›r. Bu testler negatif bulundu¤unda 9 saatte 2D-ekokardiyogram yap›lm›flt›r, bu da negatif bulundu¤unda Acil-bölümden taburcu olacak hastalara kademeli egsersiz testi uygulanm›flt›r.
17. Gomez MA, et al. For the rapid rule-out of myocardial Ischemia observation study group (ROM‹O). An emergency
department-based on protokol for rapidly ruling out myocardial ischemia reduces hospital time and expense: result
of a randomize study (ROMIO). JACC 1996; 28:25-33
564
Æ Acil-bölüm veya hastane bak›m›nda bertaraf edilmifl düflük-riskli hastalar randomize edilmifltir. Protokol; 0, 3, 6 ve 9 saatlerde enzim testleri, seri EkG ile devaml› ST monitorizasyonu,
testler negatif bulundu¤unda ç›k›fl öncesi egserisiz testi yap›lm›flt›r. Protokol grubunda hastane süresi daha k›sa ve maliyeti daha
düflük bulunmufltur. Rutin bak›m yap›lan grup aM‹ ve anstabil
hastalar daha fazla al›nm›flt›r. Ancak d›fllanan hastalarda protokol hastane süresini k›saltm›flt›r (12 veya 23 saat), bunlarda maliyette anlaml› olarak daha düflük olmufltur.
18. Kantos MC et al. Comparison of myocardial perfusion imaging and cardiac tropo›nin I patients admitted to the emergency department with chest pain. Circulation 1999; 99:
2073-2078
Æ Çal›flmaya akut koroner sendrom riski düflük ve orta hastalar al›nm›flt›r ve PET, Teknesyum sestamibi perfüzyon görüntüleme, 8 saatin üzerinde seri CK, CK-MB ve TnI ölçümleri yap›lm›flt›r. Perfüzyon görüntüleme yöntemleri TnI’ye göre daha sensitif, fakat daha az spesifik bulunmufltur.
TEDAV‹ (Bölüm 1 ve 2):
19. Lau JL et al. Cumulative meta-analysis of therapeutic tyrials
for M‹. N Engl J Med 1992; 327: 248-54
Æ Metaanalizde Aspirin HsR, Beta-blokerler, Trombolitik tedavi, ‹V vazodilatörler, Magnezyum, antikoagulasyon, mortaliteyi anlaml› olarak azaltm›flt›r. Kalsiyum-kanal blokerleri ve proflaktik Lidokayin mortaliteyi anlaml› olarak art›rm›flt›r (s›ras› ile.
Sekonder korunmada ise; Beta-blokerler, antikoagulasyon, Koles-
565
terol-düflürücü ve antitrombosit ilaçlar koruyucu etki göstermifltir.
Rehabilitasyon programlar› ise faydal› bulunmufltur. Kalsiyumkanal blokerlerin faydas› bulunmam›flt›r. S›n›f-I antiaritmik ilaçlar ise zararl› görülmüfltür.
20. Collins et al. Clincal effects of anticoagulation therapy in
suspected AM‹: overview of randomised trials. BMJ 1996;
313: 652-659
Æ Çal›flmaya GUSTO hariç 26 randomize çal›flma al›nm›flt›r. Çal›flmada Aspirin rutin olarak kullan›lmam›flt›r. ‹lginç olarak; Aspirin yoklu¤unda antikoagulasyon mortaliteyi ‹nme riskini art›rmadan %25 azaltm›flt›r. Aspirin ile birlikte kullan›lan Heparin ise mortaliteyi %6 azaltm›flt›r, ancak kanamay› art›rm›flt›r.
Önemli olarak; Trombolitik tedavi verilmeyenlerde Heparinin faydas› belirsizdir.
21. ISIS-2. Randomized trial of intravenous Streptokinase, oral,
both, or neighter among 17, 187 cases suspected AM‹. Lancet 1988 ; 332: 349-360
Æ Çal›flmada Trombolitik tedavi ve Aspirin kullan›m›n›n
faydalar› birbirisininkine eklenmifltir. Çal›flmada Streptokinaz ve
Aspirin tekbafllar›na 5 haftal›k vasküler mortaliteyi %25 ve %23
azaltm›fllard›r. Streptokinaz+ Aspirin grubunda ise mortalite
azalmas› daha büyük olmufltur (%42). Kombinasyon Sol-dal Blo¤unda da etkili olmufltur (%8, %13.2). Aspirin nonfatal reinfarktüsü ve ‹nme oran›n› da azaltm›flt›r.
22. Roux S, et al. Effect of aspirin on coronary reocclusion and
recurrent ischemia after thrombolysis: a meta-analysis. JACC
566
1992; 19:671-677
Æ 1980-1990 y›llar› aras›nda 19’u randomize toplam 32
çal›flman›n analizinde Aspirinin çarp›c› faydas› bulunmufltur.
Anjiyografi yap›lanlarda reokluzyon oran› %56 daha az, iskemik
olaylar›n tekrarlamas› daha az bulunmufltur (% 25, %41). Bu koruyucu etki Streptokinaz veya rt-PA ile de benzer flekilde görülmüfltür.
Heparin:
23. Asia J, et al., HART investigators. A comparison between heparin and low-dose aspirin as adjunctive therapy with tissue
plasminogen activator for AM‹. N Engl J Med 1990; 323:
1433-1437
Æ Randomize çal›flmada rt-PA’dan sonra Heparin ve aspirinin etkileri karfl›laflt›r›lm›flt›r, Primer sonlanbma noktas›; ‹nfarkt
arterinde 7-24 saat ve 7 gündeki aç›kl›k. ‹lk anjiyogramda Heparin grubunda TIMI-2 veya 3 ak›m daha fazla, ikinci anjiyogram
sa›ras›nda ise anlaml› fark görülmemifltir. Gruplarda hemorajik
ve iskemik olaylar›n tekrar› farkl› bulunmam›flt›r.
Çal›flman›n önemli notu; retrospektif analizde erken anjiyografide aç›k arterde ortalama aPTT daha yüksek bulunmufltur
(81 saniye’ye 54 saniye), ancak 8 saatte aPTT >100 saniye oldu¤unda girifl-yerinde kanamalar artm›flt›r.
Düflük Molekül A¤›rl›kl› Heparin:
24. Kontny F, et al., FRAM‹ study group. Randomized trial of
low molecular weight heparin (Dalteparin) in prevention of
left ventricular trombus formation and arterial embolism af-
567
ter acute anterior M‹: The FRAM‹ study. JACC 1997; 30: 962969
Æ Çok merkezli randomize çal›flmada anteriyor AM‹’de Dalteparinin SV trombus oluflumu (ekokardiyografi) ve arteryel embolizmi önlemedeki etkisi ve güvenilirli¤i araflt›r›lm›flt›r. Çal›flmada Dalteparin iletrombus oluflumu ve arteriyel embolizm daha
düflük oranda geliflmifltir, buna karfl›l›k major ve minor kanamalar artm›flt›r.
25. Ross AM, et al. Randomized comparison of enoxaparin, a
low-molecular weight hewparin adhjunctive to rt-PA thrombolysis and aspirin: second trial of Heparin and Aspirin Reperfusion therapy (HART II). Circulation 2001; 104: 648-652.
Æ AM‹’de Trombolitik tedavi s›ras›nda ilave tedavi olarak
Enoxaparin veya FOH’un (Fraksiyone olmayan heparin) üstünlü¤ü araflt›r›lm›flt›r. Primer sonlanma noktas› 90 dakikada aç›kl›k al›nm›flt›r (TIMI-2 veya 3 ak›m). Her iki heparinle 90 dakiklada aç›kl›k (%80, %75) ve TIMI-3 ak›m ve 5-7 günde reokluzyon
oranlar› istatistiksel olarak anlaml› farkl›l›k göstermemifltir. 30
gündeki kanama komplikasyonlar›da gruplarda benzer bulunmufltur.
26. Antman EM, et al. Enoxaparin as adjunctive antithrombin
therapy for ST elevation Myocardial ‹nfarction (TIMI-23).
Circulation 2002; 105:1642-1649
Æ Çal›flmada Enoxaparin (randomize FOH ile karfl›laflt›rmal›) tam-doz TNK ve yar›m-doz TNK+ Abciximab ile de¤erlendirilmifl olup primer sonlanma noktas› 60 dakikada TIMI-3 ak›m-
568
d›r. Sonuçta tam-doz TNKverlen hastalarda Enoxaparin ile
FOH’a göre 60 dakikada TIMI-3 ak›m benzer fakat 30 günde iskemik olaylar daha az bulunmufltur (Ölüm veya ReM‹).
Direk Trombin ‹nhibitörleri:
27. Antman EM., TIMI-9B investigators. Hirudin in AM‹. Circulation 1996; 94: 911-921
Æ Çal›flmada Tromboliz uygulanan hastalarda hirudin ile
hepsrinin etkinlik ve güvenilirli¤i karfl›laflt›r›lm›flt›r. Primer sonlanma noktas› 30 günde ölüm, nonfatal M‹, a¤›r kalp yetersizli¤i
ve kardiyojenik flok olarak al›nm›flt›r. Sonuçta iki grup aras›nda
primer sonlanma noktalar› anlaml› fark göstermemifltir, hemoraji, intrakraniyal hemoraji komplikasyonu da benzerdi (%0.4,
%0.9).
28. White HD, et al., HERO Trial investigators. Randomized double-blind comparison of hirulog versus heparin inpatients
receiving Streptokinase and aspirin for acute M‹ (HERO).
Circulation 1997; 96: 2155-2161
Æ Çal›flmada Streptokinazla Hirulog ve FOH’un etki ve güvenilirli¤i araflt›r›lm›flt›r. Primer sonlanma noktas› 90-120 dakikada TIMI ak›m derecesi. Primer sonlanma noktas› (TIMI-3 ak›m)
Hirulog grubunda daha iyi bulunmufltur (%48, %35). 35 günde
klinik olaylar (Reokluzyon, veya ölüm, flok) benzer olup, Hirulog
ile major kanama daha az görülmüfltür.
29. The Direct Thrombin Inhibitor trialist’ Collaborative Group.
Direct Thrombin inhibitors in acute coronary syndrome:
569
principal results of a meta-analysis based on individual patients’ data. Lancet 20002; 359:294-302
Æ Randomize çal›flmada DT‹ (direk trombin inhibitörleri)
heparin ile karfl›laflt›r›lm›flt›r (tedavi sonunda ölüm veya M‹). Tedavi sonunda DT‹ ile ölüm veya M‹ riski daha düflük bulunmufltur. 30 günde primer olarak M‹ azalm›fl olup, mortalite etkilenmemifltir. Altgrup analizde DT‹’lewrin akut koroner sendrom ve
PKG’de faydal› oldu¤u saptanm›flt›r. Major kanama riski fazla
iken Bivaluridin ile azalm›flt›r. Ayr›ca DT‹ ile intrakraniyal kanama riski artmam›flt›r.
Oral Antikoagulasyon; Warfarin:
30. Smith P et al., warfarin Reinfarction Study (WARIS). The effect of warfarin on reinfarction agter MI. N Engl J Med 1990;
323:147-152
Æ Çal›flmaya £75 yafl›nda indeks M‹’nin ortalama 27 günündeki hastalar al›nm›flt›r ve Warfarinin postM‹ dönemde mortalite, ReM‹, serebrovasküler olaylara etkisi ortalama 37 ayl›k takipte incelenmifltir, primer sonlanma noktas› her sebepten ölüm
al›nm›flt›r. Hedef INR 2.8-4.8’e göre düzenlenmifl sonuçlara göre
oral antikoagulan kullan›m› kanama riskini anlaml› olarak art›rm›flt›r. Ancak her sebepten mortalite Warfarin grubunda %24
düflmüfltür, ReM‹ %34, serebrovasküler olay %55 daha az geliflmifltir. Ciddi kanama oran› ise Warfarin grubunda y›lda; %06,
intrakraniyal kanama ise %0.2 bulunmufltur.
31. ASPECT Research Group. Effect of long term antikoagulant
treatment on mortality and cerebrovascular morbidity after
570
M‹. Lancet 1994; 343:499-503
Æ AM‹ sonras› (hastaneden ç›kt›ktan 6 haftada) sekonder
korunmada uzun dönem antikoagulasyonun (37 ay) mortalite ve
morbiditeye etkisi, araflt›r›lm›flt›r. Primer sonlanma noktas› her sebepten mortafllite al›nm›flt›r, hedef ‹NR 2.8-4.8 al›nm›flt›r. Sonuçta
gruplar aras›nda anlaml› mortalite fark› görülmemifltir. Sekonder
sonlanma noktalar›nda; > %50 daha az ReM‹, %40 daha az serebrovasküler olay bulunmufltur. Antikoagulasyon grubunda major kanama komplikasyonlar› daha fazla geliflmifltir. Çal›flman›n
sonradan yap›lan analizinde optimal ‹NR 3-4 bulunmufltur.
32. Julian DG, et al., AFTER study group. A comparison aspirin
and anticoagulation following thrombolysis for M‹ (AFTER).
BMJ 1996; 313:1429-1431
Æ Anistreplaz yap›lan STEM‹ hastalarda Aspirin ile heparinden sonra oral antikoagulan kullan›m›n›n (hedef ‹NR 2.0-2.5,
tedavi 3 aydan sonra kesildi) 1 y›ll›k takipte 30 gündeki primer
sonlanma noktas›na (kardiyak ölüm, nonfatal M‹) etkisi araflt›r›lm›flt›r. Primer sonlanma noktas› tek bafl›na Aspirin grubuna benzer olurken a¤›r kanama ve inme antikoagulasyon grubunda daha fazla bulunmufltur.
33. CARS investigators. Randomised double-blind trial of fixed
low-dose warfarin with aspirin after M‹. Lancet 1997; 350:
389-396
Æ M‹’den 3-21 gün sonra 80 mg aspirin ile sabit düflük-doz
oral antikoagulasyonun (warfarin 1-3 mg/gün) mediyan 14 ayl›k takipte, primer sonlanma noktas›; M‹, inme, kardiyovasküler
571
ölüm al›nm›flt›r. Tek bafl›na aspirine göre kombinasyon tedavisi
ile primer sonlanma noktas› anlaml› olarak farkl› bulunmam›flt›r,
buna karfl›l›k major kanamalar warfarin ile daha fazla görülmüfltür.
34. Fiore LD, et al,. the Combination hemotherapy and mortality Prevention (CHAMP) study Department Veterans Affairs
Cooperative studies Program clinical trial comparing combinbed warfarin with aspirin alone in survivors of AM‹: Primary results of the CHAMP study. Circulation 2002; 105:557563
Æ 14 gün, içerisinde AM‹’de sekonder korunmada (ölüm
veyavasküler olaylar) monoterapiye göre aspirin ve warfarin
kombinasyonunun daha etkili bir strateji oldu¤u araflt›r›lm›flt›r,
hedefINR 1.5-2.5 olarak al›nm›flt›r. Her sebepten ölüm ve Reinfarkt iki grup aras›nda anlaml› olarak farkl› bulunmam›flt›r, ancak major kanamalar kombinasyon tedavisi ile daha s›k olmufltur.
35. van Es RF, et al., (ASPECT-2) Research group. Aspirin and
coumadin after acute coronary syndromes: a randomised
controlled trial. Lancet 2002; 360:109-113
Æ 8 hafta önce AM‹ veya anstabil angina’da Aspirin ile
yüksek-doz (‹NR 3.0-4.0) ve orta-dozda (INR 2.0-2.5) oral antikoagulasyonun yüksek kanama riski olmayanlarda primer toplanm›fl sonlanma noktas›na (M‹, inme, ölüm) etkisi araflt›r›lm›flt›r.
Sonuçta kombinasyon tedavisi ile aspirin grubuna göre toplanm›fl
sonlanma noktas› anlaml› olarak daha düflük, major kanamalar
ise 3 grupta da benzer bulunmufltur.
572
36. Hureln M, et al., warfarin, aspirin or both after myocardial
infarction: WARIS-II. N Engl J Med 2002; 347:969-74
Æ Çal›flmaya AM‹ geçirmifl hastalarada tekbafl›na aspirin
ve warfarin (hedef ‹NR 2.8-4.2) ile ikisinin kombinasyonunun
(hedef ‹NR 2.0-2.5) 4 y›ll›k takipte primer sonlanma noktas›na etkisi (ölüm, nonfatal M‹, inme).
Æ Çal›flman›n önemli sonuçlar›ndan birisi; ≥75 yafl›ndakileri çal›flma d›fl› turtulmas› warfarin ile görülen major kanamalar› anlaml› olarak azaltm›flt›r, ayr›ca kombinasyon tedavisi ile
yaflam beklentisi tekbafl›na aspirine göre daha yüksek bulunmufltur.
37. Brouwer MA, et al., Aspirin plus aspirin alone in the prevention of reocclusion after fibrinolysis for acute myocardial infarction: results of Antithrombotics in the Prevention of Reocclus›on In Coronary Thrombolysis (APRICOT-2) Circulation 2002; 106:659-665
Æ Fibrinolysis sonras› aspirine uzun süreli oral antikoagulasyon ilavesinin (mediyan INR 2.6) reoklüzyon ve iskemik olaylar›n tekrar›na etkisi araflt›r›lm›flt›r. Primer sonlanma noktas› 3
aydaki anjiyografik reokluzyon. 3 ayda anjiyografik reokluzyon
(£ TIMI-2 ak›m) kombinasyon ile tekbafl›na aspirine göre daha az
geliflmifltir, ayr›ca ölüm, reM‹ ve revaskülarizasyon’da daha az
bulunmufltur. Kanama komplikasyonlar› ise gruplarda benzer
görülmüfltür.
573
Gp-IIb/IIIa ‹nhibitörleri ve azalt›lm›fl doz Tromboliz (Bölüm 1):
38. Antman EM., et al., TIMI-14 Investigators. Abciximab facilitates the rate and extent of thrombolysis. Circulation 1999;
99: 2720-2732
Æ Çal›flmada STEM‹’de azalt›lm›fl-doz tromboliti¤e eklenen
abciximab›n erkinlik ve güvenilirli¤i araflt›r›lm›flt›r. Primer sonlanma noktas›: 90 dakikada TIMI 3 ak›m al›nm›flt›r. Çal›flma
gruplar›; tam-doz (100 mg) h›zlanm›fl alteplaz (-kontrol), azalt›lm›fl-doz alteplaz (20-65 mg) veya streptokinaz (500.000-1,5 milyon U) ile kombine edilmifl abciximab, tekbafl›na abciximab. Tüm
hastalara aspirin verilmifltir. Sonuçta alteplaz 50 mg+ 15 mg (35
mg-60 dakikada) ile abciximab 90 ve 60 dakikada tam-doz alteplaza göre anlaml› olarak daha yüksek oranda TIMI-3 ak›m sa¤lam›flt›r; 90 ve 60 dakikada TIMI-3 ak›m s›ras› ile %77 ve %72, tamdoz Alteplaz ile ise 62, %43.
39. Topol EJ. The Investigators. Reperfusion therapy for acute
myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein
IIb/IIIa inhibiton: The GUSTO-V randomised trial. Lancet
2001; 357:1905-1914
Æ Çal›flmada tekbafl›na reteplaz, reteplaz+ abciximab›n etkileri karfl›laflt›r›lm›flt›r. Primer sonlanma noktas›: 30 günde mortalite, çeflitli M‹ komplilasyonlar› ise sekonder sonlanma noktas›
al›nm›flt›r. 30 günde mortal, ite gruplar aras›nda farkl› bulunmam›flt›r. Kombinasyon grubunda ölüm ve reM‹ oran› daha düflük
olmufltur, nonintrakraniyal kanama komplikasyonlar› kombinas-
574
yon grubunda daha fazla bulunmufltur. ‹ntrakraniyal kanama
ve nonfatal sekelli inme benzerdir.
40. Benner SJ et al., for the NITRO AM‹ investigators. Ebtifibatide and low dose plasminogen actovator in acute myocardial infarction: the Integrilin and low-dose Thrombolysis in
acute MI () Trial (NITRO AMI). JACC 2002; 39:277-286
41. Strategies for Patency Enhancement in the Emergency Department (SPEED Group). Trial of abciximab with and without low-dose reteplase for acute MI. Circulation 2000; 101:
2788-2794
42. Giugliano P., on the behalf of the INTEGRITI Investigators.
Combination reperfus›on therapy with ebtifibatide and reduced dose Tenecteplase for ST-elevation myocardial infarction:results of the Integrilin and Tenecteplase in AMI (INTEGRETI) Phase II angiographic trial. JACC 2003; 41: 12511260
b-Blokerler:
43. Norwegian Mulicentyer Group. Timolol-induced reduction
in mortality and reinfarction in patients surviving acute M‹.
N Engl J Med 1981; 304:801-807
Æ M‹ sonras›7-28 günde bafllanan, 17 ay uzun süreli b-bolerinprimer sonlanma no›ktas› her sebepten mortaliteye etkisi
araflt›r›lm›flt›r.
Timolol grubunda mortalite %39, reinfarktüs ise %28 daha
anlaml› olarak düflük olmufltur. 6 y›ll›k takipte ise Timolol’un
575
mortalite faydas›n›n devam etti¤i gösterilmifltir.
44. b-bloker Heart Attack (BHAT) Research Group. A randomized trial of propranolol in patients with acute MI. JAMA
1982; 247: 1707-1714
Æ AMI’den 5-21 gün sonra bafllanan propranololun 25 ayl›k tedavide her-sebepten mortaliteye etkisi araflt›r›lm›flt›r. Propranolol ile mortalite %26.5, ani kardiyak ölüm %28, major kardiyak olaylar (nonfatal MI, fatal koroner arter hastal›¤›) %23 da
düflük bulunmufltur. Yüksek-riskli hastalarda ise mortalite %43
anlaml› azalm›flt›r.
45. The Metoprolol in Acute MI (MIAMI) Trial Research Group.
Metoprolol in Acute MI (MIAMI): a randomised plasebocontrolled International trial. Eur Heart J 1985; 6:199-226
Æ AM‹ sonras› 24 saatte (ortalama 7 saat) bafllanan metoprololun mortaliteyi azaltmas› araflt›r›lm›flt›r. 15 günde mortalite
metoprolol ile anlams›z olarak %13 azalm›flt›r. Yüksek-riskli hastalarda (>60 yafl, eskiden M‹, M‹’ye uyan EKG bulgular›, geçirmifl,
öncesinde angina, diyabet, digoksin veya diüretik kullan›m›)
mortalite azalmas› %29 daha fazla olmufltur.
46. ISIS-1 Collaborative Group. Randomized trial of intravenous
atenolol among suspected acute MI. Lancet 1986; 328:57-65
Æ M‹’nin 12 saatinde (ortalama 5 saat) randomize edilen
hastalarda atenololun 7 günlük vasküler mortaliteye etkisi araflt›r›lm›flt›r.
7 günde vasküler mortalite atenolol ile %15 daha az olmufl-
576
tur ve mortalite fark›n›n büyük bölümü ilk 24 saatte meydana
gelmifltir. Fayda 1 y›lda devam etmifltir; Atenolol ile vasküler mortalite %11 daha az. 1 y›ldan sonra ise atenolol ile mortalite anlams›z bir art›fl dikkat çekmifltir.
Sonuçta: atenolol ile 24 saatte fayda; daha düflük nab›zs›zelektriki aktivite, yani daha az kardiyak rüptür (Lancet 1988;
331:921).
47. Roberts R, et al., for the TIMI-IIB Investigators. Immediate
vs deffered beta blockage following thrombolyt›c therapy in
patients with acute MI: Results of TIMMI-IIB. Circulation
1991; 83: 422-437
Æ rt-PA ile acil veya 6. günde geç tromboliz uygulanm›fl infarktlarda Metoprolol verilmifltir. Primer sonlanma noktas› ç›k›flöncesi SVEF.
Ç›k›flta SVEF’si fark göstermemifltir. Ancak yüksek-risk grubunda (eskiden M‹ geçirmifl, anteriyor ST-elevasyonu, akc’leri
1/3’ünden fazlas›nda raller, sistolik-kan bas›nc› <100 mm Hg veya kardiyojenik flok, kalp h›z›>100/dakika, atriyal fibrilasyon veya flatter ve ≥ 70 yafl) ölüm ve nonfatal reM‹, gö¤üs a¤r›s›n›n tekrarlamas› b-bloker ile anlaml› daha az görülmüfltür.
48. Gottlieb SS, et al., Cooperative Cardiovascular project of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after MI. N Engl J Med 1998; 339:489-497
49. Dargie HJ, Effect of carvedilol on outcome after myocardial
infarction in patients with ventricular dysfunction: The CAPRICON randomised trial. Lancet 2001; 357:1385-1390
577
Æ M‹ sonras› karvedilol’un uzun-dönem SV disfonksiyonu
olAM‹ sonras› SV disfonksiyonu olanlarda (SVEF £ %40) mortalite ve morbiditeye etkisi araflt›r›lm›flt›r.
Primer sonlanma noktas› her-sebepten mortalite veya kardiyovasküler sebepten hastaneye yat›fl.
Primer sonlanma noktas› gruplarda farkl› bulunmam›flt›r.
Ancak tüm sebeplerden mortalite Karvedilol grubunda anlaml›
olarak daha düflük saptanm›flt›r. Karvedilol ile kardiyovasküler
mortalite, nonfatal M‹’ tüm sebeplerden mortalite veya nonfatalM‹ daha az geliflmifltir.
50. Hjalmarson A, et al. Effect of metoprolol in acute M‹. Lancet 1981; 2: 823-27
Æ Semptomlar›n bafllamas›ndan 11 saat sonra AM‹ hastalar› randomize edilmifltir. 90 günde mortalite Metoprolol ile %36
daha düflük bulunmufltu›r.
51. Ryden L, et al. double-blind metoprolol in acute MI: effects
on ventricular arrytmias. N Engl J Med 1983; 308:614-618
52. Soumerai SB, et al. Adverse outcome of underuse of betablockers in elderly survivors of acute MI. JAMA 1997;
227:115-121
Æ b-bloker kullan›m› tüm yafl gruplarda faydal› olmufltur.
b-bloker kullan›m›n›n azalmas› kalsiyum antagonistlerinin yafl
ilerledikçe kullan›m›n›n artmas›na sebep olmufltur.
53. Vantrmpoint P, et al. Additive benefical effects of beta-blockers to angiotensin converting enzyme inhibitors in the SA-
578
VE study. JACC 1997; 29: 229-236
Æ b-bloker ile düzeltilmifl-kardiyovasküler mortalite %30
daha düflük bulunmufltur. Kalp yetersizli¤i %21 daha az a¤›r, reM‹ ise %11 da seyrek saptanm›flt›r.
Bu düflük oranlar ise Kaptopril kullan›m›ndan ba¤›ms›z olmufltur.
Trombolitik Tedavi (Bölüm 1);
54. White HD. Thrombolytic therapy for patients with MI presenting after six hours. Lancet 1992; 340: 221-222
Æ Çal›flmada 7-12 saatte geç trombolitik tedavi uygulamas›
ile 35 gündeki mortalitenin %12 anlaml› azald›¤› gösterilmifltir,
13-24 saatte ise mortalitede anlams›z azalma bulunmufltur.
55. Fibrinolytic Therapy Trialists (FTT) Collaborative Group. Indications for fibrinolytic therapy in suspected AMI: collaborative overview for early mortality and major morbidity results from all randomised trials of >1000 patients. Lancet
1994; 343:311-322
Æ 0 ve 1 günde trombolitik tedavi uygulanm›fl randomize 9
çal›flmadan (her biri>1000 hasta) toplam 58, 600 AM‹ hastas›nda trombolitik ile genellikle semptomlar›n 12 saatinden sonra görülen özellikle yafll›larda trombolitik ile mortalite daha yüksek bulunmufltu›r. Tedavinin en fazla faydas› 2-35 günlerde görülmüfltür.
Trombolitik verilmifl ST elevasyonlu ve Sol-dal bloklu hastalarda 0-6 saatte uyguland›¤›nda %3 daha düflük, 7-12 saatte ise
%2, 13-18 saatte ise %1 daha az saptanm›flt›r (anlams›z).
579
56. Boersma E, et al. Early thrombolytic therapy in acute MI: reapprasial of the golden hour. Lancet 1996; 348:771-775
Æ Bu meta-analizde 22 randomize çal›flmadan (herbiri>100 hasta) toplam 50, 246 hasta mortalite faydas› ilk bir saatte trombolitik verilenlerde absolut %6.5 bulunmufltur. 1-2 saatte
%2.6, 2-3 saatte %2.6, 3-6 saatte %2.9 saptanm›flt›r. <2 saat ve >
2 saatte Oransal mortalite azalmas› anlaml› olarak %44’e karfl›
%20 bulunmufltur.
Bir önceki çal›flma ile ortak olarak linear-regresyon modelinde Trombolitik tedavi uygulanan 1,000 hastada her saat gecikme ile kurtar›lacak 1.6 hasta kaybedilmektedir.
57. Krumholz HM, et al. Thrombolytic therapy for eligible elderly patients with MI. JAMA 1997; 277: 1683-1688
58. Eagle KA, et al. Practice varation missed opportunities for
reperfus›on in ST-segment elevat›on: f›ndings from the Global Registry of Acute Coronary events (GRACE). Lancet
2002; 359:373-377
Æ 14 ülkede toplanm›fl hastalar› içeren çal›flmada hastalar›n %30 kadar›na reperfüzyon tedavisi uygulanmam›flt›r. Bu hastalar; daha yafll› (>75 yafl), gö¤üs a¤r›s› olmayanlar, diyabet,
konjestif kalp yetersizli¤i, M‹ veya ACBG operasyonu hikayesi bulunanlard›r. PKG giriflim uygulanmama oran› ise daha yüksektir
(Amerika Birleflik Devletlerinde kateterizasyon laboratuar› bulunan merkez oran› %19, herzaman PKG yapabilen ise < %15 olup
bu oranlar Avrupa’da benzer oldu¤u düflünülmektedir).
580
Litikleri Karfl›laflt›ran Çal›flmalar (Bölüm 1):
59. TIMI-1, The thrombolysis in MI (TIMI) Trial. Phase I findings. N Engl J Med 1985; 312:932-936
60. GISSI-2; a factorial randomised trial of alteplase vs streptokinase and heparin vs no heparin among 12, 490 patients in
acute MI. Lancet 1990; 336:65-71
Æ ‹V SKZ ve t-PA’n›n karfl›laflt›r›ld›¤› çal›flman›n önemli sonuçlar›ndan birisi kombine sonlanma noktas› (mortalite, reM‹,
trekrarl›yan angina, inme, kanama) SKZ ve t-PA ile anlaml› fark
göstermemifltir. Ayr›ca heparin ve heparinsiz gruplar aras›nda
fark görülmezken, kanamalar heparin ile artm›flt›r.
61. ISIS-3 Collaborative Group. A randomised comparison of
streptokinase versus tissue plasminogen activator versus
anistreplase and of aspirin and heparin versus aspirin alone
among 41, 299 cases suspected acute MI. Lancet 1992; 339:
753-770
Æ 3 farkl› tromboliti¤in tekbafl›na aspirin ile + sk-heparin
ile kombinasyonu karfl›laflt›r›lm›flt›r. çal›flma sonucunda üç trombolitik grup aras›nda (SKZ, t-PA, APSAC) mortalite oran› farkl› olmam›flt›r. SKZ grubunda daha az inme, t-PA ile ise daha az reinfarktüs görülmüfltür. Heparin kullan›m› s›ras›nda tekbafl›na aspirine göre mortalitede azalma e¤ilimi bulunmufltur (7 günde
%7.4, %7.9), ancak bu fark 35 gün ve 6 ayda kaybolmufltur ve
nonserebral ve serebral kanamalar üretmifltir, ancak inmede fark
olmam›flt›r.
581
62. The global utilization Streptokinase and tPA for occluded arteries study (GUSTO) Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolyt›c trial comparing four thrombolytic strategies for acute MI. N Engl J Med 1993;
329: 673-682 (editorial 723-724)
Æ 4 trombolitik rejim olarak; SKZ ve/veya tPA kullan›lm›flt›r, (a) streptokinaz 1.5 milyon/60 dakikada, birlikte sk-heparin
veya (b) ‹V heparin. (c) h›zland›r›lm›fl tPA (15 mg-bolus +0.75
mg/kg (maksimum 50 mg)
-30 dakikada + 0.5 mg/kg (maksimum 35 mg)-60 dakikada,
birlikte ‹V heparin ile. (d) tPA 1.0 mg/kg-60 dakikada (%10 bolus,
maksimum 90 mg) ve SKZ 1 milyon U ‹V-60 dakikada, birlikte ‹V
heparin.
Sonuçta h›zland›r›lm›fl-tPA ile 30 günde mortalite daha düflük bulunmufltur (%6.3, %7.2, %7.4, %7.0, a, b, c, d), buna karfl›l›k intrakraniyal kanama riski ise tPA ile daha artm›flt›r, ancak
kombine sonlanma noktas› (ölüm veya sekelli inme) buna ra¤men daha düflmüfltür. En fazla fayda anteriyor M‹’de görülmüfltür, >75 yafl grubunda ise fayda benzer olmufltur.
Tedavi ilk 2 saatte uygulananlarda, 4-6 saate göre daha
faydal› görülmüfl olup (%4.3, %8.9), zaman önemli ve güçlü mortalite öngöreni bulunmufltur. Mortalite <65 yafl›ndakilerde anlaml› olarak daha yafll›lara göre daha düflüktür.
tPA’n›n mortalite faydas› 30 günden 1 y›la kadar artm›flt›r
(circulation 1996; 94: 1233), optimal aPTT (daha az mortalite,
inme, kanama) de¤eri ise 5 70 saniye bulunmufltur (circulation
1996; 93: 870), reinfarktüs heparin kesildikten 10 saat sonra artm›flt›r (circulation 1996; 93:870).
582
63. GUSTO Angiographic Investigators. The effects of plasminogen activator, streptokinase, or both on coronary artery patency, ventricular function and survival after acute MI. N
Engl J Med 1993; 329: 1615-1622 (editorial, 1650-1652).
Æ Çal›flman›n primer sonlanma noktas› 90 dakikada TIMI2 veya 3 ak›m.
En yüksek TIMI-2 veya 3 ak›m tPA ve ‹V heparin ile sa¤lanm›flt›r (%81). Normal ak›m (TIMI-3) ise tPA ile %54, di¤er 3 grup
ile ise %32-38 bulunmufltur, 180 dakikada tPA ve SKZ gruplar›
aras›nda anlaml› fark görülmemifltir, reoklüzyon oran›da düflük
benzerdir (%4.9-6.4).
SV fonksiyonlar› 90 dakikadaki aç›kl›¤a paralel olup, tPA
kullan›lan grupta daha iyi duvar hareketi görülmüfltür. Mortalite
de 90 dakikada aç›kl›k ile kuvvetli iliflki göstermifltir. TIMI-3 ak›mda faha düflük %4.4, TIMI-1 ak›mda ise %8.9 saptanm›flt›r.
Bu çal›flma Aç›k-arter hipotezini desteklemifltir. Erken sa¤lanan reperfüzyon prognozu düzeltmifltir.
64. Cannon CP, et al., TIMI-4 Comparison of front loaded recombinant tissue plasminogen activator, anistreplase and
combination thrombolytic therapy for acute MI. JACC 1994;
24: 1602-1610
65. Smalling RW et al., RAP‹D. More rapid and complete and
stable coronary thrombolysis with bolus administration of
reteplase compared with alteplase infusion wsacute MI. Circulation 1995; 91:2725-2732
Æ Bolus reteplaz (2 defa 10 milyon U-bolus), h›zland›r›l-
583
m›fl-Alteplaz protokolundan daha etkili bulunmufltur (90 dakikada TIMI-3 ak›m) nedeni; h›zlanm›fl TIMI-3 ak›m Alteplaz ile beklenenden düflük).
66. International Joint Efficacy Comparison of Thrombolyt›cs
(INJECT). Randomized, double-blind comparison of reteplase double-bolus administration with streptokinase in acute
MI: trial to investigate equivalence. Lancet 1995; 346:329-336
Æ 35 günde mortalite SKZ ve reteplaz ile benzer görülmüfltür, reteplaz ile TIMI-3 ak›m ise daha yüksek boulunmufltur.
67. Bode C, et al, RAPID II Investigators. Randomized comparison of coronary thrombolysis achieved with double-bolus
reteplase (recombinant plasminogen activator) and front-loaded, accelerated alteplase (recombinant tissue plasminogen act›vator) in patients with acute MI. Circulation 1996;
94: 891-898
Æ Reteplaz ile h›zlanm›fl-alteplaza göre 90 dakikada daha
yüksek TIMI-3 ak›m, daha az PKG ve anlaml› olm›ya mortalite
azalmas› bulunmufltur.
68. GUSTO III Investigators. A comparison of reteplase with alteplase for acute MI. N Engl J Med 1997; 337:1118-1161 (editorial 1159-1161)
Æ Çal›flman›n klinik sonuçlar› reteplaz ve alteplaz ile eflit
olmufltur.
69. Cannon CP, et al., TIMI-10B Investigator. TNK-tissue plasmi-
584
nogen activator compared with front-loaded alteplase in
acute MO. Circulation 1998; 98:2805-2814
70. Assesment of the Safety and Efficacy of a new Thrombolytic:
TNK-tPA (ASSENT-2). Tenecteplase compared with frontloaded alteplase in acute MO:the ASSENT-2 double-blind
randomized trial. Lancet 1999; 354:716-722
Æ Çal›flman›n alt grup analizinde semptomlar›n ilk 4 saatinde tedavi uygulananlardaTNK ile h›zland›r›lm›fl-alteplaza
göre mortalite anlaml› olarak daha düflük bulunmufltur (TNK’n›n
yüksek fibrin spesifitesifitesine ba¤l›), ‹ntrakraniyal kanama ise
benzerdir.
71. In TIME-II Investigators. Intravenous NPA for the treatment
of infarcting myocardium early: In TIME-II, double-blind
comparison of single-bolu lanoteplase vs accelerated
alteplase for the treatment of patients with acute MI. Eur
Heart J 2000; 21: 2005-2013
Æ ‹ntrakraniyal hemoraji nPA grubunda alteplaza göre daha fazla bulunmufltur. ölüm, +reM‹, + revaskülarizasyon s›kl›¤›
daha düflük olma e¤ilimi göstermifltir.
72. The Assesment of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT3) Investigators. Efficacu and safety of tenecteplase in
combination with enoxaparin or unfractioned heparin: the
Assent-3 randomized trial in acute MI. Lancet 2001; 358:605613
Æ Enoxaparin ve abciximab greubunda primer sonlanma
585
noktas› (ölüm, + hastane içi-M‹, + refrater iskemi) daha az geliflmifltir. Buna karfl›l›k etkinlik + güvenilirlik (hastane içi major kanama komplikasyonlar›, intrakraniyal hemoraji) benzer olmufltur.
Tek-Litik Çal›flmalar (Bölüm 1):
73. GISSI-1. Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment
in acute MI. Lancet 1986; 327:397-401
Æ Streptopkinaz ile 21 günde mortalite %18 kontrol grubuna göre daha düflük bulunmufltur, mortalite faydas› en fazla
semptomlar›n ilk 3 saatinde uygulananlarda görülmüfltür, mortalite faydas› bir y›lda dave 10 y›lda da devam etmifltir (Circulation 1998; 98:2659).
74. ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of intravenous
streptokinase, oral aspirin both or neighter among 17, 187
cases of suspected acute MI. Lancet 1988; 332:349-360
Æ Tekbafl›na SKZ ve oral aspirin ile 5 haftada vasküler mortalite %25 ve %23 düflmüfltür. SLKZ ve Aspirin grubunda mortalite düflüflü daha fazla olmufltur (%42). SKZ ile hipotansiyon ve
transfüzyon ihtiyac› daha fazla bulunmufltur. Buna karfl›l›k nonfatal reM‹ ve inme daha az olmufltur.
75. Intravenous Streptokinase in Acute MI (ISAM) Study Group.
A prospective trial of intravenous streptokinase in acute MI:
mortalitry, morbidity and infarkt size at 21 days. N Engl J
Med 1986; 314: 465-471
586
Æ SKZ grubunda 21 günde mortalite anlams›z olarak düflmüfltür, ancak SVEF daha yüksek (ilk 3 saatte tedavi edilenlen anteriyor M‹’ler, bu fayda 3 y›l devam etmifltir. JACC 1991; 18: 1610/
Eur heart J 1990; 11: 885), daha erken CK-MB tepe düzeyi daha
erken görülmüfltür. ‹lk 3 saatte tedavi edilenlerde ise mortalite SKZ
ile daha düflük olmufltur.
76. Wilcox RG, et al., Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis (ASSET). Trial of tissue plasminogen activator for
mortality reduction in acute MI. Lancet 1998; 332:525-530
77. Topol aaaeJ., and The Thrombolysis and Angipolasty in MI
(TAMI-6) studyGroup. Arandomized trial of late reperfusion
therapy for acute MI. Circulation 1992; 85:2090-2099
78. European MI Project (EMIP) Group. Prehospital thrombolytic therapy in patients with suspected MI. N Engl J Med
1993; 329:383-389
79. Weaver WD, et al., MI Triage and Intervention (MITI). Prehospital versus hospital initiated thrombolytic therapy. JAMA 1993; 1211-1216
80. Late assesment of Thrombolytic Efficacy (LATE) Study Group. Late Assesmentof Tgrombolytic Efficacy study with alteplase 6-24 hours after onset of MI. Lancet 1993; 342:759766
81. Rawles J, et al., 0n behalf of the Grampian Region Early
587
Anistreplase trial (GREAT) Group. Halving of mortality at
one year by domiciliary thrombolysis in the GREAT. JACC
1994; 23:1-5
Æ Çal›flmada 2 saatten erken verilen Anistreplaz bir y›ll›k
mortaliteyi %52 azaltm›flt›r. Ayr›ca çal›flman›n önemli analizlerinden birisi; ilk 2 saatte randomize edilen hastalarda mortalite
daha yüksek bulunmufltur. Trombolitik tedavi ile 30 günlük mortalite her saat gecikme ile %2.1 daha artm›flt›r. 30 ayda mortalite
her saat gecikme ile %6. 9 yükselmifltir (BMJ 1996; 312: 212).
82. The Continuous Infusion Double-Bolus Admninistration of
Alteplase (COBALT) Investigators. A comparison of continuous infusion of alteplase with bolus administration of alteplase with Double-bolus administration for acute MI. N Engl
J Med 1997; 337: 1124-1130
83. Morrow Da, et al., Evaluation of the time saved by prehospital initiation of reteplase for ST elevation myocardial infarction: results of the Early Retavase Trombolysis in myocardial Infarction (TIMI 19) trial. JACC 2002; 40: 71-77
84. Kennedy JW, et al., Western Washington randomized trial of
intracoronary streptokinase in acute MI. N Engl J Med 1985:
312: 1073-1078
85. Carney RJ, et al., Randomized angiographic trial of recombinant tissue-type plasminogen activator (alteplase) in MI.
JACC 1992; 20:17-23
588
Perkutan Koroner Giriflim:
- Operatör ve volum Çal›flmalar›;
86. Thiemann DR, et al. The association between hospital volume and survival after acute myocardial infarction in elderly
patients. N Engl J Med 1999; 340:1640
87. Magig DJ, et al. Relation between hospital primary angioplasty volume and mortality for patients with acute MI treated
with primary angioplasty vs thrombolytic therapy. JAMA
2000; 284:3131-3138
- PTCA’ya karfl› Tromboliz, Metaanalizleri;
88. Weaver WD, et al. Comparison of primary coronary angioplasty and intravenous thrombolytic therapy for Acute MI: a
quantitative review. JAMA 1997; 278:2093-2098
89. Keeley EC, et al. Primary angioplasty versus intravernous
thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomized trials. Lancet 2003; 361:
13-20
Primer Anjiyoplasti;
90. Grines Cli et al. Primary Angioplasty in MI (PAMI). A comparison of immediate angioplasty with thrombolytic therapy
for acute MI. N Engl J Med1993; 328:673-679 (editorial, 726728)
Æ Çal›flma sonucunda, randomizasyon-Balon zaman› kap›-i¤ne zaman›ndan bir saat daha geç bulunmas›na ra¤men
589
yüksek riskli hastalarda (>75 yafl, anteriyor MI, kardiyojenik fiok)
acil anjiyoplastinin faydas› Trombolizden fazla olmufltur.
91. Every NR, et al., for the MI Triage and Intervention (MITI)
Investigators. A comparison of thrombolytic therapy with
primary angioplasty for acute MI N Engl J Med 1996; 335:
1253-1260
92. GUSTO IIb. The globsal use of strategies to Open occluded
arteries in acute coronary syndromes: Angioplasty substudy
Investigators. N Engl J Med 1997; 336:1621-1628
Æ PTCA ile ölüm, M‹ ve inme 1/3 daha az olmufltur. Fayda
5-10 günlerde meydana gelmifltir, 6 ayda ise fark 30 günden sonra anlaml›l›¤›n› kaybetmifltir.
93. Brenner SJ, et al., on behalf of the Reopro and Primary
PTCA Organization and Randomized Trial (RAPPORT) Investigators. Randomized, placebo-controlledtrial of primary
glycoprotein IIb/IIIa blockage with primary angioplasty for
acute MI. Circulation 1998; 98:734-741
Æ Düflük risk grubunun mortalitesi düflük oldu¤undan abciximab›n faydas› azalm›flt›r.
94. Grines CL, et al. A randomized trial of transfer for primary
angioplasty vs. on-site thrombolysis in patients with high
risk myocardial in farction: The Air PAMI Study. JACC 2002;
39:1713-1719
Æ Çal›flmaya al›nabilen hastalarda (planlanan›n %32’si)
590
PTCA için Transfer grubunda 30 günde primer toplanm›fl sonlanma mnoktas› (ölüm, reM‹, sekelli inme) oldu¤u yerde Trombolize
göre %38 azalm›flt›r.
Dikkat edilmesi gereken önemli nokta; mediyankap›-tedavi
zaman› transfer grubunda 155 dakika, trombolitik grupta ise 51
dakika olmufltur.
95. Aversano T, et al. Atlantic Cardiovascular outcomes Research Team (C-PORT). Thrombolytic therapy vs primary percutanous coronary intervention for myocardial infarction in
patients presenting to hospitals without on-site cardiac surgery: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 287:19431951
Æ Oldu¤u yerde kardiyak cerrahi imkan› bulunm›yan hastanelerde PKG ile toplanm›fl primer sonlanma noktas› (ölüm, reM‹ ve, inme) trombolize göre 6 hafta ve 6 ayda daha düflük bulunmufltur (major faydas› reM‹ azalmas›, mortalite benzer).
96. Widimsky P et al. Long distance transport for primary angioplasty vs immediate thrombolysis in acute myocardial infarction. Eur Heart J 2003; 24:94-104
Æ Çal›flmada trombolitik tedavi kontrindike ve tromboliz
yretersizli¤inde geliflten 30 saat sonra PKG için transfer edilen
hastalarda özellikle ilk 3-12 saatte (<3 saat) görülenlerde 30 günde mortalite ve inme, reM‹ PKG ile anlaml› olarak daha fazla düflmüfltür.
97. O’Neill W, et al. A prospective randomized clinical trial of
intracoronary streptokinase versus coronary angioplasty for
591
acute MI. N Engl J Med. 1996; 314: 812-818
98. Zijlstra F, et al. A comparison of immediate angioplasty with
intravenous streptokinase in acute MI. N Engl J Med 1993;
328:680-684
99. Ons RJ, et al. Immediate angioplasty compared with the administration of a thrombolytic agent followed by conservative treatment for MI. N Engl J Med 1993; 328: 685-691
100. Enbrunn AJ, et al. Clinical experienced with primary percutaneous transluminal coronary angioplasty compared with
alteplase (recompinant tissue-type plasminogen act›vator) in
patients with acute MI:a report from the Second National registry of MI (NRMI-2) JACC 1998; 31: 1240-1245
Æ Çal›flmada kap›-balon süresi, kap›-i¤ne süresine göre 42
dakika gecikmifltir. Mortalite, reM‹, nonfatal-inme ve kombinasyonlar› tedavi gruplar›nda farkl› bulunmam›flt›r.
Tromboliz sonras› Perkutan Transluminal Anjiyoplasti;
101. l EJ, et al., and the thrombolysis and Angioplasty in MI (TaMI) Study Group. A randomized trial of immediate versus
delayed elective angioplasty after intravenous tissue plasminogen activator in acute MI. N Engl J Med 1987; 317:581-588
(editorial, 624-626)
102. rs WJ, et al., TIMI-IIA Investigators. Comparison of immediate invasive and conservative strategies after tissue-type
592
plasminogen activator. Circulation 1990; 81: 1457-1476
103. if RM, et al., for the TAMI Study Group. Evaluation of combination thrombolytic therapy and timing of cardiac catheterization in acute MI. Circulation 1991; 83:1543-1556
104. Should We Intervene Following Thrombolysis (SWIFT) Trial
Study Group. Trial of delayed elective vs conservative treatment after thrombolysis in acute MI. BMJ 1991; 302: 555-560
105. Madsen JK, et al., Danish Trial in Acute MI (DANAMI). Danish multicenter randomized study of invasive vs. conservative treatment in patients with inducible ischemia after
thrombolysis in acute MI (DANAMI). Circulation 1997; 96:
713-715)
106. Ross AM, et al., A randomized trial comparing primary angioplasty with strategy of short-acting thrombolysis and immediate planned rescue angioplasty in acute MI (the PACT
trial). JACC 1999; 34:1954-1962
Æ 50 mg t-PA bolustan 1 saatten daha k›sa süre sonra yap›lan PTCA ile anlaml› olarak daha yüksek SV EF’si sa¤lanm›flt›r.
107. Schweiger MJ, et al., TIMI 10B and TIMI 14 Investigators.
Early coronary intervention following pharmacologic therapy for acute myocardial infarction (combined TIMI 10BTIMI 14 experience). Am J Cardiol 2001; 88:831-836
593
108. Bonnefoy E, et al., on behalf of the Comparison of angioplasty and prehospital Thrombolysis in Acute MI (CAPTIM)
study group. Primary angioplasty versus prehospital fibrinolysis. Lancet 2002; 360:825-829
Kurtar›c›-Perkutan Transluminal Koroner Anjiyoplasti;
109. Abbottsmith CW, et al. Fate of patients with acute MI with
patency of the infarct related vessel achieved with succesful
thrombolysis versus rescue angioplasty. JACC 1990; 16:770778
110. Ellis SG, et al. Present status of rescue coronary angioplasty:
current polarization of opinion and randomized trials. JACC
1992; 19:681-686
Æ 12 çal›flman›n yop›lanm›fl sonucunda giriflim hastalar›n
ortalama %80’ninde hastada baflar›l› olmas›na ra¤men baflar›s›z
olanlarda mortalitesi baflar›l› gruba göre 3-4 kat daha yüksek bulunmufltur (%10.6, %39).
111. Ellis SG, et al., RESCUE. Randomized comparison of rescue
angioplasty with conservative management of patients with
early failure of thrombolysis for acute anterior MI. Circulation 1994; 90:2280-2284
Æ Rölatif olarak daha yüksek riskli anteriyor AM‹ hastalarda kurtar›c›-PTCA ile ölüm ve kalp yetersizli¤i daha az geliflmifltir, egserisiz EF’si ise daha yüksek bulunmufltur.
112. Gibson CM, et al., Rescue angioplasty in the thrombolysis in
594
MI (TIMI) 4 trial
113. Ross aM, et al. Rescue angioplasty after failed thrombolysis:
technical and clinical outcomes in a large outcomes in a large thrombolysis trial. JACC 1998; 31: 1511-1517
Æ GUSTO-I anjiyografik altgrup çal›flmas›nda kurtar›c›PTCA baflar›l› olanlarda SV fonksiyonu, 30 günde mortalite baflar›s›z olanlara göre daha iyi bulunmufltur.
Baflar›s›z kurtar›c›-PTCA çok de¤iflkenli analizde 30 günlük
mortalite, ciddi kalp yetersizli¤inin öngöreni saptanm›flt›r.
Kardiyojenik fiok (Bölüm 2);
114. Berger PB, et al., Impact of an aggressive invasive catheterization and revascularization in patients with cardiogenic
shock in the GUSTO-I trial. Circulation 1997; 96:122-127
Æ Kardiyojenik fiokta Agressif stratejinin mortalitesi yüksek
görülmüfltür.
Sonraki GUSTO-I analizin’de ise 30 gün içerisinde revaskülarizasyon yap›lan Kardiyojenik fioklularda 30 günde hayatta
kalan ve revaskülarizasyona gidenlerde bir y›ll›k yaflam beklentisi revaskülarizasyon yap›lmayanlara göre daha yüksek bulunmufltur (Circulation 1999; 99:873).
115. Hochman JS, et al., Sahould We Emergently Revascularize
Occluded Coronaries for Cardiogenic Shock (SHOCK) Investigators. Early revascularization in acute MI complicsated
by cardiogenik shock. N Engl J Med 1999; 341: 625-634 (editorial, 686-688)
595
Æ Çal›flmada Kardiyojenik fiokta tedavi gruplar›nda (ilk 16 saatte erken-revaskülarizasyon ACB: -ortalama 2.7 saatte,
PTCA:-ortalama 0.9 saat, 2-bafllang›çta medikal stabilizasyon ve
geç revaskülarizasyon) 30 günlük her-sebepten mortalite anlaml›
fark göstermemifltir.
6 ayl›k takipte erken-revaskülarizasyon (ERV) anlaml› olarak daha faydal› olmufltur.
Ayr›ca < 75 yafl hastalarda ERV di¤er tedavi stratejisinden
30 gün ve 6 ayda daha faydal› bulunmufltur.
PTCA ile TIMI-3 veya 3 ak›m sa¤lanamayan hastalarda
mortalite %100 olmufltur.
116. Hochman JS. Shock complicating acute Myocardial ‹nfarction. Circulation 2003; 107:2998-3002
Stentleme (Bölüm 1);
117. Antoniucci D, et al. Florence Randomized Elective Stenting
in Acute Coronary Occlusions (FRESCO). A clinical trial
comparing primary stenting of the infarct related artery with
optimal primary angioplasty for acute MI. JACC 1998; 31:
1234-1239
118. Suryapranata H, et al., Randomized comparison of coronary
stenting with baloon angioplasty in selected patients with
acute MI. Circulation 1998; 97: 2502-2505
119. Grines CL, et al., for the Stent PAMI Study Group. Coronary
angioplasty with or without stent implantation for acute
myocardial infarction. N. Engl J Med 1999; 341:1949-1956
596
120. May MR, et al., Stenting versus Thrombolysis in acute MI.
JACC 2001; 37:985-991
121. Kastrati A, et al., for the stent versus Thrombolysis for Occludedcoronary arteries in patients with acute MI (STOPAMI2) Study. Myocardial salvage after coronary stenting plus abciximab versus fibrinolysis plus abciximab in patients with
acute MI: a randomized trial. Lancet 2002; 359:920-925
122. Stone GW, et al., for the controlled abciximab and device investigation to lower late angioplasty complications (CAD‹LLAC) Investigators. Comparison of angioplasty with or without abciximab in acute myocardial in farcyion. N Engl J
Med 2002; 346:957-966
Æ Çal›flmada, AM‹’de Stentleme anjiyoplastiye göre abciximab kullan›m›na ba¤l›olmadan major olaylar›n, insidensi anlaml› olarak azalm›flt›r.
Anjiyotensin-Konverting Enzim ‹nhibitörleri ile birlikte
Nitratlar veya Nitrats›z (Bölüm 1);
123. Ball SG, et al., ACE inhibitors after MI: indications and timing. JACC1995; 25 (suppl) :42-46
124. ACE Inhibitor MI Collborative Group. Indications for ACE
inhibitors in the early treatment of acute MI: systematic
overview of individual data from 100, 000 patients in randomized trials. Circulation 1998; 97:2202-2212
Æ AM‹’nin ilk 36 saatinde verilen ACE inhibitörleri 30 gün-
597
lük mortalite %7 düflmüfltür. Faydan›n büyük bölümü ise birinci
haftan›n içerisinde meydana gelmifltir.
En büyük moprtalite faydas› ise yüksek-risk grubunda meydana gelmifltir (anteriyor M‹, Killip s›n›f›-2, 3, geliflte kalp h›z›
>100/dakika).
125. Domanski MJ, et al., Effect of angiotensin converting enzyme inhibition on sudden death in patients following acute
MI. JACC 1999; 33:598-604
126. Pfeffer MA, et al., on behalf of survival and ventricular enlargement (SAVE) Investigators. Effect of captopril on mortality and morbity in patients ventricular dysfunction after
MI. N Engl J Med 1992; 327:669-677
127. Swedberg K, et al., on behalf of the Cooperative New Scandinavian Enalapril survival study (CONSENSUS II) group. Effects of the early administration of enalapril on mortality in
patients with acute MI. N Engl J Med 1992; 327:678-684
128. Acute infarction Ramipril Efficacy (AIRE) study Investigators.
Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of
AMI with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993;
342:821-828
129. GISSI-3 Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular
function after scute MI. Lancet 1994; 343:1115-1122
Æ Çal›flmada Lisinopril grubunda 6 ayda daha az ölüm ve
598
SV disfonksiyonu olmufltur. Retrospektif analizde 6 haftada mortaliteye diyabetiklerde nondiyabetiklere göre daha fazla faydal›
bulunmufltur.
130. Ambrosioni E, et al., for survival of AM‹ long term evaluation (SMILE) Study Investigators. The effect of the angiotensin converting enzyme inhibitorzofenopril on mortality and
morbidity after anterior MI. N Engl J Med 1995; 332:80-85
131. ISIS-4 Collaborative Gro›p. ISIS-4: a randomized factorial assesing early oral captopril, oral mononitrate and intravenous magnesium sulfate in 58, 050 patients with suspected
acute MI. Lancet 1995; 345: 669-685
Æ Kaptoprilin faydas› yüksek risk grubunda (eski den M‹geçirmifl, kalp yetersizli¤i, anteriyor M‹) 2 kat daha fazla olmufltur.
Nitrat verilmesi AM‹ mortalitesini anlaml› olarak etkilememifltir.
ISIS-4 ve GISSI-3’te bulunan ortak bir bulgu; erken ACE-‹
kullan›m› AM‹’de ilk 24 saatte görülen kardiyak rüptürü/ ve anikalp ölümünü anlaml› olarak azaltm›flt›r. AM‹’de benzer mekanizma ile faydal› di¤er ilaçlar ise ‹V Beta-blokerler, akut reperfüzyon tedavileridir.
132. Chinese Cardiac Study (CCS-1). Oral captopril versus placebo among 13, 634 patients with suspected MI: interim report
from the Chinese Cardiac Study (CCS-1). Lancet 1995; 345:
686-687
133. Kober L, et al., Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE)
Study Group. A clinical trial of the angiotensin converting-
599
enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventric›lar
dysfunction after MI. N Engl J Med 1995; 333:1670-1676
Æ EF £ 0.35 diyabetik AM‹ hastalar›nda Trandolapril ile
daha az kardiyovasküler ve ani-kalp ölümü, ReM‹ meydana gelmifltir.
134. Pfeffer MA, et al., for the healing and early afterload reducing therapy (HERAT) Investigators. Early versus delayed
angiotensin-converting enzyme inhibition in acute MI. Circulation 1997; 96:2643-2651
Æ Semptomlar›n ilk 24 saatinde bafllanan tam-doz Ramipril ile düflük-doza göre 90 günde EF daha fazla yükselmifltir, dsiyastolik fonksiyonlarda ise de¤ifliklik görülmemifltir. Kardiyovasküler olay ve hipotansiyon (90 £ mm HG) iki gruptada farkl› olmam›flt›r.
135. Yusuf S, et al., Effect of intravenous nitrates on mortality in
acute MI: an overview of the randomized trials. Lancet 1988;
1:1088-1092
136. Cohn JN, et al., effect of short-time infusion of sodium nitroprusside on mortality rate in acute MI complications by
left ventricular failure. N Engl J Med 1982; 306:1129-1135
137. Flaherty JT, et al., A randomized retrospective trial of intravenous nitroglycerin in patients with acute MI. Circulation
1983; 68: 576-588
600
138. Jugdutt BI, et al., Intravenous nitroglycerin therapy to limit
myocardialinfarct size, expansion and complications: effect
of timing, dosage, infarct location. Circulation 1988; 78:906919
139. Collaborative Group. ISIS-4: a randomized factorial assesing
early oral captopril, oral mononitrate and and intravenous
magnesium sulfate in 58, 050 patients suspected acute MI.
Lancet 1995; 345:669-685
Æ Çal›flman›n nitrat grubunda 35 günde anlaml› olarak
azalmam›flt›r.
Kalsiyum-Kanal Blokerleri;
140. The Dannish Study Group on Verapamil in MI (DAVIT I).
Verapamil in acute MI. Eur Heart J 1984; 5:516-528
141. Wilcox RG, et al., Trial of early nifedipine in acuteMI
(TRENT). Trial of early nifedipine in acute MI: The TRENT
study. BMJ 1986; 293:1204-1208
142. The mult›center Diltiazem Post-Infarction Trial (MDPIT) Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after MI. N Engl J Med 1988; 319:385-392
143. The Danish study group on Verapamil in MI (DAVIT II) Effect of verapamil on mortality and major events after events
after acute MI (DAVIT II). Am J Cardiol 1990; 66:779-785
601
144. Gouldbourt U, et al., Secondary prevention Reinfarction of
Israel Nifedipine Trial (SPRINT 2). Early administration of nifedipine in suspected acute MI. Arch of Intern Med 1993;
153:345-353
145. Rengo F, et al., Calcium antagonist Reinfarction Italian Study
(CRIS). Am J Cardiol 1996; 77:365-369
Magnezyum;
146. Woods KL, Second Leicester Intravenous Magnesium Inytervention Trial (LIMIT-2) Intravenous magnesium Intervention
Trial in suspected acute MI: results of LIMIT-2. Lancet 1992;
3339:1553-1558
Æ 28 günlük mortalite magnezyum grubunda (8 mmol/5
dakikada, sonra 65 mmol/24 saatte) %24 daha düflük bulunmufltur. Ortalama 2.7 y›l takipte magnezyum anlaml› mortalite faydas› devam etmifltir (Lancet 1994; 343:816)
147. ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4: a randomized factorial
assesing early oralcaptopril, oral mononitrate and intravenous magnesium sulfate in 58, 050 patients with suspected
acute MI. Lancet 1995; 345:669-685
Æ Magnezyum ile (8 mmol-bolus/15 dakikada, 72 mmol/24
saattre) mortalite ve kalp yetersizli¤i, hipotansiyon, flok insidensi
istatistiksel olarak anlaml› olmayan %6 artm›flt›r.
148. The magnesium in coronaries (MAGIC) Trial Investigators.
Early administration of ›ntravenous magnes›um to high-risk
602
patients in acute MI in the magnesium in coronaries (MAGIC) trial: a randomized controlled trial. Lancet 2002; 360:
1189-1196
Æ Çal›flmada AM‹’nin ilk 6 saatinde magnezyum 2 gr-iV
bolus/15 dakikada, sonra 17 gr/24 saatte verilmifltir. 30 günlük
mortalite plasebogrubundan farkl› görülmemifltir, di¤er de¤iflkenler dikkate al›nd›¤›nda da aralar›nda fark bulunamam›flt›r (yafl,
EF, trombolitik kullan›m›).
Antiaritmikler;
149. Burkart F, et al., Basel antiarrhytmic study of infarct survival
(BASIS). Effect of antiarrhytmic therapy on mortality in survivors of MI with assymptomatic arrythmias: BASIS. JACC
1990; 16:1711-18
Æ Bir y›ll›k mortalite Amiodaron (1 gr/gün, 5 gün, sonra
200 mg/gün) ile kontrolgrubuplar›na (tedavi almayan, ajmalin,
disopiramid, flekayinid, propafenon, sotalol) göre anlaml› olarak
daha düflük bulunmufltur. Çal›flmada amiodaronun faydas› EF<
%40 olan gruba k›s›tl› olmufltur ve 1 y›ldaki fayda 7 y›l devam etmifltir (Circulation 1993; 87:309)
150. The Cardiac Arrythmia Supression Trial (CAST) Investigators. Preliminaryreport: effect of encainide and flecainide on
mnortality in randomized trial of arrythmia suppression after MI. N Engl J Med 1989; 321:406-412
Æ Çal›flman›n Enkayinid ve Flekayinid baca¤› aritmik
ölümlerin artmas› sonucunda erken sonland›r›lm›flt›r. CAST II’de
ise Morsizin tedavisi sürdürülmüfltür ve 14 günde ve uzun dö-
603
nemde bununla da mortalite yükselmifltir (N Engl J Med 1992;
327:227-233).
151. Waldo AL, et al., for the survival with oral sotalol (SWORD)
Investigators. Effect of D-sotalol on mortality in patients
with left ventricular dysfunction after recent and remote MI.
Lancet 1996; 348:7-12
Æ D-sotalol’un 6-42, >42 gün önce yüksek riskli M‹’de (s›n›f-II veya-III kalp yetersizli¤i) 148 günlük takipte mortaliteye etkisi araflt›r›lm›flt›r. Çal›flma sotalol grubunda aritmik ölümlerin
art›fl› sonucu erken sonland›r›lm›flt›r.
152. Julian DG, et al., for the European Amiodarone Trial (EM‹AT) Investigators. Randomised trial of effect of amiodarone
on mortality with ventricular dysfunction after recent MI:
EM‹AT. Lancet 1997; 349: 667-674
Æ SV disfonksiyonu olan (EF £ %45) 5-21 gün önce AM‹ geçirmifllerdelerde Amiyodaronun 21 ayl›k takipte mortaliteye etkisi bak›lm›flt›r. Tüm hastalarda total mortalite plasebo grubu ve
Amiyodaron gruplar›nda farkl› bulunmam›flt›r. Kardiyak mortalite de farkl› olmazken aritmik ölümler Amiyodaron grubunda
daha az görülmüfltür.
153. Cairns JA, et al., for the Canadian Amiodarone MI Arrythmia
Trial (CAM‹AT) Investigators. Randomised trial of outcome
after MI in patients with frequent ventricular depolarizations: CAMIAT. Lancet 1997; 349:675-682
Æ Post MI tekrarlayan, peflpefle ventriküler erken depolari-
604
zasyonu oln hastalarda Amiyodaronun 1.8 y›ll›k takipte primer
sonlanma noktas›na etkisi (KP-Canland›rma yap›lan VF veya
aritmik ölüm) araflt›r›lm›flt›r.
Amiyodaron grubunda yaklafl›k %50 daha az aritmik ölüm
+ KPC yap›lan VF geliflmifltir, ancak total mortalite farkl› bulunmam›flt›r.
154. Ceremuzynski L, et al., Effect of amiodarone on mortality after MI:a placebo controlled pilot study. JACC 1992; 20:10561062
155. Teo KK, et al., Effects of antiarrythmic drug therapy in AMI.
JAMA 1993; 270: 1589-1595
156. Sadowski ZP, et al., multicenter randomized trial and a
systematic overview of lidocaine in AMI. Am Heart J 1999;
137:792-798
‹ntraaortik Balon Pompas› (Bölüm 1 ve 2);
157. Ohman EM, et al., IAABP Trial. Use of aortic counterpulsation to improve sustained coronary artery patency during
AMI. Circulation 1994; 90:792-799
Æ Reperfüzyondan sonra 49 saat IABP tedavisinin infarkt arter, inde reokluzyo›nu azaltt›¤› gösterilmifltir.
158. Stone GW, et al., A prospective, randomized evaluation of
prophylactic intraaortic baloon pump (IABP) counterpulsation in high risk patients with acute MI related primary angioplasty. JACC 1997; 29:1459-1467
605
159. Ohman EM, et al. The use of intraaortic balloon pumping as
an adjunt to reperfus›on yherapy in AMI. Am Heart J 1991;
121: 895-901
160. Anderson RD, et al. Use of intraaortic balloon pump counterp¤ulsation in patients with cardiogenic shock: observation ins from the GUSTO-1 study. JACC 1997; 30:708-715
Æ Kardiyojenik flok olup birinci günde ‹ABP yerlefltirilen
hastalarda 30 günde mortalite daha düflük bulunmufltur, ayr›ca
ölümlerde daha geç olmufltur ve ACBG ile giriflim uygulamalar›
artm›flt›r.
Di¤er Tedaviler;
GIK:
161. Malmberg K, et al., Diabetic Indulin-Glucose Infus›on in
AMI (DIGAMI). Randomized trial of insulin-glucose infus›on
followed by subcutaneous ›nsulin treatment in diabetic patients with AMI: effects on mortality at 1 year. JACC 1995;
26:57-65
Æ Çal›flmada devaml› insülin infüzyonu gelifl glikozu 11
mM olan bilinen diyabetiklerde 24 saat kan flekeri 7-10 mM olana devam edildi sonra ise 3 ay subkutan yap›lm›flt›r.
Yo¤un insülin tedavisinin bozulmufl trombosit fonksiyonlar›n› iyilefltirdi¤i ve PA‹-1 aktivitesini azaltt›¤›, noninfarkt bölgenin metabolizmas›n›da muhtemelen düzeltti¤i bulunmufltur.
Uzun dönem takipte 1 y›ldaki ‹nsülin tedavisi ile %29 daha düflük mortalitenin 3.4 y›l sürdü¤ü saptanm›flt›r (BMJ 1997; 314:
606
1512), önceden insülin tedavisi olmayanlarda mortalite faydas›
daha fazla olmufltur.
162. Fath-Ordoubadi F, et al. Glucose-insulin-potasium therapy
for treatment of AMI. Circulation 21997; 96: 152-156
163. Diaz R, et al. On behalf of the Estudios Cardiogicos Latinoamerica (ECLA) Glucose-Insulin-Potassium Pilot Trial Collaborative Group. Metabolic modulotion of AMI. Circulation
1998; 98:2227-2234
Æ ‹lk 24 saatte görülen AM‹’lilere semptomlar›n 10-11 saatinde GIK infüzyonu uygulanm›flt›r (%25 glukoz, 50 IU insulin/L, ve 80 mM KCl, 1.5/ mL/ kg/ saat-24 saat).
GIK ile tedavi edilenlerde hastanede görülen olaylarda anlaml› azalma olmufltur (a¤›r kalp yetersizli¤i, kardiyojenik flok,
VF, reinfarktüs). Reperfüzyon tedavileri uygulanan grupta ise
hastane mortalitesi GIK ile anlaml› olarak %66 azalm›flt›r. Bir y›ll›k takipte ise sadece reperfüzyon tedavisi verilen grupta GIK’›n
faydas› olmufltur.
AM‹’de Özel Durumlar (Bölüm 1);
A. Anteriyor M‹;
164. Stone PH, et al. Prognostic significance of location and type
of MI: independent adverse outcome associated with anterior location. JACC 1988; 11:453-463
Æ MILLIS çal›flmas›nda ilk kez anteriyor M‹ geçirenlerde infarkt, inferiyor M‹’ye göre daha büyük, kalp yetersizli¤i 3-kat, hastane ölümleri ve kardiyak mortalite ise 4-kat daha fazla bulun-
607
mufltur. Ayr›ca Q dalgal›/dalgas›z her iki tip anteriyor M‹ prognozu da inferiyor M‹’ye göre daha kötü prognoz göstermifltir.
B. ‹nferiyor M‹;
165. Berger PB, et al. Incidence and prognost›c implications of
heart block complicating inferior MI treated with thrombolytic therapy: Results from TIMI II. JACC 1992; 20: 533-540
Æ Komplet kalp blo¤u olanlarda düzeltilmemifl mortalite daha yüksek, düzeltilmifl rölatif risk oran› ise 5-kat daha yüksek saptanm›flt›r. Artm›fl ölümlerin sebebi birlikte olan a¤›r kardiyak disfonksiyonudur.
166. Behar S, et al. Complete atrioventricular block complicating
acute inferior wall MI: short and long term prognosis. Am
Heart J 1993; 125: 1622-1627
Æ SPRINT Registry’de ‹nferiyor Q-dalgal› M‹’lerde tam-blok
insidensi %11 olup bunlar›n hastane mortalitesi 3-kat daha yüksek bulunmufltur, ancak hastanede hayatta kalanlar›n 5 y›ll›k
mortalitesi farkl› olmam›flt›r.
167. Peterson ED, et al. Prognostic significance of precordial ST
segment depression during inferiyor M‹ in the thrombolytic
area: results 26, 251 patients. JACC1996; 28:305-312
Æ Prekordiyal ST depresyonu gösteren inferiyor M‹’de 30
günlük mortalite daha yüksek, V1-6 ST depresyonun toplam›nda
her 0.5 mm’de risk faktörleri düzeltilmifl mortalite %36 artm›flt›r.
168. Matetzky S, et al. Significance of ST saegment elevation in
608
posterior chest leads (V7-V9), in patients with acute inferior
MI: application for thrombolytic therapy. JACC 1998; 31:
506-5611
Æ V7-V9’da ST elevasyonu görülmesi ile Radyonüklid ventrikülografide posterolateral duvarda hareket bozuklu¤u görülme
insidensi yüksek, infarkt alan› enzimatik daha büyük, mortalite,
kalp yetersizli¤i, reinfarkt insidensi ise daha yüksek bulunmufltur,
ç›k›fl EF’si ise daha düflük ölçülmüfltür.
C. Sa¤ Ventrikül ‹nfarktüsü (Bölüm 1);
169. Zehender M, et al. Right ventricular infarction as an independent predictor of prognos›s after acute MI. N Engl J Med
1993; 328:981-988
Æ V4R’de ST elevasyonun sa¤-ventrikül infarktüsünü öngörürlü¤ünün sensivitesi %88, spesifitesi %78 bulunmufltur. Ayr›ca
V4R ST elevasyonu gösteren hastalarda mortalite ve komplikasyonlar›n insidensi daha yüksek bulunmufltur.
170. Kinch JW, Ryan TJ, Right ventricular infarction. N Engl J Med
1994; 330:1211-1217
171. Zehender M, Eligibility for and benefit of thrombolytic therapy in inferior MI: focuson yhe prognost›c importance of
right ventricular infarction. JACC 1994; 24:362-369
Æ Sa¤-ventrikül MI ile komplike akut inferiyor MI’de t-PA
uygulanmas› sonucunda ilemortalite ve ve infarkt komplikasyonlar› daha az bulunmufltur. Buna karfl›l›k sa¤-ventrikül M‹ bulunmayan inferiyor M‹ hastalarda t-PA verilmesi ile mortalitede fark-
609
l›l›k görülmemifltir.
172. Bowers TR, ert al. effect of reperfus›on on biventricular
function and survival after right ventricular infarction. N
Engl J Med 1998; 338:933-940
Æ ‹nferiyor M‹ hastalarda ekokardiyografi ile sa¤-ventrikül
M‹’si kan›tlanm›fllarda (serbest duvar disfonksiyonu, sa¤-ventrikül dilstasyonu ve performans›n›n global olarak azalmas›) PTCA
ile sa¤ koroner arter ve onun sa¤-ventrikül dal›nda normal ak›m
sa¤lananlarda (%77’sinde) sa¤-ventrikül fonksiyonlar› 3 günde
düzelmifltir. Bunun aksine baflar›s›z reperfüzyonda (sa¤-ventrikül dal›nda ak›m yok) sa¤-ventrikül fonksiyonlar› düzelmemifltir,
hipotansiyon ve düflük kardiyak debi devam etmifltir.
173. Zeymer U, et al. Effects of thrombolytic therapy in acute inferior MI with or without ventricular involvement. JACC
1998; 32:876-881
Æ HIT-4 çal›flmas›n›n verilerinde sa¤-ventrikül turulumu
yaflam beklentisinin ba¤›ms›z öngöreni bulunamam›flt›r, ancakbunlarda 30 günde mortalite daha genifl inferiyor infarkta ba¤l›
olarak (ST elevasyonlar› ve prekordiyal depresyonlar›n›n toplam›)
daha yüksek bulunmufltur. Sa¤-ventrikül M‹ hastalar›n 52’sinde
proksimal RCA lezyonun saptanm›flt›r.
174. Shiraki H, et al. Association between preinfarction angina
and a lower risk of right ventricular in farction. N Engl J Med
1998; 338:941-947
Æ Sa¤ loronerin oklüzyonuna ba¤l› ilk kez MI geçirenlerde
610
preinfarktüs angina bulunmamas› (M‹’den 7 veya daha az gün
önce <30 dakika gö¤üs a¤r›s›) sa¤-ventrikül infarktüsünün, hipotansiyon, komplet AV blok, birlikte hipotansiyon ve flokun güçlü
öngereni, bulunmufltur. 24-72 saat öncesinde angina daha düflük sa¤-ventrikül M‹ ve hipotansiyon/flok insidensi göstermifltir.
175. O’Neill W, Grines C, P›ca MC, Robert BS, et al, Reperfusion
on Biventr›cular funct›on and surv›val after Right Ventr›cular
‹nfarction. N Engl J Med 1998; 338: 933-40
Æ Çal›flmada anjiyoplasti ile fla¤ koroner arterin tam reperfüztyonu ile sa¤ ventrikül fonksiyonlar›nda dramatik düzelme
sa¤lanm›flt›r, bunun sonucunda ise hastal›¤›n klinik seyri mükemmel olmufltur. Sonuçta baflar›s›z reperfüzyon ile sa¤ ventrikül
disfonksiyonu ve hemodinamik bozukluk devam etmifl olup mortalitesi de yüksek olmufltur.
176. Bueno H, Lopez-Palop R, Perez-David E, Lopez-Sendon
GJL, et al, Effect of age and Right Ventricular Involment on
Acute Myocardial Infarct›on Prognos›s. Circulat›on 1998; 98:
1714-1720
Æ Çal›flmada ‹nferiyor AM‹’de Sa¤-ventrikül ‹nfarktüsünün
bulunmas› yafll› hastalarda mortaliyeyi art›rd›¤› saptanm›flt›r.
Gençlerde ise bunun anlams›z bir etkisi görülmüfltür.
177. Yosh›kawa T, Anza› T, Neg›sh› K, et al, Assoc›at›on between Preinfarction Angina and a Lower R›sk R›ght Ventr›cular
Infarct›on. N Engl J Med 1998; 338:941-7
Æ ‹nferiyor AM‹’de, Sa¤-ventrikül ‹nfarkt›n›n yoklu¤unda
611
Preinfarktüs angina ba¤›ms›z öngören bulunmufltur. Preinfarktüs anginal› hastalarda k›sa-dönem prognoz Preinfarktüs anginas› olmayanlara göre daha iyi olmufltur. ‹nfarkttan 24-72 saat
öncesinde angina olmas› Sa¤-ventrikül infarkt› geliflimini, hipotansiyon ile kombine fiok oluflmas›n› azaltm›flt›r.
178. Goldstein A. Physiology and Management of Right Heart
Ischemia. JACC 2002; 40: 841-53
179. Bowers TR, O’Neill WW, Mark Pica BS, Goldstein JA, Patterns of Coronary Compromise Resulting in Acute RightVentricular ‹schemic Dysfonction. Circulation 2002; 106:
1104-9
Æ Proksimal RCA okluzyonu sobucu S⁄V dal›n›n perfüzyonunun bozulmas›na ba¤l› olarak S⁄V ‹skemik disfonksiyonu
meydana gelmektedir. Proksimal RCA’n›n kendisi, kollateraller
veya spontan reperfüzyon S⁄V performans›n› korumaktad›r.
180. Dell’Italia LJ, Reperfusion of Right Ventr›cular Infarction N
Engl J Med 1998; 338:978-80
181. Trumble DR, AAAChong MS, Park S, Magovern JA, Countrpulsation Ballon for Right Ventr›cular Assistance. Circulation
1999; 99:2815-18
182. Eikelboom JW, Diaz R, Yi C, Yusuf S, Impact of R›ght Ventricular Involvmenton Mortality inPatients With Inferior Myocardial Infarction. JACC 2001; 37: 37-43.
612
Æ S⁄V tutulumu gösteren ‹nferiyor M‹’de ölüm, flok, aritmi
riskleri artm›flt›r. Yüksek risk, SV miyokard›n›n hasar›ndan çok
S⁄V miyokard›n›n tutulumu ile iliflkilidir.
183. Brookes C, Ravn H, White P, Moeldrup U, et al, Acute Right
Ventricular Dilatation in Response to Ischemia Significantly
Impairs Left Ventricular Systolic Performance. Circulation
1999; 100:761-767.
184. Trumble DR, Park CS, Magovern JA, Baloon for Right Ventricular Assistance, Preliminary Trials. Circulation 1999; 99:
2815-18.
D. Posteriyor Miyokard ‹nfarktüsü;
185. Boden WE, et al. Electrocardiographic evaluation of posterior AMI: importance of early precordial ST-segment depression. Am J Cardiol 1987; 59:782-787
Æ En az iki prekordiyal derivasyonda (V1-V4) 1 mm veya
daha fazla ST elevasyonu gösteren hastalarda seri EKG çekimlerinde %46’s›nda posteriyor M‹ geliflmifltir (V1’de ≥ 0.04 saniye)
V2’de R:S ≥ 1). CK tepe düzeyi anteriyor grupta daha yüksek olmufltur.
Tüm posteriyor M‹ hastalarda horizontal ST depresyonu ve
yukar› do¤ru T-dalgalar› bulunmufltur. Buna karfl›l›k anteriyor
Q-dalgas›z M‹’de “down-sloping” ST depresyonu ve T-dalgas› inversiyonu görülmüfltür.
186. Casas RE, et al. Value of leads V7-V9 in diagnosing posterior wall aMI and other causes of tall R waves in V1-V2. Am
613
J Cardiol 1997; 80:508-509
E. Q-dalgas›z/ST-elevasyonsuz Miyokard ‹nfarktüsü;
187. Shaw LJ. A metaanalys›s of pre-discharge risk stratification
after acuteMI with stres ECG myocardial perfus›on and ventricular function imaging. Am J Cardiol 1996; 78:1327-1337
Æ TIMI-Risk Skoru modeli; 65-74 yafl (2 puan), >75 yafl (3
puan), diyabet, hipertansiyon veya angina (1 puan), sistolik kan
bas›nc›<100 mmHg (3 puan), kalp h›z› >100/dakika (2 puan),
Killip s›n›f› II-IV (2 puan), a¤›rl›k <67 kg (1 puan), anteriyor STEM‹ veya sol-dal blo¤u (1 puan), tedavi gecikmesi>4 saat (1 puan).
Mortality skor-0’da < %1 skor>8’de ise %35.9 bulunmufltur.
188. Morrow DA, et al. Application of the TIMI risk score for ST
elrvation MI in the National Registry of Myocardial In farction 3. JAMA 2001; 286:1356-1359.
F. Aritmiler ‹leti sistemi (Bölüm 2);
189. Volphi A, et al. In hospital prognosis of patients with acute
MI complicated with primary ventricular fibrilation. N Engl
J Med 1987; 317:257-261.
Æ GISSI hastalar›nda flok ve hipotansiyona ba¤l› olmayan
primer VF’nin hastane mortalitesi 2-kat daha yüksek bulunmufltur.
190. Multicenter Investigation of the limitation of infarct size
(MILLIS). Prognos›s after cardiac arrest due to ventricular
tachycardia or ventricular fibrilation associated MI. Am J
614
Cardiol 1987; 60:755-761.
Æ 32 ayl›k takipte VT ve VF’nin hastane mortalitesi daha
yüksek bulunmufltur. Bu fark sekonder VT ve VF’de (flok ve hipotansiyon) 7-kat daha yüksek olmufltur. Kötü prognoz 72 saatten
sonra meydana gelenlerde belirgindir, primer VY veya VF hiçbir
hastada 72 saatten sonra meydana gelmemifltir. Hastanede hayatta kalanlarda ise uzun takipte mortalite farkl› olmam›flt›r.
191. Berger PB, et al. Incidence and significance of ventr›cular
tachycardia and fibrilation in acute MI treated with rekombinant tissue type plasminogen activator: results from the
Thrombolysis in myocardial Infarction (TIMI) phase II trial.
JACC 1993; 22:1773-1779
Æ Geliflten sonra hipotansiyon ve kalp yetersizli¤i geliflmeyen hastalar›n ilk 24 saatinde %1.9’da VT veya VF geliflmifltir,
bunlarda infarkt arterinde aç›kl›k daha az mortalite ise 21 günde VT ve VF hastalar›nda 10-kat daha yüksek olmufltur ancak
211 günden sonra 1 y›la kadar yaflam beklentisi VT veVF geliflmeyenlerle benzer görülmüfltür.
192. Schroder R, et al. Extent of early ST segment elevation resolution: a strongpredictor of outcome in patients with AMI
sensitive measure to compare thrombolytic regimens. JACC
1995; 26:1657-1664
Æ ‹lk 6 saatte görülen Inject çal›flmas› hastalar›nda 3 saatte ST rezolusyonu 3 gruba ayr›lm›flt›r. Tam (> %70), parsiyel
(%30-70), Hiç (< %30)-Rezolusyon. Bunlarda 35 günde mortalite s›ras› ile %2.5, %4.3, %17.5 bulunmufltur. Düzeltilmifl ST rezo-
615
lusyonu mortalitenin en güçlü ba¤›ms›z öngöreni bulunmufltur.
193. Mont L, et al. Predisposing factors and prognostic value sustained monomorfic ventricular tachycardia in acute phase
MI. JACC 1996; 28:1670-1676.
Æ Monomorfik taflikardi insidensi %1.9 olup bunlarda infarkt daha genifl (CK-MB tepe düzeyi), mortalite ise daha yüksek
bulunmufltur. VT mortalitenin, Killip-s›n›f›n›n ve bifasiküler blo¤un, CK-MB düzeyinin ba¤›ms›z öngöreni bulunmufltur.
194. Hathaway WR, et al. Prognostic significance of the initial
electrocardiogram in acute MI. JAMA 1998; 279:387-391.
Æ Ventriküler ve pace ritmi ve sol-dal blo¤u olmayan hastalarda ST elevasyon ve depresyonlar›n›n toplam›, kalp h›z›, QRS
süresi 30 günlük mortalitenin öngöreni bulunmufltur.
195. Volphi A, et al Incidence of early primary fibrillationin AMI:
results of the GISSI-2 database. Am J Cardiol 1998; 82:265271
Æ Çal›flmada erken primer VF s›kl›¤› ‹nfarkt›n 4 saattinde
%3.1, 4-48 saatinde %0.6, tekrarlama insidensi ise %11 ve %15
bulunmufltur. Erken primer VF sistolik kan bas›nc›<120 mm Hg ve
hipokalemide daha s›k geliflmifltir. Mortalite ise hem erken ve hemde geç primer VF’de kontrol grubuna göre daha yüksek bulunmmufltur. Hastaneden ç›kt›ktan sonra 6 aya kadar olan mortalite
ise kontrol ve VF gruplar›nda benzerdir.
196. Go AS, et al. Bundle branch block and in-hospital mortality
616
in acute MI. Ann Intern Med 1998; 129:690-697
Æ Çal›flmada SDB ve S⁄DB prevalans› %6.2 ve %6.7 bulunmufltur. S⁄DB, SDB’ye göre düzeltilmifl hastane mortalitesinin daha güçlü öngöreni bulunmufltur.
197. Cheema AN, et al. Nonsustained ventr›cular tachycardia in
setting of acute MI. Circulation 1998; 98:2030-2036
Æ AM‹’nin 72 saatindeki hastalarda infarkttan saatler sonra görülen süre¤en olmayan VT kötü prognoz ile birlikte bulunmufltur, bunlarda hastane mortalitesi ve VF görülme s›kl›¤› daha
yüksek. Özellikle 13-24 saat aral›¤›nda görülen VT’nin mortalite
öngörürlü¤ü daha anlaml› ç›km›flt›r.
198. Savonitto S, et al. Prognostic value of the admission electrocardiogram in acute coronary syndromes. JAMA 1999; 281:
707-713
Æ GUSTO-IIb’de T-dalga inversiyonu, ST elevasyonu, depresyonu ve kombinasyonu saptanan hastalarda 30 günde mortalite veya MI s›ras› ile %5.5 T-inversiyonunda %9.4 ST-elevasyonunda, %10.5 ST-depresyonunda ve herikisinde %12.4 bulunmufltur.
‹. Trombolitik-Tedavi Çal›flmalar›nda, di¤er bulgular;
199. Hillis LD, et al. Risk stratification before thrombolytic therapy in patients with acute MI JACC 1990; 16:313-315
Æ TIMI II hastalarda bir risk faktörü bulunan grupta (>70
yafl, kad›n cinsiyet, diyabet, eskiden M‹ geçirmifl, anteriyor M‹, atriyal fibrilasyon, sistolik kan bas›nc›<100 mm Hg veya kalp h›z›
617
>100/dakika) 6 haftal›k mortalite %5.3, 4 risk faktörü bulunanlarda ise mortalite %17.2 saptanm›flt›r.
200. Cragg DR, et al. Outcome of patients with acute MI who are
ineligible for thrombolytic therapy. Ann Intern Med 1991;
115:174-177
201. Barbash GI, et al. S›gn›ficance of smoking in patients receiving thrombolytic therapy for acute MI: experience gleaned
from the International t-PA/Streptokinase Mortality Trial. Circulation 1993; 87:53-58.
Æ Bu analizde sigaran›n AM‹’de koruyucu etkisi saptanm›flt›r (Am J Cardiol 1995; 75:232). Çal›flmada sigara içmeyenler
(daha fazla diyabetik, Killip s›n›f› daha yüksek, daha yafll›) ve sigaray› b›rakanlarda hastane-içi reinfarktüs daha fazla hastane
ve 6 ayl›k mortalite daha düflük bulunmufltur.
202. Grines CL, et al. Effect of cigarette smoking on outcome after thrombolytic therapy for MI. Circulation 1995; 91:298-303
Æ Çal›flmada sigara içiciler düflük risk profiline göre 6
trombolitik çal›flman›n analizinde 90 dakikada aç›kl›k oran›
benzer, TIMI-3 ak›m ise daha yüksek oranda bulunmufltur.
Bazal özellikler düzeltildikten sonra (yafl, EF, 3-damar hastal›¤›) sigara içicili¤inin anlaml› ba¤›ms›z prognostik de¤eri bulunamam›flt›r.
203. Lee KL, Predictors of 30 day mortality in era of reperfusion
for acute MI: results of 41, 021 patients. Circulation 1995;
618
911659-1668
Æ Çal›flmada multivaryant analizde; yafl (>75), düflük sistolik kan bas›nc›, yüksek kalp h›z›, yüksek Killip s›n›f›, anteriyor
Mi yüksek mortalitenin öngörenleri bulunmufltur. Bu 5 faktör
prognostik de¤erlendirmeye yaklafl›k %90 yard›mc› olmaktad›r.
204. Woodfield SL, et al. Gender and acute MI: is there a different response to thrombolys›s? JACC 1997; 29:35-42
Æ GUSTO anjiyografik alt grup çal›flmas›nda cinsiyet, çok
de¤iflkenli analizde mortalitenin ba¤›ms›z öngöreni bulunmufltur. Kad›nlar›n baz› yüksek risk tafl›yan baz› özellikleri saptanm›flt›r (daha yafll›, hipertansif ile diyabetik hastalar ve kalp yetersizli¤i daha fazla). Düzeltilmemifl mortalite kad›nlarda 3-kat daha yüksek bulunmufltur.
205. Case RB, et al. Living alone after MI. JAMA 1992; 267:515519
Æ Post MI 2.1 y›l takip edilen hastalarda yaln›z yaflayanlarda; sonlanma noktalar› %54 daha fazla bulunmufltur (nonfatal
MI + kardiyak ölüm).
206. Frasure-Sm›th N, et al. Depress›on following MI. JAMA 1993;
270:1819-1825 (ed., 1860-1861)
Æ Hastanede hayatta kal›p ç›kar›lanlarda 7 gün, major
depresyon için 2 hafta sonra yap›lan görüflmelerde Depresyon
saptananlarda (major depresyon s›kl›¤› %15-20) mortalitenin
4.3-kat daha yüksek oldu¤u görülmüfltür. Depresyonun mortaliteye etkisi eskiden M‹ geçirmifl olmak ve SV disfonksiyonuna (Killip
619
s›n›f›) eflde¤er düzeyde görülmüfltür.
207. Jollis JG, et al. Outcome of acute MI according to speciality
of the admitting physician. N Engl J Med 1996; 335:18801887
Æ Çal›flmada kardiyologlar ile M‹ bak›m›n›n optimal oldu¤u bulunmufltur 1 y›lda mortalitenin zarar riski kardiyologlar ile
aile hekimleri ve genel pratisyenlere göre daha düflük olmufltur.
Kardiyologlar›n tedavi etti¤i hastalar daha genç ve daha sa¤l›kl›,
daha az diyabetik, Killip s›n›f›-I daha fazla, olup 30 günde öngörülmüfl mortalite ise daha düflük, hastanede yatma süresi daha
uzun saptanm›flt›r. Trombolitik tedavi ise 2-kat daha fazla uygulanm›flt›r. Anjiyografi, revaskülarizasyon, treadmill testi, nükleer
görüntüleme, Holter monitorizasyon, ekokardiyografidaha s›k
kullan›lm›fl olup aspirin, beta-bloker ve heparin de daha fazla
hastaya verilmifltir. Mortalite ise yaklafl›k kardiyologlar, dahiliyeciler ve aile hekimleri ile benzerdi (%30, %37, %39).
208. Chen J, et al. America’s best hospitals perform better for
acute MI? N Engl J Med 1999; 340:286-292
J. Komplikasyonlar (Bölüm 2);
1. Aritmiler, Dal Bloklar›:
209. Antmann EM, Berlin JA. Declining incidence of ventricular
fibrillation in MI:implications for prophylactic use of lidocaine. Circulation 1992; 86: 764-773
Æ 18 randomize çal›flman›n sonuçlar›na göre AM‹’de kontrol grubunda (ilaç tedavisi verilmeyen grup) VF insidensi 1970 y›-
620
l›ndan 1990 y›l›na do¤ru azalm›flt›r.
210. Solomon SD et al. Arrythmias in trials of thrombolytic therapy for acute MI: a meta-analys›s. Circulation 1993; 88:
2575-2581
Æ 15 randomize çal›flman›n sonuçlar›na göre Trombolitik
tedavi ile tüm hastane döneminde VF riski daha düflük bulunmufltur, ancak trombolizden 6-24 saat sonra VF riski de¤iflmemifltir. Trombolitik tedavi ile hastanede VT insidensi daha yüksek bulunmufltur.
211. Newby KH, et al. Incidence of occurrence of bundle branch
block in patients with thrombolytic therapy. Circulation
1996; 94:2424-2428
Æ TAMI-9 ve GUSTO-I hastalar›n›n karfl›laflt›r›ld›¤› çal›flmada, 72 saat devaml› 12-derivasyonlu EKG momnitorizasyonu yap›lanlarda Dal-blo¤u %23.6 (S⁄DB %13, SDB %7, alterne eden
blok %3.5) s›kl›kta bulunmufltur. Mortalite Dal-bloklu hastalarda
bloksuzlara göre 2.5-kat daha yüksekti. En yüksek mortalite kal›c› dal blo¤unda görülmüfltür (%19.5, geçici blokta %5.6, bloksuzlarda %3.5).
212. Dal-bloklularda EF azalm›fl, CK tepe düzeyi yükselmifl, hasta koroner damar say›s› daha fazla saptanm›flt›r
213. Crenshaw BS, et al. Atrial fibrillation in the setting of acute
MI: the GUSTO-I experience. Am J Cardiol 1997; 30: 406-417
Æ Gelifl EKG’sinde AF s›kl›¤› %2.5 olup, hastaneye yat›fltan
621
s›nra ise %7.9’a yükselmifltir. Erken ve geç AF’si olan grupta üçdamar hastal›¤› daha fazla, TIMI-3 ak›m daha az, hastane içi ‹nme daha s›k bulunmufltur. Düzeltilmemifl 30-günlük ve 1 y›ll›k
Mortalite ise 2-kat daha yüksek saptanm›flt›r. Çok-de¤iflkenli analizde geç AF’nin öngörenleri; yafl, CK tepe düzeyi, Killip s›n›f›, ve
kalp h›z› bulunmufltur.
2. Kardiyak Rüptür;
214. Becker RC, et al. Cardiac rupture associated with thrombolyt›c therapy: ipact of time to treatment in the LATE study.
JACC 1995; 25:1063-1068
Æ LATE çal›flmas›nda kalp rüptürü ilk 35 günde ölenlerde
önemli ölüm sebebi bulunmufltur. 6-24 saatte rt-PA verilenlerde
rüptür riski plaseboya göre artmam›flt›r, ancak trombolitik grupta
rüptür daha erken meydana gelmifltir.
215. Becker RC, et al. A composite view of cardiac rupture in the
US. National Registry of MI. JaCC 1996; 27:1321-1326
Æ 350,000 hastan›n analizinde trombolitik kullan›lanlarda mortalite trombolitik alm›yanlara göre daha düflük bulunmufltur (%5.9, %12.9). Ölüm sebebi olarak rüptür trombolitik
grbununda %12, nontrombolitik hastalarda ise %6 hastada görülmüfltür. Ölenlerde rüptür trombolitik grubunda ilk 24 saatte
daha s›k saptanm›flt›r.
216. Anzai T, et al. C reactive protein as a predictor of ›nfact expans›on and cardiac rupture after a f›rst Q-wave AMI. Circu-
622
lation 1997; 96:778-784
Æ Yükselmifl CRP kardiyak rüptürün risk faktörü oldu¤u
önceli çal›flmalarda gösterilmifltir. Rüptür hastalar›nda CRP 2-kat
daha yüksek bulunbmufltur. Çok de¤iflkenli analizde ise 2 mg/L
CRP rüptürün, SV anevrizmas› gelifliminin ve bir y›ll›k ölümün
ba¤›ms›z risk faktörü bulunmufltur.
217. Becker RC, et al. Fatal cardiac rupture among patients treated with thrombolytic agents and adjunctive thrombin antagonists. JACC 1999; 33:479-487
Æ TIMI 9A ve 9B çal›flmalar›na al›nan hastalarda rüptür
insidensi %1.7 bulunmufltur.
Çok de¤iflkenli analizde ba¤›ms›z kardiyak rüptür öngörenleri; yafl>70, erkek cinsiyet, öncesinde angina. Antikoagulasyonun fliddeti ve trombin inhibisyonunun tipi (heparin, hirudin) ile
kardiyak rüptür aras›nda iliflki saptanamam›flt›r.
218. Moreno R, et al. Primary angioplasty reduces of left ventr›cular free wall rupture compared with thrombolys›s in patients with AMI. JACC 2002; 39:598-603.
Æ Çal›flmalarda ilk 12 saatte reperfüzyon yap›lan hastalarda (yar›s› PTCA) serbest duvar rüptürü (-SDR: elektomekanik dissosiasyon, ekokardiyogramda veya postmortem cerrahide genifl
perikardiyal effüzyon). Toplam SDR insidensi %2.5 bulunmufltur.
Çok de¤iflkenli analizde ise önemli risk faktörleri; yafl>70, kad›n
cinsiyet, anteriyor infarkt lokalizasyonu, semptomlar›n bafllamas›ndan >2 saatte tedavi verilmesi.
Çok de¤iflkenli analizde Ba¤›ms›z risk faktörleri iser;
623
yafl>70, anteriyor M‹ lokalizasyonu.
Primer PTCA ile tedavi ba¤›ms›z koruyucu faktör bulunmufltur.
3. Kardiyojenik fiok ve Konjestif Kalp Yetersizli¤i;
219. Holmes DR Jr, et al. Difference in countries of resources and
clinical outcome for patients with cardiogenic shock after
MI: results from the GUSTO trial. Lancet 1997; 449:75-78.
Æ Birçok ülkede yap›lan çal›flmada kardiyojenik floktaki
hastalar›n daha genç ve daha fazla anteriyor M‹ olup bunlara tedavinin daha erken uyguland›¤›, perkutan giriflimin ise daha
fazla uyguland›¤› bildirilmifltir (IABP; %35’e %7, PTCA; %26’ya
%8, kateterizasyon; %58’e %23). Tüm ülkelerde revaskülarizasyonun mortaliteyi azaltt›¤› bildirilmifltir.
220. Goldberg RJ, et al. Temporal trends in cardiogenic shock
complicating AMI. N Engl J Med 1999; 340:1162-68
Æ SHOCK randomize çal›flmas›; AM‹’den 36 saat içerisinde
geliflen floktan ilk 12 saat içerisinde randomize edilen Kardiyojenik fiok hastalar›nda (Kfi) de¤iflik tedavi stratejilerinin karfl›laflt›r›ld›¤› (a-ÖMS: önce medikal stabilizasyon; trombolitik tedavi,
‹ABP, sonra revaskülarizasyon. B-ERV:6 saatte erken revaskülarizasyon) en büyük hasta say›s› içeren çal›flmad›r.
Çal›flman›n toplam hasta grubunda toplam 1492 hastadan
385Kfi hasta çal›flmaya al›nm›flt›r ve 302’si randomize edilmifltir.
Bunlar›n %78.5 kadar› öncelikli olarak sol kalp yetersizli¤i %2.8’›
sa¤ ventrikül yetersizli¤i, %6.92’u ventrikül septal rüptürü, %1.9’u
kardiyak tamponadt›. Tüm grupta mortalite %87.3 olup risk pro-
624
fili ve mortalite Tromboolitik tedavive/ veya ‹ABP, anjiyografi, anjiyoplasti ve/veya ACBG ile tedavi görenlerde daha düflüktü. Bu
farkl›l›klar düzeltildikten sonra yaflam beklentisi erken revaskülarizasyon ile artm›flt›r (JACC 2000; 36:1063-70).
Çal›flman›n bir y›ll›k takibinde ERV özellikle <75 hastalarda
yaflam beklentisini art›rm›flt›r (JAMA 2001; 285:190-192).
30 günlük mortalite ERV grubunda %46, ÖMS grubunda ise
%56 olup mortalite 60 s›ras› ile 60 günde %54 ve %68, 6 ayda
%54, %66 bulunmufltur. ERV ile mortalitedeki düflüfl ikinci aydan
sonra anlaml› olmufltur. >75 hastalarda ise ÖMS daha fazla fayda göstermifltir. Sonuçta; (i-) AM‹’de Kfi’de ERV imkan› olmayan
durumlarda agressif medikal tedavi (trombolitik, ‹ABP, vazopressör ilaçlar) ve sonra geç revaskülarizasyon önemli bir stratejidir.
(ii) >75 yafl hastalarda ise ÖMS tercih edilmelidir. (iii-) <75 yafl
hastalarda ise ERV için imkanlar zorlanmal› ve hasta gerekirse
transport edilmelidir.
SHOCK’un altgrup analizinde diyabetik AM‹’lilerin yüksek
risk profili dikkat çekmifltir. Bunlarda ERV uygulananlarda sa¤lanan fayda nondiyabetiklerdeki gibi olmufltur (JACC 2000;
1097-103).
SV yetersizli¤i ile birlikte Kfi’de ‹ABP ile trombolitik tedavi ve
revaskülarizasyon standart tedaviye göre SHOCK’ta mortaliteyi
daha fazla düflürmüfltür. Revaskülarizasyon imkan› olmayan
hastanelerde ‹ABP ve trombolitik tedavi, sonra acilen PTCA veya
ACBG için transfer etmek uygun bir tedavi seçene¤i olabilir (JACC
2000; 36:23-9).
4. ‹nme;
221. Maggioni AP, et al. Risk of stroke in patients with acute MI
625
after thrombolytic and anithrombotic therapy. N Engl J Med
1992; 327:1-6
Æ GISSI-2 ve Uluslararas› çal›flma sonuçlar›na göre hastaneiçi ‹nme oran› %1.14 (hemorajik %0.36, iskemik %0.48) olup tPA ile tedavi edilenlerde SKZ verilenlere göre anlaml› olarak daha fazla ‹nme riski bulunmufltur. Yükselmifl ‹nme riski ile bulunan faktörler; daha yafll› hastalar, daha yüksek Killip s›n›f› ve anteriyor MI.
222. Simoons ML, et al. Individual risk assesment for intracranial
hemorhage during thrombolytic therapy. Lancet 1993; 342:
1523-1528
Æ Çok de¤iflkenli analizde intrakraniyal kanaman›n ba¤›ms›z öngörenleri; yafl >65, vücut a¤›rl›¤› >70 kg, hastaneye geliflte hipertansiyon ve Alteplaz verilmesi.
223. Loh E, et al. Ventr›cular dysfunct›on and the risk of stroke
after MI. N Engl J Med 1997; 336:251-257
Æ SAVE çal›flmas›n›n hastalar›nda (EF £ 0.4) 5 y›ll›k ‹nme
oran› %8.1 olup, inmenin ba¤›ms›z risk faktörleri; daha düflük
EF, yafl, aspirin veya antikoagulasyon kullan›m›.
224. Gurwitz JH, et al. Risk for intrakranial hemorrhage after tissue plasminogen activator for AMI Ann Intern Med 1998;
129:597-604
Æ NRMI-2 sonuçlar›na göre hastane içi ‹nme oran› %0.95
bildirimi, flartt›r.
626
Çok de¤iflkenli analizde intrakraniyal hemoraji öngörenleri;
yafll›lar, kad›n cinsiyet, siyah ›rk, sistolik kan bas›nc› > 140 mm
Hg, diyastolik kan bas›nc› > 100 mm Hg, inme hikayesi, t-PA dozu > 1.5 mg/kg, düflük vucut a¤›rl›¤›.
5. Tekrarlayan ‹skemi ve Reinfarkt;
225. Benhorin J, et al. Prognost›c significance of nonfatal myocardial reinfarction. JACC 1990; 15:253-258
Æ Çal›flmada 1-4 y›ll›k takipte nonfatal MI %9.4 s›kl›kta geliflmifltir ve kad›nlar öncesinde kardiyak semptomlar› olanlarda
daha s›k görülmüfltür. Sonras›ndaki mortalite riski ise 3-kat daha
yüksek bulunmufltur.
226. Ohman EM, et al. Consequence of occlus›on after succesful
reperfus›on therapy in AMI. Circulation 1990; 82:781-791
Æ TAMI hastalar›na ortalama 7 günde anjiyografide infarkt arterinde reokluzyon %12.4 s›kl›kta görülmüfltür (%58’i
semptomlu). Takipte t›kal› infakt arterli hastalar›n EF’leri aç›k arter ile benzer olup, infarkt bölgesinin fonksiyonlar› daha kötüolup, hastane mortalitesi anlaml› olarak artm›flt›r (%11’e %4.5).
227. Kornowski R, et al. Predictors and long-term prognostic significance of reccurent infarction after a f›rst MI. Am J Cardiol 1993; 72: 883-888
Æ SPRINT hastalar›nda 1 y›ll›k reinfarkt oran› %6, hastane
mortalitesi ise %30 saptanm›flt›r.
Reinfarktüs öngörenleri; periferik damar hastal›¤›, anteriyor
MI, MI öncesi angina, geliflte kalp yetersizli¤i, diyabet, hipertansi-
627
yon, ileri yafl.
Reinfarktüs bu risk faktörlerinin hiçbirisinin bulunmamas›
veya sadece bir tanesi bulunmas› durumunda %4,5-6 risk faktöründe %23.3 hesaplanm›flt›r.
ReM‹ ise en güçlü mortalite öngöreni bulunmufltur.
228. Mueller HS, et al, Preognostic significance of nonfatal reinfarction during 3 year follow-up of the TIMI II clinical trial.
JACC 1995; 26:900-907
Æ Reinfarktüs insidensi %10.1 olup rölatif ölüm riski 42
gün içerisinde meydana gelen reinfarktta 1.9, 43-365 gündekilerde 6.2, 1-3 y›ldakinde 2.9 olmufltur.
229. Verheught FWA, et al. Reocclus›on: the flip of coronary
thrombolys›s. JACC 1996; 27:766-773
Æ ‹ki kez anjiyografi yap›lan hastalarda reokluzyon oran›
%16 görülmüfltür. HART ve APRICOT çal›flmalar›nda Heparin ve
Aspirinin koruyucu olmad›¤›, TIMI-5’de ise Hirudin ve Hirulog’un faydal› olabilece¤i bildirilmifltir (Circvulation 1994; 89:
1567). Reokluzyonun yar›s›n›n sessiz oldu¤u ve Özellikle semptomlu hastalarda revaskülarizasyon faydal› bulunmufltur (N Engl
J Med 1992; 27: 1825).
230. Bauters C, et al. Angiographically documented late reocclus›on after sucessful coronary ang›oplasty of an infarct related les›on is a powerful pred›ctor of long-term mortality.
Circulation 1999; 99:2243-2250
Æ MI’den 10 ± 6 gün sonra PTCA ile infarkt arteri aç›lan-
628
larda 6 ayl›k takip anjiyografisinde reokluzyon %17 olguda tekrarlam›flt›r. Ortalama 6.4 y›ll›k takipte bu grupta mortalite 5-kat,
8 y›lda ise total mortalite 2.5-kat daha yüksek bulunmufltur.
Anteriyor M‹’de infarkt arteri aç›k ve reoklude olanlarda
mortalite fark› daha büyük görülmüfltür.
6. Sol Ventrikül Trombusu;
231. Gueret P, et al. Effects of full-dose heparin anticoagulation
on the development of left ventr›cular trombos›s in acute
transmural MI. JACC 1986; 8:419-426
Æ MI’den yaklafl›k 5.2 saat saat sonra heparin ve heparinsiz olarak randomize edilen hastalarda 10.3 ± 8 saat sonra ekokardiyografide anteriyor M‹’lilerde %46’da 4.3 ± 3.0 günde trombus saptanm›flt›r (heparinlilerde %38, heparinsizlerde %52). ‹nferiyor M‹ grubunda trombus görülmemifltir.
232. Vecchio C, et al. Left ventr›cular trombus in anter›or AMI after thromboys›s. Circulation 1991; 84: 512-519
Æ ‹lk kez M‹ geçirenlerde ekokardiyografiilk 48 saat içerisinde ve ç›k›fltan önce yap›lm›flt›r. Trombus %28’inde görülmüfltür.
233. Barnathan ES. Embolic potential, prevention and management of mural thrombus complicating anterior MI: a metaanalys›s. JACC 1993; 22:1004-1009
Æ 11 çal›flman›n sonuçlar›na göre ekokardiyografide
ytrombus görülmesinin embolizasyon hastal›k riski (HSR) =5.45
bulunmufltur (%11’e, %2).
629
Anteriyor MI hastalar›nda ise embolizasyon HSR =8.0 olup,
antikoagulasyon ile %86 daha az embolizasyon görülmüfltür.
Trombolitik tedavide ise %52 daha az embolizasyon geliflmifltir.
234. Greaves SC, et al. Incidence and natural history of left ventr›cular thrombus following anterior wall AMI. Am J Cardiol
1997; 80:442-448
Æ HEART çal›flmas›n›n altgubunda Anteriyor Q-dalgal›
M‹‹’lerde 1, 4, 190 günlerdeki Ekokardiyografide trombus saptananlarda (%0.7-3.7) infarkt›n daha büyük, duvar hareket bozuklu¤unun ise daha yayg›n oldu¤u bildirilmifltir.
7. Kapak Hasar› ve Septal Defekt;
235. Lejmann KG, et al. Mitral Regurgitat›on in early MI: incidence, clinical detection and prognost›c complications. Ann Intern Med 1992; 117:10-17
Æ Semptomlar›n 7 saatinde yap›lan kontrast ventrikülografide Mitral yetersizli¤i %13 hastada saptanm›flt›r, bu hastalarda
bir y›ll›k mortalite belirgin olarak artm›flt›r.
236. Tcheng JE, et al. Outcome of patients sustaining acute ischemic mitral regurgitationn during MI. Ann Intern Med
1992; 117:18-24
Æ ‹nfarkt›n ilk 6 saatinde kateterizasyon yap›lanlardaiskemik +3 ve +4 mitral yetersizli¤i görülenlerde mortalite 30 günde
%24, 1 y›lda ise %52 bulunmufltur. Fizik muayenede %50 hastada mitral yetersizli¤i gösterilememifltir. Akut reperfüzyon tedavileri (trombolitik veya PTCA) mitral yetersizli¤ini düzeltmede etkili
630
ve tercih edilecek stratejiler de¤ildir.
237. Lamas GA, et al. Clinical significance of mitral regurgitation
after AMI. Circulation 1997; 96: 827-833
Æ SAVE çal›flmas›nda M‹’nin 16 gününde ventrikülografi
yap›lanlarda Mitral yetersizli¤i %19.4 s›kl›kla bulunmufltur. Bunlarda infarkt arteri daha s›k t›kal› olup, ortalama 3.5 y›l takipte
mortalite 2-kat daha yüksek saptanm›flt›r, kalp yetersizli¤i ise daha a¤›r seyretmifltir.
Sonuçta; kardiyovasküler mortalite, a¤›r kalp yetersizli¤i ve
reinfarkt oranlar› daha yüksek bulunmufltur.
Çok de¤iflkenli analizde mitral yetersizli¤i mortalitenin ba¤›ms›z öngöreni görülmüfltür.
238. Birnbaum Y, et al. Ventricular septal rupture after AMI. N
Engl J Med 2002; 347:1426-1432
OKUNULMASI ÖNER‹LEN TEMEL
KAYNAKLAR:
239. Enar R: Akut miyokard infarktüsü, Komplikasyonlar, ArgosTicaret Afi. Levent, ‹stanbul, 1999
a. Enar-R: Akut Miyokard ‹nfarktüsünde pompa yetersizli¤i.
S. 125-227.
b. Enar R: Miyokard infarktüsü sonras› ventriküler “Remodeling”.
c. S. 479-527.
d. Enar R: Sa¤ ventrikül infartktüsü. S. 227-283.
631
240. Enar R: Akut Miyokardinfarktüsü, Trombokardiyoloji, Nobel
T›p Kitabevleri, ‹stanbul, 2004
a. Enar R: Reperfüzyon stratejileri. 179-327.
b. Enar R: De¤iflen fizyopatoloji ve yeni stratejiler. 429-629.
c. Enar R: Miyokard infarktüsü: kan›tlar ve tedavisi. 629785.
241. Morris DC: Chest pain in patients with myocardial infaection. Hurst JW, Morris DC (ed). Chest PainFutura Publ Co Inc.
Armonk, NY 2001, S. 275-287
242. Sabatine MS, Jang IK:Antiplatelet and Antithrombotic therapy. Cannon CP, Braunwald E (ed). Management of Acute
Coronary Syndromes. Humana Press Totowa, New Jersey
1999. S. 293-337
243. Alpert JS, Gary SF (ed): H andbook of coronary care. L›pp›ncott W›ll›ams & W›lk›nsPhiladelphia, PA 9106. 2000. S.1141.
244. Sharr›s PJ, Cannon CP (ed) : Evidence-Based Cardiology. L›p›ncott Williams & W›lk›ns, Philadelphia, PA 9106, 2003. S.
82-123
245. Khan MG (ed) : Cardiac drug therapy. Saunders, Elseviers
Sc, Philadelphia PA 19106. 2003.53-81
246. Gorlin R:Late use of ACE-‹nhibitors. Julian D, Braunwald E
(ed) Management of Acute myocardial infarction. Saunders
632
Comp. Ltd. 1995. 343-361
247. Edwards WD:Pathology of myocardial ›nfarction and Reperfusion. Gersh BJ, Rahimtoola SH (ed). Acute myocardial ‹nfarction. Chapman & HallI TP, 1997
248. Hochman JS, Dzavik V: Cardiogenic shock and heart failure
complicating acute myocardial infarction. Topol EJ (ed).
Marcel Dekker New York 2005, 657-689
G. Sekonder Korunma (Bölüm 1 ve 3);
249. Pitt B, Aldosterone blockage in patients with acute myocardial infarction. Circulation 2003; 107:2525-2527
250. John A. Delyan›, EricL. Robinson, and Amy A. Rudolph, Selective aldosterone receptor antagonist in myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001; 50:H647-H654
251. AHA/NHLBI Conference Preceedings, Women’s Ischemic
Syndrome Evaluation; Lessons From Hormone Replacement
Trials. Circulation 2004; 109:e53-e55
252. R. Paoletti, K. Wenger, Review of the International Paper on
Women’s Health and Menapouse. Circulation 2003; 107:
1336-1339
253. P. Collins, David M H, Mendelsohn ME, Robertson M, Wenger NK, et al, Hormone Replacement Therapy and Cardiovascular Disease. Circulation 2001; 104:499-503. Psycholo-
633
gical Factors on the Pathogenesis of Cardiovascular Disease
for Therapy. Circulation 1999; 99:2192-2217
254. Lesperance F, Smith NF, Thalajic M, Bourassa MG, Five-Year of Cardiac Mortality in Relation to InitialSeverity and OneYear Changes in Depression Symptoms After Myocardial Infarction. Circulation 2002; 105:1049-5
255. Talajic M, Bourassa MG, Social Support, Depression, and
Mortality During the First Year after Myocardial Infarction
Circulation 2000; 101:1919-1924
256. Lesperance F, Juneau M, Talajic M, Bourassa MG, Psychosomatic Medicine 1999; 61:26-37
257. Musselman DL, EwansDL, NemeroffCB, Relationship of
Depression to Cardiovascular Disease. Arch Gen Psychiatry
1998; 55:580-92
258. Brenda WJH, Aartjan TFB, Honig A, Deeg DJH, et al, Depression and Cardiac Mortality. Arch Gen Psychiatry 2001;
58:221-7
259. Michaels AD, The Secondary Prevention of Myocardial Infarction. Curr Probl Cardiol 1999; 24: 622-29
260. Stone NJ, Stopping Statins Circulation 2004; 110:2280-82
261. Chapman JM, Sposito AC, Statin Therapy in acute Coronary
634
Syndromes Mechanistics Insight Into Clinical Benefit. ArteriosclerTromb Vasc Biol. 2002; 22:1524-1534
262. Vaughan CJ, Ghotto AM, Update on Statins: 2003. Circulation 2004; 110:886-892
263. Goldstein S, Gherghiade M, Beta-blockers in the Post-Myocardial Infarction Patient. Circulationm 2002; 106:394-398
264. Bristow MR, Beta-adrenergic Reseptor Blockage in Chronic
Heart Failure. Circulation2000; 101: 558-569
265. Caputo GM, BraunsteinJB, Blumenthal RS, Evolving Targets
for Risk Reduction in Diabetes. Clin Cardiol 2004; 27:125128
266. Kris-Etherton PM, Lichtenstein AH, Howward BV, Witztum
JL. Antioxidant Vitamin Supplements andCardiovascular Disease. Circulation 2004; 110:637-641
267. Dalal H, Evans PH, Campell JL, Recent developments in secondary prevention and cardiac rehabilitation after acute
myocardial infarction. BMJ 2004; 328:693-697
268. Genest J, Pedersen TR, Prevention of Cardiovascular Ischemic Events High-R›sk an secondary Prevent›on. Circulation
2003; 107:2059-2065
269. Becker RC. Ant›thrombotic Therapy After Myocard›al Infarc-
635
tion. N Engl J Med 2002; 347/13:1019-22
270. Otterstadt JE, Sleight P. HOPE study: Comparison with other
trials of secondary prevent›on. Eur Heart J 2001; 22:13071310
271. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, Brewer HB, et al. Implications of Recent Clinical Trials for the National Education
Program Adult Treatment Panel III Guidlines. Circulation
2004:110: 227-239

Bölüm 4 - rasimenar.com

Transkript

Benzer belgeler