İndir

Akut Karaciğer Yetmezliği,
Etyoloji, Tanı ve Tıbbi Tedavi
Dr. Murat AKYILDIZ
Yeniyüzyıl Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gaziosmanpaşa Hastanesi,
Gastroenteroloji Bölümü&Karaciğer Nakli Merkezi
‡
‡
Sunum Planı
• Olgu sunumu
• Tanım
• Etyoloji
• Klinik Yaklaşım
‡
Olgu- 1
• 39 yaşında kadın hasta
• Bilinen hastalık veya ilaç kullanım öyküsü yok
• Karın ağrısı ve halsizlik yakınması sonrası acile
başvurmuş
–
–
–
–
AST ve ALT 9800/6400 IU/l
T. Bil/d. Bil 9/4 mg/dl
INR 4,5
HBsAg+, AntiHBc IgM+, AntiHCV (-), antiHAV IgM (-)
• Bilinç tamamen normal ancak AKY tehdidi nedeniyle
transplant Merkezimize yönlendirildi.
‡
Kr
AST
ALT
GGT
ALP
T. Bil.
D. Bil Alb
INR
Amonyak
03.06.15 0.81
9867
6406
93
151
9.28
3.97
3.77
4.42
90
04.06.15 0.80
7162
5505
90
151
9.52
7.43
3.49
5.16
110
Grade 1 HE
05.06.15 0.76
3996
4014
69
138
10.67
7.67
3.03
6.63
176
Grade 2-3
HE
entübasyon
06.06.15 0.63
2130
2992
56
131
12.65
8.5
2.94
7.83
180
‡
Tanım
•
•
•
•
•
Önceden herhangi bir karaciğer hastalığı bulunmaksızın karaciğer fonksiyonlarının
aniden, tam veya tama yakın bir şekilde kaybıyla karakterize
Hepatik ensefalopatinin eşlik ettiği
Potansiyel olarak geri dönüşümlü olabilen
Ancak mortalitesi oldukça yüksek olan bir klinik sendromdur ≈%50
ABD ve Avrupada KC nakli yapılan olguların %5-8
‡
Tanım
 İlk olarak;
 1946 yılında
 Luke ve Mallory ABD ordusunda ortaya çıkan sarılık salgınlarında görülen
fulminan seyirli olguları incelemiş ve;
 Hızla ölümle sonuçlanan akut tip
 Daha yavaş seyirli ancak oldukça kötü prognoza sahip olan subakut tip olmak
üzere hastalığın iki klinik tipini tarif etmişlerdir
Am J Pathol 1946;22:867-945.
‡
Tanım
•
Fulminan karaciğer yetersizliği deyimi;
– İlk kez 1970 yılında Trey ve Davidson tarafından kullanılmış
– Öncesinde herhangi bir karaciğer hastalığı olmaksızın, ağır karaciğer
hasarı sonucu,
– Semptomların başlamasından itibaren 8 hafta içinde hepatik
ensefalopatinin gelişmesiyle karakterize tablo;
– Fulminan karaciğer yetersizliği olarak tanımlanmıştır
Progress in Liver Disease. New York.
Grime and Stratton 1970; 282-298.
‡
Tanım
•
Bernuau ve arkadaşları;
– Sarılığın ortaya çıkışından itibaren hepatik ensefalopati gelişene dek geçen
süre;
• 2 hafta ise fulminan karaciğer yetersizliği,
• 2-12 hafta arasında ise subfulminan karaciğer yetersizliği olarak
tanımlamışlardır
Semin Liver Dis 1986;6:97-106
•
Gimson ise;
– 8-24 hafta arasında ensefalopati gelişen olguları
• geç başlangıçlı karaciğer yetersizliği şeklinde tanımlamıştır
Hepatology 1986;6:288-294.
‡
Tanım
•
1993’te King’s Collage grubu;
– Sarılık ile ensefalopati arasında geçen süre;
• 1 hafta ise hiperakut
• 1-4 hafta ise akut
• 5-12 hafta ise subakut karaciğer yetersizliği
• (Hiperakut: 0-7 gün, Akut:7-28 gün, Subakut: > 28 gün)
Lancet 1993;342;273-275.
‡
Tanım
N Engl J Med 2013;369:2525-34.
‡
Tanım
•
•
Hiperakut: acetaminofen ve viral
Subakut: idiosinkretik ilaç ya da nedeni bilinmeyen
•
•
Hiper akut: Prognoz daha iyi
Subakut: Prognoz daha kötü
‡
Destek tedavileri ile sağkalım giderek artmakta
2015;21:134-41
12
‡
Etyoloji
‡
Etyoloji;
N Engl J Med 2013;369:2525-34.
‡
ABD’de etyoloji:
‡
Türkiye’de AKY
•
•
Derleme
Toplam 308 hasta
77 (%65)- kc nakli sonrası yaşam
64 (%36)- konservatif tedavi sonrası yaşam
Turk J Gastroenterol 2014; 25: 35-40
‡
Türkiye’de AKY etiyolojisi
Çocuklarda;
Hepatit A
Wilson
Mantar
Erişkin:
Hepatit B
İlaçlar
Mantar
Turk J Gastroenterol 2014; 25: 35-40
‡
Türkiye’de AKY etiyolojisi
Çocuklarda;
Hepatit A
Wilson
Mantar
Erişkin:
Hepatit B
İlaçlar
Mantar
Turk J Gastroenterol 2014; 25: 35-40
‡
AKY’nin en sık nedenleri
Viral nedenler
İlaçlar
(HBV, HEV, HAV)
(paracetamol)
‡
AKY’nin başlıca diğer nedenleri











Otoimmun hepatit
Eklamsi, preeklamsi
Gebeliğin yağlı karaciğeri
Hemoliz, artmış karaciğer testleri, ve düşük trombosit (HELLP) sendromu
Viral enfeksiyonlar (Epstein-Barr virus , herpes simplex virüs, cytomegalovirus
gibi)
Hepatik iskemi ( kardiyojenik şok, volüm azlığı gibi)
Malign infiltrasyon (lenfoma, hemotolojik kanserler, metastatik akciğer ya da
meme kanseri gibi)
Karaciğer transplantasyonu sonrası primer graft disfonksiyonu
Toksinler (Amanita phalloides gibi)
Vasküler bozukluklar (Budd-Chiari sendromu, sinusoidal obstrüksiyon
sendromu, cerrahi sonrası portal venin iyatrojenik tıkanıklığı gibi)
Wilson hastalığı
‡
Viral nedenler
•
Hepatit A;
– Direkt temas, kontamine gıda ve sularla bulaşmaktadır.
– Gelişmiş ülkelerde yoğun aşılama programları ile az sıklıkla
görülmektedir.
– Dünyada yılda 1.5 milyon olgu görülmekle birlikte bunların ancak
%1’inden azında AKY görülmektedir.
– Gençlerde hiperakut ve akut formu görülürken
– Yaşlılarda daha çok subakut formu görülmektedir ve daha kötü
gidişlidir.
‡
Viral nedenler
•
Hepatit E virusu;
– Fekal–oral yolla bulaşmaktadır.
– Tropikal ve subtropikal bölgelerde endemiktir.
– Akut karaciğer yetmezliği gelişen çoğu olgular Hindistan, Çin, Pakistan ve
güney Asya’da görülmektedir.
– Yaşlılarda ve altta yatan kronik hastalığı olanlarda mortalite daha yüksektir.
– Gebelikle üçüncü trimesterde sık görülmektedir.
– İlk yayınlar gebelikte görüldüğünde mortalitenin yüksek olduğunu bildirmekle
birlikte, yeni yayınlarda gebelik dışında görülen olgulardaki mortalite ile
benzer olduğu bildirilmiştir.
– Sıklıkla hiperakut formda karşımıza çıkar.
– Hepatit E’ye bağlı karaciğer yetmezliğinde genellikle prognoz iyi olmasına
rağmen acil nakil yapılamadığında mortalite %50’yi aşabilmektedir
‡
Viral nedenler
•
Hepatit B;
– Kan ve vücut sıvıları ile vertikal ve horizontal olarak infekte kişilerden
bulaşabilmektedir.
– Avrupa’da AKY olgularının yaklaşık %30’unu oluştururken, Asya, Afrika ve
Amazon bölgesinde ana nedeni oluşturmaktadır.
– Akut hepatit B hastalarının <%4’ünde AKY gelişmekle birlikte mortalite
hepatit A ve E’ye göre daha yüksektir.
– Aşılamanın giderek artmasıyla birlikte Dünyada hepatit B insidansı azalmaya
başlamıştır.
– Buna bağlı olarak AKY ve buna bağlı mortalite azalmıştır.
– Hepatit B’ye bağlı AKY sadece akut infeksiyonda görülmez.
– Kronik enfeksiyonun değişik aşamalarında da görülebilir. Kronik zeminde
gelişen AKY’nin prognozu daha kötüdür.
– AKY daha çok akut formda kendini gösterir ve yaşlılarda prognoz daha
kötüdür.
‡
Viral nedenler
Hepatit C;
– AKY Avrupa’da ve ABD’de daha az sıklıkla görülmektedir.
– Olgular daha çok Japonya ve Hindistan’dan bildirilmektedir.
• Herpes simplex virus (HSV) types 1 ve 2, human herpes virus 6, varicella zoster
virus (VZV), Epstein-Barr virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), ve parvovirus
B19’un;
– AKY’nin nadir viral nedenleri olduğu gösterilmiştir.
• SEN, TT (transfusion transmitted), ya da hepatitis G virus’leri ile ilgili çok az veri
vardır.
‡
Etiyolojiye göre farklılıklar
‡
İlaçlar: Paracetamol
•
•
•
•
•
•
AKY’nin 2. Sıklıkta nedenidir.
Avrupa ve ABD’de olguların çoğunluğunu oluşturmaktadır
İlaçlar içinde en sık neden parasetamol(asetaminofen)’dir.
Parasetamol genellikle intihar amaçlı ya da yanlışlıkla yüksek doz alındığında AKY
oluşmaktadır.
Genellikle hiperakut formda görülür.
Ancak nakil kriterlerini taşımayan olgularda prognoz diğer nedenlerden sıklıkla
daha iyidir.
‡
İlaçlar: Paracetamol
•
•
•
İngiltere’de 1980-1990’larda parasematol nedenli intihar girişimleri
nedeniyle yıllık yaklaşık 40000 hastane yatışı ve 500 ölüm bildirilmiştir
1998 yılından sonra bu nedenle ulusal önlemler alınmış ve parasetamol ilişkili
AKY azalmaya başlamıştır.
ABD’de ise parasetamol AKY’nin en sık nedenidir ve insidansı da artmaktadır
‡
İlaçlar: Diğer ilaçlar
•
•
•
•
•
•
Parasetamol dışı ilaç toksisitesi son 50 yıldan beri güvenlik nedeniyle
piyasadan ilaç çekilmelerinin en önemli nedenidir.
İlaca bağlı toksisitelerin <%1’inde AKY gelişir.
Böylece yıllık insidans yaklaşık 1 milyonda 1-2 olgudur.
İlaç ilişkili AKY yaşlılarda daha sık görülmektedir.
Parasetamol dışı ilaç toksisiteleri çoğunlukla tahmin edilemez ve bireyseldir.
İlaç kesildikten sonra bulgular ortaya çıkabilir hatta bazı olgularda bu aylar
sonra olabilir
İlaçlar: Diğer ilaçlar
‡
Mantar Zehirlenmesi
•
Amanita phalloides;
– Mantarlar içinde en çok zehirlenme ve ölüme yol açan mantardır.
– 2 tane ısıya dayanıklı toksini vardır.
– Bunlardan phallotoxin;
• Enterosit membranında hasar yapar.
– Alfa-amanitin toxin (amatoxin) ise;
• Hepatosit hasarından sorumludur
• Letal dozu 0.1-0.3 mg/kg’dır.- 3 mantar
‡
‡
Mantar Zehirlenmesi
 6-12 saat asemptomatik fazdan sonra:
 3 tane klinik faz görülür.
Gastrointestinal faz;
Kusma, karın ağrısı ve diyare ile kendini gösterir (Faz 1: 12 -24 saat).
Hepatotoksik fazda;
Karaciğer hasarı bulguları görülür (Faz 2: 24-48 saat).
3. faz ; (Faz 3: 4-7 gün);
Burada AKY, hepatorenal sendrom, kanama, konvülsiyon, koma ve ölüm
görülür.
Mortalite yaklaşık %10 ile % 30 arasındadır
‡
Wilson- AKY
•
•
•
•
•
•
•
Coombs negatif hemolitik anemi
Çok yüksek bilirubin düzeyleri
Orta düzeyde yüksek aminotransferazlar(<500 IU/l),
Yüksek serum ve idrar bakırı
Normal ya da düşük ALP
ALP/Bil< 2.0
AST/ALT >4.0
‡
Laboratuvar
‡
Başlangıç laboratuvar testleri
 Kan testleri
 Kan grubu
 Komplet kan sayımı(hemogram)
 Elektrolitler ve böbrek testleri – Na, K, Cl,
 CO2, BUN, Kre
 International normalized ratio(INR)
 Factors 5, 7
 Karaciğer paneli
 Alanine aminotransferase(ALT)
 Aspartate aminotransferase(AST)
 Alkaline phosphatase(ALP)
 Total bilirubin
 Direkt bilirubin
 Albumin
 Gamma glutamyl transpeptidase(GGT)
 Kan laktat düzeyi
 Amonyak
 Kan gazı
‡
Başlangıç laboratuvar testleri
 Viral göstergeler
 Hepatit A virus IgM
 HBcAb IgM
 HBsAg



Anti Hbs
Anti HBc total
Hepatit B virus DNA
 Hepatit C virus antikoru
 Hepatit C virus RNA
 Hepatit E virus antikoru





Cytomegalovirus (CMV) PCR
CMV Antikoru
Herpes simplex virus (HSV) PCR
HSV Antikoru
Epstein-Barr virus Antikoru
‡
Başlangıç laboratuvar testleri
•
•
•
Otoimmun göstergeler
– Antinuclear antibody (ANA)
– Antismooth muscle antibody (AMA)
– Anti-liver kidney microsomal (Anti LKM)
– SLA
– Serum Ig G düzeyi
Metabolik göstergeler
– Urik asid
– Serum ve idrar bakırı
Hiperkoagulabilite göstergeleri
– Lupus anticoagulant
– Factor 5 Leiden
‡
Başlangıç laboratuvar testleri
•
•
•
•
•
•
Toksikoloji ve ilaç paneli
– Acetaminophen
– Opiatlar
– Barbituratlar
– Cocaine
– Alkol
Gebelik testi (kadınlar için)
– Beta human chorionic gonadotropin
İdrar testleri
– İdrar elektrolitleri ve osmolalitesi
Kan kültürleri
İdrar kültürleri
Görüntüleme ve diğer testler
– Akciğer grafisi
– Abdominal ultrason ve doppler
– EKG
– Ekokardiogram
AKY’de prognostik değeri olan
laboratuvar testleri
•
•
Sık kullanılan
– Koagulasyon parametreleri
(MELD, Kings)
– Serum bilirubin
– Serum transaminazları(Hepatit A; ALT<2600, krea>2.0-kötü)
– Serum kreatinin (MELD, Kings)
– Artreial PH (Kings)
– Serum laktat(Kings)
– Factor V (Clichy)
Daha az kullanılan
– AFP- artan AFP iyi
– Amonyak- yüksek amonyak kötü
– Galaktoz eliminasyonu-düşük ise kötü
– Gc globulin-düşük ise kötü
– Serum fosfat- yüksek kötü
– Canlı hücre sayısı <(%25-%40)- kötü
– Karaciğer büyüklüğü ( küçük karaciğer <1000 mL -kötü)- japonya
‡
‡
Laktat
•
AKY’de yüksek laktat;
– Aşırı hepatik nekroza bağlı laktat klerensinde azalma
– Sistemik hemodinamik disfonksiyon
– Bozulmuş oksijen kullanımını yansıtır
– Erken dönemde laktat artışı ve mortalite arasında iyi bir korelasyon vardır
Bernal et al: Lancet 2012
‡
Laktat
•
Kabulden sonra 4. saatte >3.5 mmol/L ise
– Duyarlılık:%67
– Özgüllük:%95
– Mortalite: %78
Bernal et al Lancet 2012
‡
Laktat
•
Sıvı verilmesini takiben 12. saatte Laktat>3.0 mmol/L ise;
– Duyarlılık: %76
– Özgüllük:%97
– Mortalite: %89
Bernal et al:Lancet 2012
‡
Amonyak
‡
Amonyak ve serebral herniasyon
Amonyak;
intrakranial hipertansiyon
ve ortalama yaşam süresi
‡
‡
‡
KLİNİK YAKLAŞIM
 Metabolik ve hemodinamik stabilite sağlanmalı
 Hipoglisemi açısıdan İV glukoz infüzyonu,
 Yüksek volüm ve hipotonik aşırı sıvı verilmesi serebral ödemi artırabilir!!,
 Tüm olgulara NAC infüzyonu,
 Dolaşım Desteği
 Hipotansiyondan kaçınılmalı
 Yeterli volum replasmanına rağmen hipotansif ise norepinefrin infüzyonu; gerekirse VP
analogları eklenmeli
 Subklinik surrenal yetmezliği akılda tutulmalı; glukokortikoid desteği!!
 Kardiyak disfonksiyon ekokardiyografi ile kontrol edilmeli
 Katabolik süreç ve nutrisyon desteği sağlanmalı
 Enteral/parenteral; protein 1-1.5 g/kg/gün olmalı
 Koagülopati, spontan kanama çok nadir
 girişimsel işlem yapılmadıkça TDP verme,
 hem işe yaramıyor hem de serebral ödemi artırıyor
 Ajitasyon varsa proflaktik entübasyon; aspirasyon pnömonisine dikkat!!
 Antibiyotik proflaksisi; merkez deneyimine göre
 Gr +/- ve antifungal
 Piperaslin-tazobactam+flukanazol
 Nazokomiyal sepsis!!
46
‡
KLİNİK YAKLAŞIM-2
• Solunum Desteği
– Endotrakeal entübasyon sıklıkla gerçekleşir
• Erken dönemde genellikle gerek olmaz
• Ensefalopati ilerlediğinde ve/veya nazokomiyal sepsis gelişince
solunum yetmezliğide tabloya eklenir
• Solunum desteği klasik YBÜ hastalarıyla benzerdir
• Hiperventilasyon ve hipokapni ile intrakraniyal basınç
düşürülmeye çalışılabilir ancak devaamlı hiperventilasyondan
kaçınılmalı!
– Renal Destek
•
•
•
•
%50 olguda renal disfonksiyon gelişir
Yaşlı ve parasetamol nedenli olgularda daha sık
Mortaliteyi artırır
Gereğinde renal replasman tedavisi yapılmalı
47
‡
KLİNİK YAKLAŞIM-3
 Nörolojik Takip
 İntrakraniyal hipertansiyon ve serebral herniasyon fatal
sonuçlanır
 Sirotik hastalardaki amonyak düşürücü tedavilerin burada
etikinliği yok!
 Amonyak>200 veya >150 ve kardiorespiratuvar disfonksiyon
varsa dikkat!!
 Ensefalopati derecesi ve beyin ödemini azaltmak temel hedef
 Enfeksiyondan korumalı
 Serebral perfüzyonu sağlamak için hipotansiyon önlenmeli
 Serebral ödemi azaltmalı, hedef serum osmolalitesi <320 mOsm/l
 Hipertonik saline %30 NaCl 20 ml bolus veya %20 NaCl 200 ml
 %20 mannitol 2ml/kg
 Dirençli olgularda IV bolus 0,5 mg/kg indometazin
 Hipotermi (metabolizmayı ↓, sistemik amonyak üretimini ve serebral uptake ↓)
 32-33 ºC ?
 Genel öneri vucut ısısını 35-36 ºC de tutmak yüksek ateşi engellemek
48
‡
Etyolojiye Yönelik Tedavi
• NAC infüzyonu
– Tüm AKY li olgular
– Mantar intoksikasyonu, paracetamol ve DILI belirgin fayda
görmekte
• Antiviral tedavi
– HBV de
• Steroid
– Otoimmun hepatit
• 4. günde INR ve bilirubinde yanıt alınmaması----TX
• 7 günlük steroide MELD-Na skorunda değişkenlik olmaması---TX
• Plazmaferez
– Wilson
– Toksik nedenli AKY
49
‡
Yapay KC Destek Sistemleri
• MARS
• Prometheus
• Yüksek volumlü plazmaferez
– ELAD (extra-corporeal Liver Asist Device)
– BLSS (Liver bioartificial support system)
– Hepat-Assist ….
• Metanalizlerde sağkalım üstünlüğü kanıtlanmamış
• Maliyet!!
50
‡
Akut Karaciğer Yetersizliğinde KC Transplantasyonu
 Kings College kriterleri
 Parasetamol
 Arteriyel Ph <7.3 veya PT >100 sn Cr>3.4 mg/d, Grade III-IV HE
 Parasetamol dışı
 PT >100 sn




INR >6.5
Yaş <10 veya >40 yaş
Bilirubin >17.4 mg/dL
Etyoloji
(seronegatif grup, ilaç reaks.)
 Sarılık ile HE arası >7gün
 Clichy kriterleri
 Faktor V duzeyi<%20 veya grade 3-4 koma
 MELD
 >35 parasetamol dışı nedenlerde mortaliteyi predikte etmekte
‡
‡
‡
‡
‡
Akut Karaciğer Yetersizliğinde KC Transplantasyonu
•
Canlı vs Kadaverik
•
Merkez tecrübesi
•
Klinik seyir
•
Zamanlama
‡
‡
‡
Sonuç olarak;
•
AKY’de farklı nedenlerle aynı klinik tablo;
– Sarılık
– Koagulopati
– Hepatik ensefalopati
•
•
•
Gelişmiş ülkelerde ilaçlar, doğuda viral nedenler
Tüm olgularda NAC infüzyonu
Multiorgan yetmezliği riski nedeniyle destek tedavisi ve YBÜ de izlem
–
–
–
–
–
–
•
Nutrisyon, sıvı ve elektrolit
Kardiyovaskler stabilizasyon
Solunum desteği
Renal Yetmezlik riski
Serebral ödem ve intrakraniyal basınç artış
Antibiyotik proflaksisi merkeze göre değişebilir
KC transplantasyonu açısından zamanlama önemli
‡