Bio ExPERT

Transkript

Bio ExPERT

ISSN: 1309-2596
Cilt: 3, Sayı: 3, 2013
BioExPERT
EULAR 2013'den Seçilmiş Çalışmalar
BioExPERT
EULAR 2013’den Seçilmiş Çalışmalar
Editör
Prof. Dr. Nurullah Akkoç
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji-Romatoloji Bilim Dalı, İzmir
Yazarlar
Prof. Dr. Salih Pay
Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara
Prof. Dr. Cengiz Korkmaz
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Eskişehir
Doç. Dr. Veli Yazısız
Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul
Doç. Dr. Süleyman Serdar Koca
Fırat Üniversitesi Hastanesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul
BioEXPERT
Yıl: 3 Sayı: 3 Sayfa: 1-32
ISSN: 1309-2596
YEREL SÜRELİ
Sigma Publishing Dan. ve Org. Dış Tic.
Ltd. Şti. adına;
İmtiyaz Sahibi
Gönül Simpson
Yayın Danışmanı
İlkay Marangoz
Editör
Yazarlar
Prof. Dr. Salih Pay
Yazı İşleri Müdürü (Sorumlu)
Gönül Simpson
İdare Yeri ve Yazışma Adresi
Sigma Publishing Danışmanlık ve
Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti.
Vişne 2 Bölgesi, Çayırgüzeli Sok. No:14
Zekeriyaköy Sarıyer / İstanbul
Tel : 0 212 352 16 61
Faks : 0 212 352 16 57
e-mail: [email protected]
www.sigmapublishing.com
Sertifika No: 12165
Has Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti. Yüzyıl mahallesi, MAS-SİT Matbaacılar Sitesi, 3. Cadde, 199A, Bağcılar İstanbul
Tel: 0 212 629 02 49 | www.hasmatbaa.com.tr
Sertifika No: 13903
Bu dergide yayınlanan yazı ve şekillerin sorumluluğu yazarlarına aittir. Sigma Publishing herhangi bir sorumluluk kabul etmemektedir.
BioExPERT
İçindekiler
yÖnsöz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . II
y EULAR 2013; Romatoid Artrit Tedavisinde JAK İnhibitörleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Prof. Dr. Salih Pay
y EULAR 2013; Romatoid Artrit Tedavisinde TNF İnhibitörleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
y EULAR 2013; Romatoid Artrit ve Diğer Romatizmal Hastalıkların
Tedavisinde TNF İnhibitörü Olmayan Biyolojikler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
y EULAR 2013; Spondiloartrit Tedavisinde TNF İnhibitörleri ve
Diğer Biyolojikler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
BioExPERT
Önsöz
Değerli Bioexpert Okuyucuları,
Bioexpert’in bu yılki 3. sayısında 12-15 Haziran 2013 tarihleri arasında Madrid’de yapılan EULAR
kongresinde sunulan bildirileri sizler için gözden geçirdik. Bildirileri seçerken her zamanki gibi biyolojik ilaçlar ve protein kinaz inhibitörleri ile yapılan klinik çalışmalara önem verdik.
Bu yıl EULAR toplantısına 14.001 kişi katıldı. Bu sayı 2012 yılında Berlin’deki katılımın (14.740) ve
2011 yılındaki Londra’daki toplantının (16.106) altında kaldı. Kongreye 3889 abstrakt sunuldu; 2142
abstrakt sözel veya poster sunumu olarak, 908 abstrakt ise yalnızca kongre kitapçığında yayınlanmak
üzere kabul edildi. Türkiye’den kabul edilen abstrakt sayısı 164 olup, bunlardan 56 tanesi sadece kitapçıkta yayınlanmak için kabul edilen abstraktlardı.
Bu yılki EULAR toplantısında sunulan abstraktların yaklaşık 743 tanesi romatoid artrit ile ilgiliydi.
Bu abstraktlardan 71 tanesi sözel, 411 tanesi poster bildiri olarak sunuldu ve 261 tanesi abstrakt kitapçığında yayınlandı. Spondilartrit ile ilgili 223 tane abstrakt vardı; bunlardan 25 tanesi sözel, 99 tanesi
poster bildiri olarak sunuldu ve 99 tanesi abstrakt kitapçığında yayınlandı. Bunların dışında 20 tane
psöryatik artrit ile ilgili abstrakt vardı.
Bu bildiriler arasından seçilen, spondilartritlerde biyolojik ilaçlar ile ilgili çalışmalar Dr. Süleyman
Serdar Koca tarafından; romatoid artritte TNF inhibitörleriyle ilgili çalışmalar Dr. Cengiz Korkmaz
tarafından; romatoid artrit ve diğer romatizmal hastalıklarda TNF-inhibitörü olmayan biyolojikler ile
ilgili çalışmalar Dr. Veli Yazısız tarafından, romatoid artritte protein kinaz inhibitörleriyle ilgili çalışmalar Dr. Salih Pay tarafından sizler için gözden geçirildi.
Romatizmal hastalıklarda biyolojik ilaçlar ile yapılan ve bu yılki EULAR toplantısında sunulan çalışmaların gözden geçirildiği bu sayıyı ilgi ile okuyacağınızı ve yararlanacağınızı umarım.
Ağustos, 2013
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
Salih Pay
EULAR 2013; Romatoid Artrit Tedavisinde JAK İnhibitörleri
Tofasitinib (CP690,550) romatoid artrit (RA) tedavisi
için geliştirilmiş olan oral yolla kullanılan immünmodülatör ve hastalık modifiye edici ajandır. Tofasitinib
Janus Kinaz (JAK) enzimini bloke ederek etkisini
gösterir. JAK enzimlerinin yer aldığı hücre içi yolaklar immün hücre aktivasyonu, proinflamatuar sitokinlerin üretimi ve sitokin sinyalizasyonunda önemli
rol oynarlar. Tofasitinib, JAK1 ve JAK3’ü JAK2’ye
göre fonksiyonel olarak daha spesifik bir şekilde inhibe eder. Fakat daha sonraki yıllarda barisitinib gibi
başlıca JAK1 ve JAK2 inhibisyonu yapan, spesifik
olarak JAK1 veya JAK3’ü inhibe eden küçük moleküller geliştirilmiş ve RA’nın tedavi çalışmalarında
kullanılmaya başlanmıştır. EULAR 2013’de sunulan
RA’lı hastalarda JAK inhibitörleri ile ilgili çalışmaları
iki bölüme ayırmak mümkündür:
1. Tofasitinib ile ilgili çalışmalar,
2. Yeni JAK inhibitörleri ile ilgili çalışmalar.
Tofasitinib ile İlgili Çalışmalar
Tofasitinib ile ilgili çalışmalar tofasitinibin farklı hasta
gruplarında etkinliğini gösteren veya monoterapi gibi
farklı uygulama protokollerinde kullanıldığı araştırmaları, diğer tedavi seçenekleri ile karşılaştıran çalışmaları
ve güvenlik verilerini araştıran çalışmaları içermektedir.
EULAR 2013’te tofasitinibin farklı hasta gruplarında etkinliğini gösteren veya monoterapi gibi farklı
uygulama protokollerde kullanımını değerlendiren 5
çalışma vardır. Bunların ilki tofasitinibin sinovyal inflamasyona etkisini göstermek için Boyle ve arkadaşlarının yaptığı prospektif sinovyal biyopsi çalışmasıdır
(1). Bu çalışmada JAK inhibisyonunun sinovyal histopatoloji, gen ekspresyonu ve sinyalizasyon üzerine etkileri değerlendirilmiştir. Randomize, çift kör, bu faz2a klinik çalışmada MTX’e yanıtsız hastalarda günde
iki kez 10 mg tofasitinib alan 15 hasta ile plasebo alan
14 hasta karşılaştırılmıştır. Biyopsiler 7. ve 28. günlerde alınmıştır. Bu çalışmanın sonuçları tofasitinibin
JAK1-STAT1 sinyal yolağını süprese ederek sinoviyal
immün ve inflamatuar yanıtları modüle ettiğini ve bu
değişikliklerin klinik yanıt ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu çalışma tofasitibin sinoviyal patolojiyi düzelttiğini göstermektedir.
© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
Tofasitinibin adalimumab ile karşılaştırıldığı bir
faz-3 randomize kontrollü çalışma daha önceden yayınlanmıştı (2). Genovese ve arkadaşları bu çalışmanın açık etiketli uzatma bölümünde washout yapmadan adalimumabdan tofasitinibe geçiş yapan 125 hasta
ile tofasitinib alarak devam eden 124 hastayı karşılaştırmışlardır (3). Bu açık etiketli uzatma döneminde
her iki grupta da ACR 20, 50 ve 70 ve de HAQ-DI ile
belirlenen klinik yanıttaki sayısal düzelmenin devam
ettiği gösterilmiştir. Benzer olarak güvenlik ile ilişkili
olayların her iki grupta aynı olduğu, ancak randomize kontrollü çalışma dönemine göre her iki grupta da
biraz artığı gözlenmiştir. Bu çalışma adalimumabın
üzerine tofasitinib uygulamanın güvenli olduğu göstermektedir. Ancak her iki grupta yan etkilerdeki artışın nedeni araştırılmalıdır.
EULAR 2013’te diğer ilginç bir çalışmada daha
önce TNF inhibitörlerine yetersiz yanıt veren hastalarda tofasitinibin etkinliği ile diğer biyolojiklerin
karşılaştırıldığı bir metaanalizdir (4). Bu metaanalizde
Vieira ve arkadaşları MTX ile kombine tofasitinibi değerlendiren 5 randomize klinik çalışma ile abatasept,
golimumab, tosilizumab ve rituksimabı karşılaştırmışlardır. Etkinlik kriteri olarak 12. haftadaki ACR yanıtları ve HAQ skorları göz önüne alınmıştır. Güvenlik
verileri yan etkilere bağlı tedavinin kesilme oranlarına
göre değerlendirilmiştir. Çalışmada tofasitinib grubu
1946 hastayı içermiştir. Yapılan metaanalizin sonuçları, TNF inhibitör dirençli hastalarda tofasitinibin
semptom ve bulguları düzeltmekte ve yan etkilere
bağlı tedavinin kesilmesi sıklığının diğer biyolojiklere benzer olduğunu göstermiştir.
EULAR 2013’te tofasitinib ile ilgili en heyecan
verici çalışmalar sanırım monoterapi ile ilgili olan
iki araştırmaydı. Bunların birincisi Keystone ve arkadaşlarının faz-3 çalışmalardaki DMARD dirençli RA
hastalarında monoterapi ve kombine tedavinin etkinlik ve güvenliğini değerlendiren post-hoc analizleridir (5). Bu analize; DMARD tedavisine dirençli olan
hastaları dahil eden üç faz-3 çalışmadan DMARD ile
kombine tofasitinib uygulanan yaklaşık 2100 hasta
ve tofasitinib monoterapisi uygulanan bir faz-3 çalışmadan yaklaşık 600 kişi alınmıştır. Bu metaanaliz,
1
BioExPERT
DMARD dirençli hastalarda tofasitinibin monoterapi
olarak kullanımı ile DMARD ile kombine uygulanması arasında etkinlik ve güvenlilik sonlanım noktaları
açısından farklılık olmadığını göstermiştir. Ancak bu
konuda kesin bir kanaate erişmek için tofasitinib monoterapisi ile DMARD’lar ile kombinasyon tedavisini
doğrudan karşılaştıran randomize çalışmalara ihtiyaç
vardır. Bu konuyla ilgili olarak Strand ve arkadaşları MTX-naif aktif RA’lı hastalarda yapılan randomize, çift kör, paralel grup faz-3 çalışmanın 12 aylık
ara analizinde tofasitinib ve MTX monoterapisinin
hastanın bildirdiği değerlendirmelere (HBD) etkisini
araştırmışlardır (6). Hasta bildirimine dayanan değerlendirmeler başlangıca göre; VAS, hastanın global
değerlendirmesi, HAQ -DI, HR-QoL (SF-36) ve yorgunluk içinde FACIT-F’i kapsamaktaydı. Çalışmanın
12. ayında 307 hasta günde iki kez 5 mg, 328 hasta
günde iki kez 10 mg tofasitinib, 134 hasta ise MTX
monoterapisi almaktadır. Tofasitinib 5 mg grubunun
SF 36 mental komponent skoru dışındaki tüm HBD
parametrelerinde tofasitinib tedavisi istatistiksel olarak belirgin daha iyi iyileşmeler sağlamıştır. HBD parametrelerin değerlerindeki değişiklikler 5 mg tofasitinib grubuna göre 10 mg grubunda sayısal olarak daha
yüksek saptanmıştır. Tofasitinib 10 mg tedavisi alanlar
arasında tüm HBD parametreleri açısından minimum
klinik olarak önemli farklılığa ulaşan hasta oranı MTX
alanlara göre daha fazladır. Bu iki çalışma (5, 6) aktif
RA’lı hastalarda tofasitinib monoterapisinin de etkili
olduğunu göstermektedir.
EULAR 2013’te tofasitinibin güvenlik verileri ile
ilgili 4 çalışma sunulmuştur. Bunlardan birincisi Wintrop ve arkadaşları tarafından yapılan tek başına veya
MTX ile birlikte tofasitinib kullanan RA’lı hastalarda
grip ve pnömoni aşısı yanıtlarını değerlendiren çalışmadır (7). Bu çalışmada MTX ile birlikte veya tek
başına günde iki kez 10 mg tofasitinib veya plasebo
alan hastalara tedavinin başlangıcından 28 gün sonra
grip ve pnömoni aşısı uygulanmıştır. Aşılama öncesi
ve 35 gün sonra her iki aşının da spesifik antikorlarına
bakılmıştır. Bu çalışmanın birincil sonlanım noktası;
aşılamadan 35 gün sonra pnömokok ve grip aşısı için
yeterli hümoral yanıt sağlayan hastaların oranları olarak tanımlanmıştır. Çalışma grubu tofasitinib ile tedavi edilen 102 hasta ve plasebo alan 98 hasta olmak
üzere 200 hastadan oluşmuştur. Her iki grubun yaklaşık yarısı MTX almaktaymış. Aşılamanın sonucunda
her iki grupta grip aşısına karşı yeterli humoral immün
yanıt oluşturan hastaların oranları benzer saptanmıştır. Ancak özellikle MTX ile kombine tofasitinib alan
hastalarda pnömoni aşısına karşı yeterli humoral im2
Cilt 3, Sayı 3
mün yanıtın daha az oranda geliştiği gösterilmiştir. Bu
sonuçlara göre RA’lı hastalarda genel bir öneri olarak
MTX veya tofasitinib başlamadan önce pnömoni aşısı
uygulanması tavsiye edilmelidir.
EULAR 2013’te bildirilen ikinci güvenlik çalışması van Vollenhoven ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiştir (8). Bu çalışmada tofasitinibin lenfosit
gelişimi, fonksiyonu ve homeostazı ile yakın ilişkili
olduğu bilinen IL-2, 4, 7, 15, 21 sitokinlerini inhibe
ettiği bilindiği için tofasitinib tedavisini takiben mutlak lenfosit sayısı ve enfeksiyon gelişimi arasındaki
ilişki araştırılmıştır. RA’lı hastalarda üç faz-3 ve iki
açık etiketli uzatma çalışması olmak üzere 5 randomize kontrollü çalışmada mutlak lenfosit sayısı ve tedavi
ilişkili advers olaylar, ciddi enfeksiyon ve fırsatçı enfeksiyonlar analiz edilmiştir. Lenfopeni OMERACT
kriterlerine göre tanımlanmıştır (mutlak lenfosit sayısı
x 1000/mm3); hafif: ≥1.5 ve <2; orta-ciddi: <1.5 ve
≥0.5; ve yaşamı tehdit eden: <0.5. Bu çalışmada faz-3
çalışmalarına katılan 3252 hasta analiz edilmiş ve başlangıçta hastaların %35-39’unda mutlak lenfosit sayısı
<1.5 olarak saptanmıştır. Faz-3 verilerin havuzlanmış
analizi ile birinci ayın sonunda tofasitinib ile başlangıç değerlere göre mutlak lenfosit sayısında artışlar
belirlenmiş, ancak bunu takiben tedavinin 12. ayının
sonunda mutlak lenfosit sayısı düzeylerinde kademeli
olarak yaklaşık %10 civarında azalmalar gözlenmiştir.
Açık etiketli uzatma döneminde ise ortalama mutlak
lenfosit sayısında azalma izlenmemiştir. Faz-3 çalışmalarındaki lenfopeni sıklığı 3. ve 6. aylarda tofasitinib ve plasebo grubunda benzerdir. Mutlak lenfosit
sayısı değerleri ≥0.5 olan hastalarda tedavi ilişkili advers olay, ciddi enfeksiyon ve fırsatçı enfeksiyon sıklığında artış izlenmemiştir. Mutlak lenfosit sayısı değerleri <0.5 hasta oranı faz-3 çalışmalarında %0.2 ve
açık etiketli uzatmada %0.3 olmak üzere (toplam 15
hastada) oldukça nadir görülmüştür. Bu hastaların da
11’inde tedavi ilişkili advers olay, 4’ünde ciddi enfeksiyon ve 1’inde fırsatçı enfeksiyon gözlenmiştir. Bu
verilere göre tofasitinib alan hastalarda yaşamı tehdit
eden lenfopeni (mutlak lenfosit sayısı <0.5) oldukça
nadirdir; ancak mutlak lenfosit sayısının <0.5’in altında olması önemli bir risk olarak gözlenmektedir.
Tofasitinibin güvenlik verileriyle ilgili diğer ilginç
bir çalışma da Burmester ve arkadaşları tarafından
sunulmuştur (9). Bu çalışmada tofasitinib uygulanan
DMARD ve biyolojiklere dirençli hastalarda güvenlik verilerinin farklı olup olmadığı araştırılmıştır. Bu
araştırmada birincil karşılaştırma 6-12 ay günde 2 kez
5 veya 10 mg tofasitinib ile tedavi edilen 5 randomize
kontrollü faz-3 çalışma verilerinden yapılmıştır. Des-
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
tekleyici analiz ise havuzlanmış açık etiketli uzatma
çalışmasında gerçekleştirilmiştir. Hastalarda havuzlanmış faz-3 çalışmalarından ve DMARD dirençli hasta grubu toplam 2389 ve biyolojik dirençli hasta grubu
ise toplam 641 hastadan oluşmuştur. DMARD dirençli
hasta grubuna göre, biyolojik dirençli hasta grubunda
ciddi advers olay daha sık izlenmiştir. Bunun dışında, ölüm oranları, ciddi enfeksiyon, malinite ve majör
kardiyovasküler olayların oranı gruplar arasında benzer bulunmuştur. Açık etiketli uzatma çalışmalarına
ise DMARD dirençli 2715 ve biyolojik dirençli 514
hasta katılmıştır. DMARD dirençli hastalarla karşılaştırıldığında, biyolojik dirençli hasta grubunda ciddi
advers olay, advers olay ve ciddi enfeksiyon daha sık
olarak izlenmiştir. Bu veriler tofasitinib tedavi sürecinde yan etki açısından biyolojik dirençli hastalarda
daha dikkatli olmanın gerektiğini düşündürmektedir.
Mclnnes ve arkadaşları aktif RA’lı hastalarda tofasitinibin lipid biyo-belirteçleri üzerine etkilerini
araştırdıkları çalışmalarını sundular (10). Çalışmanın
amacı tofasitinib veya plasebo ile tedavi edilen RA’lı
hastalarda lipid biyokimyası ve kardiyovasküler risk
ile ilişkili biyo-belirteçlerdeki değişiklikleri araştırmaktır. Kardiyovasküler biyo-belirteçler MTX veya
diğer DMARD’lara yetersiz yanıt veren RA’lı hastalarda tofasitinibin uygulandığı iki faz-2 ve bir faz-3
çalışmada değerlendirilmiştir. Analizler başlangıçta
ve tedaviden (tofasitinib monoterapisi, kombine tedavi ve plasebo tedavisi) 3 ay sonra yapılmıştır. Tofasitinibin lecithin-cholesterol acyltransferase ve paraoxonase düzeylerini arttırdığı ve serum amyloid A
(SAA) ve high-density lipoprotein (HDL)-associated
SAA düzeylerini ise azalttığı bulunmuştur; Lipoprotein (a), cholesteryl ester transfer protein veya lipoprotein-associated phospholipase A2 düzeylerinde ise bir
değişiklik gözlenmemiştir. Bu veriler lipoprotein partiküllerinin yapısal ve fonksiyonel modifikasyonunda
JAK’lara bağlı yolakların rol aldığını ve böylece tofasitinib ile tedavinin hastalardaki kardiyovasküler riskte de azalmaya neden olabileceğini gösteren ipuçları
olarak değerlendirilebilir.
Yeni JAK İnhibitörleri ile İlgili Çalışmalar
EULAR 2013’te 3 farklı yeni JAK inhibitörünün farklı
aşamalardaki çalışmaları bildirilmiştir. Bu çalışmalar
arasında barisitinibin 52 haftalık uzun dönem verilerinin bildiren çalışmalar, GLPG0634 ve ASP015K gibi
moleküllerin ise faz-1 ve faz-2 çalışmaları sayılabilir.
Barisitinib (önceki ismi LY3009104/INCB028050)
RA tedavisinde araştırılan JAK-STAT sinyal yolağında yeni bir oral JAK1 ve JAK2 inhibitörüdür. Faz-2b
çalışmasında, barisitinib tedavisi 12. haftada plaseboya göre RA’lı hastaların bulgu ve semptomlarını
baskılamada çok başarılı olmuştur (11). Bu olumlu
yanıtın ilave 12 haftalık çift kör dönemde de devam
ettiği veya daha da geliştiği rapor edilmiştir. EULAR
2013’te Taylor ve arkadaşları bu faz-2b çalışmanın
52 haftalık açık etiketli uzatma çalışmasının güvenlik
ve etkinlik verilerini sunmuşlardır (12). Çalışmaya
12+12 haftalık faz-2b çalışmasını tamamlayan hastalar alınmıştır. Açık etiketli dönemde günde 8 mg barisitinib alan hastaların hepsi aynı dozda devam etmiş;
ancak diğer tüm hastalar günde 4 mg barisitinib almaya başlamışlardır. Klinik bulguların baskılanamadığı
hastalarda (şiş ve duyarlı eklem sayısı altıdan fazla
olduğunda) 28. ve 32. haftalarda doz artışına gidilmiştir. Randomize çift kör dönemi bitiren 212 hastanın
201’i açık etiketli uzatma çalışmasın girmiş ve 184’ü
52 haftalık süreci tamamlamıştır. Bu açık etiketli çalışmada 108 hasta günde 4 mg barisitinib tedavisinde
kalmış ve bu grupta advers olay %53, ciddi advers
olay %13, enfeksiyon %31 ve ciddi enfeksiyon %4
oranında gözlenmiştir. Günde 8 mg barisitinib alan
hastalarda ise (n: 93) benzer oranlarda advers olay
(%63), ciddi advers olay (%9), enfeksiyon (%40) ve
ciddi enfeksiyon (%2) gözlenmiştir. Fırsatçı enfeksiyon ve tüberküloz izlenmemiştir. Açık etiketli dönemde barisitinibin klinik etkinliğini değerlendirmek için
başlangıçtaki yani tüm çalışmanın 24. haftası ve 52.
haftasındaki ACR20, ACR50, ACR70, CDAI remisyon, SDAI remisyon, DAS28CRP ≤3.2, DAS28CRP
<2.6, DAS28ESR ≤3.2, DAS28CRP <2.6 veya ACR/
EULAR Boolean remisyon kriterlerini karşılaştırmışlardır. Bu parametrelerin 52. haftada değerlerini koruduğu veya daha iyiye gittiği gözlenmiştir. Bu veriler
barisitinibin etkinliğinin 52 haftada boyunca devam
ettiğini ve hatta zamanla biraz arttığını; güvenlik verilerinde ise çift kör döneme göre değişiklik olmadığını
göstermektedir.
EULAR 2013’te, oral yoldan alınabilen selektif bir
JAK1 inhibitörü olan GLPG0634 ile ilgili çalışmalar
da yer aldı. GLPG0634 selektif olmayan JAK inhibitörlerinin yan etkilerinden kaçınmak amacıyla üretilmiş bir moleküldür. Namour ve arkadaşları gönüllüler
ve RA’lı hastalarda GLPG0634 ve onun ana metabolitlerinin farmakokinetik , farmakodinamik ve etkinliğini
araştırmışlardır (13). Bu çalışmada 36 gönüllüye günde
2 x 25 mg, 2 x 50 mg ve 2 x 100 mg, 1x 200 mg, 1x
300 mg ve 1 x 450 mg dozlarında 10 gün GLPG0634
verilmiştir. Bunların yanında 24 RA’lı hastaya mevcut
MTX tedavisine ilave olarak 28 gün süresince günde
2 x 100 mg ve günde 1 x 200 mg GLPG0634 teda3
BioExPERT
visi uygulanmıştır. Sağlıklı gönüllülerin kanlarında
GLPG0634 ve aktif metabolitinin klinik farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri değerlendirilmiştir.
Farmakodinamik değerlendirmede JAK1 aktivitesinin
inhibisyonunu değerlendirmek için için ex vivo olarak
sağlanan IL-6 ile CD4+ hücrelerde indüklenen STAT1
fosforilizasyonu (pSTAT1) değerlendirilmiştir. JAK2
inhibisyonunu ölçmek için CD33+ hücrelerde GMCSF ile indüklenmiş pSTAT5 kullanılmıştır. İlacın ve
metabolitinin JAK inhibisyonu ve selektivitesi üzerindeki etkisi in vitro olarak değerlendirilmiştir.
GLPG0634’nin yarı ömrü 7 saat, metabolitinin ise
22 saat olarak bulunmuştur. İlacın günde bir doz kullanımı ile JAK1 aktivitesinin 24 saat baskılandığı, ancak JAK2 aktivitesinin baskılanmadığı görülmüştür.
Hasta grubunun %75’inde ACR 20 yanıtı sağlanmıştır. Bu veriler göre; GLPG0634’nin aktif metabolitinin farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerinin
GLPG0634’ün etkinliğine katkıda bulunduğu ve bu
nedenle bu molekülün günde bir kez kullanılmasına
olanak sağlayabileceğini söylemek mümkündür. Bu
faz-1 çalışmaya ek olarak Vanhoutte ve arkadaşları
GLPG0634’nın bir faz-2a çalışmasını da bildirmişlerdir (14). Bu 4 haftalık, çok merkezli çalışmada
MTX’e dirençli RA’lı hastalarda kısa dönem güvenlilik ve etkinlik araştırılmıştır. Diğer bir hedef olarak da
GLPG0634’ün dozunun belirlenmesine çalışılmıştır.
Bu nedenle 91 hastaya günde bir kez 30 mg, 75 mg,
150 mg, 300 mg GLPG0634 ve plasebo verilmiştir.
Hastalar MTX almaya devam etmişlerdir. Araştırıcılar
GLPG0634’ün günde tek doz 75-300 mg doz aralığında 4 hafta süresince RA’lı hastalarda etkili olduğunu
ve iyi tolere edildiğini bildirmişlerdir.
EULAR 2013’te karşılaştığımız bir diğer JAK
inhibitörü, orta derecede JAK3’ü selektif olarak inhibe eden ASP015K’dır. Zhu ve arkadaşları sağlıklı
gönüllülerde tek veya bölünmüş dozlarda kullanılan
ASP015K’nin farmakodinamiğini incelemek için yaptıkları iki faz-1 doz yükseltme çalışmalarını sunmuşlardır (15). Bu çalışmalarda JAK1/3 aktivitesinin biyo-belirteçleri olarak STAT5-P kullanılmıştır. Çalışma
A: Gönüllülere 9 sekansiyel grup yapılarak günde tek
doz 3 mg, 10 mg, 30 mg, 60 mg, 120 mg, 200 mg ve
300 mg aktif ASP015K veya plasebo verilmiştir (her
grupta n=6 aktif ilaç ve 2 plasebo). Çalışma B: 3 grup
erkek gönüllüye günde iki kez 30 mg, 100 mg, 200
mg ASP015K veya plasebo; ve bir grup kadın gönüllüye 2 x 100 mg ASP015K veya plasebo (her grupta;
n=9 aktif ilaç ve 3 plasebo) 13.5 gün süresince verilmiştir. Farmakodinamik inceleme için seri olarak ilaç
uygulamalarından önce ve sonra T hücrelerinde IL-2
4
Cilt 3, Sayı 3
ile uyarılan STAT5-P’de azalma oranları, total lenfosit sayısı ve periferik lenfosit subtipleri ölçülmüştür.
ASP015K’nın doz ve konsantrasyona bağlı olarak
STAT5-P inhibisyonu yaptığı gösterilmiştir. Total lenfosit sayısında ise doza bağlı olmayan değişiklikler
görülmüştür. Multipl dozlarda NK hücrelerinde doza
bağımlı azalma gözlenmiştir. Bu sonuçlar JAK1/3 inhibisyonunun farmakolojik etkileri olarak değerlendirilmiştir. ASP015K ile ilgili diğer çalışmada Garg ve
arkadaşları sağlıklı gönüllülerde ve hastalarda tamamlanmış olan 13 faz-1 ve faz-2 çalışmanın klinik güvenlik verilerini değerlendirmişlerdir (16). Bu çalışmada
daha önce yapılmış olan çalışmaların havuzlanmış güvenlik verileri tedaviye bağlı advers olay, ilaç ile ilişkili advers olay ve ciddi advers olay başlıkları altında
değerlendirilmiştir. Çalışmaya 382 sağlıklı gönüllü
ve 139 hasta olmak üzere 521 kişi alınmış ve bunlardan 77’sine plasebo, 444’üne ASP015K uygulanmıştır. Tedaviye bağlı advers olay aktif tedavi grubunda
%44.4, kontrol grubunda %24.7, ilaç ile ilişkili advers
olay aktif tedavi grubunda %29.5 ve kontrol grubunda %15.6 olarak saptanmıştır. En sık advers olay baş
ağrısı, diyare, bulantı, kusma olarak gözlenmiş; sadece iki ciddi advers olay (gastroenterit ve genitoüriner
sistem enfeksiyonu) tespit edilmiştir. Tüberküloz ve
ölüm hiç bir hastada bildirilmemiştir. Bu bulgular
ASP015K’nın iyi tolere edildiğini göstermektedir.
Kaynaklar
1. Boyle DL, N. Wei N, Singhal AK, ve ark. The JAK inhibitor tofacitinib suppresses synovial JAK1-STAT1
signalling in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls3):138
2. van Vollenhoven RF ve ark. N Engl J Med 2012; 367:
508-519
3. Genovese M, van Vollenhoven R, Wilkinson B ve ark.
Tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, in a rheumatoid arthritis open-label extension study following adalimumab therapy in a phase 3 randomised clinical trial.
Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):65
4. Vieira MC, Wallenstein G, Bradley, J ve ark. Tofacitinib
versus biologic treatments in patients with active rheumatoid arthritis who have had an inadequate response to
tumour necrosis factor inhibitors - a network meta-analysis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):619
5. Keystone E, Fleischmann R, van Vollenhoven R ve
ark. Tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor: post-hoc
analyses of efficacy and safety of monotherapy versus
combination therapy in a phase 3 rheumatoid arthritis
population. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):242
6. Strand V, Fleischmann R, Alten RE ve ark. Oral start:
effects of the oral JAK inhibitor tofacitinib monotherapy
versus methotrexate on patient-reported outcomes in the
phase 3 oral start trial of active rheumatoid arthritis. Ann
Rheum Dis 2013;72(Suppls3):252
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
7. Winthrop KL, Neal J, Hrycaj P ve ark. Evaluation of influenza and pneumococcal vaccine responses in rheumatoid arthritis patients using tofacitinib. Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls3):107
8. van Vollenhoven R, Riese R, Krishnaswami S ark. Relationship between lymphocyte count and risk of infection
in rheumatoid arthritis patients treated with tofacitinib.
9. Burmester G, Charles-Schoemann C, Isaacs J ve ark.
Tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor: safety comparison in patients with rheumatoid arthritis and an
inadequate response to nonbiologic or biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs. Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls3):245
10. McInnes IB, Kaplan I, Boy M ve ark. Effects of tofacitinib on lipid biomarkers in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):416
11. Genovese MC ve ark. Arthritis and Rheumatism, 2012,
Vol 63 supplment 10: 2487
12. Taylor P, Genovese MC, Keystone E, Schlichting D, Be-
attie, Macias W. Baricitinib, an oral janus kinase inhibitor, in the treatment of rheumatoid arthritis: safety and
efficacy in open-label, long-term extension study. Ann
13. Namour F, Galien R, Vanhoutte FP ve ark. Once-daily dosing of glpg0634, a selective jak1 inhibitor, is
supported by its active metabolite. Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls3):244
14. Vanhoutte FP, Van der Aa A, Meuleners L ve ark. Safety
and efficacy of glpg0634, a selective jak1 inhibitor in
patients with rheumatoid arthritis: results of a 4-week
phase ii a dose ranging, multi-center trial. Ann Rheum
Dis 2013;72(Suppls3):242
15. Zhu T, Valluri U, Lewand M ve ark. Pharmacodynamics of asp015k, a novel janus kinase inhibitor, in healthy
volunteers. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):252
16. Garg J, Ball G, Cao Y ve ark. Pooled analysis of clinical safety data for asp015k, a novel JAK inhibitor in
development for treatment of autoimmune diseases. Ann
5
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
Cengiz Korkmaz
EULAR 2013; Romatoid Artrit Tedavisinde TNF İnhibitörleri
Romatoid artrit (RA), ankilozan spondilit (AS) ve
psöryatik artrit (PsA) gibi romatizmal hastalıkların
tedavisinde neredeyse 20 yıllık deneyime ulaşan biyolojik ilaçlar hastalıkların seyrinde ve sonlanım ölçütlerinde olumlu yönde değişmeler yapmışlardır. Ancak
bu süre içerinde hala etkileri, yan etkileri, doz değişiklikleri, çapraz etkisizlik veya etkililik kavramları
konusundaki tartışmalar ve bu tartışmaların uyardığı
araştırmalar devam etmektedir. Bu derlemede, EULAR-2013 kongresinde sunulmuş olan TNF-α inhibitörleri ile ilgili bazı çalışmaların bir özeti yapılacaktır.
Bu çalışmalar klinik uygulamada karşılaşılan bazı pratik soruların yanıtlanmasını sağlayacağından önemli
olabilir. Yöntem olarak, birbirine benzeyen çalışmalar
ortak başlıklar altında özetlenmeye çalışılmıştır.
1. Biyolojik İlaçlar Arasında Etkinlik ve
Güvenirlik Karşılaştırmaları
Öteden beri biyolojik ilaçlar arasında kafa kafaya yapılan çalışmaların eksikliğinden söz ederiz. Ancak son
yıllarda bu konuda yapılan çalışmalar literatürde boy
göstermeye başlamıştır. AMPLE çalışması, Abatacept
(ABA) ile Adalimumab (ADA) arasında etkinlik, radyografik ilerleme ve güvenlik bağlamında yapılan 1
yıllık Faz IIIb çalışmadır. Bu çalışmanın aynı çalışma koşulları altındaki 2 yıllık sonuçları EULAR-2013
kongresinde sunulmuştur (1). AMPLE çalışmasında,
MTX kullanmasına rağmen hastalık aktivitesi devam
eden, daha önce herhangi bir biyolojik ilaç kullanmamış 646 RA hastasının yarısına ABA, diğer yarısına
ise ADA verilmiş ve tedaviye yanıt durumu, 2. yılda,
ACR 20/50/70/90’a bakılarak yapılmış. Radyolojik
ilerleme ise modifiye Total Sharp skoru (m-TSS) ile
değerlendirilmiş. Sonuçta iki biyolojik ilaç arasında ikinci yılda da, birinci yılda olduğu gibi etkinlik
açısından fark bulunamamış. Radyolojik ilerlemeyi
engelleme konusunda da benzer etkinlik gösterdikleri
saptanmış. Yan etki ve ciddi yan etki açısından istatistiksel fark bulunmamış (ABA %13.8, ADA %16.5).
Otoimmün yan etkiler ABA kolunda biraz daha sık
görülmüş (%3.8’e karşı %1.8). ADA kolunda 2 olguda tüberküloz gelişmiş ve ilaç bu olgularda kesilmiş.
Sonuç olarak bu iki biyolojik ajan arasında etkinlik,
6
radyografik ilerlemeyi engelleme konusundaki başarıları ve yan etki sıklıkları bakımından fark bulunamamış, ancak ABA grubunda yan etki, ciddi yan etki ve
yerel ilaç reaksiyonlarına bağlı ilaç kesiminin daha az
olduğu görülmüştür.
İkinci çalışma, infliksimab (INF) ile INF’ye benzer özelliğe sahip olan CT-P13’ün karşılaştırılmasıdır
(2). Bu iki ilacın 30 hafta karşılaştırma sonuçları 2012
EULAR kongresinde sunulmuştu. Son kongrede iki
ilacın etkinlik ve yan etki bakımından karşılaştırması
54. hafta sonuçları ile birlikte bildirilmişir. RA hastası olup MTX kullanmasına rağmen aktivitesi devam
eden hastalar 1:1 şeklinde randomize edilerek 3 mg/
kg dozunda CT-P13 veya aynı dozda INF bilinen infüzyon aralıklarıyla uygulanmış. ACR 20 bakımından
iki grup arasında farklılık gözlenmemiş (CT-P13 %57;
INF %52; Güvenlik aralığı (GA): -0.03-0.13). ACR50 ve ACR-70 sonuçları benzer bulunmuş (ACR 50
için %33.1 ve %31.6; ACR 70 için %16.2 ve %15.1).
DAS-28-CRP’ye göre, CT-P13 alanların %26.4’ü,
INF alanların ise %27.8’i remisyona girmiş. Başlangıçta her iki grupta %80 olan yüksek hastalık aktivitesi, CT-P13 kullananların %14.3’ünde, INF kullananların %14.9’unda düşük hastalık aktivitesine gerilemiş.
Her iki ilaca karşı gelişen antikor oranları da benzer
bulunmuş (CT-P13 için %53.2, INF için %48.1). Total
Sharp skoru, 54. haftada, her iki grupta da bazal değere göre benzermiş (CT-P13 için %104.6 ve 70.4; INF
için %103.6 ve 73). Yan etki açısından da iki ilaç arasında farklılık yokmuş. İlaçla ilişkili en az bir yan etki
görülme sıklığı CT-P13 alan hastalarda %43.4, INF
alanlarda %44.7 bulunmuş. Ciddi yan etki oranları ise
sırasıyla CT-P13 için %13.9, INF için ise 10.3 gözlenmiş. Sonuç olarak bu iki benzer biyolojik özelliklere sahip iki ilaç arasında da hem etkinlik hem de
emniyet açısından anlamlı farklılıklar görülmemiş.
Bir diğer kafa kafaya yapılan araştırma ADACTA
çalışmasıdır (3). Randomize, çift-kör, paralel gruplu bir faz 4 çalışması olan ADACTA’da Tosilizumab
(TCM) ile ADA karşılaştırılmıştır. MTX alamayan ya
da alması sakıncalı olan, en az 6 aydır hasta olan ve
şiddetli seyreden 325 RA hastası eşit sayılabilecek 2
gruba bölünmüş ve bir gruba 4 haftada bir 8 mg/kg
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
dozunda TCM+2 haftada bir plasebo (sc); diğer gruba
ise 2 haftada bir 40 mg ADA+4 haftada bir plasebo
(sc) 24 ay verilmiş. Primer sonlanım noktası olarak,
bazale göre 24. haftadaki DAS-28 skorundaki değişim
alınmış. Sonuçta, bazale göre 24. haftadaki DAS-28
değişimi TCM grubunda -3.3 iken ADA grubunda
-1.1 olarak gerçekleşmiş (P<0.0001). ACR 20/50/70
yanıtlarında da TCM daha etkili bulunmuş. Ciddi yan
etki ADA grubunda %10 bulunurken, TCM grubunda
%12 oranında gözlenmiş. TCM grubunda, LDL kolesterol yüksekliği, karaciğer enzim yüksekliği, platelet
ve nötrofil düşüklüğü daha fazla hastada belirlenmiş.
Sonuç olarak TCM, ADA’ya göre MTX kullanamayan
hastalarda daha etkin bir seçenek olarak önerilmiştir.
2. Biyolojik İlaçların Kan Düzeyleri ve Bunlara
Karşı Antikor Gelişimi Klinik Yanıtı Nasıl
Etkiliyor?
Klinik uygulamalarda, biyolojik ilaç kullanan bazı
hastaların tedaviye iyi yanıt vermediğini veya yanıtın
zamanla köreldiğini görüyor ve dirençli hastalık olarak değerlendirebiliyoruz. Bu yanıtsızlıkta hastalık
temelli bazı özelliklerin payı olduğunu (ileri dönem,
erozif olma, başlangıçta yüksek şiş ve ağrılı eklem sayısı, vs) düşünüyoruz. Ancak ilaç temelli nedenler olabileceğini de düşünmemiz gerekiyor. TNF inhibitörlerine karşı antikorların gelişebildiği ve bu antikorların
ilacı nötralize ederek etkinliği azalttığı artık biliniyor.
Bu antikorların varlığı ile beraber, ilaç kan düzeyindeki düşüklük de bir başka araştırma konusu olma yolunda. Bu iki değişkenin bilinmesi, ilaca klinik yanıtın
devam edip etmeyeceği ve ilaca devam edilip edilmeyeceği kararı konusunda önemli gösterge olabilir. Eng
ve ark. (4) ADA ya da INF kullanan ve remisyonda
olan RA’lı hastalarda hem ilaçların kan düzeylerine
hem de bunlara karşı gelişen antikor titrelerine bakmışlar ve bunlardan 93 hastanın 13 tanesinde ilaca
karşı antikor bulmuşlar; bu hastalardan 2 tanesi ADA
(2/49, %4), 11 tanesi ise INF kullanan hastalarmış
(11/44, %25). Sonuçta, remisyonda olan RA hastalarının %14’ünde TNF antikoru belirleyen araştırıcılar,
bu antikorların, ilaç kesildikten sonra remisyonun devamını bozup bozmayacağını test etmek gerektiğini
vurgulamışlardır. Başka bir çalışmada ise ADA ve INF
kullanan otoimmün hastalığı olan bireylerde hem ilaçların düzeylerine hem de antikor gelişimine bakılmış.
Hastalar hastalık aktiviteleri göz önünde bulundurularak, ilaca yanıt verenler ve yanıtsızlar olmak üzere 2
gruba ayrılarak 101 hastadan INF için 131, ADA için
48 test örneği elde edilmiş. Yanıt veren 51 hasta INF,
16 hasta ADA kullanmaktadır. Yanıtsız olan grupta 34
hasta anti-TNF tedaviye hiç yanıt vermemiş, 10 hasta
ise yanıtın sonradan kaybolduğu hastalarmış (24 hasta
INF, 10 hasta ADA). Tedaviye iyi yanıt veren grupta INF ve ADA serum düzeyleri yanıtsız gruba göre
daha yüksek bulunmuş; öte yandan antikor gelişimi,
yanıtlı grupta yanıtsız gruba göre daha düşük titrelerde
saptanmış. Hastalık alt gruplarına bakıldığında RA ve
AS’li hastalarda antikor düzeyleri PsA olan hastalara göre daha yüksek bulunmuş. INF ve ADA’ya karşı
gelişen antikor düzey yüksekliğinin ilacın bırakılmasında bir öngörücü gibi davrandığı gözlenmiş. İlaç düzeylerinin ve antikor titrelerinin her ikisinin de düşük
olduğu hastalarda tedavi aralığını kısaltmak etkinlikte
düzelmeye yol açabilmekteymiş. Sonuç olarak biyolojik ilaç kullanan ve yeterli yanıt alınamayan hastalarda antikor titrelerine bakmak tedavinin yönlendirilmesinde kılavuz olacak gibi gözükmektedir.
Düşük ilaç düzeyi ve düşük titrede antikor olan
hastalarda tedavi aralığını kısaltmak ya da ilacın
dozunu arttırmak bir çözüm gibi gözükürken, düşük ilaç düzeyi ve yüksek titrede antikor olan hastalarda başka bir biyolojik ilaca geçmek mantıklı
gibi gözükmektedir (5).
Plasencia ve ark. (6), Etanercept (ETN) kullanan RA
hastalarında, ilaç serum düzeyi ile etkinlik arasındaki
ilişkiyi ve ilaç kesilmesinin sonuçlarını test etmişler.
ETN kullanan 44 RA hastasının alındığı bu çalışmada, hastalık aktivitesi DAS-28 ile, klinik iyileşme delta-DAS-28 ile, tedaviye yanıt EULAR ölçütlerine göre
değerlendirilmiş. ETN düzeyleri 6 aylık aralıklarla belirlenmiş. İlaç kan düzeyi 1000 ng/ml üzerinde ise yüksek titre (YT), altında ise düşük titre (DT) olarak kabul
etmişler. Klinik aktivite DT’li ETN grubunda daha yüksek bulunmuş. Klinik iyileşme (delta-DAS-28) DT’li
ETN hastalarında çalışma boyunca daha düşük seyrederken ilaçtan ayrılan hasta sayısı bu grupta daha fazla
saptanmış. DT’li ETN varlığı kötü klinik yanıtla doğru
orantılı bulunmuş. YT’li ETN varlığında, yanıt oranı
daha yüksek ve ilaç kesilmesi daha azmış. EULAR iyi
ve orta derece yanıt ölçütlerini karşılayan hastalardaki
ETN düzeyleri, EULAR yanıtsızlığı olan hasta grubuna göre daha yüksek bulunmuş. Bu yükseklik 1. ve 3.
yıl karşılaştırmalarında anlamlılık düzeyindeyken, 2.
yıl değerlendirmesinde ETN düzeyleri daha yüksek olmasına rağmen istatistiksel anlamlılığa ulaşmamış. Sonuç olarak serum ETN düzeyi ile etkinlik arasında
doğru bir orantı bulunmakta ve ilaç bırakılması bu
grupta daha az olmaktadır.
Antikor gelişimi ve buna bağlı etkinlik azalması
nedeniyle biyolojik ilaçlar arasında değişim (switch)
yapılmaktadır. İlaca karşı gelişen antikorların varlığı
7
BioExPERT
başka bir biyolojik ilacın etkisini değiştirir mi? sorusu
ilginç ve araştırılmaya muhtaç bir konu gibi gözükmektedir. Bu sorunun yanıtı RESTART çalışmasının
hasta verilerinde aranmış. RESTART çalışması, çok
merkezli, açık etiketli, faz 4, aktif bir “switch” çalışmasıdır (7). ETN veya ADA+MTX’e yanıt vermeyen
aktif RA’lı hastalarda (DAS-28 ≥3.6, şiş ve ağrılı eklem sayısı ≥6), yıkama periyodu uygulanmaksızın 3
mg/kg INF’ye geçilmiş ve 1. sonlanım noktası olarak
10. haftada EULAR yanıtı değerlendirilmiş; yeterli
yanıt verenler aynı dozla INF’ye devam ederken, yanıtı yetersiz olanlar ya da yanıtı devam ettiremeyenler
14. veya 22. haftalarda dereceli doz artışına tabi tutulmuşlardır. Son etkinlik değerlendirilmesi 26. haftada
yapılmıştır. Pool ve ark. bu çalışmadaki hastalarda aralıklarla ADA, ETN ve INF’ye karşı gelişen antikorları
ve serum INF düzeylerini ölçmüş ve ADA ve ETN’ye
antikor geliştirmiş ve geliştirmemiş hastalar arasında
serum INF düzeyleri ve INF’ye karşı gelişen antikorlar
açısından, karşılaştırma yapmışlar (8). ETN’ye yetersiz yanıt veren hastaların %71’inde (88/124) ETN’ye
karşı antikor gelişirken, ADA’ya karşı yetersiz yanıt
veren hastaların %50.6’sında (40/79) antikor gelişmiş. Bu hastalardan, ETN kullananların %40.3’ünde
(50/124), ADA alanların %46.8’inde (37/79) INF uygulaması öncesi ölçülebilir antikorlar saptanmış. INF
antikoru için 195 hastanın kan örneği incelenebilmiş.
Bu hastalar arasında INF’ye karşı antikor belirlenen
24 hastanın (%12.3) 23’ünde başlangıçta antikor varmış (ETN (12/12), ADA (11/12). Her ne kadar INF
ile anti-ADA antikorları arasında çapraz reaksiyon
gözlenmediği rapor edilse de 26. haftada INF’nin serum konsantrasyonu, anti-ADA antikorları olan hastalarda olmayanlara göre çok daha düşük bulunmuş
(p<0.0001). Bu durum ETN’ye karşı antikor gelişen
hastalarda gözlenmemiş. INF dozu 5 mg/kg veya 7
mg/kg’a çıkartılan hastalarda, anti-ADA antikoru ve
INF antikoru birlikteliği olanlarda, INF antikoru pozitif ancak ADA antikoru negatif olanlara göre, INF
serum seviyesi anlamlı olarak daha düşük bulunmuş.
Hepsi birlikte değerlendirildiğinde, ADA antikoru pozitif olan hastalarda, INF’ye EULAR yanıtı erken dönemde daha az iken, INF’nin dozunda yapılan artışla,
ADA antikoru negatif olan hastalara benzer yanıtlar
elde edilmiştir. Daha önce yapılan çalışmalarda, ADA
ve ETN kullanan erişkin RA hastalarında, sırasıyla %5
ve %6 oranında antikor gelişirken, bu çalışmada ADA
ve ETN tedavisine yanıt vermeyen hastalarda orta ya
da yüksek titrede antikor geliştiği gözlenmiştir. İşte
bu grup hastalarda INF tedavisine geçiş yapıldığında,
26. haftada hastaların %12.3’ünde INF’ye karşı an8
Cilt 3, Sayı 3
tikor geliştiği saptanmıştır. Anti-ADA antikorları ile
INF arasında çapraz bir reaksiyon gözlenmemiş olsa
da, anti-ADA antikorlarının INF’nin dolaşımdan hızla
temizlenmesine yol açarak ilacın düzeyini düşürdüğü
araştırıcılar tarafından ileri sürülmüştür.
3 Biyolojik İlaçlarla Metotreksatı Hangi
Hastalarda Nasıl Kombine Edelim?
Erken RA hastalarında, ETN+MTX birleşik tedavisinin sadece MTX kullanımına göre klinik ve radyolojik
ilerlemeyi engelleme bakımından daha etkili olduğu
gösterilmişti (9). Remisyondan sonra tedavinin nasıl devam ettirileceği konusunda akla bir çok soru
gelebilir. Örneğin, bu iki ilacın birlikte kullanımı ile
remisyona giren hasta gruplarında ETN’nin dozunu
azaltalım mı? MTX’in dozu bu aşamadan sonra nasıl olmalı? Tamamen keselim mi? Ya da ETN’yi kesip
sadece MTX ile mi yola devam edelim? Bu soruların
bazılarının yanıtlarını PRIZE faz 1 çalışmasının devamı olan PRIZE faz 2’de bulmak olanaklı. PRIZE faz
1 çalışması, 52 haftalık açık etiketli, daha önce MTX
ve ETN kullanmamış orta ve şiddetli erken RA (6 ay)
hastalarını kapsayan bir çalışma olup 2012 ACR’da
sunulmuştur (10). Bu çalışmada remisyona giren (39.
haftada DAS-28 ≤3.2, 52. haftada <2.6) hastalar faz
2 çalışmasına dahil edilmişler (11). Hastaları 3 kola
ayırmışlar ve ilk kolda ETN dozu 25 mg/hafta’ya indirilmiş ve MTX eklenerek devam edilmiş. Diğer kolda
ETN tamamen kesilerek MTX ile yola devam edilmiş,
3. kola ise sadece plasebo verilmiş. Remisyonun devam edip etmediğini DAS-28 ve ACR/EULAR Boolean (AEB) kriterlerine göre değerlendirmişler. 193 hasta, ETN-25/MTX: MTX/Plasebo injeksiyonu: Plasebo
kapsül/plasebo injeksiyon içerecek tarzda 1:1:1 şeklinde gruplandırılmış. DAS-28 değeri 3.2’den yüksek
olan hastalara 56 ya da 64. haftalarda steroid verilmiş.
Eğer bu hastalar gelecek vizitte de remisyonda değillerse çalışmadan çıkarılmışlar. Sonuçta, ETN/MTX
birlikte tedavisi ile devam eden grupta AEB’e göre remisyonun devamı MTX grubuna ve plasebo grubuna
göre daha yüksek bulunmuş. Hastaların %12’den azında radyolojik ilerleme gözlenmiş ama çalışma grupları
arasında bir farklılık gözlenmemiş. ETN/MTX grubu
beklendiği gibi ACR 50 ve 70’i karşılamada plaseboya
göre daha başarılı bulunmuş. Bu çalışmadan çıkarılacak sonuç, RA hastalarında remisyon sağlandıktan
sonra ETN dozu azaltılarak MTX ile yola devam
etmek daha iyi gibi. Aynı araştırıcılar, aynı çalışma
hastalarında (PRIZE faz 2) hasta bildirimine dayanan
sonuçları da (Patient-reported outcomes) analiz etmişlerdir (12). Verileri değerlendirirken “Son gözlemin
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
ileri taşınması (Last observation carried forward)”
yöntemini kullanmışlardır. Bu yöntemde longitüdinal
olarak bakılan parametrelerden değerlendirme zamanında eksik olanlar, hastanın mevcut son gözlem verisi kullanılarak tamamlanır ve değerlendirme anında
eksik veri bu şekilde tamamlanarak hesaplama yapılır.
Hasta temelli bu çalışmada Questionnaire disability
index (HAQ-DI); EuroQol-5 Dimensions utility score
(EQ-5D); Short Form Health Survey P/MCS Physical/
Mental Component Summary; Functional Assessment
of Chronic Illness Therapy (FACIT-Fatigue); Work
Productivity ve Activity Impairment Questionnaire
(WPAI:RA) ve Work Instability Scale for Rheumatoid
Arthritis (RA-WIS) ölçütleri kullanılmış. Sonuçta hemen hemen tüm ölçeklerde, ETN-25+MTX grubunda,
plaseboya göre daha etkili bir idame etki sağlandığı
gözlenmiştir.
PRESERVE çalışmasında (12), orta şiddetli RA
hastalarına açık etiketli bir biçimde MTX+ETN birleşik tedavisinin 36 hafta verilmesinden sonra remisyon/düşük hastalık aktivitesine kavuşan hastalar üç
gruba bölünerek hastaların bir kısmı aynı tedaviye
devam etmiş, bir kısmında ETN dozu yarıya düşülmüş
ve bir kısmında ETN kesilmişti. MTX ile birlikte tam
doz ve düşük doz ETN alan hasta grupları arasında
88. hafta sonunda düşük hastalık aktivitesi yanıtları benzer bulunmuş; ancak sadece MTX kullanan ve
ETN kesilen hastalara göre daha yüksek oranda olduğu rapor edilmişti (13). Ancak bu çalışma MTX
kesilmesi halinde (ETN+MTX vs ETN) klinik seyrin
nasıl olacağını araştırmamıştı. Sözünü edeceğim çalışma bu konuyu açıklığa kavuşturmayı amaçlayan bir
çalışmadır (14). Önce “Canadian Methotrexate and
Etanercept Outcome Study” (CAMEO) çalışmasından söz etmek gerekir. CAMEO çalışması, açık etiketli, altı ay MTX+ETN birleşik tedavisinden sonra
MTX kesilmesiyle, şiddetli ve orta dereceli hastalığı
olan RA hastalarında iyilik halinin devam edip etmediğini araştırmıştır. EULAR-2013’de sunulan sözünü
edeceğim çalışma da benzer bir düzenlemeye sahip.
Bu çalışmada daha önce TNF inhibitörü almamış, en
az 12 haftadır 15 mg/hafta ya da daha yüksek dozda
MTX almasına rağmen hastalık aktivitesi (DAS-28
≥3.2 ve 3 ya da daha fazla eklemde şişlik) devam eden
hastalara 50 mg ETN eklenmiş, 6. ayda hastalar 2 kola
ayrılmış, kollardan birine ETN+MTX birleşimi aynı
dozlarda verilirken diğer kol sadece MTX ile takip
edilmiş ve 18 ayın sonunda değerlendirilmiş. Orta
dereceli aktiviteye (ODA) sahip hastalarda, 6. ayda
düşük hastalık aktivitesine gerileyen ya da remisyona
ulaşan hasta sayısı (DAS-28 ≤3.2), şiddetli hastalık
aktivitesine (ŞHA) sahip hastalara göre yaklaşık 2 kat
daha fazla bulunmuş (49/80, %61.3; 43/129, %35.8;
OR [%95 GA]=2.5[1.38-4.41]). ODA’ya sahip hastalar, ister MTX+ETN birleşik tedavi grubunda, ister
sadece ETN tedavisi kolunda olsunlar 12. aya kadar
DAS-28 skorunu istikrarlı bir şekilde korumuşlar.
MTX+ETN kolunda ort. DAS28 3.10 (%95 GA;
2.66-3.53) iken ETN kolunda ort DAS28 3.06 (%95
GA; 2.59-3.52) bulunmuş. Tersine, ŞHA olan ve ETN+MTX kullananlar 12. aya istikrarlı bir DAS-28
skoru ile giderken 3.39 (%95 GA; 3.02-3.76), sadece
ETN alanlarda bu gözlenmemiş 4.31 (%95 GA; 3.854.76). Sonuç olarak, orta dereceli hastalık aktivitesine sahip RA hastalarında 6 aylık MTX+ETN
birleşiminden sonra MTX’i geri çekmek mümkün
olabilir. Ancak şiddetli hastalık aktivitesine sahip
olanlarda bu birleşimi devam ettirmek istikrarlı
bir düşük hastalık aktivitesi için ya da remisyonun
sürdürülebilirliği açısından gereklidir.
Vollenhoven ve ark., PRIZE faz 2 çalışmasının
metodolojik özelliklerine büyük benzerlik gösteren başka bir çalışmada (15) DHA’ya ulaşmış veya
remisyona girmiş RA hastalarında hem bu klinik
istikrarın hem de radyolojik durumun devam edip
etmeyeceğini 3 ayrı uygulama ile (ETN 50+MTX;
ETN-25+MTX; MTX) test etmişler. Ancak araştırıcılar, aynı çalışmada düşük hastalık aktivitesini ya
da remisyonun devamını bozabilen klinik öngörücüleri de görmeyi amaçlamışlar. Bu çalışmaya, 50 mg/
hafta ETN ve oturmuş bir MTX dozuyla (7.5-25 mg/
hafta), en az 11 ay DHA ya da remisyon hali devam
eden hastalar alınmış. Hastalar, tedavide hiçbir değişim yapılmaksızın 2 ay daha gözlendikten sonra 1:1:1
şeklinde çalışma kollarına ayrılmış. Tedavide başarısızlık DAS28 ≥3.2 olması ve DAS28’de 0.6 ya da
daha fazla artış olarak tanımlanmış. Primer sonuç, 48.
haftada, ETN50 ve plasebo kollarında tedavi başarısı
devam eden hasta oranlarının (%) karşılaştırması olarak ifade edilmiş. Sekonder sonuçlar ise, tedavi başarısızlığının öngörücüleri, aktivasyona kadar geçen
süre, DAS-28 ve tedavi başarısızlıklarının karşılaştırılması şeklinde belirlenmiş. İstikrarlı durumu devam
ettirenler ETN50 grubunda (%52) plasebo grubunda
%13 olarak bulunmuş [OR 7.2 (1.7-29.8), p=0.007].
ETN25 grubunda plaseboya göre daha fazla oranda
(%44) [OR 4.2 (1.0-17.0); p=0.044] DHA’nın devamı
sağlanmış. ETN50 ile ETN25 arasında bir farklılık
gözlenmemiş. Alevlenme zamanına kadar geçen süre,
ETN50, ETN25 ve plasebo gruplarında sırasıyla 48,
36 ve 6 hafta olarak saptanmış. Alevlenme öngörücüleri olarak yüksek erozyon skoru, yüksek VAS skoru,
9
BioExPERT
tarama öncesinde kısa süreli ETN kullanımı bulunmuş. Sonuç olarak ETN50+MTX ile DHA veya
remisyona sokulmuş RA hastaları, ya aynı tedavi
ile veya ETN25+MTX ile bu istikrarlı durumlarını
devam ettirebilmektedirler. Bu durum özellikle az
ağrısı olan, erozyonsuz ve uzun süre ETN kullanan
hastalar için öngörülebilir.
4. Biyolojik İlaçların Radyolojik Progresyon
Üzerindeki Etkileri
Özellikle RA tedavisinde, fırsat penceresi de denilen
zaman aralığında, uygun ilaçların başlanması kabul
edilebilir klinik ve radyolojik sonuçlara ulaşılmasında önemlidir. Çünkü yakınmaların başladığı dönemde
bile radyolojik ilerleme başlamış olabiliyor. PRIZE
çalışması MTX ve ETN “naive” erken RA hastalarında (Süre ≤12 ay), remisyonun sürdürülebilirliğini ve
hasta verimliliğini değerlendirmek amacıyla 52 ve 91
haftalık zaman çerçevesi çizilerek yapılmış bir faz 3
araştırmasıdır (NCT00913458). Emery ve ark. PRIZE
çalışmasına dahil edilmiş bu hastaların bazal modifiye
TSS (m-TSS) sonuçlarından yararlanarak, 52 hafta sonuçlarını “post-hoc” analizi ile değerlendirmişler (16).
Amaçlarının, daha çok radyolojik ilerleme ile remisyon ölçütlerinin nasıl bir ilişki içinde olduğunu ortaya
koymak olduğu anlaşılıyor. Hastalar, bazal m-TSS’nin
≤3 ve >3 olmasına göre ve 52. haftadaki radyolojik
ilerlemenin ΔmTSS’nin ≤0 ve >0 olmasına göre tabakalandırılmış. Klinik etkinlik değerlendirmesi için
DAS28-ESR, CDAI, SDAI, ACR 20/50/70 kullanılmış. 269 hastanın 141’inde m-TSS >3 bulunmuş, 128
hastada ise m-TSS ≤3 saptanmış. m-TSS >3 olan grup
m-TSS’si ≤3 olan gruba göre, daha yaşlıymış ve daha
yüksek CRP’ye, daha uzun semptom süresine ve daha
düşük kadın hasta oranına (ort. 54 yıl, 18 mg/L, 6.9 ay,
%59)’ye karşı (45 yıl, 14 mg/L, 6.1 ay, %77, P<0.05)
sahipmiş. 52. hafta değerlendirmesinde, bazal m-TSS
>3 olan hastalarda diğer grup hastalarına göre DAS28ESR, CDAI, CRP ve ESR’de anlamlı iyileşme görülmüş. Ayrıca bazal m-TSS ≤3 ve 52 hafta ΔmTSS >0
olan hastalar ile bazal m-TSS >3 olan ve 52. hafta
ΔmTSS ≤0 olan hastalar diğer hastalar ile karşılaştırıldıklarında sayısal olarak çok daha fazla ACR50/70
ve CDAI/SDAI remisyon ölçütlerini karşılamışlardır.
Sonuç olarak bazal radyolojik hasarın miktarı ne
olursa olsun, 52. haftadan sonra test edilen tüm
hastalık sonlanım parametreleri ile radyolojik
progresyon değişimi olan ΔmTSS arasında anlamlı
bir ilişki olduğu görülmüştür. Ancak yine de yapılacak çalışmalarla m-TSS’nin öngörücü bir rolü olup
olmadığını ortaya çıkarmak gerekir.
10
Cilt 3, Sayı 3
5. Biyolojik İlaçlar ve Tüberküloz
Biyolojik ilaçların latent tüberkülozu (Tbc) alevlendirdiği ya da yeni Tbc enfeksiyonuna eğilimi arttırdığı artık yerleşmiş bir bilgidir. Bunu doğrulayıcı
verilerin gelmeye devam ettiğini söyleyebiliriz. Sözünü edeceğim çalışmada, RA, AS, PsA, inflamatuvar barsak hastalığı (İBH) ve psöryazis’de kullanılan
ve sadece 3 biyolojik ajanı (ADA, INF, CTZ) içeren
randomize kontrollü çalışmaların (RKÇ) Cochrane
ve Med-line veri tabanlarından yararlanılarak oluşturulmuş toplu analizinde, Tbc riski değerlendirilmeye
çalışılarak, 86 RKÇ’nin 22.071 hastası değerlendirilmiş (17). Anti-TNF kullanan 14.478 hasta arasında
34 olguda Tbc ortaya çıkmış. Anti-TNF kullanmayan
7593 hastada hiç Tbc görülmemiş (P<0.001). Yirmi
dokuz Tbc olgusu romatizmal hastalıklarda, 5 tanesi
İBH’de saptanmış. Psöryazisli hastalarda Tbc gelişmemiş. Biyolojik ajanlar arasında bir farklılık saptanmamış, ancak anti-TNF ilaçlar MTX ile kombine
edildiklerinde Tbc olasılığının arttığı görülmüş (OR:
48.3 GA 2.9-793). Sonuç olarak anti-TNF ilaçlar
Tbc olasılığını arttırıyor ve artışta MTX’in de
rolü olduğu söylenebilir.
Yoo ve ark. ise anti-TNF ilaç almadan önce Quantiferon testi negatif olan hastaların tedavi sırasında
bu test sonucunun nasıl değiştiğini INF veya CT-P13
kullanan, değişik ülkelerden seçilmiş 501 hasta üzerinde (373 RA hastası, 14 ülkeden; 128 AS hastası,
8 ülkeden) değerlendirmişler. Ülkeleri, Tbc sıklığına
göre, çok düşük, düşük, orta sıklık ve sık olmak üzere
4 gruba ayırmışlar. Quantiferon testi 14, 30, 54 ve 62.
haftalarda tekrarlanmış. Ancak, test, Tbc sıklığı çok
düşük olan ülkelerde hekimin kararına göre bir kez
yapılmış. Sonuçta olguların %22’sinde Quantiferon
testi negatiflikten pozitife dönüşmüş. Pozitifleşme RA
olgularında %20.9, AS olgularında %25 bulunmuş.
Pozitifleşme oranı ülkelerin Tbc sıklığı ile doğru orantılı saptanmış. Çok düşük sıklığa sahip ülkelerde %16,
düşük sıklıkta %15.9, orta sıklıkta %21, sık olan ülkeler de ise %26.5 bulunmuş. Pozitifleşme tedavinin 14.
haftasında %11.8, 30. haftasında %7.6, 54-62 haftalar
arasında ise %6 olguda gözlenmiş. Testi pozitifleşen
olgulara profilaksi uygulanmış. Tedavi sırasında Tbc
gelişen hasta olmamış. Ancak tedaviden sonra başlangıçta testi negatif olan 4 olguda Tbc gelişmiş. Araştırıcılar bu bulgulara dayanarak, Tbc sıklığının yüksek olduğu ülkelerde anti-TNF tedavinin ilk yılında
seri Quantiferon testi yapmanın ve pozitifleşenlerde profilaksi verilmesinin Tbc riskini azaltacağını
ileri sürmüşlerdir.
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
6. Biyolojik İlaçların Kardiyovasküler Olaylar
Üzerindeki Etkisi Ne Yönde?
RA hastalarının miyokard infarktüsü (Mİ) gibi kardiyovasküler hastalıklara (KVH) erken yakalandığını
biliyoruz. Bu süreçte inflamasyon da önemlidir. Güçlü anti-inflamatuvar etkileriyle anti-TNF ilaçların bu
konuda olumlu yönde değişiklikler yapabileceği beklenen bir durumdur. Reynold risk puanlaması (RRP)
KVH riskini hesaplamak amacıyla geliştirilmiş, içeriğinde yüksek sensitif CRP’yi de alan bir puanlama
sistemidir. Bu puanlama sisteminin RA hastalarında
KVH riskini hesaplamada işe yarayabileceği düşüncesiyle, Pappas ve ark. biyolojik ilaç kullanan hastalarda
(Anti-TNF, Rituksimab, Tosilizumab, Abatasept) RRP
ve lipid profilindeki değişimlere bakmışlar (19). Çalışmaya orta dereceli hastalık aktivitesi olan 779 RA
hastası alınmış (CDAI >10). Anti-TNF veya diğer
biyolojik ilaçlara başlanmadan önce sensitif CRP’ye,
lipid düzeylerine ve RSP’ye bakılmış. Tedavinin 3.
ayında bu parametrelerdeki düzeltilmiş değişimlere
bakılarak biyolojik ajanlar arasında kıyaslama yapılmış. Sonuçta beklendiği gibi Tosilizumab kullananlarda, anti-TNF kullananlara göre kolesterol, trigliserit
ve LDL düzeylerinde yükselme gözlenirken, log sensitif CRP’de anlamlı düşme gözlenmiş. Log sensitif
CRP’deki değişim ABA kullananlarda, anti-TNF kullananlara göre daha az bulunmuş. RRP’nin bazal ve
3. ay değişiminde biyolojikler arasında bir farklılık
bulunmamış. Araştırıcılar bu sonuçlara dayanarak
KVH üzerinde lipid değişikliklerinin inflamasyon
ile birlikte değerlendirilmesi gerektiğini, tek başına lipid değişikliklerinin RRP’ye yansımayacağını
ileri sürmüşlerdir.
Bir diğer çalışma hala devam eden İngiliz kohortunun verileridir. Bu kohortta, 2001-2009 arasında kayıt
edilen ve biyolojik ilaç (INF, ETN, ADA) kullanan
hastalar ile sadece DMARD kullanan hastalar Mİ riski
bakımından karşılaştırılmışlardır (20). Araştırmanın
temel mantığı, anti-TNF ilaçların anti-inflamatuvar
etkileriyle Mİ’yi azalttığı ön kabulüne dayanmaktadır.
Hastalar ilk 3 yıl için her 6 ayda bir, 3 yıldan sonra
yılda bir kez anket sorularıyla sorgulanmış ve ulusal
ölüm kayıtlarından yararlanılmış. Başka hastanelerdeki Mİ ile ilgili veriler doğrulukları açısından gözden geçirilmiş. Sonuçta, 235 Mİ olayının, 43 tanesi,
10.337 hasta yılında DMARD kullananlarda, 192 tanesi 55.636 hasta yılında anti-TNF kullananlarda oluşmuş. Daha anlaşılır bir dil ile ifade etmek gerekirse,
DMARD ve anti-TNF kullanan hastalarda 10.000 hasta yılı başına görülen Mİ oranı 42/35 olarak bulunmuş.
Sonuç olarak, Anti-TNF kullananlarda MI riskin-
de bir azalma eğilimi olduğu gözükmektedir. Daha
uzun takipli çalışmalar bu konuda daha inandırıcı
veriler sunacaktır.
7. Osteoartrit Hastalarında Anti-TNF İlaçlar
Kullanılabilir mi?
Osteoartrit (OA) dejeneratif bir hastalık olmasına rağmen düşük dereceli bir sinovyal inflamasyona sahiptir.
Bu süreçte bazı sitokinler de rol oynamaktadır. OA’nın
farmakolojik tedavisinde en sık kullanılanlar parasetamol ve NSAI ilaçlardır. Richette ve ark. farmakolojik
tedaviye yanıt vermeyen ağrılı el OA olan 85 hastaya
(41 ADA, 42 Plasebo, 2 bilinmiyor) 2 ADA (0 ve 2.
hafta) enjeksiyonu yaparak, primer sonlanım ölçütü
olarak belirledikleri vizüel ağrı skorunda en az %50
azalan hasta sayısını plaseboyla karşılaştırmışlar (21).
Altıncı hafta değerlendirilmesinde ilaç grubu %31.7,
plasebo grubu %24.3 oranında primer sonlanım ölçütünü karşılamış (RR, 1.05; %95 GA, 0.93-1.17).
Sekonder sonlanım ölçütleri bakımından iki grup
arasında farklılık bulunamamış. Enjeksiyon sayısının
arttırılmasıyla sonuçların ne olacağı ve uzun takip
sonuçlarının neler getireceği yeni çalışmalara zemin
hazırlayacaktır.
Kaynaklar
1. Schiff M, Weinblatt M, Valente R, et al. Head to head
comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab on background methotrexate in RA: two year results
from the AMPLE study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):64
2. Yee DH, Racewicz A, Brzezicki J, et al. A phase 3 randomized controlled trial to compare ZT-P13 with infliximab in patients with active rheumatoid arthritis: 54
week results from the PLANETRA study. Ann Rheum
Dis 2013;72(Suppls3):73
3. Gabay C, Emery C, Vollenhoven RV et al. Tocilizumab
monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised,
double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet 2013;381
(9877):1541-1550
4. Eng G, Fana V, Omerovic E, et al. Presence of antibodies to adlimumab and infliximab in patients with rheumatoid arthritis in clinical remission. Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls3):230
5. Braun-Moscovici Y, Ben-Horin S, Dagan S, et al. The
input of measuring of infliximab and adalimumab levels and levels of antibodies to these drugs in the management of patients with autoimmune diseases treated
with anti-TNF monoclonal antibodies. Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls3):442
6. Plasencia C, Pascual-Salcedo D, Alcozer P, et al. Etanercept serum through levels are correlated with clinical
activity in rheumatoid arthritis patients with long-term
treatment with etanercept. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):428
11
BioExPERT
7. http://clinicaltrials.gov/show/NCT00714493
8. Pool C, Shankar G, Schantz A, et al. Antibodies to etanercept and adalimumab in rheumatoid arthritis inadequate
responders and clinical outcomes after an active switch
to infliximab. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):224
9. Emery P, Breedveld F, van der Heide D et al. Twoyear clinical and radiographic results with combination
etanercept-methotrexate therapy versus monotherapy in
early rheumatoid arthritis: a two-year, double-blind, randomized study. Arthritis Rheum 2010;62:674-682
10. Emery P et al. ACR/ARHP Annual Scientific Meeting-2012;64:S160, abstract 368
11. Emery P, Hammoudeh M, FitzGerald O et al. Assessing
maintenance of remission with reduced etanercept plus
methotrexate, methotrexate alone, or placebo in patients
with early rheumatoid arthritis who achieved remission
with etanercept and methotrexate: The PRIZE study.
12. Emery P, Wiland P, Dudler J et al. Reduced/withdrawn
dose of etanercept-methotrexate therapy of early rheumatoid arthritis has a favorable impact on patient-reported outcomes compared with methotrexate alone or
placebo: the prize study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):765
13. Smolen JS, Nash P, Durez P et al. A Randomized,
Double-Blind Study Comparing the Safety & Efficacy of Once-Weekly Etanercept 50 mg, Etanercept 25
mg, & Placebo in Combination With Methotrexate in
Subjects With Active Rheumatoid Arthritis. Lancet
2013;381(9870):918-929
14. Keystone E, Haraoui, Thorne C, et al. Response to
etanercept-methotrexate therapy and etanercept monotherapy in rheumatoid arthritis patients with moderate
12
Cilt 3, Sayı 3
and severe disease in the CAMEO trial . Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls3):425.
15. Vollenhove R, Franck-Larsson K, Leirisalo- Repo M,
et al. In rheumatoid arthritis patients with stable low
disease activity on methotrexate plus etanercept, continuation of etanercept at 50 mg or 25 mg weekly are
both clinically superior to discontinuation: results from a
randomized, 3-arm, double-blind study. Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls3):434.
16. Emery P, Szumski A, Jones H. Radiographic progression
in patients with early rheumatoid arthritis treated with
etanercept: results from the prize study. Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls3):399.
17. Bruzzese V., Lorenzetti R.,. Zullo A, et al. Anti-TNF
therapy and tuberculosis risk in rheumatic diseases, psoriasis, and IBD: a pooled-data analysis of randomized
controlled trials. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):74.
18. Yoo DH, Shevchuk S, Ramiterre E, et al. Local tuberculosis incidence affects the rate of positive conversion
in the Quantiferon®-Tb gold test among patients receiving infliximab or CT-P13 therapy. Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls3):426.
19. Pappas DA, John A, Kremer J, et al. Effect of biologic
agents on lipids and cardiovascular risk in rheumatoid
arthritis patients. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):49.
20. Low A, Lunt M, Mercer L, et al. Influence of anti-TNF
therapy on the risk of myocardial infarction in subjects
with rheumatoid arthritis: results from the BSRBR-RA.
Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):428.
21. Richette P, Ravaud P, Maheu E. A randomized, multicentre, double blind, placebo controlled study of anti
–TNF- alpha (adalimumab) in refractory hand osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):54.
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
Veli Yazısız
EULAR 2013; Romatoid Artrit ve Diğer Romatizmal Hastalıkların
Tedavisinde TNF İnhibitörü Olmayan Biyolojikler
Anti-Tümör Nekrosiz Faktör-α Dışındaki
Biyolojik Ajanlar
Son yıllarda, birçok romatizmal hastalığın tedavisinde bu hastalıkların patogenetik yolaklarındaki molekül ve hücreleri hedef alan biyolojik ajanlar kullanılmaktadır. Bu hedefler proinflamatuvar sitokinler,
T ve B lenfositler, adezyon molekülleri, kemokinler
ile hücre içi ve hücre dışı sinyalizasyon yolaklarıdır.
En önemli pro-inflamatuvar sitokinlerden biri olan
tümör nekrosiz faktör-α (TNF-α) inhibe eden ajanlar
romatoid artrit (RA), ankilozan spondilit (AS), psöriasiz, psöriatik artrit (PsA) ve inflamatuvar barsak hastalıklarının tedavisinde oldukça etkindir (1). Mevcut
biyolojik ajanların bazı hastalıklarda etkin olmaması,
bazılarında tam kür sağlayamaması ve yan etkilerin
gelişmesi daha etkin ve daha az yan etki potansiyeline
sahip başka biyolojik ajanların araştırılmasına neden
olmuştur.
Rituksimab (RTX), tosilizumab (TCZ) ve Abatacept (ABA) anti-TNF ajanlardan sonra geliştirilen ve
kullanımı yaygınlaşan biyolojik ajanlardır. Belimumab ise SLE’de son yıllarda en çok araştırma yapılan
biyolojik ajandır (1). Bu derlemede, EULAR 2013’de
sunulan rituksimab, tosilizumab, abatasept ve belimumabın son çalışmaları gözden geçirilecektir.
1. Rituksimab (RTX) Çalışmaları
Rituksimab bildirilerinin iki tanesi ANCA-ilişkili vaskülitler üzerinedir. İlk bildiri Fransız Vaskülit Çalışma
Grubu tarafından yapılan ANCA-ilişkili vaskülitlerin
idame tedavisinde azatiyoprin (AZA) ile RTX’in karşılaştırıldığı prospektif, randomize-kontrollü bir çalışma olan MAINRITSAN çalışmasının 34 aylık uzatma
sonuçlarını içermektedir (2). Bu çalışmada konvansiyonel bir tedavi ile remisyon sağlanan hastalar iki kola
randomize edilerek bir gruba altı ayda bir tekrarlanan
RTX kürleri (1. ve 15. günlerde IV 500 mg), diğer gruba ise AZA 2 mg/kg/gün verilmiştir. Hastalar ortalama
34 ay sonunda relaps ve sağkalım oranları açısından
değerlendirilmiştir. AZA grubunda %45.3 oranında
en az bir relaps gözlenirken, RTX grubunda bu oran
%10.7 bulunmuştur. RTX grubunda ölüm gözlenmezken AZA grubunda 4 hasta ölmüştür. Sonuç olarak,
RTX alan hastalarda AZA grubundan daha az relaps
görülmüş ve daha iyi bir sağkalım elde edilmiştir.
ANCA-ilişkili vaskülitlerdeki diğer çalışma tek
merkezli, gözlemsel bir güvenlik çalışmasıdır (3).
Nükseden ANCA-ilişkili vaskülitlerde remisyonun
sürdürülmesinde tekrarlayan RTX infüzyonlarının
güvenliği değerlendirilmiştir. Çalışmaya her bir kürde
2x1000 mg RTX ve en az iki kür tedavi alan 30 hasta dahil edilmiştir. Hastalardan 8’i 6 kez, 10’u 5 kez
diğerleri ise daha az sayıda RTX infüzyonu almıştır.
RTX tedavisi süresince serum immunglobulin düzeyleri, ciddi enfeksiyon ve yan etkiler takip edilmiş ve
14 hastada toplam 26 ciddi yan etki, çoğu üst solunum
yolu olmak üzere 8 ciddi enfeksiyon gözlenmiştir. İstatiksel olarak fark olmamasına rağmen ciddi enfeksiyon geçiren hastalardan 6’sında bazal IgM düzeyi
düşük bulunmuş ve tedavi süresince IgG düzeylerinde daha fazla azalma gözlenmiştir. Bir hastaya ciddi
enfeksiyon sırasında intravenöz immunoglobulin verilmiştir. Nükseden ANCA-ilişkili vasküliti olan hastalarda tekrarlayan RTX tedavisi sırasında (eğer hastanın bazal düzeyi normal ise) serum IgG düzeylerinde
progresif düşme gözlenmemiştir. Yazarlar makalenin
sonuç bölümünde, özellikle nükseden hastalardaki tedavi opsiyonlarının sınırlı olduğuna dikkat çekerek bu
güvenlik verisinin önemine vurgu yapmışlardır.
ANCA-ilişkili vaskülitlerde remisyonun sağlanması ve sürdürülmesinde RTX’in etkinliğine dair hem
klinik deneyimler hem de randomize/non-randomize
klinik çalışmaların sayısı her geçen gün artmaktadır
(4, 5). RTX, oral ve intravenöz siklofosfamid tedavisinden daha az bir yan etki profiline sahiptir. Burada
sunulan iki çalışmanın sonuçları birlikte değerlendirildiğinde RTX’in uzun dönemde yan etki sıklığı
artmadan etkinliğin devam ettiğine dair yeni kanıtlar
sunmaktadırlar.
RTX ile yapılmış bir diğer çalışma başka bir vaskülit tipi olan “miks krioglobulinemik vaskülit”te
yapılmış, açık prospektif bir klinik çalışmadır (6);
%96’sı HCV’li ve sistemik tutulumları olan 27 hastaya “4 artı 2 infüzyon protokolü” olacak şekilde farklı
bir RTX uygulaması yapılmıştır. Bu uygulamaya göre
hastalara ek bir immunosupresif verilmeden 1, 8, 15
13
BioExPERT
ve 22. günlerde 375 mg/m2 RTX verilmiş, 1. ve 2.
ayda aynı doz tekrarlanmıştır. Ortalama 54.3 ay gibi
oldukça uzun bir takip süresi sonunda tedavi öncesi
purpurik cilt lezyonları ve iyileşmeyen bacak ülserleri
olan hastaların tamamında, periferik nöropatili hastaların %80’inde tam remisyona ulaşılmıştır. Glomerulonefritli 15 hastada RTX uygulamasından iki ay sonra
serum kreatinin ve proteinüri düzeylerinde iyileşme
tespit edilmiştir. Ortalama 31. ayda nüks gözlenen 9
hastada re-induksiyon tedavisi uygulanmıştır. Takip
süresince bir yan etki gözlenmemiştir. Araştırmacılar,
miks krioglobulinemik vaskülitin membranoproliferatif glomerulonefrit, polinöropati ve şiddetli cilt tutulumlarında 4 artı 2 infüzyon protokolünün oldukça
etkin ve güvenli olduğunu belirtmişlerdir. HCV-ilişkili
krioglobulinemik vaskülitlerde RTX monoterapisinin
etkinliği daha önce randomize kontrollü bir çalışmada
gösterilmişti (7). Burada sunulan bildiride Roccatello
ve arkadaşları farklı bir infüzyon protokolü uygulamış
ve daha uzun takip süresine ulaşmışlardır.
SLE’de RTX etkinliğini değerlendiren iki bildiri
dikkati çekmiştir. Bunlardan ilkinde, uluslararası kayıt
kütüğü (International Registry for Biologics in SLE,
IRBIS) Avrupa’da endikasyon dışı olarak RTX kullanılan SLE hastalarının sonuçları incelenmiştir (8). Bu
çalışmada Avrupa’da SLE hastalarında RTX kullanım
oranı %0.5-1.3 olarak bulunmuştur. RTX alan 103
hastanın sonuçları 72 konvansiyonel immunosupresif
(%43 MMF, %33 AZA) alan hastaların sonuçları ile
karşılaştırıldığında elde edilen veriler; iki grup arasında organ tutulumlarının dağılımı açısından fark gözlenmediğini; RTX ve diğer immunosupresiflerin en
sık lupus nefriti için kullanıldığını; fakat RTX’in daha
yaşlı, daha uzun süredir hastalığı olan ve hastalık aktivitesi ile hasar indeksi yüksek olan hastalarda tercih
edildiğini göstermiştir. Bu kayıt sisteminin sonuçları
RTX’in daha şiddetli hastalığı olan ve ileri evredeki
hastalarda tercih edildiğine işaret etmektedir.
Diğer SLE çalışması, böbrek dışı tutulumlarda
RTX’in etkinlik ve güvenilirliğini değerlendirmek için
literatürdeki çalışmaların gözden geçirildiği bir derlemedir (9). Toplam 1015 hastayı kapsayan 22 makale
(1 randomize-kontrollü, 2 açık, 19 kohort çalışması)
değerlendirmeye alınmıştır. Bu çalışmalarda RTX
dozu ve uygulama şekli ile hedeflenen sonuçlar farklı
olmasına rağmen RTX alan hastaların çoğunda böbrek
dışı organ tutulumlarının düzeldiği ve steroid dozunun
azaldığı görülmüştür. Hafif infüzyon reaksiyonları ve
infeksiyonlar başta olmak üzere birkaç ciddi yan etki
gözlenmiştir. Derlemenin sonucunda, RTX’in SLE
böbrek dışı organ tutulumlarında etkin (hastalık akti14
Cilt 3, Sayı 3
vitesini düzeltme, remisyonu sağlama, kortikosteroid
ihtiyacını azaltma, anti-dsDNA seviyesinde düşme ve
kompleman düzeylerini artma) ve güvenilir olduğu
kanaatine varılmıştır. Bu bildirinin bulgular kısmında RTX sonrası relaps oranları hakkında herhangi bir
açıklayıcı bilgi olmamasına rağmen sonuç bölümünde
uzun dönemde hastalık relapslarının önemine vurgu
yapılmıştır (Kanıt derecesi 2b-C ve Öneri düzeyi B).
Yazarların bu vurgudan ne kastettikleri ve hangi bulgulara dayandırdıkları tam olarak anlaşılamamaktadır.
SLE yoğun şeklinde antikor üretimi olan ve B lenfositlerin etiyopatogenezde önemli rol oynadığı otoimmun bir hastalıktır. B lenfositleri hedef alan RTX’den
önemli yararlar beklenmesine rağmen randomize
kontrollü çalışmalarda bu etkinlik gösterilememiştir (10). Vaka serileri ve açık etiketli çalışmalarda
RTX’in SLE’nin birçok organ ve sistem tutulumlarını
iyileştirdiğine dair yayınlar vardır. Yukarıda özetlenen iki bildiride de görüldüğü gibi birçok klinisyen
immunosupresif tedavilere yanıtsız SLE hastalarında
RTX kullanmaya devam etmektedir. Sonuçlar, RTX’in
SLE’nin hem böbrek hem de böbrek dışı organ tutulumlarında seçilmiş hastalarda kullanılabileceğini
göstermekle birlikte etkinliği randomize-kontrollü çalışmalarla kanıtlanan belimumabın kullanımının yaygınlaşması ile RTX kullanımı azalabilir.
RA patogenezi çok karmaşık olmasına rağmen, T
lenfositlerin daha fazla rol oynadığı bilinmektedir.
Hem otoantikorların olması, hem de spesifik olarak
B lenfositleri hedef alan bir monoklonal antikor olan
RTX’in bir grup RA hastasında (özellikle RF ve/veya
ACPA pozitif) etkin olması patogenezde B lenfositlerin
de önemli rol oynadığını göstermektedir (11). EULAR
2013’de sunulan bir bildirinin (12) sonuçları RA’da
RTX’in etkinliğinin sadece B lenfositler üzerinden
olmayabileceğini göstermektedir. RTX verilen çoğunluğu RA 75 hastanın periferik kanlarındaki T ve B
lenfosit değişimleri akış sitometresi ile takip edilmiştir.
CD4+ T lenfosit sayılarında belirgin azalma saptanmış ve bu azalma klinik yanıtla ilişkili bulunmuştur.
Bildiride çalışmaya alınan hastaların kullandığı diğer
ilaçlar ve hastalık aktivite düzeyleri hakkında yeterli
açıklayıcı bilgi yoktur. Ayrıca, sıklıkla RTX ile birlikte
kullanılan ilaçları alan bir hasta kontrol grubu oluşturulmamıştır. Bu çalışmanın sonuçlarının kontrol grubu
içeren daha ileri çalışmalarla doğrulanması ve RTX
sonrası CD4+ T lenfosit sayısındaki azalmanın mekanizmalarının açıklığa kavuşturulması gerekmektedir.
2. Tosilizumab (TCZ) Çalışmaları
TCZ ile ilgili bildiriler RA’da etkinliği değerlendiren
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
yeni randomize-kontrollü çalışmalar ve daha önce yayınlanmış çalışmaların uzun dönem sonuçlarını içeren
yayınlardır. Burmester ve arkadaşları tarafından yapılmış Roche firması tarafından desteklenmiş iki yeni
randomize kontrollü çalışmanın (13, 14) ilk sonuçları
yayınlanmıştır.
SUMMACTA olarak isimlendirilen faz 3 çalışmada (13), daha önce BREVACTA (15) çalışmasında
test edilen TCZ’nin 162 mg haftalık subkutan (SC)
enjeksiyon formunun alışılmış olan aylık 8 mg/kg IV
infüzyon kadar etkin ve güvenilir olup olmadığı araştırılmıştır. İlk 24 hafta çift kör, daha sonraki 72 hafta
açık etiketli olarak planlanan bu araştırmanın ilk 24
haftalık sonuçları yayınlanmıştır. Toplam 1262 hastanın randomize edildiği iki grup arasında yaş, hastalık
süresi ve DAS-28-ESR değerleri, 24. hafta sonundaki
ACR 20 yanıtları, en az bir yan etki ve ciddi yan etki
açısından fark bulunmamıştır (Tablo 1). Enjeksiyon
yeri reaksiyonu SC formda daha fazla olmasına rağmen ilaç kesilmesini gerektirecek düzeyde reaksiyon
gözlenmemiştir. Evde kullanım ve uygulama kolaylığı
nedeniyle TCZ’nin 162 mg’lık SC formu hasta ve klinisyenler tarafından daha çok tercih edilecektir. Mart
2013’de satışa sunulan SC TCZ formu Mayıs 2013’de
ABD’de geri ödeme listesine alınmıştır. Yakın gelecekte ülkemizde de kullanıma girebilecek ürünlerden
biridir.
Üretici firma tarafından desteklenen diğer araştırmada Burmester ve ark. (14) MTX almamış erken RA
(tanıdan itibaren geçen süre 2 yıldan daha az) hastalarında TCZ ve MTX’in tekli ve kombine formlarının
etkinlik ve güvenirliliğini incelemişlerdir. Toplam
1157 hasta dört gruba randomize edilmiştir: 1) TCZ 8
mg/kg + MTX; 2) TCZ 8 mg/kg monoterapi; 3) TCZ
4 mg/kg + MTX; 4) MTX monoterapisi. TCZ 4 haftada bir IV uygulanmış, 7.5 mg/hafta olarak başlanan
MTX 8. haftaya kadar 20 mg/hafta dozuna yükseltilmiştir. Çalışma süresi 104 hafta, ana hedef DAS28
skorunda remisyon, ikincil hedefler van der Heijde
modifiye Sharp skoru (mTTS) ve fiziksel fonksiyonlardaki iyileşme olarak belirlenmiştir. Halen devam
eden çalışmanın 52. hafta sonuçları yayınlanmıştır.
Sonuçlar, 24 ve 52. haftalarda DAS28 remisyon oranı
ve ACR 20/50/70 yanıtlarının TCZ 8 mg/kg + MTX
grubunda MTX monoterapi grubundan anlamlı oranda
yüksek olduğunu ortaya çıkarmıştır. Elli ikinci haftadaki mTTS ve fiziksel iyileşme oranı da daha yüksektir (p<0.005). TCZ monoterapi grubunda da primer
amaca ulaşılmıştır. Yan etki ve ciddi yan etki açısından gruplar arasında fark bulunmamıştır. Bu çalışma,
diğer biyolojik ajanlarda olduğu gibi, TCZ’de de en
iyi etkinliğin MTX ile kombine edilmesi halinde elde
edildiğini göstermektedir.
Takeucki ve ark. tarafından Japon hastalarda yapılan SURPRISE çalışmasında (16) ortalama 4 yıl hastalık süresi olan MTX yanıtsız RA hastaları iki gruba
randomize edilmiştir. Bir grupta MTX kesilmiş ve
TCZ monoterapi olarak başlanmış (SWITCH grubu),
diğer grupta mevcut MTX tedavisine TCZ eklenmiştir (ADD-ON grubu). Çalışmanın 24. hafta sonuçları
Tablo 2’de özetlenmiştir. DAS28 remisyon kriterini
sağlamada TCZ-MTX kombinasyonu TCZ monoterapisinden daha üstün olsa da, diğer parametreler açısından gruplar arasında fark bulunmamıştır. Erken RA’lı
hastalarda yapılan bir önceki çalışmada (14) TCZMTX kombinasyonu MTX monoterapisinden DAS28
remisyonu dahil hemen tüm etkinlik parameterleri
açısından üstün bulunmuşken, daha uzun süreli RA’sı
olan hastaların alındığı bu çalışmada TCZ-MTX kombinasyonu TCZ monoterapisinden yalnızca DAS28
remisyon kriterine göre üstün bulunmuştur.
TCZ posterlerinden iki tanesi ilk sonuçları daha
önce yayınlanmış çalışmaların devam sonuçlarıdır.
SURPRISE çalışmasına benzer şekilde dizayn edilmiş, MTX yanıtsız RA hastalarında TCZ’nin tekli
veya MTX ile kombine etkinliğin değerlendirildiği
Tablo 1. SUMMACTA çalışmasının ilk 24 haftalık sonuçları
Tosilizumab
SC
(162 mg/haftada bir)
IV
(8 mg/kg/4 haftada bir)
ACR 20
%69.4
%73.4
En az bir yan etki
%76.2
%77.0
Ciddi yan etki
%4.6
%5.2
Enjeksiyon yeri reaksiyonu
%10.1
%2.4
15
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
Tablo 2. SURPRISE çalışmasının 24. hafta sonuçları
TCZ (SWITC)
MTX + TCZ (ADD-ON)
115
118
DAS28
5.2 ± 0.1
5.1 ± 0.1
Hastalık süresi (yıl)
4.0 ± 0.3
3.8 ± 0.3
MTX dozu (mg)
8.4 ± 0.2
8.6 ± 0.2
HAQ-DI
1.0 ± 0.1
1.1 ± 0.1
DAS28 remisyon oranı*
%59.4
%71.6
ACR20
%66.7
%64.3
ACR50
%53.2
%48.7
ACR70
%36.0
%27.8
CDAI
%27.0
%36.5
SDAI
%30.6
%40.0
ACR/EULAR remisyon
%20.7
%20.0
Ciddi yan etki
%9.9
%8.7
Hasta sayısı (n)
Bazal
24. Hafta
*p=0.0372
ACT-RAY çalışmasının (17) ilk sonuçları daha önce
yayınlanmıştı. ACT-RAY çalışma planına göre 2. yıla
ulaşıldığında 12 haftadır remisyonda (DAS28 <2.6)
olan hastaların ilaçlarının kesilmesi (önce TCZ daha
sonra DMARD) ve ilaçsız dönemde atak olan hastalara en son kullanmakta oldukları ajanların tekrar başlanması gerekiyordu. Çalışma halen devam etmekte
olup hastalardan 2. yılı tamamlamış olanların (%76)
ara sonuçları yayınlanmıştır (18). Protokolde tanımlanan remisyon kriterlerini tamamlayan ve tedavi
kesilen hasta oranı yaklaşık %50, tedavi kesildikten
sonraki relaps oranı yaklaşık %86 bulunmuştur. ACTRAY çalışmasında tespit edilen klinik iyileşmenin
ikinci yılda da büyük ölçüde devam ettiği fakat TCZ
tedavisi sonlandırılınca relaps riskinin yüksek olduğu
gözlenmiştir.
LITHE çalışması (19) orta ve şiddetli hastalık
aktivitesi olan MTX yanıtsız RA hastalarında 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo-kontrollü bir klinik
çalışmadır. Bu kongrede LITHE çalışmasının açık
etiketli olarak devam eden 3. yıl sonuçları yayınlanmıştır (20). LITHE çalışmasında hastalar 3 gruba
16
randomize edilmiş; MTX + TCZ 4 mg/kg, MTX +
TCZ 8 mg/kg ve MTX + plasebo. On altıncı haftada
aktif hastalığı olanlara TCZ ile kurtarma yapılmış,
52. haftadan sonra açık etiketli olarak TCZ 8 mg/
kg ile devam edilmiştir. Çalışmaya alınan ve en az 1
doz TCZ uygulanan hastalardan (toplam 1149 hasta)
%34’ü 5. yılını doldurmuştur. Başlangıçta TCZ alan
545, plasebo alan 258 hastanın grafileri Genant-modifiye total Sharp skoru (GmTSS), hastalık aktiviteleri
ise ACR 20/50/70, DAS28-ESR ve HAQ skorları ile
değerlendirilmiştir. Beşinci yıl sonunda, başlangıçta
plasebo alanlarla karşılaştırınca TCZ alan hastalarda eklem hasarının büyük ölçüde engellendiği (%56
olguda); TCZ alanların %53’ünde ilerleme olmadığı
(GmTSS ≤0), plasebo grubunda bu oranın %35 olduğu, klinik iyilik halinin sürdüğü tespit edilmiştir. TCZMTX kombinasyonu ile uzun dönemde radyolojik
kötüleşmenin engellendiği, klinik yanıtların sürdüğü
ve yan etki profilinin 2. yıl sonunda gözlenen profile
benzer olduğu gözlenmiştir.
RA tedavisinde kortikosteroidlere olan ihtiyacın
azaltılması önemli hedeflerden biridir. Doz ve süre
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
bağımlı olan kortikosteroid yan etkileri için 5 mg/gün
ve altı dozlarda risk belirgin azalmaktadır. Fransa’da
yapılan çok merkezli prospektif bir klinik çalışmanın
(SPARE-1) ara analizlerinde TCZ’nin steroid ihtiyacını azaltıp azaltmadığına bakılmıştır (21). TCZ tedavisi
başlanan hastaların %34’ünde 6. ayın sonunda ≤5 mg
prednizolon doza inilmiş, %9’unda steroidler tamamen kesilmiştir. Günlük rutin pratik içinde ve prospektif bir çalışma olması nedeniyle sonuçları gerçek
rutin pratiği yansıtmaktadır.
RA’da hastanın hangi biyolojik ajana daha iyi yanıt
verebileceğini öngören ve biyolojik ajanları tercihte
etkili olabilecek belirteçlerin tespiti konusunda araştırmalar devam etmektedir. EULAR 2013 kongresinde
sunulan bildirilerde TCZ’ye klinik yanıtı belirlemede
bazal solubl interlökin-6 reseptörü (s-IL6R) seviyesi (22) ve sinovyal dokudaki IL-6 üretiminin önemli
olabileceğine işaret eden çalışmalar sunulmuştur (23).
8 mg/kg/4 hafta’da bir TCZ infüzyonu yapılan 51 hastanın tedavi öncesi s-IL6R düzeyi için kan alınmış, tedavinin 24. haftasında hastalık aktiviteleri değerlendirilmiştir. Tedavi öncesi s-IL6R düzeyi ile 24. haftadaki
tedavi yanıtları arasındaki ilişki irdelenmiştir. Lojistik regresyon analizleri bazal s-IL6R seviyesinin 24.
haftadaki remisyonu belirlemede önemli bir prediktör
olabileceğini ortaya çıkarmıştır (p<0.01). Hastaların
medyan s-IL6R düzeyi 1556 pg/ml bulunmuş; bu değer sınır olarak kabul edildiğinde remisyonun öngörülmesinde sensitivite %82, spesifisite %65 ve odds
oranı 6.0 (%95 CI:1.6-22.4) bulunmuştur. Benzer bir
ilişki daha önceki infliksimab çalışmalarında da tespit
edilmiştir (24). Bu sonuç bir kaç açıdan önemlidir; 1)
s-IL6R yüksekliği için sınır değer daha yüksek tutulur ise remisyonu öngörmede sensitivite düşer, fakat
spesifite artabilir; 2) Bazal s-IL6R düzeyi çok yüksek
olan hastalarda TCZ dışı başka bir biyolojik ajan tercih edilebilir; veya 3) daha yüksek doz TCZ (>8 mg/
kg) veya daha sık aralıklarla infüzyon (< 4 hafta) yaparak daha iyi klinik yanıt elde edilebilir.
Ducreux ve ark. (23) tarafından yapılan diğer bir
çalışmada, 5 osteoartrit, 7 tedavi almamış RA, adalimumab (ADA) başlanan 8 MTX-yanıtsız RA, RTX
başlanan 12 anti-TNF-yanıtsız RA, TCZ öncesi tedavi
almamış 12 erken RA hastasının sinovyal biyopsi örneklerinde global sinovyal gen ekspresyon profillerine
bakılmıştır. ADA, RTX ve TCZ başlanan hastaların
tedavi öncesi ve 3. ayda gen ekspresyonları ayrı ayrı
değerlendirilmiştir. TCZ ve RTX alan hastaların gen
ekspresyonlarındaki değişikliklerin korelasyon gösterdiği (r:0.5797, p<0.0001), ancak ADA alanlarda
farklılıklar olduğu görülmüştür. Ayrıca, TCZ alan ve
6. ayda remisyon sağlanamayan hastalarda IL-6 tarafından uyarılan transkriptlerin bazal ekspresyonları
immunglobulinler dahil yüksek bulunmuş; ancak bunun aksine immunglobulin gen ekspresyonları RTX’e
yanıt veren hastalarda daha yüksek gözlenmiştir. Bu
sonuçlar 1) TCZ ve RTX etki mekanizmalarının hastalık patogenezinde önemli olan IL-6 üreten B lenfositler noktasında birleştiğini; 2) sinovyal dokudaki IL-6
düzeyinin TCZ yanıtını belirlediğini (sinovyal IL-6
artıkça daha az etkinlik); 3) sinovyal dokuda IL-6
yüksek olan hastalarda RTX tedavisinin tercih edilebileceğini göstermektedir. Hem s-IL6R hem de sinovyal
IL-6 düzeylerinin TCZ yanıtını belirlemedeki rolünü
inceleyen ek çalışmalara ihtiyaç vardır.
3. Abatasept (ABA) Çalışmaları
ABA bildirileri ağırlıklı olarak RA hastalarında yapılan randomize kontrollü çalışmaların sonuçlarıdır.
AMPLE çalışmasından 3, ACTION, ORION ve AGREE çalışmalarından birer bildiri yayınlanmıştır.
AMPLE çalışması (25) daha önce MTX alan, başka
bir biyolojik ilaç almayan aktif RA hastalarında ABA
125 mg/hafta ve adalimumab (ADA) 40 mg/2 hafta tedavilerinin bire bir karşılaştırıldığı randomize, tek kör,
faz IIIb çalışmasıdır. Çalışma süresi 2 yıl olarak belirlenmiştir. 646 aktif RA hastası klinik ve demografik
özellikleri benzer (318 ABA kolu, 328 ADA kolu) iki
kola randomize edilmiştir. Tüm analizler intent-to-treat
popülasyonu kullanılarak yapılmıştır. EULAR 2013’de
yayınlanan iki bildiri birinci yıl sonuçlarıyla ilgilidir.
Birinci yıl sonunda, ABA ve ADA alan hastalarda remisyon ve düşük hastalık aktivitesine ulaşılan hasta
oranları, fiziksel fonksiyon ve radyolojik iyileşme
oranları benzer bulunmuştur (26). Diğer bildiride hasta
bazlı değerlendirmelerin (HRQoL, PROs, HAQ, SF36, ALQ) sonuçları yayınlanmıştır. Her iki grupta da
hasta bazlı değerlendirmelerde 169. günde ortaya çıkan
ve 1. yıl sonuna kadar devam eden iyileşmeler görülmüştür (27). Sözel olarak sunulan diğer bildiride (28)
2. yıl sonu etkinlik ve güvenilirlik sonuçları paylaşılmıştır. Buna göre, birinci yıl sonunda elde edilen klinik
etkinlik ve radyolojik iyileşmenin ikinci yıl sonunda da
devam ettiği ve gruplar arasında fark olmadığı görülmektedir. ABA grubunda daha az enjeksiyon yeri reaksiyonu ve ciddi enfeksiyon olmasına rağmen yan etki
profilleri benzer, yan etki nedeniyle ilaç kesilme oranı
daha düşük bulunmuştur. Tablo 3’de AMPLE çalışmasının daha önce yayınlanan 1. yıl sonuçları ile EULAR
2013’de sunulan 2. yıl sonuçları gösterilmektedir.
Biyolojik ajanlarda tedavide kalma oranları son
yıllarda üzerinde çalışılan, yeterli klinik yanıt ve ilacın
17
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
Tablo 3. AMPLE çalışması 1. ve 2. yıl sonuçları (kaynak 25 ve 28)
Abatasept
(125 mg/hafta SC)
Adalimumab
(40 mg/2 hafta'da bir SC)
1. yıl sonu
2. yıl sonu
1. yıl sonu
2. yıl sonu
ACR20 (%)
64.8
59.7
63.4
60.1
ACR50 (%)
46.2
44.7
46
46.6
ACR70 (%)
29.2
31.1
26.2
29.3
ACR90 (%)
-
14.5
-
8.2
DAS28-CRP değişikliği
-2.30
-2.35
-2.27
-2.33
Remisyona ulaşan hasta oranı (%)
(DAS28-CRP <2.6)
43.3
50.6
41.9
53.3
Radyolojik ilerleme olmayan hasta oranı (%)
84.8
84.8
88.6
83.8
sTSS değişimi
0.58
0.89
0.38
1.33
Erozyon skoru değişimi
0.29
0.41
0.01
0.41
Eklem aralığında daralma skoru
0.28
0.48
0.39
0.72
Yan etki (%)
10.1
13.8
9.1
16.5
Malinite (%)
1.6
2.2
1.2
2.1
Otoimmün olaylar (%)
3.1
3.8
1.2
1.8
Enjeksiyon yeri reaksiyonu (%)
3.8
4.1
9.1
10.4
tolere edilebilirliliğinin göstergesi olarak kabul edilen
bir parametredir. İki çalışmada ABA işe tedavide kalış
oranlarının belirlenmesi amaçlanmıştır. Kanada’daki
RHUMATA veritabanındaki tek merkezin sonuçlarını içeren bildiride (29), MTX’e yanıtsızlık nedeniyle
ADA, ETA veya ABA başlanan 203 RA hastası ile ilk
anti-TNF tedaviye yanıtsızlık nedeniyle ADA, ETA
veya ABA başlanan 87 RA hastasının 5. yıl sonuçları
karşılaştırılmıştır. MTX yanıtsızlığı nedeniyle tedavi
başlanan hastalarda 5. yıl sonunda tedavide kalma
oranları bakımından gruplar arasında fark gözlenmezken (ABA için %63, ADA için %54, ETA için %50,
p=0.6779), birinci anti-TNF yanıtsızlığı nedeniyle
tedavi başlanan hastalarda ABA’da kalma süresinin
ikinci anti-TNF’lerden daha fazla olduğu bulunmuştur (ABA için %48, ADA için %31, ETA için %31,
p=0.0381). İlginç olan diğer bir bulgu, tüm biyolojik
ajanlarda MTX ile kombinasyon halinde daha yüksek
ilaçta kalma oranına ulaşılmaktadır. Diğer çalışma 2
yıllık prospektif bir araştırmadır (30). ACTION olarak isimlendirilen bu çalışma ilk çalışmaya göre daha
kısa süreli, fakat daha yüksek hasta sayısına sahip ve
çok merkezlidir. %86.6’sı ≥1 biyolojik ajana yanıtsız
18
(%98’i anti-TNF) 999 hasta çalışmaya alınmıştır. Çok
değişkenli analizler ile ABA’da kalmayı etkileyen faktörlere bakılmış ve sonuç olarak, anti-CCP pozitif ve
2’den daha az anti-TNF ajana yanıtsızlık nedeniyle
ABA başlanmış ise daha yüksek oranda ABA tedavisinde kalındığı tespit edilmiştir. Biyolojik tedavi başlanırken kardiyak sorunlar varsa ABA kesilme oranı
diğer biyolojiklerden daha az bulunmuştur. Ülkeler
arasında ilaç kesilme oranlarının farklı olmasında
ülkelerin sağlık hizmeti sistemi ve popülasyonlardaki farklılıkların etkili olabileceği belirtilmiştir. Bu iki
çalışmanın sonuçları birlikte değerlendirilir ise; MTX
yanıtsız hastalarda ABA’nın MTX ile kombine kullanımı halinde en az anti-TNF’ler kadar etkin/güvenli
olduğu, ilk anti-TNF’ye yanıtsız hastalarda ikinci
anti-TNF’den daha etkin/güvenli olduğu, anti-TNF
tedavinin kontrendike olduğu kardiyak sorunlar gibi
durumlarda iyi bir seçenek olduğu görülmektedir.
RA tedavisinde amaçlardan birisi tedavi ile sağlanan iyilik halinin tedavi kesildikten sonra da devam
etmesidir. Biyolojik ajanlarla sağlanan iyilik halinin
daha sonra belli oranlarda devam ettiğini gösteren çalışmalar vardır. ABA için yapılmış bir faz II/III çalış-
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
mada remisyon sağlanan hastaların kendi istekleri de
göz önünde bulundurularak tedavileri kesilmiş (n=34)
veya devam ettirilmiştir (n=17). Hastalıkta alevlenme
olanlara tekrar ABA başlanmıştır. ORION çalışması
olarak adlandırılan (31) bu çok merkezli prospektif
gözlemsel çalışmada takip süresi 52 haftadır. Bu sürenin sonunda ABA kesilen hastaların %41.2’sinde
remisyon, %58.8’inde düşük hastalık aktivitesi; ABA
devam eden hastaların %64.7’sinde remisyon hali saptanmıştır. Bu bulgulara göre, günlük pratikte ABA ile
remisyon sağlanan hastalarda tedavinin kesilebileceği,
önemli bir grup hastada biyolojik tedavisiz remisyonun devam edebileceği, nüks olanlarda tekrar aynı biyolojik ajanın başlanabileceği görülmektedir.
RA’da ABA kullanımı ile ilgili bir bildiri AGREE
çalışmasındandır (32, 33). Bu çalışmaya kötü prognostik faktörlü erken RA hastaları alınmış, ABA+MTX
kombinasyonunun etkinliği tek başına MTX alanlarla karşılaştırılmıştır. Bu çalışmaya alınan hastaların
3. ayda hastalık aktivitesini gösteren skorları (SDAI,
CDAI ve DAS28 ile ayrı ayrı) ile 12 ay sonundaki
yapısal değişiklikler (Genant-modifiye Sharp skoru
ile) ve fonksiyonel durum (HAQ-DI skoru) arasındaki
ilişkiye bakılmıştır. Post hoc analiz sonuçlarına göre
3. ayda remisyon veya düşük hastalık aktivitesi olan
hastalarda 12. ay sonunda daha az radyolojik hasar
ve daha iyi fonksiyonel durum gözlenmektedir. Tüm
gruplarda, fakat en belirgin olarak üçüncü ayda orta/
şiddetli hastalığı olan grupta ABA+MTX kombinasyonu ile MTX monoterapisine göre (istatistiksel anlamlılığa erişmese de) daha az radyolojik hasar ilerlemesi olmuştur.
Primer SjS tedavisinde etkin biyolojik ajan arayışları devam ediyor. Potansiyel bir ajan olan ABA’nın
primer SjS’deki etkinliği ve güvenliliğini araştıran
açık etiketli bir çalışmanın ara sonuçları paylaşılmıştır
(34). ASAP çalışması olarak isimlendirilen bu çalışmaya 15 erken dönem (hastalık süresi <5 yıl) primer
SjS’li hasta alınarak bu hastalara 5 ayda 10 mg/kg
dozunda 8 kez ABA infüzyonu yapılmıştır. Yanıtlar
tedavi süresince 4, 12 ve 24. haftalarda ESSPRI ve
ESSDAI indeksleri ile hesaplanmıştır. Tedavi sonlandırıldıktan sonraki dönemde de yanıtlara bakılması (36 ve 48. haftalarda) planlanmış; fakat henüz 24
haftalık süreç tamamlandığı için ilk 24 haftalık ara
sonuçlar verilmiştir. ESSPRI skorunda ilk 4 haftada
hızlı bir azalma olmuş ve bu etki 24. haftaya kadar sabit kalmıştır; ESSDAI skorunda ise ilk 4 haftada hızlı
bir düşüş gerçekleşmiş, 12. ve 24. haftalarda eğimi
azalmakla birlikte bu düşüş devam etmiştir. Hastalık
aktivite skorlarındaki iyileşme anlamlıdır. Serum RF
seviyesi düşmüş, T ve B lenfosit sayıları ılımlı şekilde
azalmış; fakat uyarılmış tükürük salımı stabil kalmıştır. Ciddi yan etki ve ölüm görülmemiştir. Çalışmanın
ara sonuçları istatiksel olarak ABA’nın SjS’de etkin
ve güvenilir olduğunu göstermekle birlikte sonuçların
dikkatli yorumlanması gerekmektedir. Bildiride gösterilen grafiklere göre ESSPRI skoru (normal değeri
0-10 arasında) tedavi öncesi yaklaşık 7.8 birim iken
4. haftada yaklaşık 6.0 birime gerilemiş ve 24. haftaya kadar sabit kalmıştır. ESSPRI skorunda hastaların
kendileri daha belirleyicidir ve subjektif semptomlar
değerlendirilir. Hekim tarafından belirlenen ve daha
objektif bulgulara dayanan ESSDAI skoru (normal
değeri 0-123 arasında) tedavi öncesi yaklaşık 11 iken
4 haftada 6’ya, 12. haftada 4’e ve 24. haftada yaklaşık
3’e gerilemiştir. Organ tutulumları hakkında ayrıntılı
bilgi verilmemiştir; ancak ESSDAI skoru ortalamalarına göre çalışmaya alınan hastaların hafif-orta aktivite düzeyine sahip olduğu görülmektedir. Halbuki,
SjS’de biyolojik tedavilere daha çok vaskülit, pulmoner ve nörolojik tutulum gibi ciddi organ tutulumlarının tedavisi için ihtiyaç vardır. ABA’nın hangi organ
tutulumunda ne kadar etkili olduğunu gösteren ayrıntılı sonuçların, tedavi kesildikten sonraki etkinliğin ve
ciddi organ tutulumlarındaki nüks oranlarının görülmesi gerekmektedir. Ayrıca sonuçlar çift-kör, randomize-kontrollü çalışmalar ile doğrulanmalıdır.
4. Belimumab Çalışmaları
SLE’nin tedavisinde anti-TNF ajanlar ve RTX’in etkinliklerine dair vaka serileri ve klinik deneyimler
olmasına rağmen, çift kör, randomize-kontrollü çalışmalarda yeterli etkinlik sağlayamadıkları anlaşılınca
üzerinde en çok çalışılan biyolojik ajan belimumab
olmuştur. Belimumab, B lenfosit stimülatörü (BlyS)
olarak da bilinen B hücre aktive edici faktörü (BAFF)
inhibe eden bir insan monoklonal antikorudur. ABD,
Kanada ve Avrupa ülkelerinde SLE tedavisi için onay
almıştır. SLE’nin farklı organ tutulumlarındaki tedavi
başarısını inceleyen araştırmalar devam etmektedir.
EULAR 2013’de SLE’de belimumabın etkinliğine dair
üretici firma (GSK) destekli iki araştırmanın sonuçları
yayınlanmıştır (35, 36). İlk yayında, iki ayrı randomize, çift kör, çok merkezli çalışmanın (BLISS-52 ve
BLISS-76) verileri birleştirilmiş ve yüksek aktiviteli
SLE hastalarında belimumabın etkinliğine bakılmıştır.
Yüksek aktiviteli hastalık renal, nörolojik, hematolojik veya kardiyovasküler/ pulmoner tutulum, ds-DNA
pozitifliği ve kompleman düşüklüğü olarak kabul
edilmiştir. Belimumab tedavisi alan hastalar iki gruba
ayrılarak (1 mg/kg ve 10 mg/kg) sonuçlar plasebo gru19
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
Tablo 4. Belimumab tedavisinin 52. haftasında elde edilen sonuçlar (35)
Belimumab
(1 mg/kg)
Belimumab
(10 mg/kg)
Plasebo
SLE Responder Indeks (SRI) iyileşme
%45.9
%49.6
%33.6
SELENA-SLEDAI ≥4 puan azalma
%47.1
%50.7
%35.8
Yıl için ortalama atak
3.98
3.96
Ω
4.81Ω
PGD azalma
–
0.54*
0.40*
FACIT-Yorgunlukta düzelme
–
4.72&
2.05&
SF-36 ∑
?
?
?
EQ-5D düzelme
–
0.10
Ω
∑
Ω
∏
0.05∏
p<0.001, *p<0.0001, &p<0.0007, ∏ P=0.0011
Farklar belirtilmemiş fakat anlamlı iyileşme bildirilmiş.
bundaki hastaların sonuçları ile karşılaştırılmıştır. Belimumab tedavisinin 52. haftasında SLE yanıt indeksi,
SELENE-SLEDAI, SF-36, hastalık alevlenme sayısı,
doktor global değerlendirme (PGD), EQ-5D ve FACIT-Yorgunluk skorlarına bakılmıştır. Elli ikinci hafta
sonuçları Tablo 4’de özetlenmiştir. Elli ikinci haftada
10 mg/kg belimumab tedavisi alanlarda önemli etkinlik, atak sıklığında azalma, hasta ve doktor global değerlendirmelerinde iyileşme görülmektedir.
Diğer araştırma (36) retrospektif dizaynda gözlemsel bir çalışmadır. Doksan iki romatoloji uzmanı
tarafından ≥8 belimumab infüzyonu alan 501 hastanın
kayıtları değerlendirilmiştir. En az 6 ay süre ile belimumab alan yüksek aktiviteli SLE hastalarında, SLE’nin
klinik semptomlarında düzelme, SELENE-DAI skoru
ve kullanılan steroid dozlarında azalma (ortalama steroid doz azalması 11.5-15.0 mg/gün) tespit edilmiştir.
Gözlemsel olan bu çalışmanın sonuçları, belimumabın
SLE’de etkinliği gösteren randomize kontrollü klinik
çalışmaların sonuçlarını destekler niteliktedir.
Kaynaklar
1. Rosman Z, Shoenfeld Y, Zandman-Goddard G. Biologic therapy for autoimmune diseases: an update. BMC
Med. 2013 Apr 4;11:88
2. Terrier B, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab Versus Azathioprine For Maintenance In Antineutrophil
Cytoplasmic Antibodies (ANCA)-Associated Vasculitis (MAINRITSAN): Follow Up At 34 Months. Ann
Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):124
3. Yusof MY, Vital E, Dass S et al. Safety Of Rituximab
For Remission Maintenance In Relapsing ANCA–Associated Vasculitis: Repeat Cycles On Clinical Relapse Are
Associated With Low Rates Of Hypogammaglobulinaemia. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):487
20
4. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. RAVE-ITN Research Group.Rituximab versus cyclophosphamide for
ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2010 Jul
15;363(3):221-32.
5. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al. European Vasculitis Study Group.Rituximab versus cyclophosphamide
in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med.
2010 Jul 15;363(3):211-20.
6. Roccatello D, Sciascia S, Baldovino A, Rossi D. Very
Long-Term Effects Of The “4 Plus 2 Infusion Protocol” Of
Rituximab Alone In Patients with HCV-Associated Mixed
Cryoglobulinemia with Diffuse Membranoproliferative
Glomerulonephritis, Severe Polyneuropathy And Necrotic
Ulcers Of Skin. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):124
7. De Vita S, Quartuccio L, Isola M, A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of severe
cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis Rheum. 2012
Mar;64(3):843-53.
8. van Vollenhoven RF, Mild M, Dörner T et al. Off-Label
Use Of Rituximab For SLE In Europe: A Comparison to
Patients Treated with Conventional Immuno-suppressive
Medications. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):254
9. Cobo-Ibanez T, Loza-Santamaria E, Pego Reigosa JM et al.
Rituximab for the Treatment of Non-Renal Systemic Lupus
Erythematosus. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):254
10. Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind,
phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of
rituximab trial. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):222-33.
11. Choy E. Understanding the dynamics: pathways involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2012 Jul;51 Suppl 5:v3-11.
12. Melet J, Mulleman D, Goupille P, Ribourtout B, Watier H,
Thibault G. Rituximab-Induced T-Cell Depletion in Patients with Rheumatoid Arthritis: Association with Clinical Response. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):614
13. Burmester GR , Rubbert-Roth A, Cantagrel A, et al.
SUMMACTA: A Randomized, Double-Blind, Parallel
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
Group Study of the Safety and Efficacy of Tocilizumab
SC Versus Tocilizumab IV, In Combination With Traditional DMARD’s in Patients with Moderate to Severe
RA. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):615
14. Burmester GR, Rigby W, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab (TCZ) in Combination and Monotherapy Versus
Methotrexate (MTX) In MTX-Naive Patients (Pts) with
Early Rheumatoid Arthritis (RA): Clinical and Radiographic Outcomes From A Randomised, Placebo-Controlled Trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):63
15. Burmester GR, Rubbert-Roth A, Cantagrel A, et al. A
Randomized, Double-Blind, Parallel Group Study of the
Safety and Efficacy of Tocilizumab SC Versus Tocilizumab IV, In Combination With Traditional DMARD’s
in Patients with Moderate to Severe RA. Arthritis
Rheum. 2012;64 (suppls 10):1075
16. Takeuchi T, Kaneko Y, Atsumi T, et al. Adding Tocilizumab
or Switching to Tocilizumab Monotherapy in RA Patients
with Inadequate Response to Methotrexate: 24-Week Results From A Randomized Controlled Study (SURPRISE
Study). Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):62
17. Dougados M, Kissel K, Sheeran T, et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in
methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised
controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACTRAY) Ann Rheum Dis (2012) doi:10.1136/annrheumdis-2011-201282
18. Huizinga TWJ, Donka T, Conaghan G, et al. Clinical
and Radiographic Outcomes at two Years and the Effect
of Tocilizumab (TCZ) Discontinuation Following Sustained Remission in the Second Year of the ACT-RAY
Study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):63
19. Kremer JM, Blanco R, Brzosko M, et al. Tocilizumab
inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis
patients with inadequate responses to methotrexate:
Results from the double-blind treatment phase of a randomized placebo-controlled trial of tocilizumab safety
and prevention of structural joint damage at one year.
Arthritis Rheum. 2011;63 (3):609-21
20. Kremer JM, Halland AM, Brzosko M, et al. LITHE:
Tocilizumab (TCZ) Inhibits Radiographic Progression
and Improves Physical Function in Patients (Pts) with
Rheumatoid Arthritis (RA) at 5 Years With Maintenance of Clinical Efficacy Over Time. Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls 3):614
21. Saraux A, Rouanet S, Flipo RM et al. Description of
Glucocorticoid Sparing Effect In Rheumatoid Arthritis
(RA) Patients Treated By Tocilizumab (TCZ) In Real
Life: An Interim Analysis of The SPARE-1 Study. Ann
Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):618
22. Nishina N, Kikuchi J, Hashizume M, Yosimoto K,
Kameda H, Takeuchi T. Baseline Soluble Interleukin-6
Receptor Levels Predict The Clinical Effectiveness Of
Tocilizumab In Patients with Rheumatoid Arthritis. Ann
Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):369.
23. Ducreux J, Durez P, Nzeusseu Toukap A, Houssiau FA,
Lauwerys BR. Tocilizumab and Rituximab, But Not
Adalimumab, Display Highly Concordant Molecular
Effects In The Rheumatoid Arthritis Synovium. Ann
Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):116.
24. Marotte H, Maslinski W, Miossec P. Circulating tumour
necrosis factor-alpha bioactivity in rheumatoid arthritis
patients treated with infliximab: link to clinical response.
Arthritis Res Ther. 2005;7(1):R149-55.
25. Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, et al. Head-to-head
comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings of a phase IIIb,
multinational, prospective, randomized study. Arthritis
Rheum. 2013 Jan;65(1):28-38.
26. Flaischman R, Schiff M, Weinblatt M, et al. Remission,
Low Disease Activity, And Associated Changes In Physical Function And Radiographic Outcomes With Subcutaneous Abatacept Or Adalimumab: Results From The
AMPLE Trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):626.
27. Flaischman R, Weinblatt M, Schiff M, et al. Improved
Quality Of Life, Work Productivity, General Activity
And Independence In Response To Subcutaneous Abatacept Or Adalimumab In Rheumatoid Arthritis: Results
From The AMPLE Trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):624.
28. Schiff M, Weinblatt M, Valento R, et al Head-To-Head
Comparison Of Subcutaneous Abatacept Versus Adalimumab On Background Methotrexate In Ra: Two Year
Results From The AMPLE Study. Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls 3):64.
29. Choquette D, Sauvageau D, Haraoui B, et al. Use Of Abatacept In Patients With Rheumatoid Arthritis From The
RHUMADATA® DATABASE: Experience As First Or
Second Line Agent Compared With Adalimumab And
Etanercept. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):449.
30. Nüblein H, Alten R, Galeazzi M, et al. Predictors Of
Retention With Abatacept In Patients Who Have Failed
One Or More Biologic Agents: Results From The International, Real-World Action Study. Ann Rheum Dis
2013;72 (Suppls 3):616
31. Matsubara T, Ohta S, Mukaı M, et al. on behalf of ORION
study group. Abatacept Biologic-Free Remission Study In
Established Rheumatoid Arthritis Patients ORION Study
(SAT0100) Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):613
32. Westhovens R, Robles M, Ximenes AC, et al. Clinical
efficacy and safety of abatacept in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic
factors. Ann Rheum Dis. 2009 Dec;68(12):1870-7.
33. Smolen JS, Yazici Y, Wollenheupt J, et al. Relationship
Between Early Disease Activity Status And Structural
And Functional Changes In MTX-Naïve Patients With
Early Ra Treated With Abatacept Plus MTX Versus
MTX Alone In The AGREE Trial. Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls 3):617
34. Meiners P, Vissink A, Kroese F et al. Abatacept Treatment Reduces Disease Activity In Early Primary
Sjögren’s Syndrome (Phase Ii Open Label ASAP Study).
Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):89
35. Schmitt C, Roth D, Birch H, Kleoudis C, Vries JD. Efficacy Of Belimumab In Systemic Lupus Erythematosus Patients With High Disease Activity In Key Organ
Systems: BLISS Sub-Populations. Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls 3):90
36. Kan H, Collins C, Dall’Era M, et al. Outcomes In Systemic Lupus Erythematous (SLE) Patients With High
Disease Activity Treated With Belimumab: Results
From An Observational Study In The United States
(U.S.). Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls 3):253
21
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
Süleyman Serdar Koca
EULAR 2013; Spondiloartrit Tedavisinde TNF İnhibitörleri ve
Diğer Biyolojikler
Bu makalede, 2013 yılı EULAR (European League
againist Rheumatism) kongresinde sunulmuş, spondilartrit (SpA)’lerin tedavisini konu edinen çalışmaların
sonuçları derlenmiştir.
Aksiyel SpA
2009 yılında yayınlanmış olan ASAS (Assessment of
SpondyloArthritis international Society) kriter seti ile
SpA’lar arasındaki aksiyel ve periferal ayrımı daha da
keskinleşmiştir. Sonrasında yapılan çalışmalarda, katılımcı gruplarının bu ayrım dikkate alınarak seçildiği
görülmektedir. Bu kongrede, aksiyel SpA tedavisinde
etanercept (1) ve adalimumabın (2) etkinliklerinin
araştırıldığı iki çalışmanın verileri sunulmuştur.
Erken aksiyel SpA (hastalık süresi <5 yıl) hastalarının dahil edildiği prospektif randomize kontrollü ESTHER çalışmasında, hastalara bir yıl süre ile
etanercept veya sulfasalazin tedavileri verilmiştir.
Birinci yılın sonunda, aktif tedavi grubunda etanercepte devam edilmiştir. Geçtiğimiz kongrede, Song
ve ark. (1) ESTHER çalışması kapsamında etanercept ile tedavi edilmiş hastaların iki yıllık manyetik
rezonans (MR) bulgularını sunmuşlardır. Etanercept
ile tedavi edilen hastalarda, tüm vücut MR ile tespit
edilen spinal inflamasyon bulgularının birinci yılın
sonunda %78’inin, ikinci yılın sonunda %87’sinin;
sakroiliak eklemde tespit edilen inflamasyon bulgularının ise birinci yılın sonunda %73’ünün, ikinci
yılın sonunda %71’inin kaybolduğu gösterilmiştir.
Yeni oluşan inflamasyon bulguları açısından bakıldığında, erken aksiyel SpA hastalarının etanercept ile
tedavileri sırasında, spinal bölgede birinci ve ikinci
yılların sonunda %2, sakroiliak eklem bölgesinde
ise sırasıyla %4 ve %3 yeni inflamasyon bulgusunun
oluştuğu raporlanmıştır. Bu çalışma, erken aksiyel
SpA’da etanerceptin MR bulguları üzerine etkisinin
uzun süre devam ettiğini göstermektedir. Ancak,
daha güncel bir tartışma konusu olan, biyolojiklerin
kemik proliferasyonu üzerine etkisi bu çalışmada değerlendirilmemiştir.
Pedersen ve ark. (2), ise çift kör randomize plasebo
kontrollü çalışmalarında, adalimumabın aksiyel SpA
tedavisinde klinik olarak etkin olduğunu ortaya koy22
muşlardır. Bu çalışmaya ESSG (European Spondylarthropathy Study Group) kriter setine göre aksiyel
SpA ölçütlerini karşılayan, sakroiliiti olan, nonsteroidal anti-inflamatuar ilaç (NSAİİ) kullanmasına karşın
BASDAI ≥ 40 mm olan hastalar alınarak iki koldan
birine 40 mg adalimumab, diğer kola plasebo verilmiştir; 12 haftalık periyottan sonra, açık etiketli 12
haftalık ek bir uzatma dönemine giren tüm hastalar
aktif ilaç ile devam etmişlerdir. On iki hafta süre ile
adalimumab veya plasebo ile tedavi edilen hastaların
tamamı (n=52) açık uzatma evresinde adalimumab ile
tedavi edilmişlerdir. On iki haftanın sonunda adalimumab grubunda daha fazla hastada ASAS40 yanıtının
(%56 vs. %28, p=0.04) elde edildiği bildirilmiştir.
BASDAI (%48’e karşı %24, p=0.07) ve ASAS20
(%63’e karşı %44, p=0.17) yanıtları ise plaseboya
göre daha iyi olmakla beraber istatistiksel anlamlılığa
erişmemiştir. Yirmi dördüncü haftada her iki grupta
%80 ve üstünde BASDAI yanıtı alınmıştır (Tablo 1).
Çalışmanın sonucunda adalimumabın aksiyel SpA’lı
hastalarda etkin olduğu ve bu etkinlikte daha genç ve
hastalık süresinin daha kısa olmasının önemli olduğu
vurgulanmıştır.
Non-radyografik Aksiyel SpA
Ankilozan spondilit (AS) omurga ve sakroiliak eklemin ankilozu ile karakterize bir SpA’dır. Radyografide
belgelenmiş sakroiliit, 1984 yılında yayınlanmış olan
modifiye New York AS kriter setine göre karşılanması
gerekli bir kriterdir. Gelişen teknik olanaklar hastalığın daha erken tanınmasının olası olduğunu ortaya
koymuştur. Ek olarak, etkin tedavi ajanları klinik kullanıma sunulmuştur. Modifiye New York AS kriter setine göre tanı koymak için radyografik sakroiliitin şart
olması nedeniyle hastalığın erken döneminde tanısal
değeri düşüktür. Bunun üzerine, daha erken dönemdeki hastalarda tanınabilmesine yönelik olarak ESSG ve
ASAS sınıflandırma kriterleri geliştirilmiştir. ASAS
aksiyel SpA tanı kriterleri ile birlikte ‘non-radyografik aksiyel SpA’ kavramı günlük klinik pratiğimize
girmiştir. Böylece, non-radyografik aksiyel SpA tedavisinin biyolojikler ile tedavisi güncel araştırmaların
konusu olmuştur.
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
Tablo 1. Non-radyografik aksiyal spondilartritli hastalarda adalimumabın etkinliği (2)
BASDAI Yanıtı (%)
ASAS20 Yanıtı (%)
ASAS40 Yanıtı (%)
Adalimumab
Plasebo
Adalimumab
Plasebo
Adalimumab
Plasebo
12. hafta
13 (48)
6 (24)
17 (63)
11(44)
15 (56)
7 (28)*
24. hafta
23 (85)
20 (80)
24 (89)
20 (80)
21 (78)
20 (80)
*p<0.05'in öneüne kısaltmalar yazılmalıdır:
BASDAI: BATH Ankilozan spondilit hastalık aktivite indeksi; ASAS: Assessment of SpondyloArthritis international Society.
Dougados ve ark. (3) prospektif randomize plasebo kontrollü çalışmalarında etanerceptin bu hastalık
grubunda etkinliğini değerlendirmişlerdir. Yakınma
süresi 3 ay ile 5 yıl aralığında olan ASAS kriterlerine göre aksiyel SpA kabul edilen ancak modifiye
New York AS kriterlerini karşılamayan ve ≥2 NSAİİ
kullanmasına karşın halen aktif olan (BASDAI ≥4)
hastalar çalışmaya alınmıştır (3). On iki haftalık
tedavi sonunda, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, etanercept grubunda daha fazla sayıda hastada
ASAS40 yanıtı (%32.4 vs. 15.7, p=0.006), ASAS
kısmi remisyonu (%25.7 vs. 11.9, p=0.014), BASDAI50 yanıtı (%43.8 vs. 23.9, p=0.003) elde edildiği; ASDAS-CRP (-1.1±0.1 vs. -0.5±0.1, p<0.001),
BASDAI (-2.0±0.3 vs. -1.3±0.3, p=0.019), BASFI
(-1.4±0.2 vs. -0.8±0.2, p=0.016) ve SPARCC sakroiliak eklem (-4.0±0.7 vs. -0.8±0.6, p<0.001) skorlarının daha fazla azaldığı gözlenmiştir. Bu çalışma,
günlük klinik pratikte non-radyografik aksiyel SpA
tanısı alan hastalarda, etanerceptin plasebodan üstün
olduğunu göstermiştir.
Prospektif çok merkezli randomize kontrollü çift
kör faz 3 çalışma olan ABILITY-1’de adalimumabın
non-radyografik aksiyel SpA hastalarındaki etkinliği
değerlendirilmişti. Bu çalışmada ilk 12 haftalık kör
dönemin ardından tüm hastaların aktif tedavi grubuna dahil edilerek adalimumab ile devam etmişler
(4). İki yıllık açık uzatmanın sonunda %82 ASAS20,
%66 ASAS40, %69 BASDAI50 yanıt oranları elde
edildiği ve %44 hastanın ASAS kısmi remisyon
kriterini, %49 hastanın ise ASDAS remisyon kriterini (ASDAS <1.3) karşıladığı ortaya konulmuştur.
Yakınma süresi <5 yıl ve ≥5 yıl olanlarda remisyon
oranlarının benzer olduğu bildirilmiştir. Çalışma sürecinde hiçbir hastada malinite veya demiyelinizan
hastalık gelişmediği, ölüm, lupus benzeri sendrom,
tüberküloz ve diğer enfeksiyonlardan oluşan advers
olayların diğer çalışmalarda elde edilen verilerle
benzer olduğu raporlanmıştır. Bu çalışma, non-rad-
yografik aksiyel SpA hastalarında adalimumabın
uzun dönem etkinliğini göstermektedir.
Aynı çalışma grubunda (ABILITY-1), MR bulgularında remisyon (SPARCC <2) ile klinik remisyonun
(ASDAS <1.3) ilişkisi de değerlendirilmiştir (5). Adalimumab tedavisinin, non-radyografik aksiyel SpA
hastalarında, birinci ve ikinci yılın sonunda MR skorlarında da belirgin iyileşmeye yol açtığı gösterilmiştir
(Şekil 1). Ancak, iki yılın sonunda, klinik olarak remisyonda kabul edilen hastaların sırasıyla %74, %76
ve %58’inde sakroiliak eklem, spinal ve sakroilak +
spinal bölgelerde MR’de remisyon izlendiği bildirilmiştir. Diğer taraftan, MR bulguları açısından remisyonda kabul edilen her hastanın da klinik açıdan remisyonda olmadığı ortaya konulmuştur (Tablo 2). Bu
sonuçlar, MR’de inflamasyon bulgularının düzelmesi
veya yokluğunun her zaman klinik remisyon anlamına
gelemeyeceğini önermektedir.
Biyolojiklerin İş Gücü Kaybı Üzerine Etkileri
SpA’lar neden oldukları sakatlıkların yanında aktif
dönemlerinde fiziksel fonksiyonları ve yaşam kalitesini etkilemektedir. Sonuçta, iş gücü kaybına neden
olabilmektedir. Boonen ve ark. (6) etanercept tedavisinin 6. ve 12. ayların sonunda AS hastalarının iş
gücü kaybı üzerine etkilerini değerlendirmişlerdir.
Etanerceptin AS hastalarındaki mesleki yetersizlikleri anlamlı olarak iyileştirdiği gösterilmiştir. Hastaların 6. ve 12. ayın sonunda işe devamsızlık (sırasıyla;
%26 ve %31) ve özürlülük nedeniyle para yardımı
alma (sırasıyla; %22 ve %22) oranlarının belirgin
azaldığı (her ikisi için; p<0.001) ortaya konulmuştur.
Ek olarak, iş gücü kaybındaki düzelmenin hastalık
aktivite indeksleri (BASDAI vb.), fiziksel fonksiyon
ve ağrı indekslerindeki iyileşmelerle ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.
Mease ve ark. (7) ise, adalimumab tedavisinin periferal SpA hastalarının iş gücü kaybı üzerine etkilerini
incelemişlerdir. Bu kapsamda planlanan çok merkezli
23
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
MR Skorlarındaki Değişimler
0
SPARCC sakroiliak
SPARCC spinal
-1.2
-1.4
-1.5
-3
-3.7
-3.8
52. hafta
104. hafta
-4.5
Şekil 1. ABILITY-1 çalışmasında adalimumab tedavisi ile SPARCC MR skorundaki 52. ve 104. haftadaki
değişimler (5)
MR: manyetik rezonans, SPARCC: spondilarthritis research consortium of Canada.
Tablo 2. 52. ve 104. haftalarda MR (SPARCC skoru<2) ve klinik remisyon (ASDAS <1.3) oranları (5)
n=101
n=116
SPARCC
SİE Skoru
SPARCC
Vertebra Skoru
SPARCC
SİE ve Vertebra Skoru
<2
≥2
<2
≥2
<2
≥2
52. hafta
ASDAS <1.3
40
10
35
15
29
21
52. hafta
ASDAS ≥1.3
49
17
39
27
31
35
104. hafta
ASDAS <1.3
37
13
38
12
29
21
104. hafta
ASDAS ≥1.3
42
9
28
23
27
24
SPARCC: spondilarthritis research consortium of Canada, SİE: sakroiliak eklem, ASDAS: ankylosing spondylitis disease
activity score.
prospektif çift kör randomize plasebo kontrollü faz 3
çalışmaya (ABILITY-2) 165 periferal SpA hastası dahil edilmiştir. On iki haftanın sonunda, plasebo grubu
ile karşılaştırıldığında, adalimumab grubunda işe devamsızlık oranının (-4.4 vs.1.5, p=0.047) ve aktivite
yetersizliğinin (-19.5 vs.8.5, p=0.003) anlamlı olarak
daha fazla iyileştiği gösterilmiştir. Bu çalışma, adalimumab tedavisinin periferal SpA hastalarında erken
dönemde dahi iş gücü kaybını engelleyebildiğini ortaya koymaktadır.
Biyolojiklerin Ateroskleroz Üzerine Etkileri
Kronik inflamatuar hastalıklarda aterosklerotik hastalıkların riskinin arttığı bilinmektedir. Ayrıca, aterosk24
lerozun subklinik inflamasyonla karakterize olması
nedeniyle biyolojikler ve konvansiyonel temel etkili
ilaçların hastalarımızdaki hızlanmış ateroskleroz üzerine etkileri ilgi konusu olagelmiştir. Van Sijl ve ark.
(8) AS tanısı ile 5 yıl süre ile anti-TNF ilaç kullanmış
hastalardaki (n=67) karotis intima-media kalınlıklarındaki değişimi yayınlamışlardır. Biyolojik tedavileri remisyon nedeniyle kesilmiş hastalarda, bazale
göre, 5 yılın sonunda intima-media kalınlıklarındaki
artışın anlamlı olduğu bildirilmiştir (p=0.025). Biyolojik tedaviyi sürekli alan hastaların 5. yılın sonundaki
intima-media kalınlıklarının bazal ile benzer olduğu
gösterilmiştir. Anti-TNF ajan kullananlarda karotis intima-media kalınlığındaki artışın yaklaşık 5 kat
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
daha yavaşladığı raporlanmıştır. Bu çalışma, anti-TNF
ajanların AS hastalarında oluşabilecek aterosklerozu
engellediğine işaret etmektedir.
ASAS kısmi remisyon (%)
Hastaların Biyolojiklerde Devamlılıkları
Anti-TNF tedavi ajanı başladığımız hastaların tedavilerine devam etmesini ilacın etkinliğinin göstergesi
olarak kabul edebiliriz. Zufferey ve ark. (9) retrospektif çalışmalarında, anti-TNF başladıkları aksiyel
SpA hastalarını ASAS kriterlerini karşılayan (n=111)
ve karşılamayan (n=36) olarak iki gruba ayırmışlar;
kriterlerin tedavi devamlılığına katkılarını incelemişlerdir. Bir ve iki yıllık tedavi alan hastalarda kriterleri
karşılayan ve karşılamayanlar arasında tedaviye devam oranları açısından fark bulunmadığı bildirilmiştir. Ancak, her iki alt grupta, tedavi öncesi yüksek
CRP düzeyinin (>10 mg/L) tedavide kalma için iyi
bir prediktör olduğu (Hazard Ratio [HR]; 7.8, %95
güven aralığı [CI]; 4.4-14.5, ve p<0.001) ortaya konulmuştur.
Benzer şekilde, INFAST çalışmasında da, tedavi
başlangıcındaki yüksek CRP düzeyinin infliksimab
tedavisine iyi yanıtla ilişkili olduğu gösterilmiştir
(10). Prospektif çift kör randomize kontrollü INFAST
çalışmasına aktif aksiyel SpA hastaları alınmıştır.
Hastalar infliksimab+naproksen (n=105) ve plasebo+
naproksen (n=51) gruplarına randomize edilmişler ve
çalışma 28. haftada sonlandırılmıştır. İnfliksimab grubunda ASAS kısmi remisyon oranlarının daha yüksek
olduğu (%61.9 vs. %35.3, p=0.0021) gösterilmiştir.
Ek olarak, infliksimab grubunda bazalde CRP düzeyleri yüksek hastalarda daha da yüksek ASAS kısmi re-
80
60
40
Yüksek CRP
Düşük CRP
71.4
59.1
40.7
20
0
misyon rakamlarına ulaşılabilmesine (Şekil 2) karşın,
plasebo grubunda CRP düzeyi yüksek ve düşük hastaların remisyon rakamlarının benzer olduğu ortaya
konulmuştur.
Diğer taraftan, Kristensen ve ark. (11) bir başka
çalışmada bazal CRP düzeyinin non-radyografik aksiyel SpA hastalarının tedaviye devam oranlarını etkilemediğini bildirmişlerdir. Bu çalışmada, ilaca devam
oranları birinci yılın sonunda %75, ikinci yılın sonunda ise %64 olarak gözlenmiştir. CRP düzeyinin tersine, MR bulgusuna sahip olmak (HR; 0.33, %95 CI;
0.16-0.69, ve p=0.002) ve erkek olmanın (HR; 0.45,
%95 CI; 0.24-0.859, ve p=0.011) tedaviye devamın
prediktörleri olduğu ortaya konulmuştur.
Anti-TNF ajan başlanan aksiyel SpA hastalarında
ilacın etkinliğini kestirme konusunda BIORHEUMA
(BIOlogic treatment of patients suffering from inflammatory RHEUMAtic disorders in Norway) projesinin
sonuçları ilgi çekicidir (12). İlk kullanılan anti-TNF
ajan oldukça etkin, ikinci ve üçüncü kullanılan anti-TNF ajanların etkinliğinin ise giderek azaldığı ortaya konulmuştur.
Kan ilaç düzeyi ve immünojenisite biyolojiklerin
klinik etkinliklerini değiştirebilmektedir. Bu konu romatoid artritte daha yoğun araştırılmıştır. Bu kongrede
AS’de yapılmış iki çalışmanın (13, 14) verileri sunulmuştur. AS tanısı ile etanercept kullanan hastaların 24.
hafta kan etanercept düzeyi çalışılmış ve klinik yanıt
ile ilişkileri değerlendirilmiştir (13). Yirmi dört haftanın sonunda, kan etanercept düzeyinin, etanercept ile
düşük hastalık aktivitesi (ASDAS <2.1) elde edilmiş
hastalarda, tedaviye rağmen yüksek hastalık aktivi-
INF+NAP
38.5
PLA+NAP
Şekil 2. INFAST çalışmasında (10) 28. haftadaki ASAS kısmi remisyon oranları
CRP; C-reaktif protein, ASAS; Assessment of SpondyloArthritis international Society, INF+NAP; infliksimab+naproksen
grubu, PLA+NAP; plasebo+naproksen grubu.
25
BioExPERT
tesine sahip (ASDAS ≥2.1) olan hastalardan yüksek
olduğu (p=0.01) ortaya konulmuştur. Ancak, etanercept düzeyinin, BASDAI50 yanıtı ile ilişkili olmadığı
bildirilmiştir.
Aynı merkezden gelen bir diğer çalışmada (14),
AS tanısı ile adalimumab kullanan hastalarda adalimumab kan düzeyi ve anti-ilaç antikor varlığı araştırılmıştır. Yirmi dört haftalık adalimumab tedavisi
sonunda %27 hastada anti-ilaç antikoru geliştiği gözlenmiştir. Antikor tespit edilen hastalarda, antikorun
negatif olduğu hastalarla karşılaştırıldığında, adalimumab kan düzeyinin anlamlı olarak düşük olduğu
(p<0.001) görülmüştür. Bir önceki çalışmaya (13)
benzer şekilde, adalimumab kan düzeyi BASDAI50
yanıt oranları ile ilişkili değilken, ASDAS ile ilişkili
bulunmuştur. Ek olarak, kan adalimumab düzeyinin
ölçülebilir düzeyin altında ve anti-ilaç antikorun
yüksek titrede (>100 AU/ml) pozitif olan hastalarda
(%9.6) CRP düzeylerinin tedavi süresince yüksek devam ettiği bildirilmiştir. Bu iki çalışma (13, 14), immünojenisitenin AS hastaları için de problem oluşturabileceğini düşündürmektedir.
Anti-TNF Ajan ile Remisyon Elde Edilen
Hastaların Tedavisi
Anti-TNF tedavi ajanları aksiyel SpA tedavisinde
oldukça etkindir. Ancak, güvenlik sorunları ve yüksek maliyeti uzun dönem kullanımında kaygılara
neden olmaktadır. Diğer taraftan, aksiyel SpA hastalarında klinik remisyon elde edildiğinde biyolojikleri kesildiğinde relaps (reaktivasyon) sıklıkla kısa
sürede gelişmektedir. Almirall ve ark. (15) anti-TNF
ilaç (7 etanercept, 7 infliksimab ve 36 adalimumab)
kullanımı sırasında remisyon (>6 ay NSAİİ kullanmayan, BASDAI ≤2, artrit veya entezit yok ve CRP
düzeyi yüksek değil) elde edilen aksiyel SpA hastalarında ilaçların dozlarını azaltmışlar. Etanercept
50 mg/10 gün veya 25 mg/hafta, infliksimab 3 mg/
kg 8 hafta ara ile, adalimumab ise 40 mg 3 hafta ara
ile uygulanmış. Remisyon ve relaps (BASDAI ≥4)
oranlarının 3. ayın sonunda sırasıyla %85 ve %5;
6. ayın sonunda ise sırasıyla %71 ve %16.5 olduğu
gözlenmiştir.
GLAS (Groningen Leewarden AS) kohortunda anti-TNF ajan başlanan AS hastalarında >6 ay süre ile
düşük hastalık aktivitesi (BASDAI <4) elde edildiğinde anti-TNF ilacın (35 etanercept, 8 infliksimab ve 6
adalimumab) dozu azaltılmış (16); düşük hastalık aktivitesinin 6. 12. 18. ve 24. aylarda sırasıyla %88, %83,
%89 ve %86 hastada devam ettiği, azaltılmış dozlarda
ilaçlarına devam eden hastaların oranlarının ise sıra26
Cilt 3, Sayı 3
sıyla %71, %54, %47 ve %42 olduğu gösterilmiştir.
Bu iki çalışma (15, 16), remisyon elde edildiğinde etkili olan ajanın dozunu azaltmak veya uygulamaların
arasını açmanın başvurulabilecek yöntemler olduğunu
göstermektedir.
Paramarta ve ark. anti-TNF tedavi ile remisyon
elde edildikten sonra ilacı kesilen periferal SpA
hastalarındaki relaps oranlarını bildirmişlerdir (17).
12 hafta (n=12) veya 24 hafta (n=14) süre ile adalimumab aldıktan sonra tedavisi kesilen hastaların
%73’ünde ilk 16 hafta içerisinde (ortalama 10.0±3.2
haftada) relaps (≥1 eklemde şişlik veya BASDAI,
hasta-, hekim-global değerlendirme veya BASDAI’de ≥2 artış relaps olarak kabul edilmiş) geliştiği bildirilmiştir. Relapsa kadar olan sürenin, sadece
adalimumab tedavisinin süresi (r=0.72, p<0.001) ve
şiş eklem sayısı (r=-0.59, p=0.002) ile ilişkili olduğu
bildirilmiştir.
Aksiyel SpA Tedavisinde Sertolizumab
Romatid artrit tedavisinde onaylanan, Fab fragmenti
pegile edilmiş humanize anti-TNF antikoru olan sertolizumab pegol (CZP)’ün SpA hastalarındaki etkinlikleri araştırma konusudur (18-20). Bu amaçla planlanmış olan çift kör randomize plasebo kontrollü faz
3 çalışmaya (RAPID aksiyel SpA) aksiyel SpA hastaları (AS ve non-radyografik SpA) alınmıştır. CZP 0,
2 ve 4. haftalarda 400 mg (yükleme dozu) devamında
ise 200 mg/iki hafta ara ile veya 400 mg/4 hafta ara
ile uygulanmıştır (18-20). Yirmi dört haftalık tedavi
sonunda CZP tedavisi ile BASDAI (-3.1 vs. -1.1),
BASFI (-2.3 vs. -0.4) ve BASMI (-0.5 vs. -0.1) skorlarında daha fazla düzelme (hepsi için; p<0.001) elde
edilmiştir (18). ASAS20 yanıt oranı açısından farkın
CZP lehine ilk haftadan itibaren açıldığı ve 24 haftanın sonuna kadar devam ettiği ortaya konulmuştur.
Ek olarak, bu çalışma ile, CZP doz rejimleri arasında klinik etkinlik açısından fark olmadığı ve CZP’nin
AS ve non-radyolojik aksiyel SpA hastalarında benzer
etkinlik sergilediği gösterilmiştir. Bu çalışmada, hastalık süresinin 5 yıldan kısa olması, hastanın 45 yaşın
altında olması ve erkek olmasının yanıtı arttırıcı faktörler olduğu gözlenmiştir.
CZP’nin, aksiyel SpA’daki klinik etkinliğinin yanında, hastaların işyeri ve evdeki verimliliklerini de
iyileştirdiği (Tablo 3), hatta iş gücü kaybı üzerine bu
olumlu etkisinin 4. haftadan itibaren anlamlı duruma
geldiği ortaya konulmuştur (19). Van der Heijde ve
ark. (20) aynı çalışma kohortunda CZP tedavisinin
MR bulguları üzerine etkilerini araştırmışlardır. Plasebo tedavi grubu ile karşılaştırıldığında 12 haftalık
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
Tablo 3. Sertolizumabın aksiyel SpA hastalarının işyeri ve evdeki verimlilikleri üzerine etkisi (19)
PBO (n=106)
CZP1 (n=111)
CZP2 (n=107)
İş yerinde devam edilemeyen gün
sayısındaki (ayda) değişim
-0.4
-1.2
-0.8*
İş yerinde verimliliğin ≥% 50 azaldığı
gün sayısındaki (ayda) değişim
-0.9
-2.4
-2.0
Evde işlerin yapılamadığı gün
-1.3
-2.5*
-2.5*
Evde verimliliğin ≥% 50 azaldığı gün
-1.8
-4.3*
-4.0*
Sosyal etkinliklere katılamadığı gün
-2.3
-3.3*
-1.7
SpA; spondilartrit, PBO; plasebo, CZP1; sertolizumab pegol 200 mg/2 haftada, CZP2; sertolizumab pegol 400 mg/4
haftada.
*Plasebo grubu ile karşılaştırıldığında p<0.05.
tedavi sonunda SPARCC sakroiliak eklem MR skoru
ve ASspiMRI skorundaki düzelmelerin her iki CZP
kolunda da daha fazla olduğu (hepsi için; p<0.001)
bildirilmiştir (20).
Ankilozan Spondilit Tedavisinde Yeni Umutlar
Anti-TNF ajanlar oldukça etkili ancak pahalı tedavi
seçenekleridir. Hematoloji pratiğinde daha önceden
biyolojik tedavi ajanlarının biyobenzerlerinin etkili
olduğu ortaya konulmuş ve klinik kullanıma sunulmuştur. Bu durumlar, anti-TNF ajanların biyobenzerlerini geliştirme konusunda araştırmacıları heveslendirmiştir.
İnfliksimabın biyobenzeri olan CT-P13’ün AS
hastalarının tedavisinde denendiği PLANETAS
(Programme evaLuating the Autoimmune disease
iNvEstigational drug cT-p13 in AS patients) çalışmasının birinci yıl etkinlik ve güvenlik verileri EULAR
2013’de sunulmuştur (21). Bu çift kör çok merkezli ve
çok uluslu çalışmaya modifiye New York kriterlerini
karşılayan AS hastaları alınmış ve hastalar 1:1 oranında CT-P13 ve infliksimab gruplarına randomize edilmişler; CT-P13 ve infliksimab aynı doz ve zaman aralıklarında kullanılmıştır. Bir yılın sonunda, CT-P13 ve
infliksimabın farmakokinetiklerinin ve ilaçlara karşı
gelişen antikor oranlarının (%22.9 vs. %26.7) benzer
olduğu görülmüştür. Ek olarak, bir yılın sonunda, CTP13 ve infliksimab gruplarındaki ASAS40 (sırasıyla;
%54.7 ve %49.1) ve ASAS kısmi remisyon (sırasıyla;
%19.8 ve %17.6) oranlarının benzer olduğu bildirilmiştir. Diğer taraftan yan etkiler bakımından anlamlı
bir fark gözlenmemiştir.
IL-17 birçok inflamatuar hastalıkla ilişkilendirilmekte ve tedavi hedefi olarak dikkat çekmektedir.
Secukinumab (AIN457) humanize IL-17A monoklonal antikorudur. Psöriyazis, psöryatik artrit (PsA) ve
AS’de secukinumabın etkinliğini değerlendiren faz 3
çalışmalar halen devam etmektedir. Baraliakos ve ark.
AS hastalarında secukinumabın MR bulguları üzerindeki etkilerini araştırmışlardır (22). Daha önceden
kısa dönem verileri yayınlanmış olan secukinumabın
proof-of-concept (PoC) çalışmasının açık uzatma evresinde secukinumab kullanan, bazal, 28. ve 94. hafta sonunda MR verileri olan AS hastalarında (n=13)
tedavi ile MR bulgularındaki değişiklikler burada
sunulmuştur. Randomize plasebo kontrollü PoC çalışmasında secukinumab 3 hafta ara ile 10 mg/kg dozda
intravenöz (iv) uygulanmış ve randomize kontrollü
dönemin (28. hafta) ardından hastalar 4 haftada bir
secukinumab 3 mg/kg iv alarak açık uzatma evresinde
izlenmeye devam edilmişti. Bu hastaların MR görüntüleri incelendiğinde 28 haftanın sonunda MR spinal
inflamasyon bulgularının, bazal ile karşılaştırıldığında, belirgin azaldığı saptanmıştır (%9.9 vs. %3.7).
Daha düşük dozlarda idame kullanımında bile 94 haftanın sonunda inflamasyon bulguları üzerinde olumlu
etkinin hala devam ettiği gözlenmiştir (22). Ancak,
secukinumabın MR bulgularından yağlı dejenerasyon
üzerine etkili olmadığı (bazalde; %13.5, 28. haftada;
%14.3 ve 94. haftada; %13.7) görülmüştür.
Psöryatik Artrit Tedavisi
PsA’da IL-17 yolağını hedef alan tedavi ajanları
brodalumab (23) ve ustekinumab’ın (24) etkinlik ve
27
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
güvenlik çalışmalarının bulguları da bu kongrede sunulmuştur.
Brodalumab humanize anti-IL17 reseptör A monoklonal antikorudur. Mease ve ark. randomize plasebo kontrollü çalışmalarında, 140 veya 280 mg dozlardaki brodalumabı iki hafta ara ile uygulamışlardır
(23). On iki haftanın sonunda brodalumab gruplarında
daha fazla hastada ACR20 ve ACR50 yanıtlarına (Şekil 3) ulaşıldığı raporlanmıştır. Tedavi sürecinde hiçbir hastada fırsatçı enfeksiyon, tüberküloz veya ölüm
oluşmadığı, gözlemlenen yan etkilerin ise plasebo
grubundan fazla olmadığı bildirilmiştir. Bu çalışma,
brodalumabın PsA tedavisindeki kısa dönemde etkin
ve güvenli olduğunu göstermektedir.
IL-23 Th17 subtip T lenfositlerin proliferasyonunu uyaran, IL-17 üretimini artıran pro-inflamatuar
bir sitokindir. IL-12 ve IL-23’ün p40 bölümü ortaktır. Ustekinumab p40’ı hedef alır ve bu iki sitokinin reseptörlerine bağlanmasını engeller. Böylece,
IL-17 yolağını etkiler. Ritchlin ve ark. (24) ustekinumabın PsA’da etkinlik ve güvenirliğini değerlendiren çok merkezli randomize plasebo kontrollü
faz 3 çalışmanın (PSUMMIT 2) birinci yıl verilerini sunmuşlardır. Ustekinumab (45 veya 90 mg) 0.,
4. ve 16. haftalarda subkutan yolla uygulanmış ve
sonrasında uygulamalara 12 hafta ara ile devam
edilmiştir. Yirmi dört haftanın sonunda, ACR20,
ACR50, ACR70 ve PASI75 (psoriasis area and severity index) yanıtları plasebo grubunda sırasıyla
%20.2, %6.7, %2.9 ve %5 ve ustekinumab grubunda sırasıyla %43.8, %20.2, %7.7 ve %53.4 hastada
elde edilmiştir (sırasıyla; p<0.001, p<0.01, p>0.05
ve p<0.001); 52. haftadaki ACR20, ACR50, ACR70
ve PASI75 yanıtları ise sırasıyla %47.6, %27, %15.3
ve %60.6 olarak gözlenmiştir. Ustekinumabın her
iki dozunda da klinik etkinlik benzer bulunmuştur.
Anti-TNF naif hastalardaki yanıt oranları daha önceden anti-TNF kullanmış hastalarınkinden yüksek
bildirilmiştir. Çalışma süresince, ustekinumab tedavi gruplarında, %1.1 hastada malinite (hastalar daha
önceden anti-TNF ilaç kullanmışlar), %1.1 hastada
ciddi enfeksiyon ve %1.6 hastada miyokard infarktüsü gelişmiştir. Ustekinumabın her iki dozunda da
benzer advers olaylar gözlenmiştir.
Fosfodiesteraz tip 4 (PDE4) inhibitörü olan apremilast siklik AMP metabolizmasını modüle eder ve
inflamatuar hücrelerden pro-inflamatuar sitokinlerin
salınımını baskılamaktadır. PsA tedavisinde apremilastın etkinlik ve güvenirliği randomize plasebo
kontrollü faz 3 çalışmalar olan PALACE 1 (Psoriatic
Arthritis Long-term Assessment of Clinical Efficacy)
ve PALACE 3 ile test edilmiştir (25, 26). PALACE
1 çalışmasına temel etkili anti-romatizmal ilaç ve/
veya biyolojik kullanmasına karşın aktif PsA hastaları (n=504) alınmış (25); PALACE 3 çalışmasında ise
hastaların (n=505), PsA açısından aktif olması yanında, en az bir adet ≥2 cm çaplı psöryatik lezyona sahip
olması şart koşulmuş (26). Her iki çalışmada, apremilast 20 veya 30 mg günde iki defa oral kullanılmıştır.
Bu iki çalışma, apremilastın PsA tedavisinde etkin olduğunu (Tablo 4) ve yan etkiler açısından plaseboya
benzer olduğunu ortaya koymuştur.
Yanıt oranları (%)
50
37
40
*
30
20
PBO
39
BRO140
*
BRO280
18
14
10
*
4
0
ACR20
Şekil 3. 12. hafta ACR20 ve ACR50 yanıt oranları (23)
PBO; plasebo, BRO; brodalumab, ACR; American Collage of Rheumatology
*Plasebo grubu ile karşılaştırıldığında p<0.05.
28
14
ACR50
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 3
Tablo 4. PsA’da apremilastın etkinliği
PBO
APR20
APR30
16. haftada ACR20 (%)
19.4
31.3*
40.0×
-
63.0
54.6
19
29*
43×
-
40
42
24. haftada DAS-28 <2.6 (%)
12
22*
21*
24. haftada PASI50 (%)
26
36
46*
24. haftada PASI75 (%)
12
23
27*
PALACE 1
PALACE 3
PBO; plasebo, APR20; apremilast 2×20 mg, ARP30; apremilast 2×30 mg, PALACE; Psoriatic Arthritis Long-term
Assessment of Clinical Efficacy, ACR; American College of Rheumatology, DAS; disease activity score, PASI; psoriasis
area and severity index.
Plasebo grubu ile karşılaştırıldığında; *p<0.05 ve ×p<0.001.
Kaynaklar
1. Song IH, Hermann KG, Haibel H, Althoff CE, Poddubnyy D, Listing Y, Weiß A, Lange E, Freundlich B, Rudwaleit M, Sieper J. Effective prevention of new inflammatory bony lesions on magnetic resonance imaging in
patients with early axial spondyloarthritis during treatment with etanercept over 2 years - data of the ESTHER
trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):517.
2. Pedersen SJ, Sørensen IJ, Loft AG, Hindrup JS, Thamsborg G, Asmussen K, Kluger E, Nørregaard J, Christensen TG, Jurik AG, Møller JM, Hasselquist M, Skjødt
T, Mikkelsen D, Østergaard M. Efficacy of adalimumab
in patients with axial spondyloarthritis: results of an investigator-initiated 12-weeks randomized double-blind
placebo controlled trial with a 12 weeks open-label extension phase. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):289.
3. Dougados M, van der Heijde D, Sieper J, Braun J,
Maksymowych WP, Citera G, Pedersen R, Bonin R,
Bukowski J, Koenig AS, Vlahos B, Alvarez D. Clinical
and imaging efficacy of etanercept in early non-radiographic axial spondyloarthritis: a 12-week, randomized,
double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls3):87.
4. Sieper J, Baeten DL, Van den Bosch F, Rathmann SS,
Anderson J, Pangan AL. Sustained clinical remission in
patients with non-radiographic axial spondyloarthritis
after two years of adalimumab treatment. Ann Rheum
Dis 2013;72(Suppls3):88.
5. Van der Heijde D, Maksymowych W, Sieper J, Lambert R, Brown MA, Rathmann S, Anderson J, Pangan
AL. Relationship between MRI and clinical remission
in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis
after two years of adalimumab therapy. Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls3):287.
6. Boonen A, Boone C, Albert A, Mielants H. Work productivity in a cohort of employed ankylosing spondylitis patients treated with etanercept. Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls3):289.
7. Mease PJ, Rao S, Betts KA, Lu M, Fan L, Pangan AL,
van der Heijde M, Cifaldi MA. Effect of adalimumab
on physical function, health-related quality of life, and
work productivity in patients with peripheral spondyloarthritis: results from the ability-2 clinical trial. Ann
Rheum Dis 2013;72(Suppls3):86.
8. Van Sijl AM, van Eijk IC, Peters MJ, Serne EH, van der
Horst-Bruinsma IH, Smulders YM, Nurmohamed MT.
Tumor necrosis factor blocking agents inhibit the progression of preclinical atherosclerosis in patients with
ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):519.
9. Zufferey P, Ghosn J, Finckh A, Fabreguet I, Aubry-Rozier B, Dudler J, Neto D, So A. Anti-TNF drug survival
in axial spondylarthritis is not related to the new ASAS
classification criteria. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):656.
10. Sieper J, Rudwaleit M, Lenaerts J, Wollenhaupt J, Myasoutova L, Park S, Song Y, Yao R, Govoni M, Chitkara
D, Vastesaeger N. Role of baseline C-reactive protein in
response to infliximab plus naproxen vs naproxen alone
in patients with axial spondyloarthritis in the INFAST
study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):518.
11. Kristensen L, Kapetanovic M, Saxne T, Gulfe A,
Geborek P. Efficacy and tolerability of anti-TNF therapies in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis: an observational cohort study from Southern
Sweden. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):288.
12. Haugeberg G, Kalstad S, Soldal DM, Hansen IJW, Bakland G. The effect of anti-TNF treatment in axial spon-
29
BioExPERT
dyloarthritis patients treated in ordinary clinical practice
– results from two BIORHEUMA clinics in Norway.
13. Kneepkens EL, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, van
der Horst-Bruinsma IE, Wolbink GJ. Lower etanercept
levels are associated with high disease activity in ankylosing spondylitis patients at 24 weeks of follow-up. Ann
14. Kneepkens EL, Wei JC, Nurmohamed MT, Chen CY,
Yeo KJ, van der Horst-Bruinsma IE, Wolbink GJ, Krieckaert CL. Immunogenicity, adalimumab levels and clinical response in ankylosing spondylitis patients during
24 weeks of follow-up. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):518.
15. Almirall M, Salman TC, Lisbona MP, Iniesta S, Maymó J. Dosage reduction of biological therapy in patients
with axial spondyloarthritis in persistent clinical remission. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):290.
16. Arends S, van der Veer E, Kamps FB, Efde M, Leijsma
MK, Bootsma H, Brouwer E, Spoorenberg A. Successful
dose reduction of TNF-alpha blocking agents in ankylosing spondylitis patients with stable low disease activity.
17. Paramarta J, Heijda T, Baeten D. Fast relapse upon
discontinuation of tumor necrosis factor blocking therapy in patients with peripheral spondyloarthritis. Ann
18. Landewé R, Rudwaleit M, van der Heijde D, Dougados
M, Maksymowych WP, Braun J, Deodhar A, Stach C,
Hoepken B, Coteur G, Kielar D, Fichtner A, Arledge
T, Sieper J. Effect of certolizumab pegol on signs and
symptoms of axial spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis: 24-week results of RAPID-axSpA study. Ann
19. Van der Heijde D, Braun J, Rudwaleit M, Purcaru O,
Kavanaugh A. Improvements in work and household
productivity after 24 weeks of certolizumab pegol in
treatment of axial spondyloarthritis patients, including
patients with ankylosing spondylitis: results of RAPID-axSpA study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):87.
20. Van der Heijde D, Maksymowych WP, Landewé R,
Stach C, Hoepken B, Fichtner A, Kielar A, Braun J.
Effect of certolizumab pegol on inflammation of spine
and sacroiliac joints in patients with axial spondyloar-
30
Cilt 3, Sayı 3
thritis: 12-week magnetic resonance imaging results of
RAPID-axSpA study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):515.
21. Park W, Jaworski J, Brzezicki J, Gnylorybov A, Kadinov V, Goecke Sariego I, Abud-Mendoza C, Otero Escalante WJ, Kang SW, Andersone D, Blanco F, Yoo DH,
Ahn C, Kim HU, Braun J. A randomised, double-blind,
parallel-group, phase 1 study comparing the pharmacokinetics, safety and efficacy of CT-P13 and infliximab
in patients with active ankylosing spondylitis: 54 week
results from the PLANETAS study. Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls3):516.
22. Baraliakos X, Braun J, Laurent D, Baeten D, van der
Heijde D, Sieper J, Emery P, McInnes I, van Laar J,
Landewe R, Wordsworth P, Wollenhaupt J, Kellner H,
Wright A, Vandenhende F, Radford K, Borah B, Hueber
W. Long term inhibition of IL-17A with secukinumab
reduces spinal inflammation but has no influence on fatty lesions as assessed by magnetic resonance imaging
in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls3):516.
23. Mease PJ, Genovese MC, Greenwald MW, Ritchlin
CT, Beaulieu A, Newmark R, Feng J, Erondu N, Nirula A. Efficacy of brodalumab, an anti-IL-17R antibody,
in subjects with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis
2013;72(Suppls3):85.
24. Ritchlin C, McInnes I, Kavanaugh A, Puig L, Rahman
P, Li S, Shen Y, Doyle M, Mendelsohn A, GottliebA,
on behalf of PSUMMIT 2 Study Group. Maintenance
of efficacy and safety of ustekinumab in patients with
active psoriatic arthritis despite prior conventional nonbiologic and anti-TNF biologic therapy: 1 yr results of
the PSUMMIT 2 trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):48.
25. Kavanaugh A, Mease PJ, Adebajo AO, Wollenhaupt J,
Hu C, Shah K, Stevens RM, Gomez-Reino JJ. Longterm (52-week) results of a phase 3, randomized, controlled trial of apremilast, an oral phosphodiesterase 4
inhibitor, in patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum
Dis 2013;72(Suppls3):163.
26. Birbara C, Blanco FJ, Crowley JJ, Hu C, Stevens R, Edwards CJ. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis including current
skin involvement: results of a phase 3, randomized, controlled trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):85.
Bioexpert’in bu yılki 3. sayısında 12-15 Haziran 2013 tarihleri arasında
Madrid’de yapılan EULAR kongresinde sunulan bildirileri sizler için gözden
geçirdik. Bildirileri seçerken her zamanki gibi biyolojik ilaçlar ve protein
kinaz inhibitörleri ile yapılan klinik çalışmalara önem verdik.
Bu bildiriler arasından seçilen, spondilartritlerde biyolojik ilaçlar ile ilgili
çalışmalar Dr. Süleyman Serdar Koca tarafından; romatoid artritte TNF
inhibitörleriyle ilgili çalışmalar Dr. Cengiz Korkmaz tarafından; romatoid
artrit ve diğer romatizmal hastalıklarda TNF-inhibitörü olmayan biyolojikler
ile ilgili çalışmalar Dr. Veli Yazısız tarafından, romatoid artritte protein kinaz
inhibitörleriyle ilgili çalışmalar Dr. Salih Pay tarafından sizler için gözden
geçirildi.
“
“

Bio ExPERT

Transkript

Benzer belgeler

Robert Allen Graded_Wholesale_August 2012_Layout 1

Anti-TNF HUMİRA REMİCADE SİMPONİ ENBREL CİMZİA 18062016

curriculum vitae

Endikasyon Seçimi

KBRN - Acil ve Afet Derneği

Kaynaklar

Prof Dr Salih Pay - Ankara Romatoloji Sempozyumu

Lupus Tedavisinde Yeni İlaçların Yeri

Smolen JS ve ark. Lancet 2014

Bio ExPERT

MTX - Romatolojide Son II Yıl

Bio ExPERT - Türkiye Romatoloji Derneği

BioExPERT - Romatoloji Derneği

Bio ExPERT

Tip 2 diyabet tedavisinde eksenatid: Klinik verilerden güncel