genişletilmiş ve güncelleştirilmiş 5. baskı ısbn: 978-605-4011-11-7

Transkript

GENİŞLETİLMİŞ VE GÜNCELLEŞTİRİLMİŞ 5. BASKI
TÜRKİYE ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA DERNEĞİ
HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU
ISBN: 978-605-4011-11-7
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve
İZLEM KILAVUZU
HAZIRLAYAN
TEMD HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU
TEMD Hipofiz Çalışma Grubu tarafından hazırlanmıştır.
2011 - ANKARA
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU
© Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği • 2011
ISBN: 978-605-4011-11-7
TÜRKİYE ENDOKRİNOLOJİ ve
METABOLİZMA DERNEĞİ
Meşrutiyet Cad., Ali Bey Apt. 29/12
Kızılay 06420, Ankara
Tel. (0312) 425 2072
Faks (0312) 425 2098
E_posta: [email protected]
www.temd.org.tr
Grafik Tasarım ve Yayın Hizmetleri
BAYT Bilimsel Araştırmalar
Basın Yayın ve Tanıtım Ltd. Şti.
Ziya Gökalp Cad. 30/31
Kızılay 06420, Ankara
Tel. (0312) 431 3062
Faks (0312) 431 3602
Baskı
Miki Matbaacılık San ve Tic. Ltd. Şti.
Matbaacılar Sitesi 560 Sk. No: 27
Yenimahalle, Ankara
Tel. (0312) 3952128
Baskı Tarihi: Ekim 2011
“BÜYÜK İŞLER, MÜHİM TEŞEBBÜSLER; ANCAK,
MÜŞTEREK MESA-İ İLE KABİL-İ TEMİNDİR.”
MUSTAFA KEMAL ATATÜRK, 1925
SUNUM
Değerli Meslektaşlarım,
T
anı ve tedavi rehberleri, özellikle günümüz çalışma koşullarında güncel
literatürü devamlı ve ayrıntılı izleme fırsatı bulamayan meslektaşlarımıza,
kanıta dayalı verilerin değerlendirmesiyle ülkemiz koşullarına da uygun
olabilecek bir öneriler paketi sunmayı hedeflemektedir.
Her hasta için ayrılan sürenin kısıtlı olduğu çalışma şartlarında bu rehberlere
başvurmak işlerimizi çoğu zaman kolaylaştırmakta ve hata riskini azaltmaktadır.
Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Çalışma grupları üyelerinin
özverili çalışmaları ile hazırlanan bu rehberler, tamamen derneğimiz olanakları
ile hazırlanmış ve yayımlanmış bulunmaktadır. Gıda ve ilaç endüstrisi gibi başka
bir kaynaktan destek alınmadığından bir çıkar çatışması bulunmamaktadır.
Yararlı olması dileği ile katkıda bulunan tüm üyelerimize teşekkür ederim.
Saygılarımla,
Prof. Dr. Ahmet Sadi Gündoğdu
TEMD Başkanı
5
7
İÇİNDEKİLER
PROLAKTİNOMA9-17
AKROMEGALİ18-24
CUSHİNG SENDROMU
25-34
HİPOPİTUİTARİZM 35-40
ERİŞKİNDE GH TEDAVİSİ
41-45
HİPOFİZ BEZİ FONKSİYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ
46-49
KRANİOFARENJİOMA 50-51
DİABETES İNSİPİDUS
52-58
HİPOFİZER İNSİDENTİLOMALAR
59-64
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011
9
PROLAKTİNOMA
Prolaktin hormonunun (PRL) normalden daha yüksek miktarda salınımı olarak adlandırılan hiperprolaktinemi endokrinolojik tetkikler sırasında en sık rastlanılan patolojik durumdur. Erkekte normal
PRL değeri 20 ng/ml’nin, kadında ise gebelik ve emzirme dışında 25 ng/ml’nin altındadır. Emziren
kadınlarda son emzirme saati ile kan alınması arasında en az 4 saat olmalıdır.
Hiperprolaktinemi, sekonder amenore veya oligomenore ile başvurmuş hastaların % 15-20’sinde, galaktore ve infertiliteli hastaların % 30’unda ve amenore-galaktoreli hastaların % 75’inde tespit edilir.
Erkeklerde en sık rastlanan yakınma libido azalması ve/veya erektil disfonksiyondur, jinekomasti ve
galaktoreye nadiren rastlanmaktadır
Hiperprolaktineminin nedenleri arasında ilk üç sırada ilaçlar (özellikle antipsikotikler, antideprasanlar ve trankilizanlar), primer hipotiroidi ve prolaktinoma yer almaktadır (Tablo 1). Hiperprolaktinemi ayırıcı tanısına her iki cinste ilaç kullanımı ve kadınlarda gebelik dışlanarak başlanmalıdır.
Ardından tiroid, karaciğer ve böbrek fonksiyonları değerlendirilmelidir. Hiperprolaktinemide stres
faktörünü ortadan kaldırmak için hastaya kanül takılarak, yarım saat arayla 3 defa kan alınması ve
ortalama PRL değerinin hesaplanması daha doğru olacaktır. Growth hormon sekrete eden tümörü
olan hastaların %50 sinde prolaktinde yüksek olduğundan hiperprolaktinemili hastalarda akromegeli olup olmadığı da taranmalıdır. Prolaktinomalı hastalarda rastlanan semptomlar Tablo 2’de özetlenmiştir.
Hiperprolaktineminin klasik semptomları olmayan bir hastada hipofiz adenomu olsun veya olmasın
makroprolaktinemi de akla gelmelidir. Prolaktin molekülü monomerik PRL (23 kDa), big PRL
(50 kDa) ve big-big PRL (150-170 kDa; makroprolaktin)’den oluşur. Hiperprolaktinemilerin %
8-34’ünü makroprolaktin oluşturur ve genellikle klinik semptom ve bulguya neden olmaz. Hiperpro- laktinemisi (25-150 ng/ml) bulunduğu halde klinik semptom ve bulgusu olmayan kişilerde
gereksiz girişimlerden önce mutlaka makroprolaktinemi araştırılmalıdır. Makroprolaktin likid kromotografi veya polietilenglikol (PEG) ile çöktürme ile aranabilir. PRL ölçen bir çok yöntemin makroprolaktin ile çapraz reaksiyon verebileceği, bu nedenle en pratik ve hassas ölçümün PEG ile çökme
yapıldıktan sonra Wallac Delfia Assay olduğu unutulmamalıdır. Klasik semptomları olan hastalarda
makroprolaktin ölçümünün mutlaka yapılması veya yapılmaması kesinlik kazanmamıştır.
PRL seviyelerine göre olası sebepler hakkında fikir yürütülebilinir (Tablo 3). Tümör boyutu ve PRL
seviyeleri iyi korelasyon gösterir ve bir makroadenomda PRL seviyeleri genellikle 200 ng/ml ve üzeridir. 500 ng/ml üzeri genellikle makroprolaktinoma için diagnostiktir. 250 ng/ml üzerinde prolaktin seviyesi genellikle prolaktinoma varlığını göstersede özellikle risperidon ve metoklopromid
kullananlarda adenom olmasa da prolaktin 200 üzerine çıkabilir. Eğer hipofiz MR’da tespit edilen
makroadenom ile PRL seviyeleri arasında korelasyon yok ise adenom nonfonksiyonel bir adenom
olabilir ve bu durumda PRL yüksekliği sap basısına bağlanır. Histolojik olarak doğrulanmış non
fonksiyone pitutier makroadenomlu 226 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada 94ng/ml üzerinde
prolaktin düzeyi prolaktinoma ile non fonksiyone adenomu güvenilir bir şekilde ayırt etmiştir. Bir
diğer olasılık ise “hook effect -kanca etki” dir. Laboratuvar yöntemiyle ilgili olan bu sorunda PRL
seviyeleri yalancı olarak düşük çıkmaktadır. Bu durumda serumun 1:100 oranında sulandırılarak
yeniden çalışılması uygun olur.
10
İlaçlara bağlı hiperprolaktinemilerde ise değer 25-100 ng/ml gibi geniş bir aralıkta bulunabilir. İlaca bağlı hiperprolaktinemili hastaların bazıları asemptomatik kalsa da bazı kadınlarda galaktore ve
amenore, erkeklerde de düşük libido ve erektil disfonksiyon olabilir. Antipisikotik ilaca bağlı hiperprolaktinemili hastalarda kemik kaybı riskinin arttığı da bildirilmişdir. Antipisikotiklere bağlı
hiperprolaktinemisi olanların dopamin agonistleri ile tedavi edilip edilmemesi tartışmalıdır. Yapılan
çalışmalarda % 75 hasta da prolaktin düzeyin düzelttiği ancak bazı hastalarda altta yapatan psikotik hastalığı alevlendirdiği bildirilmiştir. İlaçlara bağlı PRL yüksekliği düşünülüyorsa, ilacı başlayan
hekime de danışarak, ilacı 72 saat kesip tekrar PRL seviyelerine bakmak yeterli olur. Şekil 1(a, b)
de hiperprolaktinemili hastaya yaklaşım ve tedavi akış şemaları özetlenmiştir. İnsülin hipoglisemisi,
levodopa ve TRH gibi uyarı testlerinin prolaktinoma tanısında yararı yoktur.
Tedavi
Mikroprolaktinomada semptom yok ise tedavi şart değildir ancak izlenirler, semptomatik olduk
larında tedavi verilir. Makroadenomlar mutlaka tedavi edilmelidir. Tedavi indikasyonları tümörün
basısına bağlı veya hiperprolaktineminin sebep olduğu infertilite, amenore/oligomenore, osteoporoz,
rahatsız eden hirsutism veya galaktore gibi semptomlardır. Dopamin agonistleriyle tedavi prolaktinomalarda birinci seçenek tedavidir. Diğer özel durumlar ve tedavi seçenekleri Tablo 4’de özetlenmiştir.
Medikal tedavi tümör çapı, gonad fonksiyonları ve fertilite isteğine göre düzenlenir. Bu amaçla ergo
türevi (Bromokriptin; BRC), nonergo agonisti (Kabergolin; KAB) ve bu grubların dışında quinagolid kullanılır. Medikal tedavi ile PRL düzeyi 2-3 hafta içinde düşmeye başlar ve yaklaşık 1-2 hafta
civarında tümör çapında küçülme gözlenebilir. Tümör boyundaki küçülme bazı vakalarda aylar sürebilir. Mikroadenomalarda %80 PRL düzeyleri normale döner ve %90’ın üzerinde fertilite sağlanır.
Başlangıç BRC (2.5 mg tbl) dozu genellikle gece yatarken 0.625- 1.25 mg’dır, 3-5 gün veya haftada
bir tedricen 1.25 mg arttırılır. Genellikle 5-7.5 mg/gün ikiye bölünmüş dozlar ile yeterli klinik cevap
alınabilmektedir. Yaklaşık bir ay sonra PRL kontrolü yapılarak doz ayarlanabilir. En sık görülen yan
etkiler bulantı, ortostatik hipotansiyon ve depresyondur. Yan etkiler nedeniyle ilacın yatmadan önce
yiyecekle birlikte alınması önerilir. Oral alımda bromokriptini tolere edemeyen kadın hastalarda
intravajinal kullanım bir seçenek oluşturur. Diğer dopamin agonistlerine kıyasla prolaktin seyisini
normalize etmede ki yüksek başarısı ve tümörü küçültme sıklığında ki yükseklik nedeniyle kabergolin tavsiye edilmektedir. Kabergolin (0.5 mg tbl) ile tedaviye haftada 0.25- 0.5 mg/1-2 kez başlanır,
PRL normale dönene kadar doz ayda bir arttırılır ve genellikle maksimum doz haftada 7 mg’dır.
Dopamin agonisti ilaçlardan biri tolere edilemediğinde ya da ilaca direnç oluştuğunda bir diğerine
geçilmelidir. Mikroadenomluların %10 u makroadenomluların %18 i kabergolin ile normal prolaktin düzeyine ulaşamaz. Erkekler kadınlara göre rezistansa daha yatkındırlar. Resistanla baş etmek için
bazı hastlarda kabergolin dozu haftada 11 mg a kadar arttırılabilr. Günlük en az 3mg kabergolin alan
parkinsonlu hastalarda orta ve ciddi kardiyak kapak regürjitasyon riski ortaya konulmuştur. Standart
kabergolin dozu (1-2mg/hafta) alan hastalarda muhtemelen tekrarlayan ekokardiyografi ye ihtiyaç
olmayacaktır. Fakat kabergolin in yüksek dozlarına ihtiyaç duyulan hastalarda dikkatli olunmalı ve
ekokardiyografi kontrolleri yapılmalıdır. Menopoza giren hiperprolaktinemili kadınlarda PRL normalleşebilir, hiperprolaktinemi tedavisinin devamı açısından yeniden değerlendirilir. Postmenopozal
dönemde mikro adenomların tedavisi gerekmez, takibe alınırlar. İdyopatik hiperprolaktinemi semptomatik ise medikal tedavi verilir yoksa takip edilir. Psikotik ilaçlara bağlı hiperprolaktinemide DA
tedavi genellikle tavsiye edilmez, bu olgularda DA başlanmadan önce psikiyatri görüşü alınmalıdır.
11
İlaca bağlı hiperprolaktinemi olan hastalarda ilk basamak tedavi mümkünse ilacın kesilmesidir. Eğer
hasta alternatif bir ilaç kullanabiliyorsa dopamin antagonist etkisi daha düşük olan ilaçlara geçilmelidir veya hem dopamin agonisti hemde dopamin antagonisti etkisi olan aripiprazol ( antipsikotik ilaçtır ) güvenle kullanılabilir.aripiprazol prolaktin seviyesini düşürebilir ve hiperprolaktinemi ile ilgili
semptomları geri çevirebilir. Eğer ilaç kesilemiyor ve hiperprolaktinemi başlangıcı şüpheli ilacın başlangıcı ile aynı anda değilse hipofizde veya hipotalamusta kitle varlığı MR çekilerek araştırılmalıdır.
İlaca bağlı hiperprolaktinoması olanlar asemptomatik ise tedavi edilmemelidirler. İlaca bağlı uzun
süreli hiperprolaktinemi nedeniyle uzun süreli hipogonadizmi olanlar da ( hipogonadal semptomlar
veya düşük kemik kitlesi olanlar) östrojen veya testosteron kullanımı önerilir.
Santral sinir sistemine yada santral sinir sistemi dışına yayılım gösteren malign prolaktinoma olguları nadirdir. Histolojik olarak adenom veya karsinomun ayrılması mümkün degildir. Patolojik bir
biyomarkır da yoktur. Malign tömürün tedavisi zordur ver sürvi genelde 1 yıldır. Cerrahi lezyonun
bası etkisini azaltmak için gerekli olabilir. Kemoterapinin etkisi çok azdır. Birçok çalışma göstermiştir
ki alkilleyici bir ajan olan temozolomide eğer tümör dokusu metil guanin –DNA metil transferaz
eksprese etmiyorsa özellikle etkilidir.
Şikayeti olmayan ve gebelik istemeyen mikroadenomlarda eğer osteoporozu da yoksa medikal tedavi
verilmeyebilir. Yıllık serum PRL düzeyi mutlaka ölçülmelidir. Şayet PRL anlamlı olarak yükselmiş
ya da adenomun büyümesine bağlı klinik semptomlar ortaya çıkmış ise hipofiz MR mutlaka çekilmelidir. Mikroadenomlar genellikle (%93) büyümezler, uzun dönemde makroadenoma dönme ihtimalleri çok düşüktür (%5-10) ve %30’unda hiperprolaktinemi kendiliğinden kaybolur. Dopamin
agonistini 2 yıl boyunca kullananlarda normal prolaktin seviyesine ulaşılmışsa ve belirgin tümör
volüm azalması gerçekleşmişse güvenle kesilebilir veya azaltılabilir. Kesildikten sonra rekürrens riski
%26-69 dur. Yapılan çalışmalar bu rekürrensi öngörmede başlangıçtaki PRL seviyesinin ve tümör
boyutunun önemli olduğunu göstermiştir; rekürrens çok büyük ihtimalle ilaç kesildikten sonraki 1
yıl içinde olur ve tümör kitlesinin her 1 mm si için %18 rekürrens riski vardır. İlaç kesilince ilk yıl
3 ayda bir serum prolaktini ölçülmeli sonra da yıllık prolaktin ölçümleri yapılmalıdır. Takipte PRL
normalin üzerine çıkarsa kontrol MR inceleme yapılır.
Gebelik isteyen mikroprolaktinomalı hastaya tedavi altında düzenli iki siklus sağlanana kadar kontrasepsiyon önerilir ve ardından gelişen amenorede hamilelik daha rahat araştırılabilir. BRC mikroadenomlu hamilelerde abortus riskinde, ektopik gebelik veya konjenital malformasyonda artışlara neden
olmaz. Gebelikleri sırasında kabergolin alan hastalardaki sonuçlar da BRC alan gebelerin sonuçlarına
benzemektedir, fakat gebeliklerinde kabergolin kullanan hastaların sayısı BRC kullananlardan azdır.
Kabergolinin kullanıldığı deney hayvanlarında artmış teratojenite yoktur. Bromokriptin veya kabergolinle artmış risk olmasa bile embriyoyu iaçlara olabildiğince az maruz bırakmak gerekir. Adeti
geciken hastada gebelik varlığı belli olana kadar ilaçlar kesilmelidir. Gebe kalan mikroadenomlarda
BRC kesilebilir. Gebelikte mikroadenomun semptomatik büyüme olasılığı çok düşük olduğundan
düzenli görme alanı muayenesi gerekmez. Mikroadenomlu gebelerde rutin MR önerilmez. Makroadenomu olan gebelerde klinik tümör bulguları yoksa MR önerilmez ancak bu hastalarda daha sık
aralıklarla görme alanı muayenesi tavsiye edilebilir. Makroadenomu olan gebe kadınlarda klinik
tümör büyüme bulguları ( yeni başlayan veya kötüleşen baş ağrısı, görme de değişiklik veya her ikisi)
varsa acil görme alanı testi ve gadoliniumsuz MR çekilmelidir. Bunlarda laktasyonla da tümör büyümesi beklenilmediğinden doğumu takiben tekrar ilaç önerilmemektedir. Kabergolinin yarı ömür
12
uzun olduğundan PRL seviyeleri ilaç kesildikten 120 gün sonraya kadar düşük kalabilir. Gebelik
boyunca prolaktin seviyesi ölçümü önerilmez. Makroadenomlu gebe kadınlarda semptomatik tümör
büyüme riski çok daha fazladır. Dopamin agonisti tedavisi altındaki makroadenomlu hastanın adenomu özellikle invazivse yada optik kiazmaya bitişikse ve bu hasta gebe kalmadan önce cerrahi yada
radyoterapi görmediyse bu hastada dopaminerjik tedavinin devamını önermek akıllıca olabilir. Bromokriptin alan 6000 den fazla gebelik bildirilmiştir ve konjenital malformasyon ve abortus riskinde
artışa rastlanmamıştır. 9 yıllık çocuk takibinde de çocuklarda kötü bir etkiye rastlanmamıştır. Eğer
hipofizdeki kitle gebelik boyunca semptom oluşturacak kadar büyürse medikal veya cerrahi tedavi
önerilebilir. Fetüs terme yakınsa doğum akıllıca olabilir.
Quinagolid’in kötü bir güvenirlilik profili vardır ve gebe kalmaya istekli kadınlara reçete edilmesi
tavsiye edilmez.
Cerrahi tedavi
Kabergolinin yüksek dozlarını tolere edemeyen, dopamin agonistine yanıtsız hastaların başlıca endikasyonlarını oluşturduğu cerrahi tedavi seçenekleri tablo 4 de özetlenmiştir.
Makroprolaktinoması olup da DA ile tümörü küçülmeyen ve DA lerini tolere edemeyen kadınlara
gebelikden önce cerrahinin yararları hakkında bilgi verilmelidir
Radyoterapi
Radyoterapi dopamin agonistlerine cevap alınmayan ya da cerrahi kür sağlanamayan agresif veya
malign prolaktinomalı oldukça nadir hastalara uygulanır. Radyotrapi ile prolaktin seviyesinin normalleşmesi yaklaşık 3 de bir hastada gerçekleşir. Her ne kadar radyoterapi tümör büyümesini kontrol
edebilirse de maksimal etkisini göstermesi için 20 yıla ihtiyaç olabilir ve Prolaktin seviyesi de normal
seviyeye gelmeyebilir. Yine radyoterapi ile hipopitutiarizm ve nadiren kranial sinir hasarı veya ikincil
tümör oluşumu görülebilir.
13
Tablo 1: Hiperprolaktinemi nedenleri
A) Hipotalamus hastalıkları
Tümörler: Kraniofaringioma, germinoma, 3.ventrikül tümörleri, glioma, hamartoma, metastaslar
İnfiltratif hastalıklar: Sarkoidoz, tüberküloz, histiositoz
Psödotümör cerebri
Kranial ışınlama
B) Hipofiz hastalıkları
Mikro-makroprolaktinomalar
Akromegali
Cushing hastalığı
Hipofiz sapı kesisi
Hipofiz sapı basısı
Boş sella sendromu
İnfiltratif hastalıklar: Dev hücreli granüloma, sarkoidoz
C) İlaçlar
Antipsikotikler / Nöroleptikler
Fenotiazin (Chlorpromazin, Fluphenazin, Promazin, Thioridazin, Trifluoperazin,Thiethylperazin)
Butirofenon (Haloperidol)
Atipik antipsikotikler (Riperidone, Molindone, Quetiapine)
Antidepresanlar:
Trisiklik (Chlomipramine, Amitryptyline, Desipramine, Amoxapine, Maprotiline, Imipramine)
MAO inhibitörleri (Clorgyline, Pargyline, Olanzapine)
SSRI (Selektif serotonin re-uptake inhibitörleri; Fluoxetine) Diğerleri
Opiatlar
Kokain
Antihipertansifler: α-metildopa, rezerpin,
kalsiyum kanal blokerleri (Verapamil)
Gastrointestinal ilaçlar: Metoklopramid, domperidon, sulpirid, simetidin, H2-reseptör blokerleri ?
Proteaz inhibitörleri ?
Östrojenler
D) Primer hipotiroidi
E) Kronik böbrek yetmezliği
F) Kronik karaciğer hastalığı
G) Nörojenik (Göğüs duvarı ve spinal kord lezyonları, meme uyarısı )
H) Psikolojik veya fiziksel stresler
I) Gebelik
İ) İdiopatik
Molitch, ME. Medication-induced hyperprolactinemia. Mayo Clinic Proceedings, 80:1050-1057, 2005 ;
Ciccarelli A et al. The epidemiology of Prolactinoma. Pituitary 8:3-6, 2005.
14
Tablo 2: Prolaktinomada klinik bulgular
Hiperprolaktinemiye bağlı
Kadınlarda
Amenore
Galaktore (% 80)
İnfertilite
Seksuel disfonksiyon
Kilo artışı
Hafif hirsutism
Osteoporoz
Adonom basısına bağlı
Baş ağrısı
Görme alanı defekti
Hipopituitarism
Erkeklerde
Libido kaybı
İmpotans
İnfertilite
Jinekomasti
Galaktore (nadir)
Tablo 3: Prolaktin seviyelerine göre tanı olasılıkları
Prolaktin seviyesi (ng/ml)
Neden
> 150 (genellikle)
Prolaktinoma
50-300
Mikroprolaktinoma
200-5000 ( genellikle >250)
Makroprolaktinoma
25-100
Psikoaktif ilaçlar, östrojen veya idiopatik,
fiziksel ve psikolojik stres
25-150 (nadiren >150)
Sap basısı
Not: Bu tanısal değerlere rağmen yine de prolaktinomaların PRL seviyelerinde farklı yükselmelere yol açabileceği dikkatten kaçmamalıdır.
15
Tablo 4: Prolaktinomada tedavi seçenekleri
1. Medikal (Dopamin agonistleri: Bromokriptin ve kabergolin)
Prolaktin normalleşmesi:
% 80
Fertilizasyonun sağlanması:
% 90
2. Cerrahi (endikasyonlar)
• Makroadenomlarda nörolojik bulgularla birlikte olan apopleksi
• Medikal tedaviye cevapsızlık
Gonadal fonksiyonu normale çevirmek için gerekli PRL düşüşünün sağlanamaması (ilaç intoleransı veya direnci)
❍
• Nörolojik semptomlara neden olan kistik makroprolaktinomalar (genellikle dopamin
agonistleri ile küçülmezler)
• Yeterli PRL düşüşü sağlandığı halde tümör büyümesinin devam etmesi
• Medikal tedavi ile görme alanı defektinin düzelmemesi
• Makroadenomda gebelik istenmesi
• Medikal tedavi altındaki gebelikte tümörün büyümesi.
• Hastanın tercihi
3. Radyoterapi:
• İnvazif makroadenom (postoperatif prolaktin yüksek ve bromokriptin direnci olan)
16
Şekil 1 a: Hiperprolaktinemide tanı
Hiperprolaktinemi
İkincil sebeplerin ve teknik problemlerin dışlanması
İlaç
Hipotiroidi
KC ve böbrek yetmezliği
Makroprolaktinemi
Hipofiz MRI
İdiopatik hiperprolaktinemi veya
mikroprolaktinoma
Makroprolaktinoma
Semptomlar
Yok
Var
TEDAVİ
TAKİP
17
Şekil 1b : Prolaktinomalarda önerilen tedavi şeması
Dopamin Agonisti (DA)
Kontrol altında
Takipte
PRL
Görme alanı
MR
Kontrol sağlanamadı
İlaç intoleransı
Diğer bir DA
DA dozu düşürülür & kesilir ?
Cerrahi
Kontrol altında Nüks ederse
Takip edilir
Tedaviye
tekrar başlanır
Radyoterapi
Yararlanılan Kaynaklar
Şekil 1a ve b : Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert V, Bronstein MD, Brue T, Cappabianca P, Colao A,
Fahlbusch R, Fideleff H, Hadani M, Kelly P, Kleinberg D, Laws E, Marek J, Scanlon M, Sobrinho LG, Wass JHA, Giustina
A. Guidelines of pituitary society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol 2006; 65: 265-273
dan tercüme edilmiştir.
Diagnosis&Treatment of Hyperprolactininemia:An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism 2011;96:273-288
Schlechte J.A. Update in Pituitary 2010. Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism 2011;96:1-8
18
AKROMEGALİ
Akromegali, hipofiz bezinde büyüme hormonu salgılayan adenomun neden olduğu nadir görülen
bir hastalıktır. İnsidansı milyonda 3-4/yıl olarak bilinir. Prevalansı ise milyonda 40 ile 70 arasında
seyreder. Nadiren MEN-1, McCune Albright sendromu, ailesel akromegali ve Carney kompeksi gibi
genetik sendromlar ile birlikte görülür. Hastalığın başlaması ile tanı arasında geçen sürenin 6-10 yıla
kadar uzayabileceği bilinmektedir.
Akromegali, büyüme hormon aşırı sekresyonunun oluşturduğu metabolik etkiler ve hipofiz adenomunun oluşturduğu direkt kitle etkisi ile morbidite ve mortalitede artış ile seyreder. Akromegalik
hastalarda kardiyovasküler hastalıklar, solunum hastalıkları ve kansere bağlı olarak mortalitenin 2-4
kat kadar arttığı bilinmektedir. Büyüme hormon düzeylerinin tedavi ile 2.5 μg/L’den daha düşük
değerlere indirilmesi sonucunda akromegalide artmış mortalite oranlarının, normal populasyonun
mortalite oranlarına kadar azaldığı gösterilmiştir. IGF-1 değerlerinin normal değerlere indirilmeside
mortalite riskini azaltmaktadır.
Akromegalik hastalar genel olarak yüzde kabalaşma, ekstremitelerde büyüme, başağrısı, halsizlik,
aşırı terleme ve gonadal disfonksiyondan yakınırlar. Volum yüklenmesi ve vasküler sistemdeki yapısal
değişikliklerin etkisi ile oluşan hipertansiyon akromegalik hastaların %30’unda görülür. Akromegalide genellikle kardiyak hastalıklar, hiperkinetik sendrom ile başlar. Aşikar kalp yetmezliği ise tedavisiz
kalan hastalarda hastalığın ileri dönemlerinde görülür. Büyüme hormonu (GH) ve IGF-1 düzeylerinin tedavi ile azalması sonucunda kardiyak kitlede ve sol ventrikül fonksiyonlarında düzelme gözlenir. Akromegalik hastalarda görülen hipertansiyon ve diabetes mellitus’un koroner arter hastalığının
gelişimi ve ilerlemesine katkısı bulunmaktadır.
Uyku apne sendromu akromegalik hastaların %90’unda tespit edilmekte ve horlama ile birlikte seyretmektedir. Synovial dokuda ve eklemlerde oluşan genişlemeler hipertrofik artropatiye neden olur.
Karpal tunel sendromu akromegalik hastaların %20’sinde görülür. Akromegalide premalign kolon
polipi görülme sıklığı artmakta ve hastaların %30’unda tespit edilmektedir. Retrospektif çalışmalarda ise kolon kanser görülme riskinin arttığı gösterilmiştir .
Tanı
Akromegali tanısı klinik ve biyokimyasal sonuçlar eşliğinde konulmalıdır. Akromegaliden şüphelenildiği zaman, serum IGF-1 değerinin ölçümü ilk basamak olmalıdır. IGF-1 değerleri yaş ve cinsiyet göz önüne alınarak değerlendirilmelidir. Akromegalik hastalarda artmış pulse sıklığı yüksek GH
değerlerine neden olmakla birlikte, random GH ölçümü akromegali tanısında genellikle anlamlı
değildir. GH ve IGF-1 ölçümünde kullanılan kitlerin hala güvenilir bir standardizasyonu oluşturulamamıştır. Elimiz de yeterli popülasyon datası yoktur.
GH immünasseyleri arasındaki heterojinitenin nedenleri;
1- Kalibrasyondaki varyasyonlar
2- Seçilen antikorun epitop spesifitesindeki farklılıklar
3- Serumda dolaşan farklı GH izoformlarının antikorlarca tanınmasının spesifitesindeki farklılıklar
4-Dahası;
19
a-) Kitle ünitlerinin kullanımı ( mcg /L )
b-) İnternasyonel ünitlerin kullanımı ( mIU/L )
c-) Birçok farklı dönüşüm (konversiyon ) faktörlerinin kullanımı arasında da standardizasyon eksikliği vardır.
IGF-1 asseylerindeki problemler ;
a- Assey performansının değişken kalitesi
b- Referans aralıklarının farklılıkları ve eksiklikleri
c- Yaşa göre klasifiye edilmiş normal verilerin bulunmaması
d- İnternasyonel referans reagentin belirsiz püritesi ( saflığı )
• GH asseylerinin yorumunu geliştirmek için WHO nun internasyonel standardının kullanılması
önerilir ve sonuçların mcg/L cinsinden verilmesi tavsiye edilir (SR) .
Asseyler GH nun 22 kDa luk izoformunu ölçmek için de standardize edilmelidir yada GH nun
multipl izoformlarına standardize edilmelidir ( DR )
• IGF-1 ölçümünün kalitesini artıracak diğer ölçümler yüksek spesifik antikorların kullanımı ve
bağlayıcı proteinlerin karıştırıcı etkisinin eliminasyonunu içerir (DR).
Önemli olarak dekatlara bölünmüş ( her dekattan en az 1000 örnek olmalıdır ) şekilde geçerli kontrol popülasyonundan alınacak örneklerle toplumun normal datası oluşturulmalıdır.
IGF -1 normal değerlerinin oluşturulmasında önemli olan yaşa göre düzenlemedir. Cinsiyet ve vücut
kitle indeksinin etkisi bu hesaplanmalarda göz önüne alınmamalıdır. Bağlayıcı proteinlerden olan
( örneğin IGF bağlayıcı protein 3 ) asit-labil subünitin ölçümü yada ghrelinin ölçümü akromegali
tanısında ve yönetiminde IGF -1 üzerine farklı bir avantaj sunmaz.
• Bazal GH >0.4 mcg/L , IGF-1 değeri yaşa göre yüksekse hastaya OGTT yapılmalıdır
OGTT sırasında GH değerlerinin ölçülmesi, akromegali tanısında standart olarak kabul edilmektedir. Bu test 75 gr glikozun oral olarak verilmesi ve glikoz ile büyüme hormonu değerlerinin 0, 30, 60,
90 ve 120 dakikalarda ölçülmesi ile yapılır. Akromegalik hastalarda OGTT sırasında, en düşük GH
değeri 1 μg/L’den daha yüksek olarak tespit edilir. OGTT sırasında GH supresyonunun olmaması
sadece akromegali için spesifik değildir. Puberte, gebelik, karaciğer ve böbrek hastalıkları, anorexia
nervosa ve diabetes mellitus’ta yetersiz GH supresyonu görülebilir. Akromegali tanısı için OGTT
sonuçları yanında mutlaka klinik bulgular ve serum IGF-1 değerleri de göz önüne alınmalıdır
GH ve IGF-1 değerleri ile klinik bulgular akromegaliyi desteklediği zaman hipofiz görüntülemesi
MR ile yapılmalıdır.
IGF-bağlayıcı protein-3 (IGFBP-3) düzeyleri akromegalide yükselir, fakat tanıda değeri yoktur.
GHRH serum değerlerinin ölçülmesi ektopik akromegali tanısında faydalıdır. TRH ve GHRH stimulasyon testleri ise akromegali tanısında nadiren kullanılır.
20
Tedavi
Akromegalide tedavi hedefleri
1. GH ve IGF-1 değerlerinin normale gelmesi
2. Hipofiz adenomunun kitle etkisinin kaldırılması (başağrısı ve optik sinir baskısı gibi)
3. Hipofiz fonksiyonlarının korunması ve adenomun oluşturduğu endokrin yetersizliklerin ortadan kaldırılması
4. Hipertansiyon, kardiyomiyopati, uyku apnesi ve artrit gibi birlikte seyreden diğer hastalıkların kontrol altına alınması
5. Hipofiz adenomunun rekürrensinin önlenmesi
Cerrahi tedavi
Akromegalik her hastada cerrahi tedavi ilk tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir. Görme kaybı veya
çift görme gibi ciddi kitle etkisi olan hastalarda acil cerrahi tedavi gerekir. Kardiyomiyopati, kontrolsüz diabetes mellitus, ciddi hipertansiyon ve solunum yolu problemleri nedeni ile anestezi riski taşıyan hastalar cerrahi tedavi için uygun durumda olmayabilirler. Cerrahi tedavi için uygun olmayan bu
hastalarda ilk olarak medikal tedavi uygulanabilir. Medikal tedavinin uygulanmasını takiben anestezi
ve cerrahi riskleri azalan ve cerrahi girişim için uygun hale gelen bu hastalara cerrahi tedavi planlanır.
Adenomun boyutu ve cerrahi tedavi öncesinde serum GH değerleri cerrahi remisyonu belirleyen
kriterlerdir. Küçük invaziv olmayan tümörlerde (mikroadenom) cerrahi remisyon kolaylıkla sağlanabilir. Ayrıca, bazal GH değerlerinin 45 μg/L’den daha düşük olması cerrahi remisyonun sağlanabileceğini gösterir. Araştırmalarda cerrahi remisyonun diğer bir belirleyicisinin cerrah ve cerrahi ekibin
deneyimi olduğu gösterilmiştir. Reoperasyonların minimal düzeye indirilmesi amacıyla deneyimli
cerrahların seçilmesi önem taşımaktadır.
Deneyimli hipofiz cerrahının aşağıdaki kriterleri sağlaması gerektiği bildirilmektedir.
a. Daha önceden 100 hipofiz operasyonu yapmış olmalı
b. Yılda 20’den fazla hipofiz cerrahisi yapıyor olması
c. Endokrinolog, nöropatolog ve radyasyon onkologu ile birlikte ekip yaklaşımı halinde çalışıyor
olması
Cerrahi tedavi sonrasında, klinik olarak düzelme günler içinde görülebilir. Başarılı adenom rezeksiyonundan sonraki bir saat içinde GH değerleri normale döner. Post operatif kür’ün değerlendirilmesi
için en uygun zaman cerrahiden sonraki 3. ay olarak kabul edilmektedir. Serum IGF-1 düzeyleri
genel olarak post operatif 3. ayda stabilize olur fakat postoperatif 12. aya kadar da stabilizasyon
gecikebilir. Mikroadenomların cerrahi tedavi sonrasında biyokimyasal kür akromegalik hastaların
%70’inde sağlanabilmektedir. Buna karşın makroadenomu veya invaziv adenomu olan hastaların
%50’sinde cerrahi tedavi sonrasında GH hipersekresyonu devam etmektedir.
Akromegalik hastalarda, hipotalamik-hipofiz-adrenal aksın ve posterior hipofiz fonksiyonlarının cerrahi girişimden hemen sonra değerlendirilmesi gerekir. Tiroid ve gonadal aksların değerlendirilmesi
ise postoperatif 4-12. haftalarda yapılabilir. Parsiyel yetersizliklerin tespiti için dinamik testlerin yapılması gerekebilir. Akromegali vakalarında remisyon değerlendirilmesi postoperatif 3. ayda bazal
GH, IGF-1 ve OGTT ile GH supresyon testleri ile yapılır. Cerrahi tedavi uygulanan akromegalik
21
hastaların yaklaşık üçte birinde OGTT sırasında en düşük GH değerleri 1 μg/L’den düşük olmasına rağmen kalıcı yüksek IGF-1 değerleri tespit edilebilmektedir. Cerrahi tedavi sonrasında normal
IGF-1 ve düşük GH değerleri olan fakat GH düzeyleri OGTT sırasında 1 μg/L’nin altına düşmeyen
hastaların kür olmadığı buna karşın akromegalinin kontrol altında olduğu kabul edilir.
GH >1 mcg/L ve OGTT’de en düşük GH değeri 0.4 mcg/L ve üzeri IGF-1 yaşa göre yüksek klinik olarak aktif ise hastada halan aktif durumda akromegali mevcuttur. Biyokimyasal kontrol; yaşa
ve cinsiyete göre normal IGF-1 ve OGTT boyunca GH<1 ng/ml olması olarak tanımlanır. Duyarlı
yöntemler kullanıldığında GH < 0.4ng/ml ise remisyon ile uyumludur.
Akromegali hastalarında tedavi sürecinde GH ve IGF-1 uyumsuzluğu %30-50 olguda görülebilir.Bu
durumda yapılacak multipl GH örneklemeleri (2 saat içinde 3-5 kez) yararlı olabilir. GH normal,
IGF-1 yüksek ise aktif hastalık ; GH yüksek , IGF-1 normal ise hastalık rekürrensinin göstergesidir
ve yakın takip gereklidir.
Remisyondaki hastalara 6 ayda bir klinik ve laboratuar değerlendirme yapılmalıdır. Tedavi kararı
hastanın bireysel biyokimyasal ve klinik değerlendirilmesine göre yapılmalıdır. IGF-1 ve GH yüksekse, ek tedavi düşünülmelidir. Eğer IGF-1 ve GH uyumsuzsa klinik değerlendirmeye göre karar
verilmelidir.
Medikal tedavi
Akromegalide somatostatin analogları ( octreotid, lanreotid ) dopamin agonistleri ve pegvisomant
medikal tedavi amacı ile kullanılır. Cerrahi tedavi sonrasında GH ve IGF-1 değerleri yüksek seyreden
hastalarda tedaviye somatostatin analogları eklenmelidir. Octreotid, SSTR2 ve SSTR5’lere bağlanır
ve GH sekresyonunu doğal somatostatine göre 45 kat daha fazla oranda inhibe eder. Subkutan olarak
uygulanan octreotid, altı aylık tedavi sonrasında akromegalik hastaların %50’sinde GH değerlerini 5
ng/ml’nin altına düşürür. IGF-1 düzeyleri ise hastaların %70’inde normale döner. Octreotidin uzun
etkili formlarının her 28 günde bir intramüsküler uygulanması ile akromegalik hastaların %70’inde
GH değerleri 2.5 μg/L’nin altına iner. Hastaların %60-70’inde ise normal IGF-1 değerlerine ulaşılır.
Octreotid tedavisi ile akromegalik hastaların klinik bulgularında (parestezi, yumuşak doku şişliği,
başağrısı ve uyku apne sendromu gibi) belirgin düzelme olur. Bunun yanı sıra octreotid tedavisi ile
kan basıncında, sol ventrikül duvar kalınlıklarında ve egzersiz kapasitesinde düzelme gösterilmiştir. Yavaş salınımlı lanreotidin uzun etkili depo preparatları akromegalik hastaların %60’ında GH
değerlerini 2.5 μg/L’nin altına indirmekte ve hastaların 2/3’ünde IGF-1 değerlerini kontrol altına
almaktadır. GH salgılayan makro adenomlarda transfenoidal cerrahi öncesinde oktreotid tedavisi
uygulanması ile cerrahi kürde artış olduğu gösterilmiştir. Somatostatin anologları (SRL), hastaların
%75’inde tümör kitlesini >%20 küçültür. SRL alan hastalarda tümör küçülmesi , yaş ve başlangıç
tümör boyutundan bağımsızdır Akromegalik hastaların bazılarında, somatostatin analoglarına klinik
yanıta rezistans gelişebilir. Bu rezistansın nedeni somatostatin reseptör subtiplerinin ekspresyonda
azalma veya farklı subtip ekspresyonu olabilir. Somatostatin analogları geçici karın ağrıları, bulantı
ve malabsorptif diareye neden olur. Klinik olarak önemli olabilecek şekilde safra çamuru ve safra taşı
oluşumunu artırırlar. SRL alan hastalarda tedaviye yanıtı değerlendirmede OGTT yardımcı değildir.
SRL ve DA alan hastalar GH ve IGF-1 düzeyi ile takip edilir.
GH reseptörü ile GH’unun bağlanmasını engelleyen, GH reseptör antagonisti pegvisomant,
GH’nun etkisini direkt olarak önlemekte ve IGF-1 düzeyleri azaltmaktadır. Klinik çalışmalarda
22
10-20 mg/ gün pegvisomant enjeksiyonlarının akromegalik hastaların %90’ında IGF-1 düzeylerini
azalttığı gösterilmiştir. Somatostatin analoglarına cevap vermeyen ve IGF-1 düzeyleri yüksek olan
akromegalik hastalarda kullanılabilirler. Pegvisomant kullanan hastalarda karaciğer fonksiyon testleri
ilk altı ay boyunda her ay, daha sonra ise her altı ayda bir kontrol edilmelidir. Pegvisomant tedavisi
ile tümör büyümesi olabileceği için her altı ayda bir tümör boyutlarının takibi açısından hipofiz MR
çekilmelidir. Günlük enjeksiyonlar şeklinde kullanılması, adenom boyutunu küçültmemesi ve maliyeti kullanımını kısıtlayıcı etkenler olabilir.
Dopamine 2-reseptör selektif antagonisti kabergolin, IGF-1 düzeylerini akromegalik hastaların
%35’inde 300 ng/ml’ye kadar azaltabilmektedir. Buna rağmen dopamin agonistlerinin etkisi, somatostatin analoglarına ve GH reseptör antagonistlerine göre daha azdır. Dopamin agonistleri akromegali ile birlikte hiperprolaktinemisi olan hastalarda daha etkilidir. Hastaların yarısında tümörde
küçülme olduğu gösterilmiştir. Dopamin agonistleri gastrointestinal yan etkilere, başağrısına ve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir.
Radyoterapi
Radyoterapi, cerrahi tedavi sonrasında rezidüel GH hipersekresyonu olan hastalarda, hastalığın kontrolu için medikal tedavi ile birlikte adjuvan tedavi olarak uygulanır. Konvansiyonel fraksiyone radyasyon tedavisinin, biyokimyasal ve tümör boyutu üzerindeki etkisinin tam olarak görülmesi 10-20
yıla kadar uzayabilir. Gamma knife, proton beam ve Linac gibi sistemler ile daha yüksek radyasyon,
lokal olarak hipofiz adenomu üzerine verilebilmektedir. Stereotaktik yöntemlerin kullanılması için
rezidü adenom ile optik sinir veya kiazma arasındaki mesafenin 5 mm’den daha fazla olması gerekir.
Uzun süreli takipte konvansiyonel radyasyon tedavisi alan hastaların hemen tamamında hipopituitarism gelişmektedir. Gamma knife radyocerrahi ile hastaların %30’unda hipofiz hormon eksikliği
geliştiği gösterilmiştir. Radyoterapi sonrasında daha nadir olarak görme kaybı, sekonder malign tümör ve radyasyon nekrozu gelişebilir. Radyoterapi alan hastaların hipofiz fonksiyonlarının (hipopituitarism gelişimi) yaşam boyu takip edilmesi gerekir.
Monitorizasyon
Akromegalik hastalarda tarama amaçlı ekokardiyografi ve kardiyak stres testlerin kullanımı ile yeterli
veri yoktur. Hipertansiyon ve diabetes mellitusu olan akromegalik hastalarda, kan basıncı, kan şekeri
ve lipid düzeylerinin kontrolü için standart beslenme tedavileri ve tıbbi tedaviler kullanılmalıdır.
Kolorektal kanserlerin ve kolon poliplerinin gelişimi açısından akromegalik hastaların tanı aldıkları
zaman kolonoskopi ile değerlendirilmeleri gerekir. İlk kolonoskopide kolon polipi veya kanseri tespit
edilmeyen hastaların her 5 yılda bir kolonoskopi ile değerlendirilmeleri gerekir. İlk kolonoskopide
lezyon tespit edilen hastaların ise lezyonun sayısına, boyutuna ve histolojik sonucu göz önüne alınarak uygun şekilde tedavi ve düzenli takipleri yapılmalıdır. Son yıllarda akromegalik hastalarda tiroid
kanser görülme riskinin artığını gösteren araştırmalar yayınlanmaktadır. Bu nedenle akromegalik
hastalarda tiroid USG ve gereken nodüllere tiroid ince iğne aspirasyon biyopsilerinin yapılması uygun olur.
23
Tablo 1: Akromegali tedavisinde kullanılan ilaçlar
Başlama dozu
Maksimum
doz
Yan ekiler
Monitoriazyon
Endikasyon
Octreotid
50 mikrog / 8
saat subkutan
200 mikrog / Bulantı, karın
8 saat
ağrısı, safta taşı
GH, IGF-1
USG (safra kesesi)
Somatostatin
analoguna cevap
veren adenom
Octreotide
LAR
10 mg / 4 hafta
intramuskuler
30 mg / 4
hafta
Bulantı, karın
GH, IGF-1
USG (safra kesesi)
Somatostatin
analoguna cevap
veren adenom
Lanreotid
60 mg / 2 hafta
intramüsküler
120 mg /
hafta
Bulantı, karın
GH, IGF-1
USG (safra kesesi)
Somatostatin
analoguna cevap
veren adenom
Lanreotid
autojel
60 mg / 4 hafta
intramuskuler
120 mg / 4
hafta
Bulantı, karın
GH, IGF-1
USG (safra kesesi)
Somatostatin
analoguna cevap
veren adenom
Pegvisomant
10 mg / gün
subkutan
40 mg / gün
IGF-1
Her yıl MR
Başağrısı,
halsizlik, KCFT Her ay KCFT (ilk 6
ay) sonra her 6 ayda
bozulma
bir KCFT
Somatostatin
analoguna cevap
vermeyen yüksek
IGF-1 değerleri
Kabergolin
1 mg / hafta
oral
4 mg / hafta
Bulantı, karın
ağrısı, başağrısı
GH ve PRL
salgılayan
adenom
GH, IGF-1
24
Postoperatif hastalık devamı
bekleniyorsa
GH salgılayan adenom
Cerrahi kür beklentisi varsa
Cerrahi
Kontrolde
değil
SSA tedavisi başla
Kontrolde
Kontrolde
SSA medikal tedavi
Kontrolde
değil
Doz ve sıklığı artır
veya kombinasyon
6 ayda bir takip
Kontrolde
değil
Kontrolde
değil
Var
MRI - kitle etkisi
Kontrolde
değil
Yok
Kontrolde değil
Radyasyon tedavisi
Pegvisomant
Kontrolde
Takip et
Şekil: Akromegalik hastalarda tedavi algoritmi
(SSA: Somatostatin analogu)
Guidelines for Acromegaly Management: An Update (J Clin Endocrinol Metab 94: 1509–1517,
2009) adapte edilerek alınmıştır.
A consensus on criteria for cure of acromegaly (J Clin Endocrinol Metab 95: 3141-3148, 2010)
25
CUSHING SENDROMU
Tanım
Cushing sendromu (CS) adrenal korteksten aşırı miktarda üretilen glukokortikoide kronik olarak
vücudun maruz kalması sonucu ortaya çıkar. Kadınlarda erkeklerden daha fazla görülür. En sık iyatrojenik form görülür. Endojen cushing daha nadir görülen bir durumdur. Dolayısıyla ilaç ve madde
kullanımı ( ruhsatlı ve aktarlardan alınanlar dahil ) ayrıntılı bir şekilde sorgulanmalıdır.
Etyoloji
ACTH-bağımlı CS
%80-85
80
Ektopik ACTH sendromu
10
Nedeni bilinemeyen
ACTH-bağımsız CS
Adrenal adenom
Adrenal karsinom
5
%15-20
10
5
Makronodüler hiperplazi (AIMAH)
<2
Primer pigmente nodüler adrenal hastalık (PPNAD; Carney
kompleksi)
<2
McCune Albright sendromu
<2
Gastrik-inhibitör-peptid (GIP)reseptör veya β-adrenerjik reseptörler
ektopik ekpresyonu
(çok nadir)
Klinik özellikler
Obezite -gövdesel şişmanlık
% 95
Aydede yüzü
90
Plethorea
90
Libido kaybı
90
Deride incelme *
85
Adet düzensizliği
80
Hipertansiyon
75
Hirsutizm , akne
75
Depresyon / psikoz
70
Deride kolay çürük oluşumu *
65
Glukoz intoleransı
60
Miyopati (proksimal) *
60
Osteopeni /kırık
50
Böbrek taşı
50
Çocukta linear büyümede azalma
70-80
26
CS’da sık görülen bu klinik bulguların (* hariç) tanısal spesiviteleri düşüktür. Buna karşılık (*) işaretli
olanlar CS’da en değerli klinik bulgular olup Psödo-Cushing sendromunun (klinik fenotipik bulguların benzerlik gösterdiği durumlar; nöropsikiyatrik hastalıklar, alkol bağımlılığı, yeme bozuklukları,
kötü kontrollü diyabet, multipl skleroz, gebelik gibi) ayırıcı tanısında yardımcı olur.
Proksimal miyopati oturup- kalkma veya merdiven inip-çıkma sırasında belirginleşir. Eski fotografların seri olarak değerlendirilmesi de tanıda yardımcı olabilir.
Klinik fenotipte “plethora” kırmızı yüz daima görülmez, bulguların daha az olduğu durumlarda,
özellikle kilo artışı, bozulmuş glukoz toleransı ve hipertansiyon yeni ve birlikte ortaya çıkmış ise
CS’ndan şüphelenilmelidir. Özellikle genç metabolik sendromu olan ve konvansiyonel tedaviye
di- rençli hastalarda CS mutlaka taranmalıdır. Bunların yanısıra nedeni bulunamayan osteopeni,
osteoporoz ve kontrol edilemeyen tip 2 diabetes mellitus’ta gluokortikoid fazlalığı da araştırılmalıdır. Adrenal insidentilomalıların %20 sinde biokimyasal hiperkortizolizm vardır. Ancak cushing
sendromunun kliniği ve görünümü yoktur. Medroksiprogesteron asetat ın yüksek dozlarında glukokortikoid etki gösterebildiğide hatırlanmalıdır. Oral kontraseptif alan kadınlarda östrojenin kortizol
bağlayıcı globulin düzeyini artırması nedeniyle mümkünse testten 6 hafta önce kesilmesi önerilir.
Tersine kritik hastalarda veya nefrotikm sendromlu hastalarda kortizol bağlayıcı globulin düşük olacağından yine serum kortizol düzeylerinde düşme olabileceği bilinmelidir
Cushing sendromu kimlerde taranmalıdır ?
1- Aşağıda sıralanan ve glukokortikoid fazlalığına işaret eden klinik bulguları olanlar:
a. Anormal yağ dağılımı (özellikle supraklaviküler ve temporal bölgelerde)
b. Proksimal kas güçsüzlüğü (miyopati)
c. Stria (geniş >1cm, mor renkli)
d. Yeni ortaya çıkan huzursuzluk, psikiatrik semptomlar algılamada-kavramada ve hafızada
azalma
e. Oligoamenore / amenore, infertilite veya libido azalması/infertilite
f. Çocuklarda kilo artışı ile birlikte boyuna büyümenin durması.
2- Yaş grupları ile kıyaslandığında açıklanamayan veya mutad olmayan klinik bulguları bulunanlar:
a. Osteopeni riski olmayan genç bir kişide nontravmatik kırık oluşumu
b. Hipertansiyonun genç yaşta ortaya çıkması
c. Genç bir kişide cilt atrofisi (cildin incelmesi ve kolay ekimoz oluşumu)
3- Metabolik sendrom tanısı konulanlar
4- Sürrenal insidentaloması olanlar
5- Tip 2 diyabeti kontrol altına alınamayan hastalar.
Cushing sendromu biyokimyasal parametrelerindeki patern değişkenlikleri ve klinik bulgularının
nonspesifik olabilmesi nedeniyle tanı koymada klinisyenler için ciddi sorun yaratabilmektedir. Endojen CS’nun tanısına dikkatli bir anamnez ile başlanmalı (oral, parenteral, inhaler ve topikal kortikosteroidler dışlanarak) ve fizik muayene titizlikle tipik bulgular araştırılarak yapılmalıdır. La- boratuvar tetkiklerin genişliği klinik bulgulara göre düzenlenir. Ayrıca, bazı hastalarda aşırı kortizol
salınımının episodik (siklik CS) olabileceği bu nedenle taramaların periodik olarak tekrarlanması gerekliliği hatırda tutulmalıdır. Klinik olarak CS şüphelenilen ancak başlangıç tarama testleri normal
olan vakalar mutlaka daha sonraki bir tarihte yeniden tetkik edilmeli ve başlangıçta invaziv işlemler
mutlaka ertelenmelidir.
27
Cushing sendromunda tanı
Biyokimyasal olarak CS ‘nun iki karakteristik özelliği vardır. Biri hipofiz-adrenal aksın normal diürnal ritminin kaybolması diğeri ise kortikosteroidin “feedback”ine karşı oluşmuş dirençtir. İlk basamak tarama testi olarak birkaç test kullanılmakta ise de bunların hiçbiri CS’unu kesinlikle ayırd
edebilme kapasitesine sahip değildir.
Cushing sendromu tanısında kullanılan testler
A)Tarama testleri ( başlangıç testleri) :
Hastalıkta başlangıç testi olarak İSK (idrar serbest korktizolü-en az iki ölçüm), geç gece tükrük
kortizolü( en az iki ölçüm), 1 mg deksametazon supresyon testi ve gece kortizolü bakılabilir. Eğer
başlangıç testleri normalse muhtemelen cushing değildir. Takip de yeni semptomlar ortaya çıkar
veya progresyon olursa testler 6 ay sonra tekrarlanmalıdır. Yüksek şüpheli durumlarda 2 farklı testin
kullanılması uygun olur. İki farklı testi pozitif olan hastalarda cushing sendromunun nedenini ortaya
koymak için kesin tanı testlerine geçilir. Nadir görülen siklik cushing şüphesi olan hastalarda iki
başlangıç testinin negatif olabilmesine rağmen ileri testlerin yapılması önerilir.
Düşük doz DXM supresyon testi: 1 mg dan daha yüksek dozlar (1,5-2 mg) test doğruluğunu daha
fazla artırmaz.
23 veya 24 00 de 1mg Dekort “ 2x0.5 mg tbl” verilip,
08-0900 Kortizol < 5 μg/dl (RIA; normal) yalancı (+) %30
< 1.8 μg/dl (HPLC; normal) sensitivite % 100, spesifite % 85
İSK (idrar serbest kortizolü) : günde 5 litre ve üzeri sıvı alınması İSK miktarını artırır. İSK renal
filtrasyonu yansıttığı için orta-ciddi böbrek bozukluğunda düşük bulunur. Kreatinin klirensi 60 ın
altında ise yanlış negatif İSK görülebilir.
10-45 μg /24 st (IRMA; normal)
HPLC ölçüm “gold standard”
> 4 x normalin üst sınırı (patolojik)
> 250-300 μg /24 st (kesin tanı)
Yaygın olarak kullanılmasına rağmen sensitivite düşük olduğundan hafif hastalığı atlar, genellikle
3-4 ölçüm yapılmalıdır. !!!.
Siklik- Cushing sendromunda (yalancı -)
Kronik anksiyete, depresyon, alkolizm, gebelikte (hafif yüksek)
Üniversal olarak, tek başına tarama testi olarak kullanılmamaktadır !!!!!!!
Faktisyöz CS” şüphesinde HPLC ölçümü idrarda sentetik glukortikoidleri tayin edebilir.
Gece yarısı kortizolü (23-2400) < 1.8 μg/dl (HPLC; normal). Gece serum kortizolünun düşmesi
cushing sendromlularda görülmez ve durum testin temelini oluşturur.
sensitivite %100, spesifite % 85
> 1.8 μg/dl (uykuda cutt-of )
>7.5 μg/dl (uyanık iken cutt-of )
28
CS tanı değeri % 95, sensitivite % 94, spesifite %100. Uyurken gece yarısı serum kortizolü iki günlük hospitalizasyondan sonra yapılırsa stres faktörünün azaldığı daha optimal şartlar sağlanmış olur.
Kanül takılıp hastaya kan alınacağı söylenmemelidir.
Gece yarısı tükrük kortizolü (2300) uyku siklusu normal olan bir kişide serum kortizolü gece 3-4
de artmaya başlar sabah 7-9 da pik seviyeye ulaşır ve günün geri kalan zamanında eğer hasta stres
altında değilse çok düşük seviyelere iner. Tükrükteki kortizol, kandaki biyolojik aktif serbest kortizol
ile denge halindedir ve tükrük kortizol konsantrasyonu tükrük üretim hızından etkilenmemektedir.
Dahası kan kortizolündeki bir artış tükrük kortizol konsantrasyonunda birkaç dakika içinde değişiklikle sonuçlanır. Saat 23-24 esnasında tükrük kortizolü normal kişilerde 4nmol/L nin altındadır.
tükrük bezi kortizolü kortizon a çeviren 11 beta hidroksi dehidrogenaz tip 2 enzimini salgılar. Likör
kullanan veya tütün çiğneyen hastalarda bu enzim inhibe olarak gece tükrük kortizolünün yanlış
olarak yüksek çıkmasına neden olabilir. Sigara içen kişilerde içmeyenlere göre daha yüksek gece
tükrük kortizolü ölçülür. Sigaranın bu etkisinin süresi bilinmemekle birlikte tükrük toplanacağı gün
sigaradan kaçınmak akıllıca görülmektedir. Vardiyalı çalışanlarda tükrük toplanma zamanı uyuma
zamanlarına göre ayarlanmalıdır. Kan ile kontaminasyon tükrük kortizolünü artırabilir bu yüzden
sert diş fırçalama, gingivit veya ağızdaki hasarın etkisi net değildir.
Serum serbest kortizolü yansıtır ve midnight kortizole bir alternatiftir.
Oda ısısında bir hafta stabil kalır.
Normal değer aralığı ölçüme bağlıdır ve cut-of ‘u merkezlere göre farklılıklar gösterir.
Tanısal sensitivite ve spesivite’si yüksektir.
Tanıyı onaylamada ve ayaktan takipte yararlı olabilir. Türkiye de yapılmamaktadır.
B) Tarama doğrulama tesi
Düşük doz (2 gün 2 mg) DXM supresyon testi (klasik Liddle testi)
(0900 dan itibaren 6 saatte bir 0.5 mg DXM / 2 gün )
Normal
3.gün (08-0900) Kortizol < 5 μg/dl (RIA)
<1.8 μg/dl (HPLC; sensitivite %95-98)
DXM metabolizmasını hızlandıran ilaç kullanımı (örn.; anti-konvülzan, rifadin), malabsorpsiyon
veya glukokortikoid direnç sendromlarında sonuçlar yanıltıcıdır !!!!!.
Tablo 1. Cushing sendromunda testlerin değerlendirilmesinde sonuçları etkileyebilecek ilaçlar
Cyp3A4 indüksiyonu ile
DXM metabolizmasını
artıran ilaçlar
CYP3A4 inhibisyonu ile
DXM metabolizmasını bozan
ilaçlar
Kortizol baplayıcı globulini
artıran ve kortizol sonuçlarını
yanlış yüksek gösterern ilaçlar
İdrar serbest kortizol
sonuçlarını artıran ilaçlar
• Phenobarbital
• Phenytoin
• Carbamazepine
• Primidone
• Rifampin
• Rifapentine
• Ethosuximide
• Pioglitazone
•Aprepitant/fosaprepitant
• Itraconazole
• Ritonavir
• Fluoxetine
• Diltiazem
• Cimetidine
• Estrogens
• Mitotane
• Carbamazepine
• Fenofibrate
• bazı sentetik glukokortikoidlar
29
Düşük doz (2 gün 2 mg) DXM supresyon testi + CRH testi
DXM testine 12.00 başlanır ve son doz 06. 00 alınır ve aynı gün 08. 00 CRH (100 μgr) İV yapılıp
15 dk sonra serum kortizol > 1.4 μg/dl (=Cushing sendromu) sensitivite ve spesivite %100
C) Ayırıcı tanı testleri ( lokalizasyon testleri ): ACTH, 8 mg DXM süpresyon, İPSS/
kavernöz sinüs örneklemesi
ACTH ölçümü (0900)
< 10 pg/ml (ACTH-bağımsız) > 15 pg/ml
(ACTH-bağımlı)
Ektopik ACTH > 8 x hipofizer ACTH
( >500 pg/ml) % 10 hipofizer !!!
Endokrinolog için en zor kararlardan biride hipofizer (Cushing hastalığı) ve hipofizer olmayan (ektopik) ACTH ayırımını yapmaktır. ACTH salgılayan hipofiz dışı nöroendokrin tümörler (karsinoid
tümörler) Cushing hastalığının klinik bulgularından bazılarını taklid edebilirler. Yüksek doz DXM
supresyon testi ile suprese olur ve hipofizer ACTH değerleri gösterebilirler. Ayrıca bu tümörler sıklıkla küçük (<1cm) olduklarından modern yöntemelere rağmen görüntülenemeyebilirler. Diğer taraftan hipofiz insidentalomalarıda karar vermeyi karmaşık hale getirebilir. Bu durumda ayırıcı tanıda
görüntülemeden ziyade biyokimyasal değerlendirilme önemli olmalıdır.
Yüksek doz (tek doz 8 mg ) DXM supresyon testi
(6 saatte bir 4 tbl /2 gün) veya (23-2400 de 16 tbl)
3. gün veya ertesi gün kortizol (08-09.00) < %50 bazal kortizol (+ yanıtlı)
Cushing hastalığı % 83 (+) yanıt
Ektopik ACTH sendromu % 98 (- ) yanıt
CRH testi (100 μg veya 1 μg /kg , İV)
0, 15.- 30. ve 60.dk ACTH yanıtı
ACTH > %50 ; kortizol > %20 artış = (+) yanıtlı
Cushing hastalığı > % 90 (+) yanıt
Ektopik ACTH sendromu % 90 (- ) yanıt
% 10 (+) yanıt
Bilateral inferior petrozal sinüs ornekleme (BİPSS) + CRH (100 μg İV) : Cushing de hiperkoagulabiliteye eğilim oluştuğundan BİPSS sırasında heparin verilmesi önerilir.
30
(0., CRH- 2., 5., ve 10.dk ACTH )
Santral/Perifer ACTH
Cushing hastalığı Ektopik-ACTH sendromu 0.dk (bazal)
>2 <2 CRH sonrası
>3
<3
Testte CRH sonrası sonuçların pik yaptığı seviye göz önüne alınır.
Cushing hastalığında: sensitivite % 96, spesifisite % 100
Santral sol-sağ ACTH gradienti >1.4 (% 75-80 adenomun bulunduğu bölgeyi gösterir) gradient kavernöz sinüs örneklemesinde kullanılır.
Yalancı (+): nadir
Yalancı (-): anormal venöz drenaj
Komplikasyon: % 0.005 (nörovasküler)
Hipertansiyonu kontrol altına alınamayan hastaya BİPSS yapılmamalıdır !!!.
Sonuç olarak; klinik şüphe veya riskli grupları taramada farklı merkezlerde farklı testler uygulanmakta ise de günümüzde çoğunlukla ilk önce
1. Düşük doz deksametazon (2 gün 2 mg DXM) supresyon testi
2. Gece yarısı plazma veya tükrük kortizolü
3. 24 saat idrar serbest kortizolü (İSK-HPLC ile). Bu 3 tetkik yapılarak hiperkortizolizm / CS
onaylanmaktadır.
CRH, Desmopressin (AVP) testleri: Bazen gerekebilir. CRH ve AVP, her ikiside hipofizden ACTH
salgılatırlar. CRH ayırıcı tanıda AVP’den daha üstündür. Bu nedenle birlikte yapılmasının tek başlarına yapılmalarından çok daha anlamlı olduğu bildirilmiştir.
Desmopressin testi (10 μg/İV) (serum kortizolü > %37 artış = Cushing hastalığı) kullanılmıştır
ancak yalancı (+) yüksekliğin fazlalığı ve gastrointestinal yan etkiler nedeni ile kısıtlı olarak ACTH
bağımlı CS’nun ayırıcı tanısında kullanılmaktadır.
Testler için özel durumlar ve öneriler:
Gebelik: gebe kadının başlangıç değerlendirilmesi için deksametazon (DXM) supresyon testi önerilmez, İSK nin ölçülmesi önerilir. Östrojen kortizol bağlayıcı globulin düzeyini artırır. Bu yüzden
kadınların yüzde DXM süpresyon testi yanlış pozitif çıkabilir. Terme doğru idrar serbest kortizol
atılımı normal gebede de 3 katına kadar artar ve bu cushing sendromlularda görülene benzer. Böylece
2. Ve 3. Trimestır da sadece idrar serbest kortizolüne bakılarak tanı kesinleştirilemese de normalin 3
katının üzerindeki degerlerde cushing sendromu için yol gösterici olabilir.
Epilepsi: deksametazonun klirensini artırdığı bilinen antiepileptik ilaç kullanan hastalarda DXM
supresyon testinin önerilmez, kan- idrar-tükrük kortizolünün ölçülmesi önerilir.
Renal yetmezlik: kreatinin klirensinin 60 ın altında olduğu hastalarda idrarda atılan kortizol seviyesi
azalır, 20 nin altında ise çok azdır. Dolayısıyla ciddi renal yetersizliği olan hastalarda başlangıç testi
olarak İSK yerine 1 mg DXM süpresyon testi önerilir.
31
Siklik cushing sendroumu: çok nadirdir. Kortizol ün epizodik olarak aşırı salınımı söz konusudur.
Pikler ve normal değerler arasında günler veya aylar olabilir. DXM supresyon testi normal olabileceğinden yerine İSK veya tükrük kortizolü kullanılabilir. Yüksek klinik şüphe varsa mümkünse klinik
semptom olduğu zamanlarda daha çok önerilmek üzere sık aralıklarla testin tekrarı yapılır.
Adrenal insidentiloma: 1 mg DXM supresyon testi önerilir. İSK önerilmez. ACTH veya DHEA-s04
ün başlangıç testine şart olmamakla birlikte adrenal hiperfonksiyonu gösterebilir.
Cushing sendromunda görüntüleme
Hipofiz MR (adenomların % 70 ‘ini gösterir)
Ektopik ACTH sendromu
Toraks HRCT/Batın MR
Octreotid sintigrafi
PET
Sürrenal BT/MRI
Bilateral hiperplazi, adenom veya karsinom
PPNAD
Bilateral makronodüler hiperplazi
Cushing sendromunda tedavi
Başarılı cerrahi için iyi prognostik faktörler:
1- MR da mikroadenom
2- Nazal dura yada kavernöz sinüsü infiltre etmeyen tümör
3- Histolojik olarak ACTH sekrete eden tümör
4- Post op düşük serum kortizol düzeyleri
5- Cerrahi sonrası uzun süreli adrenal yetersizlik olması
Transsfenoidal adenomektomi
Remisyon (0900 kortizol <1.8 μg/dl -HPLC)
Mikroadenomlarda % 80
Makroadenomlarda <% 50
Nüks ( % 5)
• Birinci ameliyatta başarı sağlanamaz ise
a) İkinci ameliyat veya total hipofizektomi (özellikle yaşlılarda)
b) Hipofiz ışınlaması (konvansiyonel RT/gamma-knife) + steroid hormon sentezini inhibe eden
ilaçlar verilir.
• Metyrapone ( 2-4 gr/gün)
• Ketoconazole ( 2 x 300-600 mg/gün )
• Mitotane (3-6 gr /gün, oral, 4 doza bölünerek)
• Aminoglutethimide (3 x 250 mg/gün)
• Cyproheptadine (3 x 250 mg/gün)
• Trilostane (200-1000 mg/gün)
• Etomidate ( 0.3 mg/kg/saat/ IV)
32
Medikal tedaviye rağmen tümör aktif ise veya neden tam olarak tespit edilemediğinde bilateral
adrenalektomi ile hiperkortizolemi hemen ortadan kaldırılır. Günümüzde Nelson sendromu için
(tümörün periyodik MR taramalarının mümkün olması nedeniyle) profilaktik radyoterapi daha az
kullanılmaktadır. Daha sonra gelişecek Nelson sendromuna cerrahi veya radioterapötik olarak yaklaşılabilir.
Bilateral adrenalektomi: hiperkortizolemiyi hemen kontrol altına alır. Medikal tedaviye rağmen hiperkortizoleminin persiste etttiği veya farmokolojik ajanları tolere edemeyen veya RT sonrası uzun süreli
medikal tedaviye bir alternatif olarak veya fertilitesini sürdürmek isteyen kadınlarda bir seçenektir.
Radyoterapi hastalıkta 3-5 yıl içinde %50-60 oranında hiperkortizolemiyi kontrol eder. Relapsı tespit için uzun dönem takip gereklidir ve bu relaps her iki tip ( konvansiyonel ve stereotaktik ) RT de
de görülebilir. Stereotaktik radyocerrahi ( gamma knife ) daha düşük tümör volümünde ve MR da
lezyonu daha iyi görünen hastalarda uygulanmaktadır. Yan etkisi daha az olmakla beraber antisekretuar etkinliği konvansiyonel radyoterapiye göre daha azdır. Her iki yönteminde handikapı etkisinin
yavaş başlaması, hipopituitarizm ve ikincil tümör oluşumudur. Konvansiyonel RT sonrası ikincil
tümör %1-2 oranında tespit edilmiştir.
Ektopik ACTH sendromunda
Tespit edilen primer tümörün (steroid koruma altında) çıkarılmasıdır
Tümör tespit edilemediğinde
- Ağır hastalarda bilateral sürrenalektomi
- Kliniği ağır olmayanlarda veya “siklik Cushing sendromu” nda steroid hormon sentezini bloke
eden ilaçlar verilerek görüntüleme takipleri yapılabilir.
Cushing sendromunda
Etyolojiye göre tek taraflı veya bilateral sürrenalektomi uygulanır.
Cushing sendromunda ameliyat sırasında ve sonrasında takip
Ameliyat günü (tüm etyolojik nedenlere yönelik) hastalar steroid korumasına alınır. Hidrokortizon
200-300 mg iv/gün/dort doza bölünerek, veya eşdeğeri metilprednizolon (20 mg hidrokortizon = 4
mg metilprednizolon) verilir. Ancak bilateral sürrenalektomide glukokortikoid ve mineralokortikoid
etkinin eşitliği nedeniyle hidrokortizon verilmelidir.
Ameliyat sonrası parenteral doz her gün %50 azaltılarak 50 mg hidrokortizona inildiğinde ve oral beslenmeye geçildiğinde eşdeğer prednizolon dozuna geçilir. Bu süre zarfında steroid eksikliği bulguları
(halsizlik, ateş, hipotansiyon, bulantı, kusma, artralji, iştahsızlık, deride pullanma gibi) yakından izlenmeli, semptomatik olanlara bir önceki doza tekrar geri dönülerek daha sonra azaltma yapılmalıdır.
Başarılı transfenoidal adenomektomi sonrası HPA aksın toparlanması ~ 6-8 ay sürer (12 aya uzayabilir) bu nedenle hastanın kortizol düzeyleri yakın takip edilmelidir. Replasman altında kortizol değeri
zaman zaman ölçülmeli ve 10 μg/dl tespit edildiğinde replasman kesilmelidir.
33
Bilateral sürrenalektomili hastalarda ise hidrokortizon dozu 100 mg/gün altına inildiğinde mineralokortikoid etkisinin kaybolduğu bilinmektedir. Bu hastalarda oral prednisolona geçildiğinde replas
man tedavisine mineralokortikoid (9α-Fluorohidrokortizon; 0.1 mg Astonin-H veya Florinef tbl)
ilave edilmelidir.
Bilateral sürrenalektomili hastalara stres durumlarında (infeksiyonlar, gastroenterit,ameliyatlar gibi)
almakta olduğu replasman dozunun kendilerine yeterli olmayacağı ve mutlaka doktoru ile temasa
geçmesi gerektiği vurgulanmalıdır. Hatta mümkünse hastalığına ait bir bilgiyi yanında taşımasıda
önerilmelidir.
Medikal tedavi: prolaktinoma veya growth hormon sekrete eden adenomlara oranla cushing hastalığında medikal tedavi daha eskidir ve son zamanlarda önemli bir alan edinmiştir. Medikal tedavi
cerrahiden önce, prosedürün anestezi riskini azaltmak için sıklıkla kullanılır ve ciddi hiperkortizolizmin kötü etkilerini kontrol eder. Yine cerrahinin semptomları kontrol etmede yetersiz kalması
durumunda esansiyel tedavi seçeneği olur ve bilateral adrenalektomi uygulanmasından önce denenmesi gerekir. RT de etki için 10 yıl ve daha fazla süre gerektiğinden bu ara zamanda medikal tedavi
uygulanır. İlaçlar iki gruba ayrılır.
1- Adrenolitik ajanlar
2- Nöromodülatör ilaçlar
Adrenolitik ajanlar: halen en başarılı kullanılan ilaçlardır.
Ketoconazole ( 2 x 300-600 mg/gün ): hipertansiyon ve diabetes mellitusu hızla geri döndürebilir.
Remisyon oranı ortalama %70 dir (25-93). Serum transaminazlarında geçici olark artış ciltte raş
GİS rahatsızlıkları yapabilir. Ciddi hepatik hasar 1/15000 dir. Seks steroidlerini inhibe ettiğinden
hirsutizm kadınlarda daha çok tercih edilir. Diğer yönden erkek de libido azalması ve jinekomasti
yapabilir. İlacın kolesterol sentezini inhibe ettiğide bilinmektedir.
Metyrapone ( 2-4 gr/gün): 11 beta hidroksilazı bloke eden bu ilaç kortizolde kısmi azalma yaparken
diğer adrenal androjenleri ve aldosteron sentezini artırabilir. Etkisi uzundur. RT sonrası metirapon
denen bir çalışmada 27 aylık takipde %83 oranında kortizol kontrolü sağlamıştır. Ana yan etkisi
hirsutizm dir. Akne yapabilir. En önemli potansiyel problem hipoadrenalizdir. Artmış mineralokortikidlere bağlı hipokalemi, ödem ve hipertansiyon sık olmasada tedavinin kesilmesini gerektirir.
Aminoglutethimide (3 x 250 mg/gün): kolestrolün pregnenolona dönüşümünü önler. Böylece sadece kortizolü degil östrojen ve aldesteron üretiminide engeller. Günümüzde sınırlı etkinliği nedeniyle
ilacın toksisitesini azaltmak amacıyla doz azaltmak için metirapona yandaş olarak kullanılır. Primer
yan etkisi jeneralize kendi kendini sınırlayan kaşıntılı raşdır. İlaç tiroid hormon sentezini inhibe
ettiğinden hipotiroidizme yol açabilir. Nadiren kemik iliği süpresyonu ve kolestaza neden olabilir.
Beraber kullanıldığında deksametazonun metabolizmasını artırdığından kortizol ihtiyacında hidrokortizon tercih edilir.
Mitotane (3-6 gr /gün, oral, 4 doza bölünerek): ilacın metaboliti adrenokortikal hücre mitekondirilerindeki makroproteinlere bağlandığından ve toksik etkiye sahip olduğundan primer kullanımı
adrenokortikal kanserli olgulardır. Son çalışmalarda ilaç kesildikten sonra bile etkisinin devam ettiği
görülmüştür.
34
Nöromodülatör ajanlar: somatostatin anologları ve dopamin agonistleridir. Klinik çalışmalarda
octreotid ve lanreotidin cushing hastalığında etkili olmadığı gözlensede nelson sendromunda octreotide yanıtın olabileceği söylenmektedir. Pasireotid ile yapılan son çalışmada günde iki kez 600 mcg
15 günde bir kullanıldığında hastaların % 76 sında İSK düzeyleri azalmış ve %17 sinde de normalize
olmuştur. Pasireotid tedavisi boyunca plazma ACTH seviyesinde ve serum kortizol seviyesinde de
azalma görülmüştür. Başlangıç İSK seviyesi ne kadar azsa pasireotide yanıt o kadar fazladır. Pasireotide bağlı en sık yan etki GİS bozukluğudur (%54). İnsülüni suprese eder ancak glukogan seviyesine
etki etmez ( hiperglisemi %36). GH ve IGF-1 seviyesini belirgin baskılar.
Dopamin agonistleri: bromokriptine yanıt olarak cushinglilerin % 50 sinde ACTH düzeyinde başlangıçta düşüş olsa da uzun dönemde bu başarı ancak küçük bir hasta yüzdesinde sürdürülebilir.
Buna kıyasla kabergolin D2 reseptörüne daha iyi bağlanır ve daha uzun etki süresine sahiptir. 1-3
mg/haftalık standart dozlarda kabergolin 3 ay verilince %60 hastada İSK de belirgin düşme %40
ında da İSK de normalizasyon sağlanmıştır. 24 ay 1-7mg /hafta dozda kabergolin ile tedavi edilen
hastaların %40 ında kortizol sekresyonunun kontrolünü sürdürdüğü %20 hastada tümör küçülmesini indüklediği gösterilmiştir. Yine kabergolin kortizol seviyesinin normalizasyonuna bakılmaksızın
cushingteki hipertansiyonu ve glukoz intoleransını azaltmıştır.
Kombine tedavi: insan kortikotrop adenomunda hem somatostatin hem dopamin reseptörü olduğuna göre SRL + dopamin agonisti kullanımı(pasireotid+kabergolin) yada somatostatin- dopamin
şimerik bileşenlerinin ( BIM-23A760) kullanımı akla yatkın bir yaklaşım olarak görülmektedir.
PPAR-gama agonisti: ACTH sekrete eden hipofiz tümörlerinde PPAR-gama reseptörü saptanmıştır.
Rosiglitazon ile farelerde sağlanan başarı insan çalışmalarında elde edilememiştir.
Retinoik asidin antiproliferatif etkiiyi artırması ektisinden faydalanılması düşünülmektedir.
Glukokortikoid reseptör antagonisti misepriston ile belirgin bir deneyim yoktur. Yapılan çalışmalarda ciddi hipokalemi ve hipertansiyon oluşturmuştur.
Kaynaklar
1. Mancini T , Porcelli T , Giustina A . Treatment of Cushing disease:Overview and recent findings.Therapeutics anc clinical risk management 2010;6:505/516.
2. Guignat L , Bertherat J , The diagnosis of cushing’s syndrome:an endokrine society clinical practice guidline:commentary
from a european perspective.European Journal of Endocrinology 2010;163:913
3. The diagnosis of cushing’s syndrome:an endocrine society clinical practice guidline.Journal of clinical endocrinology &
metabolism 2008;93:15261540.
35
HİPOPİTUİTARİZM
Tanım
Hipopitüitarizm (hipofiz bezi yetersizliği) bir veya daha fazla hipofiz hormonunun yetersiz yapımı
ve salınımı sonucu gelişen bir klinik sendromdur. Bir veya birkaç hipofiz hormonun eksikliği kısmi
(parsiyel) hipopitüitarizm, tüm hipofiz hormonlarının eksikliği ise panhipopitüitarizm olarak bilinir. Bir hipofiz hormonun eksikliğine izole hipopitüitarizm adı verilir. Hipopitüitarizm hipofiz bezi
patolojilerine bağlı gelişirse primer, hipotalamus patolojilerine bağlı gelişirse sekonderdir. Hipopitüitarizm prevalansı 45/100.000, insidansı yaklaşık 4/100.000/yıl vaka olduğu ve vakaların yaklaşık
yarısında üç ile beş hormon eksikliği rapor edilmiştir. Normal bireylere göre hipopitüitarizmli hastalarda mortalite oranı 1.2 ile 2.2 kat arttığı gösterilmiş.
Hipopitüitarizm nedenleri
Hipopitüitarizm kalıtsal (tablo 1) ve edinsel (tablo 2) bozukluklara bağlı gelişebilir.
Tablo 1. Hipopituitarizmin kalıtsal nedenleri
Gelişimsel neden
Genetik
KAL mutasyonu
Prader-Willi sendromu
Lawrence-Moon-Biedl sendromu
Reseptör
Melanokortin reseptörü
GHRH reseptörü
CRH reseptörü
GnRH reseptörü
Leptin ve leptin reseptör defekti
Yapısal
Pituiter aplazi
Pituiter hipoplazi
SSS kitleleri, ensefalosel
Transkripsyon faktör defekti
PITX2
Prop1
Pit-1(POU1F1)
HESX1
LH3
DAX1
Hormon mutasyonu
GH-1
Bioinaktiv GH
FSH b
LH b
POMC
TSH b
Eksik olan hormon
FSH, LH
FSH, LH
FSH, LH
GH
ACTH
FSH, LH
LH, FSH
Herhangi biri
Herhangi biri
Herhangi biri
GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH
PRL, GH, TSH
GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH
GH, PRL, TSH, LH, FSH
Adrenal, LH, FSH
GH
GH
FSH
LH
ACTH
TSH
36
Tablo 2. Hipopitüitarizmin edinsel nedenleri
Travmatik
Cerrahi rezeksiyon
Radyoterapiye bağlı hasar
Kafa travmaları
İnfiltratif/İnflamatuvar
Primer hipofizit
Lenfositik
Granülomatöz
Ksantomatöz
Sekonder hipofizit
Sarkoidozis
Histiositozis X
İnfeksiyonlar
Wegener granülomatosis
Takayasu hastalığı
Hemokromatosis
İnfeksiyonlar
Tüberküloz
Pnömosistis karini
Fungal (histoplazmosis, aspergilosis)
Parazitler (toksoplazmosis)
Viral (sitomegalovirüs)
Vasküler
Gebelikle ilişkili
Anevrizma
Apopleksi
Diyabet
Hipotansiyon
Arteritis
Orak hücre hastalığı
Neoplastik
Pituiter adenom
Parasellar kitle
Rathke kisti
Dermoid kist
Meningioma
Germinoma
Ependimoma
Glioma
Kranyofaringioma
Hipotalamik hamartoma, gangliositoma
Pitüiter metastazlar
Hematolojik maligniteler
Lösemi
Lenfoma
Fonksiyonel
Nütrisyonel
Kalori kısıtlaması
Malnütrisyon
Aşırı egzersiz
Kritik hastalıklar
Akut hastalıklar
Kronik böbrek yetersizliği
Kronik karaciğer yetersizliği
Hormonel
Hiperprolaktinemi
Hipotiroidizm
Cushing hastalığının tedavisi sonrası
İlaçlar
Anabolik steroidler
Glukokortikoid fazlalığı
GnRH agonistleri
Estrojen
Dopamin
Somatostatin analogları
Tiroid hormon fazlalığı
37
Klinik özelikler
Klinik bulgular eksik olan hormona, hormon eksikliğinin derecesine ve ortaya çıkış zamanına göre
değişir. Hipofiz kompresyonuna veya yıkıma bağlı gelişen hipopitüitarizmde hormon yetmezliği sıralaması zaman içinde GH, FSH, LH, TSH ve ACTH yetmezliği şeklinde gerçekleşir. PRL sekresyonu
en geç etkilenir. Çocukluk çağında başvuru nedeni büyüme geriliği iken, erişkinde hipogonadizm en
erken semptomdur.
Çocuklarda GH eksikliği büyüme ve gelişme geriliğine neden olurken, erişkinlerde anormal vücut
kompozisyonu, azalmış kas kitlesi ve gücü, halsizlik, azalmış kemik mineral yoğunluğu ve artmış
kardiovasküler risk görülür.
Gonadotropin eksikliği kadında menstrüel bozukluklara (oligo/amenore), meme atrofisine, infertiliteye, erkekte erektil disfonksiyona, kas kitlesinde azalma, genel kuvvetsizlik, infertilite, testis atrofisi
ve seksüel kıllarda azalma gibi bulgulara neden olur. Her iki cinste de kemik mineral yoğunluğunda
azalma tespit edilir.
Hipofizer yetmezliğin sonraki dönemlerinde TSH ve ACTH eksikliği ortaya çıkar. TSH eksikliği
çocukta büyüme geriliğine, çocuk ve erişkinde hipotiroidide görülen belirti ve bulgularına neden
olur. ACTH eksikliği sekonder adrenal yetmezliğe neden olur ve glukokortikoid eksikliğine mineralokortikoid eksikliği eşlik etmez. PRL eksikliği laktasyon yetmezliğine yol açar. Vazopressin yapımı
ve salgılanması azaldığında ise diabetes insipidus gelişir.
Tanı
Hipopitüitarizm (hipofizer apopleksi ve Sheehan sendromu gibi durumlar dışında) genellikle yavaş
bir gelişim gösterir. Subklinik formlar kolaylıkla gözden kaçabilir. Bu nedenle hipotalamik ve hipofiz
kitlesi, kraniofasyal anormalikleri, beynin inflamatuvar ve granülomatöz hastalıkları, baş ve boyun
bölgesine radyoterapi öyküsü, kafa travması, hipofiz ve komşu bölgelerin cerrahisi, yeni saptanmış
boş sella, doğum sırasında aşırı kanama gibi durumlarda hastalar hipofiz bezi yetersizliği yönünden
değerlendirilmelidir. Hipopitüitarizm şüphesi olan her hasta;
a) sellar ve parasellar bölgede yer kaplayan oluşum
b) pitüiter disfonksiyon belirti ve bulguları
yönünden ayrıntılı öykü ve fizik muayene ile değerlendirilmelidir. Tanı laboratuar olarak da desteklenmeli ve izlenmelidir. Laboratuar değerlendirme bazal trofik ve hedef endokrin bez hormonlarının
eşzamanlı ölçümü ile başlamalıdır.
TSH - serbest T3 (sT3), serbest T4 (sT4)
ACTH - kortizol
GH - IGF-1
FSH, LH - E2 (kadınlarda), testosteron (erkeklerde)
PRL
Tanı, hem hipofiz hem de hedef bez hormon düzeylerinin düşük saptanması ile konulur. Düşük sT3
ve sT4 düzeyine uygunsuz olarak normal veya düşük TSH düzeyi eşlik etmesi primer hipotiroidiyi
ekarte ettirerek santral hipotiroidiyi düşündürür. TRH stimulasyon testi rutin olmamakla birlikte bazen sekonder (hipofizer nedenli) ve tersiyer (hipotalamik nedenli) hipotiroidinin ayırımında
kullanılabilir.
38
ACTH ve kortizol salınımı pulsatil olup karakteristik bir diürnal ritm izler. Normal bazal koşullarda
(sabah saat 6.00 ile 8.00 arası) ölçülen düşük kortizol düzeyine, uygunsuz normal veya düşük ACTH
düzeyinin eşlik etmesi, ACTH rezervinin azaldığını gösterir. Sabah ölçülen serum kortizol düzeyi
18 μg/dl ve üzerinde ise hipotalamo-hipofiz aksın intakt olduğu, 3 μg/dl altında bir kortizol düzeyi ise adrenal yetmezliğin kesin kanıtı olduğu olarak ifade edilir. 3-19 μg/dl arasındaki kortizol
değerlerinde dinamik testlerin yapılması önerilir. ACTH rezervini değerlendirmek için kullanılan
dinamik testler aşağıda özetlenmiştir.
ACTH stimülasyon testi
ACTH stimülasyon testinde 250 μg ACTH (cosyntropin) i.v. olarak verilir. Serum kortizol düzeyi
0., 30. ve 60. dakikalarda alınan kan örneklerinde ölçülür. 18 μg/dl ve üzerinde ölçülen kortizol
değerleri ACTH rezervinin iyi olduğunu gösterir. Kortizol cevabı yeterli demek için pik kortizol
değerinin 20 μg/dl ve üzeri olarak da kabul edenler vardır.
Ülkemizde bulunan, synacten 1 mg ampul ile intramüsküler olarak yapılabilecek ACTH uyarı testi, yurtdışından intravenöz formu getirtemeyen merkezlerde uygulanabilir. Synacten depot ampul
(tetracosactin) 1 mg intramüsküler olarak uygulanır. Serum kortisol değerleri 0., 6. saat ve 24. saat
kan örneklerinde ölçülür, serum kortizol değeri >20 μg/dl ise test sonucu normal kabul edilebilir.
ACTH stimulasyon testi adrenal bezin fonksiyonel durumunu direk, hipotalamo-hipofizer aksı ise
indirekt olarak değerlendirir. Yeni ACTH yetmezliği gelişmiş vakalarda, adrenal bezlerde henüz atrofi
gelişmediği için dışardan verilen ACTH’ya kortizol cevabı yeterli olabilir ve bu vakalar atlanabilir.
1. Düşük doz (1 μg) ACTH stimülasyon testi
Verilen 250 μg ACTH suprafizyolojik bir doz olduğu için subklinik pitüiter ve adrenal yetmezlik
vakaları için düşük doz (1 μg) ACTH stimülasyon testi gündeme gelmiştir. Düşük doz ACTH stimülasyon testi hipotalamo-hipofiz-adrenal aksın değerlendirmesinde daha duyarlı olduğu gösterilmiştir.
2. İnsulin tolerans testi (İTT)
İTT hipotalamo-hipofiz-adrenal aksın ve GH rezervinin değerlendirilmesinde “altın standart” olarak kabul gören bir testtir. İTT’de 0.1-0.15 U/kg i.v. bolus regüler insulin verilerek hipoglisemi
oluşturulur. Hipoglisemi semptomları ile birlikte glukoz düzeyi 40 mg/dl’nin altına düştüğünde
belirli aralarla glukoz, kortizol ve gerekirse GH için kan örnekleri alınır. Hipotalamo-hipofizer aksın
normal olduğunu söyleyebilmek için hipoglisemi anındaki pik kortizol değeri 20 μg/dl ve üzerinde olmalıdır. İTT hekim gözetiminde yapılmalıdır. Yaşlılarda, kardiovasküler hastalığı ve epilepsisi
olanlarda yapılmamalıdır.
3. Metirapon testi
Metirapon 11-deoksikortizolü kortizole çeviren 11-β hidroksilaz enzimini inhibe eder. Normal kişilerde bu enzimin inhibisyonu ile kortizol düzeyi azalır, 11-deoksikortizol düzeyi ise 7 μg/dl ve üzerinde bir artış gösterir. Düşük kortizol düzeyi ACTH sekresyonunu artırır. Artmış 11-deoksikortizol
glukokortikoid aktivitesi olmadığından ACTH’yı baskılayamaz. ACTH rezervi olmadığı durumlarda ise 11-deoksikortizol düzeyinde yeterli artış olmaz. Metirapon testinde yeterli enzim inhibisyonu
olduğunu söyleyebilmek için test sonunda kortizol düzeyi 5 μg/dl’nin altında olmalıdır. Metirapon
ülkemizde yoktur.
39
Hipogonadotropik hipogonadizm (gonadotropin yetersizliği) tanısı erkeklerde düşük testosteron,
premenopozal kadınlarda düşük estradiol düzeyine normal veya düşük gonadotropin düzeylerinin
eşlik etmesi ile konulur. Menstrüel siklusu normal olan bir kadında hipofiz-gonad aksının değerlendirilmesi önerilmez. Postmenopozal kadınlarda yüksek olması beklenen gonadotropin düzeylerinin,
düşük saptanması gonadotropin yetersizliğini düşündürür. Hiperprolaktineminin bir hipogonadizm
nedeni olduğu unutulmamalıdır. Erişkinlerde GnRH testi ek bilgi sağlamadığı için önerilmemektedir.
Primer hipotalamo hipofizer hastalığı, radyoterapi ve beyin travması öyküsü, çocukluk çağında büyüme hormonu eksikliği öyküsü olması durumunda erişkinde büyüme hormonu eksikliği düşünülmeli ve laboratuar olarak kanıtlanmalıdır. Tanı için konsensusa göre hipotalamo-hipofizer hastalığı
ve bir veya daha fazla hipofiz hormon eksikliği olan erişkinlerde bir GH stimülasyon testi gerekirken,
izole GH eksikliği düşünülenlerde tanı için iki test gereklidir. GH noksanlığının tanısında kullanılan
testler aşağıda sıralanmıştır:
1) İTT
2) Kombine GHRH + arginin testi
3) Glukagon stimülasyon testi
4) Arginin stimülasyon testi
Erişkinde GH eksikliğinin tanısında IGF-1 düzeyinin ölçülmesi de yardımcı olabilir. Ancak malnütrisyon, karaciğer hastalıkları, diabetes melitus, hipotiroidizm gibi durumların düşük IGF-1 düzeyine neden olduğu unutulmamalıdır. GH eksikliği tanısında, IGF-1 düzeyi genç erişkinlerde daha
yararlıdır. Yaşın ilerlemesi ile IGF-1 düzeyinin GH eksikliğinde azalmış olarak bulunması daha düşük olasılık olduğu ve 65 yaş üzerinde, ağır GH eksikliği olanların sadece % 17’sinde IGF-1 düzeyinin normal değerlerin altında olduğu gösterilmiştir.
Poliüri (idrar volümü>3 L/gün veya 40 mL/kg/gün), polidipsi antidiüretik hormon eksikliğini
(ADH), yani diabetes insipidusu düşündürür. Tanıda plazma osmolaritesi, idrar dansitesi ve osmolaritesi yanında, 8 saatlik su kısıtlama testi ve test sonunda vazopressine verilen cevabın değerlendirilmesi yaygın olarak kullanılır. Ön hipofiz hormon eksikliğinin diabetes insipidus bulgularını
maskeleyebileceği unutulmamalıdır.
Pitüiter yetmezliğin nedenine yönelik görüntüleme yöntemleri ve diğer testler
Klinik ve laboratuar hipopitüitarizm varlığında hipotalamo-hipofiz bölgesine yönelik manyetik rezonans görüntüleme (MR) istenmelidir. Serum ve beyin-omurilik angiotensin konverting enzim
(nörosarkoidoz yönünden), serum ferritin (hemokromatozis), insan korionik gonadotropin (HCG)
(germ hücre tümörü) gibi tetkikler yardımcı testler olarak etyolojiyi aydınlatmada ek bilgi sağlayabilir. İzole/multipl pitüiter hormon eksikliği sendromlarında genetik testler de yararlı olabilir.
Hipopitüitarizmin tedavisi
Tedavi 1) altta yatan nedene yönelik ve 2) hormonal eksikliğe yönelik olarak iki başlık altında incelenebilir.
40
Hipofiz ve parasellar bölge tümörlerin tedavisi nedene yöneliktir. Hipopitüitarizmde hormon replasman tedavisi fizyolojik hormon salgısını taklit edecek ve homeostazı sağlayacak şekilde verilmelidir.
Tedavide GH, ADH ve fertilite sağlanması için kullanılan gonadotropinler dışında hedef endokrin
bez hormonları kullanılır. Her hipopitüitarizmli hasta, hastalığı ve tedavisi konusunda bilgilendirilmeli ve eğitilmelidir. ACTH yetersizliği olan hastalar, hastalıklarını tanıtan bilgiyi içeren kimlik,
kolye veya künye taşımalıdır. Stres durumlarında glukokortikoid replasman dozunun arttırılması gerektiği hastaya söylenmeli ve hasta bu konuda eğitilmelidir. ACTH eksikliği ile birlikte TSH eksikliği
de olan hastalarda tedavide öncelik ACTH eksikliğinin tedavisine verilmelidir. Hipopitüitarizm’de
hormon replasman tedavisi tablo 3’te özetlenmiştir
Tablo 3. Hipopitüitarizmde hormon replasman tedavisi
Hormon eksikliği
Replasman
Doz
GH
GH
0.27-0.7 mg s.c. akşam
ACTH
Hidrokortison veya
Prednison
10 mg sabah, 5 mg öğle, 5 mg akşam üstü
5 mg sabah (gerekirse 2.5 mg aksam)
TSH
Gonadotropinler
L-tiroksin
75-150 μg / gün
Kadın
Konjüge estrojen
veya
Estradiol valerate
Transdermal estradiol
0.625-1.25 mg /gün oral
Erkek
Testosteron
250 μg i.m. 2-3 haftada bir veya 50 mg/
gün transdermal jel
PRL
ADH
Desmopressin
10-40 μg / gün, 2-3 bölünmüş dozda
intranazal
1-2 mg/gün oral
25-100 μg/24 saat
300-600 μg/gün , 2-3 bölünmüş dozda,
oral
41
ERİŞKİNDE GH TEDAVİSİ
Erişkinde GH tedavisinin gerekçeleri ve amaçları
FDA 1996’da erişkinde GH tedavisi uygulamasını onaylamış olup GH tedavisinin nasıl ve ne dozda
uygulanacağı konusundaki tartışmalar kılavuzlara rağmen halen devam etmektedir. GH eksikliği
erişkinlerde başlıca şu bozukluklara sebep olmaktadır.
a) Vücut kompozisyonunda değişiklik (kas kitlesinde azalma, yağ dokusunda artış)
b) Lipid profilinde değişiklik
- HDL-kolesterolde azalma
- LDL-kolesterolde artış
c) Kemik mineral dansitesinde azalma
d) Kardiyovasküler mortalitede ve ilgili diğer risk faktörlerinde artış
e) Quality of life (QoL)’da bozulma
Erişkinde uzun süreli GH tedavi uygulaması ile bu bozukluklardaki düzelme farklı çalışmalarla gösterilmiştir.
Erişkin GH eksikliği sebepleri
GH eksikliğinin erişkinlerdeki sebepleri üç grup altında sınıflandırılabilir:
a- Çocuklukta başlayıp erişkin dönemde de devam eden GH eksikliği (konjenital-genetik)
b- Yapısal lezyonlar veya travmaya sekonder olarak gelişen erişkin GH eksikliği
c- İdiyopatik GH eksikliği
a. Çocuklukta başlayıp (konjenital-genetik) erişkin dönemde de devam eden GH eksiklikleri
izole olabileceği gibi çoklu hormon eksikliği şeklinde de görülebilir. Bunlar mutasyonlara,
otozomal geçişli hastalıklara ve konjenital anatomik anomalilere bağlı olabilir. Çeşitli infiltratif hastalıklar, tümörler, cerrahi müdahaleler de GH eksikliğine neden olabilir. Bilinen
mutasyonu, multipl hormon eksikliğine yol açan embriyopatik lezyonları yada irreversibl yapısal lezyonlar-hasarlar olmadıkça bu geçiş dönemi hastalarına erişkin çağda GH yetmezliği
açısından tekrar test yapılması önerilir.
b. Yapısal lezyonlara veya travmaya bağlı GH eksikliği erişkinde en sık görülen sebeptir. Bunlar
ara- sında en çok rastlanan hipofiz adenomları ve buna bağlı bir cerrahi müdahale ve radyoterapi sonucu ortaya çıkan GH eksikliğidir. Makroadenomlarda %30-60 oranında bir veya
daha fazla hormon eksikliği ortaya çıkabilir. Bunların dışında postpartum hipofiz nekrozu
(Sheehan Sendromu) ve travmatik beyin hasarı (TBH)’da GH eksikliği sebeplerindendir.
c- Erişkin idiyopatik GH eksikliği nadir görülür. Kabul edilebilir, kesin bir kriteri olmamakla
birlikte, GH’nın patolojik olaylardan ilk etkilenen hormon olması önemlidir. Klinik olarak izole idiyopatik GH eksikliğinden şüphelenmek ve GH stimülasyon testlerinde yetersiz
cevap almak yardımcı olabilir. Düşündüren klinik bulguların yokluğunda tek bir GH uyarı
testine yanıtın belirgin yanlış pozitiflik oranı yüksek olduğundan bu tanıyı koymadan önce 2
farklı testin yapılması önerilir. Düşük IGF-1 varlığıda bu tanının doğruluğu ihtimalini arttırır.
Panhipopituitarizm ihtimalide göz önüne alınarak GH eksikliği testleri yapmadan önce diğer
hormonların değerlendirilmeside yapılmalı ve varsa hormon eksiklikleri replase edilmelidir.
42
Erişkin GH eksikliğinin teşhisi
a) Klinik bulgular: Kas kitlesinde azalma, yağ kitlesinde artış, hayat kalitesinde azalma, anksiyete, emosyonel bozukluk, depresyon, halsizlik, isteksizlik, terlemede azalma, trunkal obezite,
bel-kalça oranında artış, libido da azalma v.b.
b) Bazal hormon ölçümleri: IGF-1 ve IGF-BP3 seviyesi: Erişkinde GH eksikliklerini ekarte
ettirmez.
c) Dinamik testler:
- İTT (İnsülin Tolerans Testi): Altın standart olarak kabul edilir. Pik GH < 3 ng/ml’ dir.
-
Arginin + GHRH: Son yıllarda üzerinde en çok durulan testlerdendir. Bununla birlikte son 10
yıl içindeki hipotalamik nedenli GH eksikliğinde ( örneğin radyasyon ) GHRH testi yanıltıcı
olabilir. GHRH ye ulaşılamıyorsa ve İTT yapılması kontrendike veya uygun değilse Glukagon
stimülasyon testi uygun olabilir.
- Arginin
- Klonidin - Levodopa
- Arginin + Levodopa - GHRH+GHRP-6
- Glukagon testi
* İki veya daha fazla hipofiz hormon eksikliği ile birlikte IGF seviyesinin <84 ng/ml olması GH
eksikliği için belirleyici olabilir.
* IGF-1 seviyesinin normal olması erişkin GH eksikliğini ekarte ettirmez fakat GH eksikliği
tanısı için prokavatif testi zorunlu kılar. Yani IGF-1 seviyesi erişkin GH eksikliğinin teşhisi
için iyi bir marker değildir. Bununla birlikte saptanmış GH düşüklüğü, katabolik durumların
yokluğunda ( karaciğer hastalığı, kötü kontrollü diyabet gibi ) ve oral östrojen tedavisi alınmıyorsa önemli derece GH eksikliği için güçlü bir bulgudur ve tedaviden fayda görebilecek
hastaların tespitinde faydalı olabilir ve dolayısıyla GH stimulasyon testi yapmayı gerektirir.
* Düşük IGF-1 seviyesinin olduğu durumlar; katabolik durumlar, karaciğer hastalıkları, böbrek bozuklukları v.b. dikkate alınmalıdır.
Multipl hormon eksiklikli yapısal lezyonu olan çocuklarda ve bunların genetik kökeni bulunmuş
çocuklarda GH eksikliği geri dönüşümsüz olduğundan GH tedavisine ara verildikten en az 1 ay
sonraki düşük IGF-1 düzeyi herhangi bir ek teste ihtiyaç duymaksızın GH eksikliğinin devam
ettiğinin bir göstergesidir.
3 yada daha fazla hipofizer aks eksikliğinin varlığı GH eksikliğini güçlü bir şekilde gösterir ve bu
durumda GH stimulasyon testi şart değildir.
Erişkin GH tedavisi başlama dozları, tedavi rejimleri
Erişkin GH replasman tedavisinde, dozlar çocuk hastalardan düşüktür. Ağırlığa, yaşa ve cinse göre
doz titrasyon rejimleri kullanılabilir.
* Kilo bazlı rejimlerden ziyade doz bireyselleştirilmelidir ve düşük dozda başlayıp klinik yanıt,
yan etkiler ve IGF-1 yanıtına göre doz titrasyonu yapılmalıdır.
43
* GH dozlamasında cinsiyet, östrojen durumu ve yaş göz önüne alınmalıdır. Çalışmalar östrojenin karaciğerde GH etkisinin spesifik non kompetitif post reseptör inhibitörünü stimule
ettiğini göstermiştir. Dolaşan IGF-1 düzeyinin %85 i karaciğer kaynaklı olduğu oral östrojen
için IGF-1 düzeylerinin stimulasyonunu süprese etmede daha büyük bir etkiye sahiptir ve
genelde kadınlar aynı IGF-1 düzeyine ulaşmak için daha yüksek GH dozlarına ihtiyaç duyarlar. Bununla birlikte kadınlar ve erkekler benzer IGF-1 yanıtlarına ulaştırıldıklarında bile
GH nun klinik son noktalar üzerine ( vucut yağı, LDL kolesterol seviyesi ve kemik turnover
markırları) etkileri kadınlarda hala körlenmiş durumdadır. Oral östrojen replasman tedavisi
alan kadınlar içinde bu durum geçerlidir.
* Kadınlarda östrojen tedavisi kesildiğinde veya oral östrojen ,transdermal östrojen tedavisine
geçildiğinde GH dozunun azaltılması gerekebilir. Yaşla birlikte GH replasman tedavisinin
dozu azaltılmalıdır.
* GH erişkin replasman tedavisinde daha çok tercih edilen kişiye göre doz uygulaması rejimidir. Buna göre doz 0.6 -1.2 IU/gün = 0.2 - 0.4mg/gün arasında uygulanır. Düşük doz
başlanıp IGF-1’in yaşa göre normal değerleri kriter alınarak yan etkilere göre doz arttırılabilir
(0.1-0.2 mg/gün, 1-2 ayda bir).
* GH sekresyonu normal olarak yaşla azalır ve yaşlı hastalar GH ile ilişkili yan etkilere daha
hassastırlar. Dolayısıyla GH doz rejimlerine yaşlı hastalarda daha düşük başlanmalı ve daha
uzun aralıklarla doz artırılmalıdır.
* 30-60 yaşları arasındaki hastalar için başlangıç dızu 0.2-0.3 mg/gün ve genelde bu doz yan
etki ile ilişkili değildir. Günlük doz her 1-2 ayda 0.1-0.2 mg artırılır amaç uygun klinik yanıta
ulaşmak yan etkilerden kaçınmak ve IGF-1 düzeyini yaş ile ilişkili referans aralığında tutmaktır. Sık kullanılan bir hedef IGF-1 için normal referans aralığın üst yarısına ulaşmaktır.
* 60 yaş üstü hastalarda daha düşük dozla başlanmalı ( 0.1-0.2mg/gün) ve artış daha yavaş
olmaldır.
* 30 yaş altı genç hastalar daha yüksek başlangıç dozundan (0.4-0.5 mg/gün) fayda görebilir.
* Pediatrik tedaviden dönüştürülen hastalar için daha da yüksek dozdan başlamak uygun olabilir.
* Birkaç ayda bir doz artırıldıktan sonra istenilen doza varıldığında, altı ayda bir düzenli takip
yapılmalıdır. Yan etkiler, IGF-1 seviyesi, lipid profili, kan şekeri ve kemik dansitometrisi
(1-2 yılda bir) gibi parametreler kontrol edilmelidir. Tedavi başlangıcında diğer hipofiz hormonlarının (tiroid, adrenal, gonadal) eksikliği de gözden geçirilmeli, gerekirse onlara yönelik
tedavi de yapılmalıdır. Bel çevresi ve yaşam kalitesinin değerlendirilmesi de tedaviye yanıtın
izlenmesinde ek bilgi sağlayabilir.
* IGF-1 ölçümü erişkinde GH eksikliğinin tanısı için iyi bir gösterge olmamasına karşılık GH
replasman tedavisinin takibinde ve monitorizasyonunda çok değerlidir.
* GH replasman tedavisi ne kadar süre verilmelidir? İstenilen hedefe varıldığında ve fayda sağlandı- ğında tedavi kesilmeli midir? Bu konu henüz açık değildir
Bir yıllık tedavi ile GH replasmanı ile objektif ve beklenilen fayda sağlanmamışsa tedavi kesilmelidir.
* Çocuklukta başlayıp erişkin döneme geçen ve GH eksikliği olan hastalarda tedavi kesilmişse
tekrar incelenip, somatik durumu ve diğer parametreler dikkate alınarak tedaviye tekrar başlan- malıdır. Bu safhada doz 0.2-0.5mg/gün ile başlanır ve yaş-cinse spesifik IGF-1 değerlerine göre doz ayarlanır. Genellikle 2 mg/gün üzerindeki doza gerek kalmaz. Bu vakalarda 6
ayda bir IGF-1 seviyesi kontrol edilmelidir. IGF-1 yanıtlarının çocuk başlangıçlı grupta daha
44
düşük olabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır.
* IGFBP-3 seviyesi ölçümü şu andaki bilgilere göre GH tedavisinin takibinde çok anlamlı
değil- dir.
Erişkin GH tedavisinin faydalı etkileri
a. Vücut kompozisyonu ve egzersiz kapasitesi üzerine GH tedavisi belirgin klinik faydalar sunar.
- Yağ kitlesinde azalma (özellikle abdominal bölgede)
- Bel-kalça oranında azalma
- Kaslı vücut kitlesinde artış
- Total vücut suyunda artış
Kalıcı GH eksikliği tespit edildikten sonra çocukluktan erişkinliğe geçiş periyodu boyunca tam bir
iskelet/kas matürasyonu elde etmek için adult kilosunun tamamlanmasından sonrada GH tedavisine
devam edilir.
b. Kardiyovasküler risk faktörleri üzerine
- LDL-kolesterolde azalma - Total kolesterolde azalma
- HDL-kolesterolde artış
- Kardiyak output ve stroke volümünde artış
- Diyastolik fonksiyonlarda düzelme
- Sol ventrikül kitlesinde artış
- Arterial intima media kalınlığında azalma
- İnflamatuar belirteçlerde azalma (C-RP ve IL-6)
- Kardiyak otonomik tonüste düzelme
c- Yaşam kalitesi üzerine
GH tedavisi birçok hastada yaşam kalitesini arttırır. yaşam kalitesindeki artış tedavinin 3.ayı ile 1.yılı
arasında fark edilir hale gelir.
Erişkin GH replasman tedavisi yan etkileri ve riskleri
* Yapılan çalışmalarda GH replasman tedavisinde doz arttırıldıkça yan etkilerin arttığı gösterilmiştir.
* Doza bağlı yan etkilerin en önemlisi sıvı retansiyonudur (%5-18). Bunun dışında parestezi,
eklem sertliği, periferik ödem, artralji ve miyalji olabilir. Karpal tünel sendromuna % 2 oranında rastlanmaktadır. Bu yan etkilere yaşlılarda, obezlerde ve kadınlarda daha sık rastlanıldığı bildirilmektedir. Yan etkiler genellikle doz azaltılınca kaybolmakta veya azalmaktadır. Sıvı
retansiyonuna bağlı olarak bazı hastalarda kan basıncında artış görülebilir.
* İnsülin rezistansı ve tip 2 diabetes mellitus gelişimi nadirdir. Bu daha çok yaş, vücut kompozisyonu ve genetik yatkınlık ile ilgili olabilir. Uygun doz rejimleri ile risk azaltılabilir. Diğer
yandan GH replasman tedavisinin risk faktörleri üzerine olumlu etkileri de insülin sensitivitesini arttırmaktadır. Bunları dikkate alarak GH replasmanı yapılacak diyabetik hastalarda
antidiabetik tedavi iyi takip edilmeli ve düzenlemeler yapılmalıdır.
* Retinopati GH replasman tedavisinde nadir görülen ciddi komplikasyonlarındandır. Çocuklarda benign intrakraniyal hipertansiyon bildirilmiştir.
* Yaşlılarda ve yüksek doz GH verilenlerde nadiren jinekomasti rapor edilmiştir.
45
* Erişkinde GH replasman tedavisine bağlı olarak intrakranial ve ekstrakranial tümör rekürrensini gösteren bulgular en azından 10 yıllık tedavi dönemi için gösterilememiştir. Ancak aktif
maliginite mevcudiyetinde GH tedavisi kontrendikedir.
* GH tedavisi sırasında sT4 ve serum kortizol seviyesinde azalma rapor edilmiştir. Bu açıdan
tedavi sırasında T4 seviyesi takip edilmeli, gerekirse T4 tedavi dozu arttırılmalıdır. Diğer
yandan hipotalamo-hipofizer-adrenal aks GH replasman tedavisi öncesi iyi bir şekilde değerlendirilmeli, gerekirse glukokortikoid replasmanı yapılmalıdır.
Sonuç olarak yapılan birçok çalışmada GH replasman tedavisinin faydaları ve etkinliği ortaya
koyulmuştur. En azından 10 yıllık tedavi tecrübesinde önemli bir yan etkisi olmadığı bildirilmektedir. Bütün bunlar dikkate alındığında uygun teşhis edilen hastalara, minimum etkili dozda maksimum faydayı sağlayacak şekilde tedavi uygulandığında maliyet açısından da tercih edilebilir bir
tedavi olacaktır.
46
HİPOFİZ BEZİ FONKSİYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ
ACTH, TSH, LH, FSH düzeylerinin düşük değerleri ile ile birlikte hedef organın düşük hormon
düzeyleri bulunduğunda sekonder yetersizlik tanısı kolayca konulabilir. Örneğin klinik hipogonadizm semptomlarıyla birlikte düşük gonadotropin ve düşük testosteron veya östrojen düzeyleri sekonder hipogonadizm düşündürür. Hipotalamik nedenlerle hipofizer nedenleri birbirinden ayırt
etmek için spesifik hipofiz uyarı testleri gereklidir. Bununla birlikte birçok vakada tedavileri farklı
olmadığı için hipofizer nedenlerle hipotalamik nedenleri birbirinden ayırt etmenin pratik önemi
olmamaktadır.
Hipofizer uyarı testleri
I. TSH Aksı
Hipofizer hastalığı olan bireylerde, serum TSH değerleri düşüktür ve direkt olarak tirotrof hücreleri uyaran intravenöz TRH uygulaması sonrası artmaz. Hipotalamik hastalığı olan hastalarda ise
hipotiroidi varlığında TSH düşük, normal veya hatta hafifçe yüksek olabilir. TRH uygulandıktan
sonra normal boyutta fakat gecikmiş TSH yükselmesi görülür. Normal veya artmış TSH düzeylerine
rağmen paradoksal olarak hipotiroidi varlığı bu hastalarda TSH biyoaktivitesinin düşük olması ile
açıklanır. TSH molekülünün tam biyolojik aktivite gösterebilmesi için endojen TRH gerekli görünmektedir.
TRH testi
Amaç: Hipofizer TSH salınım yetersizliğin olup olmadığını tanımlamada kullanılır
Yapılışı:
Yorumlama:
a. Bazal TSH için kan örneği alınır
b. Sentetik TRH 200-400 µg intravenöz uygulanır
c. TRH uygulandıktan 30 ve 60. dakikalarda TSH için kan örnekleri alınır.
TRH uygulaması sonrası TSH normal bireylerde 5 mIU veya daha fazla artar. Erişkinde ortalama tepe yanıt TRH uygulandıktan 20-40 dakika sonra, 15-16 mIU civarındadır. 40 yaş üzeri erkeklerde yanıt daha az olabilir. Bu grupta bazale göre 2 mIU
artışlar normal kabul edilebilir.
II. Gonadotropin Aksı
Sentetik GnRH, gonadotroflar için direkt bir uyarıcıdır. İntravenöz olarak injekte edilir; LH ve FSH
yanıtları değerlendirilir. Hipofizer harabiyeti tam olan hastalarda bazal serum LH ve FSH düzeyleri
düşüktür ve GnRH injeksiyonu sonrası artış olmaz. Hipotalamik hastalığı olan bireyler genel olarak
GnRH’ya yanıt verir. Bazen tam yanıt elde etmek için uzun sureli uygulamak (400µg , 5 gün süreyle)
gerekebilir.
Gonadotropin rezervi, kompetetif östrojen antagonisti olan oral klomifenle de değerlendirilebilir.
Normal erişkin erkek ve kadında klomifen uygulaması gonadal steroidlerin hipotalamus üzerine
47
inhibe edici feedback etkilerini bloke ederek hem LH hem de FSH düzeylerinin artışına yol açar.
Önemli bir araştırma aracı olmasına karşın klomifen testi pratikte seyrek uygulanmaktadır.
Gonadotropin-releasing hormon (GnRH) testi
Amaç: Hipofizer gonadotropin salınımını değerlendirmek
Yapılışı:
a. Kadın hastalarda menstruel siklusun erken folliküler fazında (1-7 gün) yapılması
tercih edilmelidir.
b. Gonadotrpinlerin pulsatil salınıyor olmasından dolayı GnRH uygulanmadan 15
dk ve hemen öncesinde en az 2 kan örneği alınmalıdır. Bu iki örnekten yapılan
LH ve FSH ölçümlerinin ortalaması bazal değer olarak kabul edilmelidir.
c. GnRH 100µg bolus intravenöz injeksiyon olarak verilir.
d. GnRH injeksiyonu sonrası 30, 60, 90 ve 120 dakikalarda kan örnekleri alınır.
Tepe yanıtı elde etme zamanının değişken olmasından ötürü ek 15 ve 45 dk örneklemeler testin güvenilirliğini artırır.
Yorumlama:
GnRH uygulamasına LH yanıtı FSH yanıtına göre genellikle daha erken ve abartılı olmaktadır. Normal erişkinlerde LH tepe değeri 15-45 dakikalar arası, FSH tepe değeri
ise sonraki dakikalarda gözlenir. Erişkinlerde GnRH uygulaması sonrası LH değerleri
en azından iki katı ve fazlası artar. Kadınlarda GnRH’ya LH yanıtı (fakat FSH yanıtı
değil) menstruel siklus değişkenliğinden etkilenmekte olup luteal fazda daha fazla LH
uyarısı oluşmaktadır. Erişkinlerde FSH değerlerinde 1.5-2 kat atış genelde görülmektedir. Fakat normal bireylerde bile FSH değerlerinde az bir değişiklik görülmesi nadir
değildir.
GnRH testi erişkinde hipofizer gonadotrpinlerin fonksiyonel kapasitesini ve yanıtını
değerlendirmede faydalıdır. Fakat bazal ve GnRH ile uyarılmış gonadotropin düzeyleri
tipik olarak düşük olan prepubertal çocuklarda faydalı değildir. Test hipofizer veya
hipotalamik nedenlere bağlı yetersiz yanıt elde edilen vakaları birbirinden ayırt etmede
faydalı değildir. Bilinen hipotalamik veya hipofizer hastalığı olan hastalarda yanıtsızlık,
yetersiz yanıt veya normal yanıt elde edilebilir. Bununla birlikte normal yanıt hipofizin
uyarıldığında gonadotropin salınım yeteneğine sahip olduğunu gösterir. Erkeklerde
primer hipogonadizm, kadınlarda polikistik over sendromunda GnRH’ya aşırı LH
yanıtı gözlenir.
III. ACTH Aksı
ACTH ölçümlerinin zor ve pahalı olması nedeniyle, ACTH salgısının yeterli olup olmadığı genellikle indirekt yollarla yapılmıştır.
Son yıllarda ACTH radyoimmunassay yöntemlerindeki gelişmeler plazma ACTH ölçümlerinin
daha yaygın kullanımına yol açmıştır. İndirekt değerlendirme yöntemleri olarak plazma kortizolü,
48
veya idrarda serbest kortizol düzeyi ve kortizol metabolitleri (17-hidroksisteroidler) kullanılabilir.
Belirgin adrenal yetersizliği olan hastalarda primer ve sekonder adrenal yetersizlik ayrımı ACTH’nin
en yüksek olduğu sabah 08:00-10:00 saatlerinde ölçümü yapılarak anlaşılabilir. Primer adrenal yetersizliği olan hastalarda düşük kortizol ölçümleriyle birlikte plazma ACTH artmıştır. Sekonder adrenal
yetersizliği olanlarda ise plazma kortizol düzeyi düşük iken ACTH düzeyi düşük veya normalin alt
sınırı değerlerdedir.
Uyarıcı testleri: İnsulin hipoglisemisi veya metirapon testi ACTH rezervindeki daha hafif düzeydeki
defektleri ortaya koymaya yardımcı olur.
- İnsulin hipoglisemisi sonrası plazma kortizol düzeyi 20 µg/dl üzerine genellikle en az 10 µg/dl üzeri
bir artış göstererek yükselir.
- Kısa (bir gecelik) metirapon testi oral metirapon (vücut ağırlığı>60 ise 3 gr, vücut ağırlığı <60 ise
2 gr) yatmadan önce az miktarda bir gıda ile bulantı yapmaması amacıyla verilir ve ertesi sabah saat
08:00’de 11-deoksikortizol düzeyi ölçülür. 11-deoksikortizol düzeyi > 7µg/dl ise yanıt normal kabul
edilir. 11-deoksikortizol düzeyinde artış normalin altında bulunursa aynı örnekte serum kortizol
düzeyine bakılarak yeterli enzimatik blokajın yapılıp yapılmadığına incelenmelidir. Serum kortizol
düzeyi 5µg/dl üzerinde bulunursa metiraponun iyi emilmediği ve testin daha yüksek ilaç dozuyla
tekrarlanması önerilir.
- ACTH uyarı testi indirekt olarak ACTH salgısını değerlendirmek için kullanılmaktadır. Kronik
ACTH eksikliği “cosyntropin” injeksiyonu [(sentetik ACTH, 1-24 amino asit) (250 intravenöz bolus)] sonrası 30. ve 60. dk serum kortizol yanıtının azalmasına yol açar. Bu testin sonuçları insulin
hipoglisemi uyarı testiyle yakın korelasyon gösterir. Normal bireylerde serum kortizol düzeyi uyarı
sonrası 20 µg/dl üzerine çıkar. Son yıllarda “cosyntropin” 1µg dozuyla yapılan uyarının bozulmuş
ACTH rezervini değerlendirmede daha yüksek bir hassasiyete sahip olduğu gösteren önemli araştırmalar olmasına karşın henüz yaygın olarak kullanılmamaktadır.
CRH uyarı testi
Amaç: Hipofizer ACTH salınımını değerlendirmek
Yapılışı:
a. 1 µg/kg (100 µg standart doz) ovine CRH intravenöz olarak saat 08:00’da verilir
b. 0, 15, 30, 60, 90 ve 120 dakikalarda ACTH ve kortizol için kan örnekleri alınır
Yorumlama:
Normal bireylerde bazal ACTH 2-4 kat artar, 20-100 pg/ml arası tepe değerine ulaşır.
Kortizol değerleri 20-25 µg/dl üzerine çıkar.
Primer adreal yetersizliği olan hastaların bazal ACTH değerleri yüksektir; ve CRH’ya
abartılı yanıt verir. Pituiter kortikotrof hücre kaybı olan sekonder adrenal yetersizliği
olan hastalarda CRH’ya ACTH yanıtı olmaz. Bununla birlikte hipotalamik disfonksiyonu olan hastalarda CRH’ya ACTH yanıtının tepe değeri gecikmiş olarak, uzamış
ve abartılı olarak gözlenir.
49
İnsulin-hipoglisemi uyarı testi
Amaç: Hipotalamo-hipofizer-adrenal aksı değerlendirmek
Yapılışı:
a) Test bir gecelik açlık sonrası sabah saatlerinde yapılır.
b) Damar yolu açılır ve gerektiğinde kullanılmak üzere %30-50 glukoz solusyonu hazır
bulundurulur.
c) Glukoz ve kortizol için kan örnekleri test öncesi ve insulin injeksiyonu sonrası 15,
30, 60, 90, 120 dakikalarda alınır.
d) 0.1 U/kg dozda insulin intravenöz injekte edilir. Obezite, akaromegali, hipofizer
Cushing hastalığı olan insulin direnci olan bireylerde daha yüksek dozlar (0.15 U/kg
veya 0.2 U/kg) uygulanır. Hipopituitarizmden kuşkulanılan hastalarda daha düşük
dozlar tavsiye edilir.
e) Bu test arginin tolerans testi ile ardışık yapılabilir. TRH ve LHRH testi ile bir arada
yapılabilir.
Yorumlama:
Hipofizer-adrenal aks değerlendirmesinde kan şekeri değerinin 40 mg/dl altına düşürülmesi ACTH / kortizol salınımı için yeterli uyarı oluşturur. Tepe kortizol değerinin 18-20
µg/dL üzerine çıkması intakt hipofizer/adrenal yanıt olduğunu gösterir. Subnormal yanıt
primer veye sekonder adrenal yetersizliği gösterir. Bu test özellikle daha önce glukortikoid tedavi öyküsü olan hastalarda güvenilirdir.
Yüksek plazma ve üriner kotikosteroid düzeyleri olan ve nispeten deksametazonla supresyona dirençli ağır depresyonu olan hastalarda insulin hipoglisemisi ile uyarılan plazma
kortizol yanıtı korunur. Cushing sendromlu hastalarda kortizol yanıtı gözlenmez.
Uyarılar:
Özellikle hipofizer-adrenal aks bozulmuş ise ciddi hipoglisemi oluşabilir. Bu nedenle yakın
monitorizasyon gereklidir ve testin sonlandırılması ile birlikte öğün verilmelidir. Bu test
epilepsi ve koroner arter hastalığı olan hastalarda yapılmamalıdır. Ellibeş yaş üzeri hastalarda gizli iskemik hastalık riskinden sakınarak alternatif testler tercih edilmelidir.
IV. GH Aksı
Serum GH düzeyleri erişkinde gün boyunda normaldir. Egzersiz, uyku, stres ve postprandial dönemde artar. En faydalı uyarı testleri insulin-hipoglisemi uyarı testi, anginin infüzyon veya L-DOPA
testidir. Erişkinde GH eksikliği inkomplet olabilir. Farklı kitlerin kullanımı ile aynı serum örneklerinin kullanımı halinde bile birbirinden farklı sonuçlar elde edilebilir. Her bireyde uyarı testlerine
test tekrarı halinde aynı yanıt elde edilemeyebilir. Buna karşın normal erişkin bireyde uyarı testleri
sonrasında serum GH değerleri en az 3-5 ng/ml üzerine çıkar. İnsulin hipoglisemi en güvenilir uyarandır. Serum IGF-I ve IGF binding protein 3 (IGFBP-3) tüm hastalarda düşük bulunmayabilir.
Yetersiz GH salınımı için tek başına bir kriter olmayabilir. Hipotiroid veya obez hastalarda GH-uyarı
testlerine yanıt bozulmuştur.
50
KRANİOFARENJİOMA
Hipofizin embriyonal gelişimi rathke kesesi olarak adlandırılan bir doku parçasından olmaktadır.
Kraniofarenjiomalar, rathke kesesi kalıntılarından köken alan oldukça nadir tümörlerdir. Rathke
kesesi tümörü veya adamantinoma olarak da adlandırılır. Görülme sıklığı yılda, bir milyonda 1-2
yeni olgudur. Benign olan bu tümörler solid, kistik (kolesterol kristalleri içeren yoğun bir sıvı ile
dolu) veya miks solid-kistik olabilir ve kalsifikasyon sık görülür. Ancak kraniofarenjiomaların çoğunda tek büyük bir kist veya çok sayıda kistik oluşuma rastlanır. Görülme sıklığı özellikle yaşamın iki
döneminde artış gösterir. Bu dönemlerden biri 5-15 yaş dönemi, diğeri ise 5. dekaddır. Çocuklarda
beyin tümörlerinin %9’unu oluştururken, erişkinlerde bu oran %1’dir. Yavaş büyüyen tümörlerdir,
büyümeleri semptomların ortaya çıkışından önceki birkaç yılı kapsayabilir.
Kraniofarenjiomalar sıklıkla hipofiz sapının suprasellar kısmından ve optik kiyazmaya yakın bölgeden gelişirler ve oldukça büyük boyutlara ulaşabilirler. Bu nedenle hipofiz sapına, çevre dokulara,
suprasellar sisterne doğru büyüyerek bu bölgelerde basıya yol açarlar. Çocuklarda genel olarak büyüme ve gelişme geriliğine yol açarken erişkin yaş grubunda erkeklerde impotans ve libido kaybı,
kadınlarda amenoreye neden olurlar. Kraniofarenjiomalar nadiren intrasellar gelişebilir ve erişkinde
hem suprasellar hem de intrasellar sellar bölgelerin birlikte tutulumu daha sıktır. Santral hipotiroidi
hastaların yaklaşık %40’ında ve sekonder adrenal yetmezlik hastaların yaklaşık %25’inde görülür.
Santral diabetes insipidus hastaların %10-20’sinde saptanır. Bu nedenle cerrahi öncesi hastaların endokrinolojik değerlendirilmesi ve uygun şekilde hormon replasman tedavisinin hayati önemi vardır.
Erişkinlerde her iki cinsde psikiyatrik yakınmalar, hafıza kaybı, uyku hali, depresyon, apati, inkontinans görülebilir. Kraniofarenjiomalara bağlı olarak ortaya çıkan semptom ve bulgular şu şekilde
sınıflandırılabilir:
1. Hipofize ve hipofiz sapına olan bası sonucu hormon sentez ve salınımının kesintiye uğraması
nedeniyle ortaya çıkan bulgular:
- Çocukta büyüme ve gelişme geriliği
- Puberte gecikmesi
- Adet düzensizliği
- Halsizlik, yorgunluk
- Cilt kuruluğu, soğuğa tahammülsüzlük, kabızlık
- Hipotansiyon
- Galaktore
2. Optik kiazma ve görme sinirine bası sonucu görme kaybı (bitemporal hemianopsiden tam
görme kaybına kadar değişebilir): Tanı anında hastaların %40-70’inde çeşitli derecelerde görme alan kaybı mevcuttur ve geç fark edildiğinden dolayı çocuklarda daha ileri düzeydedir.
3. Hipotalamusa bası sonucu; diabetes insipidus, özellikle karbonhidrat açlığının olduğu kontrolsüz iştah artışı (hiperfaji) ve buna bağlı hızlı kilo alımı, vücut ısı regülasyonunun bozulması, uyuklama hali, depresyon,
4. Diğer semptomlar; tipik olarak sabah olan baş ağrisi, bulantı ve kusma gibi artmış kafa içi
basıncını gösteren bulgular, davranış değişiklikleri,
51
Tanı
Kraniofarenjiomaların tanısı magnetik rezonans görüntüleme (MRG) veya bilgisayarlı tomografi
(BT) ile kitlenin görüntülenmesi yoluyla konur. Genellikle kalsifikasyon içermeleri nedeniyle kafatası radyografileri ve BT görüntüleri tipik görüntü verir. Kraniofarenjiomalı hastaların yaklaşık
%80’inde suprasellar bölgede kalsifikasyon ve %75’inde en az bir kist bulunur. Yani radyolojik olarak parasellar bölgede saptanan kistik kalsifiye lezyonlar büyük olasılıkla kraniofarenjiomadır. Ayırıcı
tanıda suprasellar bölgeyi tutan hipofiz makroadenomları, menenjioma, optik glioma, teratoma,
sistemik histiyositoz, sarkoidoz ve metastazlar gibi diğer parasellar bölge kitleleri dikkate alınmalıdır.
Ek olarak rathke kleft kisti ve araknoid kist gibi nonneoplastik kistik oluşumları da ayırıcı tanıda
düşünmek gerekir. Yukarıda bahsedilen klinik özellikle ve tipik radyolojik görünüm ile kraniofarenjioma ve diğer tümörler genellikle ayırılır. Tanıda kitleyi görüntülemek yanında hipotalamo-hipofizer
aksı değerlendirmek amacıyla hipofiz hormonlarının kontrolü, görme durumunu değerlendirmek
üzere görme alanı muayenesi yapılmalıdır. Ayrıca biyokimyasal parametreler de değerlendirilmelidir.
Diabetes insipidus kliniği olan hastalarda gereğinde susuzluk testi yapılabilir.
Tedavi ve takip
Tedavi öncelikle cerrahidir. Tümör hipofiz bölgesinde sınırlı ise transsfenoidal yol kullanılabilir. Ancak tümör, çoğu zaman olduğu gibi, hipofizer alanda kalmayip çevre dokulara yayılım göstermişse
kraniyotomi uygulanır. Transsfenoidal yolla operasyon uygulandığında anterior ve posterior hipofiz hasarı, intrakraniyal arterlerde, görme sinirinde hasar, serebrospinal sıvı sızıntısı ortaya çikabilir.
Transkraniyal operasyon ise karotislerde, koku ve görme sinirinde, hipotalamusda hasara yol açabilir.
Bazen hidrosefali nedeniyle şant da uygulanabilmektedir. Kraniofarenjiomaların oldukça büyük tümörler olmaları nedeniyle operasyon sonrasında genellikle rezidü adenom kalmaktadır. Bu nedenle
operasyon sonrası radyoterapi tercih edilmektedir. Radyoterapi ile tümör dokusunun küçültülmesi,
büyümesinin önlenmesi, normal hipofiz fonksiyonunun korunabilmesi, görmenin korunması amaçlanır. Gerek cerrahi, gerekse RT sonrası hastalar hipopituitarizm gelişmesi açısından izlenmelidir.
İzlem başlangıçta birkaç ayda bir, daha sonra yılda 1-2 kez yapılmalıdır. Gereğinde glukokortikoid,
tiroid hormonu, gonadal steroid ve büyüme hormonu replasmanı yapılmalıdır. Diabetes insipidus
tablosu bulunuyorsa desmopressin tedavisi uygulanmalıdır.
Hastalar tedavi sonrasında tümör büyüme olasılığı nedeniyle yıllık olarak veya BT ile takip edilmelidirler. Tedavi sonrası nüks olasılığının özellikle cerrahi tedaviyi takip eden ilk 3 yıl içinde fazla
olduğu, ancak bunun daha sonraki yıllarda da olabileceği unutulmamalıdır. Cerrahi sonrası RT uygulananlarda nüks olasılığı düşüktür.
52
DİABETES İNSİPİDUS
Hipotalamusta supraoptik ve paraventriküler nukleuslardan kalkan aksonlar hipofiz sapı içinde arka
hipofize uzanırlar. Vazopressin (AVP) veya antidiüretik hormon (ADH) ve oksitosin ayrı gangliyon
hücrelerinde yapılır ve nörohipofizde depolanır. AVP su tutulmasını kontrol eder ve aktivitesi susama
merkezince koordine edilir.
Vazopressin
AVP anterior hipotalamusta magnosellüler nöronlarda sentezlenir. AVP idrar konsantrasyonunu sağlayarak su tutar. Özellikle kollektör kanallarda distal tübüler epitelin kontraluminal yüzeyindeki V2
reseptörlerine bağlanır. Burada AVP, lümenden medüller interstisyuma hidroosmatik akışı artırır.
Böylece vücut sıvılarının osmolalite ve volüm stabilitelerini sağlar. AVP yüksek konsantrasyonlarda
V1 reseptörleri ile etkileşir ve şiddetli hipotansiyonlarda cevap olarak vazokonstriksiyon sağlar. Özofagus varis kanamalarında vazopressin infüzyonu bu nedenle tedavi amacıyla kullanılır.
AVP konsantrasyonlarını idrar ve plazmada ölçmek mümkündür. Normal şartlarda periferal plazma
AVP konsantrasyonu 1.3-6 ng/L arasında değişir. AVP kanda gece ve sabah erken saatlerde en yüksek
seviyesine ulaşır.
AVP salınımının kontrolü
Osmoregülasyon: Normal şartlarda AVP salınımı hipotalamustaki osmeroreseptörlerle kontrol edilir. Hipertonik salin solüsyonu infüzyonunu takiben, AVP plazma osmolitesi 287.3 mmol/kg olunca
salınmaya başlar. %1 kadar plazma osmolalitesinde artış olunca susama uyarılır ve AVP salınır. Normal plazma osmolalitesi 287 mmol/kg’dur.
Volüm Regülasyonu : Hafif volüm kayıplarının ADH salınımı üzerine etkisi azdır ama % 10 üzerinde volüm kaybı ADH’ı önemli derecede arttırır. Plazma volümündeki azalma sol artrium ve pulmoner venlerdeki gerilim reseptörleri aracılığı ile AVP’nin salınımına yol açar. Ayrıca ciddi hipotansiyon
sonucu aktivite olan baroreseptör regülasyonun da rolü vardır. Nörotransmitter ve nöropeptidler de
nöroregülasyonda AVP sentezinde rol alırlar. Hipovolemide renin stimüle olur ve anjiyotensin yapılır. Anjiyotensin II’ninde susamayı ve ADH sekresyonunu stimüle edici rolü vardır. Stress, emezis,
ağrı, cerrahi ve hipnozlarda da yüksek merkezlerin muhtemel etkisi sonucu antidiüretik etki görülür.
Yaşla beraber de AVP salınımı artar. Nikotin, morfin, vinkristin, vinblastin, siklofosfamid, klofibrat,
klorpropamid, trisiklik antidepresanlar, antikonvülzanlar AVP salınımını uyarır. Etanol ve narkotik
antagonistler diüretik etki gösterir. Plazma osmolalitesi 292 mmol/kg’a gelince susama merkezi uyarılır. Adrenal korteks hormonları ile arka hipofiz arasında su atılımı açısından antagonist etkileşim
vardır. Gebelikte ADH salınım eşiği düşer.
Santral Diabetes İnsipidus
Patofizyoloji: AVP salınımını kontrol eden fizyolojik mekanizma çeşitli kademelerdeki lezyonlara
bağlı olabilir. Dört tip santral diabetes insipidus (DI) tarif edilmiştir. Birinci tipinde AVP salınımı hiç
yoktur. İkinci tipinde osmoreseptör defekti vardır. Ancak ciddi dehidratasyonlarda AVP sekresyonu
53
mümkün olur. Üçüncü tipinde kısmi AVP salınımı vardır. Bunlarda AVP salınımı için osmotik eşik
yükselmiştir, reseptör yüksek derecelerde uyarılabilir ve cevapta çok yeterli değildir. Dördüncü tipinde normal plazma osmolalitesinde bile AVP salınır ancak miktar olarak normalin altında salınma
vardır. İkinci, üçüncü ve dördüncü tipler yeterli ve uygun stimülasa cevap verebilirler ve hafif poliüri
nedeniyle asemptomatik kalabilirler.
Etyoloji
1. Hipotalamus ve hipofizin neopalastik veya infiltratif lezyonları (Hipofiz adenomları, kraniyofarinjiyoma, germinoma, pinealoma, metastatik tümörler, lösemi, histiositozis x, sarkoidoz). Hipofiz adenomları büyük olsalar bile Diabetes İnsipitusa yol açmaları nadirdir.
Hipotalamik tümörler (kraniyofarinjioma gibi) veya buranın infiltratif ve invazif lezyonları
daha sık yol açar. Bu lezyonlar hipofiz sapını tahrip ederek yani hipotalamik nörohipofizyel
sinir bağlantısını keserek veya direkt ADH sentezleyen hipotalamik nöronları tahrip ederek
Diabetes İnsipidusa yol açar.
2. Hipofiz veya hipotalamus cerrahisi sonrası: Operasyondan 1-6 gün sonra ortaya çıkar ve
genellikle birkaç gün içinde iyileşir. Bu iskemiye bağlıdır (%5). Ancak tam hasar varsa 1-5
günlük aradan sonra tekrar başlar ve kronik hale geçer (%2). Kalıcı diabetes insipidus ancak
hipofiz sapının yüksek seviyelerindeki kesilerinde gelişebilir. Bunlarda supraoptik nukleusta
retrograd olarak nöron dejenerasyonu gelişir. Cerrahiden sonra uygunsuz ADH sendromu da
görülebilir (%7).
3. Ciddi kafa travması : Spontan olarak aksonların rejenerasyonuna bağlı 6 ay içinde remisyon
olabilir.
4. İdyopatik : Genellikle çocuklukta başlar. İdyopatik demek için tümör veya başka bir lezyon
olup olmadığını önceden dikkatlice incelemek gerekir. Ön hipofiz yetersizliği, hiperprolaktinemi veya sellar lezyona işaret eden radyolojik bulgu şüphesi varsa hasta 3-12 ay aralarla
izlenmelidir. Bu vakalarda supraoptik ve paraventriküler nukleuslar azalmış veya nukleuslara
karşı antikor gelişmiş olabilir. Nadiren kalıtsal olarak geçebilir veya otomozal ressesif bir hastalık olan DIDMOAD (DI, DM, optik atrofi, sağırlık) veya diğer adıyla Wolfram Sendromu ile birlikte olabilir. Şok, kardipulmoner arrest, hipertansif ensefalopati, zehirlenmeler ve
menenjitler gibi travmatik olmayan ensefalomalazilerde neden olabilir. Gebelik sırasında DI
gelişebilir. Gebelik sırasında AVP’ye rezistan DI’da oluşabilir. Bunlarda plasental vazopressinaz seviyeleri artmıştır. Desmopressin tedavisine cevap verirler.
Nefrojenik Diabetes İnsipidus
ADH’ya renal cevap yoktur. ADH normal veya yüksektir. Nedenleri Tablo 1’de verilmiştir. Böbreğin
özellikle medulla ve kollektör kanallarını tutan kronik renal hastalıklar nefrojenik Diabetes İnsipidusa neden olur. Hipokalemi ve hiperkalsemi gibi elektrolit bozuklukları da yol açabilir. Lityum,
demeklosiklin gibi ilaçlarla da oluşabilir. Nadiren herediter formları da görülebilir.
Primer Polidipsi
Psikojenik veya susama regülasyonunun (osmotik veya nonosmotik) değişikliğe uğramasına bağlı
susama bozukluğudur. Günde 5 L’yi geçen aşırı su içimi vardır. ADH baskılanır ve poliüri olur.
54
Tablo 1: Majör poliürik sendromlar
I. Primer su alım ve atılımına bağlı
A. Aşırı su alımı
1. Psikolojik polidipsi (primer)
2. Hipotalamik
3. İlaçlara bağlı
Thioridazine
Klorpromazin
Antikolinerjikler
B. Tubuler reabsorbsiyon yetersizliği
1. AVP yetersizliği
2. AVP’ye cevapsızlık
Nefrojenik (Konjenital)
(Akkiz)
a. Kr. Renal hastalıklar
Obstrüktif üropati sonrası, unilateral arter stenozu, renal transplantasyon sonrası,
akut tubuler nekroz sonrası
b. Potasyum eksikliği
c. Kronik hiperkalsemi
d. İlaçlara bağlı
Lityum
Metoksifluran anestezisi
Demoklosiklin
e. Çeşitli hastalıklar
Multiple myeloma
Amiloidoz
Sickle cell anemi
Sjögren sendromu
II. Osmotik diürez
Glukoz (Diabetes Mellitus)
Sodyum klorid
Nikotin
III. Karışık
Psikoz
Hipotiroidi
Glukokortikoid yetmezliği
Postoperatif
İdyopatik
Klinik
Poliüri, aşırı susama hissi ve polidipsi ile karakterizedir. Genellikle akut başlar. İdrar miktarı günde
16-24 L’ye ulaşabilir. Tüm gün ve gece boyunca 30-60 dakikada bir miktürasyona ihtiyaç duyulur. Sıklıkla idrar miktarı 2.5-6 L arasındadır. Ciddi vakalarda idrar konsantrasyonu (<290 mmol/
kg’nın, dansite 1005’in altında) serum seviyesinden düşüktür. Plazma osmolalitesi >290 mOsm’dır.
Serum osmolalitesinde hafif artış olur ve susama merkezleri uyarılır. Soğuk içeceklere karşı istek
artar. Kaybedilen su polidipsi ile yerine geldiğinden dehidratasyon aşikar değildir. Eğer su alımı yeterli olmazsa dehidratasyon ve hipernatremi yükselerek ciddi boyutlara ulaşır. Halsizlik, ateş, pisişik
55
bozukluklar ve ölüm olur. Normalde şuur açıksa ve susama merkezi tahrip olmazsa dehidratasyon
olmaz. Operasyonda anestezi etkisi ile ve kafa travması sonucu şuur kapalı olacağından dikkatli
olmak gerekir.
Tanı
Polidipsi ve poliüri vardır. Ciddi vakalarda idrar konsantrasyonu 290 mmol/kg su altındadır. İdrar
osmolalitesi ölçerek tanı konur. İdrar plazmaya göre daha az konsantredir. Plazma osmolalitesi normalden yüksektir. Primer polidipside ise hem idrar hem plazma osmolalitesi düşüktür. Bu random
ölçümlerin sensitivitesi düşüktür. Tanı için susuzluk ve vazopressin testine ihtiyaç vardır. Plazma
AVP tayini pahalı, zaman alıcı ve gerekli değildir. Nadiren tanı için AVP ölçümü gerekebilir.
Dehidratasyon testi (Susuzluk testi): Dehidratasyon testi öncesi ve sonrası idrar osmolalite düzeyleri ile vazopressin verildikten idrar osmolalitesinin takibi hem tanıyı koydurur hem de vazopressin
eksikliğinin diğer poliüri nedenlerinden ayrılmasını sağlar.
Poliüri 10 litreden fazla ise sabah erken teste başlanır. Testten önceki gece bolca sıvı alımına izin
verilir. Hasta test boyunca yakın gözlem altında tutulur. Bu ağır vakalarda dehidratasyon hastanın
hayatını tehdit edeceğinden, primer polidipside de hastanın gizli su alımını önlemek için gereklidir.
Hafif vakalarda teste gece yarısı başlanılabilir. 12-18 saat sıvı alımına izin verilmez. Kuru yiyecekler
alabilir. Hasta her saat başı tartılır. Hastanın testin başlangıcındaki kilosunun % 3’ünden fazlasını
kaybetmesine izin verilmez, aksi halde hastanın hayatı tehlikeye girer. İdrar volüm ve osmolalitesi
(imkan yoksa dansitesi) saat başı ölçülür. İki saatte bir plazma osmolalitesi ve gerekirse AVP için
kan örneği alınır. İdrar dansitesi veya osmolalitesi eğer son 3 ölçümde stabilleşir ve değişmezse 4
µg desmopressin intramuskuler (nazal yoldan 10 µg desmopressin) verilir ve aşırı olmamak şartıyla
yemesine ve içmesine izin verilir. 1,3,5 ve 16. saatte idrar osmolalite veya dansitesi ölçülür. 5 ve 16.
saatlerde osmolalite ölçmek için kan örneği alınır.
Normal kişide idrar volümü azalır, dansite artar. Diabetes insipidus’lu hastada ise idrar dansitesi
1005’in altında kalır. Normal kişilerde vazopressin verildikten sonra idrar osmolalitesi % 9’dan fazla
artmaz, santral DI’da % 50’den fazla artar. Nefrojenik DI’da susuzluktan sonra hafif artış olur, ama
desmopressine cevap vermez. Primer polidipside susuzluk testine geç cevap verir ve eksojen vezopressinden sonra da %9’dan az cevap verir. Plazma osmolalitesi aşağıdaki formülle hesaplanabilir.
BUN ng/dL
KŞ mg/dL
2 (Na mEq + K mEq) + ————— + ——————
2.8 18
Ayırıcı tanı
DI’un nefrojenik DI ve primer polidipsi (psikojenik’den) ayrılması gerekir. Ayrıca osmotik diürezde
ayırıcı tanı da önemlidir. Majör poliürik sendromlar tablo 1’de gösterilmiştir. Su dengesi susama
mekanizmasıyla su alımının artırılması ve ADH’un kontrol ettiği su atılımıyla tam olarak kontrol
edilir. Ortalama su kaybı günde 2.5-3 L’dir. Günde ortalama idrarla 1500 mL, deri yoluyla 600 mL,
akciğerler yoluyla 400 mL, feçesle 100 mL su kaybolur. Normal idrar miktarı günde 1.5 L ve osmolalite 600 mosm/kg’dur. Tablo 2 ve 3’de ise tanıda kullanılan test sonuçları gösterilmiştir.
56
Tedavi
Santral DI tedavisinde desmopressin kullanılır. Günlük doz intramuskuler kullanılırsa 1-4 µg, intranazal yolla ise günde 2-3 kez ve 10-20 µg (0.1-0.2 cc)’dir. Nazal sprey tercih edilen yoldur. Üst
solunum yolu enfeksiyonu ve allerjik rinitte nazal emilim bozulur. Oral formları da vardır. Serum
sodyum ve osmolalitesi takip edilir. Kısmi AVP eksikliği olan vakalarda AVP stimülanı klorpropamid
kullanılabilir (200-500 mg/gün). Hipoglisemik bir ajan olduğundan dikkatli kullanılmalıdır. Karbamazepinde bu amaçla kullanılabilir (200-400 mg/gün).
Nefrojenik DI’da ise tiyazid veya diğer diüretik kullanılır, tuz kısıtlanır. Prostaglandin sentez inhibitörleri de kullanılabilir. Böylece hasta hafif sodyum eksikliğinde tutulur. Böbrekteki solüt yükü
azalır ve dolayısıyla proksimal tübüler reabsorpsiyon artar. Distal tübüler akımın azalması sodyum
konsantrasyonunu arttırır ve böylece su kaybı azalır. Şuurları kapalı hastaların sıvı kayıplarının
dikkatlice hesaplanması ve hipernatreminin göz önüne alınması gerekir. Su kaybı aşağıdaki formülle
hesaplanabilir.
Su kaybı : 0.6 x Beden ağırlığı x ([Na]-140)/140
Ciddi hipernatremisi olanlarda serebral ödeme yol açmamak için tedaviye normal salinle başlanır.
Hafif vakalarda veya daha sonra hipotonik sıvılar verilebilir.
Uygunsuz Antidiürez Sendromu
Uygunsuz antidiürez sendromu (SIAD) önemli bir hiponatremi nedenidir. Hiponatremi nedenleri
tablo 4’de gösterilmiştir. SIAD’de total su miktarı artmasına rağmen klinik bulgu vermez. Su intrasellüler ve ekstresellüler bölümlere dağılmıştır. Tanı kriterleri tablo 5’de verilmiştir. Tanıda vazopressin (AVP) ölçümü yardımcı olmaz. Diğer hiponatremi nedenlerinin % 90’ında da AVP seviyeleri
yüksek bulunabilir. SIAD nedenleri Tablo 6’da gösterilmiştir. Dört tipi vardır.
Tip I : En sık bu tipine rastlanır. Plazma osmolalitesinden etkilenmeyen ileri derecede AVP sekresyonu mevcuttur. Genellikle neoplastik vakalarda görülür. Bunlarda çeşitli mekanizmalar ileri
sürülmüştür. Ektopik salınım, hızla oynayan osmotik olmayan stimuluslar veya nörohipofizde elektriki dengesizlik AVP sekresyonun artışına neden olabilir.
Tip 2’de osmoregülatuvar defekt vardır.
Tip 3’de plazma sadece hipotonik olduğu zaman osmoregülasyon bozulmuştur. Sürekli AVP sekresyonu vardır. Büyük ihtimalle nörohipofizdeki bir hasar sonucu AVP kaçışı söz konusudur.
Tip 4 nadir görülür. AVP regülasyonu normaldir. AVP dışında diğer antidiüretik etkili hormonların
etkisi olduğu ileri sürülmektedir veya böbrekte bir defekt olabilir.
Tedavi
Hafif vakalar tedavi gerektirmeyebilir. SIAD’ye yol açan neden tedavi edilmelidir. Sıvı kısıtlaması
yapılır, loop diüretikleri (furasemid) kullanılır veya AVP inhibitörleri (demoklosiklin, lityum, fenitoin) kullanılır. Hiponatreminin düzeltilmesi gerekir. Hızlı tedavi uygun değildir. Sodyum yavaş
artırılmalıdır.
57
Tablo 2: Poliürik sendromlarda tanı testleri
Nörojenik DI
Nefrojenik DI
Psikojenik Polidipsi
- Plazma osmolalitesi*
Y
Y
D
- İdrar osmolalitesi*
D
D
D
- Susuzluk testinde İdrar
osmolalitesi
Değişiklik yok
Değişiklik yok
Yükselir
-Vazopressin verildikten
sonra idrar osmolalitesi
Yükselir
Değişiklik yok
Yükselir
D
N,Y
D
- Plazma vazopressin
Y: Yüksek
D: Düşük
N: normal
* : Random
Tablo 3: Susuzluk testinin yorumu
İdrar osmolalitesi (mosm/kg)
Dehidratasyondan sonra
Desmopressinden sonra
Tanı
> 750
> 750
Normal
< 300
> 750
SDI
< 300
< 300
NDI
300-750
< 750
Parsiyel SDI, NDI, PP
SDI : Santral DI
NDI : Nefrojenik DI
PP: Primer polidipsi
Tablo 4 : Hiponatreminin sınıflandırılması
Tip
Hipervolemik
Normovolemik
Hipovolemik
Mekanizma
- Ekstrasellüler Na+
artmış
- Vücut sıvısı artmış
normal
- Vücut sıvısı artmış
azalmış
- Vücut sıvısı hafif
azalmış
Örnek
Kalp yetmezliği
Siroz
Nefrotik sendrom
Renal yetmezlik
SIAD
Kortizol Eksikliği
Hipotiroidi
GIS kayıp
Terleme
Addison
Renal kayıp
Tablo 5 : SIAD’da tanı
-
-
-
-
-
Plazma hipotonisitesi (< 280 mosm/kg), hiponatremi
İdrar osmolalitesi > plazma osmolalitesi
İdrarla aşırı sodyum kaybı (> 40 mEq/L)
Volüm kaybı yok, ödem yok
Renal, adrenal ve tiroid fonksiyonları normal
58
Tablo 6 : Uygunsuz Antidiüretik Hormon Sendromu nedenleri
.
Tümörler
Kanserler –özellikle akciğer
Timoma
Sarkoma
Mezotelyoma
Solunum sistemi hastalıkları
Pnömoni
Tüberküloz
Ampiyem
Pnömotoraks
Astma
Pozitif- basınç ventilasyonu
Santral sinir sistemi bozuklukları
Menenjit
Ensefalit
Kafa travması
Beyin tümörü
Subaraknoid kanama
Serebral tromboz
Guillain-Barre sendromu
Akut infermittan porfiria İlaçlar
Vazopressin
Oksitosin
Vinkristin
Vinblastin
Siklofosfamid
Klorpropamid
Karbamazepin
Klofibrat
Tiazidler
MAO inhibitörleri
Fenotiyazinler
Serotonin reuptake inhibitörleri
HİV
59
HİPOFİZER İNSİDENTİLOMALAR
Tanım
Hipofizer insidentiloma; İlişkisiz bir nedenle yapılan görüntülemede ( Görüntüleme çalışması ;
görme kaybı, hipopitutiarizm veya aşırı hormon salınımını düşündüren semptomlar ve bulgular
nedeniyle yapılmış olmamalıdır.) saptanan, daha önceden varlığından şüphelenilmeyen hipofizer
adenom veya kistik bir lezyondur(1). Hipofizer insidentilomanın sınıflamasında;1cm’den küçük lezyonlar Mikroinsidentiloma, 1 cm ve üzeri lezyonlar makroinsidentiloma olarak isimlendirilir.
Etyoloji
İnsidentilomalar nadiren cerrahiye gittiğinden bir çoğunun gerçek patolojik tanısı bilinmemektedir.
Bir cerrahi seride %91i pitutiar adenom, % 9 u ise kraniofarengiom ve rathke kesesi kisti gibi pitutiar
dışı olarak değerlendirilmiştir(2).
Etyolojinin bu cerrahi seriye benzer olup olmadığı bilinmemektedir. Bir diğer çalışmada 29 insidentilomalı hastanın değerlendirilmesinde 23 adenom, 4 rathke kesesi kisti, 2 tane kraniofaringioma
saptanmıştır(3,4,5). Bu 23 adenomun 20 sinin histokimyasal analizinde; % 50 sinin herhangi bir
hormon salgılamadığı, %20 sinin birden çok hormon salgıladığı , %15 gonadatrop pozitif ve
%10‘da büyüme hormonunun (GH) pozitif bulunduğu bildirilmiştir(3,4,5). Aşikar semptomları
olmayan 139 kitle lezyonlu diğer bir seride çoğu rathke kesesi kisti veya kraniofaringioma olan 73
kistik lezyon bulunurken(6), kistik olmayan insidentilomaların tümü fonksiyonel olmayan hipofizer adenom olarak saptanmıştır(7,8).
Epidemiyoloji
Hipofizer insidentiloma prevelansı ya otopsi serilerinde yada CT-MR çekilen hasta sonuçlarından
tahmin edilmektedir. Otopsi serilerinde ortalama pitutiar adenom sıklığı %10,6 dır(9). Bu insidentilomalar yaş ve cinsiyet olarak eşit dağılmıştır ve neredeyse tümü mikroadenomdur. Hipofizer hastalık dışı herhangi bir nedenle görüntüleme yapılan hastallarda; CT de % 4-20 (10,11,12) , MR da
da %10-38 oranında hipofizer insidentiloma bulunur(13). Yine BT ile %0,2 makroinsidentiloma
tespit edilirken(14) MR da %0,16 makroinsidentiloma saptanır(15). Tüm çalışmalardan elde edilen
havuz verilerinden insidentilomaların %45 nin makroinsidentiloma %55 inin ise mikroinsidentiloma olduğu anlaşılmaktadır(16,17,18,19,20).
Tanı ve Klinik-Laboratuvar Değerlendirme
Tüm hastalara semptom içermese bile hormon hipersekresyonu açısından klinik ve laboratuvar
değerlendirmesi yapılmalıdır. Başlangıç değerlendirmesi hormon sekresyonu ve hipopitutiarizmin
varlığını araştırmalıdır(21). Hipersekresyonun değerlendirilmesi için : ACTH, Prolaktin, GH ölçülmelidir. Bulgular tüm olgularda önceliği prolaktin’in değerlendirilmesine vermektedir. Büyük
makroinsidentilomalılar için prolaktin kanca etkisi nedeniyle dilüe serumla çalışılmalıdır. Prolaktinomalar , hipofizer insidentilomalar içinde en yaygın grubu oluşturabilir. Hiperprolaktinemili hasta
sap basısına bağlı hafif orta hiperprolaktinemiyi ayırmak amacıyla dopamin agonisti tedavisine alınmalıdır. Sap basısı olanlarda dopamin agonisti ile küçülme olmaz ve insidentiloma ilaca rağmen hala
büyüyebilir. Bu durumda görüntüleme tekrarı gerekir.
60
Sessiz GH sekrete eden tümörler nadirse de değerlendirme önerilir. Prospektif bir çalışamada 11
makroinsidentiolamalı hastanın birinde growth hormon ve IGF-1 değerinin yüksek çıktığı bildirilmiştir(22). Muhtemel bir kortikotrop üretimi nedeniyle kortizol aşırılığının değerlendirilmesi ancak
klinik şüphe varlığında önerilmektedir. İnsidentilomalılarda rutin plazma ACTH ölçümü önerilmez.
Ancak ailede MEN sendorumu varsa ACTH istenmelidir. Özetle; insidentilomada
1-Prolaktin seviyesinin taranması mutlaka önerilir.
2- GH ve IGF-1 değerlendirilmesi önerilir ( erken tanı ve cerrahi açısından )
3- Glukokortikoid hipersekresyonunun taranması ancak klinik şüphe varlığında önerilmektedir.
İnsidentilomada Hipopitutiarizm
İnsidentilomada hipopituitarizm sıklığını araştıran çeşitli çalışmalarda mikroinsidentilomalı 66
hastanın 7’sinde(6), makroinsidentilomalı 46 hastanın 19’unda(4) hipopitutiarizm saptanmıştır.
Bunlarda ; Gonadotropin defisiti %30 (4,16,22), ACTH-kortizol defisiti %18 (4,22), Tiroid aks
defisiti %28(4,22), GH defisiti ise %8 kadarında saptanmıştır(17).
Hipopituitarizm için başlangıç değerlendirmesinde serbest T4, sabah kortizolu ve testosteron düzeyleri ölçülür. Eğer bunlar anormal çıkarsa FSH, LH, ACTH ve IGF-1 ölçümü de önem kazanır.
Makroinsidentilomalarda hipopituitarizmin araştırılmasına yönelik testlerin rutin olarak yapılması önerilmektedir. Yine 6-8 mm den daha büyük mikroinsidentilomalar içinde test yapılması önerilirken 6 mm
den küçük mikroinsidentilomalar için tarama gereksizdir. Kimi yazarlar hipopituitarizmin değerlendirilmesinde GH ve IGF -1 ölçümünü sadece GH replasmanından fayda sağlanacaksa önermektedirler.
Görme ile ilgili semptomları olmasa bile lezyonu optik sinir veye kiazmaya bitişik tüm hastalara
görme alanı testi uygulanmalıdır.Sella MR kontrastlı çekilmelidir ve gadolinium öncesi renal fonksiyonlar değerlendirilmelidir.
Takip
Asemptomatik, klinik olarak nonfonksiyonel insidentilomada tedavi seçeneği konservatiftir. Cerrahi olmadan takip edilebilir. Makroinsidentilomada takip eden yıllarda hipopituitarizm riski
nedeniyle endokrin testler düzenli olarak tekrarlanmalıdır. Genelde hipopituitarizm gelişenlerin
tümünde tümörde de büyüme saptanmıştır. Bir metaanalizde her yıl, yıl başına hastaların %2,4
ünde yeni bir endokrin yetersizlik gelişmektedir. Tespit edilen hızlı büyüme yeni hipopituitarizm
riskinide artırmaktadır. Klinik görünümü değişmeyen mikroinsidentilomalar için rutin endokrinolojik laboratuvar testleri tekrarları gerekli değildir. Çünkü yeni hipopituitarizm gelişme riski
son derece düşüktür.
Makroinsidentilomalar için MR takibi önerilmektedir. Çünkü genelde yavaş büyüyen bu lezyonların bazıları zaman içinde genişleyip semptomatik hale geçerler. Makroinsidentilomanın % 24 ünde
genişleme saptanmıştır. Zaman içinde hastaların % 28 inde görme alanı defektleri ve %2 sinde de
hipofizer apopleksi gelişir. Mikroinsidentiloma için ise yıl başına genişleme %1,7 olarak bulunmuş
ve bu hastaların hiçbirinde yeni görme alanı bozukluğu gelişmemiştir.
Tedavi
Konservatif yaklaşımla cerrahi arasında tercih için bir kriter yoktur. Lezyonların büyük çoğunluğu
büyümez, çok azıda apopleksiye gider. Cerrahi sonuçları spesifik olarak araştıran makale çok azdır.
61
İNSİDENTİLOMANIN DEĞERLENDİRİLMESİ, TAKİBİ, TEDAVİSİ
Hipofiz fonksiyonların değerlendirilmesi
Semptom yok
Hiperfonksiyone (semptom var)
Prolaktinoma
Dopamin
agonisti
Diğer
mikroinsidentiloma
makroinsidentiloma
görme alanı testi
hipopituitarizm anormalse cerrahi
değerlendirilmesi
Cerrahi veya
Medikal tedavi
normalse
MR tekrarı
Hipofiz fonksiyonları
Görme alanı
MR tekrarı
Tümör büyümesi, görme alanında daralma
Cerrahi
Şekil açıklamaları: Tekrarlayan MR mikroadenoma grubunda teşhisten sonraki 1. Yıl ve sonra 3 yıl boyunca yılda bir kere
daha sonra lezyonda değişme yoksa daha uzun aralarla, makroinsidentilomada ise teşhisten sonraki 6. Ayda sonra 3 yıl boyunca yılda bir ve daha sonra lezyon boyunda değişme yoksa daha uzun aralıklarla yapılmalıdır.
Şekil, Molitch ME. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3-6 dan modifiye edilmiştir.
Bu nedenle cerrahiye başlangıçta yer verme kararı bireyselleştirilmelidir. Kiazmaya bitişik veya belli
mesafede yakın olan fakat görme alanı bozukluğu yapmayan tümörlerde cerrahi uygulamanın riskine
rağmen deneyimler bu hastalarda gelecekte belirgin görme bozulmasının cerrahi gerektirdiğini göstermiştir. Değerlendirmede hastanın yaşı da önemlidir. Cerrahi gençlerde tercih sebebidir.
Apopleksi ve görme alanında bozulma olanlarda cerrahi endikedir. Görme alanındaki ve endokrin
fonksiyonlardaki değişimlere ve sonuç beklentisine göre cerrahi önerilmelidir. İnsidentilomada büyüme nedeniyle cerrahi tedavinin lehine veya aleyhine öneri yapmak zordur. Tekrarlayan görüntülemelerde önemli bir büyüme varsa görme problemi riski nedeniyle cerrahi önerilir. Böyle lezyonlar
tipik olarak büyümeye devam ederler ve cerrahi daha küçük lezyonlar için daha efektif olduğundan
büyüme eğilimindeki lezyonu tespit edip çıkartmak önemlidir.
Cerrahi için lezyonun büyüklüğü ile ilgili bir kesme (cut off) değeri yoktur. Çünkü bazı büyük insidentilomalar optik sinire veya kiazmaya uzak olduğundan sorun oluşturmazlar. Mutlaka cerrahi
tedavi gerekiyor dedirtecek bir büyüme oranı veya boyut değişikliğine ait veri yoksa da insidenti-
62
lomadaki büyüme eğilimi cerrahi açısından daha önemli olarak değerlendirilmektedir. Hızlı büyüyen (1-2 yıllık periyotta) ve /veya optik kiazmaya ulaşmış ve yakın gelecekte görmeyi tehdit edecek
şekilde büyüyenler cerrahiye verilmelidir. Yine hipopituitarizm varlığı nedeniyle cerrahi lehine ya
da aleyhine bulgular sınırlıdır. Bazı cerrahi serilerde hipopituitarizmin cerrahi ile düzeltilebileceğini
göstersede bu veriler insidentilomaya uygulanamayabilir ve sonuç olarak hipopituitarizm cerrahi için
sadece rölatif bir endikasyon olarak düşünülebilir. Baş ağrısı kitlenin çıkarılması ile durabilir veya
durmayabilir dolayısıyla cerrahi endikasyon için kanıt yetersizdir. Gebelik planlayan bazı hastalar
eğer tümör optik kiazmaya yakınsa cerrahiden fayda görebilir.
Hipofizer insidentilomalardaki cerrahi endikasyonlar aşağıda özetlenmiştir:
Aşağıdakiler varsa insidentilomalı hastalar bir cerraha refere edilmelidir:
- Lezyona bağlı görme alanı kaybı
- Diger görme anormallikleri : oftalmoplaji veya lezyon tarafında kompresyona bağlı olarak
nörolojik bulguların oluşması
- Lezyon MR da optik sinir veya kiazmaya bitişik yada bası yapıyorsa
- Görmede bozulma ile birlikte hipofizer apopleksi
- Prolaktin dışındaki hipersekresyon yapan tümörler
İkinci derece de cerrahi düşülebilecekler
- Hipofizer insidentilomada klinik olarak belirgin büyüme
- Akslarda fonksiyon kaybı
- Optik kiazmaya yakın lezyon ve gebe kalma planı
- Geçmeyen, sürekli baş ağrısı
Medikal Tedavi
İnsidentilomalı ve hiperprolaktinemi birlikteliğinde tümörün sap basısını göz önüne almalıdır.
Semptomatik hiperprolaktinemililere dopamin agonisti ile tedavi önerilir. Çok nadiren dopamin
agonisti ile tümör küçülebilir. Tümörü küçültme amacıyla dopamin agonisti kullanılmaz ancak sap
basısıyla gerçek hiperprolaktinemiyi ayırmada yardımcı olabilir. İnsidentilomada medikal tedavi sistematik olarak çalışılmamıştır. Cerrahi sonrası rezidü tümörlerde prolaktin yüksekliği devam ediyorsa kabergolin veya bromokriptin ile tedavi verilebilir. Hastaların %8-45 inde düşük derecelerde
tümör küçülmesi( volümde %10-62 yada 3-14 mm ) tespit edilmiştir (23,24,25).
Somatostatin anologlarından Oktreotid ile 1 yıldan daha uzun olmayan bir çalışmada tümörde %5-25
küçülme, tersine %12 büyüme tespit edilmiş, %83 ünde de tümörde stabilizasyon sağlandığı tespit
edilmiştir(26,27,28,29). Medikal tedavinin rutin kullanımını öneren yeterli data bulunmamaktadır.
Kaynaklar
1- Fernandez-Balsells MM, Murad MH, Barwise A et al. Natural History of Nonfunctioning Pituitary Adenoas and Incidentalomas: A Systematic Review and Metaanalysis. J Endocrinol Metab 2011; 96: 905-912
2- Freda PU, Post KD D ifferential diagnosis of sellar masses. Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28:81–117
3-. Sanno N, Oyama K, Tahara S, Teramoto A, Kato Y A survey of pituitary incidentaloma in Japan. E ur J E ndocrinol
2003;149:123127
4- Fainstein Day P, Guitelman M, Artese R, Fiszledjer L, Chervin A, Vitale NM, Stalldecker G, De Miguel V, Cornaló D,
Alfieri A, Susana M, Gil M Retrospective multicentric study of pituitary incidentalomas. Pituitary 2004;7:145–148
5- Donovan LE, Corenblum B The natural history of the pituitary incidentaloma. Arch Intern Med 1995 ;155:181–183
63
6- Arita K, Tominaga A, Sugiyama K, Eguchi K, Iida K, Sumida M, Migita K, Kurisu K N atural course of incidentally
found nonfunctioning pituitary adenoma, with special reference to pituitary apoplexy during follow-up examination. J
Neurosurg 2006;104:884–891
7- Zada G, Lin N, Ojerholm E, Ramkissoon S, Laws ER Craniopharyngioma and other cystic epithelial lesions of the sellar
region: a review of clinical, imaging, and histopathological relationships. Neurosurg Focus 28:E4
8- Kanter AS, Sansur CA, Jane Jr JA, Laws Jr ER Rathke’s cleft cysts. Front Horm Res 2006;34:127–157
9- Molitch ME N onfunctioning pituitary tumors and pituitary incidentalomas. E ndocrinol Metab Clin N orth A m
2008; 37:151–171
10- Wolpert SM, Molitch ME, Goldman JA, Wood JB Size, shape, and appearance of the normal female pituitary gland. AJR
Am J Roentgenol 1984 ;143:377–381
11- Chambers EF, Turski PA, LaMasters D, Newton TH Regions of low density in the contrast-enhanced pituitary gland:
normal and pathologic processes. Radiology 1982;144:109–113
12- Peyster RG, Adler LP, Viscarello RR, Hoover ED, Skarzynski J CT of the normal pituitary gland. N euroradiology
1986;28:161–165
13-Hall WA, Luciano MG, Doppman JL, Patronas NJ, Oldfield EH Pituitary magnetic resonance imaging in normal
human volunteers: occult adenomas in the general population. Ann Intern Med 1994;120:817–820
14- Nammour GM, Ybarra J, Naheedy MH, Romeo JH, Aron DC I ncidental pituitary macroadenoma: a populationbased
study.AmJ Med Sci 1997;314:287–291
15- Yue NC, Longstreth Jr WT, Elster AD, Jungreis CA, O’Leary DH, Poirier VC Clinically serious abnormalities found
incidentally at MR imaging of the brain: data from the Cardiovascular Health Study. Radiology 1997;202:41–46
16- Feldkamp J, Santen R, Harms E, Aulich A, Mödder U, Scherbaum WA I ncidentally discovered pituitary lesions: high
frequency of macroadenomas and hormonesecreting adenomas—results of a prospective study. Clin Endocrinol (Oxf )
1999;51:109–113
17- Igarashi T, Saeki N, Yamaura A L ong-term magnetic resonance imaging follow-up of asymptomatic sellar tumors—
their natural history and surgical indications. N eurol Med Chir (Tokyo) 1999; 39:592–598; discussion 598–599
18- Karavitaki N, Collison K, Halliday J, Byrne JV, Price P, Cudlip S, Wass JA What is the natural history of nonoperated
nonfunctioning pituitary adenomas? Clin Endocrinol (Oxf ) 2007; 67:938–943
19- Dekkers OM, Hammer S, de Keizer RJ, Roelfsema F, Schutte PJ, Smit JW, Romijn JA, Pereira AM The natural course
of nonfunctioning pituitary macroadenomas. Eur J Endocrinol 2007;156:217–224
20- Nishizawa S, Ohta S, Yokoyama T, Uemura K Therapeutic strategy for incidentally found pituitary tumors (“pituitary
incidentalomas”). N eurosurgery1998; 43:1344–1348; discussion 1348–1350
21- Mark E. Molitch MD. Pituitar incidentalomas. Best Practice&Research Clinical Endocrinology & Metabolizm.2009;
23 :667-675
22- Reincke M, Allolio B, Saeger W, Menzel J, Winkelmann W The ‘incidentaloma’ of the pituitary gland. I s neurosurgery
required? JAMA 1990;263:2772–2776
23- Greenman Y, Tordjman K, Osher E, Veshchev I, Shenkerman G, Reider-Groswasser II, Segev Y, Ouaknine G, Stern
N Postoperative treatment of clinically nonfunctioning pituitary adenomas with dopamine agonists decreases tumour
remnant growth. Clin Endocrinol (Oxf ) 2005; 63:39–44
24-Lohmann T, Trantakis C, Biesold M, Prothmann S, Guenzel S, Schober R, Paschke R Minor tumour shrinkage in
nonfunctioning pituitary adenomas by longterm treatment with the dopamine agonist cabergoline. Pituitary 2001;
4:173–178
25- Pivonello R, Matrone C, Filippella M, Cavallo LM, Di Somma C, Cappabianca P, Colao A, Annunziato L, Lombardi G
Dopamine receptor expression and function in clinically nonfunctioning pituitary tumors: comparison with the effectiveness of cabergoline treatment. J Clin Endocrinol Metab 2004 ;89:1674–1683
26-Shomali ME, Katznelson L Medical therapy of gonadotropin- producing and nonfunctioning pituitary adenomas.
Pituitary 2002; 5:89–98
27- Merola B, Colao A, Ferone D, Selleri A, Di Sarno A, Marzullo P, Biondi B, Spaziante R, Rossi E, Lombardi G E ffects
of a chronic treatment with octreotide in patients with functionless pituitary adenomas. Horm Res 1993; 40:149–155
28- de Bruin TW, Kwekkeboom DJ, Van’t Verlaat JW, Reubi JC, Krenning EP, Lamberts SW, Croughs RJ Clinically nonfunctioning pituitary adenoma and octreotide response to long term high dose treatment, and studies in vitro. J Clin
Endocrinol Metab 1992;75:1310–1317
29- Colao A, DiSomma C, Pivonello R, Faggiano A, Lombardi G, Savastano S Medical therapy for clinically nonfunctioning
pituitary adenomas. E ndocr Relat Cancer 2008;15:905–915
GENİŞLETİLMİŞ VE GÜNCELLEŞTİRİLMİŞ 5. BASKI
TÜRKİYE ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA DERNEĞİ
ISBN: 978-605-4011-11-7

genişletilmiş ve güncelleştirilmiş 5. baskı ısbn: 978-605-4011-11-7

Transkript

Benzer belgeler

cushing sendromu ve cushing hastalığı sorularınız ve cevapları

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU

Agresif hipofiz tümörlerinde multidisipliner yaklaşımlar Medikal

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU

Hipofiz Hastalıkları Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu

HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU

PSEUDOTÜMÖR SEREBRİ ve TİROİD ORBİTOPATİ

Sellar Parasellar Lesions

AMENORE (ADET GÖREMEME)

antihiperlipidemik ilaçların ödenme koşulları fibratlar için

HASTA BİLGİLENDİRME VE RIZA BELGESİ AĞIZ DİŞ ÇENE

KISA ÜRÜN BİLGİSİ XALFU XL 10 mg uzatılmış salımlı

Prof. Dr. Nurdan KOTEVOĞLU

Plastik Cerrahi Klinikleri

PDF - Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Dergisi