Karşıdan Yükle

mKRK’de Bevacizumab
Neoadjuvan tedavide Bevacizumab
Metastatik hastada Bevacizumab
İdame tedavide Bevacizumab
Yaşlı hastalarda Bevacizumab
Yan Etkiler
AVF2107g: mKRK 1. basamakta
Bevacizumab
Başlangıç:2000 yılı
NCT00109070
Bevasizumab + IFL
(n=402)
Hiç tedavi almamış
mCRC hastaları
(n=923)
Plasebo + IFL
(n=411)
R
Bevasizumab + 5-FU/LV
(n=110)*
*Bevasizumab ve bolus-IFL rejimli kolun, 5-FU/LV’li koldan daha toksik olmadığı görüşü
devam ettği sürece 3.kola hasta alımı durdurulması kararı protokolde belirtilmişti.
• Primer SN: OS
• Sekonder SN: PFS, ORR, DoR(yanıt süresi), QoL
• Primer SN karşılandı
•
•
•
Bevacizumab = 5mg/kg q2w
IFL = irinotecan, 125mg/m2; fluorouracil, 500mg/m2; LV, 20mg/m2 once weekly for 4 weeks, cycle
repeated every 6 weeks
5-FU/LV = fluorouracil, 500mg/m2; LV, 500mg/m2 once weekly for
6 weeks, cycle repeated every 8 weeks
• Hurwitz, et al. N Engl J Med 2004
AVF2107g: OS and PFS avantajı
OS (primer SN)
PFS
1.0
1.0
Bevasizumab + IFL (n=402)
Plasebo + IFL (n=411)
0.8
0.6
HR=0.66
p<0.001
0.4
Plasebo + IFL (n=411)
0.8
Tahmini PFS
Tahmini OS
Bevasizumab + IFL (n=402)
0.2
0.6
HR=0.54
p<0.001
0.4
0.2
15.6
0
0
5
10
15
20
Zaman (ay)
20.3
6.2
0
25
30
0
5
10.6
10
15
20
Zaman (ay)
25
• Hurwitz, et al. N Engl J Med 2004
Bevacizumab bu çalışmayla 2004’de FDA onayı aldı.
30
1.Sıra tedavi sonrası progresyon
olursa 2. sırada da etkili
Genel sağkalım:
Bevacizumab + KT  11,2 ay
Yalnız KT
 9,6 ay
p:0.0062
Neoadjuvan tedavide
Bevacizumab
Potensiyel Rezektabl mKRK
Neoadjuvan Amaçlı Tedaviler
• RAS mut. (+)
 KT + Bevacizumab
• RAS wild tip
 KT + Cetuximab
 KT + Panitumumab
 KT + Bevacizumab
KRAS WT non-rezektabl izole KC metastazı olan mKRK
hastalarında KT + mAb ile ilgili randomize Faz II/III çalışmalar
OLIVIA
CHINESE
CELIM
PRIME
CALGB
(Faz II)
PSN : Rez. oranı
(Faz II)
PSN:Rez.oranı
(Faz II)
PSN: RR
(Faz III)
(Faz III)
Folfoxiri+
Bev
Folfox +
Bev
Folfiri/Folfo Folfiri/Folfo Folfox +
x + Cet
x + Cet
Pan
(N=41)
(N=39)
(N=70)
(N=67)
KT + Bev
KT + Cet
(N=61)
RR
(%)
81
62
57
70
57
R0 rez.
(%)
54
31
26
33
28
OS (ay)
NR
32.2
31
35.7
-
-
46.4
53.9
N=50
N=82
67.4
64.1
(tüm
hastalar)
OS (ay)
(R0 rez.)
OLIVIA: Konversiyon Kemoterapisinde
FOLFOXIRI/Bevasizumab
Rezeke edilemeyen karaciğer
metastazı olan mCRC hastaları
(N = 80)
Bevasizumab
+ FOLFOXIRI
(12 siklusa kadar)
R
Bevasizumab
+ mFOLFOX6
(12 siklusa kadar)
ORR, overall response rate; PFS, progression-free survival; OS, overall survival;
FDG-PET, fluorodeoxyglucose-positron emission tomography.
Gruenberger, et al. Ann Oncol. 2015.
OLIVIA Trial: R0/R1 Rezeke Hastalarda PFS
mPFS (95% CI)
21.0 ay (16.0-31.8)
13.6 ay (9.8-15.9)
Sağkalım olasılığı
Beva + FOLFOXIRI
Beva + mFOLFOX6
13.6
21.0
zaman (ay)
No. at risk
13
21
13
21
13
21
11
19
8
18
3
15
1
13
1
7
0
4
0
2
0
1
0
0
Beva, bevacizumab; mo, months; PFS, progression-free survival; CI, confidence interval.
Gruenberger, et al. Ann Oncol. 2015.
TRIBE study subgroup analyses of PFS –
molecular characteristics
Factor
N
HR
p
0.4
0.6
0.8
Experimental better
BRAF mut. PFS: 19 ay
Loupakis et al., NEJM 2014
1
Control Better
BRAF MT hastaların tedavisi için NCCN Önerisi güncellendi
NCCN (2016 v2)
•
BRAF V600E mutasyonunda monoterapi ya da sitotoksik kemoterapi ile
kombine olarak setuksimab ya da panitumumab tedavilerinden
yanıt alınamadığına yönelik kanıtlar giderek artmaktadır.
1.. NCCN Guideline. 2016 v2.
Anti-VEGF vs anti-EGFR
Head to Head
(PEAK, FIRE, CALGB)
Çalışma
medyan OS
(mo)
medyan PFS
(mo)
medyan ORR
(%)
24.3
10.1
54.0
HR = 0.62
P = .009
HR = 0.87
P = .353
34.2
10.9
58.0
25.0
10.3
58.0
HR = 0.77
P = .017
HR = 1.06
P = .547
HR = 1.18
P = .183
28.7
10.0
62.0
PEAK1 (faz II) (KRAS WT) n=285
primer sonlanım noktası: PFS
Bevasizumab + mFOLFOX6
(n = 143)
Panitumumab + mFOLFOX6
(n = 142)
FIRE-32 (faz III) (KRAS WT) n=592
primer sonlanım noktası: ORR
Bevasizumab + FOLFIRI
(n = 295)
setuksimab + FOLFIRI
( n = 297)
CALGB 804053 (faz III) (KRAS WT) n=1137
primer sonlanım noktası: OS
26%
FOLFIRI
74%
FOLFOX
Bevasizumab + FOLFOX or FOLFIRI
(n = 559)
setuksimab + FOLFOX or FOLFIRI
(n = 578)
29.0
10.8
57.2
HR = 0.92
P = .34
HR = 1.04
P = .55
P = .02
29.9
10.4
65.6
KRAS WT mKRK 1. basamak tedavisinde
Bevasizumab ve Anti-EGFR ajanlar benzer etkinliktedir
NR, not reported for ITT popülasyon.
1. Schwartzberg. 2014; 2. Heinemann. 2013; 3. Lenz. 2014.
Faz II PEAK çalışması
Bevasizumab + mFOLFOX6
Daha önce tedavi edilmemiş,
KRAS WT exon 2 mKRK
(n = 285)
R
Panitumumab + mFOLFOX6
•
Hipotez yoktur
•
Primer sonlanım noktası: PFS (in KRAS WT [exon 2])
•
Sekonder sonlanım noktası: OS, ORR, rezeksiyon oranı, güvenlilik
ITT KRAS WT populasyondaki sonuçlar
• PFS benzer (primer sonlanım noktası karşılanmamıştır)
• ORR, rezeksiyon oranı veya R0 rezeksiyon farkı yok
• OS panitumumab lehine
ITT, intent-to-treat.
Schwartzberg. 2014.
FIRE-3
Cetuksimab
+ FOLFIRI
Original primer ITT analiz:
ORR
KRAS exon 2 WT
ITT popülasyon
Bevasizumab
+ FOLFIRI
Odds Ratio
(n = 592)
KRAS exon 2 WT
Yanıt değerlendirilen popülasyon (n = 526)
Orjinal ITT ile
yanıt değ. hasta
arasında %11 fark
var.
%
95% CI
%
95% CI
62.0
58.0
56.2–67.5
n = 297
52.1–63.7
n = 295
72.2
66.2–77.6
63.1
57.1–68.9
n = 255
n = 271
P
değeri
1.18
.183
0.85–1.64
Kollar arasında
%6 fark var.
1.52
1.05–2.19
.017
*Subset of response assessable popülasyon.
1. Stintzing. 2014; 2. Heinemann. 2013.
FIRE-3: PFS ve ORR de fark yokken OS neden farklı?
setuksimab +
FOLFIRI
Medyan tedavi süresi
~5 ay
1.0
Bevasizumab +
FOLFIRI
OS tahmini
Olaylar, n/N (%)
158/297 (53.2)
185/295 (62.7)
FIRE çalışmasında OS farkını
açıklayacak
net
bir25.0veri
medyan, ay
28.7
0.75
yok…
medyan PFS
~10.0 ay
0.50
Δ = 3.8 ay
OS farkını acaba 2.-3. basamakta
verilen tedaviler mi oluşturuyor
???
0.25
25.0
28.7
0
0
Riskteki hastalar
297
295
12
24
36
zaman (ay)
48
60
218
214
111
111
60
47
29
18
9
2
Sonuçları, sadece 13 hasta
(60/47) mı değiştirmiştir
????
72
1. Heinemann. 2013; 2. Modest. 2013.
CALGB 80405: RAS WT hastalarda Setuksimab
Bevasizumaba PFS ve OS üstünlüğü gösterememiştir
Alt grup
KRAS exon 2 WT
(n = 1137)
RAS WT‡
(n = 526)
setuksimab +
FOLFOX/FOLFIRI
n
578
270
Bevasizumab +
FOLFOX/FOLFIRI
n
559
256
ORR*
Odds Oranı
95% CI
P değeri
65.6 vs 57.2
P = .02
(n = 733
evaluable)
68.6 vs 53.8
P<.01
(n = 319
evaluable)
PFS zaman†
HR
95% CI
P değeri
OS zaman†
HR
95% CI
P değeri
10.4 vs 10.8
1.04
0.91–1.17
P = .55
29.9 vs 29.0
0.92
0.78–1.09
P = .34
11.4 vs 11.3
1.10
0.90–1.30
P = .31
32.0 vs 31.2
0.90
0.70–1.10
P = .40
*Percentage.
†medyan, ay.
‡hastas KRAS exon 2 WT, evaluable for other RAS mutasyonları in KRAS exon 3, 4 ve NRAS exon 2, 3, ve 4.
Lenz. 2014.
PRIME, OPUS, ve CRYSTAL çalışmalarına göre RAS MT
hastalarda EGFR inhibitörlerinin negatif etkisi bulunmaktadır
PRIME1,2
tedavi
RAS WT
RAS MT
PFS
OPUS3,4
OS
tedavi
PFS
CRYSTAL3,5
OS
tedavi
PFS
OS
12.0
20.7
setuksimab +
FOLFIRI
(n = 178)
11.4
28.4
5.8
17.8
FOLFIRI
(n = 189)
8.4
20.2
HR 0.43*
HR 0.83*
HR 0.56*
HR 0.69*
Panitumumab
+ FOLFOX4
(n = 259)
10.1
25.8
setuksimab +
FOLFOX4
(n = 36)
FOLFOX4
(n = 253)
7.9
20.2
FOLFOX4
(n = 46)
HR 0.72*
HR 0.77*
Panitumumab
+ FOLFOX4
(n = 272)
7.3
15.5
setuksimab +
FOLFOX4
(n = 94)
5.6
13.4
setuksimab +
FOLFIRI
(n = 246)
7.4
16.4
FOLFOX4
(n = 276)
8.7
18.7
FOLFOX4
(n = 78)
7.8
17.8
FOLFIRI
(n = 214)
7.5
17.7
HR 1.31*
HR 1.21*
HR 1.59*
HR 1.35
HR 1.10
HR 1.05
RAS mutasyonları EGFR inhibitörleri için yanıtın değil tedavi
sonucunun negatif prediktörüdür
*Statistically significant.
HR, hazard ratio; PFS, progression-free survival.
1. EU SmPC Vectibix; 2. Douillard. 2013; 3. EU SmPC Erbitux; 4. Tejpar. 2014; 5. Ciardiello. 2014.
Primary Tumor Location and Potential
Treatments
Right-sided
Anti-PD1
Left-sided
MSI-H
HER2+ HER2-targeted agents
Bev + Triplet CT BRAF MT
↑KRAS MT
↑KRAS WT
↑AREG/EREG
Bevacizumab + CT
Anti-EGFRs + CT
Bufill JA. Ann Intern Med. 1990;113:779-788; Missiaglia E, et al. ASCO 2013. Abstract 3526; Brule SY, et al. ASCO 2013. Abstract 3528; The Cancer
Genome Atlas Network. Nature. 2012490:61-70; Bendardaf R, et al. Anticancer Res. 2008;28:3865-3870.
Summary of Tumor Location Effect Outcomes
Treatment
Bev-Containing Regimen
Cetux-Containing Regimen
Tumor Location
Right
Left
Right
Left
FIRE-31
(n=39)
(n=127)
(n=30)
(n=137)
22.7
28.0
16.1
38.7
OS, mos
HR (P value)
CALGB 80405
0.63 (0.034)
(n=150)
OS, mos
(n=356)
(n=143)
(n=376)
ASCO 2016
HR (P value)
RWD2
0.26 (<0.0001)
(n=79)
(n=162)
(n=43)
(n=92)
28.3
32.9
14.1
41.0
OS, mos
HR (P value)
1.209 (0.3297)
2.263 (0.0009)
Cetux=cetuximab; RWD=real-world data.
1. Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2. Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550). 3. Lenz H-J, et al. Presented
at: ASCO GI. 2016 (abstr 493).
İDAME TEDAVİ
Trial
Maintenance
Regimen
medyan PFS,
Mos
P değeri
medyan OS,
Mos
P değeri
STOP and GO[1]
 Experimental
Beva+XELOX
8.3
 Control
Beva+Xeloda
11
0.002
20.2
.10
23.8
MACRO[2]
 Experimental
 Control
CAPOX-B
10.4
Bevasizumab
9.7
CAPOX-B
11.7*
Observation
8.5*
Bevasizumab
9.5
Observation
8.5
5-FU + Bev / Bev
6.2/4.8
Observation
3.6
Bev/Erlotinib
5.9
Bev
4.6
.38
23.2
19.99
.65
CAIRO-3[3]
 Experimental
 Control
< .0001
21.6
18.1
.22
SAKK 41/06[4]
 Experimental
 Control
.021
25.1
22.8
.218
AIO 0207[5]
 Experimental
 Control
< .0001
23.8/26.2
23.1
.70
DREAM[6]
 Experimental
 Control
.0096
28.4
.89
27.9
1. Stop and Go Yalcın et.al. Oncology 2013 2. Diaz-Rubio E, ve ark. Oncologist. 2012;17:15-25. 3. Koopman M, ve ark. ASCO 2014.
Abstract 3504. 4. Koeberle D, ve ark. ASCO 2013. Abstract 3503. 5. Arnold D, ve ark. ASCO 2014. Abstract 3503.
24
Pozoloji / Uygulama Sıklığı ve Süresi
30 Temmuz tarih ve 56826 sayılı prospektüs bilgisi
• İntravenöz enfüzyon olarak uygulanan ALTUZAN için önerilen
doz aşağıda verilmiştir:
– Birinci basamak tedavi: 2 haftada bir verilen 5 mg/kg vücut ağırlığı veya 3 haftada bir
verilen 7.5 mg/kg vücut ağırlığı
• ALTUZAN tedavisine altta yatan hastalığın
ilerlemesine kadar devam edilmesi önerilir.
YAŞLI HASTALARDA (>70 yaş)
Bevacizumab
AVEX
PFS (primer sonlanım noktası)
OS
1.0
1.0
Bevasizumab + capecitabine
(n=140)
0.8
Capecitabine
(n=140)
HR=0.53
(95% CI: 0.41‒0.69)
p<0.0001
0.6
OS tahmini
PFS tahmini
0.8
Bevasizumab + capecitabine
(n=140)
0.4
Capecitabine
(n=140)
HR=0.79
(95% CI: 0.57‒1.09)
p=0.18
0.6
0.4
0.2
0.2
5.1
0
0
9.1
6
12
16.8
0
18
24
zaman (ay)
Cunningham, ve ark. Lancet Oncol 2013
30
36
42
0
4
20.7
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44
zaman (ay)
PRODIGE 20
PFS
1.0
OS
1.0
Bevasizumab +KT (n=51)
Bevasizumab +KT (n=51)
KT (n=51)
0.8
KT (n=51)
0.8
HR=0.60 (95% CI: 0.4–0.95)
0.6
OS
PFS
0.6
HR=0.69 (95% CI: 0.4–1.2)
0.4
0.4
0.2
0.2
7.8
10.7
19.7
0
21.7
0
0
4
8
12
16
20
24
28
0
4
8
Süre (Ay)
Risk altındaki
hasta sayısı: 51
51
39
45
25
35
Aparicio, et al. ASCO 2015. Abstract 3541
10
21
4
7
12
16
20
24
28
9
13
4
9
1
1
Süre (Ay)
1
3
0
3
0
0
Risk altındaki
hasta sayısı: 51
51
46
46
40
41
32
35
17
18
Yan Etkileri
•
•
•
•
•
•
•
Hipertansiyon
– Tedavi sırasında kan basıncı rutin olarak izlenmeli %9-10
Proteinüri
– Tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında proteinüri düzenli kontrol
edilmeli; ≥2+ olan daldırma çubuğu okunması durumunda 24 saatlik idrarda
protein ölçümüyle takip edilmelidir
Venöz tromboembolik olaylar
– VTE olay yaşayan hastalarda tromboembolinin nüks riski kemoterapi ile birlikte
bevasizumab aldıklarında tek başına kemoterapiye göre daha yüksek olabilir
Arteriyel tromboembolik olaylar
– 65 yaş üstü, diyabetik, ATE öyküsü olan hastalarda asetilsalisilik asit (<325
mg/gün) ile tedavi uygundur. Hem asetilsalisilik asit hem de bevacizumab
minör kanama olayları ile ilişkilendirilmektedir, bu nedenle yakın izlem
gereklidir
Hemoraji
– Klinik araştırmalarda gözlenen kanama olayları, ağırlıklı olarak minör
mukokütanöz kanama (örn. epistaksi) ve tümörle ilişkili kanama olmuştur
Yara yeri iyileşmesinde gecikme
– Major cerrahiden 6-8 hafta önce bevasizumab kesilmeli, cerrahiden 4 hafta
sonra başlanabilir; minör cerrahi öncesi 1 hafta ve sonrasında 1 hafta tedaviye
ara verilmeli
Gastrointestinal perforasyon
– Bevasizumab tedavisinden önceki 60 gün içinde ve bevasizumab tedavisi
sırasında operasyon geçiren hastalarda risk yüksektir. %0.2
PEAK
• Panitumumab kolundaki 139 hastanın 126’sında (%91) ve
bevacizumab kolundaki 115 hastada (%83) grad ≥3 üzeri yan etki
görülmüş.
• Panitumumab kolunda toksisite sebebiyle %24 hastada ilaç
kesilirken, bevacizumab kolunda %27 hastada toksisite sebebiyle
ilaç kesilmiş.
• Panitumumab kolunda 7 hastada (%5), bevasizumab kolunda 9
hastada (%6) fatal yan etkiler görülmüştür.
FIRE-3
• Cetuximab
alan 297 hastanın 211’inde (%71) ve
bevasizumab alan 295 hastanın 188’inde (%64) grade ≥3
toksisite görülmüş.
• Toksisite nedenli tedaviye devam edilememesi cetuximab
kolunda (%15) (46/297) iken bevasizumab kolunda (%11)
(31/295).
SONUÇ OLARAK
Tartışma Başlıkları
2. sırada bevacizumab
İlk sıra beva kullanmış hastada 2.
sırada da bevanın etkinliği
kanıtlanmış. Peki anti-EGFR?
Neoadjuvan tedavide Bevacizumab
Head to Head (PEAK, FIRE-3, CALGB)
R0 rez. ve RR
farkı YOK
PFS, RR FARK YOK, OS FARKININ
NEDENİ BİLİNMİYOR.
İdame tedavi de Bevacizumab
Kapesitabin+beva / beva şeklinde
idame var, anti-EGFR idame???
Yaşlı hastalarda Bevacizumab
>75 yaş ilk sırada etkinliğini
gösterir çalışmalar var, anti-EGFR?
Yan Etkiler
FARK YOK
İlaç Firmalarına ÖNERİ :
RAS WT mKRK’de hangi tedavi 1. basamakta seçilmeli
sorusuna en doğru cevap için yapılması gereken :
PD
1. kol
RAS
WT
mKRK
2. kol
Anti-EGFR+KT
1. basamak
Anti-VEGF+KT
Anti-VEGF+KT
PD
2. basamak
Anti-EGFR+KT
İlginize Teşekkürler…