Paget Hastalığı

432|
Paget Hastalığı
| Ümit ÖLMEZ
Kemiğin Paget hastalığı (osteitis deformans); kemik metabolizmasının fokal bir hastalığıdır. Kemiğin yeniden
yapılanma ( remodeling) hızı artmıştır ve tutulan bölgelerde kemikte aşırı büyüme ve kemiğin bütünlüğünde
bozulma söz konusudur. Hastaların birçoğu asemptomatiktir.Tanı, tesadüfen rutin testler sırasında, kemik orijinli
serum alkalen fosfatazında yükselme veya direkt radyografi ile konur.
Semptomatik hastalarda başlıca klinik bulgular; ağrı ve tutulan kemiğin fazla büyümesine bağlı olarak iskelet
deformiteleridir.
Hastalığın prevalansını tahmin etmek zordur çünkü çoğu asemptomatik seyreder. Hastaneye yatan hastaların
rastgele seçilen direkt radyografileri veya otopsi bulgularına dayanarak yapılan çalışmalarda, Paget hastalığı,
40 yaş üstü hastalarda %3-3.7 oranında bulunmuştur. Prevalans yaşla artar, kadın-erkek oranı eşittir.
I. Etyoloji
Sebebi bilinmemekle birlikte, ailesel ve patolojik çalışmalar, genetik faktörler ve/veya viral infeksiyonun patogenetik
rolü olduğunu düşündürmektedir.
Genetik Faktörler: Paget hastalığı olan hastaların aile bireylerinde %14- 25 oranında hastalık görülür. Hastaların
birinci derece akrabalarında, Paget hastalığı gelişme riski 7-10 kat fazladır. Otozomal dominant geçişli Paget
hastalığı olan ailelerde dört şüpheli lokus (5. 6.18. kromozomda) tespit edilmiştir. p62 proteinini kodlayan SQSTM1
geninde çeşitli mutasyonlar saptanmıştır.
Viral İnfeksiyon: Hastaların osteoklast nukleus ve stoplazmasında viral partiküller bulunmuştur ve bunların
Paramiksovirüs ailesinden olabileceği düşünülmüştür. Kanin distemper virüsü, measles virüsü de patogenezde
suçlanmaktadır.
Yukardaki bulgular; ispatlanmamış olmakla birlikte genetik yatkınlığı olan bireylerde, osteoklastlardaki latent viral
infeksiyonun neden Paget hastalığına olabileceğini düşündürür. Yıllarca sesiz kaldıktan sonra,bilinmeyen bir
nedenle osteoklast aktivasyonu ve sonunda Paget hastalığının karakteristiği olan kemik remodeling’inde artış
meydana çıkabilir.
Hastalık, Anglo-Sakson ırkının yaşadığı yerlerde sıktır. Asya, Hindistan ve İskandinavya’da nadirdir. Juvenil Paget
hastalığı, idyopatik hiperfosfatazia olarak da anılır ve kırılgan ve deforme kemikle karakterize nadir bir hastalıktır.
II. Histoloji
Karakteristik histopatolojik özellik, anormal lamellar kemik’tir. Başlangıçta lokalize alanlarda çok sayıda osteoklastlarla
kemik rezorbsiyon hızı artar. Lokalize osteoliz alanları, radyolojik olarak uzun kemiklerde ilerleyen kama şeklinde
litik yapılar veya kafatasında “osteoporosis circumscripta” denilen radyolüsen alan görülür. Osteoliz gelişmesini,
alana göç eden osteoblastlarla kemik yapımında kompansatris artış takip eder. Lamellar kemik,hızlı bir şekilde
gelişi güzel düzensiz depolanır. Bu yoğun hücresel aktivite, trabeküler kemikte normal lineer lamellar yapı yerine,
karışık, düzensiz bir tablo oluşturur (mozaik yapı). Rezorbe olan kemik ve kemik iliği, kan damarlarından zengin
fibröz bağ dokusu ile doldurulur ve kemik hipervasküler hale gelir. Sonunda hipersellülarite azalır ve yerini sklerotik
kemiğe bırakır.
III. Klinik Bulgular
Birçok hasta asemptomatiktir.Tanı, tesadüfen serum alkalen fosfataz yüksekliği saptanması veya direkt radyografi
çekilmesi ile konur. Paget hastalığının belirti ve bulguları, kemik tutulum yeri ve genişliği ile, pagetik kemiğin
komşu dokularla ilişkisine bağlıdır. İskeletin her parçası tutulabileceği gibi, en sık pelvis, omurga, kafatası ve uzun
kemikler tutulur (proksimal ve distal kısımlar).
|433
Paget hastalığının iki önemli klinik bulgusu; ağrı ve tutulan alanlarda deformitelerdir. Ayrıca kırıklar, kemik tümörleri,
nörolojik hastalık, kalp hastalığı ve kalsiyum-fosfat dengesinde bozukluklar görülebilir. Vaskülarite artışına bağlı
olarak ortopedik cerrahi sırasında fazla miktarda kanama görülebilir.
Ağrı: Ağrı; direkt pagetik lezyondan veya daha sık olarak dejeneratif artrit, sinir sıkışması veya osteosarkomdan
dolayı meydana gelir. Kemik ağrısı, ağırlık binmesiyle artar. Ağrının sebebi; açık olmamakla beraber, yük taşıyan
kemiklerde hiperemi veya mikrofraktürlerle birlikte anormal kemik genişlemesinin yol açtığı periost gerilmesine
bağlı olabileceği düşünülmektedir. Spesifik Paget hastalığına yönelik tedavilere iyi cevap vermesi ile osteoartritik
ağrıdan ayrılır.
İskelet deformiteleri: Uzun kemikler, kafatası ve klavikulalarda en belirgindir. Uzun kemiklerdeki deformiteler,
kemikte genişleme ve bükülmeler ortaya çıkar. Postür bozuklukları ve mekanik stres sırt ve eklem ağrılarına yol
açar. Artmış kan akımı sıcaklık hissine yol açabilir. Kafatasının tutulması, osteoporosis circumscripta ile başlar,
radyolojik olarak radyolüsen alanlar ortaya çıkar.Yıllar sonra kafatasında özellikle frontal ve oksipital bölgelerde
genişleme, normal kemik yapısının bozulması sonucu ‘ cotton wool’ görünümü ortaya çıkar.
Kırıklar: Pagetik lezyonların en sık görülen komplikasyonları, travmatik ve patolojik kırıklardır.Kırıklar, en sık
femurda küçük trokanterin altında transvers şekilde, komplet veya inkomplet( fissür kırık) şekilde olur.
Kemik Tümörleri: Olguların % 0.7-1’inde kemik tümörleri görülür.Bu tümörler, pagetik bölgede artan ağrı
ve/veya genişleyen kitle ile ortaya çıkar. Osteosarkomlar ensık görülen tümörlerdir. Pelvis, femur, humerus,
kafatası ve yüz kemiklerinde görülebilir. Prognoz kötüdür. 5 yıllık hayatta kalım, oranı %10-20’dir.Ölüm lokal
yayılım veya akciğer metastazlarına bağlıdır. Benign dev hücreli tümörler, iskelet dışı osteoklastomalar görülebilir.
Nörolojik Komplikasyonlar: Genişleyen kemiğin sebep olduğu sinir basısı veya damara bası sonucu meydana
gelir.Kafatasında 8.sinir kompresyonu ile duyma kaybı, 2.,5.,7. sinir basısı ile görme bozukluğu, fasiyal palsi
ortaya çıkabilir. Erken tedavi ile kafa çiftlerindeki bozukluklar düzelebilir. Kafa tabanının tutulmasıyla, kafatasında
servikal vertebralar tarafından invaginasyon, hidrosefali, vertebra tutulmasıyla sinir basısı, iskemi, vasküler çalma
sendromu meydana gelebilir.
Kardiyak Komplikasyonlar: Kalp komplikasyonları, ağır Paget hastalığında görülür.Yüksek debili kalp yetmezliği,
kalsifik aorta darlığı, komplet ve inkomplet atrioventriküler blok ve dal blokları görülebilir.
Kalsiyum ve Fosfat Metabolizması: Serum Ca ve P konsantrasyonları hastaların çoğunda normaldir.
Hareketsizlik veya kemik rezorbsiyonunda kaçınılmaz artış nedeniyle hiperkalsemi ve hiperkalsiüri görülebilir.
Kemik yapımının fazla olduğu dönemlerde alım azlığına bağlı hipokalsemi veya bifosfonatlarla tedavi sırasında
kemik rezorbsiyonunun baskılanması, kemik yapımının devam etmesi nedeniyle gelişen hipokalsemi ve sekonder
hiperparatiroidi gelişebilir.
Biyokimyasal Belirteçler: İdrarda hidroksipirolin (kemik rezorbsiyon artışının göstergesi) ve serum alkalen
fosfataz (artmış kemik yapımının göstergesi) artışı, hastalığın aktivitesini, yaygınlık ve şiddetini ve tedavinin etkinliğini
gösteren faydalı bulgulardır. Başarılı tedavi ile normal düzeylere ulaşırlar.
Piridinolin Kroslinks: İdrarda piridinolin kroslinklerininin ölçümü, bisfosfonatlarla tedaviye yanıtı değerlendirmede
faydalıdır. Piridinolin ve deoksipiridinolin kroslinkleri ekstrasellüler matriksteki kollajeni stabilize eder. Piridinolin,
kemik ve kıkırdak kollajeninde, deoksipiridinolin ise yalnız kemik kollajeninde mevcuttur. Kemik rezorbsiyonu
sırasında osteoklastlardan salınır, idrarla serbest ve peptide bağlı şekilde atılır. İdrarda piridinolin kroslinkleri Paget
hastalığı esnasında yükselir, bisfosfonat tedavisi ile düşer.
Yeni jenerasyon nitrojen içeren bisfosfonatlar osteoklastik kemik rezorbsiyonunun potent inhibitörleridir.
Tedavi kararı vermeden önce; aktif hastalık semptomlarının varlığı, pagetik lezyonların iskelette dağılımı, pagetik
lezyonların metabolik aktivitesi ve tutulan bölgelerde kemik büyümesinin potansiyel sonuçları değerlendirilmelidir.
434|
IV. Tanı
Paget hastalığından şüphelenilen hastalarda iyi bir anamnez, fizik muayene ve serum Ca ve alkalen fosfataz
seviyeleri bakılmalıdır. Hastaların çoğu asemptomatiktir. Sağlıklı yaşlı bir insanda serum alkalen fosfatez yüksekliği,
normal Ca düzeyi, hepatobilyer hastalığın olmaması Paget hastalığını düşündürmelidir. Normal serum 25-hidroksi
vitamin D düzeyi, osteomalaziyi ekarte ettirir.
Kemik sintigrafisi, pagetik kemik lezyonlarını tanımada en hassas metoddur, lezyonlar fokal alanlar ve sıcak
noktalar şeklinde belirir. Şüpheli yerlerin direkt grafisinde fissür fraktürler ve litik alanlar görülür. Metastatik kemik
lezyonlarından ayırmak zor olabilir. Bir yıl önceki laboratuvar ve radyolojik tetkikler normalse, Paget hastalığı
değildir. Yeni ortaya çıkan radyolojik bulgular görüldüğünde kemik biopsisi düşünülmelidir.
V. Tedavi
Paget hastalığının tedavisinde amaç; ağrıyı geçirmek ve kemikteki remodeling hızını azaltarak normale getirmek
böylece normal lamellar kemiğin depolanmasını sağlamak, kemiğin vaskülarizasyonunu azaltmak ve hastalık
progresyonunu yavaşlatmaktır.
Etkili tedavi, litik lezyonların radyolojik iyileşmesi ve kemik sintigrafisinde artmış izotop tutulumunun düzelmesini
de sağlar. Analjezik kullanımı, rehabilitasyon, cerrahi ve diğer yöntemler de kullanılabilir.
Tesadüfen radyolojik tetkik esnasında veya serum alkalen fozfatazında yükselme saptanan metabolik olarak
aktif olan asemptomatik hastalarda, hastalığın yeri ve komorbid hastalıklara göre tedavi kararı verilir. Asemptomatik
Paget hastalarında asıl tedavi endikasyonu; hastalığın biyokimyasal olarak aktif olması ve hastalığın komplikasyonlarının
fazla olduğu yerlerde görülmesidir (ör: kafatası, vertebra, yük binen kemikler).
Normal serum alkalen fosfataz seviyesi olanlarda kemik sintigrafisi yapılarak aktif hastalık ve yaygınlığı saptanır.
Eğer tutulum komplikasyonların olduğu yerlerde ise antipagetik tedavi başlanmalıdır.
Aktif pagetik bölgede yapılacak ameliyatlarda, kemik döngüsünü azaltacak ilaçlar, hipervaskülariteyi ve perioperatif
kan kaybını azaltır.
Farmakolojik Ajanlar
Paget hastalığında primer hedef hücre olan osteoklastları hedef alan antirezorptif ajanlar kullanılır.Bu ilaçlar,
idrarda hidroksipirolin ve piridinolinlerin azalmasıyla kendini gösteren, günler -haftalar içinde kemik rezorbsiyonunu
baskılar. Kemik kaynaklı alkalen fosfatazda azalma ile birlikte kemik yapımında azalma haftalar- aylar içinde gelişir.
Yeni jenerasyon azotlu bisfosfonatlar (zolendronik asit, pamidronat, risedronat, alendronat, ibandronat) Paget
hastalığının başlangıç tedavisinde kullanılan ilk seçenek ilaçlardır. Bu ilaçlar basit bisfosfonatlardan (etidronat
gibi) farklı mekanizma ile etki ederler. Mineralizasyonu bozmayan dozlarda kemik döngüsünü baskılar.
Kalsitonin, sık olarak kullanılan diğer bir antirezorptif ajandır.Yeni bisfosfonatlardan daha az potenttir. Bisfosfonadları
tolere edemeyen hastalarda kullanılabilir.
Azotlu Bisfosfonatlar: Paget hastalığının tedavisinde kullanılan ve en iyi çalışılmış yeni jenerasyon azotlu
bisfosfonatlardan oral; alendronat ve risedronat, intravenöz infüzyon şeklinde olanlar pamidronat ve zolendronik
asittir. Serum Ca, P, 25 hidroksi vit D (calcidiol) seviyeleri bisfosfonat tedavisine başlarken normal olmalıdır. Bütün
hastalara D vitamini(800 IU)/gün ve kalsiyum (1200 mg/gün elemental Ca bölünmüş dozlarda) hipokalsemiyi
önlemek üzere verilmelidir. Serum PTH seviyesi ölçümü, hiperkalsemik hastalarda yapılmalıdır.
Zolendronik asit (tek 5 mg infüzyon/yıl) ve oral risedronat (30 mg/gün 60 gün boyunca)’ın karşılaştırılmalı
çalışmasında ikisinde de kemik ağrısında azalma ve hayat kalitesinde artış meydana gelir. İki ilaç da iyi tolere
edilir. Zolendronik asitin ilk üç gününde hafif veya orta şiddette influenza benzeri semptomlar (ateş ve kas
sertlikleri) gelişir.
|435
Biyokimyasal remisyona; serum alkalen fosfataz ve idrar deoksipiridinolin/ kreatinin oranının normal olmasıyla
karar verilir. Zolendronik asit ( tek 4mg infüzyon)-pamidronat (30 mg IV ardışık iki gün, her üç ayda bir) çalışmasında
iki ilaç da da benzer cevaplar elde edilmiştir. Oral alendronat-intravenöz pamidronat karşılaştırılmalı çalışmasında,
alendronat grubunda daha fazla biyokimyasal remisyon elde edilir. İlaçlar iyi tolere edilir. Alendronat alan üç
hastada gastrointestinal semptomlar görülmüştür.
Pamidronat: 30 mg IV 500 ml izotonik tuzlu suda veya dekstroz içinde verilir. Pamidronatın yan etkisi, ilaç
direnci gelişmesidir. Alendronatla karşılaştırılmalı çalışmada 60 mg IV her 3 ayda bir verilmiştir (biyokimyasal
remisyon sağlanana kadar).
Risedronat: Oral olarak kullanılır ve iyi tolere edilir. Risedronat, etidronattan daha etkilidir. 30 mg günde bir kere
iki ay boyunca verilir. Hedef, serum alkalen fosfatazın normale dönmesidir.
Alendronat: Daha önce bisfosfonatlarla tedavi olanlarda, pamidronattan daha etkilidir. Tedavi olmamışlarda
alendronat ve pamidronat eşit etkilidir. Basit bisfosfonatlar; Etidronat, tiludronat ve klodronat birinci basamakta
kullanılmaz ancak seçilmiş hastalara verilebilir. Etidronat; Amerikada, Paget hastalığının tedavisinde kullanılan
ilk bisfosfonattır. Kullanılan doz, 5 mg/kg (200-400 mg/gün) 6 ay boyunca ağızdan kullanılır. Zayıf etkilidir, serum
alkalen fosfataz seviyesini %20’den az hastada düşürür. Bazı hastalarda kemik ağrısını arttırır, kemik mineralizasyonunu
bozarak osteomalazi ve kırıklara yol açabilir. Genel olarak yalnız azotlu bisfosfonatlara allerjisi olan hastalarda
kullanılır.
Bisfosfonatların Yan etkileri: İnfluenza benzeri semptomlar, kas-kemik ağrısı,çene kemiğinde osteonekroz,
oral ajanlarla gastrointestinal yan etkiler görülür.
Kalsitonin: Bisfosfonatları tolere edemeyen hastalara, başlangıçta salmon kalsitonini 50-100 Ü/gün subkütan
verilir.İdame dozda 50 Ü/gün veya 50-100 Ü/ üç günde bir verilir.Tedaviye uzun süre devam edilir. Bulantı, kusma
veya ateş basması görülebilir.İntranazal kalsitonin, Paget hastalığında parenteral tedavi kadar etkilidir ve verilme
kolaylığı nedeniyle tercih edilir.
Tedaviye cevap; ağrıda azalma, serum alkalen fosfatazında azalma, kemik döngüsü işaretlerinde normalleşme,
anormal kemiğin normal lamellar kemikle yer değiştirmesi, radyografik iyileşme ve hayat kalitesinde düzelme
ile değerlendirilir.
Serum alkalen fosfatazında normalleşme, biyokimyasal remisyon ve normal kemik döngüsünü gösteren histolojik
bulgular takip edilir. Diğer taraftan serum alkalen fosfatazında artış, hastalık aktivitesinde artışla birliktedir. Bisfosfonat
tedavisine biyokimyasal cevabı takip etmede serum alkalen fosfatazı kemik döngüsünün belirteci olarak kullanılır.
Serum alkalen fosfatazı 3-6 ayda bir ölçülmelidir. Kemik lezyonlarının ileri tetkiki için bilgisayarlı tomografi veya
manyetik rezonans tetkiki yapılmalıdır.
Ortopedik cerrahi seçenekler; düzeltici osteotomi, kırık tespiti, eklem artroplastisi,spinal dekompresyon ve kemik
tümörlerinin çıkarılmasını içerir. Yaşlı hastalar veya yaygın hastalığı olanlarda oral bisfosfonatlar yerine zolendronik
asit ile tedavi verilebilir. Genç hastalarda veya sınırlı hastalığı olanlarda azotlu bisfosfonatlar verilebilir.
Bisfosfonatlarla Yeniden Tedavi: Peryodik serum alkalen fosfataz ölçümleri ile anormal kemik turnoveri
saptanması radyolojik ilerleme, tekrarlayan ağrı gibi anormal kemik döngüsü artışını gösteren durumlarda
bisfosfonatlarla yeniden tedavi yapılabilir.
Kaynaklar
1.
Kelepouris N, Schur PH, Drezner MK,Romain PL.Clinical manifestations and diagnosis of Paget disease of bone. In: UpToDate, Basow,
DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2010.
2.
Seton M, Drezner MK, Schur PH .Treatment of Paget disease of bone. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2010.
3.
Krane SM: Paget’s disease of bone.In: Primer on the Rheum Diseases. Schumacher HR, Klippel JH, Koopman WJ.( Eds).10.baskı,1993,Arthritis
Foundation,Atlanta:276-277.
4.
Fresko I: Paget hastalığı. Klinik Romatoloji, Romatoloji Araştırma ve Eğitim Derneği. Hekimler Yayın Birliği, Ankara,1996,sayfa :224.
5.
Siris ES, Lyles KW, Singer FR, Meunier, PJ. Medical management of Paget’s disease of bone: indications for treatment and review of
current therapies. J Bone Miner Res 2006; 21 Suppl 2:P94.