Full Text

Ajans 2015; 3(3): 1-5
REVIEW
Toksik Nöropatiler ve Tedavi Seçenekleri
Toxic Neuropathy and Treatment Options
M. Alpua1, E. Dag1
Özet
Toksik nöropatiler nadir görülmekle beraber, tanınmaları diğer nöropatilere göre daha kolaydır. Toksik
nöropatiler ilaçların, endüstriyel ve çevresel toksinlerin etkisiyle oluşur. Bu makalede, toksik nöropatilerin
oluşum mekanizmaları, klinik özelliklerinden kısaca bahsedilecek ve tedavileri gözden geçirilecektir.
Anahtar sözcükler: Toksik nöropati; ilaç; toksin
Summary
Although toxic neuropathies are rarely occured, their recognition is easier than other neuropathies. Drugs,
industrial and environmental toxins.are the mostly observed reasons of toxic neuropathies. In this article,
formation mechanisms and clinical features of toxic neuropathies were briefly mentioned and also treatments
of toxic neuropathies were reviewed.
Keywords: Toxic neuropathy; drug; toxin
Giriş
Kronik alkolik nöropati, vitamin ilişkili
nöropatiler ve kemoterapotiklerle ilişkili
nöropatiler (KINP) toksik nöropatilerin klasik
olanlarıdır ve iyi bilinmektedirler.
Toksik nöropatilerin tutulum paternleri
konusunda halen uzlaşıya varılmış kesin bir
sınıflama yoktur. Ancak genel olarak subakut ya
da kronik, bazen otonomik tutulumun da eşlik
ettiği distal duysal ağırlıklı simetrik polinöropati
şeklinde bir seyir gösterirler. Ayrıca multifokal
nöropati ya da ince lif nöropatisi şeklinde de
bulgu verebilirler. Çoğu kemoterapotik ajanın
kolaylıkla kan beyin bariyerini geçememesi buna
karşın kan sinir bariyerini geçerek dorsal kök
Kirikkale University Medical Faculty, Department of Neurology,
Kirikkale
e-mail: [email protected]
1
ganglionun sensorial nöronlarını daha kolay
etkilemesi duysal tutulumun mekanizmasını
açıklayabilir.
İlaca bağlı periferik nöropatiler çok nadir
değillerdir ve birçok yeni ilacın kullanıma
girmesiyle daha sık olarak ortaya çıkabilme
ihtimali söz konusu olabilir. Çoğu kanser
tedavisinin major ve doz kısıtlamaya sebep
olabilen yan etkisi de kemoterapiye bağlı toksik
nöropati örneğidir (1).
Hayvan deneylerinden elde edilen bilgiler
KINP oluşum mekanizmasında primer aferent
duysal nöronlarda oluşan mitokondriyal hasarın
rol alabileceğini göstermiştir. Mitokondriyal
toksisitenin temel patolojik bulgu olduğu
ratlarda bortezomib ile oluşturulan ağrılı
periferik nöropatide, profilaktik olarak kulanılan
asetil-l-karnitinle mitokondriyal hasarın ve ağrı
gelişiminin engellemesinin gösterilmesi önemli
1
Ajans 2015; 3(3): 1-5
gelişmedir (2).
KEMOTERAPİ İLAÇLARI
Birçok kemoterapotik ajan toksik nöropati ile
ilişkilendirilmiştir. Bunlar arasında taksanlar,
epotilonlar, platinler ve vinka alkaloidleri en
başta akla gelenlerdir.
Taksanlar (Paklitaksel / Doketaksel)
Taksanlarla ilişkili nöropatilerin patogenezinde
mikrotübül
ilişkili
aksonal
transportun
bozulması, arka kök ganglionunda ve periferik
sinirde makrofaj aktivasyonu ile spinal korda
mikroglial aktivasyonun olduğu gösterilmiştir
(3). Paklitaksel nispeten daha fazla nörotoksiktir.
Semptomlar tedavinin bitiminden yaklaşık 3
ay sonra kaybolsa da bazı vakalarda daha inatçı
semptomlar olabilmektedir.
Epotilonlar (İksabepilon / Sagopilon)
Patogenezde yine mikrotübül hasarı ile ilişkili
antero ve retrograd aksonal transport bozukluğu
söz konusudur. İksabepilon ilişkili nöropati
insidansı %5 ile %24 arasında değişmektedir
(4-6). Sagopilonda ise bu insidans %80’e kadar
çıkabilmektedir. Tedavinin bitiminden sonra
nöropatik şikayetlerin kaybolma süresi taksanlara
kıyasla daha kısa olup, 4-6 haftada semptomlar
azalır ve kaybolur (7,8).
Platinler (Sisplatin / Karboplatin / Oksaliplatin)
Platin bileşiklerinin yol açtığı nörotoksisitenin
temel patogenezinde arka kök ganglionunda
nöron apoptozisine sebep olmaları suçlanmıştır.
Ancak oksaliplatin dorsal kök ganglion
hücrelerinde apoptozisten ziyade fonksiyonel
değişikliklere sebep olarak nörotoksisiteye yol
2
M. Alpua and E. Dag
açmaktadır. İçlerinde nispeten daha az nörotoksik
olan ise karboplatindir (9). Platin tedavileri
kesildikten sonra nöropatik semptomlar ancak 1
yıla kadar azalır, hatta bazı vakalarda daha uzun
süre devam ettiği görülmektedir.
Vinka Alkaloidleri (Vinkristin)
Patogenezde yine aksonal transportun ve hücresel
mikrotübül yapının hasarı söz konusudur.
Vinkristine bağlı nörotoksik durumlarda
semptomlar tedavinin kesilmesinden sonra
genellikle düzelirler; ancak bazen beklenmedik
şekilde tedavi kesiminden sonra tekrar ortaya
çıkabilmektedirler (10,11).
Proteazom inhibitorleri (Bortezomib)
Medulla spinalis, arka kök ganglionu ve
periferik sinirlerdeki morfolojik değişiklere yol
açması Proteazom inhibitorlerinin nöropati
patogenezinden sorumludur. Genel olarak ilaç
kesiminden 3 ay sonra semptomlar kaybolsa
da bazı vakalarda bu semptomlar iki yıla kadar
uzayabilmektedir (12,13).
Antianjiojenik / immünomodülatuarlar
(Talidomid / Lenalidomid / Pomalidomid)
Nörotoksisitenin patogenezinde sinir kan
akımının azalması, dorsal kök ganglionundaki
fonksiyonel ve metabolik değişiklikler rol
oynamaktadır. Lenalidomid, talidomide kıyasla
daha az nörotoksik olarak gözükmektedir
(14,15). Bu ajanların nörotoksisitelerinin klinik
ve nörofizyolojik özelikleri bortezomib ile
benzerdir.
Suramin
Suramin nörotoksisitenin patogenezinde arka
Toxic Neuropathy and Treatment
kök ganglionundaki aksonal dejenerasyon ve
sinir büyüme faktörü reseptöründe glikolipid
inklüzyonlarının birikimi sorumlu tutulmaktadır
(16). Suramin tedavisinin sonlandırılmasıyla
genel olarak nörotoksik semptomlar da kaybolur.
Ajans 2015; 3(3): 1-5
ölçüde dizabiliteye neden olabilmektedir.
Kronik alkolizmin bir komplikasyonu olan
alkol ile ilişkili nöropati, duysal, motor ve
otonomik disfonksiyona neden olmaktadır.
Bu çeşit nöropatide, distal ve daha çok aksonal
sensorimotor polinöropati gelişir (18).
ANTİMİKROBİYAL İLAÇLAR
TEDAVİ
Bazı antimikrobiyal ilaçlar periferik sinirler için
toksiktir. Ancak bu ilaçlar genellikle kısa süreli
kullanıldıkları için, oluşan nöropatiler hafif
seyirlidir ve kendini sınırlar. Ancak uzun süreli
kullanılması gereken ve buna bağlı olarak da
nöropati yapma riski yüksek olan antimikrobiyal
ilaçlar da vardır. Bunlar arasında nükleosid
analogları, izoniazid, etambutol, dapson,
kloramfenikol, nitrofurantoin, metronidazol ve
fluorokinolonlar yer almaktadır (17).
KARDİYOVASKÜLER İLAÇLAR
Genel olarak kardiyovasküler ilaçların çok az
bir kısmı nöropati ile ilişkilidir. Amiodaron,
prokainamid, hidralazin ve perheksilin isimli
ilaçların nöropati ile ilişkisi gösterilmiştir.
İMMUNSUPRESİF İLAÇLAR
Bu ilaçlar romatolojik ve otoimmün hastalıkların
tedavisinde,
organ
transplantasyonunda
rejeksiyonun
önlenmesinde
kullanılırlar.
Kolşisin, klorokin, hidroksiklorokin, organik
altın tuzları, takrolimus, leflunomid nöropatiye
yol açtığı bilinen bu grup ilaçlardandır.
ENDÜSTRİYEL VE ÇEVRESEL TOKSİNLER
Organofosfatlar, kurşun, arsenik, civa, talyum,
heksakarbonlar, etilen glikol, akrilamid, nitröz
oksit ve alkol nöropatiyle ilişkisi en iyi bilinen
toksinlerdir. Alkol ile ilişkili nöropati önemli
Toksik nöropatiler hastaların yaşam kalitesini
önemli derecede etkilerler. Örneğin toksisiteye
bağlı gelişen duysal ataksiler, yürümede
güçlük, dengesizlik ve hatta düşmelere bile
sebep olabilmektedirler. Özellikle ciddi kas
kuvvetsizliği ve sensorial ataksisi olan toksik
nöropatili hastalarda düşme riski artmaktadır
(19). Denge ve yürüme egzersizleri gibi birçok
rehabilitasyon yöntemi, periferik nöropatili
hastalarda düşmeleri azaltmada ve bu hastaların
çevreye uyum göstermelerini sağlamada test
edilmişlerdir (20).
Akupunktur, KINP olgularında en yaygın
kullanılan tamamlayıcı tedavidir. Ancak, yakın
zamanda yayınlanan bir metaanalizde KINP
tedavisinde akupunktur kullanımını destekleyen
hiçbir kanıt ortaya konulamamıştır (21) . Benzer
şekilde bitkisel ilaç kombinasyonlarının da KINP
tedavisinde etkinliğini gösteren herhangi bir
kanıt yoktur (22) .
Toksik nöropatilerde halen küratif bir tedavi
seçeneği bulunmamaktadır; ancak bu konu
üzerine çalışmalara devam edilmektedir.
Deneysel hayvan çalışmalarından birinde
sisplatinle tedavi edilmiş küçük hücreli olmayan
akciğer kanserlerinde retinoid reseptör uyarıcı
sinir büyüme faktörü aktivatörlerinin sinir
iletim hızını arttırabileceği gösterilmiştir (23).
Mitokondriyal fonksiyonu koruduğu bilinen
asetil l-karnitin ve olesoksimin profilaktik
3
Ajans 2015; 3(3): 1-5
kullanımının ağrı ve aşırı duyarlılığının
oluşumunu azalttığı gösterilmiştir. Doğal
antioksidan olan alfa tokoferol ve silibinin
ile oksaliplatin ilişkili ağrılı nöropatide ağrı
oluşumunun azaltılmış olması da başka bir
çalışmada gösterilmiştir (24).
2011 Cochrane derlemesinde kemoprotektif
hiçbir ajanın platin bileşiklerine bağlı
gelişen nörotoksisitenin önlenmesinde ya da
sınırlanmasında etkili olmadığı sonucuna
varılmıştır. Bu kemoprotektif ajanlar arasında;
asetilsistein, amifostin, kalsiyum, magnezyum,
dietilditiyokarbamat, glutatyon, Org 2766,
okskarbazepin ve E vitamini sayılmaktadır (25).
Son zamanlarda yapılan faz 3 randomize çalışma
da vitamin E’nin duysal nöropati insidansını
azaltmadığını göstermiştir (26).
Sonuç
Son birkaç yılda toksik nöropatilerin patofizyolojik
mekanizmaları
ve
terapötik
seçenekleri
konusunda ümit verici gelişmeler olmuştur.
Bu gibi gelişmelerin olması için uygun hayvan
modelleri ile yeterli sayıda klinik çalışmaların
yapılması gerekmektedir. Ancak halen tüm bu
gelişmelere ve yapılan çalışmalara rağmen toksik
nöropatilerin tedavisi konusunda tatmin edici
sonuçlar elde edilememesi gelecekte yapılacak
çalışmaların önemini açığa çıkarmaktadır.
Kaynaklar
1. Balayssac D, Ferrier J, Descoeur J, et al.
Chemotherapy-induced peripheral neuropathies:
from clinical relevance to preclinical evidence.
Expert Opin Drug Saf 2011;10:407–17.
2. Zheng H, Xiao WH, Bennett GJ. Mitotoxicity and
bortezomib-induced chronic painful peripheral
neuropathy. Exp Neurol 2012;238:225–34.
4
M. Alpua and E. Dag
3. Argyriou AA, Koltzenburg M, Polychronopoulos
P, et al. Peripheral nerve damage associated with
administration of taxanes in patients with cancer.
Crit Rev Oncol Hematol 2008;66:218–28.
4. Vansteenkiste J, Lara PN, Le Chevalier T, et
al. Phase II clinical trial of the epothilone B
analog, ixabepilone, in patients with non smallcell lung cancer whose tumors have failed firstline platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol.
2007;25:3448–55.
5. Huang H, Menefee M, Edgerly M, et al. A phase
II clinical trial of ixabepilone (Ixempra; BMS247550; NSC 710428), an epothilone B analog,
in patients with metastatic renal cell carcinoma.
Clin Cancer Res 2010;16:1634–41.
6. Sparano JA, Vrdoljak E, Rixe O, et al.
Randomized phase III trial of ixabepilone plus
capecitabine versus capecitabine in patients
with metastatic breast cancer previously treated
with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol
2010;28:3256–63.
7. Morrow PK, Divers S, Provencher L, et
al. Phase II study evaluating the efficacy and
safety of sagopilone (ZK-EPO) in patients with
metastatic breast cancer that has progressed
following chemotherapy. Breast Cancer Res Treat.
2010;123(3):837–42.
8. Thomas ES, Gomez HL, Li RK, et al. Ixabepilone
plus capecitabine for metastatic breast cancer
progressing after anthracycline and taxane
treatment. J Clin Oncol 2007;25:5210–27.
9. Argyriou AA, Bruna J, Marmiroli P, Cavaletti G.
Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity
(CIPN): an update. Crit Rev Oncol Hematol
2012;82(1):51–77.
10. Postma TJ, Benard BA, Huijgens PC,
Ossenkoppele GJ, Heimans JJ. Long-term effects
of vincristine on the peripheral nervous system. J
Neurooncol 1993;15:23–7.
11. Verstappen CC, Koeppen S, Heimans JJ, et
al. Dose-related vincristine-induced peripheral
Toxic Neuropathy and Treatment
Ajans 2015; 3(3): 1-5
neuropathy with unexpected off-therapy
worsening. Neurology 2005;64:1076–77.
12. Argyriou AA, Iconomou G, Kalofonos HP.
Bortezomib-induced peripheral neuropathy in
multiple myeloma: a comprehensive review of the
literature. Blood 2008;112:1593–99.
13. Cavaletti G, Jakubowiak AJ. Peripheral
neuropathy during bortezomib treatment of
multiple myeloma: a review of recent studies.
Leuk Lymphoma 2010;51:1178–87.
14. Richardson PG, Blood E, Mitsiades CS, et
al. A randomized phase 2 study of lenalidomide
therapy for patients with relapsed or relapsed
and refractory multiple myeloma. Blood
2006;108:3458–64.
induced peripheral neuropathy. Evid Based
Complement Alternat Med 2013;2013:516916.
22. Schröder S, Beckmann K, Franconi G, et al.
Can medical herbs stimulate regeneration or
neuroprotection and treat neuropathic pain in
chemotherapy-induced peripheral neuropathy?
Evid Based Complement Alternat Med
2013;2013:423713.
23. Arrieta O, Hernandez-Pedro N, FernandezGonzalez-Aragon MC, et al. Retinoic acid reduces
chemotherapy-induced neuropathy in an animal
model and patients with lung cancer. Neurology
2011;77:987–95.
24. Di Cesare Mannelli L, Zanardelli M, Failli P,
et al. Oxaliplatin-induced neuropathy: oxidative
15. Briani C, Torre CD, Campagnolo M, et al.
Lenalidomide in patients with chemotherapyinduced polyneuropathy and relapsed or
refractory multiple myeloma: results from a
single-centre prospective study. J Peripher Nerv
Syst 2013;18:19–24.
16. Russell JW, Windebank AJ, Podratz JL. Role
of nerve growth factor in suramin neurotoxicity
studied in vitro. Ann Neurol 1994;36:221–28.
17. Morrison B, Chaudhry V. Medication, toxic,
and vitamin-related neuropathies. Continuum
(Minneap Minn) 2012;18:139-60.
18. Mellion M, Gilchrist JM, de la Monte S. Alcoholrelated peripheral neuropathy: nutritional, toxic,
or both? Muscle Nerve 2011;43:309- 16.
19. Tofthagen C, Overcash J, Kip K. Falls in
persons with chemotherapy-induced peripheral
neuropathy. Support Care Cancer 2012;20:583–89.
20. Stubblefield MD, McNeely ML, Alfano CM,
Mayer DK. A prospective surveillance model
for physical rehabilitation of women with breast
cancer:
chemotherapy-induced
peripheral
neuropathy. Cancer 2012;118:2250–60.
21. Franconi G, Manni L, Schröder S, Marchetti P,
Robinson N. A systematic review of experimental
and clinical acupuncture in chemotherapy-
stress as pathological mechanism. Protective
effect of silibinin. J Pain 2012; 13:276–84.
25. Albers JW, Chaudhry V, Cavaletti G, et al.
Interventions for preventing neuropathy caused
by cisplatin and related compounds. Cochrane
Database Syst Rev 2011; CD005228.
26. Kottschade LA, Sloan JA, Mazurczak MA,
et al. The use of vitamin E for the prevention of
chemotherapy-induced peripheral neuropathy:
results of a randomized hase III clinical trial.
Support Care Cancer 2011; 19:1769– 77.
5