GEBELİKTE PROBİYOTİK KULLANIMI

Prof Dr M Tamer MUNGAN
[email protected]
ANKARA
Primun Non Nocere
 Zararlımı?
 Yararlımı?
 Nasıl
verilebilir?
 Kanıta
Dayalı Tıp !
 Eldeki bilgiler ?
 Öneriler……
Off-Label
 PROBİYOTİK
Yeterli miktarda alındığında konağın sağlığı ve
fizyolojisi
üzerinde
yararlı
etkileri
olan
canlı
mikroorganizmalardır.
 PREBİYOTİK
Bir
tür
veya
sınırlı
sayıda
birkaç
tür
mikroorganizmanın çoğalma ve/veya aktivitesini
seçici olarak stimüle ederek konağı olumlu yönde
etkileyebilen ve sindirilmeyen besin bileşikleridir.
J Am Diet Assoc,2008;108-510-521
Probiotics Watch 2010; Sayı 4: 3
Probiyotik olarak adlandırılan, çoğu bakteri
olan, ajanlar normalde barsak florasında
var olan ajanlardır.
 Sağlıklı insanda; laktobasiller normalde,
oral kavite,ileum, kolon ve vajende bulunur.
 Oral veya vaginal alındığında, emniyetli bir
şekilde tölare edilirler

• Nadiren probiyotik bağımlı bateriemi ve fungemi
rapor edilmiştir.
Snydman DR. The safety of probiotics. Clin Infect Dis 2008;46(Suppl 2):S104-11.
Stomach
104 CFU/g
Candida albicans
Helicobacter pylori
Lactobacillus
Streptococcus
Jejunum
105-107 CFU/g
Bacteroides
Candida albicans
Lactobacillus
Streptococcus
Colon
1010-1011 CFU/g
Bacteroides
Bacillus
Bifidobacterium
Clostridium
Enterococcus
Eubacterium
Fusobacterium
Peptostreptococcus
Ruminococcus
Streptococcus
500 – 1000
species
Duodenum
103-104 CFU/g
Bacteroides
Candida albicans
Lactobacillus
Streptococcus
Ileum
107-108 CFU/g
Bacteroides
Clostridium
Enterobacteriaceae
Enterococcus
Lactobacillus
Veillonella



Laktobasillus bakteriemisi: 1/1.000.000
Saccharomyces boulardii :1/5.6 milyon
bifidobacterium sepsis
:0
*Clin Infect Dis 2003;36(6):775-80. Epub 2003 Mar 5.
*Karpa KD. Probiotics for Clostridium difficile diarrhea: putting it into
perspective. Ann Pharmacother 2007;41(7):1284-7.
* Boyle RJ, et al. Probiotic use in clinical practice: what are the risks?
Am J Clin Nutr 2006;83(6):1256-64

Bakteriemi-Septisemi-Fungemi RİSKİ:
•
•
•
•
İmmünosupresyon
Santral sinir sistemi kateterizasyonu
İntestinal epitel barierinin bozulması
Şiddetli ağır hastalık varlığı
Probiyotik bakteriemisi ve fungisemisi
ihtimalinin çok az olması nedeni ile, gebelik
kullanımının zararlı olma ihtimali çok azdır.
 Meta analiz:

• N>1500 gebe, (32-term)
• Lactobacillus spp, Bifidobacterium spp kombine,
placebo
• Bulgular:
 Malformasyon artışı yok
 Doğum ağırlığı, gebelik haftası, C/S oranı benzer
Dugoua JJ, et all. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542-52.



Probiotiklerin İlk trimesterde kullanımı,
fetal malformasyon riskini
arttırmamaktadır.
Aselton P, et al. First-trimester drug use and congenital disorders.
Obstet Gynecol 1985;65(4):451-5.
Jick Het al . First-trimester drug use and congenital disorders.
JAMA 1981;246(4):343-6.


2 çalışma mevcut
Lactobacillus rhamnosus strain GG ve
Bifidobacterium lactis - plasebo.
 Malformasyon: YOK


Huurre A, et al . Impact of maternal atopy and probiotic
supplementation during pregnancy on infant sensitization: a doubleblind placebo-controlled study. Clin Exp Allergy 2008;38(8):1342-8.
Epub 2008 May 8.
Luoto R, et al . Impact of maternal probioticsupplemented dietary
counselling on pregnancy outcome and prenatal and postnatal
growth: a double-blind, placebo-controlled study. Br J Nutr
2010;103(12):1792-9.
N=100 (Kontrol:200) (GIS sorunlar nedeni ile)
 1,9-17,6W arasında gebeliklerde (mean:5,2w),
 1-90 gün
 Laktobasil 510 mg/gün
ANOMALİ
Prevalens%

• Probiyotik(+)
2
(%2,1)
 paramedian yarık dudak,
 dış kulak anomalisi
• Kontrol
5
(%2,7)
 Edward send,
 Kloakal ekstrofi,
 Polidaktili,
 Dandy Walker,
 fetal hidrops
%1,5-5
1
x 10⁸ - 1 x10¹⁰ (colony-forming units (cfu) per 10 ml/kg)
 10 ml/kg, Lactobacillus brevis
• 6 – 19 günlerde fare
• 6 – 28 günlerde Tavşan
(Yakabe et al. 2011)
 “Lactobacillus
ve bifidobacteria”, >36W
• Atopik Dermatit prevensiyonu, Yan etki YOK
(Dugoua JJ, et al. JObstetrics and Gynaecology
Canada31:542 – 552.)
 “Lactobacillus
and bifidobacteria”,
• 1 x 10¹⁰ cfu/gün, dozda
• Gebeliğin son 4 haftasında, Yan etki: YOK
(Allen SJ, et al. Cochrane Database of Systematic
Reviews(2):CD003048.)
Uzun yıllar Tekrarlayan gebelik kayıplarının,
immün bir rejeksiyon olduğu düşünülmüştür.
 Bu nedenle İmmün sistemde supresyon yapan
Steroidler, Immünglobulinler kullanılmış, ancak
düşükler önlenememiştir.
 Vücuttaki regülatuvar T hücreleri (Tregs),
CD4+ T helper hücrelerinin , inflamasyon,
infeksiyon ve otoimmünite de immün cevap
oluşturmasının fren mekanizmalarıdır.

Samstein RM, et al. Cell 2012;150:29-38.
Williamsn Z. Engl j med 367;12 nejm.org september 20, 2012
Tregs fonksiyonları, konjenital veya
akkiz bozularak fetal immün cevap
üzerinde etkili olabilir.
 Treg;

• Timik
(tTreg)
OTOİMMÜNİTE
SUPRESYON
• Periferal (pTreg)…(FOXP3)
DİYET
BAKTERİ
ALLERGEN
YABANCI ANTİJENLERE
KARŞI İMMÜN
KISITLAMA
pTreg
?
Probiyotik
Williamsn Z. Engl j med 367;12 nejm.org september 20, 2012
 Paternal
alloantijenlere karşı maternalfetal tölerans, pTregs tarafından aktive
edilmektedir.
 Tedavide supresyondan ziyade,
töleransın etkilenmesi esas alınmalıdır.
pTregs
Williamsn Z. Engl j med 367;12 nejm.org september 20, 2012


Bakteriyel Vajinosis değildir.
Flora: aerobic enteric ajanlar;
•
•
•
•
Escherichia coli,
Staphylococcus aureus,
group B streptococcus(GBS),
enterococci,
 Gebelikte, Aerobik Vajinit
PROBİYOTİK
YARARLI
(AV) sıklığı: %7-
25
 AV: parabazal hücre artışı !..
 Gebelikte anormal flora tesbit edilen
olgularda, preterm eylem ve doğum daha
sık gözlenmektedir.
2011 The Authors BJOG An International Journal of Obstetrics and Gynaecology ª 2011 RCOG
2011 The Authors BJOG An International Journal of Obstetrics and Gynaecology ª 2011 RCOG
Dugoua, JJ, et al. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542–552
Gebelikte Probiyotik kullanımı Sezaryen oranlarının arttırmıyor.
Dugoua, JJ, et al. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542–552
Gebelikte Probiyotik kullanımı doğum ağırlığını değiştirmiyor.
Dugoua, JJ, et al. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):542–552
Gebelikte Probiyotik kullanımı gebelik süresini değiştirmiyor.
N=256, I. Trimester, 24 ay kontrol
 double-blind study,
 SONUÇLAR:

Probiyotik+
• GDM
%13
• Gelişme Geriliği
• Makrosomi
Plasebo
%36
BENZER
Kontrol
%34
P=0,035
Luoto R,et al. British Journal of Nutrition (2010) 103, 1792–1799
Luoto R,et al. British Journal of Nutrition (2010), 103, 1792–1799
• Çift- Kör, Plasebo-kontrollu çalışma
• Laktobasillus ramnosus, Bifidobakterium laktis
•10¹⁰ koloni, 1x1/gün, ilk trimesterden-emzirme sonuna kadar
• N=256 n=85,
GDM RİSKİ:
Diyet/probiyotik alan grupta : R=0,27
Diyet/Plasebo alan Grupta : R=1,08
CI:0,11-0,62 (%95) P=0,002
CI:0,55-2,12 (%95) P=0,8
 CC
kullanımı, NDDM kriterlerine göre
daha yüksek oranda GDM sıklığını
gösterir.
 TC GDM prevalensi: %4,48-6,5 (CC
kriterleri)




Gokcel A, et all. Comparison of the criteria for gestational diabetes mellitus by NDDG
and Carpenter and Coustan, and the outcomes of pregnancy. J Endocrinol Investig
2002;25(4):357–61.
Satman I, el all. Population-based study of diabetes and risk characteristics in Turkey:
results of the Turkish diabetes epidemiology study (TURDEP). Diabetes Care
2002;25(9):1551–6.
Erem C, et all. Screening for gestational diabetes mellitus in northeastern Turkey
(Trabzon City). Eur J Epidemiol 2003;18(1):39–43.
Karcaaltincaba D, et all. (2009) Prevalence of gestational diabetes mellitus and
gestational impaired glucose tolerance in pregnant women evaluated by National
Diabetes Data Group and Carpenter and Coustan criteria. Int J Gynaecol Obstet
Risk gruplarında
 Tarama testlerinde sınırda risk
olabilecek olgularda
 DM ?

Protokol ?

Maternal mukozanın, Acinetobacter
lwoffii, ile uyarılması sonucu, plasental
TLR gen eksresyonu ile , fetal astma
prevensiyonu sağlanmaktadır.
Conrad ML,et all. J Exp Med 2009; 206: 2869–2877.
Gebelikte probiyotik kullanımının,
yenidoğan ve sonrasında atopik dermatit
gelişimini azalttığı gösterilmiştir.
 Cochrane 2009; Cochrane Database Syst Rev.

2007;(4):CD006475
 N=5 çalışma
 Probiyotik kullanan/kullanmayan RR=0,82
CI %95 ( 0,70-0,95 )
 Zhu
DL, et al .Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi.
2010;12:734 –739.
 RR= 0.80 (95% CI 0.70–0.90) atopik dermatitis
 0.78 (0.64–0.97) IgE-associated atopik
Gebelikte maternal beslenme, fetal gelişim
üzerine etkilidir.
 Erken beslenme şeklinin, prenatal ve post natal
gelişimde etkisi vardır.
 “chronic life-style-related diseases” durumlar
üzerinde etkisi vardır.

 I. Trimesterde, N=256
gebe
 Amaç: maternal antropometrik değiş
üzerine etki?
 Lactobasillus rhamnosus GG ,
Bifodobakteriumlaktis kapsülleri –
Plasebo
 Çift kör çalışma
• SONUÇ:
 Probiyotik kullanımı ile santral adipozite azalıyor
 NNT(Number Needed to Treat):4

Gebelik süresinde aşırı kilo alınımı sonucu,
istenmeyen obstetrik sorunlar yanında,
makrosomia olabilmektedir.
 Probiyotik
kullanımı ile:
 Fekal mikrobik ortam, kilo kazanımında etkilidir.
 Adipozite, barsak mikrobik ortamı ile ilişkilidir.
 Lipoprotein lipaz aktivasyonu
 İntestinal permeabilite değişimi
 Yağ asitlerinin immünomodilatör etkisi, probiyotik
ajanlarca modüle edilmektedir.





Collado Mcet all . Distinct composition of gutmicrobiota during pregnancy in overweight and normal-weight
women. Am J Clin Nutr 2008;88:894e9
Cani PD, , et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007;56:1761e72.
Isolauri E, et al . Modulation of the maturing gut barrier and microbiota: a novel target in allergic disease. Curr
Pharm Des 2008;14:1368e75.
de Vries A, et al . High-fat feeding redirects cytokine responses and decreases allergic airway eosinophilia.
Clin Exp Allergy 2009;39:731e9.



Amaç: geç gebelikte alınan spesifik probiyotiklerin,
fetal immün gen ekspresyonu üzerine etkisi?
Geç gebelikte, (N=43) C/S yapılacak gebelere 14 gün
süre ile probiyotik verildikten sonra doğumda amniotik
sıvı ve plasentada PCR ile değerlendiridi.Ayrıca
mekonyumda PCR TLR( Toll-like Receptor), ile bakteri
varlığı araştırıldı.
Sezaryen doğum insidansı
N=29 olgu tamamlandı;
• Fetal mekonyum TLR:+
artıyor!
Vaginal doğum ile vaginal florafetus teması azalıyor !!!!!
Sezaryen doğumlarında, Probiyotik kullanımı ile fetal barsak
konilizasyonu erken olarak sağlanabilir !
 Preterm
eylem ve kronik plasentaamnion inflamasyonu ilişkisi üzerinde
durulmaktadır.
• 23-28. haftadaki preterm doğumların yaklaşık
%50 sinde plasentada canlı mikroorganizma (+)
bulunmuştur.
• Fetoplasenter yüzeydeki bakteriyel
translokasyon bir fizyolojik fenomen olarak
düşünülebilir.

Erken doğum prevalensi, enfeksiyon ile
artmaktadır.
• Anormal vaginal flora
• Aerobik vajinitis
• Bakteriyel vajinosis
• İmmün sistem ?
McDonald HM,et al. Br J Obstet Gynaecol 1991;98:427–35
Donders GG,et al . Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16:496–7
Donati L,et alArch Gynecol Obstet 2010;281:589–600
Holst RM,et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2006;28:768–74
Hassan S,et al. J Perinat Med 2006;34:13–9
Carey JC,et al. Am J Obstet Gynecol2005;192:1341–6
McDonald HM, et al. Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CD000262
PLASENTA
AMNİON-FETAL
MEKONYUM
TLR : Toll-like receptor
Plasenta-Amnion bakterial DNA(+)
Maternal
PROBİYOTİK
Suplementasyonu
Fetal barsakta
TLR ekspresyonu
Amniotik sıvı Laktobasillus DNA
Plasenta Laktobasillus DNA
Fetal barsak TLR2 ve TLR3
ekspresyonu
Fetal barsak TLR5ve TLR6
ekspresyonu
Mukozal İmmün cevabın gelişmesi



Probyotik /Gebelik outcome /
N=189 çalışma, 7 tanesi uygun
SONUÇLAR:
• GDM sıklığı azalıyor
• Maternal açlık kan şeker düzeyi azalıyor
• Preeklampsi sıklığı azalıyor
• C reaktif protein düzeyi azalıyor
• Yan etki= YOK
• Maternal lipit profili üzerinde etkisi yok
Estrogen
+
Progesterone
PROBİYOTİKLERİN GENİTAL
SİSTEMDE ETKİ MEKANİZMASI

Probiyotikler genital ve üriner sistem enfeksiyonlarını
azaltırlar. Probiyotikler bu özelliklerini aşağıdaki
mekanizmalar ile sağlarlar;
a) Vagina pH’sının düşürülmesi
b) Salgıladıklar H2O2 ve bakteriyosinlerin bakterileri
etkisizleştirmesi
c) Hastalık yapan bakterilerin mukozaya
yapışmasının engellenmesi (yarışmalı inhibisyon).
Reid G, Bruce AW, Fraser N, Heinemann C, Owen J, Henning B. Oral probiotics can resolve urogenital infections. FEMS Med
Microbiol Immunol 2001; 30:49-52

Maternal probiyotik uygulaması ile, TLR
gen ekspresyonu üzerinden feto-plasenter
ünitede birtakım , immün ve metabolik
programda ,olumlu etkiler olmaktadır.
• GDM
• Preterm Eylem ve Doğum
• C/S fetal barsak kolonizasyon stimülasyonu

Kullanıma bağlı ZARARLI ETKİ
gösterilmemiştir.
 Yeni
çalışmalara ve Cesaret’e ihtiyaç var !
Bakteriyel vajinosiste etkin bir tedavidir
 Nüks olgularda endikedir

Teşekkürler,