Bio ExPERT

Transkript

Bio ExPERT - Türkiye Romatoloji Derneği

ISSN: 1309-2596
Cilt: 2, Sayı: 1, 2011
BioExPERT
EULAR 2011’den Seçilmiş Çalışmalar
Bu yılki EULAR toplantısında sunulan abstraktların yaklaşık 210 tanesi romatoid artrit
tedavisinde TNF inhibitörleri ile yapılan çalışmalara aitti. Bu çalışmalar arasından
seçilenler Dr. Ömer Nuri Pamuk tarafından gözden geçirildi. Yaklaşık 75 çalışmada ise
diğer biyolojik ajanlarla yapılan araştırmaların sonuçları sunulmuştu. Bunlardan IL-6
reseptörünü ve T hücrelerini hedef alan çalışmalar Dr. Mehmet Sayarlıoğlu,
B hücrelerini hedef alan çalışmalar ise Dr. Salih Pay tarafından özetlendi. Dr. Salih Pay
ayrıca vaskülitlerde ve bağ dokusu hastalıklarında B hücresini hedef alan tedaviler ile
yapılmış az sayıdaki çalışmayı da gözden geçirdi. Spondiloartritlerde biyolojik
ajanlarla yapılan çalışmalar ise Dr. Fatoş Önen tarafından derlendi.
“
“
Amerikan Romatoloji Cemiyeti (ACR) ve Avrupa Romatoloji Ligi (EULAR) toplantıları,
romatizmal hastalıkların patogenez, tanı ve tedavisi konusunda son gelişmelerin
gözden geçirildiği ve romatoloji alanında önemli çalışmaların sonuçlarının çoğunlukla
ilk olarak duyurulduğu önemli platformlardır. Bu toplantılarda sunulan biyolojik
ilaçlarla ve yeni terapötik ajanlar ile yapılan son klinik çalışmaları gözden geçirmenin
yararlı olacağını düşünerek BioExpert’in daha önceki bir sayısını 2009 yılında
Philadelphia’da yapılan ACR toplantısına ayırmıştık. Bu sayıda da 2011 yılında
Londra’da yapılan EULAR toplantısını gözden geçirdik. EULAR’ın önümüzdeki dönem
başkanlığını yapacak Prof. Dr. Maurizo Cutolo’dan öğrendiğimize göre bu yılki EULAR
toplantısına toplam 3454 abstrakt sunuldu. Bunlardan 119 tanesi (%3.44)
Türkiye’den gönderilen çalışmalardı.
Prof. Dr. Nurullah Akkoç
ETN 1176 BIOEXPERT ILAN 10/24/11 6:43 PM Page 1
C
Composite
M
Y
CM
MY
CY CMY
K
Etanercept_C2S1_Giris_1 11/4/11 2:43 PM Page 1
BioExPERT
Yazarlar
Doç. Dr. Ömer Nuri Pamuk
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı, Edirne
Prof. Dr. Mehmet Sayarlıoğlu
Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Kahramanmaraş
Prof. Dr. Salih Pay
GATA, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara
Prof. Dr. Fatoş Önen
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji-Romatoloji Bilim Dalı, İzmir
BioExPERT
Yıl: 2 Sayı: 1 Sayfa: 1-28
ISSN: 1309-2596
YEREL SÜRELİ
Sigma Publishing Dan. ve Org. Dış
Tic. Ltd. Şti. adına;
İmtiyaz Sahibi
Gönül Simpson
Yayın Danışmanı
İlkay Marangoz
Yayına Hazırlayan
Pelin Bayrak
Yazı İşleri Müdürü (Sorumlu)
Gönül Simpson
Editör
İdare Yeri ve Yazışma Adresi
Sigma Publishing Danışmanlık ve
Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti.
Yazarlar
Prof. Dr. Salih Pay
Akatlar Mah. Cebeci Cad. No: 67
Etiler / İstanbul
Tel : 0 212 352 16 61
Faks : 0 212 352 16 57
e-mail: [email protected]
www.sigmapublishing.com
Has Matbaacılık San. Tic. Ltd. Şti. Tel : 0 212 629 02 49 www.hasmatbaa.com.tr
Bu dergide yayınlanan yazı ve şekillerin sorumluluğu yazarlarına aittir. Sigma Publishing herhangi bir sorumluluk kabul etmemektedir.
BioExPERT
İçindekiler
y 2011 EULAR’da Romatoid Artritte Anti-TNF Tedavi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
y Romatoid Artrit Tedavisinde İnterlökin-6 İnhibisyonu ve T Hücresine
Yönelik Tedavi: Abatasept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
y EULAR 2011’DE B Hücresini Hedef Alan Tedavi Çalışmaları . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Prof. Dr. Salih Pay
y Spondiloartritlerde Biyolojik Tedaviler; EULAR Kongresi 2011’de Sunulan
Çalışmaların Gözden Geçirilmesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
BioExPERT
Önsöz
romatizmal hastalıkların patogenez, tanı ve tedavisi konusunda son gelişmelerin gözden geçirildiği ve romatoloji alanında önemli çalışmaların sonuçlarının çoğunlukla ilk olarak duyurulduğu önemli platformlardır. Bu toplantılarda sunulan biyolojik ilaçlarla ve yeni terapötik ajanlar
ile yapılan son klinik çalışmaları gözden geçirmenin yararlı olacağını düşünerek BioExpert’in
daha önceki bir sayısını 2009 yılında Philadelphia’da yapılan ACR toplantısına ayırmıştık. Bu
sayıda da 2011 yılında Londra’da yapılan EULAR toplantısını gözden geçirdik. EULAR’ın
önümüzdeki dönem başkanlığını yapacak Prof. Dr. Maurizo Cutolo’dan öğrendiğimize göre bu
yılki EULAR toplantısına toplam 3454 abstrakt sunuldu. Bunlardan 119 tanesi (%3.44)
tedavisinde TNF inhibitörleri ile yapılan çalışmalara aitti. Bu çalışmalar arasından seçilenler
Dr. Ömer Nuri Pamuk tarafından gözden geçirildi. Yaklaşık 75 çalışmada ise diğer biyolojik
ajanlarla yapılan araştırmaların sonuçları sunulmuştu. Bunlardan IL-6 reseptörünü ve T
hücrelerini hedef alan çalışmalar Dr. Mehmet Sayarlıoğlu, B hücrelerini hedef alan çalışmalar ise Dr. Salih Pay tarafından özetlendi. Dr. Salih Pay ayrıca vaskülitlerde ve bağ dokusu
hastalıklarında B hücresini hedef alan tedaviler ile yapılmış az sayıdaki çalışmayı da gözden
geçirdi. Spondiloartritlerde biyolojik ajanlarla yapılan çalışmalar ise Dr. Fatoş Önen tarafından derlendi.
Romatizmal hastalıklarda biyolojik ilaçlar ile yapılan ve bu yılki EULAR toplantısında sunulan çalışmaların gözden geçirildiği bu sayının sizlere yardımcı olacağını umarım.
Ekim, 2011
Sigma Publishing
Danışmanlık & Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti.
Akatlar Mah. Cebeci Cad. No: 67 Etiler / İstanbul
Tel: +90 212 352 16 61 Faks: +90 212 352 16 57
[email protected]
Etanercept_C2S1_Milnasipran 11/4/11 2:36 PM Page 1
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 1
2011 EULAR’da Romatoid Artritte Anti-TNF Tedavi
Anti-TNF ilaçlar, romatoid artrit (RA) tedavisinde son yıllarda büyük değişikliğe yol açmıştır.
İlerleyen zamanla beraber anti-TNF’lerin RA’da kullanımlarıyla ilgili yeni veriler elde edilmekte, farklı
tedavi seçenekleri gündeme gelmekte, bunun yanında
bazı yan etkiler konusunda daha net bilgiler ortaya
çıkmaktadır. Biz burada 2011 EULAR’da RA’da
anti-TNF kullanımıyla ilgili farklı konularda ilginç
bulduğumuz bildirileri özet olarak sunmaya çalıştık.
Anti-TNF Tedaviyle Kemik Hasarının Onarımı
Mümkün mü?
Birçok çalışmada anti-TNF’lerle eklem ve kıkırdak
hasarının önlenebileceği gösterilmekle birlikte antiTNF’lerin yapısal hasarı azaltıp azaltmadığı konusu
kesin olarak bilinmemektedir. Son dönemde
RA’lıların bir kısmında anti-TNF’lerin erozyonlarda
düzelmeye neden olabildiği bildirilmektedir. Bu konuda seçtiğimiz ilk çalışmada Finzel ve ark. (1)
RA’lılarda tedaviyle kemik erozyonlarında gerileme
ve/veya onarımın olup olmadığını belirlemek için,
metotreksat (MTX) ile anti-TNF ilaçları karşılaştırdılar. Bir yıllık çalışmanın başında ve sonunda tüm
erozyonların maksimum derinlik ve genişlikleri yüksek rezolüsyonlu mikroCT ile değerlendirildi.
Başlangıç erozyon skorları anti-TNF ve MTX grubunda benzerdi. Bir yılın sonunda, anti-TNF grubunda erozyonların derinlikleri anlamlı derecede azalırken, genişlikleri değişmedi. MTX grubundaysa erozyonların hem derinlik hem de genişliği arttı. İlginç olarak, anti-TNF grubunda daha derin lezyonlar daha
belirgin düzelme eğilimindeydi. Çalışma grubu 30 hastadan oluşan küçük bir çalışma olmakla birlikte antiTNF grubunda sınırlı da olsa erozyonlarda onarım
bildirilmesi önemlidir. Onarımın lezyonların derinliğinde azalma ve bazalde skleroz varlığıyla ilişkili
olması, onarımın periostal kemik kompartımanından
çok endosteal bölge ve kemik iliğiyle ilişkili olduğunu
düşündürmektedir.
Konuyla ilgili ikinci çalışmada Takase ve ark. (2)
retrospektif olarak günlük pratikte anti-TNF alan
RA’lı hastalarda kemik erozyonlarında onarım sıklığını değerlendirmişlerdir. Bir yıldan fazla süreyle infliksimab (INF) (38), etanercept (ETA) (30) ve adalimumab (ADA) (16) kullanan 84 RA’lı hastayı içeren
çalışmada anti-TNF öncesi ve 1 yıl sonrasında, öncesi, sonrası durumunu bilmeden el grafileri van der
Heijde modifiye Sharp skoruna göre değerlendirilmiş
ve herhangi bir ekleminde erozyonda onarım olanlar
onarım grubu, diğerleri onarım olmayan grup şeklin© 2011 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
de sınıflandırılmıştır. Başlangıçta 84 hastanın 62’sinde
erozyon vardır. Çalışma sonunda 7 hastada (%9.7)
onarım gözlenmiştir. Anti-TNF tedavinin ilk yılında,
onarım grubunda DAS28 skoru onarım olmayanlardan daha fazla azalmıştır. Erozyonların onarımı ayrıca anti-TNF sonrasında fiziksel bulgularda düzelmeyle de ilişkili bulunmuştur. Sonuçta anti-TNF’lere iyi
klinik cevap veren %10’luk bir hasta grubunda da
olsa, erozyonların onarımı mümkün görülmektedir.
Biyolojik ajanların diz, dirsek gibi ağırlık taşıyan
eklemlerde kemik yeniden modellenmesine yol açtığına ilişkin veriler bulunmaktadır. Ancak biyolojiklerle
eklem yeniden modellenmesini değerlendirecek ideal
radyolojik değerlendirme metodu yoktur. Hashimuze
ve ark. (3) yeni tanımladıkları radyografik metodla
ETA tedavisiyle RA’lılarda dirsek eklem hasarının
düzeltilip düzeltilemeyeceğini değerlendirmişlerdir.
Çalışmada 5 yılda 52 RA’lının 94 dirsek eklemi radyografik olarak değerlendirilmiştir. Hastalar ETA (49
dirsek, 26 hasta) ve DMARD (45 dirsek, 26 hasta)
şeklinde 2 kola ayrılmıştır. Grupların yaş, cins ve hastalık süreleri benzerdir. Çalışma grubu ARASHI diye
kısalttıkları, kemik atrofisi, eklem aralığı daralması,
erozyon, eklem yüzeylerinde destrüktif değişiklikleri
kapsayan bir radyografik skorlama sistemi uyguladılar. Skor sisteminin en önemli yeniliği, erozyonun dolması, kortikal yüzeylerin yeniden görünümü ve sekonder osteoartrit gibi iyileşme sürecine ilişkin bulguları
dikkate almasıdır. Grupların başlangıç özellikleri benzer olmasına rağmen ETA grubunda CRP ve radyolojik ARASHI yıllık değişiklik skoru ortalaması
DMARD grubundan anlamlı olarak düşük bulunmuştur. ETA grubundakilerin %71.4’ünde ARASHI
değişiklik skoru düzelmiş veya aynı kalmışken,
DMARD grubundakilerin %51.1’inde eklem hasarında ilerleme gözlenmiştir. Çalışma sonucunda yeni bir
radyolojik skorlama yöntemiyle bir ekleme, dirseğe
odaklanılmış, en az 2 yıllık takipte uzun süredir RA’sı
olan hastalarda ETA ile dirsek eklem hasarının başarıyla düzeldiği gösterilmiştir.
Eklem Erozyonu Varlığı, Sinovit, Eklem Aralığında
Daralma ve Anti-TNF Tedavi İlişkisi
RA’da klinik sinovit genellikle kemik hasarı (eklem
erozyonu, EE) ve kıkırdak kaybıyla (eklem aralığında
daralma, EAD) ile ilişkilidir. Bir eklemde sinovit
olmadan EE varlığının EAD’ya neden olup olmadığı
bilinmemektedir. Landewe ve ark.’nın (4) çalışmasında EE varlığıyla, klinik sinovit (şişkinlik), tedavi ve
EAD arasındaki ilişki 2 yıllık PREMIER çalışması
1
BioExPERT
verileri kullanılarak erken RA’lılarda değerlendirilmiştir. Çalışmada üç tedavi kolu vardır: MTX, ADA
veya ADA+MTX. Eklem erozyonu ve EAD ölçümleri 26 ve 52. haftalarda yapılmış ve yine aynı dönemde
2–8 hafta arayla MKF, PIF ve MTF eklemlerde sinovit değerlendirilmiştir. Toplam 17.644 eklemin
226’sında (%1.3) 26. haftada EAD olmamasına karşın
52. haftada EAD gelişmiştir. Bunların 49’unda
(%21.7) 26. haftada ne EE ne de 26–52 haftalar arasında şişlik vardı, 44’ünde (%19.5) EE yoktu ama şişlik
vardı, 66’sında (%29.2) şişlik olmadan EE ve 67’sinde
(%29.6) ise hem EE hem de şişlik vardı. Multivariant
analizde 26. haftada EE varlığı ve 26–52. hafta vizitlerinde şişlik olması 52. haftada EAD ile bağımsız ilişkili faktörlerdi. ADA+MTX ve ADA gruplarında,
MTX ile karşılaştırıldığında 52. haftada daha az EAD
gözlendi. Yine şişlikten bağımsız olarak EE varlığı
MTF (metatarsofalangeal) eklemlerde PIF (proksimal
interfalangeal) ve MKF’ye (metakarpofalangeal) göre
daha fazla EAD ile ilişkiliydi. Sonuçta çalışma verileri mevcut EE’nin klinik sinovitten bağımsız olarak
eklemde EAD gelişimine zemin hazırladığını göstermektedir. Ağırlık taşıyan MTF’lerde erozyon varlığı
MKF ve PIF’lere göre artmış EAD riskiyle ilişkili olabilir. Çalışmada ayrıca, ADA+MTX kombinasyonunun EE+EAD’sini MTX monoterapisine göre anlamlı olarak azalttığını göstermektedir. Yine çalışmada,
EE veya sinovit olan eklemlerde ADA’nın EAD gelişimini azalttığı gösterilmiştir.
RA’da Sistemik İmmün Bozukluk ve
Anti-TNF’lerin Etkisi
İmmün sistemde normalde pro ve anti-inflamatuvar
Th hücre topluluğu arasında bir denge vardır. Kronik
bir hastalık olan RA’da proinflamatuvar immün cevabın belirgin olduğu sistemik immün fonksiyon bozukluğu söz konusudur. Kosmaczewka ve ark. (5) RA’da
DMARD ve anti-TNF öncesi ve sonrası sistemik
immün aktivite, Th1, Th17 ve Treg hücrelerin dağılımını değerlendirmişlerdir. Çalışmada 16 hasta sadece
MTX kullanırken, 20 hasta MTX ile birlikte veya
monoterapi şeklinde anti-TNF almıştır. Tedavi başında ve 4–6 ay sonunda periferik kandan akım-sitometriyle CD69, CD40L, CTLA4, IFN-gamma, IL-17 ve
CD4+T hücrelerde FoxP3 ekspresyonu değerlendirilerek kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Tedavi öncesinde her iki grupta (CD69, CD40L) aktif CD4+T
hücre belirteçleri artmış olarak bulunmuştur. AntiTNF alanlarda tedavi öncesinde, MTX grubuyla karşılaştırıldığında sitoplazmalarında eş zamanlı supresör CTLA4 molekülü eksprese eden CD4+T hücre
oranında azalmanın eşlik ettiği düşük immün aktivasyon durumu gözlenmiştir. Başlangıçta her iki grupta
benzer, artmış periferik Th17 popülasyonu olmasına
rağmen RA aktivitesine bağlı en yüksek hücre içi IL17 içeriği ise anti-TNF grubunda görülmüştür.
RA’lılarda Th17 hücrelerinin ön planda olmasıyla
Th17/Th1 oranı tersine dönmüştür. Anti-TNF gru-
2
Cilt 2, Sayı 1
bunda, MTX ve kontrole göre Th1 ve Treg popülasyonunun belirgin azaldığı, bunun bozulmuş Treg
fonksiyonlarına eşlik ettiği gözlenmiştir. Tedavi sonrasındaysa, tüm hastalarda aktivasyon belirteçleri
hala yüksekti. Ancak, Th17, Treg ve CTLA4 ekspresyonları normale dönmüştü. MTX grubunda CD4+T
hücrelerde spontan IFN-gamma üretiminde artış gözlenirken MTX ve kontrol grubuna göre anti-TNF
grubunda azalmış Th1 popülasyonunun devam ettiği
izlenmiştir. Çalışmaya göre, aktif RA’da Th17 önemli rol oynar ve bu popülasyon genişlemiştir. RA’da
tedavi ne olursa olsun aktive immün durum kısmen
devam etmektedir. RA’nın ilerlemesiyle aktivatör ve
inhibitör periferik CD4+T hücreler tedricen tükenmekte, bununla birlikte Th1, Th17 ve Treg hücrelerdeki sistemik dengesizlik ve Th1 hücrelerdeki defektler geriye dönüşsüz olarak izlenmektedir. Çalışmadan
çıkarabileceğimiz sonuç anti-TNF dahil mevcut tedavilerin iyi klinik cevaba karşın RA’daki sistemik
immün bozukluğu düzeltmediğidir.
Erken RA’da Anti-TNF Tedavi
Erken RA’da yoğun tedaviyle remisyon sağlanması
tedavide önemli bir hedeftir. Erken dönemde en
uygun remisyon sağlayıcı tedavi stratejisi bilinmemektedir. INF ve yüksek doz steroidlerin remisyon indüksiyonunda etkili olduğu gösterilmiştir. Nam ve ark.
(6) çok merkezli bir çalışmada MTX+INF ile
MTX+yüksek doz IV steroid tedavilerini remisyon
indüksiyonu yönünden karşılaştırmışlardır. Önceden
DMARD kullanmamış 112 erken RA’lıyı içeren, 78
haftalık randomize kontrollü çalışmada, doz ve tedavide değişim şartları baştan tanımlanmıştır. Erken
RA, semptom süresinin >3 ay, <12 ay olması şeklinde
belirlenmiştir. Hastaların ortalama DAS44>2.4’dır
(orta hastalık aktivitesi). INF grubu klasik RA
dozunda INF ve başlangıçta 10 mg ve 6. haftada 20
mg olacak şekilde MTX kullanmıştır. Steroid/plasebo
grubu ilk 250 mg IV metilprednizolon, INF haftalarında plasebo infüzyonu ve aynı şekilde MTX almıştır. Yirmi altıncı haftaya kadar kör yürütülen çalışmanın INF kolunda 26. haftada DAS44’e göre INF artırımı veya kesilmesi uygulanmış; steroid grubunda ise
DAS44>2.4 ise sülfasalazin, hidroksiklorokin ve daha
sonra gerekirse bunlar kesilerek leflunomid (LEF)
eklenmiş, en sonunda SC MTX+LEF veya
MTX+LEF+5–7.5 mg prednizolon rejimlerinin birine
geçilmiştir. Her 2 kola kontrollerde DAS>2.4 ise IM
steroid yapılmıştır. INF ve steroid grubunun başlangıç özellikleri benzerdir. Yirmi altıncı haftada
DAS44<1.6 şeklinde tanımlanan remisyona, INF grubunda %32 (17/54), yüksek doz steroid/plasebo grubunda %34 (18/53) ulaşılmıştır. Ellinci haftada INF
grubunda (%44), steroid grubundan (%30) daha fazla
remisyon gözlenmişse de istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır (p=0.128). Yetmiş sekizinci haftada ilginç
olarak INF (%46) ve steroid/plasebo (%51) benzer
remisyon oranları gözlenmiştir. Çalışmaya göre
© 2011 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 1
yoğun INF tedavisiyle erken, sürdürülebilir remisyon
sağlanmıştır. Dikkat çekici olarak, yüksek doz steroidle de benzer remisyon oranları elde edilmiştir.
Yazarlar tarafından da vurgulandığı gibi bu çalışmanın radyolojik sonuçlarını merakla beklemek gerekir.
Daha önce PREMIER çalışmasında ADA+MTX
tedavi rejiminin 2 yıllık tedavide monoterapilere üstün
olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmanın ilave 3 yıl daha
uzatılan açık etiketli kısmının sonuçları da yayınlanmıştır. Breedveld ve ark. (7) 2 yıllık PREMIER çalışmasının 6 ay daha uzatılan açık etiketli MTX ile
MTX’sız ADA klinik ve radyografik sonuçlarının bildirmişlerdir. PREMIER’de ADA, MTX ve
ADA+MTX karşılaştırılmıştı. Çalışmanın süren kısmında açık etiketli olarak 8 yıla kadar ADA devam
edilmesi planlanmıştı. Çalışmada 8 yılı tamamlayanların radyografik verileri değerlendirildi. Modifiye
Sharp skorunda (mTSS) 0.5’in üzerinde ilerleme olanlar progresif olarak tanımlanmıştır. Çalışmada 8 yılda
remisyon sağlananlar (DAS28<2.6, HAQ≤0.5) ve radyografik nonprogresifler tespit edilmiştir. İlk alınan
799 hastanın 299’u 8. yılda ADA kullanmaya devam
etmiştir. Bunların 96’sı MTX, 100’ü ADA, 103’ü
ADA+MTX
grubundadır.
Sekizinci
yılda
ADA+MTX grubunda radyografik ilerlemede inhibisyon ve etkili hastalık kontrolü görülmüştür.
Başlangıçta ADA+MTX (3.8) alanlar ile ADA (10.8)
ve MTX (11.4) grupları mukayese edildiğinde ortalama mTSS daha düşük bulunmuş, daha az oranda hastada radyolojik progresyon gözlenmiş (%56.3 vs. %73,
72.9) ve daha yüksek oranda hastada iyi hastalık
kontrolü sağlanmıştır (DAS28<2.6 için, %71.3 vs
%49.5, %58.4, HAQ≤0.5 için, %65.3 vs. %55.8,
%60.2). Ayrıca 8. yılda ADA+MTX kolunda daha
yüksek oranda remisyon elde edilmiştir (%28.7 vs.
%11.8, 16.9). Sonuçta erken, agresif RA’da ADA ile
etkili hastalık kontrolü sağlanmış ve ilk 2 yılda
ADA+MTX alanlarda monoterapi gruplarına göre 8.
yılda daha iyi sonuçlar görülmüştür.
Remisyon İndüksiyonu Sonrası Anti-TNF’ler
Kesilebilir mi?
Anti-TNF’ler pahalı olduklarından ve potansiyel yan
etkileri nedeniyle tedavi hedefine ulaşıldıktan sonra
bu ilaçların nasıl ve ne zaman, hangi hastada kesilecekleri önemli bir sorundur. Van den Broek ve ark. (8)
çalışmalarında erken RA’lı, DAS düzeyi iyi giden hastalarda INF kesilmesinden sonra hangi hastalarda
düşük hastalık aktivitesinin devam edeceği konusunda prediktör faktörlerin tespit edilmesini amaçlamışlardır. BeST çalışmasında, 120 yeni RA’lı MTX+INF
kombinasyonu alırken, diğer 109 hasta ise önceki 3
tedavi basamağında yetersiz yanıt (DAS>2.4) gösterdikleri için MTX+INF almışlardı. Bu hastalarda
DAS en az 6 ay ≤2.4 olarak kaldıysa INF azaltılmış ve
kesilmişti. Başlangıç grubundaki 120 hastanın 77’sinde ve gecikmiş tedavi grubundaki 109 hastanın 27’sinde INF kesilmişti. INF kesilmesi esnasındaki ortala© 2011 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
ma DAS 1.3, ortalama semptom süresi 23 aydı. INF
kesilmesinden sonraki yılda, alevlenmeye bakılmaksızın eklem hasarında ilerleme gözlenmedi. On yedi
aylık ortalama izlemde hastaların %48’inde düşük
hastalık aktivitesinin kaybından sonra INF yeniden
başlandı. INF yeniden başlanmasıyla hastaların
%84’ünde yeniden remisyon sağlandı. Çok değişkenli
analizde sigara, INF tedavisinin >18 ay olması ve
ortak epitop varlığı, DAS>2.4 olması ve yeniden INF
başlanmasıyla ilişkili bulundu. Sigara içmeyen, ortak
epitop negatif olan 18 aydan az tedavi alanların sadece %6’sı yeniden INF başlanmasına ihtiyaç gösterdiler. Çalışmada INF’nin kesilmesi hastaların %52’sinde, özellikle başlangıçta INF kullananlarda başarıyla
gerçekleştirildi. Alevlenme gözlenenlerin çoğunda
INF verilmesiyle düşük hastalık aktivitesi sağlandı.
RA’lıların önemli bir kesimi anti-TNF’lerle remisyona girmektedir. Bunların bir kısmında anti-TNF
kesilmesiyle remisyon devam etmektedir. AntiTNF’lerin kesilmesi hakkında farklı veriler bildirilmektedir. Konuyla ilgili bir başka çalışmada Kamiya
ve ark. (9), ETA ile remisyon sağlanan RA’lılarda
tedavinin kesilmesinden sonra remisyonun devamı ve
hastalık aktivitesindeki değişikliklere ilişkin Japon
verilerini sunmuşlardır. Çalışmada RA’lı 70 hasta
ETA aldıktan sonra 1 yıl veya daha fazla izlendi. Bu
hastaların 20’sinde ≥6 ay süreyle, önce steroid, sonrasında ETA’nın azaltılması ile devam ettirilebilir remisyon (DAS28<2.6) sağlandı. Bu hastalar ilave ≥1 ay
izlendiler. Çalışmada ≥6 ay ETA kesildikten sonra
remisyonda kalan hastalar ile (7 olgu), remisyondan
çıkıp ETA’ya geri dönenlerle (13 olgu) karşılaştırıldı.
Remisyonu devam eden grupta ETA öncesi hastalık
süresi anlamlı olarak kısaydı. RF, MMP-3 düzeyleri
gruplar arasında benzerdi. Remisyonu idame ettiren
grupta ETA’sız 15.9±7.3 aylık izlemde alevlenme
olmadı, 5 olguda MTX dozları azaltıldı. Remisyonu
ETA’sız idame ettiremeyenlerdeyse ETA ile tüm olgularda yeniden remisyon sağlandı. Sonuçlara göre ETA
ile remisyon indüklenen RA’lılarda ETA’nın tedricen
kesilmesiyle MTX (6–8 mg/hafta) remisyonu idame
ettirilebilir. Erken RA’lılarda remisyon oranının fazla
olması ve MTX idamesinin gerekliliği çalışmada özellikle vurgulanmaktadır.
Anti-TNF’lerle RA’da remisyon imkansız bir
hedef olmaktan çıkmakla birlikte biyolojik ajanlar
olmaksızın sağlanan bir remisyonun idamesi önemli
bir hedeftir. Remisyon indüksiyonundan sonra antiTNF’lerin kesilmesi hem güvenlik hem de ekonomik
açıdan önemlidir. Tanaka ve ark. (10) RA’da ADA ile
klinik remisyon elde ettikten sonra ADA’nın kesilmesinin eklem hasarındaki ilerlemeye etkilerini değerlendirdiler. Çalışmaya ≤5 mg steroid alan hastalık süresi
farklı RA’lı hastalar alındı. >24 hafta DAS28<2.6
olan hastalarda ADA kesildi. Çalışmanın primer
değerlendirme hedefi ADA kesilmesinden 24 hafta
sonra DAS28<2.6 olması idi. ADA ve MTX alan 133
hastanın 32’sinde hedef DAS28, 24 hafta sürdürüldü-
3
BioExPERT
ğü için ADA kesildi. Ortalama hastalık süresi 25.5 ay,
ADA kullanım süresi 52 haftaydı. ADA kesilebilenlerde diğerlerine göre hastalık süresi kısaydı. ADA
kesilmesinden 6 ay sonra hastaların %93’ünde (13/14)
klinik remisyon, %84’ünde (12/14) HAQ remisyonu
devam ediyordu. Yapısal remisyonsa ADA bırakılmasından >1 yıl sürede 7 hastada devam ediyordu.
Çalışma az hasta içermekle birlikte sonuçlar ADA ile
remisyon sağlananların önemli bir kısmında ilacın
bırakılmasından sonra da klinik ve radyografik remisyonun devam edebileceğini gösteriyordu.
Remisyon Sonrası Haftada Bir, 25 mg Etanercept
Etkili mi?
Haftada 2, 25 mg subkutan ETA injeksiyonu RA’da
etkili olmasına karşın haftada 1, 25 mg ETA uygulanması hastanın injeksiyon anksiyetesini ve ilacın ekonomik giderini azaltabilir. Remisyon sağlandıktan sonra
haftada 1 ETA uygulamasının etkili olduğu randomize
bir çalışmada gösterilmiştir. Wada ve ark. (11) 25 mg
haftada 1 ve 2 ETA uygulamasının 2 yıllık klinik ve
radyolojik verilerini sunmuşlardır. Çalışmada önceden
biyolojik almayan 63 RA’lı 2 kola ayrıldı. Çalışma
sonunda DAS28 (CRP) ile değerlendirilen remisyon
oranı hem haftada 1 ETA (%2.4’den %39’a) hem de
haftada 2 ETA kolunda (%9.5’den %47.6’ya) anlamlı
artmıştı. Çalışma grupları arasında anlamlı remisyon
farkı yoktu. Ancak çalışmanın radyografik analizinde
haftada 1 ETA uygulamasıyla radyolojik hasarın ilerlediği, haftada 2 ETA grubundaysa radyolojik ilerleme
olmadığı gözlendi. Sonuçta haftada 1 kez 25 mg ETA
uygulaması, haftada 2 kez 25 mg ETA uygulamasına
göre 2. yılda benzer klinik etkinlik göstermekle birlikte,
radyolojik hasarın ilerlemesine engel olamamaktadır.
Anti-TNF Yetersizliğinde İlaç Değiştirmek Etkili mi?
Anti-TNF’lerin etkili olmadığı RA’lılarda ideal tedavi yaklaşımı tam olarak bilinmemektedir.
Chatzidionysiou ve ark.’nın (12) çalışmasında 1 veya
daha fazla anti-TNF’nin yetersiz olduğu hastalarda
başka bir anti-TNF’ye geçmenin faydalı olup olmadığı ve değişikliğin türünün farkı olup olmadığı
değerlendirilmiştir. İsveç, Stockholm kaynaklı TNF
izlem veri sisteminin (STURE) kullanıldığı çalışmada
etkisizlik veya intolerans nedeniyle en azından bir
anti-TNF’den diğer biyolojiğe geçen 850 RA’lı hasta
çalışmaya alındı; 679 hastada diğer anti-TNF’ye
geçilmişti (308 hastada ETA, 294 ADA, 77 INF).
İkinci anti-TNF’den sonraki 6. ayda DAS28 skorlarında tüm anti-TNF’lerde kendi içlerinde anlamlı
azalma gözlendi. Üçüncü ve 6 aydaki DAS28’deki
azalma ETA grubunda diğer monoklonal antikorlardan anlamlı olarak daha fazlaydı. Ayrıca, 6. aydaki
EULAR iyi-orta cevaplı hasta oranları ETA grubunda monoklonal antikorlardan anlamlı olarak yüksekti. ETA ve monoklonal antikorlar arasındaki fark 2.
ve 3. ilaç değişikliğinde de gözlendi. Altıncı ayda
önceki monoklonal antikor tedavisini etki kaybı
4
Cilt 2, Sayı 1
nedeniyle kesen hasta alt grubu eğer ETA’ya geçmişlerse diğer monoklonal antikora geçenlere göre daha
iyi sonuçlar gözlendi. Sonuçta çalışmaya göre bir
anti-TNF yetersizliği nedeniyle diğerine geçilenlerin
tedaviden önemli ölçüde faydalandığı gözlenmiştir.
Monoklonal antikorlardan ETA’ya geçenlerde klinik
cevap daha belirgindir.
Anti-TNF Tedavide Kalış Süreleri
RA’da uzun dönemde en iyi tedavide kalış sürelerinin
MTX ile olduğu bilinmektedir. RA’da biyolojiklere
devam süresiyle ilgili az sayıda veri bulunmaktadır.
Iannone ve ark. (13) uzun dönem RA’lılarda, 4 yıllık
izlemde 3 anti-TNF kullanımının tedavide kalış oranlarını değerlendirdiler. Çalışmada 853 RA’lıyı içeren
İtalyan GISEA kayıt sistemi kullanıldı. 2003–4 yıllarında 324 hastaya ADA, 311 hastaya ETA ve 218
hastaya INF başlanmıştı. Hasta gruplarının başlangıçtaki yaş, cinsiyet, hastalık süresi ve aktivite parametreleri benzerdi. Dört yıl sonra hastaların antiTNF’de kalış oranı %42 idi. ETA’da kalış oranı
(%51.4), ADA (%36.4) ve INF’den (%37.6) anlamlı
olarak yüksekti. Eş zamanlı DMARD, özellikle
MTX kullanımı ve komorbid hastalık varlığı ilaca
devamı predikte eden faktörlerdi (p’ler<0.001).
Çalışma sonuçları gerçek hayattaki gözlemin randomize kontrollü çalışmalardan farklı olduğunu göstermektedir. ETA uzun dönem kullanıma en uygun
tedavi gözükmektedir. Hastalığın şiddeti ve hastalık
süresi ilaçta kalışla ilgili görülmemektedir.
Konuyla ilgili diğer bir çalışmada Japonya’dan
Sakai ve ark. (14) INF, ETA ve tosilizumabda (TCZ)
kalış sürelerini analiz etmiş ve yan etkilere bağlı ilaç
bırakmalarla ilişkili faktörleri değerlendirmişlerdir.
Çalışma INF kullanan 374, ETA alan 441 ve TCZ
kullanan 151 hastayı kapsayan bir kayıt sisteminde
yapıldı. Beş yıllık dönemde her hasta 6 ayda bir
izlenmişti. Çalışma ilk biyolojik alımıyla başlıyordu
ve 2.5 yıl dolunca veya ilaç bir nedenle kesilince
tamamlanıyordu. İlaç bırakma nedenleri kayıtlardan
alındı ve ilaçta kalma eğrileri hesaplandı. Biyolojik
grupların yaş, komorbid hastalık ve MTX dozları
farklıydı. İki buçuk yılda ETA’da kalış sıklığı (%72),
INF (%60) ve TCZ’den (%70) anlamlı yüksekti (p’ler
<0.05). Yan etkilerden dolayı biyolojik bırakma insidensleri, her 100 hasta yılı başına INF için 7.8, ETA
için 6.7 ve TCZ için 10.1 idi. Düzeltilmiş risk verilerine göre yan etkilere bağlı ilaç bırakma riskini her
bir dekat yaş (HR [hazard ratio]: 1.7), önceden aldığı DMARD sayısı (risk oranı [hazard ratio], HR:
1.5) ve biyolojik başlangıcında MTX kulanımı (HR:
1.9) anlamlı etkiliyordu. ETA referans ilaç olarak
alındığında, yan etkilere bağlı biyolojik bırakma
riski ETA’ya göre INF ve TCZ için farklı değildi.
Sonuçta ileri yaş, eş zamanlı MTX kullanımı ve
önceki kullanılan DMARD sayısı, yan etkilere bağlı
biyolojik bırakılmasıyla ilişkili risk faktörleri olarak
görülmektedir.
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 1
Anti-TNF Antikorları ve Etki Azalması
Anti-TNF’lerin kullanımıyla zamanla bazı güvenlik
sorunları ortaya çıkmıştır. İlaçların nadiren tip I ve III
hipersensitivite reaksiyonlarını tetiklediği, akut ve
gecikmiş reaksiyonlara yol açtığı bildirilmiştir.
Ayrıca, RA’lıların bir kısmında tedavi etkinliği
zamanla kaybolmaktadır. Bu da kısmen ilaca karşı
oluşan immünojeniteye bağlanmaktadır. Benucci ve
ark. (15) biyolojiklere karşı hipersensitivite, hastalık
aktivitesi ve 3 farklı anti-TNF’ye karşı spesifik IgA ve
IgM antikorların gelişiminin ilişkisini incelemişlerdir.
Çalışmaya ardışık INF başlanan 30, ETA başlanan 41
ve ADA başlanan 28 hasta alındı. Prospektif çalışmada 0, 3, 6 ve 12. aylarda klinik veriler ve lokal yan etkiler değerlendirildi, kan alınarak anti-TNF’ye antikorlar, ANA, ANCA, anti-dsDNA bakıldı. İzlemde INF
alanların 12’sinde (%40) anti-INF-IgM, 2’sinde (%6)
anti-INF-IgA, ADA alanların 19’unda (%68) antiADA-IgM, 4’ünde (%6) anti-ADA-IgA ve ETA alanların 27’sinde (%66) anti-ETA-IgM, 24’ünde (%58)
anti-ETA-IgA saptandı. INF grubunda 5 sistemik,
ADA ve ETA gruplarında 7’şer lokal reaksiyon gözlendi. Anti-TNF antikorlarıyla 1 yıl sonraki hastalık
aktivitesi arasında ilişki bulunmadı. Sonuçta antiTNF’ye karşı spesifik antikor gelişimi nispeten sıktır,
ancak bu durum tedavinin etkisinde azalma veya
tedaviyi kesmeyle ilişkili değildir. Ayrıca sistemik veya
lokal reaksiyonla spesifik antikorların ilişkisi bulunmamaktadır. Çalışmaya göre bu antikorların rutinde
anlamı görülmemektedir.
Konuyla ilgili diğer çalışmada Pascual-Salcedo ve
ark. (16) RA’lılarda anti-INF antikorlarının INF’ye
klinik cevapla ilişkisini değerlendirdiler. Ayrıca,
INF’ye karşı oluşan immün cevabın tedrici bir süreç
olduğu ve tedaviye devamla zaman içerisinde değişebileceği veya toleransı indükleyebileceği veya ilave antikor üretim oluşumunu uyarabileceği önerilmektedir.
Çalışmada ortalama 4.42 yıldır INF alan 85 RA’lı hastanın antikor düzeyleri değerlendirilmiştir. RA aktivitesi hastalarda 6, 12. ay ve 3. yılda değerlendirildi.
Hastaların 28’inde (%32.9) ve EULAR cevap kriterlerini karşılamayanların hepsinde anti-INF antikorları
saptandı. Çalışmada kontrol dönemlerinde (6, 12 ay ve
>4 yıl) EULAR cevapsız hastalarda, EULAR orta-iyi
cevaplılara göre antikor seviyeleri anlamlı derecede
yüksekti. Yüksek serum anti-INF saptanan 9 hastada
infüzyon reaksiyonu gelişti. Ayrıca anti-INF pozitiflerde INF doz artışı gereksinimi daha fazla ve tedaviye
devam süresi anlamlı olarak kısaydı. MTX, anti-INF
sıklığını azaltmazken düşük antikor seviyeleri ve daha
uzun tedaviye devamla ilişkiliydi. Çalışma sonucu üstteki çalışmaya ters olarak anti-INF antikorlarının
cevapsızlık, infüzyon reaksiyonu ve tedavinin bırakılmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.
RA’lıların bir kısmı ilk anti-TNF’ye cevapsız kalmakta veya sonradan sekonder etkisizlik gelişmektedir. Bunlarda anti-TNF’de değişiklik en sık yaklaşımdır. Ancak, ilk anti-TNF’ye immünojenitenin ikinci
anti-TNF’ye cevabı etkileyeceği, bu nedenle tedavide
değişiklik yapmadan anti-ilaç antikorları bakmanın
faydalı olacağı önerilmektedir. Konuyla ilgili
Plasencia-Rodriguez ve ark. (17) ilk anti-TNF’ye antikor gelişiminin ikinci anti-TNF tedaviye cevabı etkileyip etkilemediğini incelediler. Çalışma, önceden biyolojik almayan, etkisizlik nedeniyle ikinci anti-TNF
başlanan 23 RA’lı hastayı içeriyordu. Hastaların antiTNF başlangıcında, 6. ayda, ikinci anti-TNF’ye çevrilince ve 6 ay sonrasında anti-ilaç antikorları ve RA
aktivitesi değerlendirildi. İlk anti-TNF’den 6 ay sonra
hastaların %60.9’unda antikor saptandı. Antikor gelişen ve gelişmeyenlerin başlangıç ve 6. aydaki aktiviteleri benzerdi. Başka bir anti-TNF’ye geçilmesinden 6
ay sonra, antikor olan grupta olmayanlara göre daha
düşük aktivite skorları olma eğilimindeydi (p=0.058).
Yine antikorlu gruptakilerin %22.2’si remisyonda,
%78.8’i ise düşük-orta aktivitedeydi. Antikor olmayanlarda remisyonda hasta yoktu. Çalışmaya göre ilk
anti-TNF tedavide antikor gelişen ve etkisizlik gözlenen hastalarda ikinci TNF’ye cevap genelde antikor
gelişimi olmayan hastalardan daha iyi görülmektedir.
Etanercepte Cevap Vermeyen Hastalarda ETA
Konsantrasyonu
Anti-TNF’ler RA tedavisinde oldukça etkili olmakla
birlikte hastaların bir kısmı anti-TNF’lere cevapsız
kalmaktadır. Kanda ETA düzeyi ve klinik cevap ilişkisini araştıran çalışma bulunmamaktadır. ETA, RA,
psöriatik artritte INF ve ADA kadar etkili olmasına
karşın Crohn hastalığında etkisizdir. Cevapsız hastalarda mekanizmayı anlamak optimum tedavinin planlamasında önemlidir. Jamnitski ve ark. (18) ETA düzeyiyle klinik cevap ilişkisini araştırmışlar ve cevapsızlığın mekanizmasını incelemişlerdir. İki yüz doksan iki
RA’lıyı içeren çalışmada, ETA tedavisinin 1, 4 ve 6.
aylarında ETA düzeyleri, anti-ETA antikorları ve klinik cevap değerlendirildi. Altıncı ayda iyi cevap verenlerde ETA düzeyleri, orta derecede cevap verenlerden
ve EULAR’a cevap vermeyenlerden anlamlı olarak
yüksekti (tüm p’ler <0.05). Klinik cevapla ETA kan
düzeyi yüksekliği anlamlı ilişkiliydi (p<0.001). Kan
düzeyi en düşük kuartilde olanlar tüm cevapsız olguların %40’ını oluşturuyordu. Bunlar, en yüksek kuartille
karşılaştırıldığında ön planda kadın, daha düşük doz
MTX kullanan ve yüksek vücut-kitle indeksi olanlardı.
Hiçbir hastada anti-ETA antikoru saptanmadı.
Sonuçta ETA’ya cevapsızlık ilaç farmakokinetiğini
etkileyen farklı klinik, demografik özelliklerle ilişkilidir. Yeterli, optimum tedavi cevabını sağlamak için
seçilmiş hastalarda doz düzenlemesi faydalı olabilir.
Etanerceptin Sol Ventrikül Kitlesine Etkisi
RA’da erken kardiyovasküler hastalık gelişimi bilinmektedir. RA’daki artmış mortalitede erken kalp
damar hastalıkları önemli rol oynar. RA’nın artmış
kardiyovasküler mortalitenin güçlü bir belirteci olan
artmış kardiyak kitle, yani sol ventrikül (LV) hiper-
5
BioExPERT
trofisiyle ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, deneysel çalışmalarda TNF-alfanın LV hipertrofisini indüklediği gösterilmiştir. Daien ve ark. (19) anti-TNF’ler
ve DMARD’ların LV morfolojisi, makrosirkülasyon
(arteryel katılık, gerginlik) ve mikrosikülasyona (retinal arter çapı) etkisini araştırmak amacıyla bir çalışma bildirmişlerdir. Çalışmaya ETA başlanan 21,
DMARD başlanan 17 aktif, kadın RA’lı alındı.
Hastalarda başlangıç ve tedaviden 3 ay sonra LV kitle
indeksi, LV hipertrofisi ekokardiyografiyle, endotel
fonksiyonları “pulse wave velocity” ile değerlendirildi.
Ayrıca retinal arter çapı değerlendirildi. DMARD
grubunda LV kitlesinde değişim 3 ay sonunda anlamlı değildi. ETA grubunda LV kitlesi, kan basıncında
değişiklik olmaksızın anlamlı olarak azaldı. İlginç olarak ETA grubundaki LV kitlesindeki azalma
DAS28’deki azalmayla pozitif (r=0.45), TNF alfa
düzeyindeki değişimle negatif koreleydi (r=–0.48).
“Pulse wave velocity” ve retinal arter çapı her 2 tedavi kolunda da değişmedi. Nispeten az hasta ve kardiyovasküler yeniden yapılanma için kısa sureli bir çalışma olmasına karşın anti-TNF’lerin LV hipertrofisini
azalttığını göstermesi çalışmanın önemli sonucudur.
Çalışma, TNF’nin LV hipertrofisinde rolünü desteklemekte ve anti-TNF’lerin RA’da kardiyovasküler
mortalitede yararlı etkisi olabileceğini düşündürebilir.
Anti-TNF Altında Yeni Üveit
Üveit birçok inflamatuvar hastalık seyrinde gözlenebilir. Önceki çalışmalarda anti-TNF’lerin özellikle
monoklonal antikorların üveit alevlenmesini azalttığı
gösterilmiştir. Wendling ve ark. (20) çok merkezli bir
çalışmada anti-TNF altında yeni başlangıçlı üveitleri
sunmuşlardır. Çalışmada anti-TNF kullanan 866
hekimle temasa geçildi ve anti-TNF sonrası yeni üveitler sorgulandı. Anti-TNF öncesi üveitler ve başka
nedene bağlı üveitler dışlandı. On sekizi erkek 29
hasta toplandı. Altta yatan hastalık 17 hastada AS, 4
olguda psöriatik artrit, 6 olguda RA ve 2 olguda JRA
idi. Ortalama yaş 46, hastalık süresi 15.4 yıldı. Üveit
sırasında olguların 21’i ETA (3’ü ADA, 4’ü INF sonrasında), 3’ü ADA, 5’i INF (1’i önceden ETA almıştı)
kullanıyordu. Üveit öncesi anti-TNF kullanım süresi
ortalama 26.2 aydı. Yirmi beş olguda anterior, 2’şer
olguda bilateral kronik anterior ve posterior üveit
saptandı. Yirmi beş olgu lokal tedavi, 5 olgu sistemik
steroid kullandı. Bir ay içinde olgular düzeldi. Üç hastada anti-TNF kesildi (ETA) diğerlerine geçildi.
Dokuz hastada ETA, ADA’ya değiştirildi ve relaps
gözlenmedi. Dokuz hastada relaps gözlendi, birinde
sekel lezyon saptandı. Çalışma sonucuna göre antiTNF sonrasında üveit özellikle spondiloartropatilerde
görülmekle birlikte RA’da da gelişebilir. Çoğunlukla
ETA alanlarda gelişme eğilimi daha belirgindir.
Anti-TNF Tedavi ve Enfeksiyon Riski
RA’da anti-TNF’ler ciddi enfeksiyon riskini arttırırlar. ADA ve INF’de enfeksiyon riskleri benzer olmak-
6
Cilt 2, Sayı 1
la birlikte ETA’nın bunlarla karşılaştırılması bilinmemektedir. van Dartel ve ark. (21) anti-TNF başlanan
RA’lılarda her 3 anti-TNF’nin ciddi enfeksiyon riskini karşılaştırmışlardır. Çalışmada Hollanda RA izlem
verilerinden 2157 hastanın sonuçları analiz edildi.
2003’den sonraki verileri inceleyen çalışmada ciddi
enfeksiyon, hastanede yatmaya veya ölüme neden
enfeksiyonlar olarak tanımlandı. RA’lılarda 100
hasta-izlem yılı başına ADA için 3.31, INF için 4.13
ve ETA için 2.13 düzeltilmemiş ciddi enfeksiyon insidensi saptandı. Başlangıçta INF alanlar, yaşlı, yüksek
DAS28 ve HAQ skoru, daha fazla steroid kullanımı
gibi daha kötü enfeksiyon prognozuna sahip olma eğilimindeydiler. ADA ve INF arasında ciddi enfeksiyon
farkı saptanmadı. ETA alanlardaysa ciddi enfeksiyon
riski ADA (düzeltilmiş risk oranı: 0.59) ve INF (düzeltilmiş risk oranı: 0.58) grubundan anlamlı olarak
düşüktü. Çalışmaya göre INF ve ADA ile enfeksiyon
riski benzerdi, ancak ETA ile ciddi enfeksiyon insidensi iki ilaca göre anlamlı azalmıştı.
Konuyla ilgili diğer çalışmada Atzeni ve ark. (22)
İtalyan kayıt sistemi GISEA’ya dayalı olarak 3 antiTNF ilaçla ciddi enfeksiyon riskini incelemişlerdir.
Kayıt sistemi ≥6 ay anti-TNF kullanan veya ciddi
enfeksiyon nedeniyle bu süreden önce anti-TNF kesilen 2769 RA’lı hastanın verisini içeriyordu. Çalışma
830 INF, 802 ADA, 1130 ETA kullanan hastayı içeriyordu. Çalışmada 176 hasta ≥1 ciddi enfeksiyon
geçirdi. Genel insidens, 1000 hasta-yılı başına 31.8
olarak bildirilirken, bu insidens, ADA için 23.7, ETA
için 12.8, INF için 65.1 idi. Diğer 12 aylık dönemlerle karşılaştırıldığında ilk 12 aydaki enfeksiyon riski
anlamlı olmamakla birlikte daha yüksek olma eğilimindeydi. En sık ciddi enfeksiyon odakları, alt ve üst
solunum yolu (yaklaşık %50), üriner sistem (%12) ve
ciltti (%9.7). On hastada aktif tüberküloz saptandı.
Anti-TNF’lerin enfeksiyon insidensleri anlamlı farklıydı (p’ler <0.001). Univariat analizde steroid kullanımı, anti-TNF’lere başlama yaşı, komorbid hastalık,
eş zamanlı DMARD kullanımı ciddi enfeksiyon riskinde artışla ilişkiliydi. Çoklu analizde ise eş zamanlı
steroid kullanımı ve anti-TNF’lere başlama yaşının
ciddi enfeksiyonla ilişkili olduğu gözlendi. Çalışma
verileri anti-TNF’lerin küçük, ama önemli düzeyde
ciddi enfeksiyon riskinde artışa yol açtığını göstermektedir. Steroid ve yaş enfeksiyonla ilişkili faktörlerdi. Üstteki çalışmaya benzer şekilde ETA diğer
anti-TNF’lere göre ciddi enfeksiyon bakımından
avantajlı gözükmektedir.
Anti-TNF Tedavi ve Periprostetik Enfeksiyon Sıklığı
Önemli sayıda RA’lıya total eklem replasmanı (TER)
uygulanmaktadır. Cerrahi tekniklerde belirgin iyileşmeye rağmen enfeksiyonlar halen ciddi komplikasyon
ve morbiditeye neden olmaktadır. Anti-TNF veya
diğer biyolojiklerin periprostetik enfeksiyon (PPE)
sıklığını arttırdıklarına ilişkin şüpheler bulunmaktadır. Strangfeld ve ark.’nın (23) çalışmasında TER
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 1
uygulanan, biyolojik veya konvansiyonel DMARD
kullanan RA’lılarda PPE sıklıkları değerlendirilmiştir.
Alman RABBIT biyolojik kayıt sisteminin kullanıldığı çalışmada sadece kalça, diz, omuz veya ayak bileği
operasyonları
değerlendirildi.
Konvansiyonel
DMARD’ların %5.1’inde, anti-TNF başlananlarınsa
%11.4’ünde tedaviye başlamadan TER öyküsü vardı.
İzlemde DMARD grubunun %4.7’si (107 hasta) ve
biyolojik grubunun %8.6’sı (397 hasta) artroplasti
geçirdi. Toplam 15 (%1) PPE gözlendi. PPE sıklığı
DMARD grubunda, anti-TNF grubundan farklı
değildi (%1 vs. %1.5, p=0.77). Önceden Danimarka
Kalça Artroplasti Kayıtları’nda %0.7, Fin Artroplasti
Kayıtları’ndaysa diz için %1.32 gibi PPE sıklıkları bildirilmiştir. Bu çalışmadaki genel PPE sıklığı düşüktü.
Çalışma sonucuna göre anti-TNF’ler PPE sıklığını
etkilememektedir.
Anti-TNF ve Kanser Gelişimi
Anti-TNF’lerin artmış kanser riskiyle ilişkisi konusu
henüz tartışmalıdır, ancak anti-TNF kullanımının
kanser riskiyle ilişkisini açıklayan veriler giderek artmaktadır. Dreyer ve ark. (24) Danimarka Kanser
Kayıtları’nı esas alan bir çalışmada anti-TNF’lerin
kanser riskinde artışla ilişkili olup olmadığını prospektif olarak değerlendirdiler. Çalışmada başlıca
RA’yı içeren 13.699 hastanın verileri incelendi.
2000–2008 yılları arasında 5598 hastaya anti-TNF
tedavi başlanmıştı. 23.695 hasta-izlem yılında 313 yeni
kanser gelişti. Anti-TNF alanlarda kullanmayanlara
göre risk artmamıştı (RR [relative risk]: 1.03,
0.82–1.3). RA, psöryatik artrit ve diğerleri ayrı ayrı
incelendiğinde anti-TNF tedavi hiçbir grupta risk artışına yol açmadı. Ayrıca, non-melanom cilt kanseri,
NHL gibi hiçbir kanser türünde risk artışı saptanmadı. Cinsiyet, başlangıç yaşı da anti-TNF ile kanser riskini etkilemiyordu. Sonuçta çalışmada 9 yıllık izlemde
Danimarka popülasyonunda anti-TNF tedavi, RA ve
psöriatik artritte kanser riskini arttırmamaktadır.
Anti-TNF’lerle lenfoma ilişkisi üzerinde de oldukça durulmuştur. Bazı çalışmalar anti-TNF kullanımıyla dRA’da 2–4 kat lenfoma riski bildirmektedirler. Ancak, özellikle kronik aktif hastalarda bu risk
daha çok RA’ya atfedilmektedir. McCroskery ve
ark.’nın (25) çalışmasında FDA’nın pazarlama sonrası verilerine göre lenfoma sıklığı değerlendirildi.
Amgen tarafından desteklenen erken/geç ve erken
RA’lıları içeren 2 çalışma, 2 ABD ve 3 Avrupa Birliği
kayıt sistemi verileri kullanıldı. 24.266 RA’lının, ilk
ETA aldıktan itibaren toplam 93.260 hasta-yıla ilişkin verileri analiz edildi. Ortalama ETA kullanımı 2.7
yıldı. Ülkeye spesifik beklenen oranlara göre 27.3
olması gerekirken toplam 62 lenfoma saptandı. Total
izlem periyodunda standardize insidens oranı (SIR
[standardized incidence ratio]): 2.3 (%95 CI [confidence interval]: 1.7–29), ETA kullanımınındaysa
SIR: 3’dü (%95 CI: 2.3–3.9). Lenfoma için ABD ve
Avrupa
Birliği
SIR
değerleri
farklıydı.
Değerlendirilen kayıt sistemlerine göre ETA alan
RA’lılarda 2–5 kat lenfoma riskinde artış saptandı.
Bu gözlem biyolojik alan ve almayan RA’lılarda benzer lenfoma riski olduğu gözlemiyle birleştirilerek
yorumlanırsa, ETA kullanımı zaten yüksek lenfoma
riski olan RA’lılarda ilaveten çok az veya hiç lenfoma
riski artışına neden olmaz sonucu çıkartılabilir.
Anti-TNF’lerin Mortaliteye Etkisi
RA’nın mortaliteye olumsuz etkisi bilinmektedir.
Anti-TNF’lerin dRA’da kullanım süresinin artmasıyla anti-TNF’lerin mortaliteye etkisini değerlendiren
çalışmalar bildirilmeye başlanmıştır. İngiltere’den
uzun dönem gözlemsel kohort bir çalışmada, Emery
ve ark. (26) ETA alanlarla geleneksel DMARD kullananların mortalitelerini karşılaştırdılar. Çalışmada
British Society of Rheumatology’nin (BSR) verileri
kullanıldı. Hastalar son vizite kadar ilk 3 yılda 6 ay
arayla, sonrasında yıllık izlendiler. Veriler değerlendirilirken en iyi ve en kötü senaryoya göre değerlendirme yapıldı. İyi senaryoda ETA kesilmesinden 3 ay
sonra olan olgular çıkarıldı. İkinci senaryodaysa tedaviye kalkışılan, başlanılan tüm hastaların son kayıt
verileri analiz edildi (intention to treat analizi, ITT).
ETA kullanan 3431, DMARD alan 1365 hastayı içeren çalışmada her iki grupta ortalama izlem 4.9 yıldı.
ETA grubunda yaş daha genç, hastalık süresi, DAS28
ve HAQ skorları daha yüksekti. Sonuçta her 1000
hasta yılı başına ETA grubunda 13.1, DMARD grubunda 22.7 ölüm gözlendi. Birinci senaryoda risk
oranı (hazard ratio, HR) anti-TNF lehine anlamlı
bulunurken (HR: 0.64, 0.46–0.90, p=0.009) ikinci
senaryoda (ITT) anti-TNF lehine HR anlamlı değildi
(HR: 0.77, 0.56, 0.56–1.05). Çok değişkenli analizde
mortalite riskinin ETA grubunda anlamlı azaldığı,
ancak konservatif ikinci senaryoda bu azalmanın
anlamlılık sınırına ulaşmadığı gösterildi. Yazarlar
yorum olarak yaş, cinsiyet, sigara gibi risk faktörlerine göre istatistiksel düzeltme yapmalarına karşın,
tanımlanamayan diğer karıştırıcı risk faktörlerinin
sonuç üzerindeki etkisini dışlayamayacaklarını belirtmektedirler.
İkinci seçtiğimiz mortalite çalışmasında öncekinden farklı, 3 anti-TNF arasında mortalite farkı olup
olmadığı incelendi. Simard ve ark.’nın (27) çalışmasında anti-TNF alan RA’lılarda tüm ölüm nedenleri
değerlendirildi. Çalışmada İsveç Biyolojik Kayıt verileri (ARTIS) kullanılarak üç biyolojik ilacı (INF,
ETA, ADA) 2003–2008 yılları arasında kullanan
6322 hastanın verisi incelendi. Veri sisteminde
demografik faktörler, HAQ, DAS28, CRP, ESR,
komorbid hastalıklar ve DMARD bilgileri yer alıyordu. ETA grubu referans olarak alındı. INF başlananların daha kısa hastalık süresi, daha yüksek ESR
düzeylerinin olduğu, ETA başlananların daha düşük
DAS28, HAQ skorları ve CRP düzeylerine sahip
olduğu gözlendi. Komorbid hastalıklar gruplarda
benzerdi. İzlemde ADA alanların %25’i, ETA başla-
7
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 1
nanların %19’u, INF alanların %36’sı başka bir biyolojiğe geçmişti. İzlemde 211 ölüm (%3.3) kaydedildi.
Bunların %85’i sadece bir anti-TNF alanlardı. İlk
ilacı alan hastanın sürekli o grupta kaldığı varsayılarak yapılan sağkalım analizinde ETA’ya karşın INF
ve ADA grubunun tüm mortalite riskinin farklı
olmadığı gözlendi. Çalışmanın alt grup sağkalım analizlerinde komorbid hastalık varlığı, tedavi başlangıç
yılı, mono ve kombinasyon tedavisi gibi küçük alt
gruplarda zayıf-orta düzeyde farklılıklar saptandı.
Ancak bu farklar tamamen anti-TNF’lere atfedilebilecek bir fark olmadığı için özet veride bunlara ilişkin
detaydan bahsedilmemektedir. Sonuçta yazarlar antiTNF’ler arasında mortalite farkı saptamadıklarını,
belli alt gruplardaki mortalite farkınınsa hasta seçiminden mi kaynaklandığı yoksa gerçek farklılık mı
olduğunu bilemediklerini belirtiyorlar.
Kanada Anti-TNF Kohortunda Maliyet ve Sağlık
Hizmetleri Kullanımı
RA kayıt sistemleri gerçek hayatta anti-TNF’lerin
etkinlik ve maliyet analizlerinin yapılmasında önemli
kaynaklardır. Maksymowych ve ark. (28)
Kanada’dan bir RA kohortundan anti-TNF ve
DMARD’ların sağlık hizmetlerinde kullanımı ve
maliyet analizini sundular. Alberta RA Kayıt sistemi
hem standart DMARD hem de 3 anti-TNF’den birini
alanların 3 yıla varan verilerini içeriyordu. Ayrıca
2004–2009 arasında idari sistemden hastalara ilişkin
hekim viziti, acil hastaneye yatma gibi sağlık hizmetleri ve ücretleri temin edilmişti. Hastalar 4 grupta
incelendi: sadece ilk anti-TNF alan ve ilacı değiştirmeyenler, 1 anti-TNF’den diğerine geçenler, sadece
DMARD kullananlar ve DMARD’dan anti-TNF’ye
geçenler. Sistemdeki 1222 hastanın 135’i idari verilerde <3 bilgi olduğundan dışlandı. DMARD veya antiTNF değişikliği yapılan gruplarda her hasta yılı başına ortalama hekim viziti, acile başvuru ve hastaneye
yatış sayısı daha yüksekti. Özellikle anti-TNF değişikliği yapılanlarda maliyet ve sağlık hizmetleri kullanımı
anlamlı yüksekti. DMARD grubu da anlamlı olmamakla birlikte daha yüksek sağlık hizmetleri kullanımı
ve maliyete sahip olma eğilimindeydi. Sonuçta antiTNF değişikliği yapılanlarda, ilk anti-TNF’de kalanlara göre anlamlı artmış sağlık hizmetleri kullanımı ve
maliyet olduğu gözlendi.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Kaynaklar
1. S. Finzel, J. Rech, S. Schmidt, K. Engelke, M. Englbrecht,
C.M. Stach, G. Schett. Repair of bone erosions in rheumatoid arthritis treated with tumor necrosis factor inhibitors is
based on bone apposition at the base of the erosion. Ann
Rheum Dis 2011;70(Suppl3):410.
2. K. Takase, K. Kobayashi, K. Terauchi, T. Watanabe, R.
Watanabe, M. Hama, R. Yoshimi, H. Yobayashi, A. Ihata,
A. Ueda, M. Takeno, H. Ideguchi, S. Ohno, Y. Ishigatsubo.
Repair of bone erosions in rheumatoid arthritis patients treated with TNF antagonists in the real world. Ann Rheum Dis
2011;70(Suppl3):411.
3. K. Hashizume, K. Nishida, A. Kanako, Y. Nasu, R.
8
14.
15.
Nakahara, T. Saito, T. Kanazawa, T. Ozaki. New radiographic scoring method for large joints (ARASHI) identified amelioration of structural damage of the elbow joint by etanercept
in patients with established rheumatoid arthritis. Ann Rheum
Dis 2011;70(Suppl3):411.
R. Landewé, J. Smolen, E. Keystone, B. Guérette, S. Liu, D.
van der Heijde. Existing joint erosions increase the risk of
joint space narrowing independently of the presence of clinical synovitis in patients with early rheumatoid arthritis. Ann
A. Kosmaczewska, L. Ciszak, J. Swierkot, P. Wiland, I.
Frydecka. Patients with progressive rheumatoid artritis remain with systemic immüne abnormalities even after anti-TNF
therapy. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):410.
J.L. Nam, E. Villeneuve, P.G. Conaghan, E.M. Hensor, H.I.
Keen, R. Amarasena, A. Gough, P. Helliwell, A. Morgan, M.
Quinn, M. Green, R. Reece, R.J. Wakefield, P. Emery. A preliminary report of remission induction with two therapeutic
strategies with infliximab or high dose intravenous steroids
fort he treatment of rhematoid arthritis. Ann Rheum Dis
2011;70(Suppl3):121.
F. Breedveld, E. Keystone, D. van der Heijde, R. Landewé, B.
Guérette, M. McIIraith, H. Kupper, S. Liu, A. Kavanaugh.
Initial combination therapy with adalimumab plus methotrexate leads to better long-term outcomes in patients with early
rheumatoid arthritis: 8-year results of the premier trial. Ann
M. van den Broek, N.B. Klarenbeek, L. Dirven, T.H.
Molenaar, H.M. Hulsmans, P.J. Kerstens, T.W. Huizinga,
B.A. Dijkmans, C.F. Allaar. Discontinuation of infliximab
and potentia predictors of persistent low disease activity in
patients with early rheumatoid arthritis and das steered therapy. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):413.
M. Kamiya, S. Sohen, H. Kikuchi. Assessment of etanercept
withdrawal in rheumatoid arthritis patients in remission. Ann
Y. Tanaka, S. Hirata, M. Nawata, S. Kubo, K. Saito.
Discontinuation of adalimumab attaining remission in patients
with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):120.
T. Wada, Y. Ozaki, Y. Son, T. Yagura, N. Yagura, S.
Nomura, H. Iida. Clinical and radiographic results from a
two-year comparison of once weekly versus twice weekly
administration of etanercept in biologics-naive patients with
rhematoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):420.
K. Chatzidionysiou, R. van Vollenhoven. TNF switch after
failure of one or more TNF inhibitors – results of an observational study. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):412.
F. Iannone, F. Atzeni, D. Biasi, C. Botsios, P. Cipriani, G.
Ferraccioli, C. Ferri, M. Galeazzi, R. Gerli, R. Giacomelli, A.
Giardina, W. Grassi, E. Gremese, R. Gorla, M. Govoni, A.
Marchesoni, F. Salaffi, L. Punzi, P. Sarzi-Puttini, G. Triolo,
T. Ziglioli, V. Foschi, G. Lapadulaon behalf of GISEA.
Long-term survival of anti-TNF therapy in a large Italian
cohort of rheumatoid artritis patients: comparison among
adalimumab, etanercept, and infliximab. Ann Rheum Dis
2011;70(Suppl3):255.
R. Sakai, Y. Komano, T. Nanki, M. Tanaka, H. Yamazaki,
K. Watanabe, R. Koike, N. Miyasaka, M. Harigai.
Comparison of drug retention rates between infliximab, etanercept, and tocilizumab and relevant risk factors for drug
discontinuation due to adverse events in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):431.
M. Benucci, F. Li Gobbi, G. Saviola, P. Baiardi, P. SarziPuttini, M. Manfredi, F. Atzeni. Lack of correlation between
the development of IgA and IgM specific antibodies to antiTNF blocking agents, disease activity and adverse side reactions in a longitudinal study of rheumatoid arthritis patients.
Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):120.
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 1
16. D. Pascual-Salcedo, C. Plasencia, L. Nuño, S. Ramiro, G.
Bonilla, D. Nagore, E. Martin Mola, A. Balsa.
Immunogenicity influences the efficacy of long-term treatment with infliximab in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
2011;70(Suppl3):412.
17. C. Plasencia Rodriguez, A. Balsa, J. Diez Sebastian, M.L.
Lojo Oliveira, D. Peiteado Lopez, E. Martin Mola, D.
Pascual-Salcedo. The development of antibodies against a
first anti-TNF treatment after switching to a second TNF
inhibitor. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):41.
18. A. Jamnitski, M. Hart, M.T. Nurmohamed, C. Krieckaert, B.
Dijkmans, L. Aarden, A. Voskuyl, G.J. Wolbink. Patients
non-responding to etanercept obtain lower etanercept concentrations compared to responding patients. Ann Rheum
Dis 2011;70(Suppl3):119.
19. C.I. Daien, P. Fesler, G. du Cailar, V. Daien, A.-M. Dupuy,
J.-P. Cristol, J. Ribstein, B. Combe, J. Morel. Etanercept
induces a decrease in left ventricular mass in patients with
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):120.
20. D. Wendling, J. Paccou, J.M. Berthelot, R.M. Flipo, S.
Guillaume-Czitrom, E. Dernis, G. Direz, V. Ferrazzi, J.M.
Ristori. New onset of uveitis under anti-TNF therapy. A nationwide series. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):119.
21. S. van Dartel, J. Fransen, W. Kievit, A. den Broeder, H.
Visser, A. Hartkamp, M. van de Laar, P. van Riel. The difference between adalimumab, infliximab and etanercept on the
risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis:
results from the dream registry. Ann Rheum Dis
2011;70(Suppl3):417.
22. F. Atzeni, D. Biasi, C. Botsios, P. Cipriani, G. Ferraccioli, C.
Ferri, M. Galeazzi, R. Gerli, R. Giacomelli, A. Giardina, R.
Gorla, M. Govoni, W. Grassi, E. Gremese, F. Iannone, A.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
Marchesoni, L. Punzi, F. Salaffi, M. Sebastiani, G. Triolo, T.
Ziglioli, G. Lapadula, P. Sarzi-Puttini. Long-term anti-TNF
therapy and risk of serious infections in a cohort of patients with
rheumatoid arthritis: comparison among adalimumab, etanercept and infliximab. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):254.
A. Strangfeld, M. Eveslage, B. Manger, H.J. Bergerhausen,
A. Kapelle, J. Listing, A. Zink. Periprosthetic joint infections
in RA patients treated with biologics or concentional
DMARDs. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):411.
L. Dreyer, L. Mellemkjær, M.L. Hetland. No increased cancer risk in patients with rheumatoid arthritides treated with
anti-tumor necrosis factor agents – a long-term follow-up
study from the nationwide Danish DANBIO Registry. Ann
P. McCroskery, V.C. Dias, S. Stryker, B. Bitman, S. Zhao,
D.J. Zack. Pooled analysis of observational studies on
lymphoma incidence among rhematoid arthritis (RA) patients
initiating etanercept therapy. Ann Rheum Dis
2011;70(Suppl3):417.
P. Emery, C. Morgan, A. Reynolds, D. Porter, A. Young, C.
Poole, C. Currie, H. Walker. Relative mortality in people with
rheumatoid arthritis treated alternatively with etanercept or
DMARDs: long-term data from a large, UK, observational
cohort study. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):171.
J. Simard, M. Neovius, J. Askling. Mortality in patients with
rheumatoid arthritis treated with adalimumab, etanercept, or
infliximab. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):121.
W.P. Maksymowych, N.X. Thanh, L. Martin, A.S. Russell,
S.G. Barr, C. Penney, D. Sholter, C. Yan, A. Ohinmaa.
Impact of anti-TNF on healthcare utilization and costs in
patients with rheumatoid arthritis in Alberta, Canada. Ann
9
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 1
Romatoid Artrit Tedavisinde İnterlökin-6 İnhibisyonu ve T Hücresine
Yönelik Tedavi: Abatasept
Tosiluzumab
EULAR 2011’de sunulan tosilizumab (TZM) ile ilgili
bildirileri özetlemeden önce bu ajan ile yapılan klinik
çalışmaları gözden geçirmek yararlı olacaktır.
Tosiluzumab (TZM) immünglobulin (Ig) G1 alt
grubundan humanize anti-human interlökin (IL)-6
reseptör antikorudur. TZM insan IL-6 reseptörünün
hem membrana bağlanan hem de solubl formu ile
yarışır. Böylece nativ sitokinin reseptörüne bağlanması inhibe edilir ve sitokinin etkisi engellenmiş olur.
Tosiluzumab romatoid artrit (RA) ve sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artrit (JİA) tedavisi için
Amerika’da onaylanmıştır.
TZM’nin etkinliği, 3334 hastayı kapsayan randomize çalışmaların değerlendirildiği sistematik bir derlemede gösterilmiştir. Bu hastalara her 4 haftada bir
intravenöz (IV) 8 mg/kg TZM verilmiştir. ACR 50
cevabı plasebo (PB) ile birlikte metotreksat (MTX)
alan gruba göre anlamlı derecede daha iyi olarak saptanmıştır (%38.8 ve %9.6, rölatif risk, RR, 3.2, %95
CI: 2.7–3.7) (1).
Randomize çalışmaları gözden geçiren bir başka
sistematik derlemede ve meta-analizde TZM (8
mg/kg)+MTX alan hastalarda, PB+MTX alan hastalara göre yan etki (enfeksiyon oranı gibi) sıklığında
artış saptanmış ve buna karşılık malignensi, tüberküloz reaktivasyonu ya da hepatit sıklığında önemli bir
artış saptanmamıştır (2).
TZM ile yapılmış olan diğer önemli çalışmalar
özetle şunlardır;
CHARISMA çalışması (3): MTX’e yetersiz cevabı
olan Avrupa’lı RA’lı hastalarda yapılmış çift kör, randomize kontrollü klinik çalışmadır. Dört ay süren bu
çalışmada 359 hasta 7 tedavi kolundan birine randomize edildi. Bu kollar 2, 4, 8 mg/kg dozlarında TZM
(her 4 haftada bir) +PB veya aynı dozlarda TZM (her
4 haftada bir) +MTX veya MTX+PB kollarından
oluşuyordu. ACR 20 cevabı TZM monoterapi kolunda; TZM 4 mg/kg kullanan hastalarda %61, 8 mg/kg
kullanan hastalarda %63, TZM+MTX kolunda sırasıyla %63 ve %74 olarak bulundu. MTX+PB alan
kolda ise ACR 20 cevabı sadece %41’di. ACR50 ve
ACR70 cevabı için istatistiksel anlamlılık kombinasyon tedavisi (4 ya da 8 mg/kg TZM+MTX) alan hastalarda gözlendi. DAS28 skorunda doz ile ilişkili azalma 4 hafta sonra tüm hastalarda gözlendi.
Yan etki olarak ALT ve AST seviyeleri tüm hastalarda infüzyon aralarında yükseldi ve düştü. Bu yükselme TZM+MTX alan hasta grubunda daha belirgindi. TZM ile tedavi edilen 310 hasta arasında çalış-
10
ma boyunca 127 hastada ALT yükselmesi oldu.
Seksen hastanın ALT seviyesi >100 U/L idi. ALT
seviyesi yükselen 127 hasta arasında seviyeler son
deneme infüzyonundan 1 ay sonra normale indi. Total
kolesterol (açlık olmayan) ve trigliserid seviyelerinde
sınırda fakat reverzibl yükselme saptandı. HDL kolesterol ve nötrofil seviyelerinde reverzibl azalma saptandı. İki sepsis olgusu gözlendi, ikisi de 8 mg/kg
TZM+MTX kombinasyonu alan gruptaydı. Düşük
doz TZM monoterapisi alan hastalardan 25’inde antiTZM antikorları gelişti.
OPTION çalışması (4): MTX’e yetersiz yanıt veren
aktif RA’lı Avrupa’lı hastalarda yapılan çift kör, randomize kontrollü klinik çalışma. Altı yüz yirmi üç
hasta TZM (her 4 haftada bir 4 veya 8 mg/kg)+MTX
kollarına ya da MTX+PB koluna randomize edildi.
Hastalar çalışmaya alındıklarında MTX dışında başka
bir DMARD veya biyolojik ilaç kullanmıyorlardı.
Hastaların 10 mg veya daha düşük glukokortikoid
(GK) veya steroid olmayan anti-inflamatuvar ilaç
(NSAID) kullanımına izin verildi. Yirmi dört haftanın
sonunda ACR20 cevabı TZM 4 mg/kg alan grupta
%48, 8 mg/kg alan grupta %59 oranında sağlandı.
MTX+PB alan grupta ise ACR yanıtı sadece %26 idi.
MTX+TZM alan her iki grupta da (4 ve 8 mg/kg)
ACR50 ve 70 ve EULAR DAS28 remisyon skorunda,
MTX+PB grubuna göre anlamlı iyileşme sağlandı.
Çalışma boyunca ciddi advers olayların insidansı
her 3 grupta benzerdi (%6); ancak ciddi enfeksiyonların oranı TZM ile tedavi edilen gruplarda daha yüksekti (her 100 hasta yılı için 4 mg/kg, 8 mg/kg ve plasebo grupları için sırasıyla %3, %6 ve %2.3). Ciddi
enfeksiyonlardan hiçbiri tüberküloz değildi.
Laboratuvar anormallikleri TZM+MTX grubunda daha yaygındı. Serum transaminaz yüksekliği (üst
sınırdan 3 kez daha fazla) MTX+TZM alan hastalarda anlamlı olarak daha fazlaydı (%5–6), MTX+PB
alan grupta %0.5–1 arasındaydı. Transaminazlarda
yükselme hepatitin diğer bulgu ve semptomlarıyla birlikte değildi (serum biluribin veya alkalin fosfataz
yüksekliği gibi). Serum kolesterol seviyesinde yükselme (total, LDL, HDL kolesterol) TZM ile tedavi edilen hastalarda daha sıktı. Kolesterol düşürücü tedavi
%26, %21 ve%3’ünde (sırasıyla 4 mg/kg, 8 mg/kg ve
PB grup) gerekli oldu. Nötrofil sayısında normal
değerlerin altında geçici azalma 4 mg/kg ve 8 mg/kg
TZM alan grupta %37 ve %67 oranında PB grubunda
ise 4 hastada gözlendi.
RADIATE çalışması (5): Tek başına MTX’e yetersiz cevap veren, TNF alfa inhibitörlerinden bir veya
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 1
daha fazlasına yetersiz cevabı veya intoleransı olan
RA’lı Avrupa ve kuzey Amerikalı hastalarda çift kör,
randomize, kontrollü, 24 hafta süren 499 hastalık bir
klinik çalışmadır. Çalışmaya giriş zamanında hastalar
MTX dışında DMARD veya biyolojik ilaç almıyordu. Günde 10 mg veya daha az GK ve NSAID kullanımına izin verildi. Hastalar randomize olarak
MTX+TZM (4 ve 8 mg/kg IV her 4 haftada bir) ve
MTX+PB grubu olarak 3 kola ayrıldı.
ACR 20 cevabı MTX+TZM alan (8 mg/kg ve 4
mg/kg) hastalarda sırasıyla %50 ve %30 oranında elde
edildi. Buna karşılık MTX+PB alan hastaların sadece
%10’unda ACR20 cevabı sağlandı. Kombinasyon tedavisi alan gruplarda (8 mg/kg ve 4 mg/kg), MTX+PB
alan gruba göre daha iyi ACR50 yanıtı ve DAS28
remisyonu saptandı ACR70 cevabı ise yalnızca 8 mg/kg
alan grupta kontrol grubuna göre daha iyi bulundu.
Her 3 grupta ciddi yan etki ve total yan etkilerin
insidansı, ciddi enfeksiyon oranları benzerdi. Serum
transaminazlarında yükselme (normal üst limitin 3
katından fazla) MTX+TZM alan hastaların
%2–3’ünde, MTX+PB alan hastaların %1’inden azında
saptandı. Bu seviyedeki yükselme olan hastaların hiçbirinde yükseklik iki vizitten daha fazla devam etmedi ve
hastaların
çoğu
TZM’ye
devam
etti.
Transaminazlardaki yükselme hepatitin diğer semptom
ve bulguları ile birlikte değildi. Serum HDL seviyesinin
>60 mg/dl, LDL seviyesinin >160 mg/L olması 8 mg/kg
alan hastalarda sırasıyla %17, %12 ve 4 mg/kg TZM
alan hastalarda sırasıyla %14 ile %15 ve kontrollerde
sırasıyla ve %4 ile %4 olarak saptandı. LDL/HDL
indeksinde artış TZM alan hastalarda daha sıktı (sırasıyla %22, %19 ve %10). Geçici nötropeni hastaların
%28 ve %20’sinde gözlendi (sırasıyla, 8 ve 4 mg/kg
gruplarda). Plasebo grubunda ise %1’den azdı.
TZM ile ilgili olarak yayınlanmış temel yayınları
bu şekilde özetledikten sonra TZM ile ilgili 2011 yılı
Avrupa Romatoloji Kongresinde (EULAR) sunulan
bazı bildirilerin özetlerini inceleyelim.
TZM’nin Etkinliği
MTX kullanmasına rağmen aktif olan RA’lı hastalarda TZM’nin etkinliğini araştıran çalışmalar devam
etmiştir. Dougados ve ark.’nın (6) MTX kullanımına
rağmen aktif RA’lı hastalarda yaptığı çift kör, 2 yıl
süreli, faz 3b randomize kontrollü çalışmada; MTX
kullanımına TZM eklenerek yapılan tedavi ile MTX
kullanıyorken TZM monoterapisine geçen hastaların
etkinliği ve güvenliği karşılaştırılmıştır. MTX kullanıyorken hala aktif olan hastalar (556 hasta) 4 haftada
bir TZM 8 mg/kg IV+MTX ile 4 haftada bir TZM 8
mg/kg IV+oral PB koluna randomize edildi. Yirmi
dördüncü haftanın sonunda hastaların %92’si çalışmayı tamamladı. Gruplar arasında elde edilen DAS28
remisyon oranlarında (TZM+MTX ve TZM+PB için
sırasıyla %40.4 ve %34.8) ve ACR skorlarında her iki
grup arasında farklılık yoktu. Etkinin başlangıcı her
iki grupta da hızlıydı ve DAS28 remisyon oranı her iki
grupta da 8 haftada başarıldı (%18.1 ve %15.2). MTX
kullanımına rağmen aktif RA’lı hastalarda,
TZM+MTX tedavisinin TZM monoterapisinden
üstün olmadığı sonucuna varıldı. Yine Weinblatt ve
ark.’nın (7) biyolojik tedavilere ve DMARD’lara
yetersiz cevabı olan veya bu ilaçları tolere edemeyen
aktif RA’lı hastalarda yaptığı 24 haftalık, prospektif,
açık etiketli, randomize çalışmada hastalar başlangıçta kullandıkları ilaçlara göre gruplara ayrıldı.
Başlangıçta sadece DMARD veya biyolojik tedavi
+DMARD kullanan hastalar (TZM 4 mg/kg veya
TZM 8 mg/kg) +1 veya daha fazla DMARD kullanılan kollara (COMBO), öncesinde sadece biyolojik
tedavi alan hastalar TZM 8 mg/kg koluna alındılar.
DAS28 remisyon oranı, ACR 20/50/70 cevapları tüm
grupların ITT popülasyonlarında benzerdi.
TZM’nin etkinliği klinik parametrelerin dışında da
araştırılmıştır. Mc Innes ve ark.’nın yaptığı randomize, plasebo kontrollü çalışmada (MEASURE çalışması) (8) lipid ve inflamasyon parametreleri üzerine
TZM’nin etkinliği araştırılmıştır. MTX kullanmasına
rağmen aktif olan 132 RA’lı hasta 2 yıllık çalışmanın
başlangıçtaki 24 haftalık çift kör fazında oral
MTX+her 4 haftada bir IV TZM 8 mg/kg ya da oral
MTX+PB koluna randomize edildi. Çalışmada
TZM’nin lipoprotein profillerinde kantitatif değişikliklere, değişen HDL kompozisyonuna, inflamatuvar
ve protrombotik belirteçlerin seviyelerinin azalmasına
neden olduğu görülmüştür. Sonuç olarak bu değişiklikler TZM ile tedavi edilen RA hastalarında kardiyovasküler riskin lehine olabileceği belirtilmiştir.
Saito ve ark.’nın (9) yaptığı çalışmada TZM’nin
etkinliği sekonder AA amiloidozlu RA hastalarında
araştırılmıştır. Bu çalışmada histopatolojik olarak
tanısı konulmuş 10 RA hastasına her 4 haftada bir
TZM 8 mg/kg IV verildi. Hastaların hepsinin yüksek
RA aktivitesi vardı. Bu hastalara organ disfonksiyonu
nedeniyle MTX gibi DMARD’lar verilemiyordu ve
bu nedenle monoterapi kullanmaları gerekti. On hastanın 7’si anti-TNF ilaçlardan başka biyolojik tedavi
gerektiriyordu. Çalışmada TZM’nin 6 aylık kısa
dönemde etkinliği ile birlikte amiloidozun neden olduğu renal ve gastrointestinal disfonksiyonun iyileşme
durumu değerlendirildi. Amiloidoz için etkinlik 4
alanda değerlendirildi; 1- ödemin azalması veya diyarenin görülmemesi, 2 - üriner protein atılımında azalma, 3- serum albümin seviyesinde artış (normal aralığa), 4- serum kreatinin seviyesinin azalması veya
değişmemesi. Sonuç olarak TZM’ye alan hastalarda 6
ay sonra ortalama DAS28-ESR skoru 5.55’den 2.45’e
geriledi. On hastadan 3’ünde amiloidoz tedavi etkinliği için belirlenen 4 alanda iyileşme görüldü. On hastanın hiçbiri 6 ay içinde bir organ disfonksiyonuna
progresyon göstermedi. Tekrar biyopsi ile yapılan
değerlendirmede amiloid depozit alanında 6 ay sonra
%27’den %8.4’e gerileme oldu. TZM sadece amiloidozlu RA hastalarında organ disfonksiyonunun ilerlemesini durdurmakla kalmadı, aynı zamanda anti-
11
BioExPERT
TNF tedavinin de içinde bulunduğu konvansiyonel
tedavilere dirençli sekonder AA amiloidozlu hastalarda bulguların iyileşmesini de sağladı. Sonuç olarak
TZM’nin AA amiloidoz için anti-TNF tedaviye göre
daha iyi bir seçenek olabileceği belirtilmiştir.
Ruhsatlandırma sonrasında TZM’nin etkinliği
6424 Japon RA hastasında Takeuchi ve ark. (10) tarafından değerlendirilmiştir. TZM kullanan hastaların
tamamı çalışmaya dahil edilmiştir. Her 4 haftada bir 8
mg/kg TZM kullanan hastalar 28 hafta izlendiler.
Başlangıçta DAS28-ESR skoru 5.51 olan hastaların 28
hafta sonra skor 2.94’e geriledi. Hastaların %57.6’sı iyi
EULAR cevap kriterlerini karşılıyordu. İyi ve orta
EULAR cevap oranı 2 yıldan az hastalık süresi olan
kişilerde anlamlı olarak daha iyi idi. Sonuçta Japon
hastalarda ruhsatlandırma sonrası kullanımda da
TZM etkili bir ilaç olarak değerlendirildi.
RA’lı hastalarda yüksek CRP seviyesi ve eklem
hasarının progresyonu arasındaki ilişki bilinmektedir.
Fakat tedavi öncesi CRP seviyesi ve tedaviye cevap
arasındaki ilişki bilinmemektedir. Emery ve ark. (11)
TZM faz 3 çalışmalarını analiz ederek TZM ile tedaviyi takiben tedavi öncesi CRP ve klinik etkinlik arasındaki ilişkiyi araştırmışlardır. Hasta grupları PB,
DMARD’lı kombinasyon ile TZM 4 mg/kg ve TZM 8
mg/kg alan hastalardan oluşmaktaydı. Sonuç olarak
DMARD’lara yetersiz cevap veren hastalardan oluşan havuzlanmış popülasyonda tedavi öncesi CRP
düzeyi, 24. haftadaki DAS28-ESR’de iyileşme ve
ACR20/50/70 cevapları ile korelasyon gösteriyordu.
Bu etki TZM’nin her iki dozunda da istatistiksel olarak anlamlıydı, PB ile anlamlı değildi. TZM ile tedavi
edilen hastalarda tedavi öncesi CRP seviyesi, 24. haftada düşük hastalık aktivitesi veya remisyonun sağlanması ile ilişkili bulunmadı (DAS28 kriteri). Sonuç
olarak; popülasyonun genelinde tedavi öncesi daha
yüksek CRP, hastalık aktivitesinin tüm ana komponentleri ile değerlendirildiğinde TZM’ye iyi cevap ile
ilişkiliydi. Diğer etkili RA tedavileri ile bu etkinin
görülüp görülmediği bilinmemektedir. Bununla birlikte etki derecesinin küçüklüğü ve bireysel farklılıkların büyüklüğü nedeniyle tedavi öncesi CRP seviyesinin prediktif biyomarker olarak kabul edilmesi zor
gözükmektedir. Bu yüzden tedavi öncesi CRP seviyesi RA’da tedavi kararı için kullanılmamalıdır.
RA’lı hastalarda insülin rezistansı prevalansının
arttığı bildirilmiştir. Bu hastalarda insülin rezistansının gelişmesinde inflamasyonun etkisi vardır. İnsülin
rezistansı tip 2 diabetes mellitus (DM) gibi obezite ile
ilişkili hastalıkların patofizyolojisinde anahtar rol
oynar. TNF-alfa, IL-1 ve IL-6 adipoz dokulardan
üretilen sitokinlerdir ve insülin rezistansını modüle
ettikleri gösterilmiştir. Son zamanlarda infliksimab ile
RA hastalarında insülin rezistansında iyileşme rapor
edilmiştir. IL-1 reseptör antagonisti anakinrada insülin rezistansını önleyebilmekte ve tip 2 DM’ye olumlu
etki yapabilmektedir. Morishima ve ark. (12) diyabeti
olan RA hastalarında TZM’nin glukoz metabolizma-
12
Cilt 2, Sayı 1
sına etkisini araştırdılar. TZM ile tedavi edilen (8
mg/kg) 39 RA hastasında (10 diyabetik, 19 nondiyabetik) HbA1c değişiklikleri analiz edildi. Her iki grup
arasında prednizolon dozları benzerdi. Sonuç olarak
prednizolon kullanan diyabetli RA hastalarında
TZM’nin HbA1c seviyesine olumlu etki yaptığı gözlendi. Bu anti-diyabetik etki nedeniyle prednizolon
kullanan diyabetli RA hastalarında TZM’nin yararlı
olabileceği sonucuna varıldı.
IL-6 çok fonksiyonlu bir sitokindir. B hücrelerinin
(otoantikor üreten hücreler) terminal farklılaşmasını
olduğu kadar T hücrelerinin proliferasyonunu ve farklılaşmasını da arttırır. IL-6 monositlerin dendritik hücrelerden (DC) makrofajlara farklılaşmasını da yapan
sitokin olarak bilinir. Richez ve ark. (13) RA hastalarında TZM tedavisinin ilk 3 ayında dolaşan DC’ler ve
T hücreleri üzerine etkisini araştırdılar. Yirmi sekiz RA
hastasında dolaşan DC’ler (miyeloid DC’ler ve plazmositoid DC’ler) ve farklı T hücre alt grupları longitidunal
olarak değerlendirildi. Sonuçta TZM’ye cevap veren ve
aktif RA’lı hastalarda başlangıçta daha yüksek CD8 T
hücreleri ve hücrelerin miyeloid DC’ler ile karakterize
olduğunu gösterdiler. İlginç olarak özellikle TZM’ye iyi
cevap veren hastalarda miyeloid DC’lerin seviyelerinin
tedavi sırasında azaldığı gösterildi.
Güvenlik
Dougados ve ark.’nın (6) yaptığı çalışmada advers
olay, ciddi advers olay ve ciddi enfeksiyon oranı
TZM+MTX için 100 hasta yılında 491, 21 ve 6;
TZM+PB için 467, 18 ve 6 olarak saptanmıştır. En
sık ve ciddi yan etki enfeksiyon olmuştur. Advers
olay nedeniyle ilacı kesme oranı ve doz ayarlama
oranı sırasıyla TZM+MTX grubunda %3.9 ve %27.4
ile TZM+PB grubunda %2.9 ve %18.5 olarak saptandı. ALT yükselmesi (>60) TZM+MTX grubunda
%16, TZM+PB grubunda ise %6 oranında gözlendi.
Sonuç olarak bu çalışmada güvenlik profilinde her iki
grup arasında bariz bir farklılık saptanmamıştır.
DMARD veya biyolojik ilaç kullanmasına rağmen
hastalığı aktif seyreden, çalışmaya alınırken kullandığı
ilaçlara göre randomize edilen RA hastalarında yapılan
ve TZM’nin etkinliği ve güvenliğinin araştırıldığı bir
başka çalışmada (7) ciddi advers olaylar, ciddi enfeksiyonlar ve nadir laboratuvar anormallikleri her iki grupta (TZM 4 veya 8 mg/kg + bir veya daha çok DMARD
ile TZM monoterapisi) benzer olarak saptandı.
Saiki ve ark.’nın yaptığı çalışmada (14) TZM tedavisi alan RA’lı hastalarda non-romatoid artraljinin varlığı değerlendirilmiştir. MTX ve anti-TNF tedaviye cevap
vermeyen, TZM ile (8 mg/kg her 4 haftada bir IV) tedavi edilen 79 RA hastasının değerlendirildiği çalışmada
29 hastada non-romatoid artralji saptandı. Ağrı daha
çok omuz, sırt gibi büyük eklemlerde ve RA ağrı bölgelerinden farklıydı. En çok TZM enjeksiyonundan sonra
1 veya 2 gün sonra başlıyordu ve 1 haftaya kadar uzayabiliyordu. Non-romatoid artralji görüldüğünde CRP
yüksek seviyelerden (>50 mg/dl), düşük seviyelere geri© 2011 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 1
liyordu (<5 mg/dl). Non-romatoid artralji görülen hastaların TZM tedavisi öncesi CRP seviyeleri daha yüksekti. Bu hastalarda IL-6 seviyeleri TZM tedavisinin
başlangıcından 28 gün sonra daha yüksekti. Non-romatoid artralji gelişen hastalara 5 mg/gün prednizolon
eklendi ve artralji daha erken sonlandı.
Ruhsatlandırma sonrasında TZM kullanan (8
mg/kg) 6424 Japon RA hastasının 28 hafta izlendiği
çalışmada (10) total advers olay %42.8, ciddi advers
olay %9.4. En sık advers olay enfeksiyon ve infestasyon (%9.6) ve en sık ciddi advers olay oranı %3.6 olarak saptandı. Ana enfeksiyon bölgeleri respiratuvar
sistem (%49.9), deri (%29.3), gastrointestinal sistem
(%11.7) ve üriner sistem (%6.7) olarak saptandı. En
yaygın ciddi enfeksiyon bakteriyel pnömoni (%1.14)
idi. Malignensi advers olay olarak 31 hastada rapor
edildi (%0.48) ve bu hastalarda belli bir spesifik patern
gözlenmedi. Gastrointestinal bozukluk 301 hastada
gözlendi (%4.69) ve 12’si gastrointestinal perforasyon
(%0.19) idi. Otuz dört hasta 28 hafta içinde öldü ve bu
oran Japonya’nın 2008 yılında rapor edilen RA hastalarının standardize mortalite oranı ile benzerdi.
Genovese ve ark.’nın (15) TZM alan RA hastalarında TZM’nin uzun dönem güvenliğini incelediler.
4009 hastanın değerlendirildiği çalışmada veriler klinik çalışmalardan ve uzun dönem uzatma çalışmalarından elde edildi. Total izlem süresi 12.293 hasta yılı
idi. Advers olay oranı 314.6/100 hasta yılı idi.
Enfeksiyon en yaygın advers olaydı (103.7/100 hasta
yılı). En yaygın ilaç kesilmesine neden olan olaylar
arasında laboratuvar anomalisi olarak transaminaz
yüksekliği (1.1/100 hasta yılı), enfeksiyon/infestasyonlar (1/100 hasta yılı) ve neoplazmlar (benign, malign
veya tanımlanamamış, 0.7/100 hasta yılı) gelmekteydi.
Enfeksiyon en yaygın ciddi advers olay idi (4.6/100
hasta yılı). Gastrointestinal perforasyon 0.24/100
hasta yılı olarak gözlendi ve %59’u kolonik divertiküler perforasyondu. MI ve inme oranı 100 hasta yılında
0.3 ve 0.2 olarak saptandı ve zamanla değişmedi.
Sekiz hasta anaflaktik reaksiyon nedeniyle çalışmadan çekildi. Sonuç olarak ciddi advers olayların, ciddi
enfeksiyonların, MI ve inme oranları uzun dönemde
izlemde de değişmedi ve bunlar RA popülasyonunda
rapor edilen oranlar ile uyumluydu.
Abatasept
Abatasept (ABT) (CTLA4-Ig) bir solubl füzyon proteinidir. CTLA4’ün ekstrasellüler domaini ve IgG1’in
Fc porsiyonundan oluşur. CTLA4-Ig antijen sunan
hücrelerde CD80 (B7-1) ve CD86’ya (B7-2) bağlanır
ve böylece CD28-B7 kostimülatör etkileşimin kompetetif inhibitörü gibi davranarak CD28 aracılığı ile T
hücreleri ile gelen ikincil aktivasyon sinyaline engel
olur. ABT Amerika FDA tarafından bir veya daha
fazla DMARD’a cevap vermeyen aktif RA’lı hastalarda onaylanmıştır.
RA’lı hastalarda ABT’nin etkinliği ve güvenliği
2009 yılında 7 randomize çalışmadan elde edilen 2908
hastalı bir meta-analiz ile değerlendirilmiştir. ABT’nin
etkinliği ve güvenliği tek başına veya plasebo ile birlikte biyolojik olan veya olmayan DMARD ile kombine
edilerek değerlendirilmiştir (16). ABT kullanan hastalar 1 yılda ACR50 cevabına anlamlı olarak daha iyi
ulaştılar (rölatif risk, RR, 2.2, %95 CI: 1.7–2.8 ve
absolut risk farkı %21, %95 CI: %16–27). Yine fiziksel
fonksiyonda iyileşme, hastalık aktivitesinde ve ağrıda
azalma ABT kullanan hastalarda anlamlı olarak daha
iyi idi.
Ciddi enfeksiyonların sayısında 12 ayda ABT ile
tedavi edilen hastalarda anlamlı artış saptandı (OR,
1.9, %95 CI: 1.1–3.4) ve diğer meta-analizlerde de benzer bulgular gözlendi (17). ABT diğer biyolojik
DMARD’lar ile kombine kullanıldığında ciddi yan
etki sıklığı artıyordu (RR 2.3, %95 CI: 1.2–4.6). ABT
kullanan hastalarda ciddi enfeksiyonlar en yaygın olarak bronkopulmoner ağaçtaydı.
Ayrıca erken RA’lı ve kötü prognostik faktörlü
MTX naiv hastalarda, MTX ya da MTX+anti-TNF
inhibisyonu kombinasyonuna dirençli hastalarda da
ABT’nin etkinliği gösterilmiştir (18,19,20). Radyografik sonuçların da değerlendirildiği çalışmalarda, ABT
ile klinik iyileşmelere ek olarak radyolojik ilerlemenin
de istatistiksel olarak anlamlı miktarda inhibisyonu da
gösterilmiştir. ABT ile tedavi edilen RA hastalarında
artmış malignensi ile ilişki bulunmamıştır (21).
ABT ile ilgili olarak 2011 yılı Avrupa Romatoloji
Kongresinde sunulan bazı bildirilerin özetleri ise şu
şekildedir.
Etkinlik
Genovese ve ark.’nın (22) yaptığı MTX’e yetersiz
cevabı olan aktif RA’lı hastalarda ek tedavi seçeneği
olarak geliştirilen subkütan (SC) veya IV ABT’nin
etkinliğinin karşılaştırılmasının (ACQUIRE çalışması) amaçlandığı 6 ay süreli faz 3b, çift kör, “doubledummy” çalışmada hastaların bir grubuna haftalık
SC ABT (sabit doz 125 mg) ile IV 10 mg/kg yükleme
dozu (1. gün) uygulandı. Diğer gruba 1, 15 ve 29. günlerde IV 10 mg/kg ABT’yi takiben her 4 haftada bir
aynı doz ABT ve beraberinde 15 mg ve üzeri MTX
uygulandı. 1457 hastanın alındığı çalışmada 6 ay
sonra ACR50, ACR70 ve HAQ yanıtı (başlangıca
göre ≥0.3 birim değişim) SC ve IV grupta sırasıyla
%52, %26, %70 ve %50, %25, %65 olup benzerdi.
ABT’nin gerçek yaşamdaki etkinliği ile ilgili veriler
sınırlı olması nedeniyle Fransız romatoloji derneğinin
Orencia ve RA (ORA) kayıtlarından elde edilen verilerin kullanıldığı bir başka çalışmada (23) 2008 yılından beri kaydedilen, 6 ayda bir izlenen 1031 hasta
değerlendirildi. Sonuçta ORA kayıtlarından elde edilen veriler ABT’nin gerçek hayattaki etkisinin klinik
çalışmalarda bildirilenlere benzer olduğunu gösterdi.
RF/Anti-CCP pozitifliğinin hastalık aktivitesinden
bağımsız olarak ABT’ye daha iyi cevap ile ilişkili
olduğu saptandı. İlginç olarak bu sonuç ABT kullanılarak T-B kostimülatör yolağının modülasyonunda
13
BioExPERT
ilk kez gösterildi. Bu durum gösteriyor ki, RA’da otoantikorların varlığı B hücre hedefli tedaviye sınırlı
etkinliğin prediktif faktörü değildir, diğer biyolojik
tedavilerde de gözlenebilir.
MTX kullanımına rağmen aktif seyreden RA’lı
hastalarda ABT ile manyetik rezonans görüntüleme
(MRG) ile sinovit, osteit, erozyon ve klinik etkinliğin
değerlendirildiği 12 ay süreli bir çalışmanın (24) 4 ayı
çift kör periyot (27 hasta IV ABT+MTX koluna, 23
hasta da PB+MTX koluna randomize edildiler), 8 ayı
da açık etiketli uzatma çalışması olarak planlandı.
Sonuçta açık etiketli uzatma süresince başlangıçta
ABT+MTX koluna randomize edilen hastalarda
MRG bulgularında süreklilik gösteren yararlı etki
gözlendi. Başlangıçta MTX koluna randomize edilen
hastalarda ABT’nin eklenmesinden sonra sinovit ve
osteitte orijinal ABT+MTX koluna benzer seviyede
bir azalma sağlandı.
CD28 en önemli T hücresi kostimülatör molekülüdür ve ekspresyonu tekrarlayan hücresel stimülasyon
sonrasında down-modüle olur. RA’da dolaşan CD28–
T hücrelerinin yüksek sayısı kötü prognoz ile ilişkili
bulunmuştur. CD28– T lenfositleri farklılaşmış efektör
sitotoksik T hücrelerinin fonksiyonel özelliklerini gösterir. Dahası son veriler göstermektedir ki bazı CD28– T
hücrelerin düzenleyici özellikleri vardır. ABT CD28 ile
yarışır, T hücre kostimülasyonunu bloke edebilir. RA’lı
hastalarda ABT ile tedavinin dolaşan CD28– T hücrelerinin sayısını azalttığı ve bu azalmanın klinik iyileşme ile
direkt korele olduğunu gösteren Scarsi ve ark.’nın (25)
yaptığı çalışmada dolaşan CD28– T hücrelerinin sayısının RA hastalarında ABT’ye cevapta tahmin ettirici
olup olamayacağı değerlendirilmiş ve CD28– T hücrelerinin fenotipik ve fonksiyonel özellikleri araştırılmıştır.
RA’lı 30 ardışık hastanın (27 kadın, 3 erkek, ortalama
yaş: 55, başlangıç DAS28: 5.63) 29’u anti-TNF, 6’sı da
ritüksimab tedavisine rağmen aktif olan hastalardı. En
az 3 ardışık ay ABT ile tedavi edildikten sonra değerlendirildiler. Otuz hastanın 14’ünde (%47) ABT ile iyi klinik cevap elde edildi. Cevap veren hastalarda başlangıçta CD8+CD28– T hücrelerinin mutlak sayısı diğer hastalardan anlamlı olarak daha düşüktü. Oysa
CD4+CD28– T hücrelerinin sayısındaki düşüklük
anlamlı değildi. CD4+CD28– hücrelerin mutlak sayısı
96 hücre/ml’den daha düşüktü veya CD8+CD28– hücrelerin mutlak sayısı 146 hücre/ml’den daha düşüktü ve
iyi klinik cevapla ilişkiliydi. Sonuç olarak başlangıçta
dolaşan CD28– T hücrelerinin düşük sayısı ABT’ye iyi
klinik cevap için prediktif bir belirleyici gibi görünmektedir. Dolaşan CD28– T hücreleri proinflamatuvar ve
nadiren regülatör fenotipte hücrelerdir.
RA hastalarında ABT tedavisinin başlangıcından
önce ve sonra regülatör T hücrelerin fenotipik ve fonksiyonel analizinin yapıldığı başka bir çalışmada (26)
ABT ile tedavinin CD4+ T hücreleri ve regülatör T hücrelerinin artmasına neden olduğu, bunun yanı sıra regülatör T hücrelerinin fonksiyonel analizi ile izole edilen
regülatör T hücrelerinin azalmış fonksiyonu gösterildi.
14
Cilt 2, Sayı 1
RA’lı hastalarda farklı immün hücrelerde hedeflenen
immünomodülasyonda ABT’nin moleküler etkisinin
araştırıldığı bir çalışmada (27), T hücre kostimülasyonu
ABT aktivitesinin primer mekanizması olmasına rağmen ABT’ye cevap veren hastaların B hücre bölümünde gen ekspresyonu değişikliklerinin baskınlığı gözlemlendi. Bu önceki çalışmalarda RA sinovyumunda B
hücrelerindeki azalma ile uygunluk gösteriyordu. Bu
veriler hem T hem de B hücrelerinin modülasyonunda
ABT’nin önemli bir yöntem olabileceğini göstermiştir.
Remy ve ark. (28) önceden anti-TNF ve sonrada
RTX ile tedavi edilen RA hastalarında biyolojik tedavilerin 3. hatta etkinliklerini karşılaştırdılar. Fransız
romatoloji derneğinin geliştirdiği prospektif ve elektronik kayıt sisteminden elde edilen verilere göre hem
anti-TNF tedaviye ve sonrasında RTX tedavisine
dirençli olan RA hastalarında anti-TNF veya ABT ile
tedavinin 3, 6 ve 12. ayda etkinlik ve güvenlikleri benzer olarak bulunmuştur.
Güvenlik
Genovese ve ark.’nın (22) yaptığı MTX’e yetersiz cevabı olan aktif RA’lı hastalarda ek tedavi seçeneği olarak
geliştirilen subkütan (SC) veya IV ABT’nin etkinliğinin
karşılaştırılmasının (ACQUIRE çalışması) amaçlandığı
çalışmada 6 ay sonunda SC ABT ve IV ABT ile tedavi
edilen grupta ölüm sırasıyla %0.3 ve %0.7, ciddi yan etki
%4.2 ve %4.9, ciddi enfeksiyon %0.7 ve %1.4, malignensi %0.4 ve %0.7, önceden belirlenmiş otoimmün olay %1
ve %0.8 ve enjeksiyon yeri reaksiyonu %2.6 ve %2.5 olarak saptandı. Bu çalışmaya göre SC ABT kullanım
kolaylığı ve düşük enjeksiyon yeri reaksiyonu ile güvenli bir tedavi seçeneği olarak düşünülebilir.
Klinik pratikte hastalar biyolojik tedavilere geçici
olarak ara verebilirler ve bu durum ilaç konsantrasyonunun, immünojenitenin azalmasına yol açar. SC
ABT’nin 3 ay ara verilmesi ve takiben tekrar başlanması ile güvenliğinin yeniden değerlendirildiği çift kör, faz
3, randomize bir çalışmada (29) SC ABT iyi tolere edildi, etkinlik ve güvenlik için negatif bir etki oluşmadı.
Keystone ve ark. (30) tarafından yapılan açık etiketli ve tek kollu çalışmada IV ABT’den SC ABT’ye
geçilmesi iyi tolere edildiği görülmüştür. AIM ve
ATTAIN çalışmalarının yaklaşık 5 yılını tamamlayan
uygun hastalar, 125 mg/hafta SC ABT kullanmak
üzere çalışmaya alındı. IV ABT’nin etkinliği SC
ABT’ye geçtikten sonra da devam etmiş ve etkinlikte
bir azalma saptanmamıştır. Az ve ılımlı lokal bölge
enjeksiyonları, düşük immünojenite saptanmıştır.
ABT monoterapisi başlanan 31 hastanın 3’ünde
psöriaziform lezyonlar bildirilmiştir (31). Hastalar 63
(kadın), 60 (erkek) ve 62 (erkek) yaşlarındadır. ABT
tedavisine başladıktan 9, 10 ve 14 ay sonra lezyonlar
gelişmiştir. Sonuç olarak psöriaziform lezyon gelişiminin yatkınlığı olan bireylerde kostimülasyon blokajı
ile açığa çıkan T hücre fonksiyonlarındaki değişiklikler ile ilişkili olup olmadığının açıklanmasına ihtiyaç
olduğu düşünülmüştür.
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 1
Kaynaklar
1. Singh JA, Beg S, Lopez-Olivo MA. Tocilizumab for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. J Rheumatol
2011; 38:10
2. Campbell L, Chen C, Bhagat SS, et al. Risk of advers events
including serious infections in rheumatoid arthritis patients
treated with tociluzumab: a systematic literature review and
meta-analysis of randomized controlled trials. Rheumatology
(Oxford) 2011; 50:552
3. Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor
antagonist, tocilizumab, in European patients with theumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate.
Arthritis Rheum 2006; 54:2817
4. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tociluzumab in patients with
rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2008; 371:987
5. Emery P, Keystone E, Tony HP, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients
with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis
factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1516
6. Dougados M, Huizinga T, Sheeran T, et al. Tociluzumab
(TCZ) plus methotrexate (MTX) does not have superior clinical efficacy to TCZ alone in RA patients with inadequate response to MTX: 24-week results of the ACT-RAY study. Ann
Rheum Dis 2011; 70(Suppl3):73
7. Weinblatt M, Kremer J, Cush J, et al. Safety of tocilizumab
(TCZ) monotherapy and TCZ plus DMARDS in a US RA
population with inadequate response (IR) to biologics or
DMARDs: The ACT-STAR study. Ann Rheum Dis 2011;
70(Suppl3):170
8. Mc Innes I, Lee JS, Wu W, et al. MEASURE: A translational, randomized, placebo (PBO)-controlled study to evaluate
the effects of tociluzumab (TCZ) on parameters of lipids and
inflammation. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):73
9. Saito K, Miyagawa I, Hanami K, et al. Study on the efficacy
of tocilizumab, an anti IL-6 receptor antibody, in patients
with rheumatoid arthritis (RA) complicated with secondary
AA amyloidosis. Ann Rheum Dis 2011; 70 (Suppl3):74
10. Takeuchi T, Harigai M, Inokuma S, et al. Postmarketing surveillance of tocilizumab for rheumatoid arthritis in Japan
interim analysis of 6424 patients. Ann Rheum Dis 2011;70
(Suppl3):610.
11. Emery P, Bernasconi C, Thompson L, et al. Relationship between pretreatment CRP and clinical efficacy following treatment with tocilizumab: results from a pooled analysis of tocilizumab phase 3 studies. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):279
12. Morishima A, Ogata A, Hirano T, et al. Decreased HBA1c
during humanized anti-Interlökin-6 receptor antibody, tocilizumab in rheumatoid arthritis with diabetes. Ann Rheum Dis
2011;70(Suppl3):609
13. Richez C, Barnetche E, Shipley E, et al. Impact of tocilizumab
on circulating dentritic cells and T cells in rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):609
14. Saiki O, Uda H. An appearance of non-rheumatoid arthralgia
after tocilizumab treatment in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011,70(Suppl3):623
15. Genovese M, Sebba A, Rubbert-Roth A, et al. Long-term
safety of tocilizumab in rheumatoid arthritis clinical trials.
Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):610
16. Maxwell L, Singh JA. Abatacept for rheumatoid arthritis: a
Cochrane systematic review. J Rheumatol 2010; 37:234
17. Salliot C, Dougados M, Gossec L. Risk of serious infections
during rituximab, abatacept and anakinra treatments for
rheumatoid arthritis: meta-analyses of randomised placepocontrolled trials. Ann Rheum Dis 2009; 68:25
18. Kremer JM Genant HK, Moreland LW, et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomised trial. Ann Intern Med 2006;
144:865
19. Genovese MC, Becker JC, Schiff M, et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha
inhibition. N Engl J Med 2005; 353:1114.
20. Westhovens R, Robles M, Ximenes AC, et al. Clinical efficacy
and safety of abatacept in methotrexate-naive patients with
early rheumatoid arthritis and poor prognostic factor. Ann
Rheum Dis 2009; 68:1870
21. Simon TA, Smitten AL, Franklin J, et al. Malignancies in
rheumatoid arthritis abatacept clinical development programme: an epidemiological assesment. Ann Rheum Dis 2009;
68:1819
22. Genovese MC, Covvarubias JA, Leon G, et al. The Acquire
(Abatacept comparison of sub(qu)cutaneous versus intravenous in inadequate responders to methotrexate) trial: A large
phase IIIB non-inferiority study. Ann Rheum Dis 2011;
70(Suppl3):74
23. Gottenberg JE, Ravaud P, Bardin T, et al. Positivity for
RF/anti-CCP is associated with a better response to abatacept: Data from the "orencia and rheumatoid arthritis"
(ORA) registry. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):74
24. Conaghan P, Durez P, Alten R, et al. Persistent beneficial
effect of abatacept on magnetic resonance imaging (MRI)assessed synovitis and structural damage through 12 months
in methotrexate (MTX)-inadequate responders with active
rheumatoid
arthritis
(RA).
Ann
Rheum
Dis
2011;70(Suppl3):151
25. Scarsi M, Rossi D, Bosio C, et al. Low numbers of circulating
CD28 negative T cells may be a predictive factor of a good clinical response to abatacept in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):77
26. Bonelli M, Göschl L, Hladik A, et al. Abatacept treatment
leads to increased proportions of regulatory T cells in patients
with rheumatoid arthritis (RA). Ann Rheum Dis
2011;70(Suppl3):274
27. Häupl T, Grützkau A, Latek R, et al. Transcriptome studies
of sorted whole blood cells from RA patients suggest an additıonal mechanism of immünomodulation by abatacept. Ann
Rheum Dis 2011;70(Suppl3):610
28. Remy A, Gottenberg JE, Lukas C, et al. Comparison of third
line of biologics in rheumatoid arthritis patients previously
treated with TNF inhibitors then rituximab: retreatment by
TNF inhibitors or treatment by abatacept?.Ann Rheum Dis
2011;70(Suppl3):458
29. Kaine J, Gladstein G, Strusberg I, et al. Subcutaneous (sc)
abatacept is well tolerated, demonstrates clinical efficacy and
is associated with low immünogenicity following withdrawal
and re-introduction: Phase III evaluation in rheumatoid arthritis (RA) patients responding to abatacept. Ann Rheum Dis
2011;70(Suppl3):466
30. Keystone E, Kremer J, Russell A, et al. Switching patients
(pts) with rheumatoid arthritis (RA) from intravenous (IV) to
subcutaneous (sc) abatacept is well tolerated and sustains previously
established
efficacy.
Ann
Rheum
Dis
2011;70(Suppl3):461
31. Konsta M, Rallis E, Karameris A. et al. Development of psoriasiform lesions during therapeutic administration of abatacept, a selective inhibitor of T-cell costimulation, for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):473
15
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 1
Prof. Dr. Salih Pay
EULAR 2011’de B Hücresini Hedef Alan Tedavi Çalışmaları
EULAR 2011’de B hücresini hedef alan tedavi
çalışmalarını romatoid artritli hastalarda ve romatoid
artrit dışındaki hastalıklarda B hücresini hedef alan
tedavi çalışmaları olarak ikiye ayırabiliriz.
EULAR 2011’de sunulan romatoid artritli hastalarda B hücresini hedef alan tedavi çalışmalarını beş alt
grupta incelemek mümkündür. Bu alt grupları rituksimabın (RTX) B hücre popülasyonuna etkisini ve bu
etkinin klinik bulgulara yansımasını inceleyen temel
çalışmalar, RTX’in uygulama şeklini güvenli bir şekilde
kolaylaştıran yöntemleri araştıran çalışmalar, RTX’in
etkinliğinin önceden belirlenebilmesi için uygun belirteçleri araştıran çalışmalar, RTX’in özellikle uzun
dönem etkinliği ve güvenliğini araştıran çalışmalar olarak sıralayabiliriz.
EULAR 2011’de temel çalışma olarak niteleyebileceğimiz dört çalışma dikkat çekicidir. Bu çalışmalarda
RTX’in B hücre popülasyonlarına etkisi ve bu etkinin
klinik etkinlik ve bulguların tekrar ortaya çıkması ile
ilişkisi araştırılmıştır. Mei ve ark. RTX’in sirkülasyondaki ve dokudaki yerleşik IgA plazmablastlara
etkisini araştırmışlardır. RTX tedavisi alan hastalarda
tedavi öncesi ve tedaviden 2–9 ay sonra akım sitometrisi ile periferik kan B hücresi ve plazmablast/plazma
hücresi düzeyleri araştırılmıştır. Ayrıca HLA-DR,
IgA, CCR10 ve beta integrin ekspresyonlarına bakılmış ve lamina propria biyopsilerinde IgA eksprese
eden hücrelerde incelenmiştir. Tedavi süresince periferik kan CD20+ naiv ve hafıza B hücre sayısı başlangıç
değerlerine göre belirgin azalırken, plazmablast/plazma hücresi normal miktarda veya hafifçe azalmış olarak dolaşımda sürekli olarak saptanmıştır. Tedavi
öncesinde veya tedavi sonrasında dolaşımdaki plazmablast/plazma hücrelerinin IgA, beta 7 integrin ve
CCR10 eksprese ettikleri ve fonksiyonel kayba uğramadıkları gözlenmiştir. Bu hücrelerin fenotipleri onların mukozal immün yanıttan kaynaklandığını göstermektedir. IgA+plazmablast ve plazma hücreleri RTX
ile tedavi edilen hastaların lamina propria biyopsilerinde de saptanmıştır. Dolaşımdaki plazmablastların
sayısı ile DAS28 değerleri arasında korelasyon bulunmamıştır. Mukozal plazma blast üretiminin devam
etmesi, RTX tedavisinin mukozal yüzeyde bulunan
bazı fonksiyonel B hücrelerini etkilemediğini düşündürmektedir. Bu veriler RTX’in mukozal B hücrelerine ve (oto)antikor yapımına sınırlı düzeyde etkili
olduğunu göstermektedir. Bu konudaki sınırlı etkinlik
belki bireyler arasında farklılık göstermekte ve RTX’e
bağlı etkinlik ve yan etkilerin ortaya çıkmasında rol
oynamaktadır (1).
16
RTX’e yanıt süresi değişkendir ve günümüzde
RTX’in sabit olarak 6 ayda bir uygulanmasının mı
yoksa ihtiyaca göre uygulanmasının mı uzun dönem
sonuçları bakımından daha avantajlı olduğu bilinmemektedir. Vital ve ark. romatoid artritli hastalarda
RTX’e ilk yanıtı takiben relaps paternlerini tanımlamak ve potansiyel biomarker’lar bulmak için 3 ayrı
klinik çalışmadan toplanan RTX ile tedavi edilen 104
hastanın naiv ve hafıza B hücrelerini ve plazmablast
subgruplarını 0, 2, 6, 14 ve 26. haftalarda yüksek
duyarlı akım sitometrisi ile ölçmüşlerdir. Bu yazarlar
26. haftada periferik kanda B hücresi yoksa takip
eden 3 ay içinde klinik tablonun stabil kaldığını veya
daha iyiye gittiğini; eğer B hücresi saptanırsa klinik
bulguların daha da kötüleştiğini göstermişlerdir. Bu
sonuçlar stabil klinik yanıt için B hücre deplesyonunun sürekli olması gerektiğini, belki de eğer 26 haftadan önce B hücre düzeyinde artış gözlenirse dozun
daha önce uygulanmasının akla uygun olduğunu
düşündürmektedir (2).
Benzer diğer bir çalışmada Brezinchek ve ark.
RTX’e yanıt vermeyecek hastaları saptamak için ilave
B hücre epitop analizlerinin yararlı olup olmayacağını
araştırmışlardır. Bu amaçla tedaviden önce, 2 ve 24.
haftada akım sitometri ile oldukça fazla sayıda yüzey
belirtecini (CD19, CD24, CD27, CD38, CD45 ve IgD,
ayrıca T hücreleri ve monositleri ayırmak için CD3 ve
CD14) çalışmışlardır. B hücrelerini yüzey boyamalarına göre şu alt gruplara ayırmışlardır: naiv (CD19+,
IgD+, CD27–); IgD hafıza (CD19+, IgD+, CD27+),
“post-switch” (CD19+, IgD–, CD27+) ve“double
negative” (CD19+, IgD–, CD27–) hücreler. Ayrıca B
hücreleri CD95 ve CD80 taşımalarına göre de kategorize etmişlerdir. Bu çalışmaya 31 hasta alınarak 24
hafta boyunca izlenmiştir. EULAR yanıtına göre 12
hasta (%38) iyi yanıt, 12 hasta (%38) orta derecede
yanıt ve 7 hasta (%22) ise yanıtsız olarak değerlendirilmiştir. On beşinci günde yapılan değerlendirmede
iyi veya orta derecede yanıt verenlerin sadece %8’inde
yanıt vermeyenlerin ise %43’ünde tamamıyla B deplesyonu saptanmıştır. Başlangıçta yanıt vermeyenlerde CD95+ “post-switch” B hücresi sıklığı sağlıklı
kontrollere göre belirgin olarak yüksek bulunmuş
(%70.6±3.6 versus %56.6±2,7; p<0.036) ve bu oran
24. haftada daha da artmıştır (%97.2±1.3). Ayrıca
yanıt veren hastalarda transisyonel (T1) B hücresi
mutlak değerleri sağlıklı kontrollere göre belirgin olarak daha düşük saptanmıştır (97.8±45.8 versus
268.0±62.0, p<0.0002). Bu çalışmanın ilk sonuçlarına
göre 15. günde B hücrelerinin miktarı RTX tedavisi ile
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 1
elde edilecek yanıt konusunda fikir vermez. Ancak
transisyonel B hücre sayısı ve CD95+ “post-switch” B
hücre oranı romatoid artritli hastalarda RTX’e tedavi
yanıtının belirleyici marker’ları olmaya aday gibi
görünmektedir (3).
RTX gibi B hücre deplesyonu yolu ile etkili olan
tedavilerde B hücre deplesyonunun temel mekanizmalardan biri NK’ların oluşturduğu antikora bağımlı
hücresel sitotoksisitedir (ADCC). Antikor temelli
tedavilerde
görülen
ADCC
reaksiyonunda
FcγRIIIa/CD16 NK hücrelerinde eksprese olan majör
Fc gama reseptörü (FcγR) önemli olabilir. Periferik
kanda NK hücreleri 2 alt gruba ayrılır: majör
CD3neg/CD56dim/CD16bright, oldukça sitotoksik alt grup
ve minör CD3neg/CD56bright/ CD16dim, sitotoksik aktivitesi düşük grup. Cooper ve ark. mikroçevreninin,
DMARD ve RTX tedavisinin CD56bright/dimalt grup
popülasyonuna ve FcγRIIIa/CD16 ekspresyonuna
etkisini araştırmışlardır. Kontrol grubuna göre hem
erken hem de yerleşik romatoid artritli hastalarda
CD56+ NK hücrelerinde FcγRIIIa/CD16 ekspresyonu belirgin azalmış olarak bulmuşlardır (p=0.037); bu
azalma hem CD56bright hem de CD56dim alt gruplarında
da izlenmiştir. Erken romatoid artritli hastalarda artmış FcγRIIIa/CD16 ekspresyonu dolaşımda yüksek
IL-6 düzeyleri, yüksek anti-CCP ve RF titreleri ile
korele bulunmuştur (p≤0.05). Bu araştırıcılar romatoid artritli hastalarda NK hücrelerinde FcγRIIIa/CD16
genetik olarak düşük eksprese olabileceğini ve bunun
da RTX’e klinik yanıt için negatif bir belirteç olabileceğini ileri sürmüşlerdir (4).
RTX infüzyonları aşırı duyarlılık endişesi ile artan
infüzyon dozlarında yaklaşık 4 saat süresinde uygulanmaktadır. Ancak aynı ilacın onkoloji literatüründe daha kısa sürede uygulanabileceğini gösteren çalışmalar vardır. Bu amaçla yapılan bir çalışmada 36
hastaya bir ve on beşinci günlerde iki infüzyondan
oluşan (her siklusta RTX 1000 mg/500 ml NaCl)
uygun premedikasyondan sonra kısa süreli protokol
uygulanmıştır. Bu protokolde birinci siklusta tedaviye 75 ml/sa hızıyla başlanmış ve her 20 dakikada 75
ml arttırılarak 225 ml/sa hızına ulaşılmış, daha sonra
350 ml/sa hızında bir saat verilerek toplam infüzyon
iki saatte tamamlanmıştır. Birinci siklusta sorunu
olmayan hastalara ikinci uygulamaları 250 ml/sa
hızında 20 dakika ve daha sonra 625 ml/dk hızında 40
dakika olmak üzere toplam 1 saate infüzyonları bitirilmiştir. Otuz altı hastaya toplam 47 infüzyon sorunsuzca uygulanmış, 5 hastada hafif ve reversibl yan
etkiler oluşmuştur. Bu çalışmaya katılan hastalar ve
infüzyonları uygulayan hastane personeli kısa süreli
uygulamadan memnun kalmış ve kısa süreli uygulamanın romatolojik hastalarda da uygun olduğu gösterilmiştir (5).
RTX ile yapılan daha önceki çalışmalarda RF ve
ACPA pozitifliğinin daha iyi klinik yanıt lehine olduğu gösterilmiştir. Bu alanda diğer biomarker’ların
belirlenmesi ile ilgili çalışmalar devam etmektedir.
EULAR 2011’de iki çalışma bu yönüyle dikkat çekicidir. Birincisi Owczarczyk ve ark. naiv ve hafıza B
hücreleri ve plazmablastlarda eksprese olan genleri
duyarlı “reverse transkriptase assay” (RT-qPCR) ile
ölçmüşlerdir. Kan örnekleri REFLEX çalışmasına
katılan hastalardan alınmış ve aynı biomarker’lar
DANCER ve SERENA çalışmalarında prospektif
olarak test edilmiştir. RT-qPCR ile ölçülen B hücresi
CD20 mRNA ekspresyon düzeyi ile yüksek duyarlı
akım sitometresi ile ölçülen mutlak CD19 hücre sayısı arasında güçlü korelasyon izlenmiştir (r=0.88,
p<0.0001, n=186). REFLEX çalışmasından 121 RTX
ve 23 plasebo alan hasta örneği incelenebilmiştir.
Plazmablast marker’ı olan IgJ ekspresyonu yüksek
olan hastalarda düşük olanlara göre daha kötü tedavi yanıtı izlenmiştir (IgJhi’lı hastalarda ACR50 %9,
IgJlo’lı hastalarda ACR50 %31, p=0.02). Ortak bileşik
ürün olan FCRL5’in düşük oranda ekspresyonu gösteren IgJhi’lı alt grubun tedavi yanıtı daha da kötü
olmuştur (IgJhiFCRL5lo’li hastalarda ACR50 %0,
diğer tüm gruplarda %31, p=0.002). Plasebo grubunda bu farklılık gözlenmemiştir. Toplam 206 RTX ve
94 plasebo alan hastadan oluşan DANCER ve
SERENA kohortlarında da benzer eğilim ortaya konmuştur. Üç çalışmadan alınan örneklerin sonuçları
kombine olarak değerlendirildiğinde ACR 50 yanıtı
IgJhi’li hastalarda (n=63) %14, IgJlo’li hastalarda
(n=225) %31 (p=0.007) olarak saptanmıştır.
Kombine biomarker’larda da benzer eğilim mevcuttur. Plasebo grubunda ise bu farklılık saptanmamıştır. Bu sonuçlara göre plazmablast spesifik transkripti IgJ’nin tek başına bazal yüksek ekspresyonu veya
düşük oranda FCRL5 ekspresyonu ile birlikte olması
tedavi yanıtı açısından olumsuz bir biomarker olarak
değerlendirilmiştir (6).
Bu kategoride ikinci çalışma ise Ruyssen-Witrand
ve ark.’nın SMART çalışmasına katılan hastalarda
yaptıkları B hücre yolaklarındaki 10 aday gendeki tek
nükleotid polimorfizmleri (SNP) ile RTX’in ilk doza
yanıtı arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmadır. Bu
çalışmaya 115 hasta katılmış, 91’i (%81) yanıt veren ve
bunlardan 31’i (%27) çok iyi yanıt veren grup olarak
değerlendirilmiştir. FCGRIIIA’nın (1q23) bir nonsinonim kodlayan SNP’si (rs396991) ve BAFF’ın
(13q32-q34) 5’ regülatuar bölgesinde (–871 C/T) yer
alan bir SNP (rs9514828) ile RTX yanıtı arasında ilişki bulunmuştur. FCGRIIIA’nın G allel taşıyıcıları,
taşıyıcı olmayanlara göre daha yüksek yanıt oranı
göstermişlerdir (%91 vs %70, OR=4.6 [%95 CI:
1.5–13.6], p=0.006). BAFF’ın, C allel taşıyıcıları da
taşıyıcı olmayanlara göre daha yüksek yanıt oranı
göstermişlerdir (%85 vs %64, OR=3.2 [1.1–9.1],
p=0.03). Multivariant analizde bu iki SNP’nin de
bağımsız olarak RTX yanıtı ile ilişkili oldukları gösterilmiştir. Bu sonuçlar bu iki SNP’nin romatoid artritli hastalarda ilk kür RTX tedavisinden sonra yüksek
yanıt oranı ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Daha
önceki çalışmalarda FCGRIIIA’nın (rs396991) G
17
BioExPERT
alleli, NK hücreleri ve makrofajlar tarafından IgG1
bağlanması için yüksek affiniteli allel olarak saptanmış ve BAFF’ın (rs9514828) C alleli ise BAFF proteinin düşük serum seviyeleri ile ilişkili bulunmuştur. Bu
bulgular farklı genetik yapıların RTX yanıtını etkileyebileceğini göstermektedir (7).
EULAR 2011’de RTX’in etkinliğini göstermeye
yönelik farklı şekilde dizayn edilmiş çok sayıda çalışma sunulmuştur. Roudaut ve ark. romatoid artrit
hasta kohortunda RTX’in tedavi idame oranlarına
bakmışlar ve kendi pratiklerinde bu hastalarda gördükleri etkinlik ve güvenlik verilerin literatür verileri
ile karşılaştırmışlardır. Bu retrospektif gözlemsel
çalışmada 2005–2010 yılları arasında RTX uygulanan
79 hastanın yaş ortalaması 64, hastalık süresi ise 16.8
yıldır. Çalışma grubunda RF pozitifliği %45.3, ACPA
pozitifliği ise %47.2 olarak belirlenmiştir. RTX’in
tedavi idame oranları ikinci yılda %61.8 olarak gözlenmiştir. Tedaviyi bırakma hastaların %66’sında
etkisizlik, %33’ünde ise yan etkiler nedeniyle gerçekleşmiştir. Bu çalışmanın sonuçları güvenlik verileri
yönünden literatür ile uyumludur; ancak etkinlik verileri açısından literatürden daha düşüktür. Bu olasılıkla gerçek yaşam verilerinin çalışmalara uymaması,
çalışma grubunun bu kadar uzun süreli hastaları içermesine karşın RF (romatoid faktör [rheumatoid factor]) ve ACPA (araşidonil siklopropilamid [arachidonyl cyclopropylamide]) pozitifliğinin düşük olmasına bağlanabilir. Ancak bu veriler RTX’in tedavi
etkinlik oranının günlük pratikte de çok iyi olduğunu
göstermektedir (8).
RTX’in etkinliği ile ilgili diğer ilginç çalışma ise
Peterfy ve ark. tarafından metotreksata (MTX) yetersiz yanıt vermiş hastalarda RTX ve MTX kombinasyonunun manyetik rezonans görüntüleme (MRG)
bulgularına etkilerinin değerlendirildiği çalışmadır.
Bu çalışmaya biyolojik naiv, aktif (DAS28CRP>3.2), stabil dozda MTX (12.5–25 mg/hafta)
tedavisine yanıt vermemiş, anti-CCP veya RF’si pozitif romatoid artritli hastalar alınmıştır. Bu çalışmaya
alınan hastalarda bir yıldan fazla hastalık süresi olanlarda MRG’de erozyon, bir yıldan kısa süreli olanlarda ise sinovit olması ve el bilek veya MKF eklemlerinin tutulmuş olması şartı vardır. Hastalar plasebo+MTX, 2⫻500 mg RTX+MTX ve 2⫻1000 mg
RTX+MTX olarak randomize edilmişlerdir. Aktif
eklemlerin el bilek ve el MRG’leri 12, 24 ve 52. haftalarda 2 radyoloji uzmanı tarafından sinovit, osteit,
erozyon ve eklem aralığında daralma bulguları açısından değerlendirilmiştir. Çalışmaya toplam 185
hasta randomize edilmiş ve on ikinci haftada plasebo
grubuna göre RTX gruplarında sinovit ve osteit skorlarında belirgin azalma gözlenmiştir. Benzer olarak
RTX gruplarında plasebo grubuna göre erozyon
skorlarında 24. ve 52. haftalarda, eklem aralığında
daralma skorlarında 52. haftada belirgin oranda
düşük düzeyde ilerleme gözlenmiştir. Bu MRG verileri RTX+MTX kombinasyonunun aktif romatoid
18
Cilt 2, Sayı 1
artritli hastalarda eklem hasarını önlediğini gösteren
kanıtları konfirme etmiştir (9).
B hücresini hedef alan tedavilerde diğer bir ilginç
çalışma RTX’in kimerik olmasından dolayı immünojenik özelliği yüksek olduğu için tamamıyla insan antiCD20 monoklonal antikoru olarak üretilen ofatumumabın (OFA) faz 3 çalışmasıdır. Bu çalışmaya biyolojik naiv, MTX’a yanıtsız aktif romatoid artritli hastalar alınmıştır. Bu çalışmada 129 hasta OFA grubuna,
131 plasebo grubuna randomize edilmiştir ve hastalık
aktivitesi olarak şiş ve duyarlı eklem sayısının 8 veya
üzeri olması, DAS28-ESR’nin 3.2 veya üzerinde olması, akut faz yanıtının olması ve 12 hafta veya daha fazla
sürede 15 mg veya daha fazla MTX uygulanmış olması şartı aranmıştır. Hastaların bazal değerleri benzer
olup, %82 kadın hasta ve %84 RF pozitifliği saptanmıştır. OFA grubunda plasebo grubu ile karşılaştırıldığında 24. haftada daha yüksek oranda ACR 20 yanıtı
elde edilmiştir (%50 vs %27, p<0.001). RF pozitif hastalarda ACR20 yanıtı OFA grubunda %50 (n=108),
plasebo grubunda (n=111) ise %26 olarak saptanmıştır. RF negatif hastalarda ise OFA grubunda (n=21)
%48, plasebo (n=20) grubunda %30 olarak saptanmıştır. OFA ve plasebo gruplarında iyi ve orta EULAR
yanıtı %67 ve %41 oranlarında izlenmiştir (p<0.001).
En sık advers olay döküntü OFA grubunda %21, plasebo grubunda <%1, ürtiker ise sırasıyla %16 ve <%1
oranında izlenmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle ortahafif şiddette gözlenmiş ve büyük çoğunluğu ilk uygulamada ortaya çıkmıştır. Sonuç olarak OFA tedavisi
biyolojik naiv, aktif romatoid artritli hastalarda
immünojeniteyi arttırmadan tüm klinik parametrelerde iyileşme sağlamıştır (10).
Romatoid artrit tedavisi sürecinde önemli endişelerden biri de hümoral immün yanıtın bozulması veya
aşılama gibi hümoral immün sistemin önemli olduğu
durumlarda yetersiz yanıt oluşmasıdır. Kapetonovic
ve ark., bu konuya açıklık getirmek için MTX, antiTNF, RTX, abatasept ve tosilizumab gibi anti-romatizmal ilaçları kullanan romatoid artritli hastalarda
7-valent konjuge aşı içeren pnömokok aşısını takiben
antikor yanıtını değerlendirmişlerdir. Aşı uygulamasından 4–6 hafta sonra 23F ve 6B’ye karşı oluşan
serotip spesifik IgG düzeyleri ölçülmüş ve antikor
yanıt oranı (AYO) gruplar arasında karşılaştırılan
aşılama sonrası/öncesi antikor düzeylerinin logaritmik değeri olarak hesaplanmıştır. Pozitif antikor
yanıtı (PAY) ise AYO’nun iki kat veya daha fazla
olması olarak tanımlanmıştır. Her iki serotip için
AYO değerleri tüm gruplar arasında farklı bulunmuş
(univariate analiz, ANCOVA; p<0.001) ve kontrol
grubuna göre karşılaştırıldığında, her iki serotip için
anti-TNF monoterapisi dışında tüm tedavi gruplarında AYO değerleri belirgin olarak düşük gözlenmiştir
(p değeri 0.023 ile <0.001 arasında). Dahası, RTX
monoterapisi veya RTX+MTX kombinasyonu alan
hastalar, anti-TNF veya MTX monoterapisi alan
hastalar ile karşılaştırıldığında belirgin olarak daha
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 1
düşük AYO değerleri saptanmıştır. RTX ile tedavi
edilen hastaların hiçbiri serotip 6B için PAY’a ulaşamadığı için pozitif immün yanıt belirleyicisi olarak
sadece serotip 23F kullanılmıştır. Lojistik regresyon
modelinde yaş ve cinsiyet uyarlanmasından sonra
MTX ve RTX tedavisinin PAY değerlerinde bozulmayı doğru tahmin ettiği gözlenmiştir (MTX için;
p=0.038; OR=0.5; %95 CI: 0.31–0.97)ve (RTX için;
p<0.001; OR=0.09; %95 CI 0.03–0.3). Bu kohorttaki
hasta sayısı abatasept ve tosilizumab için değerlendirme yapmaya yeterli değildir. Bu sonuçlar RTX öncesi aşılama uygulamasının önemini tekrar vurgulamakta ve MTX’in de bu konuda masum olmadığını
göstermektedir (11).
Hematolojik hastalardan elde edilen veriler, mevcut
veya iyileşmiş hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu olan
hastalarda RTX tedavisinin HBV reaktivasyonuna
neden olabileceğini göstermiştir. Romatoloji literatüründe bu konu ile ilgili yeterli veri yoktur. Bu nedenle
Vassilopoulos ve ark. kronik (HBsAg+) veya iyileşmiş
HBV enfeksiyonu (HBsAg–, anti-HBc+, anti-HBs±)
olan hastalarda RTX tedavisinin güvenliğini araştırmışlardır. Bu araştırıcılar HBV enfeksiyonundan iyileşmiş 7 hastada ve profilaktik antiviral tedavi altındayken RTX alan 2 kronik hepatitli hastada reaktivasyon
olmadığını rapor etmişlerdir. Altı hastada (2 aşılanmış,
4 iyileşmiş hepatit) protektif anti-HbS antikor titreleri
takip edilmiş ve RTX tedavisi sırasında önemli bir değişim gözlenmemiştir. Çok kısıtlı hasta sayısına bağlı
olmasına karşın bu veriler RTX’in kısa dönemde
güvenli olduğunu düşündürmekle birlikte bu konuda
daha yüksek sayıda hasta ile yapılan uzun dönemli
çalışmalara ihtiyaç vardır (12).
İmmünsüprese hastalarda merkezi sinir sisteminde
JCPy virüs replikasyonu progresif multifokal lökoensefalopatinin (PML) ortaya çıkmasına neden olabilir.
RTX ve anti-TNF’ler ile tedavinin PML riskini arttırıp arttırmadığı halen tartışmalı bir konudur. Bu
hasta grubunda tedavi öncesi PML riski olup olmadığını gösterecek geçerli bir araştırma yöntemi yoktur.
Bu amaçla Verheyen ve ark. romatoid artritli hastalarda RTX tedavisi öncesi JCPy virüs taramasını
yararlı olup olmayacağını araştırmışlardır. Bu araştırmada toplam 63 hastada kan ve idrar örneklerinde
JCPy virüs DNA’sı PCR ile bakılmış ve 44 hastada
takip periyodunda da incelemelere devam edilmiştir.
İdrar örneklerinde toplam 24 hastada (%38.1) JCPy
virüs DNA’sı pozitif saptanmıştır. Takip periyodunda
15 hastada JCPy virüs DNA’sı pozitif 26 hastada ise
negatif olarak gözlenmiştir. Üç hastada sadece başlangıçta JCPy pozitif olarak bulunmuştur. Kan
örneklerinin ise sadece birinde JCPy virüs DNA’sı
pozitif saptanmıştır. İdrar örneğinde JCPy virüs
DNA’sı pozitif saptanan hastaların on ikisinde genotip inceleme yapılmış ve bu DNA’ların PML ile ilişkili olmayan genotiplere bağlı olduğu gösterilmiştir.
Yazarlar bu sonuçlara göre romatoid artritli hastalarda RTX tedavisinin JCPy virüs enfeksiyon riskini art© 2011 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
tırmadığı kanaatine varsalar da bu konuda daha titiz
ve ayrıntılı çalışmalara ihtiyaç olduğu açıktır (13).
Romatoid artritli hastalarda; hastalığa, ilaçlara
veya enfeksiyonlara bağlı akciğerler ile ilgili çok sayıda
problem ile karşılaşılmaktadır. RTX’in bu grup hastalardaki güvenliliği tam olarak incelenmemiştir. Bu
amaçla Dass ve ark. hasta kohortlarında RTX alan
hastalarının sonuçlarını değerlendirmişlerdir. Akciğer
sorunu olarak interstiyel akciğer hastalığı olan 48, kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan 14, bronşektazi
olan 5 ve geçirilmiş ampiyem olan 2 toplam 67 hastada RTX ile tedavi sırasında ikisi intertisyel akciğer hastalığı ve biri kronik obstrüktif akciğer hastalığı olanlardan olmak 3 ölüm saptanmıştır. Ölüm nedenleri
şunlardı: kronik obstrüktif akciğer hastalığında enfeksiyon alevlenmesi, pnömoni ile beraber interstisyel
akciğer hastalığının olası akut progresyonu ve intihar.
Yazarlar bu verilere göre uzun süreli romatoid artrit ve
komorbid akciğer hastalığı olan bu hasta grubunda
endişe oluşturacak yeni bir güvenlik sinyalinin olmadığını, ancak bir olguda ölüme yol açan interstiyel akciğer hastalığındaki ilerlemenin dikkat çekici olduğunu
ve bu nedenle hastaların solunum fonksiyon testleri ve
yüksek rezolusyonlu akciğer tomografisi gibi uygun
metodlarla yakından izlenmesinin yararlı olacağını
vurgulamışlardır (14).
Son yıllarda romatoid artritli hastalarda RTX dahil
biyolojik tedaviler ile başarılı sonuçlar elde edilmiştir.
Ancak bu tedaviler beraberinde güvenlik endişelerini
de gündeme taşımışlardır. Tek başlarına kullanıldıklarında oldukça güvenli oldukları anlaşılan bu ilaçların
kombine kullanımlarındaki güvenlikleri hakkında veriler
yetersizdir. Bu amaçla yapılan açık etiketli SUNDIAL
(stage II) çalışmasının amacı RTX ile birlikte diğer
biyolojik DMARD’ların (etanercept, adalimumab, infliksimab ve abatasept) kombine kullanımının güvenliğini araştırmaktır. Yüz yetmiş altı hastanın katıldığı bu
çalışmadan 16 hasta (%9.1) çalışmadan çekilmiştir,
bunların dördü advers olay nedeniyle olmuştur. Ciddi
advers olay sıklığı 21.7/100 hasta yılı (%95 CI:
13.5–35.0), enfeksiyon sıklığı 165/100 hasta yılı (%95
CI: 138.8–196.1) ve ciddi enfeksiyon sıklığı %3.8 (%95
CI: 1.2–11.9) olarak saptanmıştır. Bu veriler REFLEX
çalışması ile karşılaştırıldığında farklı bulunmamıştır.
Bu sonuçlara göre yazarlar RTX ile biyolojik
DMARD’ların kombinasyonunun klasik DMARD
kombinasyonundan yan etki açısından farklı olmadığı
yorumunu yapmışlardır (15).
RTX’in güvenliği ile ilgili son çalışmada klinik
çalışmalara alınan romatoid artritli hastaların yaklaşık 9.5 yıllık takiplerinde elde edilen güvenlik verileri
bildirilmiştir. Bu analizde toplam 11.962 hasta yılı
tedavi alan 3194 hastanın sonuçları değerlendirilmiştir. Hastalar RTX alanlar ve 5 yıldan fazla süredir
RTX alanlar olarak ikiye ayrılmış ve plasebo grubuyla karşılaştırılmıştır. Beş yıldan fazla RTX alanlarda
100 hasta yılı başına 254.12 (%95 CI: 249.46–258.86)
advers olay, 14.30 (%95 CI: 13.23–15.46) ciddi advers
19
BioExPERT
olay, 75.41 (%95 CI: 72.89–78.02) enfeksiyon ve 3.26
(2.77–3.84) ciddi enfeksiyon saptanmıştır. Bu oranlar
RTX alan toplam hastalardan ve plasebo grubundan
farksız bulunmuştur. Ciddi opportünistik enfeksiyon
sıklığı RTX grubunda 0.06/100 hasta yılı; plasebo grubunda ise 0.09/100 hasta yılıdır. Malinite oranında
artış izlenmemiştir. Miyokard infarktüsü oranı
0.41/100 hasta yılı olarak saptanmış ve bu genel romatoid artrit popülasyonundan (0.48–0.59/100 hasta yılı)
farksız bulunmuştur. Bu sonuçlara göre RTX alan
hastalarda zamanla güvenlik verilerinde değişiklik
olmadığı, yeni bir güvenlik sinyalinin ortaya çıkmadığı ve zaman içinde gözlenen tüm yan etkilerin plasebo
grubundan farksız olduğu anlaşılmıştır (16).
EULAR 2011’de sunulan romatoid artrit dışındaki hastalıklarda B hücresini hedef alan tedavi çalışmalarını üç alt grupta incelemek mümkündür. Bu alt
grupları sistemik lupus eritematozus (SLE), primer
Sjögren sendromu (pSS) ve ANCA (anti-nötrofil sitoplazmik antikor [anti-neutrophil cytoplasmic antibody]) ilişkili vaskülitlerdeki B hücresini hedef alan
tedavi çalışmaları olarak sıralayabiliriz.
EULAR 2011’de sunulan SLE ile ilgili B hücresini
hedef alan tedavi çalışmalarının üçü de belimumab ile
ilgilidir. Bu çalışmaların ilkinde BLISS çalışmalarına
alınan (BLISS-52 ve BLISS-76) seropozitif SLE’li hastaların immünolojik parametreleri üzerine belimumabın etkisi araştırılmıştır. Birinci çalışmada aktif SLE’li
hastalarda rutin tedavinin yanı sıra hastalara 1 veya
10 mg/kg ayda bir kez 52 veya 76 hafta süresince belimumab uygulanmıştır. İmmünglobulin, kompleman,
otoantikor düzeyleri 52. haftada, B, T hücresi alt
grupları ve pnömokok, tetanoz ve influenza antikorları ise 76. haftada değerlendirilmiştir. Çalışmanın
sonuçlarında anti-dsDNA, anti-Sm, anti-ribozomal P
antikorları ve antikardiyolipin antikorları tedavi
gruplarında plasebo grubuna göre belirgin olarak
daha yüksek oranda hastada pozitiften negatife
dönmüştür. Benzer olarak C3 ve C4 düzeylerinin de
doza bağımlı olarak hasta gruplarında plasebo grubuna göre daha yüksek oranda normalleştiği gözlenmiştir. Hipergamaglobulinemi de tedavi çalışma gruplarında daha yüksek oranda hastada normalleşmiştir.
Belimumab CD20+, naiv (CD20+/27–) ve SLE alt
grubu (CD19+/27bright/38bright) dahil çok sayıda dolaşımdaki B hücre alt grubunu belirgin azaltmıştır. Ancak
hafıza (CD20+/27+) B hücreleri 8. haftada yaklaşık
%100 oranında artmış ve 52. haftada başlangıç değerlerine geri gelmiştir. T hücre alt gruplarında ise orta
derecede bir artış izlenmiştir. Daha önce yapılan aşılamalara bağlı antikor titrelerinde ise bir değişiklik gözlenmemiştir. Tüm bu bulgular belimumabın etki
mekanizması ile uyumludur (17). SLE’li hastalarda
belimumab ile ilgili ikinci çalışmada ise belirgin olarak
serolojik aktivitesi yüksek SLE’li hastalar bir alt grup
olarak alınmış ve belimumabın bu gruptaki hastalarda etkinliğinin farklı olup olmadığını göstermek için
post-hoc analiz yapılmıştır. Bu alt gruba C3 düzeyi 90
20
Cilt 2, Sayı 1
mg/dl’den düşük veya C4 düzeyi 16 mg/dl’den düşük
veya anti-dsDNA30 IU/ml veya daha yüksek hastalar
alınmıştır. Bu değerlendirme sonucunda belimumab
ile tedavi edilen serolojik olarak çok aktif hastaların;
hastalık aktivitesi, SLE alevlenme riski, yeni BILAG
1A/2B skor gelişmesi, doktorun hastayı değerlendirmesinde kötüleşme, yorgunluk ve kortikosteroid
gereksinimine göre değerlendirildiğinde daha yüksek
oranda iyileştikleri gözlenmiştir. Bu çalışmada B hücrelerini etkileyerek immün kompleks oluşumunu azaltan belimumabın özellikle bu alt grupta daha etkili
olduğunu, hasta seçiminde bu özelliğin dikkate alınmasının tedavinin başarısında önemli olduğunu göstermektedir (18). SLE’li hastalarda belimumab ile ilgili üçüncü çalışmada belimumabın faz 2 çalışmasına
alınan hastaların 6 yıllık uzun dönem etkinlik ve
güvenliliği araştırılmıştır. Faz 2 çalışmasına giren 449
hastanın 296’sı açık etiketli çalışmaya devam etmiştir.
Yüz hasta yılına göre adverse olay, enfeksiyon ve
malignite gelişme oranı 6 yıl süresince stabil kalmış
veya azalmıştır. Belimumab alan tüm seropozitif
SLE’li hastalarda SLE yanıt indeksi birinci yılda %39
olup, 6. yıl içinde %55–61’e yükselmiştir. SLE yanıt
indeksinin tersine, bir yeni BILAG A veya iki yeni
BILAG B alevlenme oranı ve SELENA-SLEDAI
alevlenme oranı belimumab alan hastalarda yıllar
içinde gittikçe azalmıştır. İlaveten yine tedavi grubunda kompleman düzeyleri artmış, otoantikor düzeyleri
düşmüş, kortikosteroid kullanım gereksinimi başlangıç değerlerine göre 6 yıllık süreçte azalmıştır. Bu
sonuçlar belimumabın bu hasta grubunda uzun
dönemde güvenli olduğunu ve etkinliğin gittikçe arttığını göstermektedir (19).
EULAR 2011’de sunulan primer Sjögren
Sendromu (pSS) ile ilgili B hücresini hedef alan tedavi çalışmalarından birisi dikkat çekicidir. Bu plasebo
kontrollü çift kör çalışmada RTX tedavisinin pSS’li
hastalarda BAFF düzeyleri üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Yirmi RTX alan ve 10 plasebo alan hastaya ek
olarak yaş ve cinsiyet dağılımı açısından uygun 10
sağlıklı gönüllünün katıldığı bu çalışmada bazal
BAFF düzeyleri hasta gruplarında kontrol grubuna
göre belirgin olarak daha yüksek bulunmuştur. RTX
uygulanan grupta B deplesyonu görülürken plasebo
grubunda B hücre sayısında değişiklik gözlenmemiştir. BAFF düzeyleri 36 hafta sonunda plasebo uygulanan grupta hafifçe artarken (0.5 kat, p<0.05), RTX
uygulanan grupta çok belirgin olarak artmıştır (3–4
kat, p<0.05).RTX grubunda BAFF düzeyleri 48. haftada normale gelmiştir. Bu veriler RTX tedavisinin
BAFF düzeylerinde belirgin artışa neden olduğunu
ve bu artışın B hücre sayısı ile negatif korelasyon gösterdiğini ortaya koymuştur. BAFF’ın pSS patogenezinde rol aldığını düşünürsek bu verilerin değerlendirilmesi için daha ayrıntılı çalışmalara ihtiyaç olduğunu söyleyebiliriz (20).
EULAR 2011’de ANCA ile ilişkili vaskülitlerde
(AİV) RTX tedavisi ile yapılan çalışmaların ilk ikisin© 2011 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 1
de uzun dönem etkinlik araştırılmıştır. RTX ile tedavi
edilen 22 hastanın prospektif olarak izlendiği çalışmada total takip süresi 3288 hafta, medyan takip süresi
137 hafta (35–263), bazal ortama BVAS 9.9 (SD 5.1),
26. haftadaki BVAS 1.2 (SD 0.5, p=0.003) olarak saptanmıştır. Yirmi altıncı haftada 11 hastada tam, 9 hastada ise kısmi yanıt elde edilmiştir. Relaps için geçen
medyan süre 89 hafta ve kısmi yanıt elde edilenlerde
relaps daha erken oluşmuştur (kısmi yanıt verenlerde
81, tam yanıt verenlerde 120 hafta, p=0.03). Periferik
B hücresi olmayanlarda relaps gözlenmemesine karşın, B hücre deplesyon düzeyi veya B hücrelerinin tekrar ortaya çıkması klinik yanıtı veya relapsın tahmininde yararlı bulunmamıştır. Bu sonuçlar RTX’in
AİV’de uzun süreli etkinlik gösterdiğini, ancak B
hücre deplesyonun klinik yanıt veya relaps için bir
biomarker olmadığını düşündürmektedir (21).
RTX’in AİV’li hastalarda uzun dönem etkinliğini
araştıran çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo
kontrollü bir başka çalışmada bir kür RTX’in etkinliği siklofosfamid (CYC) ile tedavi edilen ve azatiyoprin
ile idame ettirilen ve 18 ay takip edilen hastalar ile karşılaştırılmıştır. Çalışmaya 197 ANCA pozitif hasta
alınmıştır; ortalama takip süreleri 35±14.6 aydır.
Altıncı aydaki birincil sonlanım noktası (BVAS/WG
ve prednizolon=0 mg) RTX grubunda %64, CYC grubunda ise %53 (p=0.13) olarak gerçekleşmiştir. Bu
oranlar 12. ve 18. aylarda RTX grubunda %42 ve
%36, CYC grubunda ise %38 ve %31 (p=NS) olarak
saptanmıştır. Tedavi grupları arasında alevlenme sayısı, en az bir alevlenme sayısı, alevlenme oranları arasında fark bulunmamıştır. Relaps PR3-ANCA pozitif
hastalarda MPO-ANCA pozitif hastalardan daha sık
görülmüştür. RTX grubunda kümülatif kortikosteroid kullanımı 12. ayda daha az olsa da ancak 18. ayda
fark ortadan kalkmıştır. Toplam, ciddi veya spesifik
yan etkiler açısından gruplar arasında fark görülmemiştir. Bu sonuçlar tek kür RTX’in 18 ay süresince
standart remisyon indüksiyon ve idame tedavisi kadar
etkili olduğunu göstermektedir (22). Diğer bir çalışmada da dirençli WG’li hastalarda RTX’in granülomatoz veya vaskülitik bulgular üzerine etkinliği karşılaştırılmıştır. Bu tek merkezli, retrospektif değerlendirmede 59 hasta 75 kür tedavi almıştır; %66 hasta
dirençli granülomatöz, %39 hasta ise vaskülitik bulgular için tedavi edilmiştir. Dört aylık izlem sonucunda,
%9 hastada tam remisyon, %52 hastada yanıt, %27
hastada progresyon izlenmiştir. Klinik yanıt oranı
(tam veya kısmi) vaskülitik bulguları olanlarda çok iyi
ve orbital granüloma veya pakimenenjit gibi granülomatoz bulguları olanlara göre belirgin yüksek
(p<0.05) bulunmuştur. Alveolar hemorajisi olan 12
hastada klinik yanıt oranı %83, dirençli aktif böbrek
tutulumu olanlarda ise %80 saptanırken, 27 orbital
granülomalı hastanın hiçbirinde tam remisyon sağlanamamış, %44 hastada kısmi remisyon görülmüş,
%22 hastada aktivitede değişiklik olmamış ve %33
hastada ise progresyon olmuştur. Bu sonuçlar WG’li
hastalarda RTX’in dirençli vaskülitik bulgular üzerine çok daha etkili olduğunu göstermektedir (23).
Daha önceki çalışmalarda RTX’in tip 2 miks kriyoglobulinemide etkili olduğu bildirilmiştir. Ancak uzun
dönem etkinlik konusunda fazla veri yoktur. Bu
amaçla Roccotello ve ark. tip 2 miks kriyoglobulinemili hastalarda RTX’in klinik bulgular, semptomlar
ve laboratuvar bulguları üzerine etkisini araştırmışlardır. Yirmi iki hastanın değerlendirilmesine bakıldığında 12 nefritik sendromlu hastada proteinüri düzeyi,
eritrosit sedimantasyon hızı, kriyoglobulin, RF ve
IgM 6, 12, 18 ve 24. haftalarda belirgin azalmıştır
(p<0.01); ancak C4 düzeyleri ilk yıl artmış, 2. yılda
stabil kalmış ve üçüncü yıldan sonra azalmıştır. HCV
viral yükü izlem boyunca değişmemiştir. Beş hastada
kemik iliği anormallikleri saptanmış ve hepsinde tedavi sonrası düzelmiştir. Polinöropati bulgularında da
EMG düzeyinde belirgin düzelme olmuştur. Erken ve
geç dönemde ciddi yan etki saptanmamış, sadece 3
hastada düşük düzeyde anti-RTX antikorları ortaya
çıkmıştır. Bu veriler RTX’in HCV ile ilişkili miks kriyoglobulinemik sistemik vaskülitte etkili ve güvenli
bir tedavi seçeneği olduğunu göstermektedir (24).
RTX ile romatolojik hastalıkların tedavisinde
deneyimler artmaya başladığı için, EULAR 2011’de B
hücresi hedefli tedavilerde romatoid artrit veya diğer
hastalıklarda daha çok uzun dönem etkinlik ve güvenlilik konusunda yapılan çalışmalar dikkat çekmiştir.
Bu haliyle RTX çeşitli endikasyonlarda etkin ve güvenilir bir tedavi seçeneği olarak gözükmektedir.
Kaynaklar
1. Mei HE, Frölich D, Giesecke C, et al. Incomplete targerting
of mucosal B cells by anti-CD20 therapy with rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis 2011; 70(Suppl3):71
2. Vital E, Rawstron AC, Dass S, et al. Association between
early B cell repopulation and early relapse after rituximab for
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011; 70(Suppl3):70
3. Brezinschek HP, Rainer F, Brickman K, et al. EULAR response and B cell analysis by high-sensitive flowcytometry –
The Austrian B-cell surveillance (ABS) study. Ann Rheum
Dis 2011; 70(Suppl3):69
4. Cooper DL, Martin S, Kozera L ve ark. Fc gamma receptors as determinants of response to B cell depletin therapies in
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011; 70(Suppl3):70
5. Bukh G, Larsen S, Rasmussen SS, et al. Very fast infusionrate of rituximab for rheumatoid arthritis is well tolerated and
safe. Ann Rheum Dis 2011; 70(Suppl3):754
6. Owczarczyk K, Su Z, Abbas AR, et al. Elevated blood plasmablast mRNA markers are negative predictors of response
to rituximab in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;
70(Suppl3):69
7. Ruyssen-Witrand A, Rouanet S, Combe B, et al. BAFF and
FCGRIIIA polymorpisms are predictive factors of response
to rituximab in RA. Ann Rheum Dis 2011; 70(Suppl3):69
8. Raudaut C, Vergne-Salle P, Dufauret-Lombart C, et al. Two
years therapeutic maintenance rate of rituximab in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011; 70(Suppl3):608
9. Peterfy C, Emery P, Tak P ve ark. Rituximab (RTX) plus
methotrexate (MTX) prevents bone erosion and joint-space
narrowing (JSN) and reduces synovitis, osteitis as shown on
MRI: results from a randomised, placebo-controlled trial in
patients (PTS) with rheumatoid arthritis (RA-SCORE). Ann
21
BioExPERT
10. Taylor PC, Quattrocchi E, Mallett S, et al. Ofatumumab, a
fully human anti-CD20 mab, in the treatment of biologicnaive rheumatoid arthritis patients: A randomised, doubleblind, placebo-controlled clinical trial. Ann Rheum Dis 2011;
70(Suppl3):72
11. Kapetanovic MC, Roseman C, Jönsson G, et al. Rituximab
and methotrexate but not TNF-blockers are associated with
impaired antibody response following pneumococcal vaccination using 7-valent conjugate vaccine (Prevenar®) in patients
with established rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;
70(Suppl3):123
12. Vassilopoulos D, Hatzara C, Kandili A, et al. Safety of rituximab therapy in rheumatoid arthritis patients with current or
resolved hepatitis B virus infection. Ann Rheum Dis 2011;
70(Suppl3):609
13. Verheyen J, Feist E, Maizus K, et al. Frequency of JCPyV
infections in patients with rheumatoid arthritis after treatment with rituximab. Ann Rheum Dis 2011; 70(Suppl3):608
14. Dass S, Atzeni F, Vital E, et al. Safety of rituximab in patients
with rheumatoid arthritis and concomitant lung disease. Ann
15. Rigby W, Mease P, Olech E, et al. An open-label study of the
safety of rituximab (RTX) in combination with other biologic
disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) in patients with active rheumatoid arthritis (RA). Ann Rheum Dis
2011; 70(Suppl3):623
16. Van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO, et al. Longterm safety profile of rituximab in rheumatoid arthritis clinical trials: pooled analysis of up to 9.5 years follow-up of the
retreatment population. Ann Rheum Dis 2011;
70(Suppl3):608
22
Cilt 2, Sayı 1
17. Hiepe F, Stohl W, Scheinberg M, et al. The mechanism of
action of belimumab, a blys-specific inhibitor, is consistent
with biomarker and vaccine results from the phase 3 BLISS
studies. Ann Rheum Dis 2011; 70(Suppl3):124
18. Van Vollenhoven R, Schneider M, Wallace D, et al. Efficacy
of belimumab in patients with systemic lupus erythematosus:
focus on patients with low complement and positive antidsDNA – results from BLISS-52/BLISS-76. Ann Rheum Dis
2011; 70(Suppl3):124
19. Petri M, furie R, Merrill J, et al. Six-year experience with belimumab in patients with SLE. Ann Rheum Dis 2011;
70(Suppl3):314
20. Pollard R, Abdulahad W, Meijer J, et al. Effect of rituximab
treatment on BAFF levels in patients with primary Sjögren’s
syndrome: A placebo-controlles clinical trial. Ann Rheum Dis
2011; 70(Suppl3):126
21. Dass S, Vital E, Pease C, et al. Rituximab provides stable long
term responses in ANCA associated vasculitis. Ann Rheum
Dis 2011; 70(Suppl3):83
22. Specks U, Stone JH, RAVE. Long-term efficacy of rituximab
in ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2011;
70(Suppl3):85
23. Holle JU, Mueller C, Gross WL, et al. Retrospective study of
rituximab (RTX) in refractory granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s) (WG): Comparison of treatment response
in vasculitic versus granulomatous manifestations. Ann
24. Roccatello D, Rossi D, Baldovina S, et al. Rituximab as a therapeutic tool in severe mixed cryoglobulinemi: A long term
study on 22 patients. Ann Rheum Dis 2011; 70(Suppl3):161
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 1
Spondiloartritlerde Biyolojik Tedaviler; EULAR Kongresi
2011’de Sunulan Çalışmaların Gözden Geçirilmesi
25–28 Mayıs 2011 tarihlerinde Londra’da yapılan
EULAR kongresindeki sunumların önemli bir bölümünü, son yıllarda sürekli güncelliğini koruyan
“spondiloartrit (SpA) tedavisinde biyolojik ilaçlar”
konulu çalışmalar oluşturmuştur. Bu çalışmalarda;
günlük pratikte sık kullanılmaya başlanmış olan
anti-TNF ilaçlarla ilgili halen tam yanıtlanmamış
soruların yanıtları bulunmaya çalışılmış ve yeni biyolojiklerin etkinlik ve güvenlilikleri araştırılmıştır. Bu
derlemede, sözü edilen çalışmalar gözden geçirilerek
romatoloji hekimlerine ışık tutabilecek önemli
sonuçların vurgulanması amaçlanmıştır.
Anti-TNF İlaçların Aksiyel SpA’daki Kısa ve Uzun
Dönemdeki Etkinliği; Anti-TNF İlaçlar Yapısal
Hasar Ortaya Çıkışını Engelliyor mu? Remisyon
Olası mı?
Anti-TNF ilaçların hem ankilozan spondilit (AS)
hem de erken aksiyel SpA’da akut inflamasyonu ve
semptomları düzeltmede son derece başarılı oldukları bilinmektedir. Etkinliğin tedaviye devam edilmesi ya da kesilmesi durumunda ne kadar sürdüğü
ve tedavinin AS’deki yapısal hasar oluşumunu önleyip önleyemediği ise henüz net değildir. Eldeki veriler daha çok, tedavinin yeni kemik oluşumunu
engelleyemediği yönündedir. Ash ve ark., daha
önce, çok erken dönemdeki aksiyel SpA’lı hastalarda uyguladıkları infliksimab (INF) tedavisinin 16.
ve 40. haftalarda hastalık aktivitesini gösteren klinik
bulgularda ve spinal manyetik rezonans (MR)
görüntülemede saptanan inflamatuvar lezyonlarda
düzelmeye neden olduğunu göstermişlerdir (1,2). Bu
kongrede sundukları çalışmada ise ilk çalışmadan
itibaren altı yıla kadar izledikleri 21 hastada uzun
süreli etkinliği ve erken dönemde inflamasyonun
baskılanmasının AS’deki yeni kemik yapımı ile
giden döneme ilerlemeyi durdurup durduramadığını
araştırmışlardır (3). Başlangıçtaki randomize kontrollü çalışmada INF kullanan ve halen anti-TNF
ilaca [4 adalimumab (ADA), 9 etanercept (ETA), 3
INF] devam eden 16 hastanın [12 hastada birlikte
nonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ)] 12’sinde
çalışmanın başlangıcında ve sonunda değerlendirmek için sakroiliyak eklem (SİE) grafileri vardı.
Çalışma başlangıcında üç hasta AS tanısı için modifiye New York (mNY) kriterlerini karşılarken,
çalışma sonunda yedi hastada SİE’de radyolojik
ilerleme gözlenmiş ve bunların ikisi AS tanısı için
modifiye New York (mNY) kriterlerini karşılar
duruma gelmiştir. Fazla sayıda hastanın içerilmediği bu çalışmanın ön sonuçları, erken dönemde antiTNF başlanan ve tedavinin etkili olduğu aksiyel
SpA’lı hastalarda, orta ve uzun dönemde tedavi
gereksiniminin sürdüğü ve tedavi altındayken düşük
hastalık aktivitesi ve iyi fonksiyon durumunun
devam ettiği yönündeki bilgilerimizi desteklemektedir. Ancak yine diğer bazı çalışmalarda gösterildiği
gibi, erken dönemde inflamasyon baskılansa da radyolojik ilerlemenin devam ettiği görülmektedir.
Erken aksiyel SpA’lı hastalarda (hastalık süresi
<5 yıl) yapılan ve daha önce ilk sonuçları bildirilen
ESTHER çalışmasında ise 48 hafta süreyle ETA
(n=40) ve sulfasalazin (SSZ), (n=36) kullanımı sonrası; a) halen ETA (1. ve 2. yılda ETA) ile tedavi
edilen hastaların 2. yıldaki uzun dönem yanıtları; b)
daha önce SSZ ile tedavi edilen hastalarda ETA
tedavisine (1. yılda SSZ, 2. yılda ETA) yanıt; c) ilaçsız remisyon dönemlerinin sıklığı ve d) atak durumunda yeniden başlanan ETA tedavisinin etkinliğinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır (4). Kırk sekizinci haftada çalışma protokolüne göre remisyonda
olan (ASAS remisyon koşullarına ulaşan ve omurga ve SİE tüm vücut MR görüntülemede aktif inflamasyon olmayan) hastalar aktif tedavi uygulanmadan izlenmiştir. Bu hastalar atak yaşamaları durumunda (BASDAI’da 48. hafta sonucuna göre 2
puan artış) 108. haftaya kadar uzayan süre boyunca ETA ile tedavi edilmişlerdir. Çalışma protokolüne göre remisyonda olmayan tüm hastalarda 2.
yılda doğrudan ETA kullanılmıştır. Sonuçta; ETA
ile 48. haftada elde edilen remisyon sıklığı, SSZ grubunda elde edilene göre önemli derecede daha fazla
olmakla birlikte, hem ETA hem de SSZ ile bir yıl
tedavi edildikten sonra remisyona giren erken aksiyel SpA’lı hastaların yaklaşık %70’inin 24–40 hafta
sonra atak yaşadığı ve ETA ile remisyona giren hastaların yaklaşık üçte birinin ilaçsız remisyonda kaldığı görülmüştür. İki yıl süreyle ETA ile tedavi edilenlerde, sürekli düşük hastalık aktivitesi sağlanmış, bazılarında ek düzelme saptanmıştır. İlk yıl
SSZ kullanıp 2. yıl ETA tedavisine geçilen hastalarda klinik ve MR görüntülemede yanıt alınmıştır.
Ayrıntılı sonuçlar Tablo 1’de görülmektedir.
EULAR Kongresi 2011’de sunulan bildiriler arasında, yukarıda sözü edilen ESTHER çalışmasında
yer alan bir grup hastanın başlangıç ve birinci yıl tüm
vücut omurga ve SİE MR görüntülemelerinin yağlı
lezyonlar, ankiloz ve erozyon gelişimi yönünden
23
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 1
Tablo 1. Erken Aksiyel Spondiloartritli Hastalarda Etanercept ve Sülfasalazin Tedavisinin Sonuçları
Remisyon-Atak Grubu
SİE MRG
Omurga MRG
BASDAI
Başlangıç
48. hafta
108. hafta
Başlangıç
48. hafta
108. hafta
Başlangıç
48. hafta
Atak
108. hafta
1. yıl SSZ
2. yıl ETA
Ortalama (SD)
(n=3)
1. yıl ETA
2. yıl ETA
Ortalama (SD)
(n=22)
1. yıl SSZ
2. yıl ETA
Ortalama (SD)
(n=26)
12.0 (6.4)
1.1 (1.4)
0.4 (0.5)
0.2 (0.7)
0 (0)
0 (0)
5.7 (1.8)
1.1 (0.6)
5.0 (1.5)
1.5 (1.4)
3.2 (3.9)
0 (0)
0 (0)
0.7 (1.2)
0 (0)
0.3 (0.6)
5.9 (1.6)
2.0 (0.1)
4.5 (0.4)
1.7 (1.6)
8.6 (7.3)
2.4 (3.3)
2.9 (3.7)
3.4 (5.6)
1.3 (1.9)
1.0 (1.7)
5.4 (1.1)
2.6 (1.7)
(-)
2.7 (2.3)
6.5 (5.8)
2.7 (3.2)
1.6 (2.0)
1.3 (2.5)
1.0 (1.9)
0.7 (1.6)
5.9 (1.2)
4.7 (2.3)
(-)
3.2 (2.6)
değerlendirildiği araştırma da yer almaktadır (5).
Çalışmanın amacı; ETA veya SSZ ile tedavi edilen
erken aksiyel SpA’lı hastalarda aktif inflamatuvar
lezyonlar ile yeni kronik lezyonların gelişimi (T1
MR) arasında ilişkinin olup olmadığının saptanmasıdır. Çalışmanın 48. haftasında elde edilen sonuçlar;
kemikte daha önceden inflamasyon bulgusu yoksa
SİE kadranlarında ve omurga ünitelerinde çok az
sayıda yeni yağlı lezyonların ortaya çıktığını ve inflamasyonun ortadan kalkmasıyla yağlı lezyonların
ortaya çıkışı arasında anlamlı bir ilişki olduğunu
göstermiştir. İnflamasyonun bir yıl üzerinde düzelmemesi durumunda daha az sıklıkta yağlı lezyon
ortaya çıkmıştır. Başlangıçta var olan yağlı lezyonlar
48. haftada düzelmemiştir. ETA grubunda SSZ
grubu ile karşılaştırıldığında, başlangıç ve 48. hafta
ortalama yağlı lezyon skorlarında anlamlı düzeyde
daha fazla artış olduğu görülmüştür. Hem tüm grupta hem de iki alt grupta omurga ve SİE ortalama
erozyon ve ankiloz skorlarında anlamlı bir değişiklik
ortaya çıkmamıştır. Bu çalışmanın sonuçları, aksiyel
SpA’li hastalarda inflamasyon, TNF inhibisyonu ve
subkondral kemik iliğindeki yağlı lezyonların gelişimi arasında yakın bir ilişki bulunduğunu düşündürmektedir.
Plasebo kontrollü, GO-RISE çalışmasına alınan
kesin AS tanılı hastalardan oluşan 91 kişilik bir alt
grupta; daha yeni bir anti-TNF ilaç olan ve henüz
Türkiye’de ticari kullanıma sunulmayan golimumab
(GLM) tedavisinin etkinliği araştırılmıştır. GLM
tedavisi sırasında başlangıçta, 14. ve 104. haftalarda
elde edilen MR görüntülemelerindeki yapısal değişiklikler modifiye ASspiMRI-c metodu kullanılarak
(0=normal, lezyon yok; 1=minör yağlı dejenerasyon
[YD]; 2=daha fazla YD; 3=1–2 sindesmofit; 4=2’den
fazla sindesmofit; 5=vertebral köprüleşme; 6=vertebral füzyon) ve çift kör olarak değerlendirilmiştir (6).
24
Remisyon Olmayan Grup
1. yıl ETA
2. yıl ETA
Ortalama (SD)
(n=9)
GLM ile tedavi edilen hastalarda omurgada modifiye
ASspiMRI-c skorlarının daha yüksek olduğu ve
skorlardaki artışın büyük oranda YD artışından kaynaklandığı görülmüştür. Araştırıcılar, omur cisimlerinde fokal alanlarda yer alan aktif inflamasyonun
TNF blokerinin etkisiyle baskılanıp YD alanlarına
dönüşebileceğini düşünmüşlerdir. Bu etki, TNF blokerlerinin yapısal hasarı baskılayamamasına katkıda
bulunabilir.
Daha eski bir çalışmada, AS’li hastalarda sürekli
NSAİİ kullanımının, gerektiğinde kullanıma göre
daha etkili olduğu ve radyolojik ilerlemeyi baskılayabileceği konusunda veri elde edilmiştir (7). Bu çalışmanın yöntemiyle ilgili bazı sorunların olması,
sonuçların konfirme edilmesini gerektirmektedir. Bu
kongrede sunulan bir başka çalışmada farklı araştırıcılar tarafından bu konu ele alınmış, AS’li hastalarda uzun dönem radyografik progresyon üzerinde
NSAİİ ve anti-TNF ilaçların etkinliklerinin karşılaştırıldığı REGISPONSER-AS kohortundan elde edilen veriler tartışılmıştır (8). Bu çok merkezli prospektif gözlemsel çalışmada başlangıçtaki ve 3 yıl sonundaki radyolojik incelemeler, BASRI skorları kullanılarak değerlendirilmiş ve sonuçta NSAİİ tedavisinin
radyografik ilerlemeyi durduramadığı ama antiTNF ilaçların uzun dönem izlemde yeni kemik oluşumunu baskılayabileceği bildirilmiştir.
Anti-TNF Tedavisine Aday Hastaları Belirlemede
BASDAI mı, ASDAS mı Daha İyi Çalışıyor?
Klinik pratikte anti-TNF adayı aktif AS hastalarını
belirlemek için sıklıkla yüksek BASDAI (BASDAI
>4) değerleri kullanılmaktadır. Bu yıl içerisinde yüksek hastalık aktivitesini göstermek amacıyla ASDAS
sınır değerleri de yayımlanmıştır. Yukarıda sözü edilen REGISPONSER-AS kohortundan elde edilen
kesitsel veriler değerlendirilerek, çalışmalarda ve kli© 2011 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 1
nik kullanımda anti-TNF tedavisi için uygun adayların seçiminde, yüksek hastalık aktivitesi için BASDAI ve ASDAS değerlendirmelerinden hangisinin
daha iyi bir seçim olabileceği araştırılmıştır (9).
Sonuçta; AS hastaları artmış BASDAI yerine yüksek
ASDAS değerlerine göre seçilseydi, halen tedavi için
uygun olan hastaların %10’undan azının seçilmemiş
olacağı, ama seçilmemiş ve uygun olacak hastalardan %30’dan fazlasının seçilmiş olacağı görülmüştür.
ASDAS ile uygun adaylar belirlenmiş olsaydı, seçilen hastaların tedaviye daha iyi yanıt verebilecek
özelliklere sahip olduğu, bu nedenle ASDAS yüksek
hastalık aktivitesinin BASDAI yüksekliğinden daha
iyi bir belirleyici olabileceği öne sürülmüştür.
ASDAS, anti-TNF tedaviye yanıtı izlemede başarılı
mı?
BASDAI, anti-TNF tedavi adaylarını belirleme
dışında, klinik pratikte ve çalışmalarda en sık kullanılan hastalık aktivitesi izlem parametresidir. BASDAI, tamamen hastanın verdiği bilgilere dayanılarak oluşturulur. ASDAS’da ise AS hastalık aktivitesini belirlemede ek olarak inflamatuvar göstergelerden de (c-reaktif protein [CRP] ve eritrosit sedimentasyon hızı [ESH]) yararlanılmaktadır. ASDAS’ın
CRP’si normal veya yüksek olanlarda ya da şiş eklemi olan veya olmayanlarda benzer şekilde çalışıp
çalışmadığı tam olarak araştırılmamıştır. Norveç’ten
gelen bu çalışmada Fagerli ve ark., NOR-DMARD
kayıt sisteminde (yeni DMARD başlanan inflamatuvar artritli erişkin hastaların ardışık olarak sisteme
kaydedildiği ve 3., 6. ve 12. ayda ve daha sonra yılda
bir kez izlendiği hasta kayıt sistemi) yer alan 308
AS’li ve anti-TNF ilaç kullanan hasta arasında
CRP’si normal ve yüksek olanları ve şiş eklemi olan
ve olmayanları farklı yanıt kriterlerine göre antiTNF ilaca yanıt yönünden karşılaştırmışlardır (10).
Sonuçta; anti-TNF ilaca başlayan AS’li hastalar arasında bazal CRP değeri yüksek olanların yüksek
olmayan hastalarla karşılaştırıldığında tedaviye
daha sık olarak yanıt verdikleri görülmüştür. Bu
sonuç, hem ASDAS’ın kullanımı hem de inflamatuvar göstergeleri içermeyen ölçüt yöntemleri ile gösterilebilmiştir. ASDAS klinik olarak önemli düzelme
için yanıt sıklığı, diğer ölçütler için yanıtlara benzer
bulunmuş ve CRP’si normal olan ve şiş eklemi
bulunmayan hastalarda da ASDAS’ın yanıt göstergesi olarak kullanılabileceği gösterilmiştir.
Anti-TNF Tedaviye İyi Yanıtı Önceden Gösterebilen
Belirteçler Nelerdir?
Tedavi başlangıcında yüksek CRP değerine sahip
hastaların anti-TNF tedaviye daha iyi yanıt vereceği
konusundaki önceki bilgilerimizi destekleyen yukarıdaki çalışmadan sonra, yine iyi yanıt göstergeleri
arasında sayılan “genç hasta yaşı” ve “kısa süreli
hastalık” prognostik faktörlerinin “tedaviye yanıt”
ile ilişkisi araştırılmıştır. İngiltere’de Headley Court
adlı askeri rehabilitasyon merkezi tarafından İngiliz
Ordusu için verilen romatoloji hizmeti kapsamında
izlenen genç yaştaki, kısa hastalık süreli, ADA veya
ETA kullanan 35 AS’li hastanın verileri, BSR
Biyolojik Kayıt verileri ve bu konudaki üç önemli
çalışmanın sonuçlarıyla karşılaştırılmıştır (11).
Araştırıcılar sonuçlarının önceki verileri desteklediğini bildirmiş ve güvenlik verilerinin de iyi olması
nedeniyle anti-TNF tedaviye erken başlanması
konusunda daha cesur olunması gerektiğini vurgulamışlardır.
Eldeki veriler, erkek cinsiyetin de anti-TNF tedavisine iyi yanıt göstergelerinden biri olduğunu göstermektedir. Kadın hastalar arasında anti-TNF
tedavinin kesilme sıklığının daha yüksek olmasının
nedeni bilinmemektedir. Hollanda’lı araştırıcılar bu
durumun kadın hastalarda daha fazla entezopatik
sorunlar olmasıyla açıklanabileceğini düşünmüşler
ve aşağıda kısaca sözü edilen çalışmayı planlamışlardır. Bu çalışmada, AS için mNY ve aksiyel SpA
için ASAS kriterlerini karşılayan ve aktif hastalık
nedeniyle INF, ETA veya ADA başlanan toplam
220 hasta değerlendirilmiştir (12). Hassas entezis
bölge sayısı (0–28), tedavi başlangıcında ve tedaviden 3 ay sonra değerlendirilmiştir. ASAS 20 yanıt
kriterleri kullanılarak tedaviye yanıt tanımlanmıştır.
Başlangıçtaki entezit sayısı kadınlarda daha fazla
olsa da 3 ay sonraki hassas entezis sayısındaki değişimin kadın ve erkekler arasında karşılaştırılabilir
düzeyde olduğu görülmüştür. Sonuç olarak; erkek
ve kadın hastalar arasındaki anti-TNF tedaviye
yanıt farkı, kadın hastalardaki fazla sayıdaki hassas
entezis bölge sayısı ile açıklanamamıştır.
Radyolojik Kanıt Olmadan Anti-TNF Tedaviye
Başlamak Uygun Olur mu?
Günlük romatoloji pratiğinde karşılaşılan bir
durum; klinik olarak yüksek olasılıkla spondiloartrit
düşünülen ancak pozitif radyografi veya MR görüntüleme bulgusu olmayan aktif hastalığı olan kişilerde, tedavi olarak anti-TNF ilaçlara başlama konusundaki legal sorunlardır. Fransız araştırıcılar bu
nedenle yaptıkları retrospektif çalışmada, radyografik veya MR görüntülemede SpA kanıtı olan 257
hasta ile hiçbir radyolojik görüntüleme (X-ray veya
MRG) bulgusu olmayan 128 hastada INF, ETA ve
ADA tedavilerine verilen yanıtı BASDAI 50, ASAS
20 veya ASAS 40 ve yeterli veri olan durumlarda
ASDAS’a göre, altı ay ve bir yıl sonra karşılaştırmışlardır (13). Yanıt veren hastalar arasında HLAB27’si pozitif olanlarda HLA-B27 negatif olanlara
göre majör ASAS 40 yanıtı daha yüksek orandadır
(%37 vs %23, p=0.05). Diğer iyi yanıt göstergeleri
arasında, diğer çalışmalardakine benzer olarak,
erkek cinsiyet, genç yaşta başlangıç, düşük BASFI,
düşük VAS ağrı, yüksek ESH ve CRP saptanmıştır.
Sonuç olarak; başlangıçta, en az bir adet SpA ile ilişkili görüntüleme bulgusunun olması, anti-TNF ilaca
25
BioExPERT
yanıtı gösteren majör bir prognoz faktörü olarak
değerlendirilmiştir. Bununla birlikte, sadece klinik
kanıtı olan hastalardaki yanıt oranı da ihmal edilemez düzeyde (yaklaşık %40) saptanmıştır. Bu sonuç,
yeni geliştirilen ASAS sınıflandırma kriterlerinin,
hiçbir radyolojik bulgu olmadan da tanı konulmasını sağlayarak klinisyene yardımcı olabileceğini
düşündürmektedir.
SpA’lı Hastalarda Anti-infliksimab Antikorlar
Oluşuyor mu, Oluşuyorsa Bu Antikorlar Uzun
Dönemde Tedavi Etkinliğini Azaltıyor mu?
Son zamanlarda yapılan bazı çalışmalarda, SpA’lı
hastalarda, romatoid artritli (RA) hastalarda olduğu
gibi INF ile tedaviye yanıtın süreç içerisinde azaldığı
veya kaybolduğu gözlenmiş, bu durumun INF’ye
karşı oluşan antikorlarla ilişkili olabileceği düşünülmüştür. İspanya’da yapılan bu çalışmada, uzun
bir süre boyunca INF kullanan SpA’lı hastalarda
anti-INF antikor oluşumunun klinik bulgularla ilişkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır (14).
1999–2010 yılları arasında INF ile tedavi edilen 94
SpA hastasında (50 AS, 12 andifferansiye SpA, 22
psöriatik artrit [pSA] ve 10 inflamatuvar barsak hastalıkları ile ilişkili SpA) ortalama 4.5 yıl süreyle klinik bulgular, serum INF düzeyleri ve anti-INF antikorların varlığı değerlendirilmiştir. Sonuçta; hastaların yaklaşık olarak dörtte birinde anti-INF antikorların ortaya çıktığı ve bu antikorların klinik yanıtın
azalması ve infüzyon reaksiyonlarının ortaya çıkışı
ile ilişki gösterdiği saptanmıştır. Bu durum aynı
zamanda, tedavinin zamanla kesilmesi ile de ilişkili
bulunmuştur.
Anti-TNF Tedaviye Yanıt Vermeyen SpA
Hastalarında Diğer Biyolojik İlaçlarla İlgili
Deneyimler; Umut Verici Ajan Var mı?
Bu kongrede SpA’lı hastalarda anti-TNF dışı diğer
biyolojik ajanların da etkinliği araştırılmıştır.
Daha önce açık etiketli faz II çalışmada (15) aktif
AS’li 20 hastada (10 TNF-naiv ve 10 TNF dirençli)
başlangıçta ve 2. haftada 1000 mg rituksimab
(RTX) kullanılmış ve TNF-naiv grupta 24. haftada
iyi klinik yanıt elde edilmiştir. TNF yanıtsız grupla
karşılaştırıldığında, TNF-naiv grupta önemli sayıdaki daha fazla hastada BASDAI 50 yanıtına ulaşılmıştır. Bu çalışmanın izlem döneminde, RTX’a başlangıçta yanıt verip 24 ile 48. haftalar arasında alevlenme (BASDAI skorunda, >1.5 birim artış) gösteren 5 hastada 2. siklus RTX tedavisinin etkinlik ve
güvenliliğinin araştırılması amaçlanmıştır (16).
Hastalar 2. siklus tedaviden sonra yine 48 hafta
süreyle izlenmişlerdir. Başlangıçta RTX ile tedaviye
iyi yanıt veren aktif AS hastaları 2. siklus RTX tedavisi sonrası da iyi ve sürekli bir klinik yanıt göstermişlerdir. Kırk sekizinci haftada değerlendirilen
dört hastanın ikisi (TNF-naiv) BASDAI 50 ve
ASAS remisyon kriterlerini karşılamışlardır. Bazı
26
Cilt 2, Sayı 1
TNF-naiv hastalarda RTX işe yarayabileceği düşünülebilir. Ancak aktif AS hastalarında B hücrelerine
yönelik tedavilerin net olarak değerlendirilebilmesi
için plasebo kontrollü çalışmalara gereksinim olduğu açıktır.
Anti-TNF ilaçlar aktif AS hastalarının tedavisinde RA’dakinden daha başarılı sonuçlara neden olsalar da, yine de yanıt alınmayan hastalar bulunmaktadır. Abatasept (ABA) yakın geçmişte RA tedavisinde onay almış bir kostimülatör inhibitörüdür. Daha
önce ABA’nın AS’de etkili olduğunu gösteren bir
olgu sunumu ve az sayıda açık etiketli çalışma vardır.
Bu kongrede sunulan açık etiketli çalışmada (17);
ticari kullanımda olan bütün anti-TNF tedavilerin
başarısız olduğu 13 aksiyel SpA’lı hastada (10 kadın,
3 erkek) ABA tedavisinin etkinlik ve güvenliliği araştırılmıştır. Yedinci ayda ilacı kullanmaya devam
eden 12 hastanın üçünde önemli derecede yanıt, dördünde olası bir yanıt elde edilmiş, 5 hasta tedaviye
hiç yanıt vermemiştir. Bir hasta minör yan etki nedeniyle ilacı kesmiştir. Tedavi sırasında önemli bir yan
etki ortaya çıkmamıştır. BASDAI, BASFI, CRP ve
ESH’de önemli derecede düzelme saptanmamıştır.
Sonuç olarak; anti-TNF ilaçlara refrakter SpA’lı
hastalarda ABA’nın orta derecede bir etkisinin olabileceği söylenebilir. Ancak daha geniş ve plasebo
kontrollü çalışmalarla gerçekten bir etkinliğin olup
olmadığı gösterilebilecektir.
Bazı yeni olgu sunumlarında, bir monoklonal
insan anti-IL-6 reseptör antikoru olan tosilizumab
(TCZ) tedavisinin AS’li hastalarda etkili olduğunun
gösterilmesi, AS patogenezinde IL-6’nın rolünü
düşündüren kanıtların da varlığıyla birlikte heyecan
yaratmıştır. EULAR kongresi 2011’de sunulan prospektif ancak kontrol ve karşılaştırma grubu içermeyen bu çalışmada, 5 SpA’lı hastada TCZ tedavisinin
kısa süreli etkinliğinin ve tolere edilebilirliğinin
değerlendirilmesi amaçlanmıştır (18). 3–6 infüzyon
sonrası hastalardan yalnız birinin tedaviye yanıt verdiği görülmüştür. TCZ tedavisinin etkinliğinin araştırıldığı 2. çalışmada ise toplam 18 anti-TNF dirençli
aksiyel SpA’lı hastadaki (9 AS, 3 PsA, 6 andifferansiye SpA) tedavi sonuçları hayal kırıklığı yaratmıştır
(19). Net biyolojik yanıta karşın aksiyel ve periferik
bulgularda hiçbir klinik yarar gözlenmemiştir.
İmmün aracılı inflamatuvar hastalıklarda yeni bir
tedavi yaklaşımı olarak IL-17A’nın nötralizasyonu
araştırılmaktadır. IL-17A’yı hedefleyen tam insan
monoklonal antikoru secukinumab (AIN457) tedavisinin RA, psöriazis ve non-infeksiyöz üveitlerde
yapılan ön çalışmalarda etkili olduğu gösterilmiştir.
Çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü, “proof of
concept” çalışmasında, 1984 mNY kriterlerini karşılayan toplam 30 hastada AIN457 tedavisinin etkinlik
ve güvenliliği araştırılmıştır (20). Primer sonlanma
noktası olarak seçilen ASAS20 yanıtı 6. haftada ilaç
grubunda plasebo grubuna göre önemli derecede
daha yüksek saptanmıştır. Tedavi ilk hafta içinde
BioExPERT
Cilt 2, Sayı 1
etkili olmaya başlamıştır. İki hastada (kan basıncında artış ve ayakta deri altı absesi) yan etki ortaya çıkmıştır. Bu çalışmada sunulan ara veriler AIN457
tedavisinin aktif AS hastalarında yararlı olabileceğini düşündürmektedir. Daha büyük ve uzun süreli
etkinlik ve güvenlilik çalışmalarının yapılması yararlı olacaktır.
Anti-TNF İlaçlar Psöriatik Artritte Yapısal Hasarı
Engelliyor mu?
RA’daki kemik tutulumunun göstergesi, radyografilerdeki erozyon ve periartiküler osteopeni ile gösterilebilen kemik kaybıdır. Kemik kaybının nedeni
osteoklast aktivasyonudur. PsA’da ise radyografilerde hem osteoblastlar hem de osteoklastların aktif
olduğunun göstergesi olarak hem yeni kemik yapımı hem de kemik yıkımı bulguları saptanır. RA’da,
anti-TNF tedavinin el kemik kayıp hızını azalttığı
gösterilmiştir. Bu çalışmada, PsA’da anti-TNF’nin
bu yönde etkisinin olup olmadığının araştırılması
amacıyla, INF veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda, 24. ve 54. haftalarda eldeki kemik kaybı değişiklikleri değerlendirilmiştir (21). PsA’da INF tedavisinin etkinliğinin araştırıldığı IMPACT çalışmasından elde edilen alt analizde, PsA’da eldeki kemik
kaybının durmakla kalmayıp aynı zamanda düzelme gösterebildiği saptanmıştır. Araştırıcılar, bu
sonucun, PsA’daki kemik tutulumunun patofizyolojisinde osteoklastlarla birlikte osteoblastların da
rolünün olduğu konusundaki hipotezi desteklediğini düşünmektedir.
SONUÇ
EULAR 2011 Kongresi’nde, SpA tedavisi konusunda sunulan bildirilerin sonuçlarının genel olarak
önceki bilgilerimizi ve görüşlerimizi destekler nitelikte olduğu görülmektedir. Eldeki bulgular, antiTNF ilaçların erken aksiyel SpA’daki hastalık aktivitesi ve inflamasyonu baskılamada başarılı olduğunu ancak genellikle yapısal hasarı önleyemediğini göstermektedir. Bu durumun, ilaçların SİE ve
omurgadaki inflamasyonu düzeltme yoluyla kronik
bulguların başlangıcı olarak sayılan yağlı dejenerasyonu arttırması sonucunda ortaya çıktığı düşünülebilir. Erken dönemde anti-TNF başlanan ve tedavinin etkili olduğu aksiyel SpA’lı hastalarda, uzun
dönemde tedavi gereksiniminin sürdüğü ve tedavi
altındayken düşük hastalık aktivitesi ve iyi fonksiyon durumunun devam ettiği yönündeki bilgilerimiz desteklenmiştir. Bu arada, IMPACT çalışmasının bir alt analizi, INF tedavisinin PsA’da eldeki
kemik kaybı üzerinde olumlu etkileri olduğunu göstermiştir.
Geçtiğimiz yıl içinde tanımlanan ASDAS değerlendirmesinin, SpA’da hastalık aktivitesini izlemede
ve anti-TNF tedavisi için karar vermede yararlı bir
parametre olduğu görülmüş; bu kongrede yer alan
çalışmalarda da, erkek cinsiyet, genç yaşta başlangıç,
düşük BASFI, yüksek ESH ve CRP değerlerinin
AS’de anti-TNF tedaviye iyi yanıtı önceden gösteren
belirteçler olduğu belirlenmiştir. INF kullanan AS’li
hastalarda anti-INF antikorların varlığı ve bunların
tedavi üzerindeki olumsuz etkileri bir çalışma sonucunda dile getirilmiştir, ancak başka çalışma sonuçlarının görülmesine ihtiyaç bulunmaktadır.
Radyolojik kanıtı olmayan ve anti-TNF tedavi
gereksinimi olan hastaların önemli bir bölümünün
tedaviye iyi yanıt verdiği, bu nedenle yeni ASAS
aksiyel SpA sınıflandırma kriterlerinin bu tedaviye
başlamada yol gösterici olabileceği görülmektedir.
Anti-TNF dışındaki biyolojik tedaviler arasında
yer alan RTX ve ABA ile olumlu, TCZ ile olumsuz
sonuçlar bildirilen hastalar olsa da, bu ilaçların
etkinliğinin araştırılması için geniş kapsamlı ve kontrollü çalışmalara gereksinim vardır. IL-17A monoklonal antikoru tedavide etkili ve güvenli gibi görülmektedir. Daha büyük ve uzun süreli etkinlik ve
güvenlilik çalışmalarının sonuçlarının beklenmesinde yarar vardır.
Kaynaklar
1. Barkham N et al. Clinical and imaging efficacy of infliximab
in HLA-B27 positive patients with magnetic resonance imaging-determined early sacroiliitis. Arthritis Rheum
2009;60(4):946-54
2. Barkham N et al. Continued efficacy of infliximab in the treatment of HLA B27 positive very early ankylosing spondylitis
following its discontinuation; Clinical and imaging results of
the 40 week follow-up study of a three month, randomised, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2010;62(10)Suppl:S806
3. Ash. Z et al. Long term results of a remission induction approach to early axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis
2011;70(Suppl3):129
4. Song IH et al. Clinical and magnetic resonance imaging response to treatment with etanercept in early axial spondyloarthritis: 2 year data of the ESTHER TRIAL. Ann Rheum
Dis 2011;70(Suppl3):338
5. Song IH et al. Development of fatty lesions, ankylosis and
erosions in the spine and sacroiliac joints on whole-body MRI
in early axial spondyloarthritis after treatment with etanercept vs. Sulfasalazine–results of the ESTHER TRIAL at week
48. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):129
6. Hermann KG et al. The effect of golimumab on structural
spinal changes in ankylosing spondylitis: magnetic resonance
imaging results of the placebo-controlled GO-RAISE
STUDY Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):338
7. Wanders A et al. Nonsteroid antiinflammatory drugs reduce
radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis; a randomised clinical trial. Arthritis Rheum
2005;52:1756-65
8. Schiotis R et al. Comparative analysis between NSAIDs versus TNF-alpha blockers on long-term radiographic progression in ankylosing spondylitis. Data from REGISPONSER-AS
COHORT. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):339
9. Vastesaeger N et al. ASDAS high disease activity may be a
better selection criterion than BASDAI elevation for the treatment of ankylosing spondylitis patients with anti-TNF therapy. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):127
10. Fagerli KM et al. The role of CRP and peripheral disease in
achieving ASDAS response to anti-TNF therapy in 308 patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis
2011;70(Suppl3):82
27
BioExPERT
11. Rees J et al. Early intervention with anti-TNF therapy in
ankylosing spondylitis with young age and short disease duration produces superior clinical results in standard clinical
practice. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):337
12. Arends S et al. Tender entheses are not related to differences
in response rate to TNF-alpha blocking therapy between male
and female patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum
Dis 2011;70(Suppl3):339
13. Bisson-Vaivre A et al. Anti-TNF efficiency in patients with
clinical signs of spondylarthritis but without any iconographic
evidence. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):339
14. Plasencia Rodriguez C et al. Influence of immunogenicity on
the efficacy of long-term treatment with infliximab in spondyloarthrities. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):82
15. Song IH, et al. Different response to rituximab in tumor necrosis factor blocker-naive patients with active ankylosing
spondylitis and in patients in whom tumor necrosis factor
blockers have failed: a twenty-four-week clinical trial.
Arthritis Rheum 2010;62:1290-7
28
Cilt 2, Sayı 1
16. Song IH et al. Patients with active ankylosing spondylitis
show clinical response to a second cycle of rituximab – followup of an open label clinical trial. Ann Rheum Dis
2011;70(Suppl3):130
17. Quemeneur AS et al. Treatment of anti-TNF alpha-resistant
axial spondyloarthritis with abatacept: a prospective study.
Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):340
18. Del Castillo Pinol N et al. Tocilizumab for treatment of refractory spondyloarthritis: report of 5 patients. Ann Rheum
Dis 2011;70(Suppl3):343
19. Dudler J et al. Tocilizumab in axial spondylarthropathies:
about 18 cases. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):128
20. Baeten D et al. The anti-IL17a monoclonal antibody secukinumab (AIN457) showed good safety and efficacy in the treatment of active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis
2011;70(Suppl3):127
21. Hoff M et al. Hand bone loss in patients with psöriatic arthritis: sub analyses from IMPACT 2 comparing infliximab and
placebo. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):155
ENBREL MYCLIC ILAN 175X250.FH11 2/22/11 6:04 PM Page 1
C
Composite
M
Y
CM
MY
CY CMY
K
ISSN: 1309-2596
Cilt: 2, Sayı: 1, 2011
BioExPERT
tedavisinde TNF inhibitörleri ile yapılan çalışmalara aitti. Bu çalışmalar arasından
seçilenler Dr. Ömer Nuri Pamuk tarafından gözden geçirildi. Yaklaşık 75 çalışmada ise
diğer biyolojik ajanlarla yapılan araştırmaların sonuçları sunulmuştu. Bunlardan IL-6
reseptörünü ve T hücrelerini hedef alan çalışmalar Dr. Mehmet Sayarlıoğlu,
B hücrelerini hedef alan çalışmalar ise Dr. Salih Pay tarafından özetlendi. Dr. Salih Pay
ayrıca vaskülitlerde ve bağ dokusu hastalıklarında B hücresini hedef alan tedaviler ile
yapılmış az sayıdaki çalışmayı da gözden geçirdi. Spondiloartritlerde biyolojik
ajanlarla yapılan çalışmalar ise Dr. Fatoş Önen tarafından derlendi.
“
“
romatizmal hastalıkların patogenez, tanı ve tedavisi konusunda son gelişmelerin
gözden geçirildiği ve romatoloji alanında önemli çalışmaların sonuçlarının çoğunlukla
ilk olarak duyurulduğu önemli platformlardır. Bu toplantılarda sunulan biyolojik
ilaçlarla ve yeni terapötik ajanlar ile yapılan son klinik çalışmaları gözden geçirmenin
yararlı olacağını düşünerek BioExpert’in daha önceki bir sayısını 2009 yılında
Philadelphia’da yapılan ACR toplantısına ayırmıştık. Bu sayıda da 2011 yılında
Londra’da yapılan EULAR toplantısını gözden geçirdik. EULAR’ın önümüzdeki dönem
başkanlığını yapacak Prof. Dr. Maurizo Cutolo’dan öğrendiğimize göre bu yılki EULAR
toplantısına toplam 3454 abstrakt sunuldu. Bunlardan 119 tanesi (%3.44)

Bio ExPERT - Türkiye Romatoloji Derneği

Transkript

Benzer belgeler

antihiperlipidemik ilaçların ödenme koşulları fibratlar için

KISA ÜRÜN BİLGİSİ XALFU XL 10 mg uzatılmış salımlı

MTX - Romatolojide Son II Yıl

TRAPS

talasemi intermedia - Talasemi Federasyonu

Acari:Trombidiidae: Podothrombium, Thrombium

Fark etmek gerek

Campral 333 mg Enterik Tablet