Karşıdan Yükle

Kanser Tedavisinde Biyobenzer İlaçların Kullanımı
Dr. İrfan ÇİÇİN
Trakya Üniversitesi Tıbbi Onkoloji BD
IOD 2016
13.05.2016/Antalya
Biyoteknoloji kullanılarak yaşayan organizmalardan elde edilen derive veya madde; biyofarmasötik
Biyoteknoloji kullanılarak yaşayan organizmalardan elde edilen derive veya madde; biyofarmasötik
Basınç
Sıcaklık Hacim Şekil
İmatinib
sunitinib
Kemoterapi
Hedefe yönelik tedaviler
Trastuzumab
Pertuzumab
Ado‐Trastuzumab Emtansine(TDM‐1) Lapatinib Ditosylate
Palbociclib
Everolimus
CANLIDAN ÜRETİLEN ER
•
•
•
•
•
•
İmmunoterapi
ER
%30‐%50 yanıt
•
Dosetaksel
•
Doksorubisin
•
Epirubisin
•
Paklitaksel
•
Vinorelbin
•
Kapesitabin
•
Lipozomal doksorubisin
•
Nab‐Paklitaksel
•
Eribulin
•
İksabepilon
Hormonal
tedaviler
X
Büyüme hormonları Kanser
hücresi
Eritropoetin
TEMEL YAPISI PROTEİN %10‐% 30 yanıt
•
Sisplatin
•
Karboplatin
•
Siklofosfamid
•
5‐Fluorourasil
•
İfosfamid
•
Methotreksat
•
Mitomisin‐C
•
Mitoksantron
•
Thiotepa
•
Vinblastin
•
Vinkristin
•
Gemsitabin
•
Vinflunin
•
Oral etoposid(2B)
•
Trabektedin
OLAN İLAÇLAR
İnsülinler
•Tamoksifen
Koloni stimulan
faktörler
•NSAİ
Anastrazol
Letrazol
•SAİ
Antikor yapısında ilaçlar
Examestan
•Fulvestrant
•Diğer •Nivolumab
•Pembrolizumab
•Atezolizumab
•Avelumab
Biyofarmasötiklerin mali yükü?
•
•
Şirketler için büyük bir pazar, pay alma
Kamu için büyük bir yük, fiyatlar ucuzlar mı?
Biyobenzerler bilimsel ya da yeni tedavi ihtiyacı değil, ekonomik bir beklenti yaratan seçeneklerdir
İmatinib
sunitinib
KİMYASAL
BİYOLOJİK
Kimyasal sentez ile üretilir
Yaşayan hücrelerden üretilir
Düşük moleküler ağırlık
Yüksek moleküler ağırlık
İyi tanımlanan yapı
Kompleks heterojen yapı
Proses bağımsız
Belirgin şekilde üretim sürecine bağımlı
Tam karakterize edilirler
Moleküler yapısı ve heterojenite tam karakterize edilmesi imkansız
Stabil molekül
Unstabil ve eksternal koşullara çok bağımlı
Non‐immunojen
İmmunojen
Biyoterapödiklerin üretim süreci
Depth
Filtration
Protein A Affinity
Chromatography
Viral filtration, ultra-, Product
conditioning and
diafiltration
filling
Low pH viral
inactivation
Cation exchange
chromatography
Anion exchange
chromatography
Monoklonal antikorların yapısı çok
komplekstir
pyro‐E
O
O
D
D
D
pyro‐E
• Pyro‐Glu (2)
D
• Deamidasyon (3 x 2)
O
O
G
G
• Methionin oksidasyon (2 x 2)
• Glikasyon (2 x 2)
D
D
• Yüksek Mannoz , G0, G1, G1, G2 (5)
• Sialilasyon (5)
G
G
K K
Kozlowski S, et al. Adv Drug Deliv Rev. 2006;58(5‐6):707‐722.
• C‐term Lys (2)
Biyolojik ajan üretiminde varyantlar ve
sonuçları
FİZİKOKİMYASAL KAREKTERİSTİKLER
•
Deamidation
•
Oxidation
•
N‐term Pyro‐Glu
•
Glycosylation
•
Glycation
•
Acetylation
•
C‐term Lys
•
Di‐sulfide bond shuffling/ cleavage
•
Fragmentation/clipping
BİYOLOJİK KAREKTERİSTİKLER
Bağlanma •
Benzer bağlanabilirlik
•
Bağlanma kapasitesi
•
immınreaktivite/çapraz etkileşim
•
İstenmeyen aktivite
Etki fonksiyonu
• Komplemant ekileşimi
• FcRn, FcR etkileşimi
• Mannan binding ligand etkileşimi
• Mannose reseptor etkileşimi
Diğer biyolojik özellikler
• Pk özellikleri • Epitop/immunojenisite
• Modulator bölge (Tregitop)
Possible mofications which may occur in the IgG1 HC and LC
Variant
# Comb
Met
3
2^3 = 8
Cys (inter‐HC)
4
2*2 = 4
Deamidation
7
3^7 = 2187
HC‐N‐term.
3
3
Glycosylation
7
7
Fucose
1
2
Bisect. GlcNAc
1
2
Bütün biyolojikler gibi antikorlarda heterojendir
Yaklaşık 5.8*106 varyant (*) Not all possible modifications which may be found during IPC‐ and release anaylsis and extended characterization are listed
Reseptör aktivasyonu
HER3
RAS
SOS
HER2
GRB2
PDK1
PIP
RAF
MEK
mTOR
AKT
ERK
Yarden Y & Sliwkowski MX. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2:127–137;
Baselga J & Swain SM. Nat Rev Cancer 2009; 9:463–475.
Antikorların genel etki
Fc parçası: immun
mekanizması
sistemle etkileşim
Antikor
HER1, 3, 4
HER2
Etki artıran yada istenmeyen etkiler oluşturma
Antijen;
immunojenisite
Ab parçası: Hedefe bağlanma bölgesi
1. Agus DB, et al. Cancer Cell 2002; 2:127–137; 2. Hughes JB, et al. Mol Cancer Ther 2009; 8:1885–1892; 3. Baselga J. Cancer Cell 2002; 2:93–95; 4. Franklin MC, et al. Cancer Cell 2004; 5:317–328; 5. Scheuer W, et al. Cancer Res 2009; 69:9330–9336.
Biyolojik ajan üretiminde varyantlar ve
sonuçları
FİZİKOKİMYASAL KAREKTERİSTİKLER
•
Deamidation
•
Oxidation
•
N‐term Pyro‐Glu
•
Glycosylation
•
Glycation
•
Acetylation
•
C‐term Lys
•
Di‐sulfide bond shuffling/ cleavage
•
Fragmentation/clipping
BİYOLOJİK KAREKTERİSTİKLER
Bağlanma •
Benzer bağlanabilirlik
•
Bağlanma kapasitesi
•
immınreaktivite/çapraz etkileşim
•
İstenmeyen aktivite
Etki fonksiyonu
• Komplemant ekileşimi
• FcRn, FcR etkileşimi
• Mannan binding ligand etkileşimi
• Mannose reseptor etkileşimi
Diğer biyolojik özellikler
• Pk özellikleri • Epitop/immunojenisite
• Modulator bölge (Tregitop)
Possible mofications which may occur in the IgG1 HC and LC
Variant
# Comb
Met
3
2^3 = 8
Cys (inter‐HC)
4
2*2 = 4
Deamidation
7
3^7 = 2187
HC‐N‐term.
3
3
Glycosylation
7
7
Fucose
1
2
Bisect. GlcNAc
1
2
Bütün biyolojikler gibi antikorlarda heterojendir
Yaklaşık 5.8*106 varyant (*) Not all possible modifications which may be found during IPC‐ and release anaylsis and extended characterization are listed
“Biyofarklılık”
Orjinal ürünün üretim sürecindeki herhangi bir değişiklik sonraki ilaç serilerinde farklılığa neden olur
(mikroheterojenite)
Lee et al Curr Med Res Opin. 2012;28(6):1053‐8
“Biyofarklılık”
Orjinal ürünün üretim sürecindeki herhangi bir değişiklik sonraki ilaç serilerinde farklılığa neden olur
(mikroheterojenite)
Preklinik karşılaştırma
Klinik karşılaştırma
Lee et al Curr Med Res Opin. 2012;28(6):1053‐8
Biyoterapödiklerin üretim süreci
Hücre hattının geliştirilmesi Vektör oluşturulması
Konak hücreye nükleik asit dizisinin aktarılması
Transfection
Plating/ayrıştırma/seçim (384w or 96w)
Plating
Umut vadeden parental klonların çoğaltılması ve tüplere aktarılması
Parenteal klonların karakterizasyonu
Screening
Expansion
Alt klonlama/tarama (384w or 96w)
Product Concentration of Fed Batch Shaker
Alt klonların karakterizasyonu
Freezing
Productivity
Product Concentration (mg/L)
Ümit vaadeden alt klonların ayrıştırılması ve çoğaltılması
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Days
CHO -DG44 -404 -10
CHO -DG44 -394 -6
SPR
SPRClone
Clone394-6
394-6
Stability
100
100
SPR [pg/cell/day]
SPR [pg/cell/day]
Aday klonların ayrıştırılması
CHO -K1-34G3 -4C7
80
80
y = 0,1309x + 62,107
y = 0,1309x + 62,107
delta m = +/-0,167
delta m = +/-0,167
Parental clones screened
8400
Primary hits picked from
384 w plates
700
Parental clones analyzed in
fed-batch shaker
40
Parental clones selected for
subcloning
10
Subclones picked from 384
w plates
700
Subclones analyzed in fedbatch shaker
40
Candidate clones deposited
~8
y = 0,1748x + 58,839
y = 0,1748x + 58,839
delta m = +/-0,165
delta m = +/-0,165
20
20
Aday klonların stablizasyon testleri
0
Fermentation
0
0
10
10
0
20
30
40
20 Time [days]
30
40
Time [days]
without MTX
without MTX
50
50
60
60
with MTX
with MTX
Analytics
120
100
80
60
40
20
0
Seçim
120
60
60
40
40
Ürün özelliklerinin analizi
No. of 384 well plates
2780
2790
2800
2810
2820
2830
2840
2850
2860
2870
Her bir hücre hattı kendine özgü nitelikte ürün üretir
2880
Seçim kriterleri:
• Titre • Üretim kalitesi
• Hücre büyümesi
• Metabolizma • Hücre dayanıklılığı
Tüm bu süreç birkez daha
tekrarlanır
Biyolojik ürünlerin üretim süreci ve
farklılıklarının nedenleri
ATG
Aynı nükleotid dizisi(?)
Stop
DNA Vector
Aynı vektör (?)
Farklı hücre hattı kaçınılmaz
Bakteri ya da memeli hücresi vb
Farklı üretici:
aynı olması mümkün olmayan farklı üretim ortamları
farklı üreticilerin ürünleri aynı olamaz
Kimyasal Orjinatör ürün
Kimyasal ürünün geliştirilmesi için kullanılan referans ürün
Jenerik Orjinatör üreticiden başka üreticiler tarafından üretilen ürün
Jenerik ürün orjinatör ürünün aynısıdır
Biyofarmasötik
Orjinatör biyofarmasötik
Biyobenzerin
geliştirilmesi için kullanılan referans ürün
Biyobenzer
Orjinatör üreticiden başka üreticiler tarafından üretilen ürün
“Biyofarklılık”
Biyobenzerler; “Similar but not identical”
Biyobenzerler
Biyojenerik
Biyobenzer
Orjinatör üreticiden başka üreticiler tarafından üretilen ürün
FDA: Klinik sonuçları etkilemeyecek farklılıklar içeren yüksek benzer biyolojik ürünler
Ölçme
Ölçmenin güvenirliği
Ölçme:
bilinmeyen bir büyüklüğün aynı türden olan, ancak bilinen bir büyüklükle kıyaslanması
Duyarlılık-Tutarlılık-Güvenirlik:
Uygun test‐tekrarlanabilir sonuçlar‐hatalardan arındırılmış
Duyarlılık
Çalışma Tasarımları
• Hassas homojen hasta popülasyonu
– Etkinlik
– Güvenlik ve İmmunojenisite
en iyi yansıtacak popülasyon, örn; erken evre meme kanseri
• Hassas sonlanım noktası
– Erken meme kanserinde tam yanıt
Erken evre meme kanseri; hassas homojen populasyon
ileri evre meme kanseri; hassas homojen populasyon
• İmmun sistemi sağlam
• İmmun sistemi etkilenmiş
• Hastalık yaygınlığı benzer
• Hastalık yaygınlığı değişken
• Kemoterapiye maruz kalmamış
• Kemoterapiye değişik oranda • Komorbiditesi yok ya da az
maruz kalmış
• Komorbiditesi fazla
Neoadjuvan tedavide tam yanıt; sağ kalımı Yanıt oranları hastalığın predikte eden hassas genel yanıt durumunu sonlanım noktası
predikte edemeyebilir
Hassas homojen populasyonda
ve hassas sonlanım noktaları kullanılmaz ise
Çalışma dizaynı, monitarizasyon ve veri değerlendirme süreçleri iyi yönetilemezse Karşılaştırılabilirlik çalışmaların sonuçları yanıltıcı olacaktır
•
•
•
•
Daha etkili?
Daha etkisiz?
Daha toksik?
Daha az toksik?
İlaç mı?
Toksik madde mi?
Plasebo mu?
Ölçüm: preklinik, klinik çalışmalar
Faz III karşılaştırmalı çalışma
Ölçümün güvenirliği: çalışmaların dizaynı ve denetimi, kalitesi
Highly comparable human tissue cross‐reactivity results have been observed for biotinylated CT‐P13 and biotinylated INX. CT‐P13 was also assessed for bioequivalence to INX in a phase 1 trial in ankylosing spondylitis (AS).
Biyobenzerler yeni ilaç değildir, benzerliği preklinik ve klinik çalışmalarla doğrulanması gereken ilaçlardır
Pre-klinik çalışmalar klinik etkinliği
predikte etmez
Preklinik çalışma klinik sonuçları predikte
etmez!!!
Başarılı
Klinik çalışma gerekli
Başarılı Faz I
Preklinik
çalışma
Faz III
İlaç başarısız
Başarısız
Klinik çalışmaya gerek yok
Başarısız Tarihsel seriler karşılaştırma ve ya
tek kolu çalışmalar uygun değil
Biyobenzer
geliştirilmesi
• Her aşamada orjinatör
ile karşılaştırılabilirlik
• Preklinik
• Klinik
• Faz I
• Faz III
Ölçme yöntemleri: preklinik, klinik çalışmalar
Faz III karşılaştırmalı çalışma
Biosimilarity is claimed on the basis of thorough comparability program regarding quality, non‐clinical and
clinical comparability,
and the results should be assessed in that context.
İlaç geliştirme aşamaları
Klinik Öncesi
Çalışmalar
Formülasyon
Sentez
Keşif
Klinik Araştırmalar
Faz I
20‐100 sağlıklı gönüllü
Güvenlilik, Doz, Farmakokinetiik
Hayvanlar / in vitro
100‐500 hasta gönüllü
Etkililik, Güvenlilik
Faz II
Biyobenzer: • Keşif yok
• Formulasyon, sentez
• Karşılaştırılabilirlik
testleri
10.000
250 molekül
molekül
Ruhsat
Sonrası
Çalışmalar
Faz III
Faz II yok
1000‐5000 hasta gönüllü
Etkililik, Güvenlilik
Faz III
Faz IV
Ruhsat Sonrası Güvenlilik
1
5 molekül
İLAÇ
İİU (GMP)
6.5 Yıl
7 Yıl
1.5 Yıl
Biyofarmasötiklerin mali yükü?
•
•
Şirketler için büyük bir pazar, pay alma
Kamu için büyük bir yük, fiyatlar ucuzlar mı?
Biyobenzerler bilimsel ya da yeni tedavi ihtiyacı değil, ekonomik bir beklenti yaratan seçeneklerdir
Biyobenzerler neden gündemde ?
• Diğer biyolojik ürünlerde %20‐40 ucuzlama
• Antikorlarda beklenti %10‐30 ucuzlama
%20’den fazla ucuzlama ve piyasaya %20’den fazla penetre olamazsa beklenen fiyat yararı sağlanamayabilir
Orjinatör Biyofarmasötik
Biyobenzerin geliştirilmesi için kullanılan referans ürün
Kopya ürün
Orjinatör üreticiden başka üreticiler tarafından üretilen yeterli ve gerekli karşılaştırabilirlik datası olmayan ürünler
Biyobenzer
Orjinatör üreticiden başka üreticiler tarafından üretilen yeterli ve gerekli karşılaştırılabilirlik datası olan ürünler
“Biyofarklılık”
kopya ürünler ; “Similar! Really ???
kopya ürün
biyobenzer
KARŞILAŞTIRILABİLİR OLMAYAN KOPYA
ÜRÜNLER (NON-COMPARABLE PRODUCTS)
Biyobenzer ürünlerin hem geliştirilmesi hem de klinik çalışmaların yapılması sürecinde orjinatör ürüne benzerliği sağlık otoritelerinin belirlediği bilimsel ve kalite kuralları gereğince gösterilir. İlgili ülkelerde biyobenzerler
ile ilişkili gereklilikler sağlık otoritesi tarafından tanımlanmadan önce üretilmiş ve onay almış olabilirler.
İlgili ülkelerde biyobenzerler ile ilişkili gereklilikler sağlık otoritesi tarafından tanımlanmasından sonra alternatif yol yada kestirme yollarla üretilmiş ve onay almış olabilirler
Biyobenzerler ile ilişkili gereklilikler sağlık otoritesi tarafından tanımlanmamış ülkelerde uluslararası geçerli rehberlere uygun olmadan geliştirilmiş, üretilmiş ve onay almış ürünler. Benzerlik çalışmaları yoktur.
Karşılaştırılabilir olmayan biyolojik kopya ürünlerin biyobenzer olarak tanımlanmaması, bu konuda hekim ve sağlık otoritelerin daha dikkatli olması gerekir.
Biyobenzer tıbbi ürünün ruhsatlandırma
amacıyla geliştirilmesi sürecinde; yürütülen
kalite, güvenlik ve etkililiği üzerine
gerçekleştirilen tüm karsılaştırma çalışmaları
(tarihi kontrol çalışmaları dahil, ilgili biyolojik
referans ürüne benzer ve bu ürün kadar güvenli
ve etkili olduğunu kanıtlamak amacıyla yapılan) referans biyolojik ilaç ile yapılır. Bu çalışmanın
amacı biyobenzer ve ilgili referans biyolojik ilaç
arasında kalite, güvenlik veya etkinlik açısından
anlamlı farklılıkların olmadığının kanıtlamasıdır.
Bu paragraf 06 Temmuz 2009 tarihli ve 4496 sayılı Makam Oluru ile değiştirilmiştir.
Bruno Flamion MD, PhD, Belgium
Biyobenzer Ürünlerde Klinik
Uygulamada Karşılaşılabilecek
Sorunlar
Extrapolation
(endikasyon genişletme)
• Bir veya daha fazla hasta alt grubundan (kaynak) elde edilen bilgi ve ulaşılan sonuçların başka bir hasta alt grubuna (hedef) uyarlanması
Yeni çalışmalar etik olmayabilir
Zaman kaybı
Kaynak kaybı
• Hedef populasyonla kaynak populasyonun
hastalık ve tedavisinin benzerliği
• EMA ve Türkiye «infliximab biyobenzerine» yalnız romatoid artritte ve ankilozan spondilit
çalışması olmasına rağmen Crohn hastalığı, Ülseratif Kolit, Psöriazis ve Psöriatik Artritte
onay vermiştir.
Erken evre meme kanseri; hassas homojen populasyon
• İmmun sistemi sağlam
ileri evre meme kanseri; hassas homojen populasyon
Extrapole
edilebilir
• İmmun sistemi etkilenmiş
• Hastalık yaygınlığı benzer
• Hastalık yaygınlığı değişken
• Kemoterapiye maruz kalmamış
• Kemoterapiye değişik oranda • Komorbiditesi yok ya da az
maruz kalmış
• Komorbiditesi fazla
Neoadjuvan tedavide tam yanıt; sağ kalımı Ekstrapolation
Yanıt oranları hastalığın ???
predikte eden hassas genel yanıt durumunu sonlanım noktası
predikte edemeyebilir
Trastuzumab
HER‐2 (3+)
(2+/ISH +)
• Meme kanseri • Mide kanseri
– Hassas homojen populasyon
erken evre meme kanseri
– Memede ki karşılaştırılabilirlik
marginleri mide için geçerli mi?
– Hassas sonlanım noktası: erken evre hastalıkta neoadjuvant
tedavi ile tam yanıt
– Mide de hassas ve homojen hasta populasyonun meme ile aynı olması mümkün değil ve meme kanserindeki kadar kolay tanımlamaz
– İmmunojenisite
İnfliximab’a benzer şekilde extrapolation yapılacaksa!!!
– İmmunojenite datası farklı hastalıklara genellenebilir mi?
Yanlış Örnek-1
Güney Kore’de onaylanmış; erken evre ve metastatik hastalıkta!
Yanlış Örnek-2 (NOB)
Çalışma Merkezleri: Rusya, Belarus, Hindistan, Ukrayna
Erken evre, pCR
Yürüyen çalışma: Erken evre, pCR
Met., Neoadj.
Erken evre, pCR
Tedavi sırasında benzerler arasında
geçiş (interchange)
• İmmunojenite/yan etki
– Biyobenzerler farklı yan etki profiline sahip olabilirler
• “Interchange” sonrasında olası progresyonda
hekim ve hastanın duruma bakışı?
Tedavi sırasında benzerler arasında
otodeğişim/eczacı değişimi
• Hekim dışı biyobenzer ilaç değişimi önerilmez
– İlaç izlemi konusunda sıkıntılara açık
– AB önermiyor
– Bir çok ülkede yasak
• İlaç değişimi yapılacaksa hekim sorumluluğunda olmalıdır (tedavinin etkinlik güvenlik sorumluluğu ve karar vericisi)
Sağlık otoriteleri biyobenzerlerin penetrasyonu için otodeğişime olanak vermek ihtiyacını hissedebilirler
•Sorumlu önceki ilaç mı?
• Araya giren ilaç mı? •İkisinin ardışık kullanılması mı?
Sorumlu belli
•Zaten böyle olacaktı
• İkinci ilaca bağlı?
Sorumlu ilaçların hangisi??????
Farklı formların ihalede alınması
“ihale düzenlemesi”
Biyobenzer A
Orjinal
Biyobenzer
B
Farklı biyobenzer ilaçlardan karışım hazırlanması ya da hastaya aynı anda uygulanması önerilmez
Tedavi devamlılığı
“ihale düzenlemesi”
Tedavisi devam eden hastalara Orijinal Biyobenzer
Biyobenzer
Biyobenzerler için farklı bir toplu satın alma (ihale) düzenlemesi gerekli mi?
Farklı biyobenzerler ne kadar benzer?
Biyobenzer
•
Farklı biyobenzerler bir birine
ne kadar benzer!!
•
Farklı biyobenzerler arası tedavi
sırasında değişim!?
•
Birden fazla biyobenzerler daha
fazla takip programı !!!
•
Birden fazla biyobenzerde yan etki spekturumunda genişleme!!!
A
Orijinal ilaç
Biyobenzer
B
Biyobenzer
C
İsimlendirme
• Biyobenzerler benzer olmasına karşın ayrı moleküllerdir
• Etkinlik ve yan etki takiplerinin yapılabilmesi için
– Orjinalden farklı kendi isimleri
– Kolay takip için uluslararası ortak bir isim
İmmunojenisite
Biyofarmasötik
Orjinatör biyofarmasötik
Biyobenzerin geliştirilmesi için kullanılan referans ürün
Biyobenzer
orjinatör üreticiden başka üreticiler tarafından üretilen ürün
Antijenik moleküller
Antijen vs İmmünojen
• Antijen: Antikor bağlanma yerine ya da T-hücre
reseptörüne spesifik olarak bağlanır
• İmmunojen: Antikor bağlanma yerine ya da T-hücre
reseptörüne spesifik olarak bağlanır
ve humoral ya da hücresel yanıt oluşturur.
immunojenisite
Bütün immunojenler antijendir,
Bütün antijenler immun yanıt oluşturmayabilir.
İlaç geliştirme ve üretim sürecininde
immunojenisite
• Ürün Gelişimi
Protein dizaynı
Preklinik gelişim
Klinik gelişim
• Üretim Süreçi
Üretim sistemi seçimi
Hücre kültürü ve kurtarma sistemi tasarımı
Formulasyon gelişimi
Ambalaj ve Ambalaj Kapatma Seçimi
Ticari Üretim
Geliştirme ve üretim süreci
İmmunojenisiteyi etkileyen üretim
süreci ilişkili faktörler
– Agregatlar
– Katkı maddeleri
– Yabancı maddeler
– Posttranslasyonal modifikasyon, – Degradasyon ve yeni epitoplar, – Glikolizasyon
– Ürünün ve proteinin kendisinde CD4+ T helper
ya da B hücre epitoplarının varlığı
İmmunojenisitenin Klinik sonuçları
•
Güvenlik
– Hipersensitivite veya anaflaktik reaksiyonlar
– Eksiklik sendromu ile endojen karşılığın nötralize olması ile eksiklik sendromu
– İmmun kompleks formasyonu
•
Etkinlik
– Terapötik proteinin aktivitesinin nötralizasyonu
– Yarı ömrün kısalması veya uzamasıyla etkinlik üzerine artırıcı veya azaltıcı rolü
– Değişen biyodağılımın etkinliği artırması veya azaltması
•
Farmakokinetik yayılım veya yarı ömrün kısalması
– Biodağılımın değişmesi
– PK değişiklikleri doz ayarında değişimleri gerektirebilir
•
Diğer
– Hiçbir gözle görülür etki yok
Susan Kirshner, FDA, AAPS NBC, 2010
İmmunojenisite biyofarmasötiklerin temel sorunudur.
• Eprex (epopotein‐alfa) orijinal ürün
• Stabilizör/antiabsorbant olarak human albumin yerine glisin
ve polisorbat 80 kullanılmasından sonra
• Tam mekanizması bilinmemekte
Tüm biyobenzerlere bakış açısı aynı
olmamalıdır !
Antikorlar
Benzerlik sorunu önemli sorun
Kanser tedavisinde kullanılanlar Etkinlik kısa sürede ve kolay Ölçülebilir gözlenebilir değil
Başarısızlık replase edilemez
Biyolojik ürün
Daha küçük biyolojikler
Etkinlikleri kısa sürede, kolay ölçülebilir ve gözlenebilir
Benzerlik sorunu daha az Kanser dışı hastalıklarda kullanılanlar
Etkinlik kısa sürede ve kolay ölçülebilir
Başarısızlık replase edilebilir
Yeterli karşılaştırılabilirlik verisi
yoksa!
•
•
•
•
Daha etkili?
Daha etkisiz?
Daha toksik?
Daha az toksik?
İlaç mı?
Toksik madde mi?
Plasebo mu?
Maliyet
Çalışma/kanıt ihtiyacı artıkça beklenen maliyet düşüşü sağlanamayabilir
Yarar
Yeterli kanıt yokluğunda güvenlik ve etkinlik sorunları terapödik faydayı sağlamayabilir
Biyobenzerler beklenen maliyet azalmasını sağlamayabilir.
Tartışmalı Konular
Filgrastim (Neupogen®)
174 aa – MW≅18.8 kDa
EMA onaylı BB Filgrastim’ler
Marketing Authorization Holder
Date of EC Approval
Brand Name
Ratiopharm GmbH
15 Sept 2008
Ratiograstim
Teva Generics GmbH
15 Sept 2008
TevaGrastim
CT Arzneimittel GmbH
15 Sept 2008
Biograstim
Sandoz GmbH
6 Feb 2009
Zarzio
Hexal GmbH
6 Feb 2009
Filgrastim HEXAL
Hospira UK
8 June 2010
Nivestim
Study design
Study Design
Population
Advanced squamous or non‐squamous NSCLC Stage IIIB/IV patients, histologically or cytologically documented, who are chemotherapy (CTX)‐naïve and eligible to receive cisplatin/pemetrexed, cisplatin/docetaxel, or paclitaxel/cisplatin CTX. Patients who received CTX in neoadjuvant or adjuvant setting, treated >12 months ago, will also be eligible for inclusion in this study.
General design This is a multinational, multicenter, randomized, double‐blind, placebo and active‐controlled study to compare disease progression and mortality data for LONQUEX®, pegfilgrastim (Neulasta®), and placebo in adults with advanced squamous or non‐squamous NSCLC Stage IIIB/IV who are receiving moderately myelosuppressive CTX
Duration :This study will consist of a screening period of up to 14 days, an 18‐week double‐blind treatment period (for a maximum of 6 cycles unless there is earlier evidence of disease progression or intolerance of the study treatment, each of 3‐
week duration), follow‐up period until 225 deaths have been observed, regardless of the length of time that has elapsed since baseline.
Study design (cont’d)
• 3 treatment arms:
LONQUEX® 6 mg (n=100)  pegfilgrastim 6 mg (n=100)
 Placebo (n=100)
Patients will be randomly assigned to treatment through a qualified randomization service provider (eg. Interactive response technology (IRT)).
• The Chemotherapy (CTX) to be administered iv approximately every 3 weeks for up to 6 cycles, are the following: cisplatin 75 mg/m2 body surface and pemetrexed 500 mg/m2 body surface on day 1 of each cycle, or
cisplatin 75 mg/m² body surface and docetaxel 75 mg/m² body surface on day 1 of each cycle, or
paclitaxel 135 mg/m² body surface on day 0 (cycle 1)/day 21 (cycles 2 to 6) and cisplatin 75 mg/m² body surface on day 1 of each cycle
Study Design
Screening
Days ‐15 to ‐5
Visit 1
Baseline
within 4 days to 24 hours before start of CTX in cycle 1a (Visit 2)
Randomized to
LONQUEX 6 mg (N=100)
Randomized to
pegfilgrastim 6 mg(N=100)
Randomized to
Placebo (N=100)
Cycles 1 to 6 of CTX + Study Drug (Visits 3 to 41)
Cycles 1 to 6 of CTX + Study Drug (Visits 3 to 41)
EOC Visit
(Visit 42)
EOC Visit
(Visit 42)
EOC Visit
(Visit 42)
Follow‐up every 6 weeks until end of studyb
Follow‐up every 6 weeks until end of studyb
Follow‐up every 6 weeks until end of studyb
EOS Visit
EOS Visit
EOS Visit
Cycles 1 to 6 of CTX + Study Drug (Visits 3 to 41)
Eligibility Criteria
Key Inclusion Criteria
Rationale
ECOG 0 ‐ 2
PS predicts survival, only want to include patients with a good functional status
Adequate hepatic, cardiac, bone marrow Adequate functioning and protocol‐
and renal function
specified blood counts to ensure tolerability of chemotherapy Adequate contraception methods
Ability to comply with the study procedures
Eligibility Criteria
Key Exclusion Criteria
Rationale
Previous exposure to filgrastim, To assess effect of LONQUEX
pegfilgrastim or lenograstim or other G‐CSFs in clinical development less than 6 months before randomization
Patient meeting any contraindication for the chosen CTX regimen
Not to put a patient in additional risk
Progressive brain metastases
Due to worse prognosis
Study Procedures & Assessments (Cycle1)
NCP? Filgrastim
ESMO 2014
Biyobenzer çalışma örneği
Çift kör,uluslararsı, çokmerkezli, faz III çalışma
Paklitaksel 200mg/m2 +
Karboplatin AUC6 q3w x 4-6 +
bevasizumab xxx q3w until PD
(n = 325)
R
(n = 650)
Paklitaksel 200mg/m2 +
Karboplatin AUC6 q3w x 4-6 +
biyobenzer xxx q3w until PD
(n = 325)
İnterim analiz
Paklitaksel 200mg/m2 +
Karboplatin AUC6 q3w x 4-6 +
INTERCHANGE xxx q3w until PD
(n = 200)
Primer Sonlanım Noktası: Yanıt oranları
Sekonder Sonlanım Noktası: PFS, OS, güvenlik ve ADA analizi
NCP’lerin (kopya ürünler)
özellikleri
• Yetersiz/göstermelik preklinik ve klinik çalışmalar
• Sadece bir/birkaç ülke
• Düşük impaktlı ve büyük olasılıkla kendi ulusal dergileri
• Belli coğrafyalarda pazarlama
• EMA, FDA onayının olmaması
Biyobenzerler biyojenerik değildir
Mikroheterojenite biyobenzer tanımı ile karıştırılmamalıdır
Karşılaştırılabilir olmayan kopya ürünler biyobenzer değildir
Karşılaştırılabilir olmayan kopya ürünlerin
ilaç niteliği tartışmalıdır
Türkiye’deki bütün araçların satın alınması, kiralanması, bakımı, onarımı ve yakıtı 3 milyar 300 milyon (%0.7) liradır. Türkiye’nin bütçesi 473 milyar liradır.