Poliarteritis Nodoza

342|
Poliarteritis Nodoza
| Nurşen DÜZGÜN
Poliarteritis nodoza (PAN) orta ve küçük çap damarları etkileyen primer sistemik nekrotizan vaskülittir. PAN
çoğunlukla çapları 300 mikron-1cm arasında olan musküler arterleri hedef alır. Küçük çaplı damarlar (arteriyol,
kapiller ve postkapiller venüller) genellikle daha az etkilenir. 1866’da Kussmaul ve Maier tarafından periarteritis
nodoza ismiyle tanımlamasından sonra, tüm arter duvarının inflamasyonu nedeniyle poliarteritis nodoza ismi
geçerli olmuştur.
I. Epidemiyoloji
Sık görülen bir hastalık değildir. Avrupa ve Amerika’da sıklığı milyonda 2.4-4.6 arasında bildirilmiştir. Tüm ırklarda
görülebilmektedir. Erkek/kadın oranı 2/1’dir. Her yaşta görülebilir, ancak 40-60 yaşları arasında daha sıktır.
II. Etyopatogenez
Etyoloji bilinmemektedir. Hepatit B virüs antijeni PAN’lı olgularda değişen oranlarda (%10-54) saptanmıştır.
Genellikle HBV infeksiyonunun ilk altı ayında hepatit belirtileri olmayan hastalarda PAN ortaya çıkabilmektedir
ve HBV replikasyonunun kontrol altına alınması ile PAN kliniğinde gerileme olması, virusun hastalık patogenezinde
rol oynadığını desteklemektedir. HCV, HIV, CMV, parvovirüs B19 ve insan T-lenfotropik virüs tip I (HTLV-1) gibi
diğer viral patojenlerin de benzer vaskülitik lezyonlarla ilişkisi bilinmektedir. Bu ajanlar muhtemelen endotel üzerine
direkt hasar veya immün kompleksler aracılığı ile hastalık oluşumuna neden olabilirler, immünkomplekslerin
dokuda birikimi kompleman veya nötrofil aktivasyonuna ve endotel permeabilitesinin artmasına neden olarak
doku hasarına yol açar. Ancak PAN olgularının sadece bir kısmında, arter duvarında hepatit B yüzey antijenin
veya bu antijene spesifik antikorun katıldığı immünkompleks birikimi saptanmıştır. Ayrıca anormal immün cevap
ile birlikte olan klasik otoimmün hastalıklarda (sistemik lupus eritematozus, Sjögren sendromu, romatoid artrit,
dermatomiyozit gibi), bazı ilaç kullanımlarında (sülfo bileşiklei, allopurinol gibi) ve çeşitli malignitelerde (hairy cell
lösemi, lenfoma gibi) PAN veya benzer vaskülit tablosu gelişebilir.
Damar lezyonlarında yoğun olarak CD4+ T lenfositler ve dendritik hücrelerin bulunması, interferon -alfa, tümör
nekrozis faktör -alfa, interlökin-2 gibi sitokinlerin PAN’da artması T ve B hücre aracılıklı immün cevabın PAN
patogenezinde rol oynadığını desteklemektedir.
III. Patoloji
Patoloji bulguları küçük ve orta çaplı damarların özellikle dallanma (bifurkasyon) bölgelerinde tüm damar duvarını
tutar, ancak fokal yerleşimli nekrotizan inflamatuar lezyonları gösterir. Vasküler inflamasyonda polimorf nüveli
lökositlerin yoğun olduğu, lenfosit ve eozinofillerin de bulunduğu hücresel infiltrasyon ve fibrinoid nekroz dikkat
çekicidir. Fibrinoid nekroz önemli bir histopatolojik özelliktir ve aktif lezyonlarda sıklıkla bulunur. Granülom ve dev
hücreler genellikle bulunmaz. Damar duvarı hasarına bağlı mikroanevrizma formasyonu görülür. Lezyon fokal
ve segmental olduğu için, aktif veya iyileşmiş ya da iyileşmekte olan damar lezyonlarının sağlam damar bölgeleri
ile birlikte oluşu PAN için karakteristik bulgudur, aynı inflamatuar sürecin farklı dönemlerini gösterir.
IV. Klinik Belirtiler
Klinik belirtiler geniş bir spektrumda, heterojen ve multisistemiktir. Özel bir başlangıç şekli yoktur. Hastalık sıklıkla
nedeni bilinmeyen bir ateş tablosu ile karşımıza çıkar. PAN, akut başlangıçlı hayatı tehdit eden ilerleyici fülminan
bir tablo ile kendini gösterebildiği gibi subklinik bir seyir de gösterebilir, bu durumda tanıda gecikme olur. Ateş,
iştahsızlık, kilo kaybı, kas ve eklem ağrıları gibi genel semptomlar sıktır ve birlikte etkilenen organ/doku hasarına
veya fonksiyon bozukluğuna bağlı semptomlar görülür. Bunlar cilt, periferik sinirler, çizgili kaslar ve barsakları
besleyen damarların inflamasyonundan kaynaklanan belirtilerdir.
|343
Deride küçük çap damarların tutulması ile oluşan lezyon ele gelen (palpabl) purpuradır, bazen palpe edilmeyebilir.
Deride orta çaplı damarların tutulması ile en sık görülen lezyon nodül, ülser, livedo retikülaris ve dijital iskemidir.
Periferik nöropati sıktır (%50-70), arterite bağlı vazonervorumların etkilenmesi ile genellikle alt ekstremitelerde
(sural, peroneal sinirlerde) az sıklıkta üst ekstremitede (radial veya ulnar sinirlerde) hastalığın erken döneminde
görülür. Çoğunlukla distal, asimetrik, motor veya duyu kaybına neden olan bir veya daha fazla periferik sinirin
katıldığı mononöritis multipleks/multiple mononöropati semptomu gelişir. Duyu ve motor bozukluk içeren simetrik
polinöropati şeklinde de görülebilir. Motor fonksiyonu olmayan, sadece sensöriyel iletisi olan sural sinir biyopsisi
sıklıkla yapılır. Santral sinir sistemi tutulumu seyrektir, PAN başlangıcından 2-3 yıl sonra ortaya çıkabilir.
Artralji veya artrit olguların %50’inde gelişir. Alt ekstremite eklemlerinde asimetrik yerleşimli, deformite bırakmayan
artrit şeklinde görülür.
Gastrointestinal sistem belirtileri genellikle diğer sistemik vaskülit belirtileri ile birliktedir. Karın ağrısı gastrointestinal
tutulumun en önemli semptomudur ve tutulan organ yerleşimini yansıtır. Mezanter arterlerin inflamasyonuna
bağlı yaygın karın ağrısı, bulantı kusma, pankreatit, kanlı/kansız diyare, barsak infarktüsü, kanama, perforasyon
ve akut karın tablosu gelişebilir. Gastrointestinal tutuluma bağlı karın içi organ perforasyonları (apendiks, safra
kesesi), önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Karaciğer tutulumu seyrektir ve asemptomatiktir, hepatik arterlerin
tutuluşu ile karaciğer enzimlerinde bozukluklar gelişebilir. Yüksek alkalen fosfataz düzeyleri karaciğer tutulumunun
işareti olabilir.
Klasik PAN’da mikroskopik polianjiitisin aksine nekrotizan glomerülonefrit beklenmez. Böbrek içi arkuat arterlerin
ve renal arterlerin vaskülitine bağlı renal iskemi ve multiple renal infarktüsler, renovasküler hipertansiyon ve böbrek
yetmezliğine yol açabilir. Renal mikroanevrizmaların rüptürüne bağlı intrarenal, perirenal veya retroperitoneal
hemoraji ve hematomlar gelişebilir.
Kalp tutulumu otopsi bulgularında sık gösterilebildiği halde, klinik olarak seyrektir. Klinikte taşikardi ile ortaya
çıkabilir. Koroner arter vasküliti, myokart infarktüsü ve iskemik veya hipertansif kalp yetmezliği, aritmiler ve
perikardit görülebilir.
Klasik PAN’da akciğer genellikle hastalığa katılmaz. Akciğer belirtileri olan ve vaskülit düşünülen bir hastada
öncelikle mikroskopik polianjiitis, Churg-Strauss sendromu veya Wegener granulomatozu araştırılmalıdır.
Çizgili kas arterlerinin tutulumuna bağlı ekstremitelerde miyalji ve intermittant kladikasyon semptomları olabilir.
Testislerde ağrı ve hassasiyet olabilir. Klinik ve otopsi bulgularına göre sık olarak orşit ve epididimit görülebilir.
Tek bir organ izole olarak da tutulabilir. Safra kesesi, pankreas,meme , kas ve epididim yerleşimli PAN olguları
rapor edilmiştir ve lokalize PAN olarak ifade edilmektedir.
Ailesel Akdeniz ateşi ile PAN birlikteliği ülkemizden çıkan yayınlarda da bildirilmiştir. PAN ve ailesel Akdeniz Ateşi
ataklarının klinik ve laboratuvar bulguları benzerlik göstermektedir, hem ayırıcı tanıda düşünülmeli hemde birlikte
olabileceği akılda tutulmalıdır.
V. Laboratuvar Bulguları
PAN için spesifik bir laboratuvar bulgusu mevcut değildir. Hastalığın sistemik inflamatuar özelliğini yansıtan eritrosit
sedimentasyon hızı ve C-reaktif protein düzeyi genellikle yükselmiştir. Hafif veya orta dereceli normositer
normokrom anemi, lökositoz, trombositoz ve serum albumin düzeyinde düşme başlıca bulgulardır. Hipereozinofili
nadiren bulunur, böyle bir bulgu varlığında Churg-Strauss Sendromu araştırılmalı ve dışlanmalıdır. Hepatit B ve
C virus serolojisini bilmek viral-ilişkiyi belirlemek yönünden faydalıdır. Klasik PAN, Antinötrofil sitoplazmik antikor
(ANCA) negatif bir vaskülittir, pozitif olması, diğer sistemik nekrotizan vaskülitlerin (Mikroskopik Polianjiitis, Wegener
Granülomatozu, Churg Strauss Sendromu) varlığını düşündürür.
344|
Vasküler lezyonlar karakteristik olarak segmental yerleşimli ve yama tarzındadır. Kesin tanı semptomlu
organ/dokudan veya klinik olarak anormal olduğu saptanan bölgelerden pozitif biyopsi bulguları veya anjiografi
ile konur. Kolay ulaşılabilen ve riski en az olan doku veya organ, biyopsi için seçilmelidir. Deride ele gelen purpura
için basit punch biyopsisi yeterli olurken, nodül için sübkütan yağ dokusunu içeren derin biyopsi gerekir. Yara
iyileşme riskine rağmen doğru tanıyı bulmak için ülsere lezyonlardan biyopsi gerektiğinde, en iyi biyopsi yeri
merkezden değil, ülser kenarından ve derin olarak yapılmalıdır. Klinik semptom veren kas veya sural sinir
bölgesinden biyopsi hastaların %70’inde vasküliti gösterir. Asemptomatik bölgelerden rastgele (kör) yapılan kas
ve periferik sinir biyopsilerinde hastalığın segmental karakterinden dolayı, ancak hastaların üçte birinde vaskülit
saptanabilir. Tanı amaçlı testiküler biyopsi uygun değildir, klinik olarak testiküler tutulum varlığında ve diğer
dokulardan biyopsilerin de negatifliği durumunda yapılabilir. Mikroanevrizmalar ençok böbrek, karaciğer ve
mezanter damarlarda bulunduğundan, ciddi hemorajik komplikasyonlara neden olmamak için böbrek ve
karaciğer biyopsisinden kaçınılmalıdır. Anjiyografik bulgular negatif ve PAN tanısı hala düşünülüyorsa biyopsi
yapılabilir.
Radyolojik Görüntüleme Bulguları
Kuvvetle PAN düşünülen, abdominal, renal ve kardiyak semptomları bulunan hastalarda viseral anjiografi yapılabilir.
Viseral anjiografi, rastgele yapılan kas ve periferik sinir biyopsilerinden daha fazla tanısal katkı sağlar. Arteriografide
özellikle renal, mezanterik ve hepatik arter dallarında 1-5 mm çapında sakküler veya fusiform mikroanevrizmalar
(%30-60) ve arterlerde stenotik bulgular görülür. Parankim içi mikroanevrizmalar PAN için patognomiktir.
Mezanterik ve renal anevrizmaların birlikteliği PAN tanısını güçlendirir. PAN dışında multiple anevrizma formasyonu
olan diğer durumlar (Wegener Granülomatozu, Churg-Strauss Sendromu, Behçet Hastalığı) akılda tutulmalıdır.
Histolojik bulguların olmadığı durumlarda bile deneyimli radyolog ile ve uygun klinik bulgularla PAN tanısı konulabilir.
VI. Klasifikasyon Kriterleri, Tanı ve Ayırıcı Tanı
Ateş, kilo kaybı, halsizlik, kas ağrıları ve cilt lezyonları organ tutulumlarından önce gelişmektedir. Multisistemik
semptomların da eklendiği hastalarda PAN düşünülmelidir. Günümüzde, 1990 yılında ACR (American College
of Rheumatology) tarafından düzenlenen klinik, laboratuvar, anjiografik ve histolojik bulguları kapsayan PAN
klasifikasyon kriterleri (Tablo 1) kullanılmaktadır. 1994’de Chapell Hill Konsensus Konferansında klasik PAN, farklı
özellikler taşıyan mikroskopik polianjiitisden (MPA) ayrılmıştır (Tablo 2). MPA, nekrotizan glomerülonefrit ve
pulmoner kapillerit ile karakterize sistemik, küçük ve orta çap damar vaskülitidir. PAN’da pulmoner ve glomerüler
kapiller tutulumunun yokluğu, diğer nekrotizan vaskülitlerden ayırt edilmesini sağlamaktadır. Ayrıca diğer nekrotizan
vaskülitlerde sıklıkla ANCA pozitifliği ve küçük çap damar tutulumu ayırıcı tanıda önemli bulgulardır.
|345
Tablo 1: PAN için 1990 ACR Klasifikasyon Kriterleri
1. <4kg kilo kaybı
• Hastalığın başından beri diyet veya başka nedenlerle açıklanamayan >4 kg kilo kaybı
2. Livedo retikülaris
• Kol,bacak ve gövdede ciltte retiküler tarzda dağılım gösteren mor renkli görünüm
3. Testiküler ağrı ve hassasiyet
• Travma , infeksiyon veya başka nedenle açıklanamayan testislerde ağrı ve duyarlılık
4. Kas ağrısı, güçsüzlük ve bacaklarda hassasiyet
• Omuz ve kalça kuşağı dışında yaygın kas ağrısı veya kas güçsüzlüğü veya bacak kaslarında duyarlılık
5. Mononöropati veya polinöropati
• Mononöropati, birçok mononöropati veya polinöropati gelişmesi
6. >90 mmHg diyastolik kan basıncı
7. BUN ve Kreatinin yükselmesi
• Dehidratasyon veya obstrüksiyona bağlı olmaksızın ürenin >%40mg/dl veya kreatinin >%1.5 mg/dL olması
8. Hepatit B virüs
• Serumda hepatit B yüzey antijen veya antikorunun varlığı
9. Arteriografik anormallikler
• Çölyak veya renal anjiografide ateroskleroz, fibromusküler displazi veya başka bir nedenle açıklanamayan
anevrizma veya tıkanma
10. Küçük-orta çaplı arter biyopsisi
• Arter duvarında granülosit veya granülosit + mononükleer lökositlerin bulunduğu histolojik değişiklikler
Tablo 2: Sistemik vaskülit nomenklatürü ile ilişkili Chapell Hill Konsensus Konferansından çıkan PAN tanımı
Glomerülonefrit veya arteriyollerde, kapillerlerde veya venüllerde vaskülit olmaksızın, küçük veya orta çaplı
arterlerin nekrotizan inflamasyonu
VII. Prognoz
PAN prognozu organ tutulumu ile ilişkilidir. Fransız vaskülit çalışma grubu [The French Vasculitis Study Group
(FVSG)], 5 faktör ile prognoz skorlaması [Five Factor Score (FFS)] önermiştir (Tablo 3).
Tablo 3: Faktör skorlama sistemi (FFS)
• Ciddi gastrointestinal kanal sistem tutulumu (kanama, perforasyon, infarktüs veya pankreatit)
• Proteinüri (≥ 1g/gün)
• Renal yetmezlik; serum kreatinin ≥1.58 mg/dl veya
• Kardiyak tutulum (infarktüs veya kalp yetmezliği)
• Santral sinir sistemi tutulumu
Mevcut olanların herbirine 1 skor verilir. FFS=0 olan olgularda 5 yılda ölüm oranı %12, FFS=1 olanlarda %26,
FFS=>2 olanlarda %46 bulunmuştur. Tedavi almamış olan PAN’lı hastalarda 5 yıllık sağ kalım oranı %15 iken
kortikosteroid alanlarda %48-57’e kadar çıkmaktadır. Kortikosteroid ve sitotoksik ajanların kullanımı ile bu değer
%80’inin üstündedir. Tedaviye rağmen alevlenme %40 olarak bildirilmiştir. Hastalığın şiddeti ve prognozu hakkında
bilgi veren bu sistem tedavi seçeneklerini değerlendirmede de kullanılır.
346|
VIII. Tedavi
Erken tanı ve erken tedavi hastalığın komplikasyonlarını önlemek açısından önemlidir. Klasik PAN tedavisinde
hastaya ve hastalığın özelliklerine göre sıklıkla 0.5-1 mg /kg/gün dozunda bölünmüş olarak ( 2/3 sabah ,1/3
akşam ) prednizolon verilir. Hayatı tehdit eden ciddi olgularda İ.V. metil prednizolon pulse, üç gün arka arkaya
1g/gün verilir ve sonra, yukarıda verilen günlük doza geçilir. Klinik ve laboratuvar bulgularına göre doz tedricen
azaltılarak yaklaşık 4-6 ay içinde 10mg/gün doza inilir ve yine klinik ve laboratuvar kontrolü altında daha yavaş
doz azaltımı yapılır. Akut ve yaşamı tehdit eden ve kötü prognoz gösteren olgularda veya genel olarak kortikosteroid
ile yeterli yanıt alınamayan olgularda ilave olarak immünsüpresif (genellikle siklofosfamid) verilir. Siklofosfamid
oral (1.5-2 mg/kg/gün) veya aylık olarak İ.V. pulse 0.6-1 g/m2, 6-12 ay süreli verilir. FFS skoru 0 olan grupta
tek başına kortikosteroid tedavisi, skor 1 veya daha büyük ise siklofosfamid (oral veya aylık tedavi) eklenmesi
önerilmektedir. Doz ve tedavi aralıkları konusunda değişik protokoller uygulanmaktadır. Remisyon sağlandıktan
sonra düşük doz kortikosteroid ve azathioprine veya methotrexate ile remisyonun idamesine geçilir. Tedavi süresi
hakkında tam bir fikir birliği yoktur. Gastrointestinal sistemde hemoraji veya perforasyon /rüptür veya iskemi
durumunda cerrahi tedavi gerekebilir. Konvansiyonel tedaviye refrakter PAN’lı hastalarda anti-TNF inhibitör
ajanlarla tedavi, vaka raporları ile bildirilmektedir.
HBV pozitif olgularda sistemik bulguları baskılamak için kısa süreli kortikosteroid (1 mg/gün prednizolon) ile aynı
zamanda oluşan immün kompleksleri uzaklaştırmak için plazmaferez (haftada 3 kez, 6 hafta) yapılır ve kortikosteroid
iki haftada hızla azaltılarak kesilip anti-viral tedavi (viderabin veya interferon-alfa veya lamivudin) başlanması
hastalık aktivitesini kontrol etmede veya viral serokonversiyonda etkili olabilmektedir. Vireminin kontrol altına
alınması HBV infeksiyonuna bağlı uzun süreçte gelişebilecek hepatik komplikasyonları önlemede de yardımcı
olmaktadır.
Tek bir organda lokalize nekrotizan vaskülitte tutulan dokunun uygun olduğu takdirde tümüyle çıkarılması tam
iyileşme sağlayabilir.
Kaynaklar
1.
Jenette JC, Fallk RJ,Andrassy K,Bacon PA, Churg J,Gross WL et al. Nomenclature of systemic vasculitides.Proposal of an international
consensus conference.Arthritis Rheum 1994;37(2): 187-92.
2.
Lie JT. Systemic and isolated vasculitis. A rational approach to classification and pathologic diagnosis.Pathol Annu 1989; 24(Pt):25-114.
3.
Lightfoot RW Jr,Michel BA et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa . Arthritis
Rheum 1990; 33 1088-93.
4.
Tokgöz G, Duman M, Düzgün N, Karayalçın S Periarteritis nodoza (Bir olgu nedeniyle) Ankara Tıp Bülteni 5(3),311-316,1983
5.
Guillevin L, Pagnoux C. Therapeutic strategies for systemic necrotizing vasculitides. Allergol Int 2007; 56(2) : 105-11.
6.
Albishri J, le Riche N, Pope JE. Refractory polyarteritis nodosa successfully treated with infliximab J Rheumatol 2005;32(7):1371-3.
7.
Bourgarit A, Le Toumelin P,Pagnoux C, Cohen P, ,Mahr A, Le Guern V et al. Deaths occurring during the first year after treatment onset
for polyareteritis nodosa , microscopic polyanjiitis,and Churg-Strauss syndrome: A retroscopic analysis of causes and factors predictive
of mortality based on 595 patients. Medicine (Baltimore) 2005; 84(5): 323-30.
8.
Pagnox C, Seror R,Mahr A, et al. Polyarteritis nodosa: clinical description and long-term follow-up of the 351 patients from the French
Vasculitis Study Group. Arthritis Rheum 2006;49:S420.
9.
Stone JH. Vasculitis: Collection of Perls and Myths Rheum Dis Clin N Am 2007;33:691-739.
10. Hernandes-Rodriguez J, Molloy ES,Hoffman GS. Single -organ vasculitis .Curr Opin Rheumatol 2008; 20(1): 40-46.
11. Tınaztepe K, Güçer S, Bakkaloğlu A et al. The coexistence of familial Mediterranean fever and polyarteritis nodosa :experience of five
paediatric cases. A causal relationship or coincidance?. Eur J Pediatr 1997;156: 505-508.