Immunoloji 2010:Layout 1 - Turkish Journal of Immunology

Mevsimsel İnfluenza ve Bağışıklama
Seasonal Influenza and Immunization
NİZAMİ DURAN
Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Hatay, Türkiye
ÖZET
İnfluenza dünya çapında her yıl yaklaşık 3-5 milyon kişinin hastalanmasına ve 300.00-500.000 kişinin de ölümüne sebep olan bir
solunum yolu hastalığıdır. İnfluenza virüsleri çocuklar, gebeler ve 65 yaşından büyükler arasında daha ciddi komplikasyonlara
sebep olsa da, insanlar arasında tüm yaş gruplarında hastalıklara sebep olabilmeketedir. İnfluenza A ve influenza B hastalığa yol
açan 2 önemli tiptir. İnfluenza A influenza B’den daha ciddi infeksiyonlar yapar. İnfluenzadan korunmada et etkili yöntem aşılamadır. İnfluenzanın etkisini azaltmada en etkili strateji yıllık olarak aşılanmadır. Günümüzde inaktif influenza aşısı ve canlı attenüe
influenza aşısı olmak üzere iki tip influenza aşısı mevcuttur. İnfluenza aşıları 2 farklı influenza A virüsü ile 1 influenza B virüsü içerir.
İnfluenza aşı içeriği devamlı değişmektedir, Dünya sağlık örgütü insanlarda infeksiyonlara sebep olan virüsleri sürekli takip etmektedir. Dünya Sağlık Örgütü her yıl dolaşımdaki virüs suşlarını içeren bir aşı kompozisyonu önermektedir.
Anahtar Kelimeler: Mevsimsel influenza, immünizasyon, influenza virüs, aşılama, korunma
ABSTRACT
Influenza is a respiratory infection that causes illness of 3-5 million people and 300.000 to 500.000 deaths annualy, worldwide.
Though influenza viruses cause serious complications among children, pregnants and persons aged >65 years, influenza disease
can occur among persons of all ages. Influenza A and influenza B are two main types that cause infection. Influenza A usually
causes a more severe illness than influenza B. Influenza vaccination is the most effective method for preventing influenza. The
most effective strategy for reducing the effect of influenza is annual vaccination. There are two types of influenza vaccine; trivalent
inactivated (killed) influenza virus vaccines (TIV) and trivalent live attenuated influenza virus vaccine (LAIV). Influenza vaccines
contain three different viruses; two different influenza type A strains and one influenza type B strain. World Health Organisation
(WHO) annually recommends a vaccine composition that targets the three most representative strains in circulation. WHO annually
recommends a vaccine composition that targets the three most representative strains in circulation.
Key Words: Seasonal influenza, immunization, influenza virus, vaccination, prevention
Turk J Immunol, 2010; 15: 1
Received: 01.04.2010
Revised: 05.10.2010
Accepted: 12.10.2010
virüslerinin genetik olarak yeniden düzenlenmesi
sonucu ortaya çıkan H1N2 tiplerine de bazı influenza
sezonlarında rastlanmıştır. Hem influenza A subtipleri
hem de influenza B virüsleri bazı antijenik benzerlikler
temelinde gruplara ayrılır. Yeni influenza varyantları
viral replikasyon sırasında meydana gelen nokta
mutasyonlarından kaynaklanan antijenik değişimler
(antijenik shift) sonucu meydana gelmektedir1.
İNFLUENZA VİRUS
nfluenza A ve B tipleri epidemik insan hastalıklarına
sebep olan influenza virüsleridir. İnfluenza A virüsleri yüzey antijenlerine (hemaglutinin ve nöraminidaz)
göre subtiplere ayrılır. İnfluenza A (H1N1, H3N2) ve
influenza B virüsleri 1977’den beri global olarak dolaşan virüsler olmuşlardır. Muhtemelen H3N2 ve H1N1
İ
20
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
boyunca devam edebilir5. Fakat deneysel olarak yapılan çalışmalarda yayılan virüs miktarı ve infektivitenin
hastalığın başlangıcından sonraki 3-5 gün içinde hızla
azlamaya başladığı gösterilmiştir6. Virüs yayılımı
küçük çocuklarda infeksiyonun başlangıcından birkaç
gün önce başlamakta, semptomların belirmesinden
sonra 10 günden daha uzun bir süre devam etmektedir7. Ciddi immünyetmezliği olan kişilerde virüs yayılımı
haftalar hatta aylar boyunca devam edebilmektedir8.
İnfluenza infeksiyonu ani başlayan solunum
yolu semptomlarıyla (ateş, miyalji, başağrısı, kırıklık, kuru öksürük, boğaz ağrısı ve rinit gibi) karakterizedir. Çocuklarda ortakulak iltihabı, bulantı ve
kusma gibi problemlerin sıklıkla tabloya eşlik ettiği
bildirilmiştir9,10. Komplike olmayan influenza vakalarında öksürük ve kırıklık iki haftadan daha uzun
bir süre devam etmesine rağmen, çoğu kişide tipik
olarak 3-7 gün içinde düzelir. Fakat influenza virüs
infeksiyonları primer olarak viral pnömoniye sebep
olabilir, kişide pulmoner ve kardiyak hastalıklar gibi
altta yatan çeşitli hastalıklar var ise ciddi sonuçlar
doğurabilir ve sekonder bakteriyel pnömoni, sinüzit, orta kulak iltihabına yol açabilir veya diğer viral
ve bakteriyel patojenlerle birlikte koenfeksiyonlara
yol açabilir9. İnfluenza virüs infeksiyonlu küçük
çocuklar yüksek ateşle bakteriyel sepsisi taklit
eden semptomlar gösterebilir11.
İnfluenza virüs infeksiyonu nedeniyle hastaneye
yatan çocukların %6-20’sinde ateşli nöbetlerin görüldüğü bildirilmiştir12. İnfluenza infeksiyonlu olduğu
laboratuvar sonuçları ile doğrulanan, hastanede
yatan çocuklar arasında yapılan çalışmalar göstermiştir ki, hastaneye yatış sürelerinin çoğunun kısa
(2 gün veya daha kısa) olmasına rağmen, yatış yapılan çocukların %4-11’nin yoğum bakım ünitesinde
tedavi gerektirdiği ve %3’ünün de mekanik ventilasyon ihtiyacı olduğu bildirilmiştir13.
İnfluenza virüs infeksiyonlarının nadiren de olsa
ensefelopati, transvers myelit, miyozit, miyokardit,
perikardit ve Reye sendromu ile ilişkili olduğu bildirilmiştir13,14.
İnfluenza virüs infeksiyonu nedeniyle oluşan
solunum yolu hastalıklarını diğer respiratuvar patojenlerin oluşturduğu hastalıklardan klinik belirti ve
semptomlar açısından ayırt etmek zordur.
Laboratuvarca doğrulanmış influenza infeksiyonlarında hastalığın başlangıcında vakaların %7988’inde ateş ve öksürüğün görüldüğü bildirilmiştir16.
İnfluenza B virüsleri genetik açıdan farklı iki tipe
(Yamagata ve Victoria) ayrılmakta, fakat subtiplere
ayrılarak sınıflandırılmamaktadır. İnfluenza B virüslerinin antijenik drift hızı influenza A virüslerinden
düşüktür1.
Yüzey antijenlerine karşı kazanılan bağışıklığın
(özellikle hemaglutinin proteinine karşı) infeksiyona
yakalanma olasılığını azalttığı bildirilmiştir2. İnfluenza
virüs tiplerine ya da subtiplere karşı oluşan antikorlar
tip spesifiktir, influenza virüsünün bir tipine karşı oluşan antikorun diğer tipe ya da alt tiplere karşı koruyuculuğu yoktur. Ayrıca, influenza virüsünün bir tipine ya
da subtipine karşı oluşan antikor aynı tipin ya da subtipin yeni bir antijenik varyantıyla oluşan infeksiyona
karşı koruma sağlamayabilir3.
İnfluenza virüslerinin antijenik shift ile yeni antijenik varyantların sık görülmesi mevsimsel epideminin
virolojik temelini oluşturur. Bu influenza aşılarının yıllık
olarak dolaşan suşları kapsayarak her yıl yeniden
hazırlanmasını gerektirir. Daha dramatik değişiklikler
ya da antijenik shiftler (büyük mutasyon) daha az sıklıkla oluşur. Sonuçta bir pandemiye neden olabilecek
yeni bir influenza A virüsünün ortaya çıkmasına
sebep olabilir. Meydana gelen yeni influenza A subtipleri insandan insana bulaşabilecek özellikte olduğunda ciddi bir pandemi sebebi olabilir. İnsanlar antijenik
değişim sonucu meydana gelen yeni virüs tipine karşı
bağışık olmadığından yeni virüs tipi potansiyel olarak
bir pandemi sebebi olabilir1.
KLİNİK
İnfluenza virüsleri insanlar arasında solunum
yoluyla damlacıklarla kişiden kişiye bulaşır (infekte
kişinin öksürmesi ya da hapşırması ile)4. Bulaş infekte kişi ile duyarlı kişi arasında infekte damlacıklarla
olmaktadır. Damlacıklar havada asılı kalmaz ancak 1
metre kadar mesafeler içinde hava yoluyla hareket
edebilmektedir. Solunum damlacıkları ile infekte
yüzeylere temas diğer bir önemli bulaş yoludur.
Hava yolu ile bulaş konusunda sınırlı veri bulunsa da
bulaşın hava iletim yoluyla (5 μm den küçük infekte
damlacık partikülleri havada uzun süre askıda kalabilmektedir) da olabileceği düşünülmektedir4.
İnfluenza virüsleri için tipik inkübasyon süresi
1- 4 gün arasındadır (ortalama olarak 2 gün)1. Virüs
yayılımı yetişkinler arasında infeksiyonun semptomlarının ortaya çıkmasından 1 gün öncesinden başlar,
hastalığın ortaya çıkmasından itibaren 5-10 gün
21
Vol.15, No.1, 2010
TURK J IMMUNOL
da influenza ilişkili hastalıklar nedeniyle yıllık ortalama ölüm oranının 19.000-36.000 arasında değiştiği
bildirilmiştir20.
İnfluenza virüsleri insanlar arasında tüm yaş
gruplarında infeksiyon sebebidir1. İnfeksiyon oranı
çocuklar arasında en yüksektir, fakat hastaneye
yatış, komplikasyon ve ölüm riski 65 yaşından
büyükler, küçük çocuklar ve altta yatan herhangi bir
hastalığı bulunan kişilerde daha yüksektir21.
İnfluenza ilişkili hastaneye yatış ve ölüm oranları
farklı influenza epidemilerinde yaş gruplarına göre
değişim göstermektedir. Bir çalışmada dolaşım ve
pulmoner hastalığı olanlarda influenza ilişkili ölüm
oranlarının, 0-49 yaş aralığında ortalama 100.000
kişide 0.4-0.6, 50-64 yaş aralığında 7.5 ve 65 yaş ve
üzeri yaş grubunda ise 98.4 olduğu bildirilmiştir20.
Küçük çocuklarda öksürük ve ateş gibi tipik influenza semptomları daha az görülmektedir. 5-12 yaşlarında çocuklar arasında yapılan bir çalışmada influenzaya özgü tipik belirtiler olan ateş ve öksürük %71-83
arasında görülürken, 5 yaşından küçük çocuklarda ise
bu oranın %64’e kadar düştüğü bildirilmiştir16.
Akut solunum yolu semptomları ve ateşi olan
çocukları kapsayan geniş çaplı bir sürveyans çalışmasında 6 aydan küçük çocuklar arasında influenza infeksiyon oranının %70, 6 ay-5 yaş arasındaki
çocuklarda ise influenza virüs infeksiyonu oranının
%91 olduğu bildirilmiştir. Laboratuvarda doğrulanmış influenza infeksiyonu olan çocukların sadece
%28’inin hastaneye yatış yaptığı bildirilmiştir11.
Yaşları daha büyük olan hastalar arasında yapılan
çeşitli çalışmalarda klinik tanının oldukça kötü bir
performans gösterdiği bildirilmiştir. Bir çalışmada
60 yaş ve üstündeki kişiler arasında ateş ve öksürük gibi tipik influenza belirtilerinin %30 oranında
olduğu bildirilmiştir17.
ÇOCUKLARDA İNFLUENZA
İNFEKSİYONLARI
İnfluenza ilişkili hastalıklar genellikle 5 yaşından
küçük çocuklar arasında hastaneye başvurmayı
gerektirir. Bir çalışmada ateşle seyreden influenza
virüs infeksiyonu olduğu doğrulanan 5 yaşından
küçük çocukların %10-19’unun hastane polikliniklerine, %6-29’unun da acil servislere müracaat ettiği
bildirilmiştir. Bu verilerden hareketle influenza nedeniyle yıllık ortalama her 1000 çocuktan 50-95’inin
polikliniklere, 6-27’sinin de acil servislere müracaat
ettiği tahmin edilmektedir.11 İnfluenza sezonlarında
15 yaşından küçük her 100 çocuktan 7-12’sinin
ayaktan tedavi aldığı, 5-7’sine de antibiyotik tedavisi verildiği, çocuklarda yaşın artmasının bu oranlarda azalmaya sebep olduğu bildirilmiştir22.
İnfluenza ilişkili hastaneye yatış oranları bebekler ve küçük çocuklar arasında büyüklerden oldukça yüksektir. Diğer yaş gruplarıyla kıyaslandığında
influenza ilişkili komplikasyonlar 65 yaş ve üstündeki kişiler arasında oldukça yüksektir16,18,21.
Laboratuvarca doğrulanmış influenzaya bağlı
yıllık hastaneye yatış oranlarının yaşla birlikte azaldığı bildirilmiştir. Altı aydan küçük çocuklarda hastaneye yatış oranı her 100.000’de 240-270 arasında
değişirken, 2-5 yaş arasındaki çocuklarda bu oranın 100.000’de 20’ye kadar düştüğü bildirilmiştir.
Hastaneye yatış oranının 5 yaşından küçük, yüksek
sağlık riskli çocuklar arasında 100.000’de 250-500
dolaylarında olduğu bildirilmiştir23.
İNFLUENZAYA BAĞLI HASTANEYE
YATIŞ VE ÖLÜM
İnfluenza epidemileri tipik olarak sonbahar ve
kış ayları boyunca görülür. Birleşik Devletler’de
influenza Nisan ve Mayıs aylarında pik yapar.
İnfluenza infeksiyonlarına ileri yaşlarda ve gebelikte
ya da kardiyovasküler hastalıklar veya kronik diğer
hastalıklar gibi altta yatan diğer herhangi bir kronik
hastalık eşlik ettiğinde hastanın hastaneye yatışı
gerekebilmekte ve ölümle sonuçlanabilmektedir.
İnfluenza virüs infeksiyonları laboratuvarca doğrulanmadan influenza virüslerinin etkilerini değerlendirmek yanlış olur. Çünkü RSV (respiratory syncytial virus) gibi solunum yolu infekyonu yapan virüsler
da aynı sezon içinde influenza virüsleri gibi solunum yolu infeksiyonlarına yol açabilmektedir18.
Birleşik Devletler’de influenza ilişkili hastalıklar
nedeniyle hastaneye yatış sayısının yıllık ortalama
226.000, influenza sebebiyle ortalama ölüm sayısının ise yıllık 17.000-51.000 arasında değiştiği (ortalama 36.000) bildirilmiştir19,20.
İnfluenza komplikasyonları bakımından 65 ve
üzeri yaş grubundaki kişiler önemli derecede riskli
grupta olduğundan bu yaş grubunda influenza ilişkili hastalıklar sebebiyle ölüm oranı yüksek olabilmektedir20. Dolaşım ve pulmoner hastalığı olanlar-
22
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
Çocuklar arasında influenza ilişkili ölüm yaygın
değildir. Bir çalışmada 5 yaşından küçük çocuklar
arasında ölüm oranı 100.000 de 0.4 olarak bulunurken, 65 yaş ve üzerindeki kişiler arasında ölüm oranının 100.000’de 98.3 olduğu bildirilmiştir.20 Bir
influenza sezonunda influenza ilişkili olduğu doğrulanan 153 pediatrik ölümün 96 (%63)’sının 5 yaşından küçükler arasında ve 61 (%37)’inin 2 yaşından
küçükler arasında olduğu tespit edilmiştir.
Kaybedilen 100 (%67) çocukta aşılama için herhangi bir temel sağlık sorunu bulunmadığı bildirilmiştir.24 Bir çalışmada influenzadan öldüğü doğrulanan çocuklarının %40’ının yoğun bakıma alınmasının altında herhangi bir başka tıbbi sorun bulunmadığı bildirilmiştir25.
taneye yatış oranlarının 2 kat daha fazla olduğu bildirilmiştir30.
1990-1992 yılları arasında 134.000 gebe arasında yapılan retrospektif bir çalışmada aynı kadınların gebelikten önceki yıla ait tıbbi verileri incelenmiş, gebelerin %25’i gebeliği sırasında solunum
yolu şikayetleri nedeniyle polikliniklere müracaat
ettiği ve %0.4’ünün hastaneye yatırıldığı bildirilmiştir. Bu oranın influenza mevsiminde 3.trimesterdeki
gebelerde gebelikten önceki yıl ile kıyaslandığında
5, influenza mevsimi dışındaki dönemlerde ise 2 kat
fazla olduğu tespit edilmiştir.
Bir çalışmada solunum yolu problemleriyle hosptalize edilen gebelerde perinatal ya da doğum problemlerini arttırmadığı bildirilmiştir31. Fakat gebeliği
sırasında influenza infeksiyonu geçiren gebelerde
doğum komplikasyonlarının arttığını bildiren çalışmalar da vardır30. Gebeliği sırasında influenza infeksiyou geçiren annelerin bebekleri ile gebeliği sırasında influenza ile infekte olmayan annelerden doğan
bebekler arasında düşük doğum ağırlığı, konjenital
anomaliler ya da düşük Apgar skorları açısından
anlamlı farkların olmadığı bildirilmiştir28.
YETİŞKİNLERDE İNFLUENZA
İNFEKSİYONLARI
İnfluenzaya bağlı hastaneye yatış oranı 65 ve
üzeri yaş grubundaki kişiler arasında oldukça yüksektir. Bir araştırmada bir veya daha fazla durum
açısından aşılama endikasyonu gösteren 65 yaş ve
üzeri kişilerde hastaneye yatış oranı 100.000’de
560 olarak bildirilirken, bu grupta sağlıklı kişilerde
influenza ilişkili yatış oranının ise 100.000’de 190
olduğu bildirilmiştir26.
İnfluenza kış aylarında görülen pnömoni infeksiyonlara bağlı ölümlerin yıllık artışında önemli role
sahiptir. Altmış beş yaş ve üzeri yetişkin bireylerin
ölüm nedenleri arasında influenza ilişkili infeksiyonların oranının %90 dolaylarında olduğu bildirilmiştir20. Seksen beş yaş ve üzeri bireylerde influenza
ilişkili ölümlerin 65-69 yaş arasındaki kişilerle kıyaslandığında yaklaşık 16 kat daha fazla olduğu bildirilmiştir20. HIV ile infekte kişiler arasında influenza
semptomlarının süresi uzun ve hastalığın şiddeti
daha yüksektir27.
Yapılan çeşitli çalışmalar gebeliğin influenza
komplikasyonları için riski arttırdığını göstermiştir28.
Gebelerin influenza sezonunda gebe olmayan
kadınlarla kıyaslandığında solunum yolu infeksiyonları şikayeti nedeniyle hastane başvuruları önemli
derecede yüksektir29. İnfluenza sezonunda solunum yolu hastalıkları nedeniyle gebe kadınların
hastaneye yatış süreleri solunum yolu hastalığı
olmayan, hastanede yatan gebe kadınlardan daha
yüksek bulunmuştur. Gebelerde influenza mevsimi
sırasında solunum yolu hastalıkları nedeniyle has-
KORUNMA
Aşılama influenzadan korunmada en etkili yöntemdir. İnfluenza infeksiyonları açısından yüksek risk
grubunda olan kişilerin yıllık olarak aşılanması önerilmektedir. İnfluenzanın tedavisi için antiviral ilaçlar
kullanılsa da yıllık olarak aşılamanın yerini tutmamaktadır. Antiviral ilaçlar influenza sebebiyle hastaneye yatışı yapılan kişilerin tedavisinde kullanılabilir32. Sık el yıkama ve hijyen kurallarına uyma gibi
non-farmakolojik yöntemler ucuz ve korunmada
daha etkin yöntemlerdir33. Solunum yolu hastalıklarını azaltma stratejilerinden olan okulların kapatılması,
toplu alanlarda bulunmaktan kaçınma ve maske kullanımı gibi yöntemlerin influenza epidemileri sırasında virüs bulaşmasını önlemede etkinliğinin değerlendirilmesi konusunda yeterli veri yoktur34.
Kuzey yarım kürede influenza mevsimi tipik olarak sonbaharın sonu ile ilkbaharın başına kadar olan
dönemi kapsamaktadır. İnfluenza virüsleri tüm yaş
grubunda hastalığa sebep olmakla birlikte infeksiyon
en yüksek oranda çocuklar arasında görülmektedir35. Ciddi hastalık tablosu ve ölüm oranları en çok
65 yaş ve üstü kişilerde, 2 yaşından küçük çocuklar
arasında görülmektedir. Herhangi bir sağlık sorunu
23
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
bulunan kişilerde influenza virüs infeksiyonları oldukça önemli olabilmektedir36. Birleşik Devletler’de yıllık
ortalama 36.000 dolaylarında ölüm, 200-250 bin arasında hastaneye yatış olduğu bildirilmiştir19,20.
İnfluenza aşısı influenza virüs infeksiyonları ve
komplikasyonlarından korunmada en etkili yoldur.
İnfluenza aşısı hasta olmak istemeyen (aşı kontraendikasyonu bulunmayan kişiler için) ve risk altında
bulunan diğer insanlara bulaştırmayı önlemek için 6
aydan büyük herkese yapılabilir. Virüs infeksiyonlarından korunmak amacıyla iki tip influenza aşısı
geliştirilmiştir.
- Trivalan inaktif influenza aşıları (Trivalent
Influenza Vaccine=TIV)
- Canlı zayıflatılmış influenza aşıları (Live,
Attenuated Influenza Vaccine=LAIV)
Trivalan inaktif influenza aşıları 6 ay ve daha
büyük kişilere ve yüksek risk grubundaki kişilere
uygulanabilir. Canlı zayıflatılmış influenza aşıları
hamile olmayan ve 2-49 yaş aralığındaki kişilere
uygulanabilen aşılardır. Aşı sınırlıysa aşılama için
tipik olarak influenza için yüksek risk grubundaki kişilere ve spesifik gruplara öncelik verilmelidir. LAIV’in
güvenirliği ve etkinliği altta başka bir sağlık sorunu
olan kişilerde henüz ispatlanamamıştır. Bu kişiler
sadece TIV ile aşılanmalıdır. İnfluenza virüslerinin
sık sık antijenik değişim (antijenik drift gibi) yapması
nedeniyle risk grubunda bulunan kişilerin her yıl
dolaşımda olan virüs suşlarına karşı hazırlanmış
aşılarla bağışıklanmaları gerekmektedir.
Çocuk ve genç yetişkinlerin (6 ay-18 yaş arası)
aşılanması mümkünse influenza sezonu öncesinde
veya influenza sezonu sırasında yapılmalıdır.
İnfluenza infeksiyonları açısından yüksek risk grubundaki çocuklar ve yetişkinler aşı programlarına
alınmalıdır. ACIP (Advisory Committee on
Immünization Practices) 5-18 yaş arası tüm çocukların aşılanmasını önermektedir..
İnfluenza Komplikasyonları Bakımından
Yüksek Risk Altında Bulunan Kişiler;
• 6 ay-4 yaş arasındaki çocuklar,
• Kronik pulmoner hastalığı olanlar (astım gibi),
kardiyovasküler hastalığı olanlar (hipertansiyon
hariç), renal, hepatik, hematolojik hastalığı olanlar ve
metabolik hastalığı olanlar (Diabetes mellitus gibi),
• İmmun sistemi baskılanmış kişiler (çeşitli ilaç
kullanımına bağlı olarak immün sistemi baskılanmış kişiler ve HIV ile infekte kişiler),
• Solunum fonksiyonlarının bozulmasına yol
açan hastalıkları (kognitif bozuklukları, omurilik
yaralanması, stroke veya diğer nöromüsküler
bozukluklar gibi) bulunanlar,
• Uzun süreli aspirin tedavisi alanlar (influenza
infeksiyonundan sonra Reye sendromu gelişmesi
açısından risk altındadırlar),
• Bakım evlerinde yaşayanlar,
• İnfluenza sezonu süresince gebe olacak
kadınlar,
• Altı aydan küçük bebeklere influenza aşısı
yaptırılmamalıdır. Bu bebeklerle yakın temas halinde olan bakıcıları ve diğer büyük çocukların aşılanması önerilmektedir.
Aşılama, yetişkinler için hastalanma ve virüsü
başkalarına bulaştırma riskini azaltmak için önerilmektedir. Aşılama aynı zamanda aşağıdaki gruplardaki tüm yetişkinler için tavsiye edilmektedir.
Yetişkinler arasında aşılama yüksek risk grubunda
yer alan ya da yüksek riskli kişilerle yakın temasta
olan yetişkinlere de önerilmektedir.
Yetişkinlerde İnfluenza Aşısı Önerilen Gruplar;
• 50 yaş ve üzerindeki kişiler,
• Grip sezonunu hamile olarak geçirecek kadınlar,
• Akciğer hastalığı olanlar (astım dahil), kardiyovasküler hastalıklar (hipertansiyon hariç), nefrit,
karaciğer hastalığı, hematolojik veya metabolik
hastalıkları olanlar (Diabetes mellitus dahil),
• İmmunsupressif kişiler (immünsupressif ilaç
kullananlar ve HIV ile enfekte kişiler),
• Solunum fonksiyonlarının bozulmasına yol
açan hastalıkları (kognitif bozuklukları, omurilik
yaralanması, stroke veya diğer nöromüsküler
bozukluklar gibi) bulunanlar,
• Bakım evlerinde yaşayanlar,
• Sağlık çalışanları,
• 5 yaşından küçük çocukların bakıcıları, özellikle 6 aydan küçük çocuklarla temasta olan kişiler,
• İnfluenzanın ciddi komplikasyonları için yüksek
risk grubundaki yer alan sağlık sorunu bulunan kişiler.
İnfluenza hastalığının yükü, aşının etkinliği,
güvenirliği, aşılamanın hangi grupları kapsaması
gerektiği, fizibilite, maliyet, etkinlik ve ihtiyaç duyulan
aşı miktarı gibi çeşitli konular ACIP aşı grubu tarafından yıllık olarak görüşülerek değerlendirilmektedir.
Çalışma grubu üyeleri aşı uzmanları ve epidemiyologlarca aşının üretimi, koruyuculuğu ve etkinliği konularında çalışmalar ve tespitler yapmaktadırlar. Genel
24
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
ve yerel aşılama programları temsilcilerinin görüşleri
alınır. İnfluenza sürveyans ve antiviral direnç dataları
CDC’nin influenza bölümünden sağlanır. Aşı ve biyolojik ürünler danışma komitesi aşı suşu seçiminde FDA
(Food and Drug Administration) danışmanlık hizmeti
sunar. Yıllık olarak trivalan influenza aşı üretiminde kullanılmak üzere aşı suşu seçimini yapar.
İnfluenza konusunda yapılan yayınlar ve çalışmalar influenza infeksiyonlarının kontrolü ve önlenmesi
için ACIP’in karar vermesinde en önemli kriterlerdir.
Bunun yanında yayınlanmamış çalışmalar ve tartışılmakta olan konularda göz önünde bulundurulur.
Bu çalışmalar arasında en önemli yeri, bilimsel
kalitesi yüksek, influenza ile ilgili spesifik sonuçları
içeren çalışmalar tutar. Laboratuvar sonuçları baz
alınarak yapılan popülasyon tahminleri influenza
virüs infeksiyonları çalışmalarına önemli derecede
ışık tutar. Aşı suşları ve dolaşımda olan vahşi suşlar arasındaki uyum derecesi aşıların etkinliğinde
son derece önemlidir. Aşı veya antiviral etkinlik
influenza infeksiyonlarında laboratuvar konfirmasyonlu randomize kontrollü çalışmalar ile ölçülebilir.
İnfluenza Aşı Programlarında 2008 Yılında
3 Önemli Değişiklik Yapılmıştır.
a) 2008-2009 influenza sezonundan başlamak
üzere 5-18 yaş grubu bütün çocukların aşılanması
önerilmektedir. Bu yaş grubundaki çocuklar mümkün ise influenza sezonu başında, değilse tüm influenza sezonu boyunca aşılanmalıdır.
b) 6 ay-4 yaş arası (6-59 ay arası) tüm çocuklar
ile influenza komplikasyonları açısından risk grubunda olan bu yaş grubundan büyük çocukların yıllık olarak aşılanması yapılmalıdır. Ayrıca influenza
açısından risk grubunda olan yetişkinlerin aşılanması sağlanmalıdır.
c) 2-49 yaşları arasında sağlıklı kişilerin aşılanmasında TIV veya LAIV’den herhangi biri seçilebilir.
6 ay-8 yaş arası çocuklar daha önceden LAIV veya
TIV’den herhangi biriyle hiç aşı olmamışlarsa 2 doz
halinde aşılanmalıdırlar (en az 4 hafta arayla). 6 ay8 yaş arası çocuklar 1. yılda tek doz aşı ile aşılanmışlarsa, sonraki yıl 2 doz aşı yapılmalıdır. LAIV her
hangi bir hırıltılı solunum yolu hastalığı olan 5 yaşından küçük çocuklara yapılmamalıdır. 6-23 ay arasındaki çocuklar ile 49 yaşından büyük kişilerin TIV
ile aşılanması önerilir.
Antiviral tedavi influenza virüsüne maruz kalındığında etkili bir tedavi yöntemidir. Oseltamivir ve
Zanamivir antiviral tedavide tercih edilen ilaçlardır.
Amantadine veya Rimantadine ise bu ilaçlara
direnç sorunu yüksek olabildiğinden dolaşımda
olan virüse karşı duyarlılık çalışmaları yapıldıktan
sonra kullanılabilir..
İNFLUENZA AŞILARI
İnfluenza aşılarının etkinliği aşı yapılan kişinin
yaşına ve immün durumuna, aşının içerdiği virüs ile
dolaşımda olan virüs tipinin uyuşmasına bağlıdır.
İnfluenza aşılarının birçok açıdan yararlarının olduğu
bildirilmektedir. İnfluenza aşılarının akut solunum yolu
hastalıklarının önlenmesinde, influenza veya pnömöni
ilişkili hastaneye yatış ya da ölümlerin önüne geçilmesinde önemli rolü olduğu bildirilmektedir.
AŞI İÇERİĞİ
Hem canlı hem de inaktif aşılar yıllık olarak önerilen influenza suşlarını içerir. İnfluenza aşı kompozisyonunda 1 influenza A (H3N2), 1 influenza A
(H1N1) ve 1 influenza B virüs suş bulunur. Her yıl
aşıda bulunan suşlardan biri ya da bir kaçı influenza
virüsünün global sürveyans verilerine, yeni bir suşun
belirmesine ve yayılmasına bağlı olarak değişebilir.
Örneğin 2007-2008 sezonunda dolaşımda olan virüs
suşlarına bağlı olarak 2008-2009 sezonunda önerilen aşı suşlarının 3’ü de değişmiştir.
Günümüzde lisanslı aşıların her iki tipteki
virüsleri yumurtada üretilmektedir. Her iki aşı da
influenza virüs infeksiyonuna karşı optimal koruma sağlayabilmek için yıllık olarak uygulanır. Hem
TIV hem de LAIV yaygın olarak kullanılan influenza virüs aşılarıdır.
1 6 ay-8 yaş arasında daha önce aşılanmamış
çocuklar 2 doz olarak aşılanmalı. Aşılamada ilk yıl 1
doz aşı olanlar sonraki yıl 4 hafta arayla 2 doz olarak aşılanmalıdır.
2 İnfluenza infeksiyonu komplikasyonları bakımından yüksek risk altında bulunan kişiler altta
yatan tıbbi sorunlarından dolayı LAIV ile aşılanmamalıdır. Kronik pulmoner veya kardiyovsküler sistem hastalığı bulunanlar, Diabetes mellitus’unda
dahil olduğu kronik metabolik hastalığı olanlar,
renal bozukluğu olan kişiler, hemoglobinopatili kişiler, immünsupressif kişiler, uzun süre aspirin tedavisi alması gerekli olan çocuklar ve adolesanlar
(influenza infeksiyonundan sonra Reye sendromu
25
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
Tablo 1. Canlı ve inaktif aşıların karşılaştırılması.
Özellik
LAIV
TIV
Uygulama şekli
İntranazal spray
İntramüsküler injeksiyon
Aşı tipi
Canlı-zayıflatılmış virüs
Ölü virüs
İçerdiği virüs sayısı
3 (iki influenza A virüs,
1 influenz B virüs)
3 (iki influenza A virüs,
1 influenz B virüs)
Aşı virüs suşlarının güncellenmesi
Yıllık
Yıllık
1
Uygulama sıklığı
Yıllık
Yıllık1
Önerilen yaş
2-49 yaş
≥6 ay
İlk kez aşılanan ≥6 ay-8 yaş arasındaki
çocuklarda iki doz arasında önerilen aralık
4 hafta
4 hafta
İnfluenza ilişkili komplikasyonlar açısından
riskli kişilere uygulanabilir mi?2
Hayır
Evet
2-4 yaş arasındaki astımlı ya da bir önceki yılda
hırıltılı öksürüğü olan çocuklara uygulanabilir mi?3
Hayır
Evet
Özel korumalı bir ortam gerektirmeyen immünsuprese
kişiler ya da aile üyelerine uygulanabilir mi?
Evet
Evet
Özel korumalı bir ortam gerektiren immünsuprese
kişiler (hemopoetik kök hücre nakli alıcıları gibi)
ya da aile üyelerine uygulanabilir mi?
Hayır
Evet
Ciddi immünsuprese olmayan yüksek riskli kişilerle yakın
temasta olanlar veya aile üyelerine uygulanabilir mi?
Evet
Evet
Aynı zamanda diğer aşılarla uygulanabilir mi?
Evet4
Evet5
Aynı anda olmasa da 4 hafta içinde
başka bir canlı aşı uyglanabilir mi?
4 hafta arayla
Evet
Aynı anda değilse, inaktif bir aşı ile
4 hafta içinde uygulama yapılabilir mi?
Evet
Evet
gelişme riski yüksek kişiler), kognitif fonksiyon
bozukluğu olanlar, spinal kord yaralanmaları olanlar, nöbet geçirenler, ya da diğer nöromüsküler
hastalıklıları olanlar, solunum fonksiyonları bozuk
kişiler, gebeler, bakım evlerinde kalanlar risk grubunda yer almaktadır.
3. Yaşları 2-4 arasında değişen çocukların LAIV
ile aşlanabilmesi için herhangi bir solunum yolu hastalığının olmadığının bilinmesi gerekmektedir. Eğer
çocuklarda son zamanlarda hırıltılı öksürükle seyreden bir infeksiyon ya da astım gibi bir solunum problemi varsa LAIV yapılmamalıdır.
4. Canlı-zayflatılmış influenza aşısı ile kızamık,
kabakulak, rubella ya da suçiçeği gibi aşılarla birlikte
uygulama çalışmaları 12-15 aylık çocuklar arasında
değerlendirilmiştir.
5. İnaktif influenza aşısının birlikte uygulanımı
yetişkinler arasında polisakkarit pnömokok aşısı ve
zoster aşı ile değerlendirilmiştir.
TIV VE LAIV ARASINDAKİ FARKLAR
TIV’ın hazırlanması sırasında aşı virüsleri noninfekiyöz hale getirilir (inaktivasyon ya da öldürme).
TIV’ın sadece subvirion ve pürifiye yüzey antijen preperasyonları (sırasıyla “split” ve “subünit” aşılar) mevcuttur. TIV ölü virüs içerdiğinden aşılamadan sonra
aşıya bağlı olarak influenza infeksiyonu görülmez37.
LAIV burun akıntısı, burun tıkanıklığı, ateş ve
boğaz ağrısı gibi semptomlar veya hafif belirtilere
sebep olabilen canlı, virulansı azaltılmış aşı suşu
içerir. LAIV intranazal olarak spreylerle uygulanırken,
TIV intramüsküler injeksiyonla uygulanr. LAIV gebe
olmayan kadınlarda ve yaşları 2-49 arasında değişen kişiler için lisanslıdır. Fakat influenza komplikasyonları daha yüksek risk oluşturabilecek altta yatan
herhangi bir tıbbi sorunu bulunan kişilerde kullanımı
uygun değildir. TIV ise >6 aydan büyük kişilerde kullanılabilmekte, sağlıklı ve herhangi bir kronik hastalığı olan kişilerde de kullanımı uygundur.
26
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
Aşılama sonrası influenza infeksiyonuna karşı
oluşan bağışıklık serum hemaglütinasyon inhibisyon ve nötralizan antikorları ile ilişkilidir. Aşılama
sonrası oluşan antikorlar aşıda bulunan antijenik
olarak benzer tipteki virüslerle oluşacak infeksiyonlara karşı koruma sağlar. Sağlıklı çocuklar ve yetişkinlerin çoğunda aşılama sonrası yüksek titrelerde
antikor oluştuğu bildirilmiştir38,39.
arasında daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Yakın bir
geçmişte yapılan iki çalışmada tek doz TIV ile aşılanan çocuklarda influenza benzeri hastalıklara
yakalanma açısından anlamlı bir azalma olmadığı
bildirilmiştir43. Benzer sonuçlar 6-59 aylık çocuklar
arasında yapılan başka bir çalışmada da gösterilmiştir46. Benzer çalışmalar göstermiştir ki, 9 yaşından küçük çocuklarda optimal korunmanın sağlanabimesi için, çocuklar en az 4 hafta arayla iki doz
halinde aşılanmalıdırlar.
Altı ay ve daha büyük yaştaki çocuklar arasında yapılan çeşitli çalışmalarda aşının influenzadan
korunmada etkili olduğu gösterilmiştir. Amerika
Birleşik Devletleri’nde 5 influenza sezonunu kapsayan bir çalışmada 1-15 yaşları arasındaki çocukların aşılanması ile influenza A sıklığında önemli
ölçüde azalma olduğu gösterilmiştir.39 Başka bir
çalışmada ise 3-9 yaş arasındaki sağlıklı çocuklarda aşının etkinliği %56, 10-18 yaşları arasındaki
sağlıklı çocuk ve adolesanlarda ise %100 olarak
bildirilmiştir47.
Astımlı çocuklar arasında yapılan bir çalışmada
ise 2-6 ve 7-14 yaş gruplarında aşının etkinliği araştırılmış, influenza A’ya karşı etkinlik sırasıyla %54
ve %78 olarak bulunurken, influenza B’ye karşı
etkinliğin ise %22 ve %60 olduğu bulunmuştur48.
Bazı çalışmalarda influenza aşısının astım ataklarına karşı da koruma sağladığı bildirilirken, bazı
çalışmalarda ise etkili olmadığı bildirilmiştir49,50.
Yaklaşık 30.000 çocuk arasında yapılan bir
çalışmada, influenza aşı etkinliğinin klinik olarak
tanımlanan (laboratuvar konfirmasyonu olmadan)
influenza ve pnomöniye karşı etkinliğinin %51, 623 aylık 5.000 çocuk arasında ise bu oranın %49
olduğu bildirilmiştir51. Başka bir çalışma da ise 621 aylık çocuklar arasında 2 doz halinde TIV
uygulamasının pnömoni veya influenza ilişkili
çeşitli hastalıklar nedeniyle hastaneye başvuru
sayısının %87 oranında azalttığı bildirilmiştir43.
Çocuklar arasında TIV’ın etkinliğinin yaşla birlikte
arttığı bildirilmiştir52.
Bazı çalışmalarda TIV’ın akut orta kulak iltihabını azalttığı gösterilmiştir. Çeşitli çalışmalarda TIV’ın
çocuklarda influenza ilişkili ortakulak iltihabı infeksiyonlarını yaklaşık %30 oranında azalttığı bildirilmiştir53. Fakat ortalama 14 aylık olan çocuklar arasında yapılan kapsamlı bir çalışmada TIV’ın akut otititis mediaya karşı etkili olmadığı bildirilmiştir54.
Çocuklarda İnaktif Aşıların İmmünojenitesi
ve Etkinliği
Altı ay ve daha büyük çocuklar önerilen dozda
influenza aşısı ile aşılandıktan sonra spesifik influenza virüs suşlarına karşı oluşan anti-influenza
antikorları ile korunurlar40. Çoğu influenza sezonunda bir önceki sezonla kıyaslandığında aşı içeriği bir
veya daha fazla antijen bakımından değişebilmektedir. Koruyucu antikorların oluşması bakımından,
tek doz aşı olmuş 9 yaşından küçük çocuklar, iki
doz aşı olmuş çocuklarla kıyaslandığında iki doz aşı
yapılan çocuklarda koruyucu antikorların daha yüksek oranda oluştuğu tespit edilmiştir41.
Aşı antijen içeriği bir önceki sezon ile bir sonraki sezonda değişmemişse, 6-23 aylık çocuklar ilkbaharda tek doz ve sonbaharda tek doz aşılanmış
çocuklar ile sonbaharda iki doz aşı yapılmış çocuklar arasında benzer antikor yanıtın oluştuğu bilirilmiştir42. Fakat aşı antijen yapısının değişmediği
ardışık iki sezonda yapılan başka bir çalışmada ise
aynı sezonda 4 hafta arayla iki doz halinde aşılanan çocuklarda aşı etkinliğiin %82 olduğu bildirilirken, ilkbaharda tek doz ve sonraki sezonda sonbaharda tek doz olmak üzere iki doz halinde aşılanan
çocuklarda ise aşı etkinliğinin %62 olduğu bildirilmiştir43. İnfluenza infeksiyonları açısından yüksek
risk altında bulunan çocuklar arasında (herhangi
bir kronik hastalığı bulunan çocuklar) antikor cevabı sağlıklı çocuklardan daha düşüktür44. Fakat
astımlı çocuklar arasında antikor cevabı sağlıklı
çocuklardan elde edilen antikor cevaba yakındır.
Kısa süreli prednizon tedavisi gerektiren astım
atakları sırasında antikor cevabın önemli ölçüde
değişmediği bildirilmştir45.
Aşı etkinliği konusunda yapılan çalışmalar göstermiştir ki, küçük çocuklarda yeterli koruyucu antikor cevabı oluşturabilmek için iki doz aşı yapılmalıdır. Beş yaşından küçük çocuklar arasında yapılan
çalışmalarda aşı etkinliğinin, tek doz olarak yapılan
çocuklara nazaran iki doz olarak yapılan çocuklar
27
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
T-lenfosit hücre sayısı bulunan kişilerde influenzaya karşı yeterli antikor cevabın oluşmasını sağlamaktadır64. HIV ile infekte, hastalığı ilerlemiş ve
CD4+ T-lenfosit hücre sayısı düşük kişilerde aşılama koruyucu antikorların oluşmasını başlatamamakta, aşının ikinci dozunun yapılması dahi bu
kişilerde bağışık yanıt oluşması için yeterli olmamaktadır65.
Bir çalışmada ortalama 400 hücre/mm3 CD4+
T lenfosit hücresi bulunan HIV ile infekte kişilerde
aşının influenzayı önlemede oldukça etkili olduğu
bildirilmiştir66. Başka bir çalışmada da viral kopya
sayısı 30.000’den düşük, CD4+ hücre sayısı ise
100’den büyük HIV ile infekte kişilerde aşısının son
derece etkin olduğu bildirilmiştir67.
Böbrek ve kalp transplantasyonlu kişiler arasında yapılan çalışmalarda, aşılamadan sonra oluşan
koruyucu antikor titre oranlarının sağlıklı kişilerde
elde edilen oranlara benzer olduğu ya da çok az
düşük olduğu bildirilmiştir. Fakat karaciğer transplantasyonu yapılan kişilerde özellikle transplantasyondan sonra 4 hafta içinde aşılama yapılmışsa
aşıya karşı antikor cevabının oldukça düşük olduğu bildirilmiştir68,69.
65 YAŞ ALTI ERİŞKİNLERDE TIV’IN
ETKİNLİĞİ
Altmış beş yaş altı erişkinlerde tek doz TIV
oldukça immünojeniktir. Yapılan çeşitli çalışmalarda
erişkinlerde yapılan ikinci doz influenza aşısının antikor titre artışına yol açmadığı görülmüştür55. Aşı
içeriği ve dolaşımdaki virüs antijenik açıdan uyumlu
olduğunda TIV’ın 65 yaş altı sağlıklı erişkinler arasında influenza hastalığından koruma oranının %7090 arasında değiştiği bildirilmiştir56. Sağlıklı yetişkinlerin aşılanması ile yanlış antibiyotik kullanımı ve iş
günü kaybının da önüne geçilebilmektedir55.
Laboratuvar doğrulaması yapılarak yürütülen
çalışmalarda sağlıklı erişkinlerde aşının etkinliğinin
%50-77 arasında değiştiği bildirilse de, son dönemlerde yapılan birçok çalışmada influenza ilişkili hastaneye yatış oranını yaklaşık %90’lara varan düzeyde azalttığı bildirilmektedir57,58. Bazı çalışmalarda
kronik hastalığı olan kişilerde sağlıklı kişilere nazaran aşı sonrası koruyucu antikor oluşma oranının
düşük olduğu bildirilmiştir59,60.
İnfluenza komplikasyonları açısından yüksek
riskli 65 yaş altı erişkinler arasında aşı etkinliğinin
sağlıklı yetişkinlerden daha düşük olduğu bildirilmiştir. Bir çalışmada 50-64 yaşları arasındaki influenza
infeksiyonu için yüksek riskli yetişkinlerde aşı etkinliği %48 olarak bulunurken, sağlıklı grupta bu oranın
%60 olduğu bildirilmiştir58. Aşı etkinliği kronik akciğer
hastalığı bulunan kişiler arasında %76 olarak bulunmuştur. Altta yatan akciğer hastalığının şiddetinin
artması durumunda aşının etkinliğinde azalma olmadığı bildirilmiştir61.
İnfluenza komplikasyonları bakımından riskli
yetişkinler arasında yapılan çalışmalar göstermiştir
ki, aşılama tipik olarak hastaneye yatış veya ölüm
oranlarını anlamlı ölçüde azaltmaktadır. Bir çalışmada aşılama ile solunum veya kardiyopulmoner hastalıklar nedeniyle hastaneye yatış oranlarında %87
oranında azalma olduğu bildirilmiştir62. Diabetes
mellitus’lu hastalar arasında aşılamanın influenza
ilişkili herhangi bir komplikasyonda %56’lık bir azalma oluşturduğu bildirilmiştir63.
GEBELER VE YENİ DOĞANLAR
Gebeler aşılandıktan sonra influenzaya karşı
koruyucu düzeyde antikor oluştururlar. Aşıladıktan
sonra gebelerde oluşan koruyucu antikorların
bebeğe geçtiği ve bebeği koruyucu özellikte olduğu bildirilmiştir. Bir çalışmada aşılanan gebe kadınların akut solunum yolu şikayelerinin aşı olmayan
gebe kadınlarla kıyaslandığında daha az olduğu
bildirilmiştir. Fakat başka bir çalışmada ise aşılanan gebe kadınlarda veya bebeklerinde influenza
benzeri hastalıklarda bir azalma olmadığı bildirilmiştir70-72.
BÜYÜK YETİŞKİNLER
Altmış beş yaş ve üzerindeki erişkinler genç
sağlıklı erişkinlerle kıyaslandığında influenza aşısına karşı oluşan immün yanıtın daha kısa süreli ve
daha düşük olduğu bildirilmiştir73. Fakat yaşlılarda
aşıya karşı herhangi bir immün yanıtın oluşmadığını gösteren bir kaynak bulunmamaktadır74.
Aşılanan yaşlılarda görülen infeksiyonlar bağışıklık
süresinin azalmasından ziyade aşıya cevabın
İMMUNYETMEZLİKLİ KİŞİLERDE
TIV’IN KULLANIMI
Aşı minimal AIDS semptomlarına sahip HIV
infekte kişiler ve normal veya normale yakın CD4+
28
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
yaşla birlikte azalmasıyla ilişkilendirilebilir60. Altmış
yaş ve üzeri kişilerde aşılama sonrası koruyucu
antikor yanıtının oluşma oranının %58 olduğu, aşı
etkinliğinin 70 yaş ve üzerine çıkıldığında daha da
düştüğü bildirilmiştir.73 İnfluenza aşısının yaşlı
bakım evlerinde kalanlar arasında akut solunum
yolu hastalıklarını %20-40 arasında değişen oranlarda önlediğini gösteren çalışmalar mevcuttur75.
Bunun yanında aşılamanın influenza ilişkili ölümleri %80 oranında azalttığını bildiren çalışmalar da
bulunmaktadır75.
Bu yaş grubunda influenza ve pnomöni nedeniyle hastaneye yatışı aşılamanın %27-70 arasında azalttığını bildiren çalışmalarda bulunmaktadır76,77. Aşı toplu halde yaşayan kalp hastalıkları ve
diyabet gibi altta yatan herhangi bir hastalığı olmayan 65 yaş ve üzerindeki kişilerde sekonder komplikasyonları, influenzaya bağlı ölüm ve influenza
ilişkili hastaneye yatış oranlarını azaltmaktadır76,78.
Dondurulan aşı kullanılmamalıdır. Önerilen aşı
dozu yaş gruplarına göre Tablo 2’de verilmiştir.
Önceki influenza sezonu için hazırlanmış aşılardaki virüs antijenleri dolaşımdaki virüs tipleriyle
uyumlu olmak zorunda olduğundan, virüs tipleri
değiştiğinde aşı içeriği de uygun olarak değiştirilerek hazırlanmalıdır.
TIV intramüsküler olarak uygulanır. Yetişkinler
ve büyük çocuklarda aşının deltoid kas içine uygulanması önerilir. Aşı iğnesinin uzunluğu en az 25
mm (1 inch) olmalıdır. Daha kısa iğnelerle yapılan
aşılamalarda kas içine ulaşılamayacağından 25
mm’den kısa iğneler önerilmez79. Bebeklerde ve
küçük çocuklarda injeksiyon kalçanın anterolateral
bölgesine yapılmalı, 12 aydan küçük çocuklarda
iğne uzunluğu 7/8-1 inch olmalıdır.
YAN ETKİLER
ÇOCUKLAR
Altı-23 aylık 8.500 ve 18 yaşından küçük toplam 215.600 çocuğun verilerin değerlendirildiği bir
çalışmada, inaktif influenza aşısıyla aşılamadan
önce ve sonra 3-4 hafta süresince kontrol grubuyla kıyaslandığında tıbbi açıdan anlamlı bir yan
etkinin görülmediği tespit edilmiştir80. Aşılamadan
sonra akut üst solunum yolu hastalığı, orta kulak
iltihabı ve astım gibi birçok hastalığa yakalanma
TIV’IN DOZU, UYGULANMASI
VE SAKLANMASI
Aşının yapısı üretici firmadan firmaya değişir.
Multidoz olarak üretilmiş TIV içeriğinde koruyucu
madde olarak Thimerosal bulunur. Tek doz halinde
hazırlanmış aşılarda thimerosal bulunmaz.
TIV 2-8 °C’de saklanmalı, dondurulmamalıdır.
Tablo 2. 2009-2010 sezonunda mevcut influenza aşıları ve özellikleri.
Aşı
Firma Adı
Üretici
İçerik
Civa oranı
(μg/0.5 ml doz)
TIV
Fluzone
Sanofi Pasteur
0.25 ml
0.5 ml
0.5 ml
5 ml
multi doz
0
0
0
25
6-35 ay
≥36 ay
≥36 ay
≥6 ay
1 veya 2
1 veya 2
1 veya 2
1 veya 2
İntramüsküler
İntramüsküler
İntramüsküler
İntramüsküler
TIV
Fluvirin
Novartis
Vaccine
5 ml
multi doz
0.5 ml
24.5
<1
≥4 yaş
≥4 yaş
1 veya 2
1 veya 2
İntramüsküler
İntramüsküler
TIV
Fluarix
GlaxoSmithKline
0.5 ml
<1
≥18 yaş
1
İntramüsküler
TIV
FluLuval
GlaxoSmithKline
5 ml
multi doz
25
≥18 yaş
1
İntramüsküler
TIV
Afluria
CSL
Biotherapies
0.5 ml
5 ml multi doz
0
25
≥18 yaş
≥18 yaş
1
1
İntramüsküler
İntramüsküler
LAIV
FluMist
Medimmune
0.2 ml sprey
0
2-49 yaş
1 veya 2
İntranazal
29
Yaş grubu
Doz sayısı
Veriliş yolu
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
oranlarında anlamlı derecede azalmaların olduğu
bildirilmiştir.81 Yaşları 1-15 arasında değişen sağlıklı çocuklar arasında yapılan bir çalışmada 1-5
yaş arasındaki çocukların %11.5’inde, 6-10 yaş
arasındaki çocukların %4.6’sında ve 11-15 yaş
arasındaki çocukların %5.1’inde aşılama sonrası
ateş geliştiği bildirilmiştir39. Aşılamadan sonra en
fazla ateş, halsizlik, kas ağrısı ve bazı sistemik
semptomlar görülebilir. Aşıdaki influenza virüs
antijenlerine daha önce maruz kalmayan kişiler
(özellikle küçük çocuklar) aşılandıktan sonra en
sık etkilenen kişilerdir82. Çocuklar (6-23 ay) arasında yapılan başka bir çalışmada TIV yapıldıktan
sonra en sık görülen yan etkilerin ateş, kızarıklık,
iğne yeri reaksiyonları ve ateşe bağlı nöbetler
olduğu bildirilmiştir83.
KRONİK HASTALIĞI OLAN KİŞİLER
Astımlı çocuklar ve yetişkinler arasında yapılan
çalışmalarda aşının astım ataklarını tetiklediğine
dair bir bulguya rastlanmamıştır. Astımlı çocuklar
arasında yapılan bir çalışmada aşılanan çocuklarda
hırıltılı solunumlarda bir artış görülmediği bildirilmiştir89. Başka bir çalışmada ise 9 ay-18 yaş arasındaki çocukların %20-28’inde aşı yerinde şişlik oluştuğu bildirilmiştir. Kronik kalp ve akciğer hastalığı olan
6 ay-4 yaş arasındaki çocuklarda da %23 oranında
lokal reaksiyon geliştiği bildirilmiştir90. Kontrol gruplarıyla kıyaslamalı olarak yapılan çalışmalarda TIV
yapılan çocuklarda lokal reaksiyonların görülme
sıklığının istatiksel olarak anlamlı bulunmadığı tespit edilmiştir91.
İMMÜNSÜPRESİF KİŞİLER
YETİŞKİNLER
HIV ile infekte kişilerde TIV’ın güvenirliği sınırlıdır. HIV infeksiyonunda veya immün yetmezlikte
aşının klinik olarak önemli olduğunu gösteren kanıt
yoktur. Bir çalışmada HIV ile infekte bir kişide influenza virüs infeksiyonundan sonra HIV RNA seviyesinde geçici bir artış (2-4 hafta) olduğu bildirilmiştir.92 Çalışmalar influenza aşılamasından sonra
HIV ile infekte kişilerin periferal mononükleer kan
hücrelerinde veya plazmalarında HIV replikasyonunda geçici bir süreyle artış olduğunu göstermiştir64,96. Daha kapsamlı yapılan çalışmalarda ise aşıdan sonra HIV replikasyonunda anlamlı bir artışın
olmadığı bildirilmiştir94,95.
Aşılamadan sonra HIV ile infekte kişiler HIV ile
infekte aşılanmamış kişilerle kıyaslandığında HIV’ın
ilerlemesi veya CD4+ T lenfosit sayısında önemli
bir değişimin olmadığı gösterilmiştir96. İnfluenza
virüs infeksiyonu ya da aşılamadan sonra HIV RNA
seviyesinde artışa sebep olduğuna dair yeterli kaynak bulunmamaktadır97. HIV’lı hastalarda olduğu
gibi diğer immünsupresif kişilerle ilgili verilerde benzer şekilde oldukça sınırlıdır. Küçük çaplı yapılan
bazı çalışmalarda aşı böbrek, kalp ve karaciğer
nakillerinde aşılamanın allograft etkili olmadığı bildirilmiştir98,99.
Yetişkinler arasında en sık görülen yan etki 2
gün içinde sonlanan aşı yeri ağrısıdır (yetişkinlerin
%10-64’ünde bildirilmiştir). Çalışmalar aşının ateş,
halsizlik, kas ağrısı ve baş ağrısı gibi yan etkilerin
sağlıklı genç yetişkinler ve yaşlılar arasında sık
görülmediğini göstermektedir84,85.
GEBELER VE YENİ DOĞANLAR
Çalışmalar influenza aşısının gebe bir kadına
uygulandığında fetusa zararlı olmadığını ya da
üreme kapasitesini etkilemediğini göstermiştir. İki
bin gebe kadının dahil edildiği bir çalışmada TIV’ın
gerek fetal dönemde gerekse de bebeklik döneminde ya da erken çocukluk döneminde herhangi bir
yan etkisinin olmadığı tespit edilmiştir.86 Başka bir
çalışmada gebeliği döneminde aşı olan kadınlar ile
gebeliği sırasında aşı olmayan kadınlar kıyaslandığında aşılananlarda olumsuz herhangi bir yan etkinin görülmediği bildirilmiştir70. İki milyon gebenin
dahil edildiği geniş kapsamlı bir çalışmada ise TIV
ile aşılanmış toplam 20 gebede yan etki tespit edilmiştir. Bunların 9’unun iğne yeri reaksiyonları, 8’inin
ateş, baş ağrısı ve kas ağrıları gibi yan etkiler, 3
vakada da aşıdan kaynaklanıp kaynaklanmadığı
ispat edilemeyen düşük yapma olduğu bildirilmiştir87. TIV’in güvenilirliği hususunda uluslararası
düzeyde yapılan çalışmalarda aşının fetüse zararlı
olduğunu gösteren herhangi bir bulguya rastlanılmamıştır88.
HİPERSENSİVİTE (AŞIRI DUYARLILIK)
Aşılamadan sonra nadiren ürtiker, anjiyoödem,
alerjik astım ve sistemik anaflaksi gibi alerjik reaksiyonlar görülebilir100. Bu reaksiyonlar muhtemelen
30
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
belirli aşı bileşenlerine karşı aşırı duyarlılığın sonucunda gelişmektedir. Allerjik reaksiyonların çoğu
aşıda bulunan rezidüel yumurta proteinine karşı
gelişmektedir. Aşı çok sınırlı miktarda yumurta proteini içermesine rağmen, ileri derecede yumurta
alerjisi olan kişilerde hipersensiviteye sebep olabilmektedir. Üretici firmalar influenza virüslerini inaktive etmek için çeşitli maddeler ve bakteriyel kontaminasyonu önlemek için de antibiyotik kullanmaktadır. Dudak veya dilinde şişlik veya ürtikeri olan kişiler, akut solunum yolu şikayetleri olan veya yumurta
yedikten sonra kollaps görülen kişiler hekim kontrolünde aşılanmalıdırlar.
Aşılarda bulunan thimerosal hipersensitivite
reaksiyonlarına yol açabilmesine rağmen, hastaların çoğu thimerosala karşı reaksiyon göstermez.
Thimeresola duyarlılık genellikle gecikmiş tipte aşırı
duyarlılık reaksiyonu şeklinde gelişmektedir101.
GBS ÖYKÜSÜ OLAN HASTALAR
ARASINDA TIV KULLANIMI
GBS insidansı genel popülasyonda düşüktür,
fakat GBS öyküsü olan kişilerde risk GBS öyküsü
olmayan kişilerden daha yüksektir. İnfluenza aşılamasından sonra GBS görülme ihtimali, GBS öyküsü olan kişilerde olmayanlardan daha yüksek oranda beklenir107.
Influenza aşılamasının spesifik olarak GBS’nin
tekrarlama riskini arttırıp arttırmadığı bilinmemektedir. Bununla birlikte, ciddi influenza komplikasyonları
bakımından yüksek riskli olmayan ve daha önce bir
influenza aşılaması sonrası 6 hafta içerisinde GBS
geliştiği bilinen kişilerin aşılanmasından bir önlem
olarak kaçınılmalıdır. Alternatif olarak bu kişiler için
antiviral kemoprofilaksi uygulanabilir. Veriler kısıtlı
olmasına rağmen, GBS öyküsü olan kişilerde influenza aşısının yararları, influenzaya bağlı ciddi komplikasyon riski yüksek olan kişiler için daha fazladır.
GUILLAIN-BARRE SENDROMU
Guillain-barre sendromunun yıllık insidansının
her 1 milyon kişide 10-20 olduğu bildirilmiştir102.
İnfeksiyon hastalıkları etkenlerinin çoğunun özellikle gastrointestinal infeksiyonların çoğundan sorumlu olan Campylobacter jejuni ve üst solunum yolu
infeksiyonları etkenlerinin GBS ile ilişkili olduğu
göterilmiştir103.
1976 yılında hazırlanan domuz gribi aşısı ile
aşılanan her 100.000 vakada 1 GBS sendromunun
geliştiği bildirilmiştir104. GBS’nin 25 yaşından
büyükler arasında 25 yaşından küçüklere nazaran
daha yüksek oranda görüldüğü bildirilmektedir.
İnfluenza aşıları ile ilgili yapılan çalışmalarda 1976
domuz gribi aşısından başka hiç bir çalışmada influenza aşılarının GBS görülme oranında önemli bir
artış olduğunu gösteren çalışma yoktur105.
1977-1991 yılları arasında influenza sezonları
sırasında aşıdan sonra GBS için risk istatiksel olarak
anlamlı bulunmamıştır.106 Bir çalışmada aşılamadan sonra 6 hafta içerisinde GBS meydana gelme
riski milyonda 1, vakaların çoğunun da aşıdan sonra
2 hafta içinde tespit edildiği bildirilmiştir104.
Influenza aşısının influenza ilişkili hayatı tehdit
eden hastalıkları, hastaneye yatış ve mortaliteyi
önlemedeki potansiyel yararları aşı ile ilgili GBS riskinden daha fazladır. GBS ölüm oranının aşılanan
ve aşılanmayan kişiler arasında anlamlı derecede
farklı olduğunu gösteren bulgu yoktur.
THIOMEROSAL
Bir civa içerikli antibakteriyel bileşik olan thimerosal, 1930’lardan beri aşılarda koruyucu
madde olarak kullanılmaktadır108. İnaktif aşıların
multidoz flakonlarının hazırlanmasında bakteriyel
kontaminasyonun riskini azaltmak için kullanılır.
İnfluenza aşıları da dahil olmak üzere aşıların içindeki thimerosalin, lokal hipersensitivite reaksiyonları dışında yan etkisi olduğunu gösteren hiç bir
bilimsel kanıt yoktur. Ayrıca, gebelik sırasında aşılanan kadınlarda thimerosalın bebekler üzerinde
olumsuz herhangi bir etkisinin olduğunu gösteren
hiç bir bilimsel kanıt yoktur. Thimerosal içeren aşıların nörolojik hastalıklara yol açtığını gösteren
çalışmalar yetersizdir109. Bununla birlikte, aşılardaki civa aşı kampanyaları önünde en büyük sorundur. Bu nedenle aşılardaki civa miktarını azaltmak
ya da kaldırmak için çeşitli Halk Sağlığı Örgütleri
çalışmalar yapmaktadırlar110. Amerika’da 2001
yılının ortalarından sonra 6 aylıktan daha küçük
bebekler için rutin olarak yapılan aşılarda thimerosal miktarı büyük ölçüde düşürülmüş ya da kaldırılmıştır. Günümüzde, bebekler ve çocuklar için
kullanılan aşılardaki civa miktarı önemli ölçüde
azaltılmıştır111. ACIP ve diğer profesyonel tıbbi
örgütler, thimerosal bulunmayan aşı çalışmalarını
desteklemektedir.
31
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
Influenza virüs infeksiyonuna bağlı risk küçük
çocuklar ve gebelerde yüksektir. Küçük çocuklar ve
gebelerin de içinde bulunduğu risk gruplarında influenza aşısının yararları, aşıyla thimerosale maruziyetinden kaynaklanan risklerden daha fazladır.
Aşılarda thimerosalın zararlı etkisinin olduğunu
gösteren bilimsel kanıt yoktur. VAERS (Vaccine
Adverse Event Reporting System) verileri thimerosal
içermeyen ve thimerosal içeren aşıların güvenliği
bakımından 6-23 aylık bebekler arasında fark olmadığını göstermiştir83. Fakat, bazı devletler, civa içeren
aşıların kullanılmasını sınırlamışlardır. Canlı aşılar ve
tek doz hazırlanmış flakon inaktif aşılar thimerosal
içermezler. Birleşik Devletler’de gebe ve bebekler için
thimerosal miktarı azaltılmış ya da thimerosal içermeyen aşıların üretilmesine ağırlık verilmiştir112.
nan koruyucu mekanizma tam olarak anlaşılmamakla birlikte, korumada serum ve nazal sekretuvar
antikorların etkili olduğu düşünülmektedir115.
SAĞLIKLI ÇOCUKLAR
Sağlıklı 15-71 aylık çocuklar arasında yapılan
bir çalışmada LAIV etkinliği değerlendirilmiş, iki doz
aşılama yapılan çocuklar arasında influenzaya kaşı
koruyuculuğun %94, tek doz aşılama yapılan
çocuklarda ise koruyuculuğun %89 olduğu bildirilmiştir. Başka bir çalışmada ise 6-35 aylık bebekler
arasında aşının koruyuculuğun %85-%89 arasında
değiştiği bildrilmiştir116.
SAĞLIKLI YETİŞKİNLER
Yaşları 18-64 olan yaklaşık 5000 kişinin dahil
edildiği sağlıklı yetişkinler arasında yapılan bir çalışmada LAIV ile aşılanan kişilerde solunum yolu hastalıklarına yakalanma, iş günü kaybı, sağlık kuruluşlarına müracaat etme gibi kriterler açısından aşı
olmayanlara nazaran anlamlı oranda azalmanın
olduğu tespit edilmiştir117.
Bir çalışmada LAIV ile aşılananlarda ateşli hastalıklarda %19, üst solunum yolu hastalıklarında
%24 oranında bir azalma olduğu tespit edilmiş,
hastalığın süresinde, iş günü kaybında, herhangi bir
sağlık kuruluşuna müracaat etmede, antibiyotik kullanımı ve diğer tedavi yöntemlerinde önemli azalmalar olduğu bildirilmiştir117.
LAIV
LAIV, TIV’de olduğu gibi 3 aşı antijeni içerir.
Fakat, antijenler, canlı, zayıflatılmış, soğuğa adapte
edilmiş, ısıya duyarlı aşı virüslerinden oluşturulmuştur. Bunun yanında LAIV içerisinde, yumurta allantoik sıvısı, monosodyum glutamat, sükroz, fosfat, glutamat ve jelatin gibi komponentler de bulunur. LAIV
thimerosal içermez. LAIV sadece nazal mukozada
replike olabilen atenüe virüslerden üretilmektedir.
LAIV sistemik semptomlara neden olmazken,
bazen muhtemelen intranazal aşı uygulaması
sonucu viral replikasyonu takiben nazal konjesyon
ve ateşe neden olabilmektedir113.
LAIV sadece intranazal olarak uygulanır, intramüsküler, intradermal veya intravenöz uygulanmaz.
LAIV, 2 yaşından küçük çocukların ve 49 yaşından
büyük yetişkinlerin aşılanması için lisanslı değildir.
LAIV, önceden doldurulmuş, 0.2 ml aşı içeren tek doz
sprey şeklinde üretilmektedir. Toplam sprey içeriğinin
yarısı burun deliğinin birine, diğer yarısı da diğer
burun deliğine kişi dik pozisyondayken püskürtülerek
uygulanır. Aşı 2°C-8°C (35°F-46°) muhafaza edilmeli
ve kullanılana kadar bu ısıda saklanmalıdır113.
Hem çocuklarda hem de yetişkinlerde düşük bir
ihtimal de olsa aşılamadan sonra virüs yayılımın
olduğu bildirilmiştir. Nadiren virüsün aşılanmış kişilerden aşılanmamış kişilere de bulaşabildiği bildirilmiştir. Fakat aşı virüsü ile infekte olan kişilerde ciddi
infeksiyonlar bildirilmemiştir114.
LAIV virüs suşları öncelikle nazofaringeal epitel
hücrelerinde replike olmaktadırlar. LAIV ile sağla-
YAN ETKİLER
2-18 Yaşları Arasındaki Sağlıklı Çocuklar
Yaşları 60-71 ay arasında değişen bir çalışmada tek doz LAIV ile aşılamadan sonra kontrol grubuyla yan etkiler bakımından kıyaslanmış, burun
akıntısı, aşılananlarda ve kontrol grubunda sırasıyla %48 ve%44, baş ağrısı %18 ve %12, kusma %5
ve %3, kas ağrıları %6 ve %4 olarak bulunmuştur.
İki grup arasındaki farklılıklar arasında istatistiksel
açıdan anlamlı derecede fark bulunmamıştır. Başka
bir çalışmada, LAIV ile aşılamadan sonra burun
akıntısı ya da burun tıkanıklığı (%20-%75), baş
ağrısı (%2-%46), ateş (0-%26), kusma (%3-%13),
karın ağrısı (%2) ve kas ağrıları (0-%21) gibi çeşitli
yan etkiler bildirilmiştir. Bu semptomların genellikle
ilk dozdan sonra görüldüğü ve kendi kendini sınırladığı bildirilmiştir116,118.
32
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
Yaşları 6-59 ay arasında değişen bebekler arasında yapılan bir çalışmada LAIV ve TIV’ın etkinliği araştırılmış, astım öyküsü ile çalışmaya başlamadan
önceki 42 gün içerisinde hırıltılı soluma hikayesi olan
ve tedavi alan bebekler çalışmaya dahil edilmemiştir.
LAIV yapılan 24-59 aylık bebekler arasında hırıltılı
solunum oranının, TIV ile aşılananlarla karşılaştırıldığında daha fazla olmadığı bildirilmiştir. Çalışmada
yaşı küçük bebeklerde hırıltılı solumanın yaşı büyük
bebeklere oranla daha sık görüldüğü bildirilmiştir119.
Ebeveynlerine göre astım hikayesi olmayan
12 ay-17 yaşlarındaki çocuklar arasında yapılan bir
çalışmada, LAIV ile aşılanan 18-35 aylık çocuklarda
astım riskinin olduğu bildirilirken120. Başka bir çalışmada ise 18 ay-4 yaş arasında LAIV ile aşılamadan
önceki dönemle karşılaştırıldığında astım nöbetleri
ile ilgili hiç bir artış olmadığı bildirilmiştir. Astım vakalarında artışın aşılamanın ilk yılı içinde, aşılamadan
sonraki 15-42 günlerde görüldüğü bildirilmiştir121.
Yetişkinler (19-49 yaş)
sek riskli kişilerde viral yayılma süresini uzatmadığını
ve ciddi herhangi bir yan etkiye sebep olmadığını göstermektedir. Bu kişilerin LAIV ile aşılanmalarında herhangi bir sakınca olmadığı bildirilmiştir
CİDDİ YAN ETKİ
Yaşları 5-17 ve 18-49 yaşları arasındaki sağlıklı kişiler arasında yapılan bir çalışmada LAIV uygulamasından sonra ciddi yan etki görülme oranının
%1’den daha az olduğu bildirilmiştir113. 2003-04 ve
2004-05 influenza sezonlarında yaklaşık 2.5 milyon
kişinin aşılanmasından sonra herhangi ciddi bir
sorunla karşılaşılmamıştır126.
LAIV ve TIV’IN ETKİNLİĞİNİN
KIYASLANMASI
Gerek TIV gerekse de LAIV’in çocuklarda ve yetişkinlerdeki etkinliği kanıtlanmıştır, fakat bu iki tip influenza aşısını direkt olarak etkinliğini kıyaslayan veriler
oldukça sınırlıdır. TIV’in etkinliğini LAIV ile kıyaslayan
çalışmalar çeşitli popülasyonlarda kullanılan bir çok
farklı sonuç ortaya koymuştur. Sağlıklı yetişkinler arasında (18-41 yaş aralığı) yapılan bir çalışmada LAIV ve
TIV’in influenza infeksiyonunu önlemedeki etkinliği ve
verimliliği değerlendirilmiş, aşı etkinliğinin sırasıyla
%85 ve %71 olduğu bildirilmiştir126. Başka bir çalışmada ise LAIV ve TIV’in etkinliğinin sırasıyla %57 ve %77
olduğu bildirilmiştir85. Bebek ve küçük çocuklar arasında yapılan bir çalışmada ise LAIV etkinliğinin TIV’dan
daha yüksek olduğu tespit edilmiştir119.
LAIV influenza komplikasyonları açısından yüksek
riskli kişiler için kullanımda lisanslı olmamasına rağmen, bazı çalışmalarda etkinliği TIV ile karşılaştırılmıştır. LAIV’in TIV ile kıyaslandığı bir çalışmada 6 yaşından büyük çocuklar ile astımlı yetişkinlerde influenzaya karşı %32, solunum yolu infeksiyonlarında ise TIV’e
göre %52 daha fazla koruma sağladığı bildirilmiştir128.
LAIV ile aşılanan yetişkinler arasında, burun akıntısı veya burun tıkanıklığı (%28-%78), baş ağrısı
(%16-%44), boğaz ağrısı (%15-%27) aşılanmayanlara göre daha sık olarak bildirilmiştir122. Sağlıklı yetişkinlerde (18-49 yaş) aşıya bağlı belirti ve semptomların sıklıkla her dozdan sonraki 7 gün içerisinde meydana geldiği bildirilmiştir. Kontrol grubuyla kıyaslandığında öksürük (sırasıyla %14 ve %11), burun akıntısı
(%45 ve %27), boğaz ağrısı (%28 ve %17), soğuk
algınlığı (%9 ve %6) ve yorgunluk/halsizlik (%26 ve
%22) gibi semptomların görülebildiği bildirilmiştir122.
YÜKSEK RİSKLİ KİŞİLER
LAIV’in influenza ilişkili komplikasyonlar açısından
yüksek riskli kişilerde kullanımı konusunda sınırlı
çalışma mevcuttur. Yaşları 18-58 arasında değişen
CD4 hücre sayısı ≥200 hücre/mm3 olan HIV enfeksiyonlu 54 kişi üzerinde yapılan bir çalışmada aşılamadan sonra 1 ay içerisinde ciddi herhangi bir yan etki
görülmediği bildirilmiştir123. Benzer olarak HIV ile
infekte 1-8 yaşları arasında olan antiretroviral tedavi
alan LAIV ile aşılanmış çocuklar ile HIV ile infekte
olmayan LAIV ile aşılanmış çocuklarda yan etkiler açısından anlamlı farkın olmadığı bildirilmiştir124. LAIV’in
65 yaş ve üzeri kronik hastalığı olan yetişkinlerde
oldukça iyi tolere edildiği bildirilmiştir125. Çalışmalar
LAIV’in influenza komplikasyonları bakımından yük-
YAZIŞMA ADRESİ:
Doç.Dr. Nizami Duran
Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı.
Tayfur Ata Sökmen Kampüsü, 31040,
Antakya, Hatay, Türkiye
Telefon : +90 326 214 86 61
Fax
: +90 326 214 49 77
E-posta : [email protected]
33
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
16. Ohmit SE, Monto AS. Symptomatic predictors of
influenza virus positivity in children during the
influenza season. Clin Infect Dis, 2006; 43: 564-568.
17. Govaert TM, Dinant GJ, Aretz K, Knotlnerus JA. The
predictive value of influenza symptomatology in
elderly people. Fam Pract, 1998; 15: 16-22.
18. Glezen WP. Morbidity associated with the major
respiratory viruses. Pediatr Ann, 1990; 19: 535-536.
19. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, et al.
Influenza-associated hospitalizations in the United
States. JAMA, 2004; 292: 1333-1340.
20. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, Brammer L,
Cox N, Anderson LJ, Fukuda K. Mortality associated
with influenza and respiratory syncytial virus in the
United States. JAMA, 2003; 289: 179-186.
21. Mullooly JP, Bridges CB, Thompson WW, Chen J,
Weintraub E, Jackson LA, Black S, Shay DK.
Influenza- and RSV-associated hospitalizations
among adults. Vaccine, 2007; 25: 846-855.
22. Neuzil KM, Mellen BG, Wright PF, Mitchel EF Jr,
Griffin MR. The effect of influenza on hospitalizations,
outpatient visits, and courses of antibiotics in
children. N Engl J Med, 2000; 342: 225-231.
23. O'Brien MA, Uyeki TM, Shay DK, Thompson WW,
Kleinman K, McAdam A, Yu XJ, Platt R, Lieu TA.
Incidence of outpatient visits and hospitalizations
related to influenza in infants and young children.
Pediatrics, 2004; 113: 585-93.
24. Bhat N, Wright JG, Broder KR, Murray EL,
Greenberg ME, Glover MJ, Likos AM, Posey DL,
Klimov A, Lindstrom SE, Balish A, Medina MJ, Wallis
TR, Guarner J, Paddock CD, Shieh WJ, Zaki SR,
Sejvar JJ, Shay DK, Harper SA, Cox NJ, Fukuda K,
Uyeki TM. Influenza-associated deaths among
children in the United States, 2003-2004. N Engl J
Med, 2005; 353: 2559-2567.
25. Louie JK, Schechter R, Honarmand S, Guevara HF,
Shoemaker TR, Madrigal NY, Woodfill CJ, Backer
HD, Glaser CA. Severe pediatric influenza in
California, 2003–2005: implications for immünization
recommendations. Pediatr, 2006; 117: e610-618.
26. Mullooly JP, Barker WH. Impact of type A influenza
on children: a retrospective study. Am J Public Health
1982;72:1008-16.
27. Fine AD, Bridges CB, De Guzman AM, Glover L,
Zeller B, Wong SJ, Baker I, Regnery H, Fukuda K..
Influenza A among patients with human
immünodeficiency virus: an outbreak of infection at a
residential facility in New York City. Clin Infect Dis,
2001; 32: 1784-1791.
28. Irving WL, James DK, Stephenson T, Laing P,
Jameson C, Oxford JS, Chakraverty P, Brown DW,
Boon AC, Zambon MC.. Influenza virus infection in
the second and third trimesters of pregnancy: a
clinical and seroepidemiological study. BJOG, 2000;
107: 1282-1289.
29. Mullooly JP, Barker WH, Nolan TF Jr. Risk of acute
respiratory disease among pregnant women during
influenza A epidemics. Pub Health Rep, 1986; 101:
205-211.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Cox NJ, Subbarao K. Influenza. Lancet, 1999; 354:
1277-82.
Clements ML, Betts RF, Tierney EL, Murphy BR.
Serum and nasal wash antibodies associated with
resistance to experimental challenge with influenza A
wild-type virus. J Clin Microbiol, 1986; 24: 157-160.
Couch RB, Kasel JA. İmmünity to influenza in man.
Annu Rev Microbiol, 1983; 37: 529-549.
Brankston G, Gitterman L, Hirji Z, Lemieux C,
Gardam M. Transmission of influenza A in human
beings. Lancet Infect Dis, 2007; 7: 257-265.
Leekha S, Zitterkopf NL, Espy MJ, Smith TF,
Thompson RL, Sampathkumar P.. Duration of influenza A virus shedding in hospitalized patients and
implications for infection control. Infect Control Hosp
Epidemiol, 2007; 28: 1071-1076.
Carrat F, Vergu E, Ferguson NM, Lemaitre M,
Cauchemez S, Leach S, Valleron AJ. Time lines of
infection and disease in human influenza: a review of
volunteer challenge studies. Am J Epidemiol, 2008;
167: 775-85.
Hall CB, Douglas RG Jr. Nosocomial influenza
infection as a cause of intercurrent fevers in infants.
Pediatrics, 1975; 55: 673-677.
Boivin G, Goyette N, Bernatchez H. Prolonged
excretion of amantadine-resistant influenza a virus
quasi species after cessation of antiviral therapy in
an immünocompromised patient. Clin Infect Dis,
2002; 34: E23-25.
Nicholson KG. Clinical features of influenza. Semin
Respir Infect, 1992; 7: 26-37.
Neuzil KM, Zhu Y, Griffin MR, Edwards KM,
Thompson JM, Tollefson SJ, Wright PF. Burden of
interpandemic influenza in children younger than 5
years: a 25-year prospective study. J Infect Dis, 2002;
185: 147-152.
Poehling KA, Edwards KM, Weinberg GA, Szilagyi P,
Staat MA, Iwane MK, Bridges CB, Grijalva CG, Zhu
Y, Bernstein DI, Herrera G, Erdman D, Hall CB,
Seither R, Griffin MR;. The underrecognized burden
of influenza in young children. N Engl J Med, 2006;
355: 31-40.
Peltola V, Ziegler T, Ruuskanen O. Influenza A and B
virus infections in children. Clin Infect Dis, 2003; 36:
299-305.
Schrag SJ, Shay DK, Gershman K, Thomas A, Craig
AS, Schaffner W, Harrison LH, Vugia D, Clogher P,
Lynfield R, Farley M, Zansky S, Uyeki T;. Multistate
surveillance for laboratory-confirmed, influenzaassociated hospitalizations in children, 2003-2004.
Pediatr Infect Dis J, 2006; 25: 395-400.
Morishima T, Togashi T, Yokota S, Okuno Y, Miyazaki
C, Tashiro M, Okabe N;. Encephalitis and
encephalopathy associated with an influenza
epidemic in Japan. Clin Infect Dis, 2002; 35: 512517.
Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, Colopy M,
Schweinle J. Clinical signs and symptoms predicting
influenza infection. Arch Intern Med, 2000; 160:
3243-3247.
34
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
30. Cox S, Posner SF, McPheeters M, Jamieson DJ,
Kourtis AP, Meikle S. Hospitalizations with respiratory
illness among pregnant women during influenza
season. Obstet Gyn 2006;107:1315-22.
31. Hartert TV, Neuzil KM, Shintani AK, Mitchel EF Jr,
Snowden MS, Wood LB, Dittus RS, Griffin MR.
Maternal morbidity and perinatal outcomes among
pregnant women with respiratory hospitalizations
during influenza season. Am J Obstet Gynecol,
2003; 189: 1705-1712.
32. McGeer A, Green KA, Plevneshi A, Shigayeva A,
Siddiqi N, Raboud J, Low DE;. Antiviral therapy and
outcomes of influenza requiring hospitalization in
Ontario, Canada. Clin Infect Dis, 2007; 45: 1568-1575.
33. Luby SP, Agboatwalla M, Feikin DR, Painter J,
Billhimer W, Altaf A, Hoekstra RM. Effect of
handwashing on child health: a randomised
controlled trial. Lancet, 2005; 366: 225-233.
34. Inglesby TV, Nuzzo JB, O’Toole T, Henderson DA.
Disease mitigation measures in the control of pandemic
influenza. Biosecur Bioterror, 2006; 4:3 66-75.
35. Monto AS, Kioumehr F. The Tecumseh study of
respiratory illness. IX. Occurrence of influenza in the
community, 1966-1971. Am J Epidemiol, 1975; 102:
553-563.
36. Barker WH. Excess pneumonia and influenza associated hospitalization during influenza epidemics in
the United States, 1970-78. Am J Public Health,
1986; 76: 761-5.
37. Treanor J, Wright PF. İmmüne correlates of protection
against influenza in the human challenge model. Dev
Biol (Basel), 2003; 115: 97-104.
38. Kilbourne E. Influenza. New York, NY: Plenum
Medical Book Company; 1987.
39. Neuzil KM, Dupont WD, Wright PF, Edwards KM.
Efficacy of inactivated and cold-adapted vaccines
against influenza A infection, 1985 to 1990: the
pediatric experience. Pediatr Infect Dis J, 2001; 20:
733-740.
40. Jefferson T, Smith S, Demicheli V, Harnden A, Rivetti
A, Di Pietrantonj C. Assessment of the efficacy and
effectiveness of influenza vaccines in healthy
children: a systematic review. Lancet, 2005; 365:
773-780.
41. Walter EB, Neuzil KM, Zhu Y, Fairchok MP, Gagliano
ME, Monto AS, Englund JA. Influenza vaccine
immünogenicity in 6- to 23-month-old children: are
identical antigens necessary for priming? Pediatr,
2006; 118: 570-578.
42. Englund JA, Walter EB, Fairchok MP, Monto AS,
Neuzil KM. A comparison of 2 influenza vaccine
schedules in 6- to 23-month-old children. Pediatr,
2005; 115: 1039-1047.
43. Allison MA, Daley MF, Crane LA, Barrow J, Beaty BL,
Allred N, Berman S, Kempe A. Influenza vaccine
effectiveness in healthy 6- to 21-month-old children
during the 2003-2004 season. J Pediatr, 2006; 149:
755-762.
44. Groothuis JR, Lehr MV, Levin MJ. Safety and
immünogenicity of a purified haemagglutinin antigen
in very young high-risk children. Vaccine, 1994; 12:
139-141.
45. Park CL, Frank AL, Sullivan M, Jindal P, Baxter BD.
Influenza vaccination of children during acute
asthma exacerbation and concurrent prednisone
therapy. Pediatr, 1996; 98: 196-200.
46. Shuler CM, Iwamoto M, Bridges CB. Vaccine
effectiveness against medically attended, laboratoryconfirmed influenza among children aged 6 to 59
months, 2003-2004. Pediatr, 2007; 119: 587-595.
47. Clover RD, Crawford S, Glezen WP, Taber LH,
Matson CC, Couch RB. Comparison of heterotypic
protection against influenza A/Taiwan/86 (H1N1) by
attenuated and inactivated vaccines to A/Chile/
83-like viruses. J Infect Dis, 1991; 163: 300-304.
48. Sugaya N, Nerome K, Ishida M, Matsumoto M,
Mitamura K, Nirasawa M. Efficacy of inactivated
vaccine in preventing antigenically drifted influenza
type A and well-matched type B. JAMA, 1994; 272:
1122-1126.
49. Kramarz P, Destefano F, Gargiullo PM, Chen RT, Lieu
TA, Davis RL, Mullooly JP, Black SB, Shinefield HR,
Bohlke K, Ward JI, Marcy SM. Does influenza
vaccination prevent asthma exacerbations in
children? J Pediatr, 2001; 138: 3063-310.
50. Bueving HJ, Bernsen RM, de Jongste JC, van
Suijlekom-Smit LW, Rimmelzwaan GF, Osterhaus
AD, Rutten-van Mölken MP, Thomas S, van der
Wouden JC. Influenza vaccination in children with
asthma, randomized double-blind placebo-controlled
trial. Am J Respir Crit Care Med, 2004; 169: 488-493.
51. Ritzwoller DP, Bridges CB, Shetterly S, Yamasaki K,
Kolczak M, France EK. Effectiveness of the 2003-04
influenza vaccine among children 6 months to 8
years of age with 1 vs. 2 doses. Pediatrics, 2005;
116: 153-159.
52. Zangwill KM, Belshe RB. Safety and efficacy of
trivalent inactivated influenza vaccine in young
children: a summary of the new era of routine
vaccination. Pediatr Infect Dis J, 2004; 23: 189-197.
53. Clements DA, Langdon L, Bland C, Walter E.
Influenza A vaccine decreases the incidence of otitis
media in 6- to 30-month-old children in day care.
Arch Pediatr Adolesc Med, 1995; 149: 1113-1117.
54. Hoberman A, Greenberg DP, Paradise JL, Rockette
HE, Lave JR, Kearney DH, Colborn DK, Kurs-Lasky
M, Haralam MA, Byers CJ, Zoffel LM, Fabian IA,
Bernard BS, Kerr JD. Effectiveness of inactivated
influenza vaccine in preventing acute otitis media in
young children: a randomized controlled trial. JAMA,
2003; 290: 1608-1616.
55. Bridges CB, Thompson WW, Meltzer MI, Reeve GR,
Talamonti WJ, Cox NJ, Lilac HA, Hall H, Klimov A,
Fukuda K. Effectiveness and cost-benefit of influenza
vaccination of healthy working adults: a randomized
controlled trial. JAMA, 2000; 284: 1655-1663.
56. Jefferson TO, Rivetti D, Di Pietrantonj C, Rivetti A,
Demicheli V. Vaccines for preventing influenza in
healthy adults. Cochrane Database Syst Rev. 2007
Apr 18;(2):CD001269.
57. Ohmit SE, Victor JC, Rotthoff JR, Teich ER, Truscon
RK, Baum LL, Rangarajan B, Newton DW, Boulton
ML, Monto AS. Prevention of antigenically drifted
influenza by inactivated and live attenuated vaccines.
N Engl J Med, 2006; 355: 2513-2522.
35
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
58. Herrera GA, Iwane MK, Cortese M, Brown C,
Gershman K, Shupe A, Averhoff F, Chaves SS,
Gargiullo P, Bridges CB. Influenza vaccine effectiveness
among 50-64-year-old persons during a season of poor
antigenic match between vaccine and circulating
influenza virus strains: Colorado, United States,
2003-2004. Vaccine 2007; 25: 154-160.
59. Blumberg EA, Albano C, Pruett T, Isaacs R,
Fitzpatrick J, Bergin J, Crump C, Hayden FG. The
immünogenicity of influenza virus vaccine in solid
organ transplant recipients. Clin Infect Dis, 1996; 22:
295-302.
60. Dorrell L, Hassan I, Marshall S, Chakraverty P, Ong
E. Clinical and serological responses to an
inactivated influenza vaccine in adults with HIV infection,
diabetes, obstructive airways disease, elderly adults and
healthy volunteers. Int J STD AIDS, 1997; 8: 776-9.
61. Wongsurakiat P, Maranetra KN, Wasi C, Kositanont U,
Dejsomritrutai W, Charoenratanakul S. Acute
respiratory illness in patients with COPD and the
effectiveness of influenza vaccination. Chest, 2004;
125: 2011-2020.
62. Hak E, Buskens E, van Essen GA, de Bakker DH,
Grobbee DE, Tacken MA, van Hout BA, Verheij TJ.
Clinical effectiveness of influenza vaccination in
persons younger than 65 years with high-risk
medical conditions: the PRISMA study. Arch Intern
Med, 2005; 165: 274-280.
63. Looijmans-Van den Akker I, Verheij TJ, Buskens E,
Nichol KL, Rutten GE, Hak E. Clinical effectiveness
of first and repeat influenza vaccination in adult and
elderly diabetic patients. Diabetes Care, 2006; 29:
1771-1776.
64. Staprans SI, Hamilton BL, Follansbee SE, Elbeik T,
Barbosa P, Grant RM, Feinberg MB. Activation of
virus replication after vaccination of HIV-1-infected
individuals. J Exp Med, 1995; 182: 1727-1737.
65. Kroon FP, van Dissel JT, de Jong JC, Zwinderman K,
van Furth R. Antibody response after influenza
vaccination in HIV-infected individuals: a consecutive
3-year study. Vaccine, 2000; 18: 3040-3049.
66. Miotti PG, Nelson KE, Dallabetta GA, et al. The
influence of HIV infection on antibody responses to a
two-dose regimen of influenza vaccine. JAMA
1989;262:779–83.
67. Fine AD, Bridges CB, De Guzman AM, et al.
Influenza A among patients with human
immünodeficiency virus: an outbreak of infection at a
residential facility in New York City. Clin Infect Dis
2001; 32:1784–91.
68. Scharpe J, Evenepoel P, Maes B, Bammens B, Claes
K, Osterhaus AD, Vanrenterghem Y, Peetermans
WE. Influenza vaccination is efficacious and safe in
renal transplant recipients. Am J Transplant, 2008; 8:
332-337.
69. Lawal A, Basler C, Branch A, Gutierrez J, Schwartz
M, Schiano TD. Influenza vaccination in orthotopic
liver transplant recipients: absence of post
administration ALT elevation. Am J Transplant, 2004;
4: 1805-1809.
70. Munoz FM, Greisinger AJ, Wehmanen OA, Mouzoon
ME, Hoyle JC, Smith FA, Glezen WP. Safety of
influenza vaccination during pregnancy. Am J Obstet
Gynecol, 2005; 192: 1098-1106.
71. Sumaya CV, Gibbs RS. İmmünization of pregnant
women with influenza A/New Jersey/76 virus
vaccine: reactogenicity and immünogenicity in
mother and infant. J Infect Dis, 1979; 140: 141-146.
72. Black SB, Shinefield HR, France EK, Fireman BH,
Platt ST, Shay D. Effectiveness of influenza vaccine
during pregnancy in preventing hospitalizations and
outpatient visits for respiratory illness in pregnant
women and their infants. Am J Perinatol, 2004; 21:
333-339.
73. Goodwin K, Viboud C, Simonsen L. Antibody
response to influenza vaccination in the elderly: a
quantitative review. Vaccine, 2006; 24: 1159-1169.
74. Skowronski DM, Tweed SA, DeSerres G. Rapid
decline of influenza vaccine-induced antibody in the
elderly: is it real, or is it relevant? J Infect Dis, 2008;
197: 490-502.
75. Jefferson T, Rivetti D, Rivetti A, Rudin M, Di
Pietrantonj C, Demicheli V. Efficacy and effectiveness
of influenza vaccines in elderly people: a systematic
review. Lancet, 2005; 366: 1165-1174.
76. Nichol KL, Nordin JD, Nelson DB, Mullooly JP, Hak E.
Effectiveness of influenza vaccine in the
community-dwelling elderly. N Engl J Med, 2007;
357: 1373-1381.
77. Nichol KL, Wuorenma J, von Sternberg T. Benefits of
influenza vaccination for low-, intermediate-, and
high-risk senior citizens. Arch Intern Med, 1998; 158:
1769-1776.
78. Hak E, Nordin J, Wei F, Mullooly J, Poblete S, Strikas
R, Nichol KL. Influence of high-risk medical conditions
on the effectiveness of influenza vaccination among
elderly members of 3 large managed-care
organizations. Clin Infect Dis, 2002; 35: 370-37.
79. Poland GA, Borrud A, Jacobson RM, McDermott K,
Wollan PC, Brakke D, Charboneau JW.
Determination of deltoid fat pad thickness.
Implications for needle length in adult immünization.
JAMA, 1997; 277: 1709-1711.
80. France EK, Jackson L, Vaccine Safety Datalink
Team. Safety of the trivalent inactivated influenza
vaccine among children: a population-based study.
Arch Pediatr Adolesc Med, 2004; 158: 1031-1036.
81. Hambidge SJ, Glanz JM, France EK. Safety of
inactivated influenza vaccine in children 6 to 23
months old. JAMA, 2006; 296: 1990-1997.
82. Scheifele DW, Bjornson G, Johnston J. Evaluation of
adverse events after influenza vaccination in hospital
personnel. CMAJ, 1990; 142: 127-130.
83. McMahon AW, Iskander JK, Haber P, Braun MM, Ball
R. Inactivated influenza vaccine (IIV) in children <2
years of age: examination of selected adverse events
reported to the Vaccine Adverse Event Reporting
System (VAERS) after thimerosal-free or thimerosalcontaining vaccine. Vaccine, 2008; 26: 427-429.
36
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
84. Govaert TM, Dinant GJ, Aretz K, Masurel N,
Sprenger MJ, Knottnerus JA. Adverse reactions to
influenza vaccine in elderly people: randomised
double blind placebo controlled trial. BMJ, 1993; 307:
988-990.
85. Cates CJ, Jefferson T, Rowe B. Vaccines for
preventing influenza in people with asthma.
Cochrane Database Syst Rev, 2008; 2: CD000364.
86. Heinonen OP, Shapiro S, Monson RR, Hartz SC,
Rosenberg L, Slone D. İmmünization during pregnancy against poliomyelitis and influenza in relation
to childhood malignancy. Int J Epidemiol, 1973; 2:
229-235.
87. Pool V, Iskander J. Safety of influenza vaccination
during pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 2006; 194:
1200-1201.
88. Mak TK, Mangtani P, Leese J, Watson JM, Pfeifer D.
Influenza vaccination in pregnancy: current evidence
and selected national policies. Lancet Infect Dis,
2008; 8: 44-52.
89. American Lung Association Asthma Clinical
Research Centers. The safety of inactivated
influenza vaccine in adults and children with asthma.
N Engl J Med, 2001; 345: 1529-1536.
90. Daubeney P, Taylor CJ, McGaw J, Brown EM, Ghosal
S, Keeton BR, Palache B, Kerstens R.
İmmünogenicity and tolerability of a trivalent
influenza subunit vaccine (Influvac) in high-risk
children aged 6 months to 4 years. Br J Clin
Pract,1997; 51: 87-90.
91. Wright PF, Thompson J, Vaughn WK, Folland DS,
Sell SH, Karzon DT. Trials of influenza A/ New
Jersey/76 virus vaccine in normal children: an
overview of age-related antigenicity and reactogenicity.
J Infect Dis, 1977; 136 (Suppl): S731-741.
92. Ho DD. HIV-1 viraemia and influenza. Lancet, 1992;
339: 1549.
93. O'Brien WA, Grovit-Ferbas K, Namazi A, Ovcak-Derzic
S, Wang HJ, Park J, Yeramian C, Mao SH, Zack JA.
Human immünodeficiency virus-type 1 replication can
be increased in peripheral blood of seropositive patients
after influenza vaccination. Blood, 1995; 86: 1082-1089.
94. Amendola A, Boschini A, Colzani D, Anselmi G,
Oltolina A, Zucconi R, Begnini M, Besana S, Tanzi E,
Zanetti AR. Influenza vaccination of HIV-1-positive
and HIV-1-negative former intravenous drug users. J
Med Virol, 2001; 65: 644-648.
95. Fuller JD, Craven DE, Steger KA, Cox N, Heeren TC,
Chernoff D. Influenza vaccination of human
immünodeficiency virus (HIV)-infected adults: impact
on plasma levels of HIV type 1 RNA and
determinants of antibody response. Clin Infect Dis,
1999; 28: 541-547.
96. Sullivan PS, Hanson DL, Dworkin MS, Jones JL,
Ward JW. Effect of influenza vaccination on disease
progression among HIV-infected persons. AIDS,
2000; 14: 2781-2785.
97. Gunthard HF, Wong JK, Spina CA, Ignacio C, Kwok S,
Christopherson C, Hwang J, Haubrich R, Havlir D,
Richman DD. Effect of influenza vaccination on viral
replication and immüne response in persons infected
with human immünodeficiency virus receiving potent
antiretroviral therapy. J Infect Dis, 2000; 181: 522-531.
98. Fraund S, Wagner D, Pethig K, Drescher J, Girgsdies
OE, Haverich A. Influenza vaccination in heart
transplant recipients. J Heart Lung Transplant, 1999;
18: 220-225.
99. Edvardsson VO, Flynn JT, Deforest A, Kaiser BA,
Schulman SL, Bradley A, Palmer J, Polinsky MS,
Baluarte HJ. Effective immünization against influenza
in pediatric renal transplant recipients. Clin
Transplant, 1996; 10: 556-560.
100. Bohlke K, Davis RL, Marcy SM, Braun MM,
DeStefano F, Black SB, Mullooly JP, Thompson RS.
Risk of anaphylaxis after vaccination of children and
adolescents. Pediatrics, 2003; 112: 815-820.
101. Aberer W. Vaccination despite thimerosal sensitivity.
Contact Dermatitis, 1991; 24: 6-10.
102. Ropper AH. The Guillain-Barre syndrome. N Engl J
Med, 1992; 326: 1130-1136.
103. Sheikh KA, Nachamkin I, Ho TW, Willison HJ, Veitch
J, Ung H, Nicholson M, Li CY, Wu HS, Shen BQ,
Cornblath DR, Asbury AK, McKhann GM, Griffin JW.
Campylobacter jejuni lipopolysaccharides in GuillainBarre syndrome: molecular mimicry and host
susceptibility. Neurology, 1998; 51: 371-378.
104. Lasky T, Terracciano GJ, Magder L, Koski CL,
Ballesteros M, Nash D, Clark S, Haber P, Stolley PD,
Schonberger LB, Chen RT. The Guillain-Barre
syndrome and the 1992–1993 and 1993–1994
influenza vaccines. N Engl J Med, 1998; 339: 1797-802.
105. Schonberger LB, Bregman DJ, Sullivan-Bolyai JZ,
Keenlyside RA, Ziegler DW, Retailliau HF, Eddins DL,
Bryan JA. Guillain-Barre syndrome following vaccination
in the National Influenza İmmünization Program, United
States, 1976-1977. Am J Epidemiol, 1979; 110: 105-23.
106. Kaplan JE, Katona P, Hurwitz ES, Schonberger LB.
Guillain-Barre syndrome in the United States, 19791980 and 1980-1981. Lack of an association with
influenza vaccination. JAMA, 1982; 248: 698-700.
107. Ropper AH. The Guillain-Barre syndrome. N Engl J
Med, 1992; 326: 1130-1136.
108. CDC. Recommendations regarding the use of
vaccines that contain thimerosal as a preservative.
MMWR, 1999; 48: 996-998.
109. CDC. Summary of the joint statement on thimerosal
in vaccines. MMWR, 2000; 49: 622-631.
110. McCormick M, Bayer R, Berg A. Report of the
Institute of Medicine. İmmünization safety review:
vaccines and autism. Washington, DC: National
Academy Press; 2004.
111. CDC. General recommendations on immünization:
recommendations of the Advisory Committee on
İmmünization Practices (ACIP) and the American
Academy of Family Physicians (AAFP). MMWR,
2006; 55 (No. RR-15.
112. Gostin LO. Medical countermeasures for pandemic
influenza: ethics and the law. JAMA, 2006; 295: 554-556.
113. FluMist [package insert]. Gaithersburg, MD:
Medimmüne Vaccines, Inc; 2007.
114. Vesikari T, Karvonen A, Korhonen T, Edelman K,
Vainionpää R, Salmi A, Saville MK, Cho I, Razmpour A,
Rappaport R, O'Neill R, Georgiu A, Gruber W,
Mendelman PM, Forrest B. A randomized, double-blind
study of the safety, transmissibility and phenotypic and
genotypic stability of cold-adapted influenza virus
vaccine. Pediatr Infect Dis, J 2006; 25: 590-595.
37
TURK J IMMUNOL
Vol.15, No.1, 2010
115. Belshe RB, Gruber WC, Mendelman PM, Mehta HB,
Mahmood K, Reisinger K, Treanor J, Zangwill K,
Hayden FG, Bernstein DI, Kotloff K, King J, Piedra
PA, Block SL, Yan L, Wolff M. Correlates of immüne
protection induced by live, attenuated, cold-adapted,
trivalent, intranasal influenza virus vaccine. J Infect
Dis, 2000; 181: 1133-1137.
116. Vesikari T, Fleming DM, Aristegui JF, Vertruyen A,
Ashkenazi S, Rappaport R, Skinner J, Saville MK,
Gruber WC, Forrest BD. Safety, efficacy, and
effectiveness of cold-adapted influenza vaccinetrivalent against community-acquired, cultureconfirmed influenza in young children attending day
care. Pediatrics, 2006; 118: 2298-2312.
117. Nichol KL, Mendelman PM, Mallon KP, Jackson LA,
Gorse GJ, Belshe RB, Glezen WP, Wittes J.
Effectiveness of live, attenuated intranasal influenza
virus vaccine in healthy, working adults: a randomized
controlled trial. JAMA, 1999; 282: 137-144.
118. Nolan T, Lee MS, Cordova JM, Cho I, Walker RE,
August MJ, Larson S, Coelingh KL, Mendelman PM.
Safety and immünogenicity of a live-attenuated influenza
vaccine blended and filled at two manufacturing
facilities. Vaccine, 2003; 21: 1224-1231.
119. Belshe RB, Edwards KM, Vesikari T, Black SV,
Walker RE, Hultquist M, Kemble G, Connor EM. Live
attenuated versus inactivated influenza vaccine in
infants and young children. N Engl J Med, 2007; 356:
729-731.
120. Bergen R, Black S, Shinefield H, Lewis E, Ray P,
Hansen J, Walker R, Hessel C, Cordova J,
Mendelman PM. Safety of cold-adapted live attenuated influenza vaccine in a large cohort of children and adolescents. Pediatr Infect Dis J
2004;23:138-44)
121. Piedra PA, Gaglani MJ, Riggs M, Herschler G,
Fewlass C, Watts M, Kozinetz C, Hessel C, Glezen
WP. Live attenuated influenza vaccine, trivalent, is
safe in healthy children 18 months to 4 years, 5 to 9
years, and 10 to 18 years of age in a communitybased, nonrandomized, open-label trial. Pediatrics,
2005; 11: 397-407.
122. Belshe RB, Nichol KL, Black SB, Shinefield H, Cordova
J, Walker R, Hessel C, Cho I, Mendelman PM. Safety,
efficacy, and effectiveness of live, attenuated, coldadapted influenza vaccine in an indicated population
aged 5–49 years. Clin Infect Dis 2004; 39: 920-7.
123. King JC Jr, Treanor J, Fast PE, Wolff M, Yan L,
Iacuzio D, Readmond B, O'Brien D, Mallon K,
Highsmith WE, Lambert JS, Belshe RB. Comparison
of the safety, vaccine virus shedding, and immünogenicity of influenza virus vaccine, trivalent, types A and
B, live cold-adapted, administered to human
immünodeficiency virus (HIV)-infected and non-HIVinfected adults. J Infect Dis, 2000; 181: 725-8.
124. King JC Jr, Fast PE, Zangwill KM, Weinberg GA,
Wolff M, Yan L, Newman F, Belshe RB, Kovacs A,
Deville JG, Jelonek M. Safety, vaccine virus shedding
and immünogenicity of trivalent, cold-adapted, live
attenuated influenza vaccine administered to human
immünodeficiency virus-infected and noninfected
children. Pediatr Infect Dis J, 2001; 20: 1124-1131.
125. Jackson LA, Holmes SJ, Mendelman PM, Huggins L,
Cho I, Rhorer J. Safety of a trivalent live attenuated
intranasal influenza vaccine, FluMist, administered in
addition to parenteral trivalent inactivated influenza
vaccine to seniors with chronic medical conditions.
Vaccine, 1999; 17: 1905-1909.
126. Izurieta HS, Haber P, Wise RP, Iskander J, Pratt D,
Mink C, Chang S, Braun MM, Ball R. Adverse events
reported following live, cold-adapted, intranasal
influenza vaccine. JAMA, 2005; 294: 2720-2725.
127. Treanor JJ, Kotloff K, Betts RF, et al. Evaluation of
trivalent, live, cold-adapted (CAIV-T) and inactivated
(TIV) influenza vaccines in prevention of virus
infection and illness following challenge of adults with
wild-type influenza A (H1N1), A (H3N2), and B
viruses. Vaccine, 1999; 18: 899-906.
128. Ashkenazi S, Vertruyen A, Arístegui J, Esposito S,
McKeith DD, Klemola T, Biolek J, Kühr J, Bujnowski T,
Desgrandchamps D, Cheng SM, Skinner J, Gruber WC,
Forrest BD. Superior relative efficacy of live attenuated
influenza vaccine compared with inactivated influenza
vaccine in young children with recurrent respiratory
tract infections. Pediatr Infect Dis J, 2006; 25: 870-879.
38