ilaç kaplı stentlere güncel yaklaşım

119
Değirmenci ve ark.
İlaç kaplı stentler
TGKD Cilt 18, Sayı 4
Kasım 2014:119-130
İLAÇ KAPLI STENTLERE GÜNCEL YAKLAŞIM
Dr. Hüsnü Değirmenci, Dr. Eftal Murat Bakırcı
Erzincan Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Erzincan
İlaç kaplı stentlerin stent restenozundaki olumsuz sonuçlarının yanında stent trombozu
nedeniyle uzun dönem güvenirliliği endişe oluşturmaktadır. Stent platformunun olumsuz etkileri
ile ilişkilendirilse de, ilaçlar ve polimer özellikleri
yeni teknolojiler ile daha da geliştirilmiştir.
Bu makalede mevcut ilaç kaplı stentler ve yeni
GİRİŞ
Girişimsel kardiyoloji alanındaki en önemli
gelişmelerden biri koroner arter hastalığının
tedavisinde stent uygulanmasıdır. Koroner stent uygulamasından önce, tıkayıcı lezyonun en dar yerinde
şişirilen bir balon yardımı ile koroner plak parçalanarak
lümende açıklık sağlanırdı. Perkütan Translüminal
Koroner Anjiyoplasti (PTKA) olarak adlandırılan bu
işlemin olası kompikasyonları acil koroner arter bypass
greftleme (KABG) gerektiren akut tıkanma ve geç
dönemde restenozdur. İlk olarak 1986 yılında klinik
uygulamaya giren çıplak metal stentler (ÇMS)
sayesinde, balon anjiyoplastinin önemli bir sorunu olan
disseksiyon, akut tıkanma ve yeniden daralma oranları
önemli ölçüde azalmıştır. Günümüzde stent uygulaması ile acil KABG gerektiren akut tıkanma %3.7'den
%0.4'e gerilemiştir1. Restenoz açısından bakıldığında
ise, önceleri tek başına PTKA sonrası hastaların %3050'sinde restenoz gelişmekte iken stent kullanılması ile
birlikte bu oran %20-30' a gerilemiştir2,3. Stent kullanımı
anjiyografik hedefleri de yükseltmiştir. PTKA çağında
anjiyografik başarı; Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 3 akım ile birlikte işlem sonu lezyon
yüzdesinin %50'nin altında olması şeklinde tanımlanmaktaydı. ÇMS'lerin öncülüğünde geliştirilen yeni
teknik ve teknoloji ile hedeflenen işlem sonu darlık
oranı %20'nin altı, ideal olarak ise %0' dır. Artmış işlem
başarısı ile birlikte, koroner stentler kendi dezavantajlarını da getirmiştir. Koroner stent uygulamasının
olası komplikasyonları arasında, azalmakla birlikte
Yazışma Adresi: Dr. Hüsnü DEĞİRMENCİ
Erzincan Üniversitesi, Tıp Fakültesi,
Kardiyoloji Anabilim Dalı, Erzincan, 24000
Tel: 0446 212 2215
e-mail: [email protected]
Geliş Tarihi:20.09.2014
Kabul Tarihi:13.10.2014
gelişmeleri değerlendirdik.
Anahtar kelimer: İlaç kaplı stent, Çıplak metal
stent, Stent restenozu
(Türk Girişimsel Kard. Der. 2014;18:119-130)
halen devam eden restenoz riski ve bunun yanı sıra
stent trombozu, yan dal tıkanması, stent embolizasyonu, koroner perforasyon ile infeksiyöz endarteritis
vardır. Girişimsel kardiyoloji alanındaki ilerlemenin bir
diğer basamağı, restenoz patogenezinde düz kas
hücre göçü ve proliferasyonunun öneminin anlaşılması
ile ilaç kaplı stentlerin (İKS) geliştirilmesidir. ÇMS'nin
antiproliferatif ilaçlarla kaplanması ile elde edilen İKS'
ler restenoz oranlarını %10' un altına geriletmiştir. Yine
de nadir olmayarak karşımıza çıkan stent trombozu ve
işlem sırasında veya sonrasında gelişen yan dal tıkanması, yeni araştırmaların hedefi olmaya devam etmektedir.
Restenoz Nedir?
Anjiyografik ve klinik olarak iki farklı şekilde tanımlanabilen restenozun en çok kabul gören tanımı;
koroner girişimi sonrası ortalama 6 ay içerisinde
yapılan kontrol anjiyografide müdahale edilen lezyonda %50'den fazla lümen kaybı olmasıdır. Stent içi
restenoz, anjiyografik olarak stent ile stentin proksimalinde ve distalindeki 5 mm'lik segmentte, %50 ve
üzerindeki daralmayı tarif etmek için kullanılan bir
terimdir4,5.
Restenoz Patofizyolojisi
PTKA veya stent implantasyonu ile damar duvarında meydana gelen hasara yanıt olarak başlayan ve
restenoza sebep olan patofizyolojik süreç birbirine
benzer olup üç aşamada incelenebilir4,5.
1.Erken Elastik Rekoil: Koroner arter duvarının
elastik özelliği nedeniyle balon anjiyoplasti sonrası
pasif geri çekilme olarak tanımlanabilecek bu dinamik
olay lümen çapında %34'e varan kayba sebep olabilmektedir. Stent uygulanan damarlarda ise elastik
rekoil stentin sert platformu ile sınırlandırılmaktadır.
Buna rağmen çalışmalarda stentin yeterli basınçla şişirilmemesi ve elastik rekoilin katkısı ile hedeflenen
TGKD Cilt 18, Sayı 4
Kasım 2014:119-130
lümen çaplarının ancak %60' ına ulaşılabildiği gösterilmiştir6.
2. Neointimal Hiperplazi: Koroner arter duvarında
balon anjiyoplasti ve stent uygulaması sırasında
meydana gelen lokal hasara bir yanıt olarak geliştiği
düşünülmektedir.
İşlem
sırasında
yırtılan
aterosklerotik plağın trombojenik içeriği dolaşıma
karışarak trombosit agregasyon ve aktivasyonuna
sebep olur. Bu bölgede hasar gören endotel,
antitrombotik özelliklerini kaybettiğinden, oluşan
güçlü trombojenik ortamda sınırlı trombüs oluşur.
Koroner kan akımını engellemeyen trombosit ve fibrinden zengin bu trombüs, kan dolaşımından inflamatuvar hücreleri çeker. Aktive trombositlerden salınan mitojen ajanlar (tromboksan A2, seratonin, trombosit kaynaklı büyüme faktörü) düz kas hücre proliferasyonu ve göçünü uyarır. Uykuda olan vasküler
düz kas hücrelerini uyandıran bu olaylar düz kas
hücrelerinin media tabakasından intimaya göçünü ve
proliferasyonunu tetikler. Tromboz, inflamasyon,
hücresel proliferasyon ve hücredışı matriks üretiminin rol aldığı bu kaskad, stent implantasyonundan
sonra 3 aya kadar başlaması gecikebilen ve
başladıktan sonra 5 ay ve 8 ay arasında azalarak
devam eden neointimal hiperplazinin patolojik sürecini tetiklemiş olur.
3. Kronik Vasküler Yeniden Şekillenme:
Aterosklerozun başlangıç aşamasında, aterosklerotik
plak olumlu vasküler remodeling (yeniden şekillenme) ile damarın kesitsel alanını daraltmayacak şekilde eksternal elastik membranın dışa doğru genişletir. Restenotik süreçte ise bunun tam tersi olur.
Ekstrasellüler matriksteki hyalurinik asitin yerini kollajen alır. Böylece adventisyal kalınlaşma ve yara
kontraksiyonu ile damar duvarında olumsuz yeniden
şekillenme gerçekleşir. İntrakoroner stentler ile
damar duvarında kalıcı mekanik destek sağlanarak
erken elastik rekoil ve kronik vasküler yeniden şekillenme bir dereceye kadar önlenebilmektedir. Ancak
geç neointimal hiperplazi engellenemediğinden,
halen hastaların %20-30'unda koroner stent uygulamasından sonra restenoz görülmektedir. Hatta tek
başına PTKA ile kıyaslandığı zaman intrakoroner
stentlerin damar duvarına ne kadar penetre olduklarıyla doğru orantılı şekilde neointimal hiperplaziyi
arttırdıkları ileri sürülmektedir7.
Restenoz Kliniği: Restenoz, klinik olarak hiçbir
semptom vermeyebileceği gibi, hastalarda genellikle
anginal şikayetlerin tekrarlaması olarak ortaya çıktığından benign bir olay olarak kabul edilmiştir. Ancak
unutulmamalıdır ki ÇMS restenozu, hastaların %10'
unda akut myokard infarktüsü,%0.7’sinde ise ölüm ile
kendisini gösterir8. Restenoz olan hastalarda uzun
Değirmenci ve ark.
İlaç kaplı stentler
120
dönem mortalite, hedef damar revaskülarizasyonu
(HDR) ve tekrarlanan anjiyoplasti riski artmıştır.
Bununla birlikte tekrarlayan anjiyoplastinin maliyetine
antianginal ilaçların ve sık hastaneye yatışın maliyeti
ilave edildiğinde, cerrahi revaskülarizasyona kıyasla
fiyat fayda oranı olumsuz yönde etkilenmektedir.
İlaç Kaplı Stentler: Günümüzde koroner arter
hastalığı (KAH) morbidite ve mortalitenin önde gelen
nedenlerindendir. KAH tedavisinde kullanılan
koroner stentlerle erken elastik rekoil ve kronik
vasküler yeniden şekillenme bir dereceye kadar
engellense de, uzun dönemde neointimal hiperplazi
ve buna bağlı yeniden daralma tümüyle engellenememektedir. Bu soruna çözüm bulmak amacı ile
İKS'ler geliştirilmiştir. ÇMS'lere eklenen antiproliferatif biyoaktif ajanlarla, bölgesel ilaç salınımı yapılması ve bu sayede, buradaki vasküler düz kas hücre
proliferasyonunun engellenmesi hedeflenmiştir.
Sirolimus, paklitaksel, everolimus, zotarolimus,
biolimus ve takrolimus stent kaplaması olarak kullanılan ilaçlara birkaç örnektir. Bu ilaçların ortak özelliği, hücre siklusunun değişik evrelerini bloke ederek
antiproliferatif etki göstermeleridir. İlaç salınım
kinetikleri, bu ilaçların lokal toksik etkilerinin ortaya
çıkmasının önlenmesi açısından çok önemlidir. Bu
nedenle ismi geçen ilaçlar stent üzerine biyolojik
uygunluğu olan ve ilacın rezervuarı olarak görev
yapacak polimerler ile birlikte kaplanırlar.
Günümüzde ilaç salınımlı stentler restenoz sıklığında
%80 oranında rölatif bir düşüş sağlamışlardır1.
İKS'ler; stent platformu, ilaç rezervuarı olarak görev
yapıp ilaç salınımını kontrol edecek polimer ve
antiproliferatif ilaç olmak üzere üç farklı bileşenden
oluşur. Bu elementlerin her birinin özellikleri; ilaç
kaplı stentin uzun dönemdeki açıklık oranları, akutsubakut tromboz riski ve hedef damar revaskülarizasyon oranları ve benzeri diğer klinik özelliklerini
belirleyecektir.
İlaç Kaplı Stent Platformu: KMS'ler ile benzer şekilde, İKS'lerde seçilen platform maddesi, kafes
kalınlığı ve konfigurasyonuna göre stentin özellikleri
belirlenir. Platform maddesi olarak sıklıkla kullanılan
paslanmaz çeliğin yerini yeni geliştirilen stentlerde
kobalt kromium almıştır. Kobalt kromiumun paslanmaz çeliğe üstünlüğü, ince strut yapısında radyal güç
ve radyoopasite bakımından daha iyi olmasıdır10.
Kafes kalınlığı azaltıldığında stentlerin esnekliği
artarak daha dar lezyonlardan geçişi kolaylaşır.
Ancak azalan kafes kalınlığı ile stentin radial gücü ve
radyoopasitesi de aynı oranda azalacağından,
anjiyografi sırasında stentin pozisyonunu değerlendirmede sorun yaşanabilmektedir. Stent konfigurasyonu açısından stentler açık veya kapalı hücre
121
Değirmenci ve ark.
İlaç kaplı stentler
tasarımına sahiptirler. Kapalı hücre stent tasarımında
stentin daha sert olması nedeni ile tortuyöz damarlarda lezyona erişim kısıtlıdır, ancak ilaç salınımı
açısından homojen bir yüzey sağlaması nedeni ile
avantajlıdır. Açık hücre tasarımında ise fleksibilite
nedeni ile stentin tortuyöz damarlarda zor lezyona
erişimi ve kafesin arasından yan dala geçişi kolaylaştırılmıştır. Diğer taraftan, stent hücre alanı şekil
değişikliği nedeniyle değişebileceğinden homojen
olmayan ilaç salınımı ile sonuçlanabilir. Bu da ileri
derecede tortuyöz damarlarda yer yer ilaç toksitesine
sebep olup yer yer de yetersiz ilaç düzeyi nedeni ile
geç lümen kaybı ile sonuçlanabilir10.
İlaç Kaplı Stent Polimeri: Geçmişte denenmiş olan
karbon, altın ve platin kaplı stentlerin hayal kırıcı
sonuçlarından sonra, antiproliferatif bir ilacın polimer
üzerinde kullanımı restenozun önlenmesi açısından
ümit verici bir alternatif olarak değerlendirilmiştir.
İlacın depolanarak yavaş ve kontrollü salınımı açısından çok önemli olan bu maddelerin hiçbiri, bugün için
tamamen biyolojik olarak uyumlu olmayıp hipersensitivite reaksiyonlarına sebep olabilmektedir. İKS
implantasyonu sonrası erken ve geç trombozların bir
kısmının sebebinin bu hipersensitivite reaksiyonları
olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle ideal polimerin
araştırılması halen devam etmektedir. Polimere bağlı
olumsuz etkilerin giderilmesi için dayanıklı polimerler
yerine biyoeriyebilir polimerlerin kullanımı denenmiştir. Biyoeriyebilir polimerler, laktik ve glikolik asitten elde edilen hidrolitik olarak stabil olmayan bağlarla (ester bağları) bağlı maddelerdir ve zamanla
aşınırlar. Bu polimerlerin klinik çalışmaları halen
devam etmektedir10.
İlaç Kaplı Stent Etken Maddesi: Stentin kaplı
olduğu ideal antirestenotik ajanın hem düz kas
hücrelerine karşı güçlü antiproliferatif etkisi olmalı,
hem de bu bölgedeki endotelin iyileşme sürecini bozmamalıdır. Ayrıca bazıları klinikte kanser tedavisinde
ve transplant reddini engellemek amacı ile de kullanılan bu ilaçların toksik yan etkilere yol açmaması
için seçilecek ilacın tedavi penceresi geniş olmalıdır.
Henüz bu özelliklerin tümüne sahip bir ilaç bulunanamış olsa da KMS üzerine kaplanacak ilaç
seçeneği olarak birçok farklı antiproliferatif ilaç kullanılmıştır. Bu ilaçların en önemlileri limus ailesine ait
olanlardır11. Bunlar: sirolimus, everolimus, biolimus
A9,zotarolimus, tacrolimus ve pimecrolimus'tur.
Sirolimus, everolimus, biolimus ve zotarolimusun etki
mekanizması benzer şeklide olup hücrede FKBP12
proteinine ve bunun aracılığı ile mTOR proteinine
bağlanıp hücre siklusunun G1 fazından S fazına
geçişini engellemektir11,12. Sirolimus, limus ailesinin
en eski ve ilk üyesidir. Bundan sonra geliştirilen
TGKD Cilt 18, Sayı 4
Kasım 2014:119-130
everolimusun bu ailenin diğer üyelerine olan üstünlüğünün endotelizasyonun diğerlerine kıyasla çok
daha kısa sürede gerçekleşmesi olduğu öne
sürülmüştür13. Üçüncü sırada geliştirilen zotarolimus
salınımlı stentler ise, sirolimus üzerinde 40.
pozisyonda yapılan bir değişiklik ile oluşturulmuştur.
Bu ilacın doku retansiyonun daha iyi olduğu ve 1 ay
içerisinde endotelizasyonun sağlandığı öne
sürülmüştür14. Biolimus, T hücre ve düz kas hücre
proliferasyonunu inhibe eden lipofilik bir sirolimus
analoğudur. Takrolimus (FK 506) ise Streptomyces
tsukubaensis tarafından üretilen makrolid grubu bir
immunsupresan olarak nonsitotoksik T hücre
inhibitörüdür ve hücreleri Go veya dinlenme fazında
bloke eder. Bu durumda hücreler fonksiyon görebilmekle beraber çoğalamazlar. Limus ailesinin en
yeni üyesi olan pimecrolimus, mTOR proteinine
bağlanmayan ve endotel hücre proliferasyonunu en
az etkileyen ilaçtır. İlaç kaplı stentlerin bir diğer
önemli grubu paklitaksel salınımlı stentlerdir. Paklitaksel ile kullanılan polimerin parçalanabilir olup
olmamasına göre birçok farklı stent grubu
üretilmiştir11. Bugün için Avrupa'da kullanım onayı
almış 20'den fazla İKS vardır. Dünyada ve kliniğimizde en çok kullanılan ve dolayısı ile hakkında en
fazla bilgi birikimine sahip olduğumuz İKS grupları
sirolimus salınımlı stentler (SSS), paklitaksel salınmlı stentler (PSS) ve zotarolimus salınımlı stentler
(ZSS) olduğundan, aşağıda bu üç stent grubunun
yapısı ve ilaç kinetiği ile ilgili olarak ayrıntılı bilgi
sunulmuştur.
Sirolimus Salınımlı Stentler (SSS): Sirolimus,
hücre siklusunun G1 fazından S fazına geçişi durduran bir immünsüpresandır. Aynı zamanda makrolid
antibiyotik olan bu ilaç Streptomyces hygroscopicus'ın fermentasyon ürünüdür. Geniş törapötik aralığı
olan sitostatik bir ajandır. Klinikte SSS olarak akla ilk
gelen stent olan Cypher stent (Cordis Corporation,
Miami Lakes, Florida) paslanmaz çelik platform,
dayanıklı PEVA (polietilen-kovanil asetat) ve PBMA
(polin- bütilmetakrilat) karışımı ko-polimer ve
sirolimustan oluşur. Sirolimus 5-10 mikron kalınlığındaki polimer ile, stentin cm2'de 140 ug sirolimus
içerecek şekilde birleştirilmiştir. Yavaş salınımlı (SR)
polimer formülasyonu ile stentin içerdiği sirolimus
miktarının %90'ı ilk 30 gün içerisinde salınmaktadır.
Cypher stent Avrupa'da 2002 yılında Amerika'da ise
2003 yılında klinik kullanım onayı almış olup tüm
dünyada uygulanan ilaç salınımlı stentlerin yaklaşık
%50'sini temsil etmektedir11. Cypher stent dışında
sirolimus salınımı yapan ve benzer özelliklere sahip
başka marka stentler de mevcuttur, fakat kliniğimizde
kullanımı kısıtlı olduğundan burada değinilmeyecek-
TGKD Cilt 18, Sayı 4
Kasım 2014:119-130
tir. 2002 yılında ilk kullanım onayı alan İKS olan
Cypher hakkındaki bilgi birikimimiz, yapılan çalışmalar sayesinde oldukça geniştir.
Paklitaksel Salınımlı Stentler (PSS): Paklitaksel,
Taxus berifolia isimli pasifik porsuk ağacı kabuğundan elde edilen ve mikrotübülleri stabilize ederek
hücre bölünmesini durduran antiproliferatif bir ilaçtır.
Düşük dozlarda G1 fazında bölünmeyi durduran bu
ajan yüksek dozlara çıkıldığında G2/M fazında
mitozu durdurarak proapoptotik süreçleri tetikler.
Apoptozisi indüklediği bilinen paklitakselin törapötik
aralığı sirolimusa kıyasla daha dardır. İlk geliştirilen
paklitaksel salınımlı stent olan Taxus stent (Boston
Scientific, Natick, Massachusetts) paslanmaz çelik
stent platformu, poliolefin polimer türevi ve paklitakselden oluşur. Taxus stentin farklı salınım kinetiğine
sahip üç alt tipi vardır. Bunlardan yavaş salınımlı
(SR-slow release) formulasyonunda polimer oranı
paklitaksele göre daha fazla olup 30 gün içerisinde
ilacın %8'i salınır. Orta hızda salınım (MR-moderate
release) formunda ise SR'e göre daha az polimer
olup 30 günde ilacın %22'si salınır. Son olarak hızlı
salınımlı (FR-fast release) olan formulasyonda
polimer miktarı en azdır ve 30 günde ilacın %50'si
salınmaktadır. Tüm formulasyonlarda stent cm2'
sinde 1 ug paklitaksel vardır ve iki fazlı 30 günlük
salınım profiline sahiptir. Buna göre stent implantasyonundan sonraki ilk 48 saatte bolus tarzında ilaç
salınımının ardınan 10 günlük yavaş salınım fazı
vardır. Otuz gün içerisinde paklitaksel salınımı
tamamlanırken paklitakselin %90'ı polimer arasında
devamlı kalır. Ticari olarak 2004 yılından bu yana kullanılan Taxus stent esas olarak yavaş salınım
kinetiğine sahip olanıdır ve Amerikan Gıda ve İlaç
Cemiyetince (FDA) onaylanmış ikinci İKS'tir. PSS
kullanımının yaygınlaşması ile geliştirilen yeni stentlerin bazılarında eriyebilir polimer kullanılmış
bazılarında ise polimer kullanılmadan stent tasarımı
denenmiştir. Polimer kullanılmayan stentlerde yüksek
oranlarda akut ve geç tromboz görülmesi nedeni ile
ümit edilen sonuçlar elde edilememiştir. Eriyebilir
polimer kullanılmış stentlerin ise klinik çalışmaları
devam etmektedir11.
Zotarolimus Salınımlı Stentler (ZSS): Zotarolimus
salınımlı tek stent olan Endeavor stent (Medtronic,
Mineapolis, Minesota) kobalt kromium stent platformu, dayanıklı antitrombotik fosforilkolin içeren
polimer ve zotarolimustan oluşur. Bir G1 hücre siklusu inhibitörü olan zotarolimus, fosforilkolin kaplamadan günler içerisinde salınır. Kobalt kromium olan
stent platformunun özelliği, ince olmasına rağmen
radyal gücünün korunmuş olmasıdır. Fosforilkolin ise
trombosit adezyonunu azaltan noninflamatuvar bir
ajandır. ZSS'de ilacın %75'i ilk 2 gün içerisinde salın-
Değirmenci ve ark.
İlaç kaplı stentler
maktadır11. Limus ailesinin yeni üyesi olan bu stentin
kullanımı tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de artmaktadır.
İlaç Kaplı Stentlerin Kullanım Endikasyonları: İlaç
kaplı stentlerin semptomatik iskemik kalp hastalığında Amerikan Gıda ve İlaç Derneğinin onayladığı
endikasyonlar (on-label use) aşağıdaki şe-kildedir:
-Cypher stent, referans çapı 2.5-3.5 mm arasında
olan nativ koroner arterlerde 30 mm'
den kısa lezyonlarda
-Taxus Expres stent, referans damar çapı 2.53.75 mm arasında olan nativ koroner arterde 28 mm
ve daha kısa lezyonlarda kullanılabilir.
Bununla birlikte günümüzde, yapılan klinik çalışmaların ışığında İKS kullanımı yaygınlaşmış, zor
lezyonlarda ve daha yüksek riskli hastalarda kullanılmaya başlanmıştır. İlaç kaplı stentlerin kullanımının
henüz onay almadığı durumlar (off-label use) arasında korunmasız sol ana koronerarter lezyonları, kronik
tam tıkanıklık, küçük damarlar, uzun lezyonlar, safen
ven greftleri, çokdamar hastalığı, ve akut miyokard
infarktüsü vardır. Onaylanmış endikasyonlarda İKS
kullanımının faydası, diğer bir ifade ile azalmış
restenoz oranları, stent trombozu riskinden daha ağır
basmaktadır. Bu nedenle kullanımı desteklenmektedir. Onaylanmamış endikasyonlarda ise İKS kullanımının güvenliği belirsizdir. Bu durumda artmış
stent trombozuna bağlı ölüm ve akut myokard enfarktüsü riskinin artmış olduğunu destekleyen yayınlar
vardır15. Bunun yanında Marroquin ve arkadaşlarının
yaptığı bir çalışmada İKS'lerin onay almış endikasyonlar dışında kullanımını desteklenmektedir16.
Güncel klavuzlara göre ilaç kaplı stent takılan
hastalarda antiplatelet tedavi: Akut koroner
sendromlarda uygulanan ilaç kaplı stentler hedef
damar revaskülarizasyonunu azaltır. Geç stent trombozu ve reinfarktüs ile ilgili endişe vardır. Ancak uzun
süreli takiplerde ilaç kaplı stentlerin ölüm, reinfarktüs
ve stent trombozu ile ilişkisi olmadığı görülmüştür.
Avrupa ve Amerika klavuzlarında klavuzunda STsegment yükselmeli miyokard infarktüsünde ilaç kaplı
stent takılan hastaların sınıf 1 endikasyonla 12 ay
boyunca asetilsalisilik asit ve ADP reseptör antagonistinden oluşan dual antiplatelet tedavi alması önerilmektedir. Ayrıca Avrupa klavuzunda minimal dual
antiplatelet tedavi süresi sınıf 2b endikasyonla 6 ay
olarak belirtilmektedir. Perkütan koroner işlem
sırasında yükleme dozu olarak klopidogrel 600 mg,
prasugrel 60 mg, tikagrelor 180 mg önerilmektedir.
İdame dozları olarak klopidogrel 75 mg, prasugrel 10
mg, tikagrelor 90 mg (günde 2 kez) önerilmektedir.
Stroke ve Transient iskemi atağı varlığında prasugrel
kontrendikedir. Bir yıldan daha uzun süre bu
antiplatelet ajanların kullanılması sınıf 2b endikas-
122
123
Değirmenci ve ark.
İlaç kaplı stentler
TGKD Cilt 18, Sayı 4
Kasım 2014:119-130
Tablo 1: Birinci nesil ilaç salınımlı stentler
İLAÇ SALINIMLI
STENT
STENT
PLATFORMU
STRUT KALINLIĞI
(um)
POLİMER YAPISI
ANTİPROLİFERATİF
İLAÇ
Cypher Select
Paslanmaz çelik
140
Polyethylene-co-vinyl
acetate ve poly(n-butyl
methacrylate)
Sirolimus
Taxus
Express
Paslanmaz çelik
132
Poly(styrene-b-isobutyleneb-styrene)
Paklitaksel
Taxus
Liberte
Paslanmaz çelik
97
Poly(styrene-b-isobutyleneb-styrene)
Paklitaksel
Taxus
Element
Platin kromyum
81
Poly(styrene-b-isobutyleneb-styrene). Nikel içeriği diğer
ikisine oranla daha azaltılmıştır.
Paklitaksel
Tablo 2: İkinci nesil ilaç salınımlı stentler
İLAÇ SALINIMLI
STENT
STENT
PLATFORMU
STRUT KALINLIĞI
(um)
POLİMER YAPISI
ANTİPROLİFERATİF
İLAÇ
Endeavor
Kobalt-kromyum
91
Phosphorylcholine
Zotarolimus (İlacın polimerden
tamamen ayrılması çok erken
5 günde bile olabilir)
Endeavor
Resolute
Kobalt-kromyum
91
C19, polyvinylpyrrolidinone
ve C 10 (BioLinx,
üçlü polimer)
Zotarolimus
(İlacın polimerden tamamen
ayrılması 180 günü alır)
Xience V
Kobalt-kromyum
81
Floropolimer
Poly vinylidene fluoride ve
hexafluoropropylene
copolymer (ikili polimer)
Everolimus
(İlacın polimerden
tamamen ayrılması
120 günü alır)
yonla önerilmektedir17,18.
İlaç Kaplı Stent Restenozu: Yapılan klinik çalışmalarda, İKS'ler ile restenoz oranları %10'un altında rapor
edilmektedir. Gerçek dünyada ise, seçilmiş hasta
popülasyonu ve lezyon özellikleri geçerli olmadığından, bundan biraz daha fazla, %10-15 civarında
restenoz görülebilmektedir. Sonuç olarak, restenoz girişimsel kardiyolojinin önemli bir problemi olmaya
devam etmektedir. Bunun sebebinin tümüyle engellenemeyen neointimal hiperplazi olduğu düşünülmektedir. Farklı İKS platformu, polimer ve etken ilaca göre
restenoz oranları değişebilir. RESEARCH Registry'de
SSS'ler için belirlenen bağımsız restenoz belirteçleri;
stent içi restenoz tedavisi, osteal lezyonlar, diabetesmellitus varlığı, uzun stent, referans çapın dar olması,
ve LAD dışı koroner müdahalesi olarak belirlenmiştir19.
Kompleks lezyonlarda sirolimus kaplı stentleri değerlendiren tek merkezli bir çalışmada ise HDR'nin en
önemli belirleyicisi diabetes mellitus olarak raporlanmıştır20. İKS'lerin neden bazı hastalarda başarısız
oldukları bilinmemekle birlikte, olası sebepler tartışılmaktadır. Bunlar arasında, stentin tam açıklığının
sağlanamaması, özellikle dallanma noktalarında veya
yan dal ostiumlarına yeterli ilacın ulaşamamasına
sebep olabilir21,22. Damar kalsifikasyonu, aktif ajanın
damara penetre olmasını bozabileceğinden önemli bir
sebep olarak karşımıza çıkmaktadır23. Stent kenarlarındaki restenozun, lezyonun tümüyle kaplanamamasına,
aksiyal plak kaymasına veya balon travmasına bağlı
gelişebileceği bilinmektedir24. Şüphesiz, birden fazla
mekanizmanın katkısı ile İKS implantasyonu sonrası
restenoz görülebilmektedir. Restenoz şekli açısından;
SSS'lerde %80-90 oranında restenozun fokal olduğu
görülmüştür, PSS için ise %50 hastada diffuz, %21
hastada ise tam tıkanma şeklinde restenoz
bildirilmiştir25. Restenotik segmentin yeri açısından ise
farklı çalışmalarda farklı sonuçlar alınmıştır.
İlaç Kaplı Stent Çalışmaları: Günümüze kadar birinci
nesil İKS'lerle ikinci ve üçüncü nesil İKS'leri
karşılaştıran bir çok çalışmanın sonuçlarının yayınlanmıştır.
Birinci nesil İSS'ler kalıcı polimere sahip platformu
paslanmaz çelikten yapılmış olan paklitaksel salınımlı
Taxus ve sirolimus salınımlı Cypher stentleridir (Tablo
TGKD Cilt 18, Sayı 4
Kasım 2014:119-130
Değirmenci ve ark.
İlaç kaplı stentler
124
Tablo 3: Eriyebilen polimere sahip 3. nesil ilaç salınımlı stentler
İLAÇ SALINIMLI
STENT
STENT
PLATFORMU
POLİMER YAPISI
CoStar
Kobalt-kromyum.
Lazerle çizilmiş rezarvuarlar
içine polimer ve ilaç
yerleştirilmiştir.
Polylactic-coglycolic acid
Paklitaksel
BioMatrix Flex
Paslanmaz çelik.
Polilaktik-asit ve Biolimus
A9 50:50 oranında sadece
lümen dışı (abluminal)
yüzeye tatbik edilmiştir.
Polilaktik-asit 6. ayda laktik
aside dönüştükten sonra
krebs döngüsü ile
9. ayda su ve
C02 ye dönüşür.
Biolimus A9
(Sirolimustan 10 kat
daha lipofilik)
Nobori
Paslanmaz çelik.
Polilaktik-asit ve Biolimus
A9 50:50 oranında sadece
lümen dışı (abluminal)
yüzeye tatbik edilmiştir.
Polilaktik-asit 6. ayda
laktik aside dönüştükten
sonra krebs döngüsü
ile 9. ayda su ve
C02 ye dönüşür.
Biolimus A9
(Sirolimustan 10 kat
daha lipofilik)
Yukon
(Polimeri eriyen)
Nevo
316 L mikrodeliklerle
kumlanmış paslanmaz çelik.
Paslanmaz çelik rapamycin,
eriyebilen polimer ve reçine
ile kaplanmıştır.
Kobalt-kromyum.
CoStar çıplak metal
platformundan farklı olarak
mikrokuyucuk teknolojisi ile
yapılmıştır. Bu teknoloji ile
damar duvarı ile polimer
arasındaki temas alanı %75
azalmıştır.
ANTİPROLİFERATİF İLAÇ
Rapamycin (Sirolimus)
Polylactide-co-glycolide
1)26. Taxus grubunda ilk kullanılan Expres stentinden
sonra Liberte ve Element stentleri üretilmiştir. Taxus
Liberte stentinin Express stentinden tek farkı strut
kalınlığının daha ince olmasıdır. Bu iki stentten sonra
üretilen Taxus Element stentte strut kalınlığı daha da
inceltilmiş, stent platformu farklı olarak platinyumdan
yapılmıştır27.
Birinci nesil İKS'leri kalıcı fakat daha ince bir
polimer yapısına sahip olan, strut kalınlığı daha ince,
daha etkin antiproliferatif ilaç salınımına sahip olan
zotorilumus salınımlı Endover ve everolimus salınımlı
Xience V/Promus stentleri 2. nesil İSS'ler olarak
izlemişlerdir1,3 (Tablo 2). İkinci nesil İKS'ler sonrası
üretilen üçüncü nesil İKS'lerde ise en önemli fark
polimer yapısıdır. Bu stentlerde polimer yapısı ya
biolimus salınımlı Biomatrix/Nobori ve siralumus salınmlı Nevo stentleri gibi eriyebilen tiptedir ya da biolimus
A9 salınımlı Biofreedom stenti gibi polimerden yoksundur28,29 (Tablo 3-4). Polimerden yoksun stentlerde
polimere ihtiyaç olmadan lokal olarak ilacın salınımı
için bir çok yeni metodlar (küçük kuyucuklar,
Sirolimus
Sirolimus salınımının
%80'i 30 günde
tamamlanır.
mikrogözenekler, lümen dışı yüzeye kanal açılması
gibi) geliştirilmiştir. Tüm bu yapılan değişiklikler ile
restenoz, geç ve çok geç stent trombozu oranlarının
azaltılması amaçlanmıştır.
A)1. NESİL İLAÇ SALINIMLI
STENTLER İLE 2. NESİL İLAÇ SALINIMLI STENTLER ARASINDA SONUÇLANMIŞ OLAN ÇALIŞMALAR
Paklitaksel salınımlı Taxus stentleri ile evarolimus
salınımlı Xience V stentini karşılaştıran çalışmalar:
1. nesil paklitaksel salınımlı Taxus stentleri ile 2. nesil
evarolimus salınımlı Xience V stentini karşılaştıran 3
önemli çalışma (COMPARE, SPIRIT II-III, SPIRIT IV)
yayınlanmıştır30-35.
COMPARE çalışmasında paklitaksel salınımlı
Taxus Liberte stenti ile evarolimus salınımlı Xience V
stenti karşılaştırılmıştır35. Çalışmaya %60'ı akut
koroner sendrom (AKS) ve çoğunluğu kompleks
koroner lezyona sahip olan 1800 hasta alınmıştır. Birinci yılın sonunda birincil sonlanım noktası olarak alı-
125
Değirmenci ve ark.
İlaç kaplı stentler
TGKD Cilt 18, Sayı 4
Kasım 2014:119-130
Tablo 4: Polimerden yoksun olan 3. nesil ilaç salınımlı stentler.
İLAÇ SALINIMLI
STENT
STENT
PLATFORMU
ÖZELLİĞİ
CIDOPTIMAL
(Janus Flex)
Paslanmaz çelik
Neointimal iyileşmeyi
hızlandıran pasif bir
kaplama (carbofilm) mevcut
Tacrolimus
Stentin lümen dışı yüzeyinde
oluşturulan kanaldan basit
difüzyon ile salınıyor.
Biofreedom
Paslanmaz çelik
İlacın %90'ı 50 saat de
salınırken ilacın lipofilik
özelliğinden dolayı 28. günde
bile stenti çevreleyen dokularda
belirgin konsantrasyonda ilaç
gözlenir. 3. ayda ise ilaç kalmaz
Biolimus A9
Stentin lümen dışı yüzeyinde
oluşturulan mikrogözeneklerden
salınıyor.
Yukon
(Polimerden yoksun)
Paslanmaz çelik
nan tüm nedenlere bağlı ölüm, miyokard infarktüsü (Mİ)
ve HDR Xience V stentinde %31 oranında daha az saptanmıştır. Bu fark özellikle erken stent trombozuna (<10
gün) bağlı gelişen Mİ ile HDR'deki azalmaya bağlı oluşmaktadır. Alt grup analizinde diyabetik hastalarda ve
uzun lezyonlarda (>20 mm) birincil sonlanım noktasında bir fark saptanmamıştır. COMPARE çalışmasının 2
yıllık sonuçları 2010 yılında TCT'de yayınlanmıştır36.
Birincil sonlanım noktası diyabetik hastalar dışında fark
açılarak Xience V stent lehine devam etmektedir. En
dikkat çekici sonuç ise hastaların ancak %13'ü ikilli
antitrombosit tedavi almasına rağmen çok geç stent
trombozunun Xience V stentinde belirgin olarak daha
az gözlenmesidir. Xience V stentinin açık hücreli ve
strutının daha ince olması, yarı kompliyan balon ile yerleştirilmesi kapalı hücreli ve daha kalın strut yapısına
sahip olan non-kompliyan balonla yerleştirilen Taxus
Liberte'ye oranla daha iyi apozisyon sağlanmasına,
daha az yan dal tıkanmasına ve daha hızlı endotelizasyona yol açmaktadır35,36. Aynı zamanda polimer
yapısının daha farklı ve daha ince olması stent trombozunun daha az gözlenmesinin nedenlerinden biri
olarak gösterilmektedir. Evarolimus yarı sentetik bir
sirolimus analoğudur. Antiproliferatif etkisi paklitaksele
göre daha güçlü olup daha az intimal hiperplaziye yol
açmaktadır. Bu da HDR'nin daha az gözlenmesinin
nedeni olarak gösterilmektedir.
SPIRIT II ve III çalışmalarında paklitaksel salınımlı
Taxus Express stenti evarolimus salınımlı Xience V
stenti ile karşılaştırılmıştır. Bu iki çalışmanın 3 yıllık
sonuçları birlikte değerlendirilerek 2010 aralık ayında
yayınlamıştır37. İki çalışmaya alınan hasta sayısı
1302'dır. Üçüncü yılın sonunda birincil sonlanım noktası olarak alınan kardiyak ölüm, Mİ ve iskemik HDR
Xience V stentinde %30 oranında daha az saptanmıştır. Bu fark işlem sırasında daha az yan dal tıkan-
ANTİPROLİFERATİF İLAÇ
Rapamycin+Probukol
Mikrogözeneklerden salınıyor.
masına bağlı olarak gelişen Mİ'nin ve iskemik HLR'nin
Xience V stentinde daha az gözlenmesine bağlı oluşmaktadır. Stent trombozu Xience V stentinde sayıca
daha az gözlenmesine rağmen istatiksel anlamlılığa
ulaşmamıştır. Bununda nedeni hasta sayısının azlığına
bağlanmaktadır. Çalışmanın alt grup analizinde sadece
diyabetik hastalarda birincil sonlanım noktasında bir
fark saptanmamıştır. SPIRIT IV çalışmasındada paklitaksel salınımlı Taxus Express stenti ile evarolimus
salınımlı Xience V stenti karşılaştırılmıştır38. SPIRIT IV
çalışmasına 3687 hasta alınmıştır. Birinci yılın sonunda
birincil sonlanım noktası olarak alınan kardiyak ölüm,
hedef damarda gelişen Mİ ve iskemik HDR Xience V
stentinde %38 oranında daha az saptanmıştır. Bunun
başlıca nedeni ise Xience V stenti ile ilk 6 ayda stent
trombozu ve hedef damarda gelişen Mİ'nin daha az
gözlenmesi ile ikinci 6 ayda HDR'deki belirgin azalmadır. İkincil sonlanım noktası olarak alınan Mİ ve
stent trombozuda Xience V stentinde daha az gözlenmiştir. Miyokard infarktüsünün Xience V stentinde daha
az saptanmasının nedenleri olarakta stent trombozu ve
geç restenozun daha az gözlenmesi ile işlem sırasında
daha az yan dal tıkanması gösterilmiştir. Alt grup analizinde ise sadece diyabetik hastalarda birincil sonlanım
noktasında bir fark saptanmamıştır9. SPIRIT IV çalışmasının 2 yıllık sonuçları 2010 yılında TCT'de yayınlanmıştır. Birincil sonlanım noktası yine diyabetikler
hariç Xience V stent lehine devam etmektedir10. Çok
geç stent trombozu COMPARE çalışmasına benzer
olarak Xience V stentinde belirgin olarak daha az
gözlenmiştir.
COMPARE çalışmasının SPRIT IV'den en önemli
farkı daha fazla kompleks hasta ve lezyon (%60 AKS,
bifürkasyon, kalsifik, çok damar) içermesidir35. COMPARE çalışmasında hastaların büyük bir kısmının
(%60) AKS hastası olması ve Xience V stentinin üstün
TGKD Cilt 18, Sayı 4
Kasım 2014:119-130
bulunması trombüslü lezyonlarda Xience V stentinin
Taxsus
Liberte'ye
tercih
edilebileceğini
düşündürmektedir. Ayrıca çok geç stent trombozunun Xience V stentinde Taxsus stentlere oranla daha
az gözlenmesi önemli bir sonuç olarak değerlendirilmelidir. Xience V stenti 1. jenerasyon Cypher
stent ile karşılaştıran PROTECT çalışmasının
sonuçları evarilimus salınımlı Xience V stenti hakkında daha fazla bilgi verecektir38.
b)Sirolimus Salınımlı Cypher Stenti İle
Evarolimus Salınımlı Xience V/Promus
Stentlerini Karşılaştıran Çalışmalar
Günümüze kadar 1. nesil sirolimus salınımlı Cypher
stenti ile 2. nesil evarolimus salınımlı Xience V/Promus stentlerini karşılaştıran 4 önemli çalışma (ISARTEST 4, SORT-OUT-4, ECCELLENT, LESSON I)
sonuçlanmıştır11-14. ISAR-TEST 4 çalışmasına 1304
hasta alınmıştır11. Bu çalışmanın sonuçları 2010 yılında TCT'de yayınlanmıştır. 2. yılın sonunda birincil
sonlanım noktası olarak alınan kardiyak ölüm, hedef
damarda gelişen Mİ ve HLR her iki grupta aynı oranda saptanırken restenoz açısından Xience V stent
lehine sınırda bir anlamlılık saptanmıştır. Stent trombozu her iki grupta aynı oranda gözlenmiştir. SORTOUT IV çalışmasına 2774 hasta alınmıştır39. Bu çalışmanın sonuçları 2010 yılında yayınlanmıştır.
Dokuzuncu ayın sonunda birincil sonlanım noktası
olarak alınan kardiyak ölüm, Mİ, stent trombozu,
HDR her iki grupta da eşdeğer oranda saptanmıştır.
EXELLENT çalışmasına 1443 hasta alınmıştır40.
Bu çalışmanın sonuçları 2010 yılında TCT'de yayınlanmıştır. Dokuzuncu ayın sonunda birincil sonlanım
noktası olarak alınan stent içi geç lümen kaybı
(Xience V/Promus stent: 0.19 mm, Cypher stent: 0.15
mm) her iki stentte benzer bulunmuştur. İkincil sonlanım noktaları olarak alınan 1. yıl kardiyak ölüm, Mİ
ve HLR açısından her iki stentte fark saptanmamıştır.
Stent trombozu her iki grupta aynı oranda gözlenmiştir.
LESSON I çalışmasına 1342 hasta alınmıştır41.
Bu çalışmanın sonuçları 2010 yılında ESC'de yayınlanmıştır. Çalışma randomize olmayan bir çalışma
olup hastalar çalışmaya ikişer yıllık periyodlarla alınmışlardır. İlk iki yıl sirolimus salınımlı stent ikinci iki yıl
ise evarolimus salınımlı stent takılan hastalar çalışmaya dahil edilmişlerdir. Üçüncü yılın sonunda birincil sonlanım noktası olarak alınan ölüm, Mİ, HDR
sınırda bir anlamlılık göstererek %17 oranında
Xience V stent lehine azalmıştır. İkincil sonlanım noktaları olarak alınan Mİ, HDR ve stent trombozu
Xience V stentte anlamlı olarak daha az gözlenmiştir.
Miyokard infarktüsünün Xience V stentte daha az
Değirmenci ve ark.
İlaç kaplı stentler
126
gözlenmesinin nedeni olarak stent trombozunun bu
stentte daha az gözlenmesi gösterilmiştir. Stent trombozundaki farkın özellikle 1. yıldan sonra açılması
geç stent trombozunu engellemede Xience V stentinin daha üstün olabileceğini düşündürmektedir.
Evarolimus sirolimusa oranla daha düşük antiproliferatif etkinliğe sahiptir. Aynı zamanda evarolimus
salınımlı Xience V/Promus stentte sirolimus salınımlı
Cypher stentte göre ilaç miktarı daha düşüktür.
Antiproliferatif etkinliğin daha düşük ve ilaç miktarının
daha az olmasına rağmen evarilimus salınımlı
Xience V/Promus stent daha etkin bulunmuştur.
Bunun nedenleri olarak strut ve polimer kalınlığının
daha ince olması ile beraber polimer yapısının daha
farklı olması gösterilmektedir. Her ne kadar randomize olmayan bir çalışma olan LESSON I çalışmasında 2. nesil evarolimus salınımlı Xience V stent
sirolimus salınımlı Cypher stentte etkinlik ve güvenilirlik açısından üstün bulunsa da 3 randomize
(ISAR-TEST 4, SORT-OUT-4, ECCELLENT) çalışmanın sonucu her iki stenttin aynı derecede etkin ve
güvenilir olduğunu söylemektedir40-41. Bu çalışmaların
uzun dönem sonuçları bu iki farklı stent hakkında
daha fazla bilgi edinmemizi sağlayacaktır. Bu üç randomize çalışma ile beraber COMPARE, SPIRIT II-III
ve SPIRIT IV çalışmalarını da değerlendirirsek 2.
nesil evarolimus salınımlı Xience V stent ile 1. nesil
Sirolimus salınımlı Cypher stenti yine 1. nesil paklitaksel salınımlı Taxus Express ve Taxus Liberte
stentlerine oranla daha etkin ve güvenilirdir sonucuna ulaşabiliriz5,8,11-13.
c)Zotarolimus Salınımlı Endeavor Stenti
İle Paklitaksel Salınımlı Taxus Stentini
Karşılaştıran Çalışmalar
Günümüze kadar 2. nesil zotarolimus salınımlı
Endeavor stenti ile paklitaksel salınımlı Taxus
Express stentini karşılaştıran ENDEAVOR IV çalışmasının 1. ve 3. yıl sonuçları yayınlanmıştır42,43.
Endeavor stentin platformu kobalt kromyum yapısındadır. Strut ve polimer kalınlığı Taxus Express' e
göre daha incedir. Polimer yapısı farklı olarak fosforilkolindir. Fosforilkolin eritrositlerin hücre yüzeyinde
yer almaktadır. Buradan yola çıkarak biyouyumlu bir
polimer yaratılmak dolayısıyla trombojenitenin azaltılması amaçlanmıştır.
Zotarolimus sirolimusun makrosiklik lakton
analoğu olup paklitaksele göre daha güçlü antiproliferatif etkinliğe sahiptir. Stent yüzeyinden paklitaksele göre çok daha hızlı salınmaktadır (%80'i 1 haftada,
%95'i 2 haftada). Hayvan deneylerinde zotarolimus
stent ile daha az trombosit adezyonu ve daha hızlı
endotelizasyon gösterilmiştir.
127
Değirmenci ve ark.
İlaç kaplı stentler
Endeavor IV çalışmasına basit ya da orta derecede kompleks koroner lezyona sahip 1548 hasta
alınmıştır40. 30 günlük takipte Q dalgasız Mİ Endeavor stentte daha az saptanmıştır. Bu fark işlem
sırasında gelişen Mİ'nin daha az gözlenmesine bağlı
olup Taxus stenti ile daha fazla yan dal tıkanmasına
bağlanmaktadır. Dokuzuncu ve 12. ayın sonunda birincil sonlanım noktası olarak alınan kardiyak ölüm,
Mİ ve HDR her iki grupta da istatiksel olarak aynı saptanmıştır. İkincil sonlanım noktası olarak bakılan 8. ay
anjiyografik geç lümen kaybı, stent restenozu ve
intravasküler ultrason (IVUS) ile bakılan neointimal
hacim oranları Endeavor stentte anlamlı olarak daha
fazla saptanırken 9. ve 12. aydaki stent restenozu
oranları aynı bulunmuştur. 9. ve 12. aylarda stent
trombozu Endeavor stentte daha fazla saptanmasına
rağmen istatiksel açıdan bir fark saptanmamıştır. Bu
çalışmanın sonucunda basit ya da orta derecede
kompleks koroner lezyonlarda Endeavor stent Taxus
Express stentte göre aynı derecede etkin ve güvenilir
bulunmuştur. Endeavor stentin güvenilirliği ve çok
geç stent trombozu riskinin belirlenebilmesi açısından
bu çalışmanın 3. ve 5. yıl sonuçlarının beklenilmesi
gerektiği bildirilmiş ve bu çalışmanın 3 yıllık sonuçları
yine 2010 yılında bildirilmiştir. Dokuzuncu ve 12. ayın
sonunda birincil sonlanım noktası olarak alınan
kardiyak ölüm, Mİ ve HDR her iki grupta aynı saptanmasına rağmen 3. yılın sonunda Endeavor stent
lehine anlamlı olarak bulunmuştur42. Bu farkın oluşmasına ilk 30 gün ve 1-3 yıl arasındaki Mİ oranının
Endeavor stentte daha az gözlenmesi yol açmaktadır. Bu fark Endeavor stentle işlem sırasında
gelişen Mİ'nin daha az gözlenmesine ve geç stent
trombozuna daha az rastlanılmasına bağlıdır. 3. yılın
sonunda kardiyak ölüm ve Mİ Endeavor stentte
anlamlı olarak daha az oranda saptanırken HLR her
iki stent grubunda istatiksel olarak aynıdır. Stent
trombozu açısından 3. yılın sonunda her iki stentte
istatiksel açıdan bir fark saptanmamış olmasına rağmen çok geç stent trombozu (1-3 yıl) Endeavor
stentte anlamlı olarak daha az bulunmuştur. Bu çalışmanın sonucunda basit ya da orta derecede
kompleks koroner lezyonlarda Endeavor stent Taxus
Express stentte göre 3. yılın sonunda aynı derecede
etkin (HLR) bulunurken ilk kez bir randomize çalışmada çok geç stent trombozu ve klinik güvenilirlik
(ölüm, Mİ) açısından Endeavor stent Taxus Express
stentte üstün bulunmuştur.
d)Zotarolimus Salınımlı Endeavor Stenti
İle Sirolimus Salınımlı Cypher Stentini
Karşılaştıran Çalışmalar
İkinci nesil zotarolimus salınımlı Endeavor stenti
ile sirolimus salınımlı Cypher stentini karşılaştıran
TGKD Cilt 18, Sayı 4
Kasım 2014:119-130
SORT OUT III çalışması yayınlanmıştır44.
Birinci nesil ilaç salınımlı stentlerde gözlenen geç
ve çok geç stent trombozunun nedenleri olarak
damar duvarındaki yetersiz iyileşme nedeniyle neointima dokusunun geç oluşumu, gecikmiş remodeling
ve inflamasyon nedeniyle geç dönemde oluşan yetersiz stent apozisyonu gösterilmektedir. Damar
duvarında oluşan bu olumsuz reaksiyonların stentten
salgılanan ilacın cinsine mi yoksa polimerin içeriğine
mi bağlı olduğu tam olarak bilinmemektedir. Bu
nedenle 1. nesil ilaç salınımlı stentlerde ikili antitrombosit tedavi günümüzde uzun dönem önerilmektedir.
İkinci nesil zotarolimus salınımlı stentte neointimal
örtünün stent yüzeyini erken dönemde, tam olarak
kaplaması ve geç dönemde oluşan yetersiz stent
apozisyonun daha az gözlenmesi bu stentin 1. nesil
stentlere göre daha güvenilir gözükmesine yol
açmıştır. Aynı zamanda zotarolimus salınımlı stentin
polimeri (fosforilkolin) eritrositlerin hücre yüzeyinde
yer alan fosfolipid yapısından sentetik olarak elde
edilmiştir. Bu nedenle daha az inflamasyona ve daha
az trombojeniteye neden olmaktadır. Sort Out III
çalışmasına 2332 hasta alınmıştır. Çalışmaya alınan
hastaların %45'i AKS olup %80 oranında kompleks
lezyon içermektedirler. Bu çalışmada zotarilimusun
sirolimusa üstün ya da eşdeğer çıkması beklenilirken
sürpriz bir sonuç ortaya çıkmıştır. Dokuzuncu ve 18.
ayların sonunda birincil sonlanım noktası olarak alınan kardiyak ölüm, Mİ ve HDR sirolimus stent lehine
anlamlı olarak düşük bulunmuştur. Bu fark Endeavor
stentte Mİ ve HDR oranlarının daha fazla gözlenmesi
sonucu oluşmaktadır. Restenoz 9. ve 18. ayların
sonunda Endeavor stentte daha fazla saptanmıştır.
On sekizinci ayın sonunda stent trombozu açısından
her iki stentte istatiksel açıdan bir fark saptanmamış
olmasına rağmen 9 ve 12. ayların sonunda stent
trombozu Endeavor stentte daha fazla oranda saptanmıştır. On ikinci aydan sonra Cypher stentte stent
trombozuna rastlanırken Endeavor stentte rastlanılmamıştır. Hedef damar revaskülarizasyonun Endeavor stentte daha yüksek çıkması zotarolimusun
antiproliferatif etkisinin daha düşük olmasına bağlıdır.
Stent trombozu ve Mİ oranlarının Endeavor stentte
daha düşük çıkmaması ise işlemin daha kompleks
hasta ve lezyonlara uygulanmasına ve işlem sırasında oluşan Mİ oranının sonlanım noktası olarak alınmamasına bağlanmıştır. Aynı zamanda Endeavor
stentte bulunan fosforilkolin yapısındaki polimerden
zotarolimusun salınımı işlemden sonra çok hızlı bir
şekilde bir hafta içerisinde oluşmakta, sirolimusun
salınımı ise 3 ayı bulmaktadır. Bu nedenle başlangıçta yüksek konsantrasyonda bulunan zotarolimus
damar duvarındaki ve plaktaki iyileşmeyi geçiktirmek-
TGKD Cilt 18, Sayı 4
Kasım 2014:119-130
te, plak içeriğinin kan akımı ile ilişkiye girmesine yol
açarak akut, subakut ve geç stent trombozu riskini
arttırmaktadır. Çok gec stent trombozuna Endeavor
stentte rastlanılmaması ise fosforilkolin yapısındaki
polimere bağlanmaktadır. Stent trombozu açısından
Cypher stent ile Endeavor stenti karşılaştıran
PROTECT çalışmasının sonuçları bize bu konuda
daha fazla bilgi sunacaktır.
SORT-OUT III çalışmasının ENDEAVOR IV
çalışmasından en önemli farkı daha fazla kompleks
hasta ve lezyon içermesidir43. ENDEAVOR IV çalışmasına kompleks lezyon (ostiyal, bifürkasyon, tortüyoz, trombüs içeren) içeren hastalar alınmamıştır.
Aynı zamanda ENDEAVOR IV çalışmasında kontrol
grubu olarak paklitaksel salınımlı Taxus Express
stent alınmıştır ki bu stentin antiproliferatif etkisi
sirolimus salınımlı Cypher stentte oranla daha düşük
olarak kabul edilmektedir. Sonuç olarak SORT-OUT
III çalışmasının sonucunda kompleks koroner lezyonlarda Cypher stent Endeavor stente göre daha üstün
bulunmuştur.
B) GÜNÜMÜZE KADAR 2. NESİL İLAÇ
SALINIMLI STENTLERİN KENDİ
ARALARINDA SONUÇLANMIŞ OLAN
ÇALIŞMALARI
İkinci nesil polimeri yenilenen zotarolimus
salınımlı Resolute stent ile yine 2. nesil evarolimus
salınımlı Xience V stent RESOLUTE III çalışmasında
karşılaştırılmıştır45.
Resolute stent Endeavor stentle aynı platforma
(kobalt-kromyuum) ve aynı ilaca (zotarolimus) sahiptir. Bu stentin Endeavor'dan en önemli farkı polimer
yapısıdır. BioLinx polimer sistemi ile yenilenen
Resolute stentte 3 polimer bulunmaktadır. Bu yapı
ilacın kontrollü bir şekilde polimerden ayrılmasını
sağlar. Böylellikle Endeavor stentte gözlenen ilacın
büyük bir kısmının erken dönemde hızlı bir şekilde
polimerden ayrılması kontrollü bir hale getirilmiştir.
Endeavor stentte ilacın tamamen polimerden ayrılması 5 gün kadar kısa bir sürede oluşabilirken
Resolute stentte 180 gün kadar sürmektedir. Bu süre
2 polimere sahip olan Xience V stentte 120 gündür.
RESOLUTE III çalışmasına çoğunluğu kompleks
koroner lezyona sahip 2292 hasta alınmıştır. Birinci
yılın sonunda birincil sonlanım noktası olarak alınan
kardiyak ölüm, Mİ ve HLR her iki stentte de aynı
oranda bulunmuştur. İkincil sonlanım noktası olarak
alınan 13. ay restenoz ve stent içi geç lümen kaybı
(0.27 mm Resolute stent, 0.19 mm Xience V stent)
ise her iki stentte benzer bulunurken stent trombozu
kullanılan stent sayısı ve stent uzunluğu Xience V
Değirmenci ve ark.
İlaç kaplı stentler
128
stentte daha fazla olmasına rağmen Resolute stentte
daha fazla gözlenmiştir. Stent trombozuna neden
olarak Resolute stent grubunda LAD'a daha fazla
girişim yapılması gösterilmektedir. Stent trombozunun Resolute stentte daha fazla çıkması her ne kadar
ölüm ve Mİ oranını arttırmasa da bu çalışmanın çok
geç tromboz açısından uzun dönem sonuçları ve
devam etmekte olan diğer çalışmalar Resolute
stentin etkin olduğu kadar güvenilir olup olmadığını
da ortaya koyacaktır.
Sonuç olarak, RESOLUTE III çalışmasının sonucunda kompleks koroner lezyonlarda Resolute stent
Xience V stentle aynı etkinliğe sahip bulunurken
daha az güvenilir bulunmuştur.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Smith SC, Feldman TE, Hirshfeld JW, Jacobs
AK, Kern MJ, for the Writing Comitee.
ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention: A Report of the
American College of Cardiology/American Heart
Association Task force on Practice Guidelines.
Circulation 2006;113;156-75.
Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F, ve ark.
A comparison of baloon expandable stent
implantation with baloon angioplasty in patients
with coronary artery disease: Benestent study
Group. N Engl J Med 1994;331:489-95.
Baim DS,Cutlip DE, Sharma SK, ve ark.. Final
results of the Baloon vs Optimal Atherectomy
Trial (BOAT). Circulation 1998;97:322-31.
Kibos A, Campeanu A, Tintoiu I, ve ark. Pathophysiology of coronary artery in stent restenosis.
Acute Cardiac Care 2007;9:111-19.
Weintraub WS. The Pathophysiology and Burden of Restenosis. Am J Cardiol 2007;100(supp)
3K-9K.
Bermejo J, Botas J, Garcı´a E, Elı´zaga J,
Osende J ve ark. Mechanisms of Residual
Lumen Stenosis After High-Pressure Stent
Implantation: A Quantitative Coronary Angiography and Intravascular Ultrasound Study. Circulation 1998;98:112-18.
Farb A, Weber DK, Kolodgie FD, Burke AP, Virmani R. Morphological predictors of restenosis
after coronary stenting in humans. Circulation
2002;105:2974-80.
Daemen J, Serruys P, ve ark. Drug eluting stemt
update 2007 part II:Unsetteled issues. Circulation 2007:116:961-68.
Schwartz RS, Edelman ER, Carter A, Chronos N,
Rogers C, Robinson KA, Waksman R, Wein-
129
Değirmenci ve ark.
İlaç kaplı stentler
berger J, Wilensky RL, Jensen DN, Zuckerman
BD, Virmani R. Consensus Committee. Drugeluting stents in preclinical studies: Recommen
ded evaluation from a consensus group . Circulation 2002;106:1867-73.
10. Ako J, Bonneau HN, Honda Y, Fitzgerald P, ve
ark. Design criteria for the Ideal Drug Eluting
Stent. Am J Cardiol 2007;100(supp); 3M-9M.
11. Daemen J, Serruys P. Drug eluting stent update
2007 Part I: A Survey of Current and Future Generation Drug Eluting Stents: Meaningful
Advances and More of the Same? Circulation
2007:116:316-328.42
12. Marx SO, Marks AR. Bench to bedside: The
development of rapamycin and its application to
stent restenosis. Circulation 2001;104:852-855.
13. Schuler W, Sedrani R, Cottems S, Haberlin B,
Schulz M . A new rapamycin derivative: Pharmacological properties in vitro and in vivo. Transplantation 1997;64:36-42.
14. Haraguchi G, Pruitt S, Brodeur A, Collingwood R,
Carter A. Increased expression of eNOS by
Endeavor zotarolimus eluting stents compared to
other DES in porcine coronary artery implants.
Am J Cardiol. 2006;98(Suppl) 32-33.
15. Melikian N, Wijns W. Drug eluting stents:a critique. Heart 2008;94:145-52.
16. Marroquin OC, Selzer F, Mulukutla S, Williams D,
Vlachos H. A comparison of bare metal and drug
eluting stents for off label indications. N Engl J
Med 2008;358:342-52.
17. The Task Force on the management of ST-segment elevation acutemyocardial infarction of the
European Society of Cardiology (ESC). ESC
Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation.European Heart Journal 2012;33:
2569-619.
18. Task Force on Practice Guidelines. 2013
ACCF/AHA Guideline for the Management of
ST-Elevation Myocardial Infarction:A Report of
the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association. Circulation.
2013;127:e362-e425.
19. Lemos PA, Hoye A, Goedhart D et al. Clinical,
angiographic and procedural predictors of angiographic restenosis after sirolimus eluting stent
implantation in complex patients. Circulation
2004;109:1366-70.
20. Mikhail GW, Airoldi F, Tavano D . The use of drug
eluting stent in single and multivessel disease:
Results from a single center experience. Heart
2004;90:990-94.
TGKD Cilt 18, Sayı 4
Kasım 2014:119-130
21. Fujii K, Mintz GS, Kobayashi Y. Contribution of
stent underexpansion to recurrence of sirolimus
eluting stent implantation for in stent restenosis.
Circulation 2004;109:1244-49.
22. Pan M, Suarez de Lezo J, Medina A. Rapamycin
eluting stents for the treatment of bifurcated coronary lesions:a randomized comparison of a simple versus complex strategy. Am Heart J
2004;148:857-64.
23. Takebayashi H, Mintaz GS, Carlier SG. Nonuniform strut distribution correlates with more neointimal hyperplasia after sirolimus eluting stent
implantation. Circulation 2004;110:3430-34.
24. Stone GW. Coronary Stenting. In: Baim DS ed.
Grossman's Cardiac Catheterization, Angiography, and Intervention.Philadelphia: Lippincott
Williams Wilkins, 2005:495-534.
25. Colombo A, Orlic D, Stankovic G, Corjava N. Preliminary observations regarding angiographic
pattern of restenosis after rapamycin eluting stent
implantation. Circulation 2003; 107:2178-80.
26. Shand JA, Menow IB. Drug-eluting stents: the
next generation. Interv Cardiol 2010;2:341-50.
27. Dean Kareiakers. PERSEUS. First report shows
positive results for novel paclitaxel-eluting stent.
ACC 2010, Atalanta.
28. Iijima R, Mehlili j, Schömig A, Kastrati A. Clinical
evidence on polymer-based sirolimus and paclitaxel eluting stents. Minerva Cardioangiol
2006;54:539-55.
29. Göpferich A. Mechanisms of polymer degradation
and erosion. Biomaterials 1996;17:103-14.
30. Kedhi E, Joesoef KS, Mc Fadden E, et al. Second-generation everolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in real-life practice (COMPARE): a randomised trial. Lancet 2010;375:
174-76.
31. Smits PC. Two-year results from a prospective
randomized trial of everolimus-eluting stents
compared to paclitaxel-eluting stents in patients
with coronary artery disease. TCT 2010,
Washington DC.
32. Caixeta A, Lansky AJ, Serruys PW, et al. J Am
Coll Cardiol Intrv 2010;3:1220-28.
33. Stone G, Rizvi A, Newman W,et al. EverolimusEluting versus Paclitaxel-Eluting Stents in Coronary Artery Disease N Engl J Med
2010;362:1663-74.
34. Kereiakes DJ, Cutlip DE, Appllegate RJ, et al.
Outcomes in Diabetic and Nondiabetic Patients
Treated with Everolimus or Paclitaxel-Eluting
Stents. J Am Coll Cardiol 2010;56:2084-89.
35. Stone G. Two-year results from a prospective
TGKD Cilt 18, Sayı 4
Kasım 2014:119-130
36.
37.
38.
39.
40.
randomized trial of everolimus-eluting stents
compared to paclitaxel-eluting stents in patients
with coronary artery disease. TCT 2010,
Washington DC.
Byrne RA. Two year clinical and angiographic
outcomes from a prospective randomized trial of
everolimus-eluting stents and sirolimus-eluting
stents in patients with coronary artery disease.
TCT 2010, Washington DC.
Jensen LO. A prospective randomized trial of
everolimus-eluting stents and sirolimus-eluting
stents in patients with coronary artery disease.
TCT 2010, Washington DC.
Kim HS. A prospective randomized trial of
everolimus-eluting stents and sirolimus-eluting
stents in patients with coronary artery disease.
TCT 2010, Washington DC.
Windecker S. Long-term comparison of
everolimus-eluting stents and sirolimus-eluting
stents for coronary revascularization. ESC 2010,
Stockholm.
Leon MB, Mauri L, Popma JJ, et al. A Randomized Comparison of the Endeavor Zotarolimus-
Değirmenci ve ark.
İlaç kaplı stentler
41.
42.
43.
44.
45.
Eluting Stent Versus the TAXUS Paclitaxel-Eluting Stent in De Novo Native Coronary Lesions. J
Am Coll Cardiol 2010;55:543-54,555-57.
Leon MB, Nikolsky E, Cutlip DE et al. Improved
Late Clinical Safety with Zotarolimus-Eluting
Stents Compared with Paclitaxel-Eluting Stents
in Patients De Novo Coronary Lesions. J Am Coll
Cardiol Intv 2010;3:1043-50.
Rasmussen K, Maeng M, Kaltoft A, et al. Efficacy
and safety of zotarolimus-eluting and sirolimuseluting coronary stents in routine clinical care: a
randomised controlled superiority trial. Lancet
2010;375:1090-99.
Serruys PW, Silber S, Garg S, et al. Comparison
of Zotarolimus-Eluting and Everolimus-Eluting
Coronary Stents. N Engl J Med 2010;363:13646.
Abizaid A. 12-month results from the multicenter,
randomized, NEVO-RES-I trial. EuroPCR 2010,
Paris.
Serruys P. Leaders trial: 3-year data on stent with
biodegradable polymer. TCT 2010, Washington
DC.
130