Antifosfolipid Antikor Sendromu

|203
Antifosfolipid Antikor Sendromu
| Nurşen DÜZGÜN
Antifosfolipid antikor sendromu (AFS), tekrarlayan arteriyel ve/veya venöz trombozlar, başka nedenlerle
açıklanamayan fetal kayıplar (tekrarlayan abortus ve/veya ölü doğum), trombositopeni, livedo retikülaris, kardiyak,
nörolojik semptomlar ve serumda antifosfolipid antikor (AFA) varlığı ile karakterize bir sendromdur.
Antifosfolipid antikorlar, heterojen bir grup olup başta antikardiyolipin antikor (AKA) ve lupus antikoagülanı (LA)
olmak üzere fosfatidilserin, fosfatidilinozitol ve fosfatidik asit gibi negatif yüklü fosfolipidlere ve nötral fosfatidiletonalamine
karşı oluşan antikorlardır. Fosfolipid molekülünün antijenik özelliği, fosfodiester grubu ve gliserinden kaynaklanmaktadır.
Antifosfolipid sendrom başlıca iki klinik tabloda ortaya çıkar; 1. Sıklıkla sistemik lupus eritematozus daha az diğer
otoimmün hastalıklar, infeksiyonlar, ilaç kullanımı (kinidin, prokain amid, hidralazin) ve malignitelerle birlikte olan
“Sekonder AFS” ve 2. Altta yatan bir hastalık bulunmaz ise “Primer AFS”. Her iki AFS formu arasında klinik
ve serolojik özellikler açısından önemli bir farklılık yoktur. Çok sayıda organda akut damar tıkanıklığı ve çoklu
organ yetmezliği ile ağır seyirli ve çoğu zaman mortalite ile sonlanan ve nadir görülen diğer bir AFS formu
“Katastrofik AFS”dir.
Wasserman tarafından 1906 yılında tanımlanan ilk antifosfolipid antikor, sifilizli hastalarda sığır kalp ekstresi ile
reaksiyona giren kompleman fikze eden antikordur, “reagin” adı ile bilinir. Daha sonra bu antikorun spesifik
antijeninin kardiyolipin olduğu saptandı. Sifilizde kullanılan VDRL ( Venereal Disease Research Laboratory) testinde
antijen, kardiyolipin, fosfotidilkolin ve kolesterol içerir ve AFA’lar, bu fosfolipidlere bağlanırlar. VDRL pozitif sifilizli
hasta serumu LA aktivitesi göstermez ve AFS klinik bulguları ile ilişkisi bulunmaz. VDRL testi pozitif, ancak
spesifik sifiliz testi negatif hastalar, biyolojik olarak yalancı pozitif kabul edilir. Bu yalancı pozitiflik durumu,
infeksiyonlarda görülür ve geçicidir, SLE hastalarının bir kısmında da kronik olarak (>6 ay) mevcuttur.
Antifosfolipid antikor ilişkili bir başka bulgu da, 1952 yılında kanamalı bir hastada Conley ve Hartman tarafından
tanımlanan, invitro olarak fosfolipid bağımlı pıhtılaşma reaksiyonlarını uzatan, sonraki yıllarda trombotik
komplikasyonlarla birlikteliği saptanan LA’nın pozitifliğidir. Her iki bulgu, fosfolipidlerin önemini arttırmıştır ve AFA
tayin yöntemlerinin araştırılmasını hızlandırmıştır. 1983 yılında Harris ve ark. tarafından AKA tayini için katı faz
immün assay geliştirilmiştir. AKA ve yalancı pozitif VDRL testinin klinik olarak arteriyel ve venöz tromboza eğilim,
fetal kayıplar ve trombositopeni ile ilişkili olduğu gösterilmiş ve bu tabloya önce “Antikardiyolipin sendrom”, daha
sonra da “Antifosfolipid sendrom” adı verilmiştir. “Antifosfolipid antikor sendromu” terminolojisi de aynı anlamda
kullanılır.
Araştırmaların devamında antifosfolipid antikorların anyonik fosfolipidlere bağlanabilmesi için fosfolipid bağlayan
“Kofaktör” adı verilen proteinlere gereksinim olduğu ortaya çıkmıştır. 1990’lı yılların başında SLE hastalarında
β2 glycoprotein I’in (β2GPI) varlığında, AKA’larin kardiyolipine bağlandığı saptandı. Primer ve sekonder AFS’da
antikardiyolipinin kardiyolipine bağlanması için β2GPI gereklidir. Bu gözlem AKA için hedef antijeninin kardiyolipin
ve β2GPI kompleksi olduğunu göstermiştir. Sifiliz veya diğer infeksiyonlu hastalarda AKA’lar direkt olarak
kardiyolipin ile reaksiyona girer, β2GPI’e bağımlı değildirler ve oluşan antikorlar düşük titrededir, gelip geçici özellik
gösterirler.
I. Epidemiyoloji
Antifosfolipid antikorlar genç sağlıklı bireylerde %1-5 oranında bulunur, diğer otoantikorlar gibi yaş ile artar,
özellikle birlikte kronik hastalığı olan yaşlılarda daha da artmıştır. Çok merkezli “Euro-phospholipid” proje çalışma
sonuçlarına göre primer AFS: %53, SLE ile birlikte AFS: %36, SLE benzeri sendromlarda: %5, katastrofik AFS:
%0.8 bulunmuştur. Total mortalite ise 5 yılda %5,3’tür. Tek merkezli çalışmalarla, lupuslu hastalarda AFS oranı
%12-30 arasında bildirilmiştir, klinik bulgular olmaksızın laboratuvar olarak antifosfolipid antikor pozitifliği ise %3050 bulunmuştur. AFA’ların sürekli pozitifliği, tromboz riski ile birliktedir. Çeşitli infeksiyon hastalıklarında düşük
titrede ve sıklıkla IgM izotipinde AFA pozitifliği olabilir. Bu hastalarda tromboz riski düşüktür.
204|
II. Patogenez
Normalde negatif yüklü fosfolipidler hücre membranının iç yüzünde bulunurlar. Trombosit ve endotel hücrelerin
apopitozisi veya aktivasyonu sırasında negatif yüklü fosfotidilserin gibi fosfolipidlerin hücre membranının içinden
dışına doğru göç etmesi, otoantijen yapısının değişmesi, yeni epitopların oluşumu ile AFA’ların oluştuğu
düşünülmektedir.
Antifosfolipid antikorlar ile tromboz ilişkisinin mekanizması için bazı hipotezler:
•
AFA’ların fosofolipid bağlayan proteinlere, bu proteinlerle oluşturdukları komplekslere, vasküler endotele ve
trombosit yüzeyinde bazı moleküllere bağlanarak endotel aktivasyonunu indükleyebileceği ileri sürülmüştür.
•
AFA’ların fosfolipid bağlayan protein fonksiyonunu ve pıhtılaşma kaskadını (protrombin, protein C,
annexin V ve doku faktörü gibi) etkileyerek AFS gelişmesinde rolü olduğu üstünde durulmaktadır.
•
Makrofajlarca alınan oksidize düşük dansiteli lipoproteinlerin (ox-LDL) endotel hasarına yol açması ve oluşan
anti-oxLDL antikor ile AFA arasında çapraz reaksiyonun rolü tartışılmaktadır.
•
Kompleman aktivasyonu ve innate (doğal) immünitenin trombozdan sorumlu olduğu yeni görüşler arasındadır.
Tüm bu düşüncelerin doğrulanması için büyük hasta gruplarında çalışmalara gereksinim vardır.
III. Klinik Bulgular
Vasküler tromboz ve /veya obstetrik morbidite AFS için karakteristik bulgulardır.
Vasküler Tromboz
Venöz tromboz, en sık semptomdur, özellikle alt ekstremitelerde görülür (%29-55).Hastaların yaklaşık yarısında
pulmoner emboli gelişir. Arteriyel trombozlar venöz olanlara göre daha azdır, iskemi ve infarktüs belirtileri ile
birliktedir. Arteriyel tıkanıklığı olan hastaların yaklaşık %50’inde geçici iskemik ataklar ve inme nedeniyle serebral
bulgular sık olarak görülür. Ayrıca koroner, renal, retinal, subklavian arterlerde trombotik olaylar ile etkilenen organ
veya sistem belirtileri gelişebilir. AFS’da organ tutulumu klinik olarak sessiz olabilir veya hızlı progresif bir durum
sergileyebilir. İskemi veya infarktüs belirtileri sadece trombotik olaylara bağlanamaz. Kalp kapaklarındaki
vejetasyonlardan emboliler serebral olaylara yol açabilir. Kalp kapak anormalliği AFS’da %63’e kadar çıkabilir.
Kapiller, arteriol veya venüllerin akut etkilenmesi, klinik olarak mikroanjiopati, hemolitik üremik sendromdan ve
trombotik trombositopeniden ayrılamaz. Biyopsi ile altta yatan neden belirlenir. Gerçek vaskülit nadirdir.
Histopatoloji, çeşitli fizyopatolojik olayların kombinasyonunu yansıtır; trombotik mikroanjiopati, arteriyel tromboz
veya emboliye bağlı iskemi, venöz,arteriyel veya intrakardiyak kalp kaynaklı embolizasyon gibi.
Obstetrik Belirtiler
SLE ve AFS’lu hastalarda gebelik sürecinde tekrarlayan spontan abortus, geç olarak fetus ölümü, preeklamsi,
fetal büyüme geriliği, doğum öncesi ölüm gibi komplikasyonların riski artmıştır. “Euro-phospholipid” çalışma
sonuçlarına göre erken fetal kayıp (<10 hafta) %35.4, geç fetal kayıp (>10 hafta) %16.9, ölü doğum %47.7
bulunmuştur.
Gebelikteki komplikasyonların lokalize tromboza bağlı plasental perfüzyonda azalma (plasental yetmezlik) ve
infarktüs sonucu olduğu düşünülmektedir. Uygun tedavi yaklaşımına rağmen AFS’lu hastalarda canlı doğum
oranı %80 civarındadır. Gebelik öncesi AFA’lar test edilmeli, anne ve bebek için olası riskler değerlendirilerek
anne bilgilendirilmelidir. Son 6 ayda trombotik olay veya kontrol altına alınmamış hipertansiyon varsa gebelik
ertelenmelidir. Pulmoner hipertansiyon anne ölümü için yüksek risk oluşturur.
Yüksek titrede antikardiyolipin veya anti-β2GPI antikorların pozitifliği ile birlikte LA pozitif hastalar daha yüksek
riske sahiptir. AFA pozitif, ancak önceden tromboembolik olay geçirmemiş (asemptomatik) hastalar ve beraberinde
otoimmün hastalığı olmayanlarda risk çok düşüktür.
|205
Trombositopeni
Genel olarak hastaların % 20-25’inde hafif veya orta derecededir (50.000-150.000/mm3) ve kanama komplikasyonu
gelişmez. Bazen ciddi trombositopeni görülebilir (<50.000/mm3). Coombs pozitif otoimmün hemolitik anemi
trombositopeniye eşlik edebilir.
Diğer Bulgular
Livedo retikülaris AFA pozitifliğinde önemli bir klinik belirtidir. Diğer klinik belirtiler arasında migren, Raynoud
fenomeni, valvüler kalp hastalığı (valvül kalınlaşması,vejetasyonlar, mitral yetmezliği), pulmoner hipertansiyon,
renal hastalık (renal mikroanjiopati) bulunabilir. AFA pozitif, ciddi hipertansiyon, hematüri, proteinüri ve renal
bozukluk olan hastalarda AFS nefropatisi düşünülmelidir. Pulmoner emboli ve infarkt Primer AFS’da %3.5,
SLE+AFS’da %1.8 oranında bulunmuştur. Tekrarlayan pulmoner tromboemboliye bağlı pulmoner hipertansiyon
gelişebilir.
Çok merkezli “Euro-Phospholipid” çalışma sonuçlarına göre SLE ilişkili AFS’da artrit, livedo retikülaris, trombositopeni
ve lökopeni daha sık bulunmuştur. Kadın hastalarda artrit ve livedo retikülaris ve migren birlikteliği daha fazla
iken erkek hastalarda myokard infarktüsü ve epilepsi daha sık bildirilmiştir. İleri yaş erkek hastalarda inmeler ve
anjina pektoris, çocuk hastalarda da kore ve juguler ven trombozu daha sık bulunmuştur.
Katastrofik Antifosfolipid Sendrom
Çeşitli organ ve sistemlerde akut vasküler tıkanma ile AFS’nin en ağır formudur ve çoğu zaman ölüme yol açan
bir sendromdur. En az üç farklı organ/sistemde günler/haftalar içinde çok sayıda büyük veya küçük damarların
tıkanması histopatolojik bulgularla tanımlanır. Venöz veya arteriyel büyük damarların tutulumundan ziyade küçük
damarlarda akut trombotik mikroanjiopati ile ortaya çıkar. İnfeksiyon, cerrahi girişimler, antikoagülasyonun
kesilmesi ve oral kontraseptif kullanımı katastrofik AFS için tetikleyici faktörlerdir.
Tablo1: Antifosfoipid antikor sendrom klinik belirtileri
1. Arteriyel Tıkanma
•
Ekstremite gangreni
•
Stroke (inme)
•
Myokard infarktüsü
•
Aortada oklüzyon
•
Diğer organlarda infarktüs
2. Venöz Tıkanma:
4. Trombositopeni
5. Coombs Pozitif Hemoliz
6. Livedo Retikülaris
7. Nörolojik Anormallikler
•
•
Korea
Non-stroke iskemik sendrom
•
Periferik venlerde
8. Valvüler Kapak Hastalığı
•
Diğer venlerde (Budd-Chiari, portal ven gibi)
9. Multisistemik Ani Gelişen
Arteriyel Tıkanma
3. Tekrarlayan Fetal Kayıp
IV. Laboratuvar Bulguları
Antifosfolipid Antikor Testleri ve Özellikleri
VDRL Testi: AFS’lu hastalarda VDRL yalancı pozitif reaksiyon görülür. Serumdaki antifosfolipid antikorlar test
materyalinde bulunan antijenik karışımdaki fosfolipidlere bağlandığı için yalancı pozitiflik verirken spesifik sifiliz
testleri (Treponemal antikor absorbsiyon testi, Treponema pallidum immobilizasyon testi) negatiftir. Duyarlılığı
ve özgüllüğü düşük olan yalancı pozitif sifiliz reaksiyonu AFS tanısı için önerilmemektedir.
Lupus Antikoagülan Testi: LA, antifosfolipid antikor ailesinin bir alt grubudur. Pozitif lupus antikoagülanı
antifosfolipid antikor pozitifliğine işaret eder. İlk kez lupuslu iki hastanın serumunda saptandığı için LA olarak
adlandırılmıştır; protombine bağlı fosfolipidlerle reaksiyona girdiğinden, fosfolipid bağımlı invitro koagulasyon
206|
testlerinin uzamasına neden olur. LA pozitifliği klinikte hemorajiden çok trombozla ilişkili olduğundan terminoloji
bir paradoks oluşturmaktadır.
Lupus antikoagülan aktivite tayini için tarama amaçlı kullanılan, aktive parsiyel tromboplastin zamanı (APTT),
kaolin pıhtılaşma zamanı ve dilue Russel viper venom pıhtılaşma zamanı duyarlı yöntemlerdir. Test sonucunda
uzama varsa hasta plazması ile normal plazma eşit karıştırılarak test tekrar edilir. Pıhtılaşma faktörlerinde eksiklik
varsa durum düzelir, LA pozitifliğinde ise değişme olmaz. Test ortamına dondurulmuş-çözünmüş trombosit veya
fosfolipid eklendiğinde (ortamdaki antikorları bağlamak için) tekrarlanan test normale dönerse LA pozitifliğini
gösterir. LA için kullanılan testlerin standardize edilmesi zordur. Günlük pratikte normal plazma ile düzeltilemeyen
uzamış parsiyel tromboplastin zamanı tanıda önemli bir bulgudur.
Antikardiyolipin Antikorlar: Rutinde en sık kullanılan antifosfolipid antikorlardır. Konvansiyonel ELISA ile IgG,
IgM, ve IgA izotipleri (IgG-AKA, IgM-AKA ve IgA-AKA) tayin edilir ve sonuçlar IgG için GPL ve IgM için MPL
ünitesi ile ifade edilir. IgG-AKA sıklıkla tromboz ile ilişkilidir. Titrelerin normal sınırları laboaratuvarlar arası farklılıklar
gösterse de <20 düşük, 20-80 arası orta, >80 titreler yüksek kabul edilir. Genellikle titre yükseldikçe AFS’ile
birlikteliği daha da artar.
Fosfolipid bağlayan protein olan β2GPI’e karşı immünojenik reaktivite ELISA ile IgG, IgM, ve IgA izotipleri
ile tayin edilir, IgG - anti-β2GPI antikorlar tromboz için yüksek risk taşırlar.
Genel olarak LA, AFS için daha spesifiktir. Antikardiyolipin antikorlar ise daha sensitiftir. AKA’ların AFS için
spesifitesi, IgM izotip titresinden ziyade, IgG titresi ile artar. Çalışmalar LA’nın tromboz ile ilişkisinin AKA’dan daha
kuvvetli olduğunu göstermiştir. AFA testlerinden birinde negatif olan hasta, diğerinde pozitif olabilir. IgA - AKA
ve IgA - β2GPI antikorlar hastalığın sınflama kriterleri arasında değildir.
AFA Tayinini Gerektiren Durumlar
• Venöz tromboemboli veya yüzeyel tromboflebit (özellikle tekrarlayıcı ve <50 yaş hastalar)
• İnme veya diğer arter tıkanmalarında (özellikle tekrarlayıcı ve <50 yaş veya ateroskleroz için klasik risk faktörleri
bulunmayan hastalar)
• Sistemik lupus eritematozus
• Spontan abortus öyküsü olanlar
• İdyopatik trombositopeni (İTP) ve otoimmün hemolitik anemi tanısı alanlar
AFS Sınıflandırma Kriterleri
Antifosfolipid antikor sendromu için çok sayıda sınıflandırma kriterleri üstünde durulmuştur. En son 1999 yılında
AFS için uluslararası bir konsensus sağlanmıştır (Sappora Consensus). Güncellenmiş Sappora AFS sınıflandırma
kriterleri (11):
Klinik Kriterler
• Vasküler tromboz
• Herhangi bir doku veya organda 1 veya daha fazla sayıda arteriyel, venöz ya da küçük damar trombozu
• Gebelik morbiditesi
• 10. gebelik haftasında veya sonrasında 1 veya daha fazla sayıda morfolojik olarak normal fetus kaybı
• 34. gebelik haftası öncesinde eklamsi, ciddi preeklamsi veya plasental yetmezlik bulguları nedeniyle 1 veya
daha fazla sayıda morfolojik olarak normal olan prematür yenidoğan olması
• 10. gebelik haftasından önce 3 veya daha fazla sayıda açıklanamayan spontan abortus varlığı (maternal
anatomik veya hormonal anormalliklerin ve anne-babadaki kromozomal nedenlerin dışlanması)
|207
Laboratuvar Kriterleri
• Plazma LA testinin ≥2 sayıda, en az 12 hafta aralıkla Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Birliği kriterlerine
göre tayin edilmesi
• Serum veya plazmada AKA (IgG ve/veya IgM izotip) 12 hafta aralıkla ≥2 sayıda, orta veya yüksek titrede
(>40 IgG veya IgM fosfolipid ünitesi) standart ELISA ile tayin edilmesi
• Serum veya plazmada anti-ß2GPI antikor (IgG ve/veya IgM izotip) (titre >99 persentil) ≥2 sayıda en az
12 hafta aralık ile standart ELISA ile ölçülmesi gerekli bulunmuştur
Kesin AFS tanısı için, 1 klinik kriter ve 1 laboratuvar kriteri gerektirir.
Katastrofik Antifosfolipid Sendrom Tanı Kriterleri
1. Klinik olarak kanıtlanmış ve multi organ veya sistemi (3 veya daha fazla) etkilemiş küçük damar oklüzyonları
2. Serolojik olarak saptanmış AFA pozitifliği (LA, AKA, veya anti- β2GPI antikor)
3. Histopatolojik olarak saptanmış en az bir organda küçük damar oklüzyonu
4. Bir haftadan daha kısa sürede hasarın gelişmesi
Tanı için dört kriterin de olması zorunludur. Birinci ve ikinci kriter varken üçüncü veya dördüncüsü saplanırsa
muhtemel katastrofik antifosfolipid sendrom olarak değerlendirilir.
Antifosfolipid Antikor Sendromu veya Antifosfolipid Antikor İlişkili Çeşitli Klinik Durumlar
• Semptom yok (tromboz ve gebelik morbidite öyküsü yok), AFA pozitif
• Vasküler bulguları olan AFS (Sappora kriterlerine göre)
• Sadece gebelik morbiditesi olan AFS (Sappora kriterlerine göre)
• Katastrofik AFS (Uluslararası kriterlere göre)
• AFS (+) veya AFS (-) hastalarda, AFA ilişkili ancak kriter olmayan bulguların varlığı: Livedo retikülaris,
trombositopeni ve hemolitik anemi, AFA ilişkili nefropati veya kalp kapak hastalığı.
V. Ayırıcı Tanı
Öncelikle AFS’un, primer veya sekonder (SLE ve diğer otoimmün hastalıklarla birlikte) olduğu ayırt edilmelidir.
İnfeksiyon, malignite, ilaç kullanımı ile birlikte AFA pozitifliğinde düşük titrede bulunan IgM tipi antikorlar trombotik
bulgularla ilişkili değildir. Katastrofik AFS, fibrin yıkım ürünlerinin ve mikroanjiopatik hemolitik aneminin bulunmaması
ile yaygın intravasküler koagulopatiden ayırt edilebilir.
Herediter nedenler ve sekonder risk faktörleri (vasküler staz, vaskülit, oral kontraseptif gibi ilaç kullanımı,
aterosklerotik hastalık) ile trombofilik nedenler ayırıcı tanıda dışlanmalıdır. Tromboz ve trombositopeni ile birlikte
olan AFS, trombotik trombositopeniden ve heparine bağlı trombositopeniden ayırt edilmelidir.
VI. Tedavi
Tromboz Tedavi Önerileri
Tromboz geçirmemiş (asemptomatik) AFA pozitif (özellikle IgG-AKA veya LA) hastalarda öncelikle tromboza
yatkınlık yaratan diğer risk faktörlerinin (sigara, östrojen kullanımı, hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet gibi)
ortadan kaldırılması veya azaltılması gereklidir. Uzun süreli aktivitesiz kalmaktan kaçınılmalıdır. Bu olgularda
tromboz profilaksisine yönelik düşük doz aspirin (80-100 mg/gün) verilmesi önerilir. Gebelik sonrası, cerrahi
sonrası veya uzun süre yatakta kalma durumlarında düşük molekül ağırlıklı heparin ile profilaksi yapılmalıdır.
208|
Önceden bir kez venöz tromboz (düşük risk) geçirmiş AFA pozitif hastalarda tedavi protokolu ve tedavi süresi
tartışılmakla birlikte, tekrarlayan trombozu önlemek için uzun süreli (ömür boyu kullanım gerekebilir) antikoagülan
tedavi (Warfarin) ve INR 2-3 olması (international normalised ratio) önerilir. Tedavinin kesilmesi halinde tromboz
tekrarlama riski yüksektir.
İlk kez venöz tromboz gelişen AFS’lu bir hastada, trombozun akut döneminde tedavi diğer nedenlerle oluşan
trombozlu olgulardan farklı değildir. Tedaviye heparin ile başlanır, ortalama 5 günü takiben oral antikoagülan
(Warfarin ) ile devam edilir. INR 2-3 arasında olmalı ve oral antikoagülasyon süresi en az altı ay olmalıdır.
Tekrarlayan trombozlu hastalarda (yüksek risk) özellikle yüksek titrede AFA varlığında antikoagülasyon hedefi,
INR 3-4 arasında olmalıdır. Her hasta bireysel değerlendirilerek immünsüpresif ilaçlar, kortikosteroidler, intravenöz
immunoglobulin ve plazmaferez düşünülebilir.
Tedaviye dirençli trombozlu olgularda rituximab (anti-CD20 mAb), hidroksiklorokin, trombin inhibitörleri ve statin
kullanımı da önerilmektedir.
AFS nefropatisi (ciddi hipertansiyon, proteinüri, hematüri ve renal bozukluk) olan hastalar antikoagülasyon ile
birlikte agresif immünsüpresif tedaviden yararlanır.
Katastrofik AFS’lu hastalarda antikoagülan, kortikosteroid, intravenöz immunoglobulin ve/veya plazma değişimi
kombinasyonu önerilmektedir. Klinik duruma göre Rituximab veya siklofosfamid gibi ajanlar eklenebilir.
Gebelikte AFS Tedavi Önerileri
Fetal kayıp öyküsü olmayan (asemptomatik), AFA pozitif hastanın ilk gebeliği ise yakından izlenir, yararlı olduğu
gösterilmemiş olduğu halde, profilaksi için düşük doz aspirin verilebilir.
Gebelik morbidite öyküsü olan AFA pozitif hastada fetal kaybı önlemek için düşük doz aspirin ve heparin veya
düşük molekül ağırlıklı heparin verilmesi etkili olmaktadır. Heparin tedavisi 34. haftada kesilebilir veya doğuma
kadar devam edilebilir. Heparin kullanımında trombosit sayısı kontrol edilmelidir. Warfarin teratojenik etkisi
olduğundan gebelik süresinde verilmez. Tedaviye dirençli olgularda aylık intravenöz immünglobulin tedavisi
(2g/kg/ay, toplam doz 5 güne eşit olarak bölünerek ) verilir. IVIG ile cevap alınmazsa 20-40 mg/gün prednizolon
denenebilir, ancak gebelikte ciddi trombositopeni veya SLE yoksa kortikosteroidler tercih edilmemelidir.
Hemoraji riski nedeniyle doğumdan önce ve sonra en az 12 saat heparin verilmesi durdurulmalıdır. Bu süreç
hastanın heparin dozuna göre 24 saate kadar arttırılabilir.
Doğum sonrası tromboz riski yüksek olduğundan hastaya 4-6 hafta profilaksi verilmelidir. Warfarin ve heparin
süt verme süresi için emniyetlidir.
AFS’lu Hastaların Gebelik Takibi
Gebeliğin ortasına kadar her iki haftada bir, daha sonra haftalık kontrollerde; kan basıncı, idrar proteini, ultrasonografi
ile fetal gelişme değerlendirilmeli. 20.-24.haftalar arasında uterin arter doppler akım çalışması, preeklamsi ve
plasental yetmezliğin önceden fark edilmesi açısından faydalıdır.
Antifosfolipid antikor sendrom çok yönlü çeşitlilik gösteren klinik bulguları nedeniyle romatoloji, nöroloji, hematoloji,
obstetrik ve vasküler cerrahiyi ilgilendiren bir konudur.
Hematolojik Bulguların Tedavisi:
Gebe olmayan AFS’lu hastalardaki trombositopenilerde; 50.000-100.000/mm3 ise yakın takip ve düşük doz
aspirin verilebilir, <50.000 mm3 ise kortikosteroid verilmelidir. Dirençli olgularda immünsüpresif tedavi, intravenöz
immünglobulin, Rituximab hatta splenektomi önerilir. Gebelikte ciddi trombositopeni (<50.000/mm3) varsa
kortikosteroid verilmesi uygundur.
|209
Kaynaklar
1.
Harris EN. Antiphospholipid syndrome.In:Rheumatology, Klippel JH, Dieppe PA(eds) Barcelona Mosby,1998; 7.35.17.35.6.
2.
Harris EN, Gharavi AE, Boey ML, et al. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with trombosis in
systemic lupus erythematosus.
3.
Galli M, Comfurious P, Massen C et al. Anticardiolipin antibodies (ACA) directed not to cardiolipin but to plasma cofactor.
Lancet 1990; 335;:1544-7.
4.
Hunt JE, McNeil HP; morgan Gj, Crameri RM,Krilis SA. Antiphospholipid-beta 2-glycoprotein I complex is a antigen for anticardiolipin
antibodies occurring in autoimmune disease but not with infection. Lupus 1992;1:75-81.
5.
Cervera R, Boffa M-C, Khamastha MA,GRV Hughes The Euro-Phospholipid project: epidemiology of the antiphospholipid syndrome in
Europe.Lupus 2009; 18: 889-893.
6.
Merkel PA, Chang YC, Pierangieli SS, Convery K, Harris EN, Polisson RP. The prevalence and clinical associations of anticardiolipin
antibodies in a large inception cohort of patients with connective tissue diseases. Am J Med 1996; 101:576-83.
7.
De Laat HB, Derksen RHWM, Urbanus RT, Roest M, de Groot PG. β 2Glycoprotein I dependent lupus anticoagulant highly correlates
with thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood 2004;104:3598-3602.
8.
Meroni PL, Raschi E,Camera M et al. Endotelial activation by aPL: a potential pathogenetic mechanism for the clinical manifestations of
the syndrome. J Autoimmun 2000;15:237-40.
9.
De Laat HB, de Groot PG. Pathogenic β 2Glycoprotein I antibodies recognize domain I of β 2Glycoprotein I only after a conformational
change. Blood 2006;107:1916-1924.
10. Saigal R, Kansal A, Mittlal M, SinghY Rom H. Antiphospholipid syndrome. J Assoc Physicians India 2010:58:176-184.
11. Alarcon-Segovia D. Clinical manifestations of antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 1992;19: 177-181.
12. Hughes GRV The: ten years on Lancet 1993;342:341-344.
13. Alarcon-Segovia D, Deleze M, Oria CV. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome in SLE: a review of 500 concecutive
cases. Medicine 1989;68:353-365.
14. Miyakis S, Lockhin MD, Atsumi T et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid
syndrome (APS) J Thromb Haemost 2006;4:295-306 .
15. Giannakopoulus B,Passam F, Ionnou Y et al. How we diagnose the antiphospholipid syndrome. Blood 2009; 113: 985-94.
16. Şahin M, Düzgün N, Tunç E, Tutkak H. Antibodies to beta(2)-glycoprotein-I: Relation of anticardiolipin antibodies with clinical and laboratory
parameters in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Biochem. 2007; 40(8):526-30.
17. Şahin M, Düzgün N, Tunç E, Tutkak H. Clinical manifestations and antiphosphatidylserine antibodies in patients with systemic lupus
erythematosus: is there an association? Clin Rheumatol 2007; 26(2):154-160.
18. Düzgün N Antifosfolipid sendrom, Medikal Tanı ve Tedavi Kitabı (ed): İ Candan, ANTIP A.Ş. Tıp Kitap ve Dergi Yayın Birliği Ankara 2003,
sayfa:1099-1102.
19. Greaves M, Cohen H, Machin SJ, Mackie I .Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome. Brit J
Haematol 2000; 109: 704-715.
20. Erkan D, Lockshin MD. New treatments for antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin North Am 2007; 33: 287-97.
21. Erkan D, New approaches for managing antiphospholipid syndrome. Nature Clin Pract Rheum 2009;5: 160-170.
22. Le thie Huong D, Wechsler B, Vauthier-Brou D, Duhaut P, Cosdedoat N, Andreu MR,et al. The second trimester Doppler ultrasaund
examination is the best predictor of late pregnancy outcome in systemic lupus erythematosus and/or the antiphospholipid syndrome
Rheumatology 2006; 45:332-338.
23. Horlocker TT, Wedel DJ, Benzon H, Brown DL, Enneking FK, Heit JA et al. Regional anesthesia in the anticoagulated patient: defining
the risks (the second ASRA Consensus on Neuraxial Anesthesia And Anticoagulation). Regional Anesth Pain Med 2003; 28:172-97.
24. Ostensen M, Khmastha M, Lockshin M Parke A, Brucato A, Carp AH et al. Antiinflammmatory and immunosuppressive drugs and
reproduction Arthritis Res Ther 2006; 8: 209-28.
25. Cervera R, Bucciarelli S, Plasin MA et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): destriptive analysis of a series of 280 patients
from the ‘CAPS Registry’ J Autoimmune 2009;32:240-5.
26. Mehdi AA, Uthman I, Khamastha M. Treatment of antiphospholipid antibody syndrome. Int J Clin Rheum 2010;5(2):241-254.