Bilgi gerekliliklerine dair rehber doküman

Transkript

REHBER DOKÜMAN
BİYOSİDAL ÜRÜNLERİN PİYASAYA ÇIKARILMASI VE KULLANIMINA İLİŞKİN 528/2012 SAYILI TÜZÜK
(AB) (BÜT) HAKKINDA REHBER DOKÜMAN
Baskı 1.0
Temmuz 2013
2
Baskı 1.0 Temmuz 2013
YASAL UYARI
İşbu doküman Biyosidal Ürünlerin Piyasaya Çıkarılması ve Kullanımına ilişkin 22 Mayıs 2012 Tarihli ve 528/2012 Sayılı Avrupa
Parlamentosu Ve Konseyi Tüzüğü (AB) (Biyosidal Ürünler Tüzüğü, BÜT) hakkında rehberlik sunmaktadır. Bu doküman BÜT
yükümlülüklerini ve bunların nasıl yerine getirileceğini açıklamaktadır. Ancak, BÜT metninin yasal niteliğe sahip tek belge olduğunu
ve bu rehberde yer alan bilgilerin herhangi yasal niteliğe sahip olmadığı kullanıcılara hatırlatılır. Avrupa Kimyasallar Ajansı, işbu
dokümanın içeriğiyle ilgili olarak herhangi bir sorumluluk kabul etmemektedir.
Referans: ECHA-13-G-04-EN
Yayın tarihi: Temmuz 2013
Dil : EN
© Avrupa Kimyasallar Ajansı, 2013
Kapak Sayfası © Avrupa Kimyasallar Ajansı
Çoğaltmaya, kaynağın tam olarak “Kaynak: Avrupa Kimyasalları Ajansı, http://echa.europa.eu/” şeklinde belirtilmesi ve ECHA
İletişim Birimine ([email protected]) yazılı bildirim verilmesi şartıyla izin verilmektedir.
Bu doküman aşağıdaki 23 dilde hazırlanacaktır:
Bulgarca, Hırvatça, Çekçe, Danca, Flemenkçe, İngilizce, Esttonca, Fince, Fransızca, Almanca, Yunanca, Macarca, İtalyanca, Letonca,
Litvanyaca, Maltaca, Lehçe, Portekizce, Rumence, Slovakça, Slovence, İspanyolca ve İsveççe
Bu doküman ile ilgili herhangi bir sorunuz veya yorumunuz olması halinde, lütfen bilgi formunu kullanarak gönderiniz (referans ve
baskı tarihini belirtiniz). Bilgi talep formuna aşağıdaki ECHA İletişim sayfası üzerinden ulaşabilirsiniz:
http://echa.europa.eu/about/contact_en.asp
Avrupa Kimyasallar Ajansı
Posta Adresi: P.O. Box 400, FI-00121 Helsinki, Finlandiya
Ziyaret Adresi: Annankatu 18, Helsinki, Finlandiya
3
Önsöz
İşbu Rehber doküman, Biyosidal Ürün Tüzüğünün (BÜT) yürürlük tarihi (DoA) olan 1 Eylül 2013 tarihinden itibaren yapılacak aktif
madde onay ve ürün izni başvurularına uygulanacaktır. Yürürlük Tarihinden itibaren, işbu Rehber Doküman, 98/8/AT Sayılı Direktifi
(Biyosidal Ürün Direktifi - BÜD) desteklemek üzere Bilgi Gerekliliklerine dair Rehberlik için Teknik Notların (TNsG) (AB, 2008a) yerine
geçer.
BÜT, biyosidal aktif maddelerin onayı ve biyosidal ürünlerin izni için kurallar ve prosedürleri belirlemektedir.
Sonuç olarak, başvuru sahipleri, aşağıda belirtilen maddelere göre dosyalarını hazırlarken bu dokümanı kullanmalıdır:
Yeni bir aktif maddenin doğrulanması, değerlendirmesi ve onaylanmasına dair 4-9. Maddeler,
Bir Onayın yenilenmesine dair 13. ve 14. Maddeler,
Bir Onayın gözden geçirilmesine dair 12. -15. Maddeler, veya
Bir Biyosidal ürüne izin verilmesine dair 19. -21. Maddeler.
İşbu Rehber Doküman, aktif maddeler ve biyosidal ürünlere dair bilgi gerekliliklerini ele almaktadır. BÜD çerçevesinde bilgi
gerekliliklerine dair TNsG'ye dayanmaktadır. Ancak, BÜD ile karşılaştığında bilgi gerekliliklerinde değişiklikler olmuştur. Ana
farklılıklar:
1. Veri gereklilikleri yerine bilgi gereklilikleri ifadesi kullanılmaktadır. Yeni ifade, başvuru sahiplerinin, her durumda, sadece örn:
çalışmalardan kaynaklanan bilgiler gibi veriler yanı sıra, adresler ve adlar gibi genel bilgiler ve ayrıca (kantitatif) yapı-aktivite
ilişkisi (Q)SAR vb. gibi bilgileri sağlamaları gerekmediğini yansıtmaktadır.
2. Diğer yasal çerçevelere ait rehber dokümanlar ile uyumlaştırma kilit amaçlardan biridir:
a. Gerektiğinde, son nokta bölümleri mevcut ise ilgili bir REACH Kimyasal Maddelerin Kayıt, Değerlendirme, İzin ve
Kısıtlamalarına dair Tüzük (AT No 1907/2006) referansına sahip olacaktır;
b. Gerektiğinde, Bitki Koruma Ürünleri Tüzüğüne ait Rehber Doküman (PPPR, 1107/2009 Sayılı (AT) Tüzüğü) - Yeknesak
İlkelere atıfta bulunulacaktır.
3. Yapı, yeni BÜT Ek yapısına uygun bir şekilde değiştirilmiştir:
a. Temel veri kümesi (CDS) ve ek veri kümesi (ADS) aynı bölümde sıralanmıştır.
b. Standart bilgi gerekliliklerinden uyarlama için belirli kurallar (BÜT Ek II ve III sütun 3 ile verilenler dahil) mümkün ise ilgili
son nokta bölümlerine dahil edilmiştir.
4. Temel veri gereklilikleri değiştirilmiş ve belirli uzun süreli hayvan çalışmaları sadece gerektiğinde gerekli kılınmıştır.
5. BÜT ayrıca maruziyet yanı sıra korelasyon, ilişki, (Q)SAR ve hesaplama yöntemleri gibi tekniklerin kullanımına dayanarak bilgi
gerekliliklerinin uyarlanmasına daha sistematik bir yaklaşıma izin vermektedir.
4
6. Bilgi gerekliliklerinde uyarlamalar önerme ve kabul etme ilkesi formalize edilmiş ve Üye Ülkelerin uyarlama taleplerinde bulunan
başvuru sahiplerini bilgilendirmek ve mümkün ise yardım etmek zorundadır.
7. Ürün izni başvurusunda bulunurken, ürünün niteliği ve beklenen maruziyet seviyesini dikkate alarak duruma göre kısaltılmış bir
bilgi paketinin sunulması mümkündür.
Rehber dokümanında hala boşlukların bulunduğu kabul edilmektedir. Bugüne kadar, gelecekteki revizyonlar veya ayrı Rehber
dokümanlarda ele alınacak ana konular aşağıdaki gibi tespit edilmiştir:
Endokrinin engellenmesi (aktif madde son nokta 8.13.3) ve endokrin aktivitesinin tanımlanmasına (ürün son noktası 9.10)
dair rehber doküman; endokrin engelleme özelliklerinin belirlenmesinde dair kriterler BÜT Madde 5(3)'e göre 13 Aralık
2013'ten önce hazır olmayacaktır;
Nanomadde başvurularında gerekli olan değişiklikleri tespit etmek ve uygulamak amacıyla, Nanomaddelere dair Rehber
doküman tüm mevcut metodolojiler açısından OECD tarafından halihazırda gözden geçirilmektedir;
Önem arz eden maddelere dair rehber doküman ve Mikroorganizmalara dair rehber doküman hazırlanmaktadır.
Baskı
Değişiklikler
Tarih
1.0
İlk baskı
Temmuz 2013
5
Bu Rehber Dokümanının okunmasıyla ilgili açıklamalar
Eğik harfle yazılan metin BÜT veya Eklerinden gelmektedir. Bazı özel durumlarda, eğik yazı özel
ifadeleri vurgulamak için kullanılmıştır.
Gerekliliklerin numaralandırılması, BÜT Ek II ve III'te yer alan numaralandırmaya karşılık
gelmektedir.
6
İçindekiler
I.
II.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
III.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
IV.
4.1.
4.2.
4.3.
V.
5.1.
5.2.
VI.
BİLGİ GEREKLİLİKLERİNE DAİR REHBER DOKÜMANA GİRİŞ
DOSYA GEREKLİLİKLERİ AKTİF MADDE
Başvuru Sahibi
Aktif maddenin kimliği
Aktif Maddenin fiziksel ve kimyasal özellikleri
Fiziksel tehlikeler ve ilgili karakteristikler
Tespit etme ve tanımlama yöntemleri
Hedef organizmalara karşı etkinlik
Kullanım amaçları ve maruziyet
Metabolizma dahil insan ve hayvan için toksikolojik profil
Eko-toksikolojik çalışmalar
Çevresel akıbet ve davranış
İnsan sağlığı, hayvan ve çevreyi korumak için gerekli önlemler
Sınıflandırma, etiketleme ve paketleme
Özet ve değerlendirme
DOSYA GEREKLİLİKLERİ ÜRÜN
Başvuru Sahibi
Biyosidal ürünün kimliği
Fiziksel, kimyasal ve teknik özellikler
Hedef organizmalara karşı etkinlik
İnsan ve hayvan için toksikolojik profil
İnsanlar, hayvanlar ve çevreyi korumak için alınacak önlemler
Değerlendirme ve Özet
DENEY STRATEJİLERİ
Abiyotik bozunum için deney stratejisi
Biyosidal aktif maddelerin biyobozunmau için deney stratejisi
Adsorpsiyon/Desorpsiyon için deney stratejisi
ÇEVRESEL AKIBET VE DAVRANIŞ DAHİL EKO-TOKSİKOLOJİK PROFİLE İLİŞKİN AKTİF MADDELER VE BİYOSİDAL
ÜRÜNLER İÇİN ÜRÜN-TİPİNE ÖZGÜ EK VERİ KÜMESİ
(Kimyasal) aktif maddeler için ürün tipine özgü ek veri kümesine dair rehber
Biyosidal ürünler için ürün tipine özgü ek veri kümesine dair rehber
ÖNEM ARZ EDEN MADDELER İÇİN BİLGİ GEREKLİLİKLERİ
REFERANSLAR VE DESTEK DOKÜMANLAR
14
28
28
28
34
42
47
56
57
63
111
126
137
140
142
143
143
143
145
158
160
162
167
170
174
177
179
181
184
185
185
185
191
193
194
209
219
220
7
Şekil Listesi
Şekil 1
Şekil 2
Şekil 3
Şekil 4
Şekil 5
Şekil 6
BÜD ve BÜT çerçevesinde veri/bilgi gerekliliklerinin yapısı
BÜT amaçları doğrultusunda bilgi gerekliliklerini yerine getirmek için aşamalı yaklaşımın şematik sunumu
Tekrar eden doz toksisitesi çalışmalarının tasarımında toksikokinetik verilerin kullanımı
Madde metabolizmasına dair arttırılmış bilgi kullanımı
Biyositler biyobozunma deney stratejisi
Adsorpsiyon/Desorpsiyon ve taşınabilirlik için deney stratejisi
16
64
79
79
190
192
Tablo Listesi
Tablo 1
Tablo 2
Tablo 3
Tablo 4
Tablo 5
Tablo 6
Tablo 7
Tablo 8
BÜT Ek II ve III'de BÜT bilgi gerekliliklerinin üç sütunlu yapısı
Kalıntılar veya safsızlıklar için kabul edilebilir kurtarma değerleri
Nörotoksisite araştırma yöntemleri
Üretim noktasında aktif madde içeriğinin tolerans limitleri
Isıya duyarlı aktif maddelerin hızlandırılmış saklama deneyi için koşullar
Saklama kararlılığı çalışmaları için farklı paketleme türlerinin kabul edilebilir ekstrapolasyonu
Kalıntılar veya safsızlıklar için kabul edilebilir kurtarma değerleri
Aktif maddeler için ürün tipine özgü ek bilgi gerekliliklerine genel bir bakış
16
49
104
144
147
148
161
206
8
Kısaltmalar listesi
Standart ifade / Kısaltma
Açıklama
(Q)SAR
°C
AAS
ADME
ADI
ADS
AEL
AI
ASTM
BCF
BPC
BÜD
(Kantitatif) Yapı-Aktivite İlişkisi
Derece Celcius (Santigrat)
Atomik absorpsiyon spektrometrisi
Sindirim dağıtım metabolizma ve boşaltım
Kabul edilebilir günlük alım
Ek veri kümesi
insanlar için genel sistemik limit değeri
Aktif içerik
Amerikan Deney ve Materyal Birliği
Biyo-konstrasyon faktörü
Biyosidal Ürünler Komitesi (ECHA organı)
Biyosidal Ürünler Direktifi. Biyosidal ürünlerin pazara sunulması
hakkında 98/8/AT sayılı Avrupa Parlamentosu ve Konsey Direktifi
Biyosidal Ürünler Tüzüğü. Biyosidal ürünlerin piyasaya çıkarılması ve
kullanımı hakkında 528/2012 Sayılı Avrupa Parlamentosu ve Konseyi
Tüzüğü (AB)
Kimyasal özet
Kategori
Kimyasal özet (Kayıt veya Sistem)
Bir CAS kayıt numarası (Chemical Abstract Service indeks numarası)
kimyasal bileşikler, polimerler, biyolojik dizilimler, karışımlar ve
alaşımlar için benzersiz bir sayısal tanımlayıcıdır ve herhangi bir
kimyasal öneme sahip değildir.
Temel veri kümesi
Avrupa Kimya Sektörü Konseyi
Avrupa Normalleştirme Komisyonu
Avrupa Boya ve Mürekkep Komisyonu
İşbirlikçi Uluslararası Pestisitler Analitik Konseyi Ltd.
Madde ve Müstahzarların Sınıflandırılması, Etiketlenmesi ve
Paketlenmesine dair 1272/2008 Sayılı (AT) Tüzüğü
Karbon dioksit
ConsExpo yazılım modeli, kapalı mekanlarda kullanılan tüketici
ürünlerindeki maddelere maruziyetlerin ve insanlar tarafından
sindirilmesinin tahmin edilmesi ve değerlendirilmesini sağlayan tutarlı
genel modeller grubudur.
Kimyasal güvenlik raporu
Gün
Kuru ağırlık
Doküman
Diyot dizilim detektörü
Avrupa Komisyonu Genel Müdürlüğü
Avrupa Komisyonu Sağlık ve Tüketiciler Genel Müdürlüğü
BÜT
CA
Cat
CAS
CAS kayıt numarası
CDS
CEFIC
CEN
CEPE
CIPAC
CLP (Tüzük)
CO2
ConsExpo
CSR
d
dw
Doc
DAD
DG
DG SANCO
9
Açıklama
DIN (TTC,INT)
Deutsches Institut für Normung e.V.
(Alman Standartları Enstitüsü)
Deoksiribonükleik asit
Gelişimsel Nörotoksisite
Başvuru tarihi
Diferansiyel Tarama Kalorimetresi
%50 bozunum için gerekli olan süre (tahmin yöntemini tanımla)
%90 bozunum için gerekli olan süre (tahmin yöntemini tanımla)
%50 yayılım için gerekli olan süre (tahmin yöntemini tanımla)
%90 yayılım için gerekli olan süre (tahmin yöntemini tanımla)
Laboratuvar koşulları altında %50 bozunum için gerekli olan süre
(tahmin yöntemini tanımla)
Saha koşulları altında %90 yayılım için gerekli olan süre (tahmin
yöntemini tanımla)
Diferansiyel Termo-Analiz
Avrupa İçme Suyu Direktifi (98/83/AT)
Avrupa Toplulukları veya Avrupa Komisyonu
Medyan etkili konsantrasyon
Deney Yöntemleri Tüzüğünde sıralanan Deney Yöntemi
Elektron Yakalama Detektörü
Avrupa Kimyasallar Ajansı
Avrupa Kimyasalların Ekotoksikoloji ve Toksikolojisi Merkezi
Avrupa Ekonomik Topluluğu
Avrupa Gıda Güvenliği Ajansı
Avrupa Mevcut Ticari Kimyasal Maddeler Envanteri.
Avrupa (yeni veya bildirilmiş) Kimyasal Maddeler Listesi
Avrupa Tıbbi İlaçlar Ajansı
Avrupa normu
Çevre Koruma Ajansı
(Danimarka, veya Amerika Birleşik Devletleri)
Avrupa ve Akdeniz Bitki Koruma Örgütü
Biyositlere uyarlanmış BÜT çerçevesinde geliştirilmekte olan Emisyon
Senaryosu Rehber Dokümanı
Avrupa Birliği
Avrupa Ahşap Koruma Maddesi Üreticileri
Gıdayla temas eden madde
Balığın erken yaşam aşaması
Alev iyonlaştırma detektörü
Organik karbon faktörü (bölüme bağlı)
DNA
DNT
DoA
DSC
DegT50
DegT90
DisT50
DisT90
DegT50lab
DisT90field
DTA
DWD
AT
EC50
AT yöntemi
ECD
ECHA
ECETOC
AET
EFSA
EINECS
ELINCS
EMA
EN
EPA
(DK, ABD)
EPPO/OEPP
ESD
AB
EWPM
FCM
FELS
FID
fOC
10
Standart ifade /
Kısaltma
Açıklama
FOCUS
Pestisit Akıbet Modelleri ve Kullanımları Koordinasyon Forumu (Risk
değerlendirmesi için Avrupa pestisit projesi)
Alev fotometrik detektör
Gram
Gaz kromatrografisi
İyi Laboratuvar uygulamaları
Saat
Hektar
Henry Yasası Sabiti
Yüksek performanslı (veya basınçlı) sıvı kromatografisi
Medyan hareketsizleşme konsantrasyonu veya medyan engelleyici
konsantrasyon 1 (gerekliyse bir dipnot ile açıklanır)
Endüktif eşlenmiş plazma
Endüktif eşlenmiş plazma kütle spektrometresi
Endüktif eşlenmiş plazma optik emisyon spektrometresi
Sağlık ve Tüketiciyi Koruma Enstitüsü (DG Ortak Araştırma Merkezi)
Bağımsız laboratuvar doğrulaması
INDEKS numarası (XXX-XXX-XX-X formatı) CLP Tüzüğü Ek VI Kısım 3'te
listelenen maddelere verilen bir Avrupa numarası (Uyumlaştırılmış
sınıflandırma ve etiketleme listesi).
2-p-iodophenyl-3-p-nitrophenyl-5-phenyltetrazoliumchloride test
yöntemi (lütfen DIN'e bakınız)
Zararlı hayvanlar ve bitkilerin Biyolojik Denetimi Uluslararası Örgütü
Kızılötesi
WHO Uluslararası Kimyasal Güvenlik Programı
Uluslararası standart kitap numarası
Uluslararası Standartlar Enstitüsü
Uluslararası Standartlar Örgütü Teknik Komisyonu, Bilimsel Komisyon,
Çalışma Grubu
Uluslararası standart seri numarası
Entegre deney stratejisi
Uluslararası Yeknesak Kimyasal Bilgi Veritabanı
Saf ve Uygulamalı Kimya Uluslararası Birliği
Ortak Araştırma Merkezi
Biyobozunma için kilo- veya oran sabiti
Kelvin
Asit ayrışma katsayısı
Baz ayrışma katsayısı
Desorpsiyon katsayısı
Kilogram
FPD
g
GC
GLP
h
ha
HLC
HPLC
IC50
ICP
ICP-MS
ICP-OES
IHCP
ILV
INDEKS numarası
INT
IOBC
IR
IPCS
ISBN
ISO
ISO
(TC, SC, WG)
ISSN
ITS
IUCLID
IUPAC
JRC
k
K
Ka
Kb
Kd
kg
11
Açıklama
Koc
Kow
KP
kPa
Kst
L
L(E)C50
LD50
LEL
LLNA
LOC
log
LOQ
m
MAC
mg
MIE
MIT
MITI
MMAD
mol
MOTA
MRL
MS
MSCA
MSn
MT
nm
NMR
no.
NOAEC
NOAEL
NOEC
NOEL
NPD
OECD
OEL
OH
OPPTS
OSHA
Pa
Para.
PBPK
PEC
Organik karbon adsorpsiyon katsayısı
Oktanol-su ayrışım katsayısı
Asılı madde katı-su ayrışım katsayısı
Kilopaskal
Toz patlama sabiti
Litre
Ölümcül konsantrasyon, medyan
Deney yapılan hayvanlar grubunun %50'si için ölümcül doz
Alt patlama limiti
Murin lokal lenf düğümü tahlili
Sınırlandırıcı oksijen konsantrasyonu
10 tabanında logaritma
Nicelleştirme limiti
Metre
İzin verilen maksimum konsantrasyon
Miligram
Minimum tutuşma enerjisi
Minimum tutuşma sıcaklığı
Uluslararası Ticaret ve Sanayi Bakanlığı (Japonya)
Kütle medyan aerodinamik çap
Mol
Biyositler Teknik Toplantısı Teknik Sözleşmeler El Kitabı
Maksimum kalıntı limiti
Kütle spektrometresi
Üye Ülke yetkili otoritesi
Bir dizi eşleşmiş kütle spektrometreleri
Madde deneyi
Nanometre
Nükleer manyetik rezonans
Numara
En az yan etki gözlenme konsantrasyonu
En az yan etki gözlenme düzeyi
En az etki gözlenme konsantrasyonu
En az etki gözlenme düzeyi
Nitrojen fosforlu detektör
Ekonomik İşbirliği ve Kalkınma Örgütü
Mesleki maruziyet sınırı
Hidroksit
Engelleme, Pestisit ve Toksik Madde Dairesi (ABD - EPA)
Avrupa İşyerinde Güvenlik ve Sağlık Ajansı
Paskal
Paragraf
Fizyolojik temelli farmako(toksiko)-kinetik
Öngörülen çevresel konsantrasyon
12
Standart ifade /
Kısaltma
Açıklama
pH
pKa
pKb
PNEC
PPPR
PT
r
RA
RAC
ratea.s.
ratemetabolite
REACH
pH-değeri, hidrojen iyon konsantrasyonunun negatif dekadik logaritması
Asit ayrışma katsayısının negatif dekadik logaritması
Baz ayrışma katsayısının negatif dekadik logaritması (10 tabanında)
Öngörülen etkisiz konsantrasyon
1107/2009 Sayılı (AT) Bitki Koruma Ürünleri Tüzüğü
Ürün tipi
Korelasyon katsayısı
Risk Değerlendirmesi
Risk Değerlendirme Komisyonu (ECHA organı)
Aktif maddenin kullanım oranı [kg/ha]
Metabolitin test edilmesi gerektiği uygulama oranı (kg/ha)
Kimyasal Maddeler Kayıt, Değerlendirme, İzin ve Kısıtlamalarına dair
Tüzük (AT No 1907/2006)
bakınız
Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne (Hollanda Ulusal
Kamu Sağlığı ve Çevre Koruma Enstitüsü )
Sözcü Üye Ülke
İlgili standart sapma
Saniye
Kısa sürenin uzun süreye oranı
Yarı sürekli etkinleştirilmiş tortu (içsel biyobozunabilirlik deneyleri)
Güvenlik Bilgi Formu
Çevresel Toksikoloji ve Kimya Birliği
Küçük ve orta boy işletmeler
Basitleştirilmiş moleküler giriş sistemi
Kanalizasyon Suyu Arıtma Tesisi
Teknik madde
FAO El Kitabına (FAO, 2010) göre, TC genellikle bir son kullanıcı ürünü
içinde formüle edilmeden önce aktif maddenin hazırlanmasından elde
edilen nihai üründür. Bu, dengeleyici ve/veya topaklanma önleyici veya
antistatik maddeler (gerekliyse) içerebilir ancak başka katkı maddesi
içeremez.
TC, sentez sırasında solvent(ler) çıkarılmış halde ve sadece (genellikle
≤%10) kalan kalıntı miktarlarına sahip, daha sonradan herhangi bir
solvent eklenmeyen, genellikle ≥900 g/kg'dir.
REACH Tüzüğüne istinaden deney yöntemlerini belirleyen 440/2008
Sayılı Tüzük (AT)
rf.
RIVM
RMS
RSD
s
S/L
SCAS
SDS
SETAC
KOBİ
SMILES
STP
TC
Deney Yöntemleri Tüzüğü
13
Açıklama
TK
Teknik konsantre
FAO El Kitabına (FAO, 2010) göre, bir TK, aktif maddenin
hazırlanmasından nihai bir ürün de olabilir ancak örneğin güvenlik
maddeleri gibi dengeleyiciye ek olarak katkı maddeleri (formül maddesi
değil) içerebilir. TK'lar, ayrıca, bilinçli bir şekilde bir teknik maddeye
katılan veya hazırlık aşamasında çıkarılmayan solvent veya solventleri (su
dahil) içerebilir.
Teknik yönerge(ler), teknik grup(lar)
Teknik Rehber Dokümanı (AB, 2003)
Avrupa Komisyonu ile birlikte, Biyosidal Ürünler Direktifinin
uygulanmasından sorumlu iştirak kuruluşu olan Biyositler Teknik
Toplantısı.
Teknik Rehberlik Notları
2,3,5-Triphenyltetrazoliumchloride deney yöntemi (DIN'e bakınız)
Programlanmamış DNA sentezi
Birleşmiş Milletler
Morötesi
Bilinmeyen veya değişken içerik, karmaşık reaksiyon ürünleri
Tanımlanmamış veya değişken içerik, karmaşık reaksiyon ürünleri veya
biyolojik madde
Hacim başına hacim oranı
Verein Deutscher Ingenieure (Alman Mühendisleri Birliği)
Görünebilir
Ağırlık başın ağırlık oranı
Dünya Sağlık Örgütü
Mikrogram
TG
TGD
TM
TNsG
TTC
UDS
UN
UV
UVC
UVCB
v/v
VDI
VIS
w/w
WHO
μg
14
I. BİLGİ GEREKLİLİKLERİNE DAİR REHBER DOKÜMANA GİRİŞ
Avrupa Parlamentosu ve Konseyinin (AB) 528/2012 Sayılı Tüzüğü (BÜT), Birlik Seviyesinde biyosidal ürünlerdeki aktif maddelerin
onaylanması ve Üye Ülkelerde ve Birlik seviyesinde biyosidal ürünlerin izni için kurallar ve prosedürleri belirlemektedir. BÜT'ün
amacı, biyosidal ürünler üzerinde iç pazarın işleyişini geliştirirken, çevre ile insan ve hayvan sağlığı üzerinde yüksek bir seviyede
koruma sağlamaktır. Ek olarak, BÜT, Biyosidal ürünlerin pazara sunulmasına ilişkin 98/8/AT Sayılı Avrupa Parlamentosu ve Konseyi
Direktifinin (BÜD) uygulanması sırasında tespit edilmiş olan bir dizi eksiklikleri ortadan kaldırmaktadır.
BÜT'ün önemli bir arzusu da bilgi gerekliliklerinin uyumlaştırılmasıdır. Temel kural, bir aktif maddenin biyosidal ürünlerde kullanımı
için onaylanan aktif maddelerin Birlik listesine dahil edilmesi için gerekli olan çalışma verileri ve diğer bilgilerin Avrupa Birliği (AB)
çapında aynı olmasıdır. Çalışma verileri ve diğer bilgiler, onaylanacak maddenin veya izin verilecek ürünün uygunluğuna dair bir
karar alınabilmesi için minimum gereklilikleri yerine getirmesi gerekirken, uygun bir risk değerlendirmesinin yapılabilmesi için yeterli
olmalıdır. BÜT'ün kendisi bilgi gerekliliklerine dair kurallar getirmektedir (özellikle Madde 6-8). Bilgi gereklilikleri, Ek II'deki aktif
maddeler ve Ek III'teki ilgili biyosidal ürünler için belirlenmiştir (Kimyasallar için Ek II/III Başlık 1 ve mikroorganizmalar için Ek II/III
Başlık 2 bölümlerinde).
BÜT'ün geniş kapsamı ve biyosidal ürünlerin maruziyeti ve risklerinin kapsamlı değişkenliğinden dolayı, BÜT ve Eklerinde belirtilen
genel kuralların, tüzüğün verimli ve uyumlaştırılmış günlük uygulamasını temin etmek amacıyla belirlenmesi gerekmektedir.
Rehberin amacı, BÜT'e göre, hangi çalışma verileri ve diğer bilgilerin ibraz edilmesi, onay ve izin için ne zaman başvuru yapılacağına
dair detaylı ve pratik bir yönlendirme sağlamaktır. Rehber Dokümanın II. ve III. Kısımlarının 6 Bölümlerinde belirtilen gereklilikler de
basitleştirilmiş izin prosedürü için geçerlidir, örn: BÜT Madde 25'te listelenen gerekliliklerinin tüm koşullarını yerine getirilen
ürünler.
İşlenmiş eşyalar ve kimyasal aktif maddeler (EK II Başlık 1) dahil (Ek III Başlık 1) sadece kimyasal biyosidal ürünlerin işbu belgenin
kapsamına girdiği belirtilmelidir. Biyosidal üründeki önem arz eden maddeler için bilgi gerekliliklerine dair rehber doküman,
mikroorganizmalara dair rehber ve nanomaddelere dair rehber doküman ayrıca sunulacaktır. Nanomadde başvurularında gerekli
olan değişiklikleri tespit etmek ve uygulamak amacıyla, Nanomaddelere dair Rehber doküman tüm mevcut metodolojiler açısından
OECD tarafından halihazırda gözden geçirilmektedir.
Komisyon ve ECHA tarafından yayınlanan çeşitli dokümanlar, sunulan bilgi gereklilikleri için bir temel olarak kullanılmıştır. En önemli
dokümanlar Kısım Bölüm 1.3'te listelenmektedir.
Bu Rehber doküman, öncelikli olarak, değerlendiren Üye Ülke yetkili otoritelerine bilgi sunmakla yükümlü olan bir aktif maddenin
onayını ve bir biyosidal ürünün iznini isteyen başvuru sahiplerine hitap etmektedir. MSCAs görevi ise sunulan bilgilerin yeterliliği ve
ilişkisini değerlendirmektir.
15
1.1. Bilgi Gerekliliklerine Dair Rehber Dokümana Giriş
1.1.1. Bilgi Gereklilikleri
Bilgi gereklilikleri iki kademelidir:
I. Temel veri kümesi (CDS) tüm ürün türleri için zorunludur. Bu bilgi, standart bilgilerin uyarlanması kuralları geçerli
olmadığı sürece her zaman sunulmalıdır (aşağıya bakınız).
II. Aşağıdaki koşullar altında risk değerlendirmesini yapmak için ek bir veri kümesi (ADS) gerekli olabilir.
a. Fiziksel kimyasal özellikler, tespit ve tanımlama yöntemleri ve toksikolojik profil hakkında ADS bilgileri, aktif
madde veya biyosidal ürünün içsel özelliklerine bağlı olarak, gerekmektedir.
b. Aktif madde veya biyosidal ürünün eko-toksikolojik özellikleri hakkında ADS bilgileri ile çevresel akıbet ve
davranışı, ürün tipine bağlı olarak gerekmektedir, örn: öngörülen kullanım ve maruziyet yolu.
c. İlk risk değerlendirmesinde düzeltmeler yapmak için ekotoksikolojik özellikler hakkında ADS bilgileri ve çevresel
akıbet ve davranış gerekli olabilir.
Bilgi gereklilikleri iki kısma ayrılmıştır:
1) II. Kısımdaki aktif maddeler için CDS ve ADS,
2) III. Kısımdaki biyosidal ürünler için CDS ve ADS,
ADS ile birlikte CDS, genel ve yeterli bir risk değerlendirmesi yapılabilmesi esasına göre komple bilgi grubunu içerecektir.
1.1.2. BÜD-BÜT Karşılaştırması
Şekil 1, sırasıyla BÜD ve BÜT altında olmak üzere veri gereklilikleri veya bilgi gerekliliklerinin yapısının bir karşılaştırmasını
sunmaktadır. BÜD yasal metninde ve veri gerekliliklerine dair TNsG'de (AB, 2008a), CDS ve ADS ayrı Eklerde listelenmektedir. Buna
karşılık, BÜT metni aynı Eklerde hem CDS hem de ADS'yi listelemektedir. Ek olarak, 'omurgalıların deneyde kullanılmasını
gerektirebilecek bilgi gerekliliklerinden bazılarıyla ilişkili standart bilgilerden uyarlama için belirli kurallar' veri feragat etme
imkanlarını sunmaktadır ve BÜT'te Ek II ve III'te ilgili son noktalar boyunca listelenmektedir.
16
BÜD
Ek II
CDS
II A
Aktif Madde
Ek III
ADS
II B
Ürün
III B
Ürün
III A
Aktif Madde
BÜT
Ek II
Aktif Madde CDS ve ADS
Ek III
Ürün CDS ve ADS
Standart bilgilerden uyarlama için belirli
kurallar
Standart bilgilerden uyarlama için belirli
kurallar
Şekil 1 BÜD ve BÜT çerçevesinde veri/bilgi gerekliliklerinin yapısı
BÜD'ün aksine, BÜT Ek II ve III'de yer alan bilgi gereklilikleri üç sütunda listelenmektedir: 1. sütun fiili gereklilikleri içermekte,
2.sütun bir CDS veya ADS olduğunu göstermekte, 3. sütun mümkün ise feragat beyanlarını içermektedir (bakınız Tablo 1). Veri
feragatına ilişkin genel kuralları BÜT Ek IV'de bulabilirsiniz.
Tablo 1 BÜT Ek II ve III'de BÜT bilgi gerekliliklerinin üç sütunlu yapısı
1. SÜTUN
Bilgi gereklilikleri
2. SÜTUN
ADS etiketi veya etiketsiz (CDS için)
3. SÜTUN
Omurgalı deneylerini gerektirebilecek bazı bilgi
gereklilikleriyle ilgili olarak standart bilgilerinden
uyarlama için belirli kurallar.
17
1.1.3. Doküman yapısı
Bu doküman birkaç kısımdan oluşmaktadır:
1. Kısım, bilgi ibrazı için genel yönlendirici ilkeleri içermektedir.
2. Kısım, BÜT Ek II Başlık 1'de listelenen CDS ve ADS bilgi gerekliliklerini kapsamaktadır. Kısım, aktif maddeler (kimyasal maddeler)
için BÜT gerekliliklerini açıklamakta olup ilgili deney yöntemlerine referanslar ve ilave rehberlik içermektedir. Örneğin, belirli bir
durumda hangi deneyin en uygun olduğuna dair rehberlik sunmaktadır. Ek olarak, kısım, mevcut ise, standart bilgilerden uyarlama
için belirli kuralları içermektedir. Bu feragat kuralları bilgi gerekliliklerinden genel olarak kabul edilmiş, bilimsel veya teknik olarak
kanıtlanmış muafiyetlerdir.
3. Kısım, BÜT Ek III Başlık 1'de listelenen CDS ve ADS bilgi gerekliliklerini sunmaktadır. Kısım, biyosidal ürünler (kimyasal
maddeler) için BÜT gerekliliklerini açıklamakta olup ilgili deney yöntemlerine referanslar ve ilave rehberlik içermektedir. II. Kısıma
benzer bir şekilde, ayrıca, ilgili deney yöntemlerine referanslar içermekte ve Ek III gerekliliklerini açıklamaktadır. Ayrıca standart
bilgilerden uyarlama için belirli kuralları da listelemektedir.
Son noktaya özgü kısımlar (2. ve 3. Kısım) BÜT metniyle aynı şekilde yapılandırılmıştır.
IV. Kısım, biyotik ve abiyotik bozunma için deney stratejileri hakkında rehberlik sunmaktadır.
V. Kısım, 22 farklı ürün tipinin her biri için gerekli ADS bilgileri hakkında rehberlik sunmaktadır. Farklı ürün tiplerinin
kullanımından dolayı çevresel maruziyeti yansıtmak için bu bilgilerin ibrazı zorunludur.
VI. Kısım önem arz eden maddelerle ilgili rehberlik sunmaktadır (hazırlık aşamasındadır).
1.2. Bilgi gereklilikleriyle ilgili yönlendirici ilkeler
Aşağıdaki yönlendirici ilkeler, BÜT'te belirtildiği üzere bilgi gerekliliklerine dair genel bir rehber sunmaktadır.
1.
Ortak temel veri kümesi (CDS) gerekliliklerin esasını teşkil etmektedir. Genel olarak, tüm maddeler ve ürün
türleri için gerekli olan minimum küme olarak kabul edilmektedir.
2.
Ek veri kümesi (ADS) ek bilgi gerekliliklerini içermektedir. Bu bilgiler, aktif maddenin ve/veya ürün tipinin
karakteristiklerine ve insan, hayvan ve çevre üzerinde beklenen maruziyete bağlı olarak gerekli olabilir. Ürünün
kullanımı veya uygulama yöntemi, önerilen normal kullanım ve olası bir gerçekçi en kötü durum senaryosu altında
dikkate alınması gerekmektedir (Madde 19(2)).
3.
Bu Rehber dokümanında belirtilen bilgi gerekliliklerinin uyarlanması (örn 'veri feragati') hem CDS
hem de ADS için belirli durumlarda mümkündür. Bir örnek olarak, bazı toksikolojik bilgi gereklilikleri maruziyet
sınırlandırıldığında veya diğer ürün tipine özgü faktörler geçerli olduğunda uyarlanabilir. Yeterli ve kabul edilebilir
gerekçeler, uyarlama için sağlanmalıdır. Ek olarak, madde veya ürünün içsel fiziksel ve kimyasal özellikler bazı bilgi
gerekliliklerinin ferağ edilmesini gerekçelendirebilir. Veri Gerekliliklerinin Uyarlanmasına dair Genel Kurallar hakkında
rehberlik için Kısım I Bölüm 1.5'e bakınız (hazırlık aşamasındadır).
18
4.
Bilgi gereklilikleri mümkün olabildiğince detaylı olarak belirtilmiştir. Ancak, bazı durumlarda, örneğin ek bir çalışmanın
gerekli olduğu veya hangi organizmalarda veya hangi koşullar altında bir deneyin yapılması gerektiğini değerlendirmek
amacıyla başvuru sahibi tarafından ve yetkili otorite tarafından uzman kararı gerekli olabilir. Başvuru sahibi, ilk uzman
kararını teklif edecek olup bu karar değerlendirme sırasında incelenecektir. Ek testlerin gerekçelendirilmesiyle ilgili
kararlar verirken, risk değerlendirme için faydaları, kabul edilen risk değerlendirme mantığıyla uygunluk ve gerekli
deneylerin uygulanabilirliği dikkate alınması gerekebilir. Bir uzman kararı sağlanırken, ilgili ise, öngörülen normal
kullanım ve olası bir gerçekçi en kötü durum senaryosu dikkate alınmalıdır. Uzman kararları bilimsel olarak kanıtlanmış
ve şeffaf olmalıdır. Belirli durumlarda, bilgi gerekliliklerine dair nihai karar Biyosidal Ürünler Komisyonu(BPC)
tarafından verilir Önem arz eden son noktaların bulunduğu durumlarda ve net olarak tanımlanmış veya
standartlaştırılmış yöntemlerin eksik olduğu durumlara özel bir önemin verilmesi gerekmektedir. Burada, başvuru
sahibi, ilgili yöntemlerin geçerli olup olmadığını araştırmakla yükümlüdür. Yeni deney yöntemleri sürekli olarak
geliştirilmektedir ve deney yöntemleriyle ilgili olarak bilimin güncel durumunun yakalanması başvuru sahibinin
görevidir.
5.
Verilerin ibrazından her zaman başvuru sahibi sorumludur. Başvuruda sağlanan tüm veriler, her zaman çalışma
raporları, diğer veriler veya bir bilgiye erişim mektubu ile desteklenmelidir. Başvuru sahibi tarafından hem aktif
maddeler hem de biyosidal ürünler ve ayrıca biyosidal ürünlerde bulunan önem arz eden maddeler hakkında sunulan
bilgiler, hem AB seviyesinde hem de Üye Ülke seviyesinde bir risk değerlendirmesi ve karar verme süreçlerinin
yapılması için yeterli olmalıdır. Başvuru sahibi, verilerin ibraz edilmesi gereken yetkili bir otoriteye danışmalıdır. Bu, bir
aktif maddenin Birliğin onaylı aktif maddeler listesine girme kriterlerini sağlayamama ihtimalinin bulunması veya bir
ürünün ulus veya Birlik seviyesinde izin verilme kriterlerini sağlayamama ihtimalinin bulunması halinde
kararlaştırılacak uygun risk azaltma önemlerine imkan tanıyacaktır.
6.
Başvuru sahibi tarafından ibraz edilen veriler, CLP Tüzüğüne göre sınıflandırma ve etiketleme esasını oluşturacaktır
(bir aktif madde durumunda uyumlaştırılmış sınıflandırma ve biyosidal ürün durumunda öz sınıflandırma). Aktif
maddeler, ilk defa uyumlaştırılmış sınıflandırmaya tabi olabilir veya veriler önceki uyumlaştırılmış sınıflandırmayı
gözden geçirmek için kullanılabilir.
7.
Veriler ve test gereklilikleri, duruma uygun olmalı ve bu nedenle bir dizi koşul altında riskleri değerlendirmeyi mümkün
kılmalıdır. İzin başvuruları hazırlanırken aşağıdaki parametreler dikkate alınmalıdır:
a. Uygulama tekniğinin karakteristikleri,
b. Kullanıcı türü (örn: profesyonel veya profesyonel olmayan kullanıcılar) ve
c. Ürünün kullanılmasının amaçlandığı veya ürünün salınabileceği ortam veya çevre.
19
8. Hayvanlar üzerinde deneylerin önüne geçmek için, bu Tüzük amaçları bakımından omurgalı hayvanlar üzerine deneyler
ancak sadece son çare olması halinde yapılır. Omurgalı hayvanlar üzerindeki deneyler, bu Tüzük amaçları bakımından tekrar
edilmez. Bu hususla ilgili detaylı kurallar BÜT Madde 62'de sunulmaktadır. Özellikle 544/2011 Sayılı Konsey Tüzüğü (AB),
1907/2006 Sayılı (AT) Konsey Tüzüğü ve 1272/2008 Sayılı (AT) Sayılı Konsey Tüzüğü çerçevesinde olmak üzere diğer yasama
rejimleri çerçevesinde oluşturulan ve toplanan veriler, bilgi koruma ve gizlilik kuralları dikkate alınmak suretiyle
kullanılmalıdır. BÜT veya BÜD çerçevesinde sunulan omurgalı verilerinin paylaşılması zorunludur.
9. Ürün izninin yenilenmesi için, başvuru sahibi, ilk izinden beri oluşturulmuş olan Madde 20 çerçevesinde gerekli olan tüm
ilgili verileri sunmalıdır. Bu gereklilik, izin verildikten sonra herhangi bir yeni veri iletme yükümlülüğüne karşılık gelmektedir
(Madde 13(2)). Bu sadece başvuru sahibi tarafından oluşturulan veriler için geçerli olup mevcut olabilecek herhangi bir veri
için geçerli değildir. Örneğin, başvuru sahibinin ulaşabileceği benzeri çalışmalar hakkında birkaç raporun bulunması halinde,
diğerlerinin yanı sıra, türler arası değişkenlik ile daha güçlü bir risk değerlendirmesini sağlamak için ibraz edilmelidir. Ek
veriler kabul edilebilir bir kalitede olmalıdır (bakınız BÜT Ek IV 1. madde).
10.
Bir biyosidal ürünün değerlendirilmesi için, değerlendirmeyi yapan yetkili otorite, biyosidal ürünün özellikleri,
bileşenleri, metabolitleri veya kalıntılarının özellikleriyle ilgili olarak makul bir şekilde sahip oldukları diğer ilgili teknik
veya bilimsel bilgileri dikkate alacaktır; (BÜT Ek VI, madde 8a). Bu, örneğin Üye Ülkelerin ve diğer paydaşların da
değerlendiren yetkili otoriteye bunların ulaşabildiği ancak başvuru sahibi tarafından ulaşılamamış olan ilgili verileri de
sunabileceği anlamına gelmektedir. Başvuru sahibi böyle ek bilgilerden sorumlu değildir. Ancak, başvuru sahibi, makul
olarak erişime sahip olduğu beklenebilecek tüm kaynaklardan veri aramaktan sorumludur.
11.
Kamuya açık literatürden alınan veriler, aşağıdaki koşulların yerine getirilmesi şartıyla değerlendirmede kullanılabilir:
a. Bilgilerin BÜT Ek II, III giriş maddeleri 5-9'a uygun olması.
b. Madde kimliği, saflığı ve safsızlıklarının yayında tanımlanmış olması ve başvuruda belirtilen madde ile
karşılaştırılabilir olması.
c. Çalışma raporunun, çalışmanın kalite açısından değerlendirilmesine izin vermesi.
a-c koşullarının yerine getirilmesi halinde, başvuru sahibi yeterli verilerin kamuya açık olduğunu iddia edebilir. Kamuya açık
verilerin kalitesinin kriterleri yerine getirmesi şartıyla, bunlar kilit çalışmalar olarak kullanılabilir.
12.
BÜT EK II ve III'te verilen her bir CDS son noktası için en az bir kilit çalışma veya kabul edilmiş feragat gerekçesi
bulunmalıdır. Ürün tipine (eko-toksikolojik son noktalar ve çevresel akıbet ve davranış durumunda) ve madde veya
ürünün sırasıyla içsel fiziksel-kimyasal veya toksikolojik özelliklerine bağlı olarak BÜT Ek II ve III'teki ADS son noktaları
için geçerlidir. Kilit bir çalışma, belirli bir son nokta için kritik bir çalışma olup risk değerlendirilmesinde kullanılması
için güvenilir ve yeterli olmalıdır. Kilit çalışmaların seçimiyle ilgili kriterler ve ilave bilgiler için, Dosyaların Hazırlanması
ve Çalışma Değerlendirmesine dair TNsG'ye bakınız (AB, 2008b). 3 veya 4 güvenilirlik göstergesine sahip bir çalışma
kilit bir çalışma olamaz ve sadece destekleyici bilgi olarak kullanılabilir.
20
13.
Birden fazla yeterli çalışma mevcut olduğunda, tek bir kilit çalışmanın sonucu yerine ortalama veya medyan
değerlerinin kullanılıp kullanılamayacağına karar vermek için uzman kararı kullanılmalıdır. Kabul edilebilir
çalışmalardan sapan bir veri mevcut ise, tüm bu çalışmalar için bir çalışma özeti sağlanmalıdır. Her bir kilit çalışmanın
özeti, IUCLID dosyasında sunulmalıdır.
14.
Uygun bir risk değerlendirmesi ve karar verme için gerekli olduğunun düşünülmesi halinde, her zaman ek bilgi veya
çalışmanın gerekli kılınması mümkündür. Ek çalışma ihtiyacı, kimyasal özellikleri (örn: tehlike) veya öngörülen
maruziyet ile gerekçelendirilebilir. Madde 8(2), Değerlendirme yapmak için ek bilgilere gerek duyulduğu hallerde,
değerlendirme yetkisine sahip makam başvuru sahibine belirli bir süre dahilinde böyle bilgileri ibraz etmesini ister ve
bu hususu Ajansa bildirir" ifade etmektedir. Bu durumda, süreyi durdurma kuralı uygulanır. Aktif madde dışında
biyosidal üründe mevcut olan bir önem arz eden madde için veriler gerekli olabilir. Önem arz eden maddeler için genel
kurallar ve bilgi gereklilikleri VI. Bölümde yer almaktadır (hazırlık aşamasında). Ancak, detaylı gereklilikler, büyük
ölçüde, durum esasında değerlendirilmeye bırakılmıştır. Başvuru sahibi değerlendirmesinin sonucu daha fazla bilgi
ihtiyacını göstermesi halinde, başvuru sahibi ilave gereklilikleri dikkate almış olmalıdır.
15.
Değerlendirme süreci boyunca, başvuru sahipleri ve değerlendirme kuruluşları, bilgi gereklilikleriyle herhangi bir soruyu
hızlı bir şekilde çözmek, gerekli olan herhangi bir ek çalışmayı erken bir aşamada tespit etmek, biyosidal ürünün
kullanımı için önerilen herhangi bir şartı düzeltmek veya Madde 19 ve işbu Ek gerekliliklerine tam uygunluğu sağlamak
için niteliğini veya içeriğini düzeltmek amacıyla işbirliğinde bulunacaktır. Özellikle KOBİ'ler için idari yük, insanlar,
hayvanlar ve çevre üzerindeki koruma seviyelerine halel getirmeksizin gerekli olan asgari seviyede tutulacaktır. (BÜT Ek
VI, 11. madde) Özellikle, BÜT'te belirtilen yükümlülüklerini yerine getirebilmek için yetkili otoritelerden kapsamlı
rehberlik almalarına izin verilmelidir.
16.
Aktif madde onayı için, aktif maddenin bir spesifikasyonunun elde edilmesi gerekecektir. Bu spesifikasyon üretim
süreci yanı sıra test edilen (eko)toksikolojik partiler için temsili olmalıdır veya başka bir ifadeyle referans kaynak,
spesifikasyonu kapsamak üzere ibraz edilen (eko)toksikolojik veriler için kaynak olacaktır. Bu nedenle, öngörülen
spesifikasyondaki tüm safsızlıkların çevresel akıbet ve (eko)toksikolojik çalışmalarda (çevresel akıbet ve
(eko)toksikolojik çalışmalarda kullanılan partiler, önerilen spesifikasyonlara eşit veya daha yüksek seviyelerde
safsızlıklar içerebilir veya öngörülen spesifikasyonda neden bazı safsızlıkların bu çalışmaların kapsamında olmadığı
gerekçelendirilebilir) ele alınmasının sağlanması gerekmektedir).
21
1.3. Ek Rehber Dokümanların kullanımı hakkında
1.3.1. Mevcut Biyositler Rehberi ve diğer ilgili dokümanlar
Bu Rehber, BÜD (AB, 2008a) desteklemek üzere Veri Gerekliliklerine dair TNsG'nin yerine geçer. BÜT çerçevesinde yeni bir Rehber
sağlanıncaya kadar 1 Eylül 2013'ten sonra, BÜD çerçevesinde kullanılmak üzere hazırlanmış olan kalan Rehber ve diğer ilgili
dokümanların da takip edilmesi tavsiye edilir. Bu BÜD Rehberi ve ilgili dokümanlar BÜD referanslarına bakılmaksızın ve bilimsel
içeriğe halel getirilmeksiniz kullanılmalıdır. BÜD Rehberi ve ilgili dokümanlar aşağıdakilerden oluşmaktadır:
Çevreye yayılan maddelerin miktarını tahmin etmek için ana rehberi temsil eden Emisyon Senaryosu Dokümanları (ESD).
Aktif madde ve ürünlerin maruziyet ve risk değerlendirmesinin esasını teşkil eden Teknik Rehber Dokümanı (TGD)
Özellikle biyositler ile BÜD uygulamasıyla ilgili olan Rehberlik için Teknik Notlar (TNsG).
Risk değerlendirmesinin teknik boyutlarına dair Biyositler Teknik Toplantılarından kararları içeren Teknik Sözleşmeler El
Kitabı (MOTA) (AB, 2011a). MOTA, sürekli olarak güncellenen canlı bir dokümandır. MOTA'dan alınan açıklamalar, uygun
görüldüğü yerlerde bu Rehbere dahil edilmiştir.
Biyosidal Ürünlerin İzni için AB Değerlendirme El Kitabı (AB, 2012a).
BÜD Rehberi ve MOTA'ya JRC veya ECHA internet sitesinden ulaşabilirsiniz:
http://ihcp.jrc.ec.europa.eu/our_activities/public-health/risk_assessment_of_Biocides/guidance-documents
http://echa.europa.eu/web/guest/guidance-documents/guidance-on-biocides-legislation.
Değerlendirme El Kitabına, DG ENV tarafından yayınlanan Biocides Circa internet sitesinden ulaşabilirsiniz:
https://circabc.europa.eu/w/browse/92668ddd-fd3e-4b7e-9232-b80686747060.
2
1.3.2. REACH Rehber Dokümanı
REACH Rehber Dokümanı önemli bir rehberlik kaynağıdır. REACH Rehber Dokümanı, ilgili ve belirtildiği yerlerde biyositlerin
değerlendirilmesinde dikkate alınmalıdır. REACH Rehber Dokümanının kullanıcı, uyumlaştırılmış bir yaklaşım sağlama amacıyla bir
dizi son nokta için tavsiye edilmektedir. ECHA Rehber Dokümanını, ECHA internet sitesinden alabilirsiniz:
http://echa.europa.eu/support .
2
Bilgi gerekliliklerine dair bu güncel Rehber, gelecekte, BÜT'ü destekleyen bilimsel Rehberin A Kısmını oluşturacaktır.Teknik Rehberin hazırlanmakta olan B ve C kısımları,
etkiler, tehlike ve risk değerlendirme ve başvuruların değerlendirilmesine dair ilave bilgiler sağlayacaktır. BÜT'ün prosedürle ilgili boyutları, prosedür Rehber Dokümanı ve
Komisyonun teknik Rehber notlarına ele alınacaktır. BÜT çerçevesinde Rehber dokümanın tam bir gözden geçirmesi için, ECHA internet sitesine başvurunuz:
http://echa.europa.eu. BÜD çerçevesinde hazırlanmakta olan yukarıda belirtilen dokümanlar, BÜT çerçevesinde bilimsel Rehber Dokümanının B ve C kısımlarının
hazırlanmasında kullanılacaktır. Bu BÜT Rehber Dokümanı hazır olduğunda, yukarıda belirtilen BÜD ile ilgili dokümanların yerine geçecek ve başvuru sahipleri ve yetkili
otoriteler bu yeni Rehber Dokümanına başvuracaklardır. Bu Rehber dokümanında, BÜD Rehber Dokümanı yanı sıra BÜT çerçevesinde gelecekteki rehber dokümanının
yeni B kısımlarına geçici atıflar yapılmıştır ve yeni rehber yayınlandığında güncellenecektir.
22
1.3.3. CLP Rehber Dokümanı
Ek olarak, CLP Kriterlerinin uygulanmasına dair Rehber Doküman (ECHA, 2012a) ek bir rehberlik kaynağıdır. Bu rehber doküman,
CLP Tüzüğünün uygulanmasına dair kapsamlı bir teknik ve bilimsel dokümandır. CLP Rehber Dokümanını, ECHA internet sitesinden
alabilirsiniz: http://echa.europa.eu/support.
1.4. Bilgilerin oluşturulmasına dair genel rehberlik
Bilgi gerekliliklerini yerine getirmek amacıyla yeni deneylerin yapılması halinde, aşağıdaki ilkelere uyulmalıdır:
BÜT Ek II ve Ek III Madde 5'e göre, genel ilke olarak, deneyler, 440/2008 (AT) Sayılı Komisyon Tüzüğünde açıklanan yöntemlere göre
yapılır. Bu yöntemler ("AT yöntemleri") özellikle OECD olmak üzere uluslararası kuruluşlar tarafından kabul edilen ve tavsiye edilen
yöntemlere dayanmaktadır. Uygunsuz veya açıklanmamış bir yöntem durumunda, bilimsel olarak uygun diğer yöntemler kullanılır.
Bunların kullanımına duyulan ihtiyaç gerekçelendirilmelidir. Tavsiye edilen deney yöntemleri son nokta bölümlerinde
sıralanmaktadır.
BÜT Ek II ve III, Madde 6'ya göre, deneyler '2010/63/AT sayılı Direktifte belirtilen laboratuvar hayvanlarının korunmasına dair
gerekliliklere uygun olmalıdır'.
Ayrıca, BÜT Ek II ve III Madde 6 'Yapılan deneyler... ekotoksikolojik ve toksikolojik deneyler durumunda, iyi laboratuvar
uygulamalarına... veya Komisyon veya Ajans tarafından eşdeğer olduğu kabul edilen diğer uluslararası standartlara uymalıdır'
denilmektedir. Halihazırda, GLP'ye eşdeğer kabul edilen 'diğer uluslararası standartlar' bulunmamaktadır.
Ek olarak, BÜT Ek II ve III Madde 6, 'fizyo-kimyasal özellikler ve güvenlikle ilgili madde verilerine dair deneyler, asgari olarak,
uluslararası standartlara uygun bir şekilde yapılması gerektiğini' ifade etmektedir. Fizyo-kimyasal özellikler için deney yöntemleri
Test Yöntemleri Tüzüğünde (AT No 440/2008) açıklanırken, fiziksel tehlike sınıflandırması amacıyla tercih edilen deneyler, CLP
Tüzüğü Ek I Kısım 2'de, Ulaştırma ve Tehlikeli Maddelere dair BM Tavsiyeleri, Deney ve Kriterler El Kitabına UN-MTC (UN, 2009)
atıflar ile birlikte ele alınmaktadır. Uluslararası standartlara göre deney, ilgili tanınmış standarda (örn: ISO/IEC 17025, ISO 9001)
uygun laboratuvarlar tarafından yapılan deney olarak yorumlanmalıdır.
Ancak, Deney Yöntemleri Tüzüğünde sıralanan yöntemlerden birçoğu Deney Yönergeleri için OECD programı çerçevesinde
geliştirilmiş olup olabildiğince geniş bir şekilde olası bir 'verilerin karşılıklı kabulünü' tesis etmek için İyi Laboratuvar Uygulamaları
ilkelerine uygun bir şekilde gerçekleştirilmelidir'. 1 Ocak 2014'ten itibaren, fiziksel tehlikelere dair yeni deneyler, CLP Tüzüğü Madde
8(5)'te belirtildiği üzere ilgili tanınmış standarda uygun laboratuvarlar tarafından veya ilgili tanınmış kalite sitemine uygun bir şekilde
yapılmalıdır. İlgili tanınmış deney standartlarının geçerli olduğu yerlerde, en yeni güncellemelerin kullanılması tavsiye edilir, örneğin
EN ve ISO standartları.
Deney Yöntemlerinde belirtilenler dışındaki yöntemler ile BÜT'ün DoA tarihinden önce oluşturulmuş deney verilerin bulunması
durumunda, böyle verilerin BÜT amaçlarıyla yeterliliği ve Deney Yöntemleri Tüzüğüne göre yeni deneyler yapma ihtiyacı durum
esasına göre karar verilmelidir. Diğer faktörler arasında, omurgalı hayvanlar üzerindeki deneyi minimize etme ihtiyacı da dikkate
alınmalıdır (BÜT Madde 90(2). Böyle bir karar ilk önce başvuru sahibi tarafından başvuru için veriler toplanırken teklif edilmeli ve
sonra yetkili otorite tarafından başvurunun eksiksizliği kontrol edilirken ve böyle bir durum için sağlanan gerekçeleri onaylarken
değerlendirilmelidir. Deney Yöntemleri Tüzüğüne uymayan bir deneyin yapılmış olması halinde, farklılıkların niteliği belirtilmeli ve
gerekçelendirilmelidir. Bu husus, kullanılan deney protokolünden sapmalar için de geçerlidir. Deney protokolü, deney raporunda
yeterli detay bulunmadığı sürece tam olarak sağlanmalıdır.
23
Belirli durumlarda, deneyin yerine (Q)SAR, Kantitatif Yapı Aktivite İlişkisi kullanarak bir modelleme kullanılabilir. ECHA (Q)SAR
Rehber Dokümanı ve kimyasalların gruplandırılması ECHA internet sitesinde bulunmaktadır. Yeni bildirilmiş maddeler ve mevcut
maddeler için risk değerlendirmesine dair TGD (AB, 2003) detaylı bilgiler içermektedir.
Genel bir kural olarak, aktif maddeyle ilgili deneyler, üretim sonrası olduğu gibi bir madde ile yapılmalıdır. Bazı fiziksel ve kimyasal
özellikler deneyleri için, BÜT Ek II sütun 1 dipnot 2'de belirtildiği üzere maddenin saflaştırılmış hali üzerinde deney yapılır ve diğer
durumlarda, başvuru sahibi, BÜT Ek II Sütun 1 dipnot 1'de belirtildiği üzere üretim sonrası olduğu gibi hali veya saflaştırılmış hali
deney için kullanabilir. "Üretim sonrası olduğu gibi aktif madde" doğal halinde veya üretim prosesi sonrası elde edildiği gibi olan
aktif maddedir. Bu, ürünlerin kararlılığını korumak için herhangi bir katkı maddesi ve kullanılan prosesten elde edilen herhangi bir
safsızlığı kapsamaktadır. Ancak, maddenin kararlılığını etkilemeden veya içeriğini değiştirmeden ayrıştırılabilen herhangi bir solventi
kapsamamaktadır. Ayrıca, madde kimliği, saflığı ve safsızlıklarının yayında tanımlanmış olması ve başvuru konusu madde ile
karşılaştırılabilir olması gerekmektedir.
Araştırmada kullanılan hayvanların yerine başka şeylerin kullanılması, arındırılması ve azaltılmasını (üç R) uygulamak için yeni
deneyler planlanırken aşağıdakiler dikkate alınmalıdır: Verili bir amaç için oluşturulmuş bir AT deney yöntemi veya OECD deney
yönergesinin mevcut olması halinde, örneğin akut oral toksisite deneyi gibi, ve eşdeğer olarak kullanılabilecek bir veya daha fazla
alternatif yönteme ek olarak, daha az sayıda deney hayvanlı gerektiren ve/veya daha az acıya neden olan deney yöntemi
kullanılmalıdır. Deney hayvanları kullanmayan veya deney hayvanı sayısını azaltan bir dizi alternatif deneyler geliştirilmektedir ve
onaylandıklarında, yenide deneylerin yapılması gerektiğinde bu deneyler tercih edilecektir.
Birlik onaylı aktif madde listesinde aktif bir madde olarak sıralanan bir madde, formülasyondaki aktif bileşik ile ilişkili olmalıdır. Bu,
değerlendirmeyi yapan yetkili otorite tarafından listelenecek şeyler hakkında duruma göre bir kararın alınması gerektiği anlamına
gelmektedir. Bu örneğin bazı iyonlar veya farklı moleküler yapılar, prekürsör/etkinleştirici veya istikrarsız/dengesiz aktif maddeler
veya çok bileşenli ürünler olabilir. Kullanılan materyalin spesifikasyonları detaylı olarak tanımlanmalıdır (BÜT Ek II madde 7) örn:
deneylerde kullanılan tüm partiler için içeriğin kısa bir açıklaması gerekmektedir. Bir aktif madde kullanılarak yapılan bir denede,
kullanılan madde, onaylanacak üretimde kullanılmış olması gerekenle aynı spesifikasyona sahip olmalıdır ancak radyo etiketli bir
maddenin kullanıldığı haller hariç. Deney için kullanılan bir madde veya bir ürünün tüm partileri, onay başvurusunun yapıldığı ve
üretim konsantrasyon aralığında bulunan tipik ticari maddenin temsilcisi olmalıdır. Herhangi bir deney için, madde veya ürün
içeriğinin ticari madde için belirtilenden farklı olması halinde, tam detay sağlanmalıdır. Bu genel kuralla ilgili belirli istisnalar bu
Rehber dokümanda verilmektedir. Uzun süreli kararlılıktan şüphe duyulması halinde, içerik deneyden önce belirlenmelidir. Uygun
durumlarda, deney sırasında kullanılan herhangi bir araçtaki maddenin kararlılığına ait detaylar da belirtilmelidir. Belirli deneyler
için (örn: bazı fizyo-kimyasal deneyler), aktif maddenin saflığı için belirli gereklilikler vardır.
Ek olarak, ilgili deney yönergelerinde belirtilen belirli rehber dokümana her zaman uyulmalıdır. Örneğin, aktif madde yerine
dönüşüm ürünlerinin deneyinin ilişkili olduğu hallerle ilgili rehberi, ilgili deney yönergelerinde bulabilirsiniz.
24
Bazı aktif maddeler, deneyi engelleyen veya kullanılabilen yöntemleri sınırlayan özelliklere sahip olabilir. Üzerinde deney yapılması
zor olan maddeler özel bir dikkat gerektirmektedir (OECD, 2000a). Zorluklar maddenin kimyasal niteliğinden kaynaklanabilir (örn:
çözülemeyen maddeler, metaller, karmaşık kimyasal karışımlar, oksitleştirici maddeler veya yüzey aktif bileşenler (sürfaktanlar)).
Diğer zorluklar maddenin aktivitesinden kaynaklı olabilmektedir.
Laboratuvarda üretilen veya deneme amaçlı tesis üretim sisteminde üretilen bir aktif madde kullanılarak çalışmaların yapıldığı
hallerde, çalışmalar, deney ve değerlendirme amaçlarıyla kullanılan deney maddesinin teknik olarak eşdeğeri
gerçekçelendirilemediği sürece üretildiği halde aktif madde kullanılarak tekrar edilmelidir. Belirsizlik durumlarında, uygun birleştirici
çalışmalar, çalışmaları tekrar etmek için olası ihtiyacına dair bir karar için esas görevi görmek üzere sunulmalıdır. Deney yönergeleri
genellikle yöntemlerin sınırlamaları üzerine bir rehberi içermekte veya belirli özelliklere sahip kimyasalları test ederken yöntemin
nasıl değiştirilmesine dair detaylı bir rehberlik sunmaktadır. Belirli deney durumları için ayrı rehber dokümanları sunulabilir.
Örneğin, ara bileşiklere dair rehber doküman ECHA tarafından yayınlanmıştır (ECHA, 2010a). Yeni ve mevcut maddelerin risk
değerlendirmesiyle ilgili Teknik Rehber Dokümanında sağlanan rehberlik, Kısım II (AB, 2003) test edilmesi zor maddeler için deney
stratejisi tasarlanırken takip edilmelidir.
Deney sonuçları uygun bir şekilde ve kullanılan yönergelere göre raporlanmalıdır. Tüm kilit çalışmalara ait çalışma özetleri ve tam
çalışma raporları, yetkili otoriteye iletilen verilere dahil edilmelidir. İlgili analitik ham veriler talep üzerine sağlanmalıdır. Örneğin,
ortalama değerlere ek olarak her bir veri sağlanmalı ve bir değerlendirici tarafından çalışmanın uygun bir şekilde
değerlendirilmesine izin vermek için kalibrasyon denklemleri de sağlanmalıdır.
1.5. Bilgilerin ibraz edilmemesine dair rehber
[YER TUTUCU] Bu bölümde sağlanacak rehberlik metni hazırlanmakta olup daha sonra sunulacaktır. O zaman kadar, Veri
Gerekliliklerine dair TNsG Kısım 1 Bölüm 1.4'e bakınız (AB, 2008a).
1.6. Metabolitler ve dönüşüm ürünleri deneyi
Metabolitler ve dönüşüm ürünlerinin toksikolojik boyutları için, normal deney ile araştırılmamış metabolitlerin oluşma olasılığı
dikkate alınmalıdır. Memelilerde metabolizma çalışmaları için Kısım II Bölüm 8.8'e bakınız.
Çevresel boyutlar için, risk değerlendirmesiyle ilgili metabolitler aşağıdaki gibi ayırt edilebilir:
Majör metabolit:

Değerlendirme konusu bozunma çalışmalarının herhangi bir zamanında aktif maddenin ≥%10'unu miktarlarında oluşur,
veya

metabolit ≥%5 miktarlarında iki ardışık numune alma noktalarında görünür, veya

çalışmanın sonunda, oluşumun maksimumu henüz ulaşılmaz ancak nihai zaman noktasında aktif maddenin ≥ %5'ine
karşılık gelir;
Minör metabolit: yukarıdaki kriterleri karşılamayan tüm metabolitler;
Ekotoksikolojik olarak ilişkili metabolit: örneğin aktif maddeye göre benzer veya daha yüksek tehlike ihtiva eden herhangi bir
minör veya majör metabolit.
Genel olarak, ilgili bölümler için bir çevresel risk değerlendirmesinin tüm majör metabolitler için yapılması gerekmektedir. Ancak,
bir ilk adım olarak, veri boşluklarını doldurmak için uzman kararı ve mevcut verileri kullanılarak bu metabolitlerin yarı kantitatif bir
değerlendirmesi yeterli olabilir. Bir kantitatif değerlendirme duruma göre yapılmalıdır.
Herhangi bir önem arz eden bir nedenin bulunması halinde, minör metabolit olan ekotoksikolojik olarak ilişkili metabolitler için bir
risk değerlendirmesinin de yapılması gerekmektedir.
25
1.7. Destekleyici dokümanlar
Yasal metinler
Bu rehber dokümanında alıntılanan ve bu bölümde aşağıda sıralanan detaylı yasal metinler için (artı, ilgili olması halinde, tadilatlar
ve ekler) Eur-lex bibliyografik internet sitesini ziyaret ediniz: http://eur-lex.europa.eu.
Tüzükler
1999/45/AT sayılı Direktifi tadil eden ve 793/93 Sayılı Konsey Tüzüğünü (AET) ve 1488/94 Komisyon Tüzüğünü (AT) yanı sıra
76/769/AET Sayılı Konsey Direktifini ve 91/155/AET, 93/67/AET, 93/105/AT ve 2000/21/AT sayılı Komisyon Direktiflerini ilga eden,
Avrupa Kimyasal Ajansını kuran, Kimyasalların Kaydı, Değerlendirilmesi, İzin verilmesi ve Kısıtlanmasına (REACH) dair 18 Aralık 2006
tarihli 1907/2006 Sayılı Avrupa Parlamentosu ve Konsey Tüzüğü (AT) (REACH)
Kimyasal Maddelerin Kaydı, Değerlendirilmesi, Onaylanması ve Kısıtlanmasına dair 1907/2006 No’lu Avrupa Parlamentosu ve
Konseyi Tüzüğüne (AT) istidan deney yöntemlerini belirleyen 30 Mayıs 2008 tarihli 440/2008 Sayılı Komisyon Tüzüğü (AT) (Deney
Yöntemleri Tüzüğü)
67/548/AET ve 1999/45/AT sayılı Direktifleri tadil ve ilga eden ve 1907/2006 No'lu Tüzüğü (AT) tadil eden 16 Aralık 2008 tarihli
Madde ve Karışımların Sınıflandırılması, Etiketlenmesi ve Ambalajlanması hakkındaki 1272/2008 sayılı Avrupa Parlamentosu ve
Konseyi Tüzüğü (AT) (CLP Tüzüğü).
Bitki koruyucu ürünlerin piyasaya çıkarılması hakkında ve 79/117/AET ve 91/414/AET Sayılı Konsey Direktiflerini ilga eden 21 Ekim
2009 tarihli ve (AT) 1107/2009 sayılı Avrupa Parlamentosu ve Konsey Tüzüğü (PPPR).
Kimyasalların Kaydı, Değerlendirilmesi, İzin Verilmesi ve Kısıtlanmasına dair 1907/2006 Sayılı Avrupa Parlamentosu ve Konseyi
Tüzüğüne (AT) (REACH) göre deney yöntemlerini belirleyen 440/2008 (AT) Sayılı Tüzüğü, teknik ilerlemeye uyarlanması amacıyla,
tadil eden 8 Aralık 2010 tarihli 1152/2010 sayılı Komisyon Tüzüğü (AB).
Gıda ile temas etmesi amaçlanan plastik maddeler ve eşyalara dair 14 Ocak 2011 tarihli ve 10/2011 Sayılı Komisyon Tüzüğü (AB).
Aktif maddeler için veri gereklilikleriyle ilgili olarak 1107/2009 Sayılı Avrupa Parlamentosu ve Konseyi Tüzüğünü (AB) uygulayan 10
Haziran 2011 tarihli 544/2011 Sayılı Komisyon Tüzüğü (AB).
Biyosidal ürünlerin piyasaya çıkarılması ve kullanımı hakkında 22 Mayıs 2012 Tarihli ve 528/2012 Sayılı Avrupa Parlamentosu ve
Konseyi Tüzüğü (AB) (BÜT).
89 Maddelerin ve karışımların sınıflandırılması, etiketlenmesi ve ambalajlanmasına dair 1272/2008 Sayılı Avrupa Parlamentosu ve
Konseyi Tüzüğünü, teknik ve bilimsel ilerleme için uyarlanması amaçları için tadil eden 8 Mayıs 2013 tarihli 487/2013 Sayılı
Komisyon Tüzüğü (AB).
26
Direktifler
Tehlikeli maddelerin sınıflandırılması, ambalajlanması ve etiketlenmesine ilişkin kanunların, düzenlemelerin ve idari hükümlerin
yakınlaştırılması hakkında 27 Haziran 1967 tarihli 67/548/AET sayılı Konsey Direktifi (DSD, Tehlikeli Maddeler Direktifi).
Üye Ülkelerde içme suyunun tecrit edilmesi amacıyla yüzey suyu için gerekli olan kaliteye ilişkin 16 Haziran 1975 tarihli 75/440/AET
sayılı Konsey Direktifi.
Belirli tehlikeli maddelerin neden olduğu kirliliğe karşı zemin suyunun korunmasına dair 17 Aralık 1979 tarihli 80/68/AET Sayılı
Konsey Direktifi.
Tehlikeli müstahzarların sınıflandırılması, ambalajlanması ve etiketlenmesine ilişkin Üye Ülkelere ait kanunların, düzenlemelerin ve
idari hükümlerin yakınlaştırılması hakkında 7 Haziran 1988 tarihli 88/379/AET sayılı Konsey Direktifi.
Biyosidal ürünlerin piyasaya çıkarılması hakkında 16 Şubat 1998 tarihli ve 98/8/AT sayılı Avrupa Parlamentosu ve Konsey Tüzüğü
(BÜD).
İnsan tüketimine yönelik su kalitesi hakkında 3 Kasım 1998 tarihli 98/83/AT sayılı Konsey Direktifi (İçme Suyu Direktifi (DWD));
Konsolide edilmiş baskı 2009-08-07.
Tehlikeli müstahzarların sınıflandırılması, ambalajlanması ve etiketlenmesine ilişkin Üye Devletlerin kanunları, düzenlemeleri ve
idari hükümlerinin yakınlaştırılması hakkında 31 Mayıs 1999 tarihli 1999/45/AT sayılı Avrupa Parlamentosu ve Konsey Direktifi (DPD,
Tehlikeli Müstahzarlar Direktifi).
Su politikası alanında Topluluk eylem çerçevesi oluşturan 23 Ekim 2000 tarihli 2000/60/AT sayılı Avrupa Parlamentosu ve Konsey
Direktifi; (AB Su Çerçevesi Direktifi, WFD). Konsolide edilmiş baskı 2009-06-25.
İyi laboratuvar uygulamalarının kontrolü ve doğrulanması hakkında 11 Şubat 2004 tarihli ve 2004/9/AT sayılı Avrupa Parlamentosu
ve Konsey Tüzüğü (GLP).
İyi laboratuvar uygulamalarının ilkelerinin uygulanması ve kimyasal maddelerle ilgili deneylerde uygulanmalarının doğrulanmasıyla
ilgili kanunlar, yönetmelikler ve idari hükümlerin uyumlaştırılmasına dair 11 Şubat 2004 tarihli 2004/10/AT Sayılı Avrupa
Parlamentosu ve Konseyi Direktifi (GLP).
Kirliliğe ve bozulmaya karşı yer üstü sularının korunması hakkında 12 Şubat 2006 tarihli ve 2006/118/AT sayılı Avrupa Parlamentosu
ve Konsey Tüzüğü; Yer üstü Suyu Direktifi.
108 82/176/AET, 83/513/AET, 84/156/AET, 84/491/AET, 86/280/AET sayılı Konsey Direktiflerini değiştiren ve sonra geçersiz kılan
ve Avrupa Parlamentosu ve Konseyinin 2000/60/AT Sayılı Direktifini değiştiren, su politikası alanında çevresel kalite standartlarına
dair 16 Aralık 2008 tarihli Avrupa Parlamentosu ve Konseyinin 2008/105/AT Sayılı Direktif (Öncelikli Maddeler Direktifi).
Bilimsel amaçlara yönelik kullanılan hayvanların korunması hakkında 22 Eylül 2010 tarihli 2010/63/AB sayılı Avrupa Parlamentosu
ve Konsey Direktifi.
Kararlar
2000/532/AT: Atıklar hakkında 75/442/AET Konsey Direktifi Madde 1(a)’ya istinaden atık listesini oluşturan 94/3/AT Kararı ile
tehlikeli atıklar hakkında 91/689/AET Sayılı Konsey Direktifi Madde 1(4)’e istinaden bir tehlikeli atıklar listesini oluşturan 94/904/AT
Sayılı Konsey Kararını değiştiren 3 Mayıs 2000 tarihli Komisyon Kararı.
27
1.8. Deney yöntemleri ve standartları kaynakları
AT yöntemleri, Avrupa Birliği Resmi Gazetesinde yayınlanacaktır. Deney yöntemleri Deney Yöntemleri Tüzüğünde açıklanmaktadır
(440/2008 Sayılı Tüzük (AT)). Gerektiği üzere kullanılmaya başlanan yeni yöntemler ile düzenli olarak güncellenmektedirler. Deney
Yöntemleri Tüzüğü ve alternatif yöntemler hakkında daha fazla bilgiye DG-JRC Sağlık ve Tüketicinin Korunması Enstitüsünün
internet sitesinde ulaşabilirsiniz (http://ihcp.jrc.ec.europa.eu/our_activities/alt-animal-testing/test_method_reg).
OECD deney yöntemlerini internet adreslerinden doğrudan alabilirsiniz (http://www.oecd-ilibrary.org/environment/oecdguidelines-for-the-testing-of-chemicals_chem_guide_pkg-en).
CIPAC yöntemleri, İşbirlikçi Uluslararası Pestisitler Analitik Konseyinden satın alınabilir (hhtp://www.cipac.org).
ASTM standartları, Amerikan Deney Yöntemleri Birliğinden (West Conshohocken, Pennsylvania, ABD) alınabilir
(http://www.astm.org).
Avrupa Standartları (CEN standartları), ulusal standartlar olarak uyumlaştırılan, Avrupa Standartlaştırma Komisyonunun (CEN)
Ulusal Üyeleri ve Bağlı Kuruluşlarından satın alınabilir. CEN Ulusal Üyeleri için İletişim bilgileri ve ayrıca taslak Avrupa Standartları,
CEN Merkez Sekreterliği, Brüksel, Belçika'dan alınabilir (http://www.cen.eu).
DIN Standartları, Alman Standartları Enstitüsünün, DIN, internet sitesinden satın alınabilir (http://www.din.de).
VDI Yönergeleri, Alman Mühendisleri Birliği, VDI, internet sitesinden alınabilir (http://www.vdi.de).
EPPO Yönergeleri, Avrupa ve Akdeniz Bitki Koruma Örgütü (EPPO) Sekreterliğinden (Paris, Fransa) alınabilir http://www.eppo.int/).
ISO Uluslararası Standartlar için siparişler, normal şartlarda ana ISO satış temsilcileri olan ISO üyesi kuruluşlara (ABD dışı kullanıcılar,
bir ABD merkezli sağlayıcıdan İnternet aboneliği yaptırmaları halinde, ülkelerindeki ISO standartları sipariş için ISO üyesi listesine
başvurmalıdır) veya üye kuruluşun bulunmadığı ülkelerdeki müşteriler için, ISO Merkez Sekreterliğine (Cenevre, İsviçre) verilmelidir
(http://www.iso.org/iso/store.htm).
ABD EPA İdaresi Önleme, Pestisitler ve Toksik Maddeler Deney Yönergeleri EPA internet sitesinden edinilebilir
(http://www.epa.gov/ocspp/pubs/frs/home/testmeth.htm).
28
II. DOSYA GEREKLİLİKLERİ AKTİF MADDE
1. Başvuru Sahibi
1.1. İsim ve Adres
Başvuru sahibinin gerçek veya tüzel kişiliğinin ismi, unvanı ve adresi. Başvuru sahibinin bir konsorsiyum olması halinde,
konsorsiyumun her bir üyesine ait bilgiler gerekmektedir.
1.2. İletişim Yetkilisi
Başvuru sahibinin isimleri, adresi, telefon ve faks numaraları, e-posta ve diğer iletişim bilgiler. Başvuru sahibinin bir konsorsiyum
olması halinde, konsorsiyumun her bir üyesinin iletişim yetkilisine dair bilgiler gerekmektedir.
1.3. Aktif madde üreticisi (üretim tesis/tesislerinin adı, adresi ve yeri)
Üretici/Üreticilerin adı ve adresi.
Üretim tesis/tesislerinin adı, adresi ve yeri
2. Aktif maddenin kimliği
Bilgi, maddeyi açıklamak, spesifikasyonu açısından tanımlamak ve niteliği açısından karakterize etmek için yeterli düzeyde olmalıdır.
İbraz edilen bilgiler, her durumda, BÜT Madde 4(1)'de belirtilen kriterlerin yerine getirildiğini gösterecek bir şekilde bir risk
değerlendirmesini desteklemeye yetecek seviyede olmalıdır. BÜT Madde 3(1)(c) ‘aktif madde’yi zararlı organizmalara karşı faaliyet
gösteren bir madde veya mikroorganizma olarak tanımlamaktadır.
2.1. ISO tarafından öngörülen veya kabul edilen ortak ad veya eşanlamlıları
Aktif maddenin adı, CLP Tüzüğü Ek VI Kısım 3'teki listeye kaydedildiği gibi veya ad buraya dahil edilmemiş ise, EINECS (Mevcut Ticari
kimyasal Maddeler Envanteri) veya EINCS'te (Avrupa Yeni veya Bildirilmiş Kimyasal Maddeler Listesi) verildiği şekilde ve mevcut ise
maddenin ISO ortak adı sağlanmalıdır.
ECHA sınıflandırma ve etiketleme envanter veritabanı (ortak) adların bir kaynağı olarak kullanılabilir.
Genel olarak bilinen adlar, ticari adlar, kısaltmalar vs. dahil edilmelidir.
2.2. Kimyasal adı (IUPAC ve CA nomenklatörü veya diğer uluslararası ad/adları)
Kimyasal ad, farklı ise, IUPAC nomenklatörü ve CAS nomenklatrüne göre sağlanmalıdır.
İzomerler olarak bulunabilen maddeler için, her bir izomer, bilimsel olarak geçerli ise, doğru tanımlama ile verilmelidir.
Reaksiyon karışımında bileşiklerin oranı, biyolojik kökeni (UVCB), kimliği ve oranına ve bilinmeyen, değişken içeriğe sahip maddeler
sağlanmalıdır. Kimyasal içeriklerin tek başına madde tanımlaması için yetersiz olmasından dolayı, madde başlangıç maddelerin
kökeni veya kaynağını ve işleme sırasında yapılan en ilişkili işlemleri ifade etmek suretiyle elde edilecek, genel olarak adı ile
tanımlanmalıdır.
İlave Rehber Doküman:
REACH ve CLP çerçevesinde maddelerin tanımlanması ve adlandırılmasına dair ECHA rehber dokümanı, Bölüm 4, (ECHA,
2012b)
29
2.3. Üretici geliştirme kodu numara/numaraları
Şirket/Şirketler kod numara/numaraları veya şirket içi ad/adları
2.4. CAS numarası ile AT, INDEX ve CIPAC numaraları
Mevcut ise, CAS numarası, AT numarası, INDEX ve CIPAC numarası sağlanmalıdır.
İzomer karışımları için, mevcut ise, karışımın CAS ve/veya AT numaraları ve her bir izomer, mevcut ise, sağlanmalıdır.
CIPAC kod numarası sistemi, pestisitler için kullanılan aktif içeriklerin ve varyantların net bir kodlamasına yönelik bir yaklaşımdır.
2.5. Moleküler ve yapısal formülü (mevcut ve uygun ise, SMILES notasyonu dahil)
Moleküler formül, geleneksel Hill sistemi ve bundan farklı ise CAS sistemine göre sağlanmalıdır. Ek olarak, mevcut ve uygun ise,
SMILES notasyonu sağlanmalıdır.
Mevcut ise, tanımlanmamış veya değişken içerikte maddeler için bir ampirik formül belirlenmelidir.
Polimerler için, ortalama moleküler ağırlık (Mn) değeri ve moleküler ağırlık dağılımı gerekmektedir.
REACH ve CLP çerçevesinde maddelerin tanımlanması ve adlandırılmasına dair rehber doküman, Bölüm 4, (ECHA, 2012b)
2.6. Optik aktivite hakkında bilgiler ve herhangi bir izomerik içerik hakkında tam detaylar (mevcut ve uygun ise)
Aktif madde optik olarak aktif ise, özgül dönüş (derece cinsinden) değeri belirtilmelidir ve ölçüm sıcaklığı (C olarak) ve düşen ışık
kaynağının dalga boyu (nm) da verilmelidir. Dönüş yönü, + veya - olarak da belirtilmelidir. Bir numune solüsyonu kullanılacak ise,
konsantrasyon ve solvent adı da sağlanmalıdır.
Tipik olarak özgül dönüş aşağıdaki gibi belirtilmelidir:
a
T
Formülde:
[α] özgül dönüş [°],
T sıcaklık (°C),
λ dalga boyu [nm]
Herhangi bir izomerik içeriğin tam detayı dahil edilmelidir, örn: mevcut ise aktif izomerin maksimum içeriği ve
izomerler/diastereoizomerlerin içerik oranı. Tüm stereoizomerler, uygun bir analitik yöntem kullanılarak belirlenmellidir.
REACH ve CLP çerçevesinde maddelerin tanımlanması ve adlandırılmasına dair rehber doküman, Ek II (7), (ECHA, 2012b)
30
2.7. Molar kütle
Molar kütle (gr/mol) sağlanmalıdır.
Polimerler için, ortalama molar kütle ve molar kütle dağılımı gerekmektedir.
2.8. Tedarikçiler, spesifikasyon ve pazarda bulunabilirlik dahil solventler ve başlangıç materyalleri hakkında bilgiler dahil aktif
maddenin üretim yöntemi (sentez yolu)
Özet bir şekilde sentez yolunun bir açıklaması; meydana gelen kimyasal reaksiyonlar, başlangıç ürünleri, solventler ve sentezde
oluşturulan maddeler vs. sunulmalıdır.
Tüm başlangıç maddeleri ve solventler için, tedarikçi, kimyasal spesifikasyonlar (örn: temel bilgi kümesini gösterecek Madde
Güvenlik Bilgi Formu) gerekmektedir. Mevcut ise, özütleme ve saflaştırma yöntemleri de sağlanmalıdır.
Mevcut ise, verilerin bir deneme tesis üretim sistemini ifade ettiği yerlerde, gerekli ola bilgiler, endüstri ölçeği üretim tesisi faaliyete
başladığında ve üretim sürekliliği sağlandığında yeniden sunulmalıdır.
Kimyasal mühendislik verileri bir kural olarak gerekli değil ancak ibraz gerektiği hallerde gerekli olabilir (örn: koşullar ortam ve
atmosferik değil ise, bu koşullarda diyoksinler oluşabileceğinden, sentezin gerçekleştiği sıcaklıklar ve basınç hakkında bilgiler).
2.9. Üst ve alt limiti dahil, g/kg, g/l veya uygun ise %w/w (%v/v) olarak üretildiği gibi aktif maddenin saflık spesifikasyonu
Aktif maddenin ticari partileri için alt ve üst limitleri ve tipik konsantrasyonunu g/kg veya %w/w olarak veriniz.
Tanımlanmamış veya değişken içerikli maddeler için, saflık %100 eksi reaksiyona girmemiş başlangıç maddeleridir.
Spesifikasyon, üretildiği gibi aktif madde için olmalıdır. Aktif maddenin bir solvent içinde sağlandığı veya dengeleyicilerin mevcut
olduğu durumlarda, bir açıklama sağlanmalıdır, örn: aktif kuru teknik maddenin (TC) olarak izolasyon halinde kararlı olmaması, aktif
maddenin üretim (biyosidal ürün üretimi dahil) kolaylığı, taşımacılık veya sınıflandırma amaçlarıyla vs. bir solvent içinde sağlanması.
Spesifikasyonun nasıl elde edilmiş olabileceğine dair bir açıklama sağlanmalıdır, örn: ortalama ± 3 standart sapmaya göre.
Aktif maddenin teknik bir konsantre (TK) olarak üretildiği durumlarda üretildiği gibi aktif madde bir spesifikasyon yanı sıra kuru
ağırlık spesifikasyonu sağlanmalıdır. Kuru ağırlık spesifikasyonu hesaplama yoluyla belirlenebilir.
Spesifikasyonun, deneme tesisinden parti analiz verileriyle ilgili olması halinde, tam ölçekli endüstriyel üretimden parti analizi
verilerine göre güncellenmiş bir spesifikasyon hazır olduğunda sağlanmalıdır (Kısım II, Bölüm 2.11'e bakınız).
31
2.10. Polimerlerin sentez yan ürünleri, optik izomerler, bozunma ürünleri (madde dengesiz ise) reaksiyona girmemiş ve son
grupları vs. ile UVC maddelerinin reaksiyona girmemiş başlangıç maddeleri dahil herhangi bir safsızlık ve katkı maddelerinin
kimliği
Mümkün ise, polimerlerin sentez yan ürünleri, optik izomerler, bozunma ürünleri (madde dengesiz ise) reaksiyona
girmemiş ve son grupları vs. ile UVC maddelerinin reaksiyona girmemiş başlangıç maddeleri (UVCB kısaltması ile de ima
edilen biyolojik madde, mikro-organizmalar için bilgi gerekliliklerine dair Rehber dokümanda ele alınacaktır) dahil
3
herhangi bir safsızlık ve katkı maddelerinin kimliğine dair aşağıdaki bilgiler sağlanmalıdır:
Kısım II Bölüm 2.1 ve 2.2'ye uygun bir şekilde ortak ad ve kimyasal ad,
Mevcut ise, CAS ve AT numaraları,
Moleküler ve yapısal formül, Kısım II Bölüm 2.5'e uygun bir şekilde,
Molar kütle, Kısım II Bölüm 2.7'ye uygun bir şekilde,
g/kg veya yüzde w/w olarak ifade edilen tipik konsantrasyon ve konsantrasyon aralığı. Spesifikasyonun nasıl elde
edildiğine dair detaylar (örn: ortalama ±3 standart sapmaya göre) sağlanmalıdır. Bu, üretildiği gibi aktif madde için
olmalıdır. Aktif maddenin teknik bir konsantre (TK) olarak üretildiği yerlerde, bir kuru ağırlık spesifikasyonu, üretildiği gibi
aktif madde için bir spesifikasyon olarak sağlanmalıdır. Kuru ağırlık spesifikasyonu hesaplama yoluyla belirlenebilir.
İlgili olduğu yerde, aktif izomerin maksimum içeriği ve izomer/diastereoizomerlerin içeriğinin oranı,
Biyosidal ürünün formülasyonundan önce aktif maddeye eklenen bileşenlerin fonksiyonlarının bir ifadesi (örn:
dengeleyici, antifriz, köpükleşme önleyici madde, yayıcı madde ve inhibitörler) sağlanmalıdır.
Spesifikasyonun, deneme tesisinden parti analiz verileriyle ilgili olması halinde, tam ölçekli endüstriyel üretimden parti
analizi verilerine göre güncellenmiş bir spesifikasyon hazır olduğunda sağlanmalıdır (Kısım II, Bölüm 2.11'e bakınız).
≥1 g/kg miktarlarında mevcut maddeler tanımlanmalıdır.
1 gr/kg altındaki seviyelerde bile (eko)toksilojik olarak ilişkili kabul edilen maddeler belirlenmeli ve tanımlanmalıdır.
1 gr/kg limiti, kuru teknik madde (TC) için uygulanır ve bu nedenle teknik konsantreler (TK) için limit teorik kuru madde
için geçerlidir. Bu nedenle, TK limitinin altında olsa bile, safsızlıklar kuru ağırlık esasında ≥ 1 g/kg olmaları halinde bile
belirlenmelidir.
3
Bir safsızlık, üretim sonucu bir maddede bulunan istenmeyen bir yapıtaşıdır. Başlangıç maddesinden kaynaklanabilir veya üretim süreci sırasında ikincil veya
tamamlanmamış reaksiyonların sonucu olabilir. Bilinçli olarak katılmamasına rağmen, nihai maddede bulunurlar. Bir safsızlık, üretildiğinde bir madde içinde ≥ 1 g/kg
miktarında oluşması veya potansiyel olarak oluşabilmesi halinde önemli kabul edilir. Önemli bir safsızlık, özellikle bilinen toksikolojik ve eko-toksikolojik özelliklerine bağlı
olarak ilişkili veya ilişkisiz kabul edilebilir. Bir safsızlığın oksikolojik ve/veya ekotoksikolojik ilişkiye sahip olduğu kabul edilebilir. <1 g/kg miktarında bulunması halinde bir
safsızlık ilişkili olabilir (örn: dioksin gibi çok toksik maddeler). İlişkili safsızlıklar, CLP Tüzüğüne uygun bir şekilde tehlikeli olarak sınıflandırılma kriterlerini karşılayan veya
mevcut bilgilerin (örn: (Q)SARs'tan) safsızlığın bir (eko)toksikolojik tehlikeye sahip olduğunu gösteren dahil bunlarla sınırlı olmaksızın maddeler olarak tanımlanabilir.
İlişkili safsızlıklar, BÜT Madde 19(1)(b) anlamı çerçevesinde kabul edilemez etkilere neden olmak için doğal bir kabiliyete sahiptir. Aktif madde ile karşılaştırıldığında, ilişkili
safsızlıklar ek (veya daha ağır) toksik özellikler (yukarıdaki tanım çerçevesinde) göstermelidir.
32
2.11. Bölüm 2.10'da belirtilen Safsızlıkların içeriği hakkında bilgi dahil en az beş temsili partinin analitik profili (g/kg üretildiği gibi
aktif madde).
Üretildiği gibi tüm aktif maddeler için, en az beş temsili üretim partisinin bir analizi gerekmektedir. Analiz, risk değerlendirmesini
hızlandırmak için, aktif madde için önerilen spesifikasyonun kabul edilebilir olup olmadığını tahmin etmek için ve aktif maddeyi
detaylı olarak karakterize etmek için kullanılan araçlardan biridir.
Aktif maddenin izole edilmediği ancak bir teknik konsantre (TK) olarak üretildiği hallerde, teknik konsantreye dair parti verileri
sağlanmalıdır (örn: üretildiği gibi aktif madde üzerine). TK için, üretildiği gibi aktif madde spesifikasyonu (TK) ve teorik bir kuru
ağırlık spesifikasyonu sağlanmalıdır.
Aktif maddenin yerinde oluşturulduğu durumlarda, aktif maddeyi oluşturmak için kullanılan öncüllere dair parti analiz verileri
gerekli olabilir.
Genel Gereklilikler
Rapor GLP'ye uyumlu olmalıdır.
Üretim tarihi ve parti büyüklüğü hakkında bilgiler bildirilmelidir.
Verinin deneme tesis üretimi veya tam ölçekli sanayi üretiminden gelip gelmediğini bildirmelidir.
Parti analizi, belirtilen her bir kaynak (üretim tesisi) için üretim sürecinin temsilcisi olan partiler üzerinde yapılmalıdır.
Saflık ve safsızlık içeriği g/kg veya yüzde w/w olarak ifade edilmelidir.
Her bir partinin analitik kapanması en az %98 olmalı; yani üretilen maddenin en az %98'ini temsil etmelidir. Sadece tam
olarak tanımlanmış safsızlıklar bu toplamda sayılabilir (örn: sülfatlaşmış kül, uçucu maddeler, çözülemeyen maddeler vs.
hariç)
≥1 g/kg şeklinde mevcut tüm safsızlıklar, doğrulanmış bir analiz yöntemi kullanılarak tamamen ölçülmelidir. 1 gr/kg limiti,
kuru teknik madde (TC) için uygulanır ve bu nedenle teknik konsantreler (TK) için limit teorik kuru madde için geçerlidir.
Bu nedenle, TK limitinin altında olsa bile, safsızlıklar kuru ağırlık esasında ≥ 1 g/kg olmaları halinde bile belirlenmelidir.
4
Kullanılan analitik yöntemler, detaylı olarak bildirilmeli ve son derece özgül veya özgül olmalıdır . Doğrulama verileri
gerekliliklerine dair detaylar Kısım II Bölüm 5'te belirtilmelidir.
Kiral atomlarına sahip maddelerin izomerik oranları araştırılmalıdır.
İstisnai olarak tehlikeli maddelerin (örn: diyoksinler, nitrosaminler veya diğer tehlikeli maddeler) üretimi sırasında
oluşabilme olasılığı mevcut ise bunlar içeriklerinden bağımsız olarak araştırılmalı (1 gr/kg altında bile) ve ilişkili safsızlıklar
veya önem arz eden maddeler olarak kategorize edilmelidir.
Ağır metallerin mevcudiyeti bekleniyor ise (örn: inorganik bileşenler için), kurşun, arsenik, kadmiyum içeriğiyle ve ilgili ise,
diğer ağır metallerle ilgili veriler gerekmektedir.
Genel olarak, test edilen partiler dosya ibrazının tarihine göre beş yıldan eski olmamalıdır. Başvuru sahibinin üretim
sürecinin değişmemesini temin edebilmesi halinde sapma mümkündür.
Deneme tesis maddesi için verilerin sağlanması halinde, en az beş temsili partiler için parti analiz verileri, tam ölçekli
üretim başladığında sağlanmalıdır.
4
Özgül olmayan yöntem: Niceliklendirmenin, özgül analitten ziyade analit içindeki bir fonksiyonel gruba (kısım) dayandığı herhangi bir analitik yöntem.
Özgül yöntem: Bir referans analit standardına alıkoyma eşleşmesine sahip HPLC veya GC yöntemi Son derece özgül yöntem: Referans analit standarına alıkoyma süresi
eşlemesine ve doğrulanmış iki iyon geçişine sahip LC-MS/MS veya doğrulanmış üç iyon geçişine sahip GC-MS veya LC-MS.
33
İstisnalar
Özgül veya son derece özgül bir analitik yöntemin uygulanabilir olmaması halinde, başvuru sahibi, örn: peroksit içeriklerin
belirlenmesi için, uygun bir özgül olmayan yöntem kullanabilir. Kimliğin onayı gerekli olabilir (örn: kütlesel spektral verileri, NMR,
farklı bir teknik kullanan bir analiz).
Nicelleştirme için bir CIPAC yönteminin kullanılması halinde, yöntemin madde ve matriks için uygun olduğunun ortaya konulmuş
olması şartıyla, doğrulama verileri ve kimlik onayının ele alınması gerekmemektedir. Yöntemin özgüllüğünü ortaya koymak için
örnek kromatogramlar, ilgili olduğu yerlerde, sağlanmalıdır.
Detaylı olarak tanımlanamayan aktif maddeler ve öncüller için (örneğin, parafin yağları, bitki özütleri ve diğer karmaşık karışımlar),
başka bir karakterizasyon aracı uygun ise kullanılabilir. İşaretleyici bileşikler seçilebilir ve/veya ilgili fiziksek özellikler kullanılabilir
(örn: difraksiyon indeksi, yoğunluk).
2.12. Doğal aktif maddenin kaynağı veya aktif maddenin öncül/öncülleri, örn: bir çiçek özütü
Türlerin bilimsel adları ortak adlar ve cinsleri ve polimer başlangıç maddeleri, ilgiliyse, sağlanmalıdır.
Çekici / itici olarak kullanılan doğal olarak bulunan maddeler için veri gerekliliklerine dair Üye Ülke ve sektör rehber
dokümanı (AB, 2005a)
Yağlar ve özütler için Veri Gerekliliklerine dair TNsG Zeyilnamesi (PT 19) (AB, 2011b)
34
3. Aktif Maddenin fiziksel ve kimyasal özellikleri
Fizyo-kimyasal özellikleri değerlendirirken, öncelik, yöntemlerin araştırma konusu maddeye uygun olması ve geçerlilik aralığında
bulunmaları şartıyla ilk elden deney sonuçlarına verilir (birincil referanslar). İstisnai durumlarda, organik veya inorganik maddelerin
fizyo-kimyasal özellikleri için referans kitap verilerinin kullanılması kabul edilebilir. Ancak, fizyo-kimyasal özelliklere dair veriler
yeterli kaliteye sahip olmalıdır örn: güvenilir olmalıdırlar.
Sözlü açıklamalar yerine, raporda fiili sayısal değer veya bir aralık kullanılmalıdır ancak olabildiğince "çok" veya "az" sözlü
ifadelerden kaçınılmalıdır. Uçuculuk için bir istisna mevcuttur. Bu bölümde oluşturulan verilerden bazıları sınıflandırma ve
etiketlemeyi etkilemektedir.
UVCB maddeleri için bazı deneyler bilimsel olarak makul değildir. Bu nedenle, bunun yerine, deney sonucunun sağlanmamasına dair
bir gerekçe sunulmalıdır. Ayrıca, maddeye bağlı olarak tek değer yerine her bir bileşenin temsili bir değeri veya değerlerinden
oluşan bir dizi değerler verilmelidir. Bazı son noktalar için, UVCB maddesine dair daha spesifik bir rehberlik, bilgi gereklilikleri ve
kimyasal güvenlik değerlendirmesine dair ECHA Rehber Dokümanında verilmektedir (ECHA, 2012c)).
Bilgi gereklilikleri ve kimyasal güvenlik değerlendirmesine (CSA) dair ECHA rehber dokümanı Kısım R.7a: Son noktaya özgü
rehber, R.7.1 Fizyokimyasal özellikler (ECHA, 2012c)
3.1. Görünüm
3.1.1. Fiziksel hal (20 °C ve 101.3 kPa'da)
BÜT Ek II'de belirtilene karşılık olarak, bilgi, fiziksel hal hakkında 3.1.1. maddede verilmelidir (20°C ve 101.3 kPa'da).
Sağlanan bilgiler, belirtilmiş spesifikasyona sahip saflaştırılmış aktif madde veya farklı olması halinde üretildiği gibi aktif madde için
olmalıdır.
Fiziksel hal, 20°C (293 K) ortam sıcaklığı ve 101.3 kPa (1 bar) ortam atmosferik basıncı için belirtilmelidir. Fiziksel hal, katı, sıvı veya
gaz olabilir. Ek olarak, bir madde bir koloid olabilir örn: iki ayrı fazdan oluşan bir sistemde başka bir madde boyunca dengeli olarak
mikroskopik düzeyde yayılmıştır. Koloid veya koloidal sistemler ayrıca katı, sıvı veya gaz olabilir.
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, Kısım 2.1.4 Fiziksel hal, (ECHA, 2012a)
35
3.1.2. Toplam hal (20 °C ve 101.3 kPa'da)
BÜT Ek II'de belirtilene karşılık olarak, bilgi, toplam hal hakkında 3.1.2. maddede verilmelidir (20 °C ve 101.3 kPa'da).
olmalıdır.
Form veya yapının bir açıklaması, 20 °C (293 K) ortam sıcaklığı ve 101.3 kPa (1 bar) ortam atmosferik basıncı için belirtilmelidir.
Bu, aerosol, kompakt, kristalin, yayılma, lif, filament, pullar, partiküller, macun, pelet, toz, süspansiyon, viskoz ve diğerleri olabilir.
3.1.3. Renk (20 °C ve 101.3 kPa'da)
olmalıdır.
Renk, 20 °C (293 K) ortam sıcaklığı ve 101.3 kPa (1 bar) ortam atmosferik basıncı için belirtilmelidir.
3.1.4. Koku (20 °C ve 101.3 kPa'da)
olmalıdır.
Laboratuvar veya üretim tesislerinde malzemelerin taşınması sırasında belirtildiği üzere üretildiği gibi aktif madde ile ilişkili bir
kokunun veya saflaştırılmış aktif maddenin bir açıklaması, 20 °C (293 K) ortam sıcaklığında ve 101.3 kPa (1 bar) ortam atmosferik
sıcaklığında bildirilmelidir.
Bu örneğin amonya benzeri, yakıcı, sülfür içeren bileşiklerin özelliği, aromatik bileşiklerin özelliği, bayıltıcı, sarımsak benzeri,
kokusuz, kekre, hafif, tatlımsı ve diğerleri olabilir.
Solunma yoluyla tehlikeli olan maddeler için kokunun araştırılması gerekmemektedir.
3.2. Erime / donma noktası
Sağlanan bilgiler, belirtilen spesifikasyona sahip saflaştırılmış aktif madde için olmalıdır.
Erime / donma noktasının ölçümü 360 °C'ye kadar yapılmalıdır.
Genellikle, sıvı maddelerin donma noktası -20 °C üzerinde olması halinde belirlenmelidir. Ön deneylerde herhangi bir donmanın
meydana gelmediğine dair bir açıklama da kabul edilebilir. Viskoz sıvılar için, taşma noktası kabul edilebilir bir alternatiftir.
AT Yöntemi A.1'e (Erime/Donma Sıcaklığı) göre deney. Parçalanma başlangıcı ve enerjisi gibi maddenin ısıl kararlılığı hakkında ek
bilgi verdiklerinden Diferansiyel Tarama Kalorimetrisi (DSC) veya Diferansiyel Termo-Analizinin (DTA) (AT yöntemi A.1'de ele alındığı
gibi) kullanılması tavsiye edilebilir.
Erime/donma noktasının belirlenememesi halinde, süblimleşme veya parçalanma sıcaklığı sağlanmalıdır.
Bilgi gereklilikleri ve kimyasal güvenlik değerlendirmesine dair ECHA rehber dokümanı Kısım R.7a: Son nokta spesifik
rehberliği, R.7.1.2 Erime noktası/donma noktası (ECHA, 2012c)
36
3.3. Asitlik, Alkalilik
Su içeren aktif maddeler için, aktif maddenin kendisine ait pH belirlenmelidir. Katı ve sulu olmayan sıvı aktif maddeler, sulu
seyreltiler şekilde uygulanan biyosidal ürünlerde kullanılacak ise, aktif maddenin %1 sulu seyrelti, emülsiyonu veya yayılmasının pH'i
belirlenmelidir. CIPAC yöntemi MT 75.3'e göre test edin.
Maddelerin asidik (pH<4) veya alkali (pH>10) olduğu durumlarda, CIPAC Yöntem MT 31'e göre asitliği/alkaliliği test edin. Alternatif
olarak CIPAC yöntem MT 191'e göre test edin. Halihazırda hazırlanmakta olan 'pH, Asitlik ve Alkaliliğin Belirlenmesi'ne yönelik OECD
Deney Yönergesine göre test edin.
Bilgi gereklilikleri ve kimyasal güvenlik değerlendirmesine dair ECHA rehber dokümanı Kısım R.7a: Son noktaya özgü
rehber, R.7.1.17 Ayrışma Sabiti (ECHA, 2012c)
3.4. Kaynama noktası
Kaynama noktasının ölçümü 360 °C'ye kadar yapılmalıdır.
Kaynama noktası, azaltılmış basıncın kullanılabildiği parçalanma meydana gelmediği sürece 101.3 kPa (1 bar) normal atmosferik
basınçta ölçülmelidir.
Kaynama noktasının belirlenememesi halinde, süblimleşme veya parçalanma sıcaklığı sağlanmalıdır.
AT Yöntemi A.2'ye (Kaynama Sıcaklığı) göre test edin. DSC (AT yöntemi A.2'de ele alındığı gibi) tek bir deneyde kaynama ve erime
noktasının belirlenmesini sağlar.
rehber, R.7.1.3 Kaynama noktası, (ECHA, 2012c)
3.5 Nispi Yoğunluk
Gaz maddelerinin nispi yoğunluğu, moleküler ağırlıkları ve İdeal Gaz Kanunundan hesaplanabilir. Polimer yoğunluğu, uygun
durumlarda, yüzerlik yöntemleri ile belirlenmelidir.
Sıvılar ve katılar için, Ekim 2012'de revize edilmiş olan OECD Deney Yönergesi 109'a göre AT yönetimi A.3'e (Nispi Yoğunluk) göre
deney yapın.
o
rehber, R.7.1.4 Nispi Yoğunluk, (ECHA, 2012c)
37
3.6. İlgili durumlarda, ilgili dalga boylarında Absorpsiyon spekra verileri (UV/Vis, IR, NMR) ve bir kütle spektrumu, molar
tükenme
Absorpsiyon spektrası ve kütle spektrumu, önem arz eden safsızlıkların tanımlanması için de belirlenmeli ve bildirilmelidir.
UV/Vis için (morötesi görünebilir spektral bölge), nötr (pH = 7), asit (pH < 2) ve baz (pH > 10) ortamlarda spektra gerekmektedir.
Spektrum, UV aktif maddeler için 200 - 400 nm aralığında ve Vis aralığında absorbe eden maddeler için 200 - 800 nm aralığında
kaydedilmelidir. Ek olarak, molar absorpsiyon katsayısının (ε) belirlenmesi gerekmektedir.
İlgili OECD Deney Yönergesi yönerge 101'dir (UV-BIS Absorpsiyon Spektrası).
Yapıyı desteklemek için verilerin tam bir yorumu gerekmektedir.
REACH ve CLP çerçevesinde maddelerin tanımlanması ve adlandırılmasına dair rehber doküman, 4.2.1.3 Analitik Bilgiler
(ECHA, 2012b)
Tehlikeli maddelere ilişkin 67/548/AET Sayılı Direktifte altıncı ve yedinci tadilatların uygulanmasına dair kararlar el kitabı
(79/831/AET ve 92/32/AET Direktifleri), 9.6 Spektral Analize ilişkin Rehber Doküman (AB, 2006)
3.7. Buhar basıncı
İki sıcaklıkta buhar basıncı (20 °C ve 25 °C'de) veya buhar basıncı eğimi çalışılmalıdır. Birimi Paskal'dır (Pa).
-5
Buhar basıncının 10 Pa'dan az olduğu yerlerde, 20 °C ve 25 °C'de buhar basıncı, buhar basıncı eğrisi ile tahmin edilebilir.
-5
Hesaplamaların değerin 10 Pa'dan önemli düzeyde az olmasını göstermesi halinde, buhar basıncının ölçülmesi gerekmemektedir.
Erime noktasının 300 °C'den büyük olması halinde çalışmanın yapılması gerekmemektedir. Erime noktasının 300 °C ile 200 °C
arasında olduğu yerlerde ölçüme dayanan bir limit değeri veya bir kabul edilmiş hesaplama yöntemi yeterlidir.
OECD Deney Yönergesi 104'e (Buhar Basıncı) dayanarak AT yöntemi A.4'e (Buhar Basıncı) göre test edin.
rehber, R.7.1.5 Buhar basıncı, (ECHA, 2012c)
38
3.7.1. Henry Yasası sabiti
Henry Yasası Sabiti (HLC) hesaplanabilmesi halinde katılar ve sıvılar için her zaman belirtilmelidir.
HLC, bir maddenin suda çözünebilirliği, buhar basıncı ve moleküler ağırlığına dayanmaktadır ve bir maddenin sulu solüsyonlardan
3
-1
buharlaşma eğilimini ifade etmektedir. Birim, Pa x m x mol olarak ifade edilmelidir. HLC'nin hesaplanmasında kullanılan suda
çözünebilirlik ve buhar basıncı aynı sıcaklık altında verilmelidir.
rehber, Ek R.7.1.-1 Henry Yasası sabiti ve buharlaşma oranı, (ECHA, 2012c)
3.8. Yüzey gerilimi
Yüzey gerilimi, herhangi bir yüzey aktivite potansiyelinin ifade edilebileceği bir şekilde yeterli konsantrasyona sahip sulu bir
solüsyon kullanılarak ölçülmelidir; örn: %90 doygunlukta (konsantrasyon belirtilmelidir) maksimum 1g/l konsantrasyona kadar
(viskozitenin izin verdiği hallerde).
Suda çözünebilirlik sonucu ile bildirilen çözünebilirlik arasında tutarsızlıklar tam olarak ele alınmalıdır.
Verilerin aktif maddenin yüzey aktif olduğunu ortaya koyması halinde, kritik misel konsantrasyonunun (CMC) belirlenmesi
gerekmektedir.
OECD Deney Yönergesi 115'e (Sulu Solüsyonların Yüzey Gerilimi) dayanarak, AT yöntem A.5'e (Yüzey Gerilimi) göre test edin.
rehber doküman, R.7.1.6 Yüzey gerilimi, (ECHA, 2012c)
3.9. Suda çözünebilirlik
Çalışmalar, pH (5 ila 9) ile sıcaklığın çözünebilirlik üzerindeki etkisini içermelidir.
Suda çözünebilirlik 20 °C'de veya yakınında belirlenmelidir.
10 °C ve 30 °C'de sıcaklığa bağlı çözünebilirlik, sıcaklık bağlılığının çözünebilirlikte şüphe edilmesi halidne, bildirilmelidir.
Suda çözünebilirlik, madde hidrolitik olarak dengesiz olmadığı sürece belirlenmelidir. "Suda çözünebilir" gibi ifadeler yetersizdir;
bunun yerine, bir pozitif bir beyanın yapılabilmesi için bir limit deneyi yapılmalıdır (örn: analitik limite kadar). Karmaşık karışımlar
için, bir kütle dengesi tek uygulama yöntemi olabilir. Ancak, özüt, bileşenlerin diferansiyel çözünebilirlik değerini kontrol etmek için
karışım ile karşılaştırılmalıdır (örn: HPLC).
Sulu ortamda aktif maddenin kararlılığının suda çözünebilirliğin belirlenemeyeceği bir şekilde olduğu hallerde, deney verisine
dayanan bir gerekçe sunulmalıdır.
Koloid ve misel oluşumu ve diğer olası gözlemler bildirilmelidir.
Nispeten çözünebilir maddelerden çok az çözünebilir maddelere kadar, suda çözünebilirlik değerlerinin tümünü kapsayacak tek bir
yöntem mevcut değildir. Genel deney yönergeleri (OECD Deney Yönergesi 105 (Suda Çözünebilirlik); AT yöntemi A.6. (Suda
Çözünebilirlik) tüm çözünebilirlik değerlerinin tümünü kapsayan iki deney yöntemi sunmakta ancak uçucu maddelerde
uygulanamamaktadır. Metaller ve bol miktarda çözünebilir inorganik metal bileşikleri için, standart koşullar altında çözünmüş
fraksiyona dönüşümü ölçmek için özel bir suda çözünebilirlik yaklaşımı (Sulu ortamda Metaller ve Metal Bileşiklerinin
Dönüşümü/Çözünmesine ilişkin OECD Rehber Dokümanı 29) geliştirilmiştir.
Bilgi gereklilikleri ve kimyasal güvenlik değerlendirmesine dair rehber doküman Kısım R.7a: Son noktaya özgü rehber,
R.7.1.7 Suda Çözünebilirlik (ECHA, 2012c)
39
3.10. Ayrılım katsayısı (n-oktanol/su) ve pH bağımlılığı
Sağlanan bilgiler, belirtilen spesifikasyona sahip saflaştırılmış madde için olmalıdır.
Çevresel olarak ilişkili pH aralığında (pKa 5-9) parçalarına ayrılan maddeler için, Kow değerleri nötr biçim ve ayrışmış biçim için elde
edilmelidir.
Sulu ortamda aktif maddelerin kararlılığının ayrılım katsayısının belirlenemeyeceği bir şekilde olduğu hallerde, deney verisine
dayanan bir gerekçe sunulmalıdır.
Fazların birinde aşırı derece çözünebilir olan bu maddeler için, bir limit değeri sağlanmalıdır. Gerekliyse, n-oktanol ve suda
çözünebilirlik değerlerine dayandırılabilir. Deney yapılamıyor ise, hesaplama detaylarıyla birlikte hesaplanmış bir değer, ilgiliyse,
sağlanmalıdır.
Kısmen OECD Yönergesi 107'ye (Ayrılım Katsayısı (n-oktanol/su): Çalkalama Şişesi Yöntemi) karşılık gelen ve kısmen OECD Deney
Yönergesi 117 (Ayrılma Katsayısı (n-oktanol/su), HPLC Yöntemi) benzer AT yöntemi A.8'e (Ayrılma Katsayısı) göre test edin. Ek
olarak, OECD Deney Yönergesi 123, Yavaş karıştırma yöntemi bu son nokta için verileri elde etmek için kullanılabilir.
R.7.1.8 Ayrılma katsayısı, (ECHA, 2012c)
3.11. Isıl kararlılık, yıkım ürünlerinin kimliği
BÜT Ek II'de belirtilene karşıt olarak, üretildiği gibi aktif madde için bilgi sağlanmalıdır.
Isıl kararlılık, yani erime noktası, süblimleşme veya ayrışma hakkında bilgiler tanımlanacaktır.
Mümkün ise, ısıl yıkım bileşikleri değerlendirilecek ve tehlikeli madde oluşma olasılığı ele alınacaktır.
İlgili bir AT yöntemi bulunmamaktadır. OECD Deney Yönergesi 113'e (Isıl Kararlılık ve Havada Kararlılık için Tarama Deneyi) göre test
edin.
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, 2.9.3.3.1 Isıl kararlılık deneyleri ve sıcaklık kontrolü, (ECHA,
2012a)
40
3.12.
Kap materyaline karşı reaktiflik
Korozyona karşı dirençli olan ve söz konusu madde ile reaksiyona girmeyen uygun kap materyalleri ve/veya madde ile birlikte
kullanılamayan kap materyalleri, kimyasalların özellikleri (örn pH ve safsızlıklar) ve saklama koşulları (örn: basınç ve sıcaklık) dikkate
alınmak suretiyle belirlenmelidir.
Bilgiler, kullanım deneyiminden ve kimyasal yapıdan alınabilir.
3.13.
Ayrışma sabiti (ADS)
Sağlanan bilgiler, BÜT tarafından ima edilenin aksine, belirtilen spesifikasyona sahip saflaştırılmış aktif madde için olmalıdır.
Asit-baz sabitinin (pKa, pKb) belirlenebilmesi halinde bu değerler her zaman sağlanmalıdır.
OECD Deney Yönergesi 112'ye (Suda Ayrışma Sabitleri) göre test edin.
R.7.1.17 Ayrışma Sabiti (ECHA, 2012c)
3.14. Granülometri
Tozlar veya granüller gibi aktif maddeler için belirlenmeli ve bildirilmelidir.
Granülometri parçacık boyutu dağılımını belirler. Parçacık boyutu dağılımının bir sunumu, verileri yorumlamak için gerekmektedir
(örn: parçacık boyutu ile kütle karşılaştırmalı bir histogram şeklinde, parçacık boyutu ile parçacık sayısı vs).
<50 μm aerodinamik çapa sahip kütlede parçacık yüzdesi belirlenmelidir (ayrıca bakınız Kısım II Bölüm 8.7.2).
Parçacık boyutu ölçümleri için birçok yöntem bulunmaktadır, bunlardan hiçbiri tüm boyutlar için geçerli değildir. Granülometri
deneyi hakkında daha fazla bilgi için, lütfen bilgi gerekliliklerine ve kimyasal güvenlik değerlendirmesine dair REACH Rehber
dokümanı Kısım R.7'ye bakınız (ECHA, 2012c). Rehber doküman, parçacık boyutu dağılımı için mevcut uluslararası yöntemler
hakkında daha detaylı bilgiler sağlar.
Başvuru sahibi, maddeleri için en uygun yöntemi seçmelidir.
Kısım III Bölüm 3.5.6'da daha detaylı Rehber dokümana bakınız.
41
3.15. Viskozite (ADS)
Bu veriler sıvı maddeler için her zaman gerekmektedir.
Viskozite 20°C ve 40°C'de belirlenmelidir.
İlgili bir AT yöntemi bulunmamaktadır. Aşağıdaki belirleme yöntemlerinin tavsiye edildiği OECD Deney Yönergesi 114'e (Sıvıların
Viskozitesi) göre test ediniz.
Kapiler viskozimetre;
Akış kabı;
Döner viskozimetre;
Top yuvarlama viskozimetresi;
Top çekme viskozimetresi;
rehber, R.7.1.18 Viskozite (ECHA, 2012c)
3.16. Sıcaklığın çözünebilirlik üzerindeki etkisi dahil, organik solventlerde çözünebilirlik (ADS)
Farklı polaritelere sahip en az iki ortak solvent kullanılarak incelenmelidir.
Sonuçlar, solventin mg/l'si olarak verilmelidir.
CIPAC yöntemi MT 181'e (Organik Solventlerde Çözünebilirlik) göre test edin. Yöntem 10 mg/l altında çözünebilirliğe sahip
maddeler için uygun değildir.
3.17. Biyosidal ürünlerde kullanılan organik solventlerde kararlılık ve ilgili yıkım ürünlerinin kimliği (ADS)
olmalıdır.
Bilgi sadece üretildiği gibi aktif maddenin bir organik solvent içinde teslim edilmesi halinde gerekmektedir.
Bir solventte bir deney maddesinin kararlılığına dair bilgiler özellikle numuneler saklanacak ise ilişkilidir. Bozunma oranını etkileyen
faktörler, hidroliz, fotoliz ve oksitleşme oranlarını içermektedir. Bozunma ürünlerinin tanımlanması, sonraki ekotoksisite
çalışmalarında ana maddeden daha toksik olma veya olmama ihtimalinin bir değerlendirmesine izin verecektir.
R.7.1.16 Organik solvent ve bozunma ürünlerinde kararlılık, (ECHA, 2012c)
42
4. Fiziksel tehlikeler ve ilgili karakteristikler
Aktif maddenin fiziksel tehlikeleri (BÜT Ek II 4.1'den 4.16'ya kadar son noktalar) CLP Tüzüğüne dahil olan fiziksel tehlike sınıflarına
karşılık gelmektedir. BÜT'te gerekli olan bu fiziksel tehlikelerin her biri için kriterler ve deney yöntemleri veya standartlar, CLP
Tüzüğü Ek I Kısım 2'de karşılık gelen bölümde açıklanmaktadır.
Bir maddenin CLP Ek I Kısım 2'de belirtilen fiziksel tehlikelerden herhangi birini içerip içermediğini belirlemek amacıyla: üretici,
ithalatçı veya satışa dönük kullanıcı, yeterli ve güvenilir bilgi mevcut olmadığı sürece yukarıda anılan Kısım 2'de gerekli kılınan
deneyleri gerçekleştirmelidir (bakınız CLP Madde 8(2). Buna ek olarak, her bir ilgili fiziksel tehlike için BM deney yöntemi ile
başlayarak, Taşımacılık ve Tehlikeli Ürünlere dair BM Tavsiyeleri, Deney ve Kriterler El Kitabına, UN-MTC (BM, 2009) göre karşılık
gelen bir deneye bir atıf verilmektedir.
Daha fazla bilgiyi, CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber Dokümanda bulabilirsiniz (ECHA, 2012a).
4.1. Patlayıcılar
Patlayıcı kriterleri, CLP Tüzüğü Ek I bölüm 2.1'de açıklanmaktadır.
UN-MTC Kısım I'de açıklanan 1 ila 3 arası BM Deney Serilerine göre (ilave olarak 4 ila 6 arası deney serileri sınıflandırma için
gereklidir) test ediniz.
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, Bölüm 2.2 Patlayıcılar, (ECHA, 2012a)
4.2. Alevlenebilir gazlar
5
Alevlenebilir gazlar için kriterler, CLP Tüzüğü Ek I bölüm 2.2 'de açıklanmaktadır.
ISO 10156 ve EN 1839'a göre test ediniz.
6
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, Bölüm 2.3 Alevlenebilir gazlar, (ECHA, 2012a)
4.3. Alevlenebilir aerosoller
7
Alevlenebilir aerosoller için kriterler, CLP Tüzüğü Ek I bölüm 2.3 'de açıklanmaktadır.
UN-MTC Bölüm 31 ile uyumlu olan 2008/47/AT ile değişik 75/324/AT'ye göre test edin.
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, Bölüm 2.4 Alevlenebilir aerosoller, (ECHA, 2012a)
5
Teknik İlerleme için 4. Uyarlama (ATP) (487/2013 Sayılı Tüzük (AB) CLP Tüzüğü, Ek I, Bölüm 2.2'deki kriterleri tadil edecektir.
6
Rehber dokümanın 2.3 kısmı, kimyasal olarak kararsız gazları kapsama almak için CLP Ek I Bölüm 2.2'yi tadil edecek ve "Alevlenebilir gazlar (kimyasal olarak kararsız
gazlar dahil)" olarak yeniden adlandırılacak CLP Tüzüğü 4. ATP'ye göre halihazırda güncellenmektedir.
7
Teknik İlerleme için 4. Uyarlama (ATP), CLP Tüzüğü, Ek I, Bölüm 2.3'deki kriterleri tadil edecektir.
43
4.4.
Oksitleştirici gazlar
Oksitleştirici gazlar için kriterler, CLP Tüzüğü Ek I bölüm 2.4'de açıklanmaktadır.
Testler veya hesaplama yöntemleri değişikliklerle birlikte, ISO 10156'da (Gazlar ve gaz karışımları. Tüp vana çıkışlarının seçimi için
yangın potansiyelinin ve oksitleştirme kabiliyetinin belirlenmesi) açıklandığı gibi yapılmalıdır.
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, Bölüm 2.5 Oksitleştirici gazlar, (ECHA, 2012a)
4.5.
Basınç altındaki gazlar
Basınç altındaki gazlar için kriterler, CLP Tüzüğü Ek I bölüm 2.5'de açıklanmaktadır.
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, Bölüm 2.6 Basınç altındaki gazlar (ECHA, 2012a)
4.6.
Alevlenebilir sıvılar
Alevlenebilir sıvılar için kriterler, CLP Tüzüğü Ek I bölüm 2.6'da açıklanmaktadır.
Alevlenebilir sıvıların parlama noktasının belirlenmesine dair olası test yöntemleri CLP Ek I Bölüm 2.6.4.4, Tablo 2.6.3'te
sıralanmaktadır.
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, Bölüm 2.7 Alevlenebilir sıvılar, (ECHA, 2012a)
4.7.
Alevlenebilir katılar
Alevlenebilir katılar için kriterler, CLP Tüzüğü Ek I bölüm 2.7'de açıklanmaktadır.
UN-MTC Bölüm 33.2.1'de açıklandığı gibi UN Deney N.1'e göre test edin.
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, Bölüm 2.8 Alevlenebilir katılar (ECHA, 2012a)
44
4.8.
Kendinden reaktif maddeler ve karışımlar
Kendinden reaktif maddeler için kriterler, CLP Tüzüğü Ek I bölüm 2.8'de açıklanmaktadır.
UN-MTC Kısım II'de açıklandığı gibi A ila H arası deney serilerine göre test edin.
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, Bölüm 2.9 Kendinden reaktif maddeler ve karışımlar (ECHA,
2012a)
4.9.
Piroforik sıvılar
Piroforik sıvılar için kriterler, CLP Tüzüğü Ek I bölüm 2.9'da açıklanmaktadır.
UN-MTC Bölüm 33.3.1.5'de açıklandığı gibi UN Deney N.3'e göre test edin.
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, Bölüm 2.10 Piroforik sıvılar ve katılar (ECHA, 2012a)
4.10.
Piroforik katılar
Piroforik katılar için kriterler, CLP Tüzüğü Ek I bölüm 2.10'da açıklanmaktadır.
UN-MTC Bölüm 33.3.1.4'de açıklandığı gibi UN Deney N.2'ye göre test edin.
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, Bölüm 2.10 Piroforik sıvılar ve katılar (ECHA, 2012a)
4.11.
Kendinden ısınan maddeler ve karışımlar
Kendinden ısınan maddeler ve karışımlar için kriterler, CLP Tüzüğü Ek I bölüm 2.11'de açıklanmaktadır.
UN-MTC Bölüm 33.3.1.6'da açıklandığı gibi UN Deney N.4'e göre test edin.
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, Bölüm 2.11 Kendinden ısınan maddeler ve karışımlar
(ECHA, 2012a)
4.12.
45
Su ile temas halinde alevlenebilir gazlar yayan maddeler ve karışımlar
Su ile temas halinde alevlenebilir gazlar yayan maddeler ve karışımlar için kriteler, CLP Tüzüğü Ek I Bölüm 2.12'de açıklanmaktadır.
UN-MTC Bölüm 33.4.1.4'de açıklandığı gibi UN Deney N.5'e göre test edin.
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, Bölüm 2.12 Su ile temas halinde alevlenebilir gazlar yayan
maddeler ve karışımlar (ECHA, 2012a)
4.13.
Oksitleştirici sıvılar
Oksitleştirici sıvılar için kriterler, CLP Tüzüğü Ek I bölüm 2.13'de açıklanmaktadır.
UN-MTC Bölüm 34.4.2'de açıklandığı gibi UN Deney O.2'e göre test edin.
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, Bölüm 2.13 Oksitleştirici sıvılar ve Oksitleştirici katılar
(ECHA, 2012a)
4.14.
Oksitleştirici katılar
Oksitleştirici katılar için kriterler, CLP Tüzüğü Ek I bölüm 2.14'de açıklanmaktadır.
8
UN-MTC Bölüm 34.4.1'de açıklandığı gibi UN Deney O.1'e göre test edin.
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, Bölüm 2.4 Oksitleştirici gazlar, (ECHA, 2012a)
4.15.
Organik peroksitler
Organik gazlar için kriterler, CLP Tüzüğü Ek I bölüm 2.15'de açıklanmaktadır.
UN-MTC Bölüm 28'de açıklandığı gibi A ila H arası UN Deney serilerine göre test edin.
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, Bölüm 2.14 Organik peroksitler (ECHA, 2012a)
8
Bu metin hazırlanırken, Test O.1: Oksitleştirici katılar için Test'te değişiklikler yapmak için BM seviyesinde çalışmalar devam etmekteydi. Bu değişiklikler, referans
maddenin değiştirilmesi ve ölçüm için bir gravimetrik yöntemin kullanılmasını kapsamaktadır. Daha fazla bilgi için, aşağıdaki linkten ulaşabileceğiniz
UN/SCEGHS/23/INF.17 dokümanına bakınız: http://www.unece.org/fileadmin/DAM/trans/doc/2012/dgac10c4/ST-SG-AC10-C4-2012-11e-ST-SG-AC.10-C3-2012-75e.pdf
46
4.16. Metal aşındırıcılar
Metal aşındırıcıları için kriterler, CLP Tüzüğü Ek I bölüm 2.16'da açıklanmaktadır.
UN-MTC Bölüm 37.4'de açıklandığı gibi UN Deney C.1'e göre test edin.
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, Bölüm 2.15 Metal aşındırıcılar, (ECHA, 2012a)
4.17. Tehlikeler için ek fiziksel göstergeler
4.17.1. Kendiliğinden tutuşma sıcaklığı (sıvılar ve gazlar)
Sıvılar ve gazlar için, genel olarak 'kendinden tutuşma' yerine 'kendiliğinden tutuşma' kullanılmaktadır. Kendiliğinden tutuşma,
bitkilerin ve cihazların patlamaya karşı korunmasında sıcaklık sınıflarının atanması (örn: Avrupa'da ATEX) için yüksek bir öneme
sahiptir.
Çeşitli ulusal ve uluslararası standarda atıfta bulunan AT yöntemi A.15'e göre test edin (örn: EN 14522 vs.). Deney prosedürü hava
mevcudiyetinde sıcak bir yüzey ile tutuşturulabilen gazlar, sıvılar ve buhar için geçerlidir.
R.7.1.12.1 Kendiliğinden tutuşma (ECHA, 2012c)
4.17.2. Katılar için nispi kendinden tutuşma sıcaklığı
Kendinden ısınan maddeler için kriterler, CLP Tüzüğü Ek I bölüm 2.11'de açıklanmaktadır.
UN-MTC Bölüm 33.3.1.6'da açıklandığı gibi UN Deney N.4'e göre test edin.
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, Bölüm 2.11 Kendinden ısınan maddeler ve karışımlar
(ECHA, 2012a)
4.17.3. Toz patlama tehlikesi
Bir toz patlama tehlikesi havada yayıldığında bir tutuşma kaynağına tabi tutulduklarında tutuşabilen veya patlayabilen bir toz içeren
veya üretme kabiliyetine sahip tüm tozlar ve ürünler için geçerlidir (1 mm çapa sahip parçacıklar için geçerli).
Oksitleşemeyen maddeler deneye tabi değildir (örn: birçok inorganik tuz). Aktif maddeler toz patlamasına eğilimli ise, toz
patlamaları şansını azaltmak için önlemleri tanımlayınız. Belirli durumlarda toz patlamaların şansını ve kuvvetini gösterecek ilgili
değişkenlerin araştırılmasına ek olarak, aktif maddeyi bir taşıyıcıda (örn: su veya yağ) çözündürmek, bir teknik konsantre (TK)
oluşturmak, toz oluşma ihtimalini azaltmak da mümkündür.
Bir tozun aşağıdaki gruplardan birine girip girmeyeceğini belirlemek için VDI 2263 Kısım 1: VDI El Kitabı Kimyasal ve proses
mühendisliği - Baskı 4: Mesleki Güvenlik Kısım 1. Endüstriyel Otomasyon için İT güvenliği -Genel Mod'a göre açık bir Hartman
Tüpüne dayanan bir eleme yöntemi uygulayın:
Grup A: Tutuşan ve alev yayan yanıcı tozlar (patlayıcı).
Grup B: Tutuşmayan yanıcı olmayan tozlar (patlayıcı olmayan).
47
A Kategorisi maddeler ilave testlere tabi tutulmalıdır. Patlayıcı tozlar için aşağıdaki değişkenler belirlenmelidir:
Alt patlama limiti
-3
Alt patlama limiti (LEL, g.m olarak ifade edilir) bir tutuşma kaynağına tabi tutulduğunda patlayabilen havadaki minimum toz
konsantrasyonu olarak tanımlanır. Standartlaştırılmış bir deney yöntemi mevcuttur, ör: EN 14034 (kısım 3).
Patlama sabiti, maksimum patlama basıncı ve minimum tutuşma enerjisi
-1
Bir toz patlama tehlikesi bekleniyor ise, toz patlama sabiti (Kst) m.s bar olarak ifade edilen patlama endeksleri deneyi (EN 14034,
kısım 2) ile belirlenmeli ve minimum tutuşma enerjisi (MIE), EN 13821 yöntemi ile belirlenmelidir. Kst'yi belirlerken, pmax (maksimum
patlama basıncı) da belirlenir.
Minimum tutuşma sıcaklığı ve içten yanma sıcaklığı
Patlamalar ayrıca sıcak yüzeylerden tetiklenebilir. Bu nedenle, minimum tutuşma sıcaklığı (MIT) ve içten yanma sıcaklığı EN 50281'e
göre araştırılmalıdır.
Başvuru sahibinin elektrikli ekipman üzerinde herhangi bir toz tabakasının oluşmamasını istemesi halinde, MIT ferağ edilebilir.
Silolar ve sınırlandırıcı oksijen konsantrasyonları
Silolarda depolama durumunda, Sınırlandırıcı Oksijen Konsantrasyonunun (LOC) araştırılması tavsiye edilir. Biyositler için toz haldeki
maddelerin silolarda saklanmasının nadiren yapılacağı düşünüldüğünden, deneyler bu rehber dokümanında açıklanmamaktadır.
5.
Başvuru Sahibinin, aktif maddelerin (ve uygun ise, aktif maddelerin ve diğer katkı maddelerinin ilgili bozunma ürünleri, izomerler ve
safsızlıklarının) ve toprak, hava, içme ve yüzey suyu, vücut sıvıları ve dokularında ve işlenmiş gıda veya yem ürünlerindeki ilgili
kalıntılarının belirlenmesi için gerekli olan doğrulanmış analitik yöntemler sunmalıdır.
Analiz edilmesi zor olan maddeler için, sorunların bir açıklaması sağlanmalıdır.
Analitik yöntemleri doğrulama amacı, kullanım amaçları için uygun olduklarını ortaya koymaktır. Yöntemler, üretildiği gibi aktif
maddeyi tam olarak karakterize etmek için tüm analitlerin ve değerlendirme sırasında oluşturulan kalıntı tanımlarında yer alan tüm
analitlerin kullanıcı tarafından belirlenmesine imkan tanımalıdır. Yöntemler, yaygın olarak kullanılan teknikler/ekipmanları
kullanmalı ve tehlikeli maddelerden (örn: diazometan, benzen veya kloroform gibi kanserojen maddelerden) kaçınmalıdır.
Müdahale eden maddelerin asla bir LOQ yüzdesini aşmaması için yeterli düzeyde seçici olacak uygun nicelleştirme limitlerini (LOQ)
(aşağıdaki Kısım II Bölüm 5.1 ve 5.2'de belirtilen spesifik bilgilere bakınız) ortaya koymak ve kabul edilebilir geri kazanım ve tekrar
edilebilirliği ortaya koymak için uygulama yöntemleri gerekmektedir.
Bir analitik yöntemin açıklanması
Doğrulanmış yöntemlerin tam açıklamaları verilmelidir. İbraz edilen yöntem açıklaması aşağıdaki hususları içermelidir:
Analitin tanımı;
Araç;
Reajanlar (saflık yanı sıra standart bileşik saflığının tam detayları ve ilişkili belirleme yöntemi veya net kaynak referansı,
ticari olarak mümkün ise, dahil);
Numune işleme, özütleme, temizleme, türetme, belirleme dahil analitik prosedür (uygun ise);
Matriks ile eşleşen standartların kullanımı dahil kalibrasyonun bir açıklaması (uygun ise);
Ham verilerden sonuçların hesaplanması için prosedür;
Sonuç tabloları (sonuçlar ayrı çalışmalarda sunulmamış ise).
Uygun ise, aşağıdaki bilgiler sunulmalıdır:
Analitik prosedürün şematik diyagramı;
Prosedürde bir kesintinin mümkün olduğu aşamalar;
Gerekli tehlikeler veya önlemler;
Kullanılan özütleme verimliliği hakkında bir beyan.
48
Analitik yöntemler, "yaygın olarak mevcut" kabul edilen enstrümantasyonu kullanmalıdır:
GC detektörleri: FPD, NPD, ECD, FID, MS, MSn (iyon tuzağı ve MS/MS dahil),
GC sütunları: kapiler sütunlar,
HPLC detektörleri: MS, MS/MS, FLD, UV, DAD,
HPLC sütunları: tersinlenmiş faz, iyon-alışverişi, normal faz,
AAS, ICP-MS, ICP-OES,
belirli durumlarda ilave analitik teknikler.
Kararlılık
Numunelerin kararlılığıyla ilgili bir referans aranıyor ise, pestisit kalıntı analitik yöntemlere dair OECD Rehber dokümanına (OECD,
2007a) başvurulmalıdır.
Pestisit kalıntı analitik yöntemlere dair OECD Rehber dokümanı (OECD, 2007a)
Pestisit kalıntı analitik yöntemlere dair DG SANCO Rehber dokümanı (AB, 2010a)
5.1. Üretildiği gibi aktif maddenin belirlenmesi için ve uygun ise aktif madde ve katkı maddelerinin ilgili kalıntıları, izomerleri ve
safsızlıkları için doğrulama parametreleri dahil analitik yöntemler (örn. dengeleyiciler).
İlişkili safsızlıklar dışındaki safsızlıklar için bu sadece ≥ 1g/kg seviyesinde bulunmaları halinde geçerlidir.
Analitik yönteme ilişkin, toksikolojik ve ekotoksikolojik önem arz eden (örneğin risk değerlendirmesiyle ilişkili olan) veya üretildiği
gibi aktif maddede ≥ 1 g/kg miktarlarında bulunan, başlangıç maddeleri ve katkı maddelerinin (örn: dengeleyiciler) aktif madde,
izomerler, safsızlıklar ve kalıntılarının belirlenmesiyle ilgili olarak bilgi gerekmektedir.
Aktif madde, safsızlıklar ve katkı maddeleri için aşağıdaki doğrulama parametreleri ele alınmalıdır:
Geri kazanım (Doğruluk)
Teknik materyaldeki (TC) aktif madde için geri kazanımın belirlenmesi gerekmemektedir. Ancak, teknik konsantreler (TK) için geri
kazanımlar açısından bir doğruluk değerlendirmesi gerekmektedir.
49
Safsızlıklar ve katkı maddeleri için, geri kazanım oranları, ölçüm seviyesinde belirlenmelidir örn: sabit bir seviyede bir formülasyon
veya safsızlıklarda aktif maddenin belirlenmesi için, bir geri kazanım oranı (belirlenen içerikte ölçülen) yeterlidir.
Değişen seviyelerde kalıntı veya safsızlıkların belirlenmesi için, geri kazanım oranları, en az iki konsantrasyon seviyesi için
belirlenmelidir: biri LOQ yakınında ve diğeri kalibrasyon eğrisinin aralığında veya daha yüksek iki ila üç genlik diziliminde.
Aşağıdaki geri kazanımlar kabul edilebilir kabul edilecektir:
Tablo 2 Kalıntılar veya safsızlıklar için kabul edilebilir kurtarma değerleri
% aktif (nominal)
Ortalama % geri kazanım
% safsızlık (nominal)
>10
98-102
>1
1-10
97-103
0.1-1
<1
95-105
<0.1
0.01-0.1
90-110
<0.01
80-120
Kaynak: SANCO 3030/99 (AB, 2000a)
90-110
80-120
75-125
Tekrar edilebilirlik
Aktif madde ve safsızlıkların ve katkı maddelerinin belirlenmesinin tekrar edilebilirliği, aynı TC veya TK partisinin en az beş bağımsız
numune solüsyonlarının analizi ile ele alınabilir. Aktif madde için tekrar edilebilir ve teknik sınıf aktif madde için safsızlıkların tekrar
edilebilirliği, laboratuvarlar arası hassasiyet indeksi, değiştirilmiş Horwitz oranı ile karşılaştırmalıdır.
Kalibrasyon
Analitik kalibrasyon, ilgili analitik solüsyonlarda analitin en düşük ve en yüksek (+/-%20) nominal konsantrasyonu için uygun bir
aralık için uygulanmalıdır. Üç veya daha fazla konsantrasyonda kopya belirlemeler veya beş veya daha fazla konsantrasyonda tek
belirlemeler yapılmalıdır.
2
Kalibrasyonun ham verileri çalışmalarla birlikte sunulmalıdır. Kalibrasyon ve korelasyon katsayısının denklemi ve grafiği (R )
sağlanmalıdır.
Özgüllük
Aktif madde ve tüm safsızlıklar ve katkı maddelerinin analizinden tam etiketlenmiş kromatogramlar sağlanmalıdır. Bunlar, referans
standartlar ve teknik maddenin analizinden kromatogramları içermelidir. Belirlenen toplam miktarın ±%3'ünden fazla katkıda
bulunan herhangi bir girişim için bir açıklama verilmelidir.
Türetme
Teknik sınıf aktif madde için, herhangi bir Türetmenin ortalama kazancı ve hassasiyetinin ele alınması gerekmemektedir.
Kimliğin onayı
Aktif, safsızlık veya katkı maddesini nicelleştirmek için kullanılan analitik yöntemin özgül veya son derece özgül olması şartıyla
(Yöntem tanımları için Kısım II Bölüm 2.11'e bakınız), daha sonra bir onaylayıcı yöntem kullanan bir analiz gerekmemektedir. Özgül
olmayan bir yöntem kullanıldığı (örn: titrasyon) hallerde, kimliğin onayı gerekli olacaktır. Bu gereklilik, bir CIPAC yönteminin
kullanılmış olduğu yerlerde ele alınması gerekmemektedir. Kimlik onayını değerlendirmek için yaklaşımlara dair bilgiler Kısım II
Bölüm 5.2.'de verilmektedir.
REACH ve CLP çerçevesinde maddelerin tanımlanması ve adlandırılmasına dair ECHA rehber dokümanı; Kısımlar 4.2.1.3. /
4.2.2.3. / 4.2.3.2. (ECHA, 2012b)
50
5.2.
Aktif madde ve içindeki veya mevcut ise aşağıdakilerdeki kalıntılar için nicelleştirme ve tespit limitleri ve geri kazanım
oranları dahil izleme amaçlarına yönelik analitik yöntemler
Aktif maddeler için ve toprak, hava, su ve tortular yanı sıra hayvansal sıvılar ve dokularındaki kalıntıları için geri kazanım oranları ve
nicelleştirme ve tespit limitleri dahil izleme amaçlarına yönelik analitik yöntemlerin, ilgili olduğu yerlerde, sağlanması
gerekmektedir.
Analitik yöntemler, yöntemin amaç için uygun olup olmadığını kesinleştirmek için normal şartlarda doğrulanması gerekmektedir.
Yine de belirli bir yöntemin tam olarak doğrulanması mümkündür ancak resmi bir duruma sahip belirli bir yöntem olması halinde
amaç için kabul edilebilir olduğu sonucuna varılabilir (örn: ISO, CEN, OSHA tarafından yayınlanan). Böyle durumlar için bir takım
esnekliklere izin verilmelidir.
Aşağıdaki Rehber doküman 5.2.1 ila 5.2.4 arasındaki bilgi gereklilikleri için geçerlidir:
Ana bileşenler ve/veya önem arz eden metabolitlerin analizi için yöntemler sunulmalıdır.
Her bir yöntem ve her bir ilişkili temsili matriks için, özgüllük, hassasiyet, geri kazanım ve LOQ deneysel olarak belirlenmeli
ve bildirilmelidir. Kalibrasyon hakkında bilgiler, kilit bir doğrulama parametresidir.
Prensipte, önerilen kalıntı yöntemleri, çoklu kalıntı yöntemleri olmalıdır; standart birçoklu kalıntı yöntemi kalıntı
belirlenmesi için uygunluğu açısından değerlendirilmeli ve bildirilmelidir. Önerilen kalıntı yöntemlerinin çoklu kalıntı
yöntemi olmadığı veya böyle yöntemlere uymadığı bir durumda, alternatif bir yöntem önerilmelidir. Bu gerekliliğin her bir
bileşen için aşırı sayıda yöntem ile sonuçlanması halinde, bir "ortak kısım yöntemi" kabul edilebilir.
Aşağıdaki doğrulama verileri, kalıntı izleme yöntemleri için gereklidir:
Kalibrasyon
Analitik kalibrasyon, ilgili analitik solüsyonlarda analitin en düşük ve en yüksek (±%20) nominal konsantrasyonu için uygun bir aralık
için uygulanmalıdır. Üç veya daha fazla konsantrasyonda kopya belirlemeler veya beş veya daha fazla konsantrasyonda tek
belirlemeler yapılmalıdır. Kalibrasyonun ham verileri çalışmalarla birlikte sunulmalıdır. Kalibrasyon ve korelasyon katsayısının
2
denklemi ve grafiği (R ) sağlanmalıdır.
Seçicilik/Özgüllük (matris girişimi)
Düzeltilmemiş geri kazanımlar veya boş (kontrol) değerler bildirilmelidir. Analitik ilgi alanındaki boş değerler (işlenmemiş numuneler
ve prosedürel boşluklar) sağlamlaştırma deneylerinde kullanılan matrislerden belirlenmeli ve LOQ'nun %30'undan daha yüksek
olmamalıdır. Bunun aşılması halinde, detaylı gerekçeler sunulmalıdır. Tepe bastırma ve geliştirme gibi matris etkileri, HPLC/MS-MS
ve GC gibi bazı tekniklerde de meydana gelebilir. Bu etkileri kontrol etmek için, işlenmemiş bir numunenin matris özütlerinde
hazırlanan standartlar kullanılarak oluşturulan kalibrasyon eğrisi (matris ile eşleşen standartlar), solventlerdeki standartlar ile
oluşturulan kalibrasyon eğrisi ile karşılaştırılmalıdır.
Tam etiketlenmiş kromatogramlar sağlanmalıdır. Bunlar bir standart analizini, en düşük sağlamlaştırma seviyesinde bir
sağlamlaştırılmış numune bir sağlamlaştırılmamış (boş) numuneyi kapsamalıdır. Matris başına iki boş kontrol numunesi analiz
edilmelidir.
51
Kabul edilebilir geri kazanımların aralığı
Genel olarak, her bir sağlamlaştırma seviyesinde ve her bir ürün için ortalama geri kazanım %70-110 aralığında olmalıdır.
Hassasiyet - Tekrar Edilebilirlik (nispi standart sapma olarak ifade edilir)
Bir doğrulama çalışmasında yöntemin hassasiyeti, her bir sağlamlaştırma seviyesinde nispi standart sapma (RSD) olarak
bildirilmelidir. Her bir sağlamlaştırma seviyesinde beş belirleme yapılmalıdır. Genel olarak, RSD ürün ve seviye başına ≤ %20
olmalıdır. Aykırı değerlerin tespit (örn: Dixon veya Grubb deneyleriyle) ve göz ardı edildiği durumlarda, bu durum, aykırı değer
verileri ve istatistiki anlamlılık açık bir şekilde belirtilmelidir. Bir aykırı değerin maksimum her bir sağlamlaştırma seviyesinde göz
ardı edilebilir.
Bir MRL'nin gerektiği hallerde, bu seviyede sağlamlaştırma da gerekli olacaktır.
Onaylayıcı teknikler
Tüm temsili numune matrisleri için birincil yöntemin seçiciliğini ortaya koymak için onaylayıcı yöntemler gerekmektedir. Birincil
yöntemin doğru analiti (analit kimliği) tespit ettiği ve birincil yöntemin analit sinyalinin kantitatif olarak doğru olduğu ve herhangi
bir diğer bileşenden etkilenmediğinin onaylanması gerekmektedir.
Birincil tespite eş zamanlı onay
GC-MS ve HPLC-MS'de bir parça iyon veya HPLC-MS/MS'de bir geçiş kullanılarak birincil tespite eş zamanlı bir onay aşağıdaki
yaklaşımların biriyle sağlanabilir:
GC-MS, HPLC-MS'de, düşük çözünürlük sistemi için en az iki ek parça iyon (tercihen m/z > 100) ve yüksek
çözünürlük/doğru kütle sistemi için en az bir ek parça iyon izleyerek
GC-MSn (İyon Tuzakları ve MS/MS dahil), HPLC-MS/MS'de, en az bir ek SRM geçişini izleyerek
Tüm kütle spektrometrik teknikler için, ek iyonların seçimini gerekçelendirmek için bir kütle spektrumu (tek bir MS için) veya bir
ürün iyon spektrumu (MSn durumunda) sağlanmalıdır.
Bağımsız analitik teknik ile onaylanması
Onay, bağımsız bir analitik yöntem ile de sağlanabilir. Aşağıdakiler yeteri kadar bağımsız onay teknikleri olarak kabul edilir:
orijinal yöntemden farklı kromatografik prensip
o örn: GC yerine HPLC
önemli düzeyde farklı seçiciliğe sahip farklı durağan faz ve/veya hareketli faz
o aşağıdakiler önemli düzeyde farklı kabul edilmemektedir:

GC'de: %100 dimethylsiloxane ve 95% dimethylsiloxane + 5% phenylpolysiloxane'in durağan fazları

HPLC'de: C18- ve C8- fazları
alternatif detektör
o örn: GC-MS ile GC-ECD, HPLC-MS ile HPLC-UV/DAD
Türetme, ilk tercih edilen yöntem değil ise
yüksek çözünürlük/doğru kütle MS
kütle spektrometrisinde, birincil yöntemden farklı bir m/z oranına sahip birincil iyonlara yol açan bir iyonlaştırma tekniği
(örn: ESI negatif iyonlar ile pozitif iyonlar karşılaştırması)
Onay verilerinin birincil yöntemin doğrulanması için kullanılan aynı numuneler ve özütler ile oluşturulması tercih edilmektedir.
CIPAC titrasyon yöntemi için, bir onay yöntemi gerekmemektedir.
CIPAC titrasyon yöntemi için, bir onay yöntemi gerekmemektedir.
52
Türetme
Yüksek polarite veya zayıf kromatografik özelliklere sahip olanlar gibi bazı bileşiklerin analizi için, Türetme gerekli olabilir. Türevler,
kromaografik analizden önce veya kromatografik prosedürün bir parçası olarak hazırlanabilir (sütun öncesi veya sonrası). Türetme
yöntemlerinin kullanımı tam olarak bildirilmeli ve gerekçelendirilmelidir. Türev dengeli olmalı ve oluşumu yeniden üretilebilir
olmalıdır. Türetme adımı tespit sistemine dahil olmadığı sürece, bu türevden standart solüsyonlar kullanılarak kalibrasyon yapılması
tercih edilir. Bir referans standart olarak türevin mevcut olmaması halinde, numune Türetme prosedürü ile oluşturulmalı ve tam bir
gerekçe sunulmalıdır. Yöntem, türetilmiş türlerin bu analite özgü olması halinde ilgi konusu analize özgü olduğu kabul edilir.
Standart analit solüsyonunun türetilmesi halinde, kompleks matrisler için, Türetme adımının ortalama kazanç ve hassasiyeti matris
ile eşleşen standartlar kullanılarak ele alınmalıdır.
Bağımsız laboratuvar doğrulama çalışmaları
Bağımsız laboratuvar doğrulama (ILV) çalışmaları, analitik yöntemin çoğaltılabilirliğini ortaya koymak amacıyla MRL ile uygunluğun
gerekli olması halinde yapılması gerekmektedir. ILV çalışmaları, genel olarak, bitki maddelerinde kalıntıların belirlenmesi için ve ek
olarak gerekli olması halinde hayvansal kökene sahip bir gıdada kalıntıların belirlenmesi yöntemleri için gerekmektedir.
Onay yöntemleri için bir ILV gerekmemektedir. Genel olarak, bağımsız bir laboratuvar doğrulaması, temsili madde ve doku
numuneleri ile yapılmalıdır. Birincil doğrulamanın numune seti (bir dizi numune ve sağlamlaştırma seviyeleri) ILV için de
uygulanmalıdır.
ILV deneylerini yapmak için seçilen laboratuvar yöntem geliştirmesine ve müteakip kullanımına dahil edilmiş olmamalıdır. Bu
kriterin karşılanması şartıyla, ILV deneylerini yapmak için seçilen laboratuvar başvuru sahibinin kuruluşunda olabilir ancak bu aynı
yerde olmamalıdır. Seçilen laboratuvarın analizi gerçekleştirmek için yöntem geliştiricileriyle iletişimi gerektiriyor ise, bu
bildirilmelidir. Orijinal yönteme herhangi bir müteakip ekleme veya değişiklik de bildirilmelidir.
Temsili ürünler için yayınlanmış çoklu kalıntı yöntemlerinin doğrulanmış olması halinde bir ILV gerekli olmayabilir.
53
5.2.1.
Toprak
İlgili olduğu hallerde, aktif maddenin çevredeki akıbeti ve davranışının bir değerlendirmesine göre hangi bileşenlerin (ana ve/veya
metabolitler) izlenmesi gerektiği, genel olarak, değerlendirme sırasında onaylanır.
Önerilen LOQ, teknik olarak mümkün ise, genel 0.05 mg/kg dw limitini aşmadan PNEC toprağını aşmamalıdır.
Aktif maddenin çok hızlı bir şekilde bozunması halinde, aktif maddenin ve ilgili metabolitlerin örneğin DegT 50 ve DegT90 değerleri, iki
ve üç günden daha azdır; sırasıyla, sürekli maruziyet durumu hariç, toprakta kalıntılar için analitik yöntemler gerekmemektedir.
5.2.2.
Hava
Maddenin uçucu (örn: buhar basıncı >0.01 kPa ise) veya püskürtülmüş ise veya havadaki oluşum başka türlü mümkün ise, ilgili
analitik yöntemlerin sunulması gerekmektedir.
İlgili sağlık esaslı limit değerleri veya ilgili maruziyet seviyeleri, önerilen LOQ'unun uygunluğu değerlendirilirken dikkate alınmalıdır.
Toprakta veya suda belirlenme için yeterli doğrulama yöntemlerinin (doğrulama verilerinin mevcut olması) halinde, havadaki
kalıntıların belirlenmesi için onay yöntemleri gerekmemektedir (AB, 2010a).
Genel olarak, aktif madde veya bir ilişkili uçucu bozunma ürünleri, izleme amaçlarıyla havadaki ilişkili kalıntılar olduğu kabul edilir.
Genel nüfusla ilgili olarak hava için analitik yöntemler durumunda, LOQ, aşağıdaki gibi tanımlanan C konsantrasyonuna eşit veya
daha az olmalıdır:
Formülde:
0.1
güvenlik faktörü
60
vücut ağırlığı [kg]
20
hava alımı [m3 başına günde hacim]
AEL
bir bütün olarak insan nüfusu için genel sistemik limit değeri - AOEL'e benzeyen. Mevcut en küçük AEL değeri
kullanılmalıdır.
Havayla ilgili profesyonel kullanıcılar için analitik yöntemler durumunda da mesleki maruziyet limiti (OEL) yerine AEL kullanan
yaklaşım tercih edilir.
Yöntemler, ilişkili parçacık ve gazlı kalıntıların tespiti için uygun olmalıdır.
5.2.3.
Su (yüzey, içme vs.) ve tortu
Maddenin kendisinin ve herhangi bir bozunma ürününün, 98/83/AT Sayılı Konsey Direktifi (Avrupa İçme Suyu Direktifi, DWD) Ek I'de
verilen pestisitler tanımına girmesi halinde; yeterli güvenirliğe sahip DWD'de belirlenmiş ilişkili parametrik değerlerin
belirlenmesine imkan tanıyan analitik yöntemler ibraz edilmelidir.
2000/60/AT Sayılı Direktifin (AB Su Çerçevesi Direktifi) belirlediği kriterleri karşılayan yer üstü ve yer altı suyunun kalitesinin
izlenmesine imkan tanıyan analitik yöntemler ibraz edilmelidir.
Göletler, ırmaklar, akıntılardan vs. alınan yüzey suyu için tespit ve analitik yöntemler, deniz yüzeyi suyu yanı sıra deniz tortusu için
analitik yöntemler, ilgili maruziyetin beklenebilmesi halinde sağlanmalıdır.
54
Kalıntı tanımı
Genel olarak, aktif maddenin çevredeki akıbeti ve davranışının ve toksikolojik ve ekotoksikolojik potansiyelin bir değerlendirmesine
göre hangi bileşenlerin (ana ve/veya ilişkili metabolitler) izlenmesi gerektiği, genel olarak, değerlendirme sırasında onaylanır.
İçme suyu için nicelleştirme limiti
İçme suyundaki LOQ'daki ≤0.1 μg/L (DWD'ye dayanan AB içme suyu limiti) veya 0.1 μg/L genel limitinden az olduğu, içme suyu için
toksikolojik olarak türetilmiş standart olmalıdır.
Yüzey suyu için nicelleştirme limiti
LOQ, teknik olarak mümkün olması halinde PNEC suyunun altında olmalıdır.
5.2.4. Hayvan ve insan vücudu sıvıları ve dokuları
Aktif bir maddenin toksik veya çok toksik olarak sınıflandırıldığı hallerde, NOAEC'de aktif maddenin belirlenmesine imkan tanıyan
doğrulanmış analitik yöntemler ibraz edilmelidir.
Kalıntı tanımı
Toksik veya çok toksik olarak sınıflandırılan aktif maddeler, insan bedeni sıvıları ve dokularında ilişkili kalıntılar olarak ele alınır.
İzleme amaçları için analiz edilmeleri gerekmektedir. Metabolitlerin dahil edilmesi değerlendirme sırasında onaylanabilir.
LOQ, vücut sıvıları için 0.05 mg/L ve dokular için 0.1 mg/kg olmalıdır.
5.3. Aktif madde ve içindeki veya mevcut ise bitki ve hayvansal kökenli gıdalar veya yem ürünleri ve diğer ürünlerdeki kalıntılar
için nicelleştirme ve tespit limitleri ve geri kazanım oranları dahil izleme amaçlarına yönelik analitik yöntemler (ADS)
(Aktif madde veya bununla işlenen eşyaların, gıda üreten hayvanlar, bitki veya hayvan kökenli gıdalar veya yem ürünleriyle temas
etmemesi halinde gerekli değildir).
Aktif madde kalıntıları için analitik yöntemler, çeşitli matrislerde izleme amaçları, MRL uygunluğunun kontrolü, yanlış kullanımın
tanımlanması ve insan ve hayvan maruziyetinin tahmini için gerekli olabilir.
Bu yöntemler amaca uygun olmalı, yaygın olarak bulunan ekipmanlar ve tehlikesiz kimyasallar kullanmalıdır. Ayrıca, bir onay
yönteminin sunulması gerekmektedir. Kalıntı analitik yöntemler (birincil yöntemler, onay yöntemleri ve ILV), biyositler veya bitki
koruma ürünlerine dair Rehber dokümanın son baskısına göre doğrulanmalıdır.
55
Kalıntılar için analiz yöntemleri, biyosidal ürünün gıda, gıda ürünleri ve yem maddeleri ile temas edebileceğini varsayarak
gerekmektedir. Bu, 3,4, 5 ürün tipleri için ve ayrıca diğer ürün tiplerinin belirli kullanımları için durum her zaman budur. 21 ürün tipi
biyositler için kalıntı analitik yöntemler balık ve kabuklu deniz ürünleri için ibraz edilmelidir. Diğer ürün tipleri için kalıntı analitik
yöntemlerine olan ihtiyaç, aktif maddenin gıda ve yem ürünlerine aktarılmasının değerlendirilmesine bağlıdır.
Gıda, gıda ürünleri ve yem ürünlerinde analitik yöntemler, doğal olarak oluşan toksik olmayan aktif maddeler için gerekmemektedir.
Kalıntı analitik yöntemler, ilgili etki seviyeleri veya MRL'lerin atlında bir LOQ'ya sahip aktif maddenin ilgili kalıntısını
belirleyebilmelidir. İlgili kalıntı tanımı, aktif maddenin fiziksel ve kimyasal özellikleri, toksikolojik özellikler yanı sıra bitki ve canlı
hayvan metabolizmasına dayanmaktadır. Risk değerlendirme ve izleme amaçları için ayrı kalıntı tanımları belirlenmelidir. Bu
nedenle, aktif madde ve/veya ilgili metabolitler ve bozunma ürünleri kalıntı tanımına dahil edilebilir. Aktif maddenin karmaşık bir
metabolizmadan geçmesi halinde, bir işaretleyici bileşenin tanımlanması son derece tavsiye edilmektedir.
Genel olarak bir 0.01 mg/kg LOQ karşılanmalıdır. Özel durumlarda, LOQ'nun 0.01 mg/kg'den daha az olması gerekebilir (örn: bebek
formülü veya takip formülünde).
Bitki Koruma Ürünlerinin ön kaydına dair Rehber dokümanı, (AB, 2000b). Bu Rehber Doküman, tüketici üzerindeki
maruziyetin tahmin edilmesi için kalıntı verilerinin oluşturulması ve gıda ürünlerindeki aktif maddenin akıbeti ve davranışı,
çevre, ekotoksikoloji ve toksikoloji çalışmalarını desteklemek için hazırlanmıştır.
Pestisit kalıntılarının kayıt sonrası izlenmesine dair rehber doküman (AB, 2010a). Bu Rehber doküman, pestisitlerin
izlenmesi için kalıntı analitik yöntemlere dair gereklilikler ve değerlendirmeyi açıklamaktadır.
Aşağıdaki Rehber dokümanları, gıda ve yemde pestisit kontrolüyle ilgilenen resmi laboratuvarlarda kullanım içindir:
Gıda ve Yemde Pestisit Kalıntıları Analizi için Yöntem Doğrulama ve Kalite Kontrol Prosedürlerine dair Rehber Doküman
(AB, 2011c).
Pestisit kalıntı analitik yöntemlere dair OECD Rehber dokümanı (OECD, 2007a)
Emisyon senaryosu belgelerine dair 19 No'lu OECD serisi. Emisyon senaryosu belgelerinin yazılmasına dair tamamlayıcı
yönerge: "hizmet ömrü" yaşam döngüsü adımı (OECD, 2008a). OECD dokümanının, (katı) eşyalardan maddelerin emisyon
mekanizmasından bahsetmekte olup, (katı) eşyalarda kullanılan biyositlerin değerlendirilmesiyle son derece ilgilidir.
Bilgi gereklilikleri ve kimyasal güvenlik değerlendirmesine dair rehber doküman Kısım R.17: Eşyalardan maruziyet tahmini
(ECHA, 2012d). Rehber doküman hizmet ömrü boyunca eşyalardan maruziyetin hesaplanması/modellenmesiyle ilgilidir.
Toplumda biriken ve aynı maddeyi salan eşyalardan salınımın nasıl özetleneceğine dair değerli bir rehberlik sunar.
56
6. Hedef organizmalara karşı etkinlik
Aktif madde onayı aktif madde için aktivitenin doğal seviyesini göstermek için yeterli olan, sadece bir minimum etkinlik
değerlendirmesini gerektirmektedir. Aynı zamanda, aktif maddenin etkililiği ve kullanım amaçları, temsili biyosidal ürünün bir
değerlendirmesine izin vermek ve kullanım koşullarını tanımlamak için yeterli olmalıdır. Madde III Bölüm 6'ya göre temsili biyosidal
ürünü için gerçek etkililik çalışmaları gerekmektedir. Ancak, bu çalışmaların aktif madde onaylama amacına hizmet ettiğinden,
yapılabilecekleri şartlar aşağıda verilmektedir.
Deney yönteminin detaylı bir açıklaması mevcut olmalı ve sonuçların doğrulanması için ihtiyaç duyulan tüm bilgiler sağlanmalıdır.
Bir GLP belgesi zorunlu değildir.
6.1.
İşlev, örn: mantar ilacı, kemirgen ilacı, böcek ilacı, bakteri ilacı ve kontrol modu örn: çekme, öldürme, engelleme
6.2.
Kontrol edilecek temsili organizma(lar), korunacak organizmalar veya nesneler
Kısım III Bölüm 6.1'deki Rehber dokümana bakınız.
6.3.
Temsili hedef organizma(larındaki) etkileri
6.4.
Aktif maddenin ürünlerde ve uygun ise işlenmiş eşyalarda kullanılacağı olası konsantrasyon
6.5.
Etki şekli (süre gecikmesi dahil)
6.6.
Biyosidal ürünlere dair bu talepleri destekleyici etkililik verileri
ve, etiket taleplerinin yapıldığı bir durumda, mevcut standart protokoller dahil, işlenmiş eşyalarda, uygun ise performans
standartları dahil kullanılan laboratuvar deneyleri veya alan denemeleri.
Kısım II Bölüm 6'da yapılan talepleri desteklemek için çalışmaları dahil edin. Etiket talebini açıklamak için daha fazla bilgiye ihtiyaç
duyuluyor ise (örn: uygulama yöntemi), bu bilgileri burada sağlayın. Aşağıdaki notları dikkate alarak, Kısım III Bölüm 6.6 ve 6.7'de
verilen rehberliği takip edin:
Aktif madde onay aşamasında aktif madde hakkında etkililik verileri gerekmektedir. Bu veriler, aktif maddenin temsili
hedef türlerine karşı doğal bir etkinliğe sahip olduğunu ortaya koyabilmelidir. Aktif maddenin genel olarak, biyosidal
üründeki diğer aktif maddeler ile birleştirildiğinde, onaylanmakta olan aktif maddenin doğal etkinliği de kendi başına ele
alınmalıdır. Temsili biyosidal ürünün etkinlik deneyi ile birlikte oluşturulan veriler, aktif maddede yapılan deneyden alınan
verilere ek olarak kullanılabilir.
Temsili biyosidal ürüne dair etkililik verileri de gerekmektedir (bir aktif maddenin onayı başvurusuyla birlikte). Bunlar
formüle edilmiş ürüne dahil edildiğinde temsili hedef organizma üzerinde bir etki üretme kabiliyetine sahip olduğunu
ortaya koyabilmelidir.
Ürün onayı aşamasında ek hedef organizmalar eklenebildiğinden, aktif madde onay aşamasında tüm hedef organizmalara
karşı etkililiğin ortaya konulması gerekli değildir.
Hedef organizmalara karşı aktif madde ve temsili biyosidal ürünün doğal etkinliğinin ortaya konulduğu bir durumda, aktif
madde onayı için bir tavsiye verilmelidir. Temsili biyosidal ürün için etkinliğin ortaya konduğu durumlarda ve etkinlik
seviyelerinin bir ürün onayı için yeterince yüksek olmadığı durumlarda, başvuru sahibi belirtilen etkinlik seviyelerinin
neden kabul edilebilir olduğunu savunması talep edilmelidir. Başvuru sahibinin kabul edilebilir bir gerekçe sunduğu
hallerde, aktif madde onayı, hala, tavsiye edilmeli ve etkililik ürün onay aşamasında daha detaylı olarak ele alınmalıdır.
Etkililiğin minimal değerlendirmesinin sadece aktif madde onay aşamasında meydana geldiğinden, kapsamlı bir etkililik
değerlendirmesi ürün onayında yapılmalıdır.
"Etiket talepleri" ifadesi, sadece ürün etiketinde olanlar değil ürünün etkililiği için yapılan tüm talepleri kapsadığı şeklinde
yorumlanmalıdır.
57
6.7.
Etkililiğe dair bilinen herhangi bir sınırlama
6.7.1. Direnç gelişiminin oluşumu veya olası oluşumu ve uygun yönetim stratejileri hakkında bilgiler
Kısım III Bölüm 6.8.1'deki Rehber dokümana bakınız.
6.7.2. İstenmeyen veya amaçlanmayan yan etkilere dair gözlemler, örn: faydalı ve diğer hedef-dışı organizmalara dair
Kısım III Bölüm 6.8.2'deki Rehber dokümana bakınız.
7. Kullanım amaçları ve maruziyet
7.1. Biyosidal ürünler ve uygun ise işlenmiş eşyalar için öngörülen kullanım alanları
Kullanım, depolama, taşıma, karıştırma ve uygulama dahil bir biyosidal ürünle yapılan tüm işlemler anlamına gelmektedir. Birlik
dışında meydana gelen kullanımlar göz ardı edilmelidir. Biyosidal ürün veya işlenmiş eşyayı Birlik dışına ihraç etme amacıyla yapılan
herhangi bir işlem göz ardı edilecektir.
Kullanım ve muhtemel kullanım amacı, kullanım alanlarıyla birlikte belirtilmelidir.
Öngörülen kullanıma dair bilgiler, sırasıyla gerçekçi en kötü senaryo koşullarında ürüne veya işlenmiş eşyaya insan ve çevre
maruziyetinin yaklaşık ve gerçekçi bir tahminine izin verecek düzeyde yeterli olmalıdır.
Maruziyete yol açan herhangi bir maruziyet varsayımı, örn: ilgili ürün tipleri, her zaman insan ve çevre maruziyetinin ilave
çalışmaları/tahminini içermelidir.
İnsan sağlığı veya çevrenin korunması nedenleriyle "Önleyici olarak tavsiye edilen kullanımlar" açık ve net bir ifadeyle
açıklanmalıdır. Bu bilgiler, genişletilmiş güvenlik bilgi formunun 16. sayfasında satışa dönük kullanıcılara verilen tavsiye ile tutarlı
olmalıdır. Diğer başvuru sahipleri, önleyici olarak tavsiye edilen kullanımlar için biyosidal ürünün onaylanmasına başvurma
seçeneğine sahiptir (açıklamalı Kısım F CSR Şablonu Eki, Kısım 2.3 Önleyici olarak tavsiye edilen kullanımlar'a (ECHA, 2008a) bakınız).
Aşağıdaki ürün tipine özgü rehbere, geçerli ise, uyulmalıdır:
Madde koruyucuları için, onarım işlemi dahil işlenmiş eşyanın uygulama oranı ve tahmini ömrü belirtilmelidir.
6, 7, 9 ve 10 ürün tiplerinin madde koruyucuları için, ürün ile işlenmiş maddenin kullanılmasının amaçlandığı farklı
kullanım alanları bu koruyucular için belirtilmelidir ( örn: kapalı alanlar veya açık alanlar, sığır ahırları veya içme suyu, gıda
deposu veya işleme veya tesisleri).
Ürün tipi 8 için, ürün ile işlenmiş ahşap maddenin kullanılmasının amaçlandığı EN 335-1 (Ahşap ve ahşap ürünlerinin
dayanıklılığı. Kullanım sınıfları tanımı - Kısım 1: Genel) standardında tanımlandığı gibi tehlike sınıfları, ahşap koruyucuları
için belirtilmelidir. Bu standartta tanımlanmamış kullanımlar için, örneğin iyileştirici veya mavi çürük önleyici ürünler,
buna benzer diğer kullanım sektörlerini açıklayan Avrupa Ahşap Koruma Üreticileri Grubu tarafından yayınlanan Rehber
dokümana (EWPM, 1996) bakınız.
Ürün tipi 21 için, kullanım alanlarına ek olarak, ürün veya işlenmiş eşyanın, sırasıyla, deniz ortamlarında, hafif tuzlu su
ve/veya tatlı sularda kullanılmak için tasarlanıp tasarlanmadığını da belirtiniz. Kullanım ayrıca örneğin su kültürü,
şamandıralar ve diğer küçük statik nesneler, bent kapakları, liman inşaatları, petrol kuleleri, soğuk su sistemlerinin giriş
boruları, deniz sensörleri, gemi karinaları (örn: derin deniz, sahil, iç su yolları gemileri) vs. arasında ayrım getirmelidir.
İşlenmiş eşyaları için, belirli bir maruziyet şekli gösteren kullanım amaçları ve/veya potansiyel kullanımlar, aynı ürün tipine
ait olmaları halinde bile listelenmelidir (örn: iç giyim eşyasının antimikrobik işleminde kullanım, yiyecek kaplarının
işlenmesinde kullanım vs.)
58
7.2. Ürün tip/tipleri
BÜT Ek V'te listelendiği gibi amaçlanan veya olası potansiyel ürün tip/tipleri belirtilmelidir.
7.3. İşlenmiş eşyalar dahil kullanım amacı şekil/şekillerinin detaylı bir açıklaması
Öngörülen kullanım alanlarıyla bağlantı genel kullanım şekillerinin detaylı bir açıklamasını veriniz. Bu bilgiler, sırasıyla gerçekçi en
kötü senaryo koşullarında aktif madde üzerinde insan ve çevre maruziyetinin yaklaşık ve gerçekçi bir tahminine izin verecek
düzeyde yeterli olmalıdır.
7.4.
59
Kullanıcılar, örn: sınai, eğitimli uzman, uzman veya genel toplum (uzman olmayanlar)
Kullanıcı kategorileri yardımı ile kullanıcıları belirtiniz:
Sınai kullanıcı: sanayi tesislerinde aktif maddeler veya ürünlerin üretimi, taşınması ve/veya paketlenmesiyle ilgilenen
kişiler;
Eğitimli uzman: bir lisans ile, sanayi dışında son ürünleri kullanan uzman kullanıcı;
Uzman kullanıcı: son ürünleri sanayi dışında kullanan uzman kullanıcı;
Uzman olmayan kullanıcı: işyerinde veya evde genel toplum üyesi bir kişi (tüketici).
Birlik dışındaki kullanıcılar göz ardı edilmelidir.
Aşağıda kulanıcı kategorisi örnekleri verilmektedir: sıvı soğutma ve işleme sistemleri için koruyucular uzmanlar tarafından kullanılır,
avisitler ve piscisitler sanayi dışındaki uzman kullanıcılar tarafından kullanılır ve su yatakları için dezenfektanlar başlıca uzman
olmayan kişiler tarafından kullanılır.
7.5. Bir yılda ve gerekliyse öngörülen ana kullanım kategorilerine göre pazara sunulacak olası ton
Bir yılda başvuru sahibi tarafından AB pazarına sunulan ve/veya sunulacak olan aktif madde miktarının bir tahmini (örn: ithal edilen
veya üretilen). Biyosidal kullanım için ve ürün tip/tipleri ve ilgiliyse her bir ürün tipinde öngörülen ana kullanım kategorileri için
miktarlar. Biyosit dışındaki kullanım miktarları, mevcut ise, belirtilmelidir. Onaylı aktif maddelerin yenilenmesi durumunda, tonaj
verileri son üç yılı kapsamalıdır. Önceden pazarlanmamış yeni maddeler için, iznin verilmesinden sonraki üç yılı kapsayan üretim
planları.
7.6. İşbu Tüzük Ek VI'e uygun bir şekilde maruziyet verileri
Biyosidal ürünler için dosya değerlendirme ortak prensiplerine dair BÜT Ek VI, 32-24 ve 45 maddelerinde belirtildiği gibi maruziyet
değerlendirme prensipleri, aktif bir maddenin kullanımları ve bertarafıyla ilgili maruziyeti değerlendirirken dikkate alınmalıdır. Ek
VI'e göre, biyosidal ürüne maruziyetin meydana geldiği veya makul olarak öngörülebildiği insan ve çevre popülasyonları için bir
maruziyet değerlendirmesinin yapılması gerekmektedir.
Maruziyet değerlendirmesine dair ilave rehberlik için, BÜT teknik Rehber dokümanı kısım B'ye bakınız (BÜT rehberi
hazırlanmaktadır).
7.6.1.
Kullanım amaçları ve aktif maddenin bertarafı ile ilişkili insan maruziyetine dair bilgiler
Sağlanan bilgiler, aktif bir maddenin önerilen/beklenen kullanımları ve betarafıyla ilişkili insan maruziyetinin yaklaşık ancak gerçekçi
bir tahminine (mesleki ve tüketici) imkan tanımaya yeterli olmalıdır. Maruziyet seviyelerinin tahmini, kazaen maruziyet ve istismar
hariç gerçekçi bir en kötü durum senaryosunu da açıklamalıdır. Maruziyet seviyeleri eya konsantrasyonlarının, mevcut ölçülen
veriler ve/veya modellemeye göre elde edilmesi gerekmektedir.
60
7.6.2.
Kullanım amaçları ve aktif maddenin bertarafı ile ilişkili çevre maruziyetine dair bilgiler
Sağlanan bilgiler, aktif bir maddenin önerilen/beklenen kullanımları ve betarafıyla ilişkili insan maruziyetinin yaklaşık ancak gerçekçi
bir tahminine imkan tanımaya yeterli olmalıdır. Tüm ilgili çevresel bölümler ve ilgili biyotada maruziyet seviyelerinin tahmini, kazaen
maruziyet ve istismar hariç gerçekçi bir en kötü durum senaryosunu da açıklamalıdır. Maruziyet seviyeleri eya konsantrasyonlarının,
mevcut ölçülen veriler ve/veya modellemeye göre elde edilmesi gerekmektedir.
7.6.3. Aktif maddenin kullanım amaçlarıyla ilişkili olarak gıda üreten hayvanlar ve gıda ve yem maddelerinin maruziyetine dair
bilgiler
Gıda üreten hayvanların maruziyetini tahmin etmek için, danışmanlık amacıyla yayınlanan Biyosidal Ürünlerde kullanılan Aktif
Maddelere Canlı Hayvan Maruziyetinin Tahminine (Canlı Hayvan Maruziyetine dair TNsG) dair Rehber dokümana bakınız.
7.6.4. Ağartma verileri dahil işlenmiş eşyalardan maruziyete dair bilgiler (laboratuvar çalışmaları veya model veriler)
Biyosidal ürünler ile işlenmiş veya içeren eşyalar, biyosidal ürünün kimyasal bileşenlerinin bu türden eşyalardan herhangi bir şekilde
salınması halinde tüketici ve çevre maruziyetine yol açabilir. Hizmet ömrü sırasında işlenmiş eşyalardan maruziyet, bazı durumlarda,
aktif maddeye (ve ürün izin başvuruları durumunda önem arz eden madde(lere) en önemli maruziyet olabilmektedir. Özellikle, farklı
tipte polimerler içeren eşyalar, çok çeşitli tüketici uygulamalarında kullanılabilir ve maruziyet durumunu çok karmaşık hale
getirebilir. Uygulamaların çeşitliliği, tüketici ve çevre maruziyeti için sonuçlara sahiptir. Tüketiciler için, olası en kötü maruziyet
senaryoları tanımlanmalıdır. Daha sonra, belirli bir zaman aralığında eş zamanlı tüketici maruziyetine yol açan kullanımların
modellenmesi gerekmektedir. Çevre için, benzeri maruziyet yollarına sahip kullanımlardan emisyonlar (örn: drenden, toprağa
doğrudan maruziyet vs.) ilgili bölüm için toplanmalıdır. İşlenmiş eşyalar AB'ye ithal edildiğinde, bir risk değerlendirmesi
gerçekleştirmenin tek olası yolu aktif madde değerlendirmesidir. Bu nedenle, aktif madde onayı için bir başvuru sahibinin, kullanım
amacı veya potansiyel kullanımları uygun maruziyet senaryolarının uygulanabileceği bir şekilde detaylı olarak açıklaması önemlidir.
Burada, başvuru sahibinin özellikle AB'ye ithal edilmiş olan işlenmiş eşyalarla ilgili olarak bu detaylı bilgiye her zaman sahip
olmayabileceği belirtilmektedir.
Bir eşyayı işlemek için biyosidal ürünlerde kullanılması amaçlanan aktif bir maddenin onayı için bir başvuruda bulunurken (veya bir
eşyayı işlemek için bir biyosidal ürünün onayı için) bir maruziyet değerlendirmesi ibraz etmelidir. Değerlendirme, iyi desteklenmiş
varsayılan değerler ve ölçülen laboratuvar ağartma değerleriyle model hesaplamalarına veya bir maruziyet çalışmasının sonuçlarına
dayanabilir. Çeşitli ürün tipleri için, öngörülen kullanıma dayanarak öngörülebilir çevreye giriş yoluna dair ürün tipine özel veri
gerekliliklerine dair Kısım V'te listelendiği gibi gerekli olacaktır.
Maruziyet değerlendirmesinin ne kadar detaylı olması gerektiği duruma göre belirlenmelidir: örn: işlenmiş eşyalardaki tüm kullanım
amaçlarının kapsanıp kapsanmayacağına dair. Başvuru sahibinin detaylı bir maruziyet değerlendirmesi yapmak üzere tüm ilgili
bilgileri elde edebilme kabiliyeti, onay süreci için gereklilikler ve öngörülen maruziyet ile ilgili her bir kullanımın ilişkililiği arasında bir
denge bulunmalıdır.
Ek veri ihtiyacının duruma göre belirlenmesi gerekmektedir. İşlemiş eşyalar üzerine bir maruziyet değerlendirmesine dair REACH
Rehber dokümanı (ECHA, 2012e) çok kapsamlıdır ve birçok durumda uygulanabilir. Yaşam döngüsü adımı hizmet ömrü için emisyon
senaryolarının nasıl yazılacağına dair OECD Yönerge dokümanı (OECD, 2008a) da yararlı olabilir.
61
Çevre
Kullanıma bağlı olarak, tonaj yaklaşımı veya ağartma oranlarının işlenmiş eşyadan belirleneceği bir yaklaşım hesaplamalar için
gerekmektedir. Tonaj yaklaşımı kullanılmayacak ise, olası uygulama oranına dair bilgiler, en ilişkili kullanımlar ve uygulama şekilleri
için belirtilmelidir. Genel olarak, öngörülen kullanım alanlarının detaylı bir kantitatif açıklaması, aktif maddenin (veya ürün izni için
başvuruları için önem arz eden herhangi bir madde) çevresel maruziyetinin gerçekçi bir en kötü durum tahminine imkan tanımak
için verilmelidir. Tonaj yaklaşımını kullanırken, böyle kullanımların farklı bir maruziyet profiline sahip olması halinde genel tonajın
belirli bir yüzdesinin belirli kullanımlara tahsis edilmesi gerekli olabilir. İşlenmiş eşyanın tahmini hizmet ömrü ve olası yeniden
uygulamalara dair bilgiler, ilişkili ise, gerekmektedir.
Genel olarak, ağartma oranın belirlenmesi için kademeli bir yaklaşım uygulanmalıdır.
1. Kademe: %100 aktif maddenin olduğu en kötü durum varsayımı (ve ürün izin başvuruları için - biyosidal üründe mevcut
ise - önem arz eden madde(ler)). Ömür süresi farklı olabilir ve işlenen eşyanın ürün tipi ve kullanımına bağlıdır.
2. Kademe: doğrulanmış laboratuvar ağartma deneyi. Çevresel konsantrasyonları tahmin etmek için bir laboratuvar
deneyi kullanımının belirsizliği bir değerlendirme faktörü kullanılarak ele alınmalıdır.
3. Kademe: yarı saha deneyleri veya saha çalışmaları. Saha veya yarı saha çalışmanın süresi, maruziyet durumunu
yansıtmalı ve işlenen eşyanın hizmet ömrüne bir ekstrapolasyonu sağlamalıdır.
Bir maddenin ömür süresi farklı olabilir ve işlenen eşyanın ürün tipi ve kullanımına bağlıdır. Polimerler için, farklı tüketici eşyalarının
ömür süreleri için varsayılan değerler, plastik katkı maddelerine dair OECD Emisyon senaryosu dokümanında verilmektedir (OECD,
2009a). Ahşap koruyucuları için, işlenen kerestenin hizmet ömrü süresi, uygulama modu ve kullanım sınıfları ile tanımlanır (OECD,
2009b). Hizmet ömrü hesaplamaları için ağartma oranının ekstrapolasyonuna dair rehber, 8 ürün tipi için Emisyon Senaryosu
Dokümanında bulunabilir (OECD, 2000b).
Polimerler için, ağartma oranları, polimer tipine (poliamidden daha az polietilen ağartmaları), uygulama tipi (katma veya kaplama)
ve kullanım şekline (bir mutfak tezgahından çok daha fazla düzenli olarak yıkanan tekstil ağartmaları) bağlı olarak oldukça önemli bir
düzeyde farklılık gösterebilir. Bu gözlem, birçok diğer işlenmiş eşya tipi için geçerlidir. Ahşap koruyucuları için, fizyokimyasal
özelliklere dayanan ağartma oranını tahmin etmek için güvenilir bir yöntem mevcut değildir ve bu nedenle ağartma çalışmaları
normal şartlarda gerekmektedir.
Örneğin PT 1, 2, 4, 7, 9, ve 10 gibi bazı ürün tipleri için, biyosidal ürün, sıklıkla yüzey işleme sistemi ve bir polimere hazır konsantre
olarak katılmaktadır. Yüzey işleme sistemi veya polimer, müteakiben, bir yüzeye uygulanabilir ve/veya aktif madde/maddelerin (ve
muhtemelen önem arz eden maddelerin) ağartmasının gerçekleşeceği matrise dahil edilebilir. Bu yüzeyler/matrisler, bir çok farklı
özelliğe sahip olabildiğinden, başvuru sahibinin, en kötü ağartma davranışı kapsama ihtimali bulunan farklı tipte
yüzeyler/matrislerin ağartma davranışı için veriler sunması önemlidir. Hizmet ömrü sırasındaki emisyonlar, yerel emisyonlar ile
karşılaştırıldığında genel olarak daha geniş bir ölçekte maruziyete neden olan emisyonlar yaptığı kabul edilmektedir. Aynı aktif
madde ve benzeri bir maruziyet şekilleri ile işlenen eşyalardan olası çevre emisyonları konsolide edilmelidir. Aynı maruziyet
şeklindeki kullanımlar, konsolide edilmiş maruziyet değerlendirmesini basitleştirmek için özetlenebilir.
62
Bilgi gereklilikleri ve kimyasal güvenlik değerlendirmesine dair rehber doküman Kısım R.17: Eşyalardan maruziyet tahmini
(ECHA, 2012d).
PT 07, 09 ve 10'daki biyosidal ürünlerde kullanılan maddeler için ağartma oranı tahminlerine dair rehberlik notu (AB,
2010b)
İşlenmiş ahşaptan çevreye ağartma oranının belirlenmesine dair Çalıştay (AB, 2005b)
OECD Deney Yönergesi 313 Koruyucular-İşlenmiş Ahşaptan Emisyon Tahmini
Deney ve Değerlendirmeye dair OECD Serisi No 107 Koruyucu- işlenmiş ahşaptan çevreye: işlemden sonra depoda
saklanan ahşap için ve kaplamasız ve zemin ile temas etmeyen ahşap emtialar için; ENV/JM/MONO(2009)12 (OECD,
2009b)
CEN/TS 15119-2 (2012): Ahşap ve ahşap esaslı ürünlerin dayanıklılığı - Koruyucu işlenmiş ahşaptan çevreye salınımların
belirlenmesi - Kısım 2: 4 ve 5 Kullanım Sınıfında maruz kalan ahşap emtialar (zemin, tatlı su veya deniz suyu ile temas
eden) - Laboratuvar yöntemi
CEN/TS 15119-1 (2008): Ahşap ve ahşap esaslı ürünlerin dayanıklılığı - Koruyucu işlenmiş ahşaptan çevreye salınımların
belirlenmesi - Kısım 1: 3. Kullanım Sınıfında maruz kalan işlemden sonra depo alanında tutulan ahşap, ve ahşap emtialar
(çıplak, zemin ile temas etmeyen) - Laboratuvar yöntemi.
İnsan Sağlığı
1. Kademe maruziyet tahmininde, eşyada bulunan aktif maddenin (ürün izin başvurularında önem arz eden maddeler) toplam
miktarının AEL veya referans değerini aşabilip aşmayacağını değerlendirmek için eşyanın kimyasal içeriği kullanılır. 2. Kademe
değerlendirmede, maruz tahminleri, örn: ağartma deneylerinde elde edilen veriler ile rafine edilebilir. Böyle deneyler uygun bir
ortamda yapılmalıdır (örneğin: yapay ter, tükürük vs.) Bunlar ayrıca amaçlanan madde (örneğin, polimer tipi), kullanım durumu
(örneğin, deri üzerine giymek), eşyanın yoğunluğu (örn: sert, esnek veya gözenekli) ve maruziyet süresine özgü olmalıdır. Birçok
durumda, eşyalar ilk kullanım boyunca yüksek seviyede maruziyete ve tekrar kullanımlardan sonra daha düşük bir seviyede
maruziyete neden olduğundan, bir eşyanın hizmet ömrü boyunca ağartma oranlarının elde edilmesi de önemlidir.
Diet risk değerlendirmesinden geçmesi gereken, işlenmiş eşyaların özel bir durumu gıdayla temas eden maddelerdir (Ek II 8.16 ve Ek
III 8.8, 8.9 ve 8.10'daki veri gerekliliklerine bakınız). Bunun için, aşağıda sıralanan Rehber bulunmaktadır.
Gerçek yaşam durumunda, aynı aktif madde ile işlenen farklı eşyalara günlük maruziyet meydana gelebilir. Sonuç olarak, konsolide
bir maruziyet değerlendirmesi gerekli olabilir. Aynı maruziyet şeklindeki kullanımlar, konsolide edilmiş maruziyet değerlendirmesini
basitleştirmek için özetlenebilir. Bir aktif maddenin çok sayıda farklı tüketici eşyalarında kullanılması halinde, tüketicinin çoklu
kullanımlara maruz kalması olasıdır. Bunu bir maruziyet değerlendirmesinde yansıtmak için, tek özellik kullanımlarının akut
maruziyetini kronik AEL değeri ile karşılaştırmak için ilk adım olarak düşünülebilir.
Biyosidal Ürünlere İnsan Maruziyetine dair TNsG (AB, 2007). Bu doküman, 2.9. Bölümdeki işlenmiş eşyalardan maruziyet
senaryoları için bazı modeller içermektedir. Mevcut modellerin kapsamında olmayan senaryolar için, dokümandaki ikincil
maruziyet değerlendirmesi için genel prensipler, senaryoya özel modeller oluşturmak için takip edilmelidir.
Gıdayla Temas Eden Maddeler için Rehber Doküman (10/2011 Sayılı Komisyon Tüzüğü (AB)). Bu tüzük taşınma çalışmalar
için deney koşullarını tanımlamaktadır. Taşınma çalışmaları, gıda ve yüzey alanda madde miktarını verir. Tüketici
2
maruziyeti daha sonra, taşınma sonuçları kullanılarak ve günde 6.0 dm FCM ile temas eden 1 kg'lık gıda tüketen 60 kg'lık
bir kişi varsayılarak hesaplanır. Onaylanmasından önce gıda ile temas maddelerde kullanılacak bir maddenin emniyet
değerlendirmesi için bir başvuru sunan başvuru sahipleri için EFSA Rehberlik Notu (EFSA, 2008) halihazırda gözden
geçirilmekte olup mevcut beden ağırlığı ve gıda alım varsayılan değerler için tamamlandığında danışılmalıdır. Sadece
plastik maddelerin tüzük kapsamında olacağı belirtilmelidir. Diğer maddeler, plastik madde ilkelerine uygun bir şekilde
değerlendirilmelidir.
Diğer kaynaklardan mevcut belirli senaryolar için uygun maruziyet değerlendirme modelleri, işlenmiş eşyaların
değerlendirilmesi için kullanılabilir, örn: sinekliklerin böcek ilacı ile işlenmesi ve müteakip kullanımları için genel bir risk
değerlendirmesi (WHO, 2004).
63
8. Metabolizma dahil insan ve hayvan için toksikolojik profil
Deneye başlamadan önce ele alınacak hususlar
Deneye başlamadan önce, eldeki tüm bilgiler, ağır etkiler, ağır spesifik sistem veya hedef organ toksisitesi (örneğin nörotoksisite
veya immünotoksisite), ertelenmiş etkiler veya kümülatif toksisite gösterebilecek deliller için detaylı olarak incelenmelidir. Ayrıca,
diğer yasal programlar amacıyla daha önceden yapılmış/sunulmuş deneyler de dikkate alınmalıdır. Yeni bir çalışma için doz aralığını
seçerken, toksisite hakkında tüm mevcut bilgiler dikkate alınmalıdır. Bir etkinin mevcut OECD Deney Yönergelerinin yeterince
kapsamında olmadığında dair bir şüphenin bulunması halinde, özelleştirilmiş çalışma protokolleri kullanılabilir. OECD Deney
Yönergesinden sapıldığı her durumda, bir gerekçe de sunulmalıdır. Bu özelleştirilmiş çalışma protokolleri, doz-tepki, toksik etki eşiği
ve toksik etkilerin doğasının anlaşılması dahil bu tehlikelerin yeterli bir karakterizasyonunu sağlamak için her duruma özgü olarak
tasarlanmalıdır. Belirli ihtiyaçları kapsamak için çalışma protokolünde bir değişiklik ihtiyacının tespit edilmesi halinde, bu
değerlendirme yapan Üye Ülkeye danışılarak yapılacaktır.
BÜT amacıyla ele alınması gereken son noktalar birbiriyle ilişkilendirilecek ve bu nedenle belirli durumlarda, hangi deneylerin
yapılacağı ve hangi sırada yapılacağına karar vermek için sıralı deneyin dikkate alınması gerekmektedir. Bunun sebebi, bir çalışmanın
sınıflandırma ve etiketleme ve risk yönetimi önlemlerine dair etki bulgularına sahip olarak, diğer son noktalar için deney gerekliliğini
gereksiz hale getirebilmesidir.
Şekil 2, maddelerin toksikolojik profili için bilgi gerekliliklerine dair bu bölüm ile BÜT Rehber dokümanının (rehber hazırlanmaktadır)
Tehlike Değerlendirme kısmı arasındaki ilişkiyi gösterir. Önceki bölümlerde açıklanan her bir toksikolojik son nokta ve ilgili bilgi
gereklilikleri, ilgili yerlerde entegre deney stratejilerini (ITS) kullanarak ilave deney yapma ihtiyacını belirlemek için ilk önce 1. ve 2.
adımlar dikkate alınmalıdır.
64
1. ADIM
Hayvan, in vitro, in silico ve insan verileri dahil toksikolojik özelliklere
dair TÜM mevcut bilgileri toplayın
Kısım B Tehlike değerlendirmesi
2. ADIM
TÜM mevcut bilgileri değerlendirin; standart bilgi gereklilikleri ve feragat
seçeneklerinin uyarlanmasıyla ilgili spesifik kuralları inceleyin
3. ADIM
Gerekliyse yeni deney yapın; ilgili yerlerde entegre deneyi dikkate alın
Kısım A Bilgi gereklilikleri
4. ADIM
Yeni bilgileri değerlendirin
Şekil 2 BÜT amacıyla bilgi gerekliliklerini yerine getirmek için adımlı yaklaşımın şematik sunumu (Tehlike Değerlendirme Rehber
Dokümanına link eklenecektir)
Hayvan bilgilerinin raporlanması için genel hususlar
İbraz edildiği yerlerde, tarihsel kontrol verileri, aynı tür ve cinsten olmalı, aynı laboratuvarda benzeri koşullarda sağlanmalıdır ve eş
dönemli çalışmalardan olmalıdır. Diğer laboratuvarlardan ek tarihsel kontrol verileri, ek bilgi olarak ayrıca raporlanabilir.
Sağlanan tarihsel kontrol verilerine dair bilgi aşağıdakileri içermelidir:
(a) türlerin ve cinslerin tanımlanması, tedarikçi adı ve spesfik koloni tanımlaması, tedarikçinin birden fazla coğrafi yerde faaliyet
gösterip göstermediği;
(b) laboratuvar adı ve çalışmanın yapıldığı tarihler;
(c) hayvan mamasının tipi veya markası ve mümkün ise tüketilen miktar dahil hayvanların bulunduğu genel koşulların bir
açıklaması;
(d) çalışmanın başladığı zamanda ve kurban veya ölüm zamanında kontrol hayvanlarının yaklaşık yaşı, gün olarak, ve ağırlığı;
(e) çalışma sırasında ve sonunda gözlemlenen kontrol grubu ölümlülüğün açıklaması ve diğer ilgili gözlemler (örn hastalıklar,
enfeksiyonlar);
(f) çalışmadan patolojik bilgilerin toplanması ve yorumlanmasından sorumlu laboratuvarın ve inceleme yapan bilim insanlarının
adı,
(g) kanserojen çalışmalar için: herhangi bir vaka bilgisini üretmek için birleştirilmiş olabilecek tümörlerin niteliğine dair bir
açıklama.
Tarihsel kontrol verileri, mutlak değerler ve değerlendirmede yardımcı olduğu noktalarda yüzde ve nispi veya dönüştürülmüş
değerleri veren çalışma esasında çalışmada sunulmalıdır. Birleştirilmiş veya özet verilen sunulur ise, bunlar değerlerin aralığı,
ortalama, medyan ve mevcut ise standart sapma hakkında bilgiler içermelidir.
Test edile en yüksek doz dahil, test edilen dozlar, kısa süreli deney sonuçları esasında ve mevcut ise ilgili çalışmaların planlama
zamanında, metabolizma ve toksikokinetik bilgiler esasında seçilmelidir. Doz seçimi aktif madde ve/veya metabolitlerin sistemik
mevcudiyetiyle ölçülen absorpsiyon doygunluğu gibi toksikokinetik verileri dikkate almalıdır.
Aşırı toksisiteye neden olan dozlar, yapılacak değerlendirmelerle ilgili olduğu kabul edilmemelidir. Aktif maddenin kan
konsantrasyonunun belirlenmesi (örneğin yaklaşık Tmax) uzun süreli tekrar eden doz toksisitesi çalışmalarında ele alınmalıdır.
65
66
8.1. Deri tahrişi veya deri aşınması
Bu son noktanın değerlendirilmesi, Deney Yönergesi B.4 Ek'inde belirtilen deri tahrişi ve aşınması için sıralı deney stratejisine göre
yapılmalıdır. Akut toksisite - deri Tahrişi/Aşınması ((AT) 440/2008 Tüzüğü Ek B.4.)
1. ve 2. Adımlar Mevcut bilgilerin toplanması ve değerlendirilmesi
Mevcut bilgilerin değerlendirilmesiyle ilgili ilave rehberlik (insan-dışı bilgiler: fizyokimyasal özellikler, gruplandırma, (Q)SAR'lar ve
uzman sistemler, in vitro veriler, insan verileri ve hayvan verileri), CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber doküman ve Kısım B
İnsan Sağlığı Etkilerinin Değerlendirilmesi (BÜT rehber dokümanı hazırlanmaktadır).
Prensip olarak, deri tahrişi/aşınması için bilgi gereklilikleri aşağıdaki durumlarda geçerli değildir:
1. Mevcut bilgilerin, halihazırda, deri için aşındırıcı veya deri tahriş edicisi olarak sınıflandırma için kriterlerin karşılandığını
göstermesi.
2. Madde güçlü bir asit (pH < 2) veya baz (pH > 11.5) olması.
3. Maddenin oda sıcaklığında spontane olarak havada yanıcı olması.
4. Maddenin, deri ile temas halinde çok toksik olarak sınıflandırılması.
5. Deri yoluyla bir akut toksisite çalışmasının, limit doz seviyesine (2000 mg/kg vücut ağırlığı) kadar deri tahrişini işaret etmemesi.
3. Adım Yeni deney verilerinin oluşturulması
Yukarıdaki 1. ve 2. adımlarda analizden sonra, deri tahrişi veya deri aşınması potansiyelini değerlendirmek için gerekli olması
halinde, aşağıdaki deney yöntemleri kullanılmalıdır. Aşağıda belirtilen deney yöntemlerine ek olarak, deri tahrişi/aşınması için yeni
OECD doğrulanmış deneyler, mevcut olduğunda, deney stratejisinin belirlenmesinde dikkate alınmalıdır. OECD Deney Yönergesi
programı yanı sıra ECVAM tarafından doğrulamadan geçmekte olan hayvan-dışı deney yöntemleri herhangi bir güncelleme için
düzenli olarak danışılmalıdır.
Deneyler, özellikle tepkilerin tersine çevrilebilirliğiyle ilgili olarak deri niteliği ve derecesi hakkında bilgi sağlayacaktır.
1. Deri aşınması için deneyler (In vitro tahlillerde)
Yukarıdaki 1. ve 2. adımlarda analizden sonra, deri aşınması potansiyelini değerlendirmek için gerekli olması halinde, aşağıdaki
deney yöntemlerinden biri kullanılmalıdır.
Deri aşınması için deney yöntemleri
AT yöntemi B.40 in vitro deri aşınması: Transkütanöz Elektriksel Direnç Deneyi (TER);
OECD Deney Yönergesi 430: In vitro Deri Aşınması: Transkütanöz Elektriksel Direnç Deneyi;
AT yöntemi B.40 in vitro deri aşınması: İnsan Deri Modeli Deneyi;
OECD Deney Yönergesi 431: In vitro Deri Aşınması: İnsan Deri Modeli Deneyi;
OECD Deney Yönergesi 435: Deri Aşınması için In vitro Membran Bariyeri Deney Yöntemi.
Test Yönergesi protokolünde açıklanabilecek belirli sınırlamalar, bir deney yapmadan önce veya elde edilen deney sonuçlarının
yorumlanması sırasında dikkate alınmalıdır.
Maddenin, deri aşınması için mevcut OECD ve/veya AT deney yönergelerinden birine göre aşağıdaki deneylere müteakip aşındırıcı
özellikler göstermesi halinde, deri aşınmasının sınıflandırılmasıyla ilgili CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber Doküman
(ECHA, 2012a) dikkate alınmalıdır.
Maddenin deri aşınması için mevcut OECD ve/veya AT deney yönergelerinden birinde aşındırıcı özellikler göstermemesi halinde,
aşağıda açıklandığı gibi deri tahrişi deneyi ile devam edin.
67
2. Deri tahrişi için deneyler (in vitro tahlillerde)
Aktif bir maddenin deri tahriş potansiyelini incelemek için, aşağıdaki tahliller kullanılmalıdır.
Deri tahrişi için deney yöntemleri
AT yöntemi B.46 in vitro deri tahrişi: yeniden oluşturulmuş insan epidermisi modeli deneyi;
OECD Deney Yönergesi 439: In vitro Deri Tahrişi: Yeniden oluşturulmuş İnsan Epidermisi Deney Yöntemi.
3. Deri tahrişi için deneyler (in vivo tahliller)
Duruma göre, belirli sınırlamaların, maddenin deri tahriş potansiyelini incelemek için in vitro deneyin yapılması için geçerli olması
halinde, son çare olarak ve yeterli gerekçe ile in vivo deney, aşağıdaki deney yönergesi protokolü ile yapılabilir: AT yöntemi B.4 Akut
Toksisite: Deri Tahrişi/Aşınması, OECD Deney Yönergesi 404: Akut Deri Tahrişi/Aşınması.
8.2. Göz tahrişi
Bu son noktanın değerlendirilmesi, Deney Yönergesi B.5 Akut Toksisite Ek'inde belirtilen göz tahrişi ve aşınması için sıralı deney
stratejisine göre yapılmalıdır. Göz Tahrişi/Aşınması (440/2008 Sayılı (AT) Tüzüğüne Ek b.5).
uzman sistemler, in vitro veriler, insan verileri ve hayvan verileri), CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber doküman ve Kısım B
İnsan Sağlığı Etkilerinin Değerlendirilmesi (BÜT rehber dokümanı hazırlanmaktadır).
Prensip olarak, göz tahrişi için bilgi gereklilikleri aşağıdaki durumlarda geçerli değildir:
1. Mevcut bilgilerin, halihazırda, maddenin gözleri tahriş edici olarak veya gözlerde ağır hasara neden olan bir madde olarak
sınıflandırma kriterlerinin karşılandığını göstermesi, veya
2. Maddenin deri için aşındırıcı olarak sınıflandırılması, veya
3. Madde güçlü bir asit (pH < 2.0) veya baz (pH > 11.5) olması.
4. Maddenin oda sıcaklığında spontane olarak havada yanıcı olması.
Yukarıdaki 1. ve 2. adımlarda analizden sonra, göz tahrişi potansiyelini değerlendirmek için gerekli olması halinde, aşağıdaki deney
yöntemleri kullanılmalıdır. Aşağıda belirtilen deney yöntemlerine ek olarak, göz tahrişi için yeni OECD doğrulanmış deneyler,
mevcut olduğunda, deney stratejisinin belirlenmesinde dikkate alınmalıdır. OECD Deney Yönergesi programı yanı sıra ECVAM
tarafından doğrulamadan geçmekte olan hayvan-dışı deney yöntemleri herhangi bir güncelleme için düzenli olarak danışılmalıdır.
68
Deneyler, özellikle tepkilerin tersine çevrilebilirliğiyle ilgili olarak gözün ve ilişkili mukoz membran tahrişinin niteliği ve derecesi
hakkında bilgi sağlayacaktır.
i.
Göz tahrişi için deneyler (in vitro tahlillerde)
Yukarıdaki 1. ve 2. adımlarda analizden sonra, göz aşınması potansiyelini değerlendirmek için gerekli olması halinde, aşağıdaki
tahlillerden biri kullanılmalıdır.
Göz tahrişi için deney yöntemleri:
OECD Deney Yönergesi 437: Oküler Aşındırıcılar ve Ağır Tahriş Edicilerin Tespit Edilmesi için Bovin Korneal Opaklık ve
Geçirgenlik Deney Yöntemi.
AT yöntemi B.47 Oküler aşındırıcılar ve ağır tahriş edicilerin tespit edilmesi için bovin korneal opaklık ve geçirgenlik test
yöntemleri (1152/2010 Sayılı (AT) Tüzüğü Eki).
OECD Deney Yönergesi 438: Oküler Aşındırıcılar ve Ağır Tahriş Edicilerin Tespit Edilmesi için İzole Edilmiş Tavuk Gözü
Deney Yöntemi.
AT yöntemi B.48 Oküler aşındırıcılar ve ağır tahriş edicilerin tespit edilmesi için izole edilmiş tavuk gözü test yöntemi
(1152/2010 Sayılı (AT) Tüzüğü Eki).
Yukarıda belirtilen deney yöntemleri oküler aşındırıcılar ve ağır tahriş edicilerin tespit edilmesi için uygundur. Negatif sonuçlar elde
edildiği yerlerde, doğrulanmış bir yöntemin mevcut hale gelmiş olması halinde, tahriş edici olmayan maddelerin tespit edilmesi için
uygun olan bir in vitro deney yöntemi kullanılarak göz tahrişinin değerlendirilmesi bunu takip etmelidir. Böyle bir yöntem mevcut
değil ise, göz tahrişi için deney ile devam eden (in vivo tahliller).
ii. Göz tahrişi için deneyler (in vivo tahliller)
Oküler tahriş edici olmayan maddeler ve aşındırıcı olmayan maddelerin tespit edilmesi için yukarıda belirtilen in vitro tahlillerde
negatif sonuçlar ve uygun in vitro deney yöntemlerinin mevcut olmaması durumunda, aşağıdaki deney yönergesi protokollerin
biriyle bir akut toksisite göz tahrişi deneyi yapılmalıdır.
Göz tahrişi için deney yöntemleri
AT yöntemi B.5 Akut toksisite: göz tahrişi/aşınması.
OECD Deney Yönergesi 405: Akut göz tahrişi/aşınması.
Solunum yolu tahrişi
Solunum tahrişi için halihazırda standart testler ve OECD TG bulunmamakta olup Biyositler Tüzüğü çerçevesinde solunum yolu
tahrişi için bir deney gerekliliği bulunmamaktadır. Sonuç olarak, solunum yolu tahrişi, işbu Rehber'de önerilen deney stratejilerine
dahil edilmemektedir. Buna rağmen, bir maddenin solunum yolu tahriş potansiyeli delilini sağlayan herhangi bir mevcut veri dikkate
alınmalıdır. Ayrıca, lokal dermal veya oküler aşınma/tahriş hakkında veriler, solunum yolu son noktasıyla ilgili bilgi içerebilir ve buna
göre bu dikkate alınmalıdır. Ayrıca, mesleki maruziyetle ilişkili olarak semptomların tanımlanmış olduğu durumlardan bilgiler,
maddenin solunum yolu tahrişi potansiyelini karakterize etmek için duruma göre esasta kullanılabilir. Akut ve tekrar edilen doz
solunum toksisitesi çalışmalarından bilgiler, maddenin belirli bir konsantrasyon seviyesi veya aralığında solunum yolu tahrişine
neden olduğunu ortaya koymaya yeterli olduğu da kabul edilebilir. Maruziyet koşullarıyla ilgili olarak verilerin dikkatli bir şekilde
değerlendirilmesi gerekmektedir (yeterli dokümantasyon gerekmektedir). Olası kafa karıştırıcı faktörler dikkate alınmalıdır.
Solunum yolu tahrişiyle ilgili olarak tüm mevcut verilerin değerlendirilmesi için ek hususlar Kısım B'de (Etki Değerlendirmesi, BÜT
rehber dokümanı hazırlanmaktadır) verilmektedir.
69
8.3. Deri hassaslaşması
Bu son noktanın değerlendirilmesi, aşağıdaki müteakip adımlardan oluşmaktadır:
1. Mevcut insan, hayvan ve alternatif verilerin bir değerlendirmesi.
2. in vivo deney.
Mevcut insan, hayvan ve alternatif verilerin bir değerlendirmesi.
uzman sistemler, in vitro veriler, insan verileri ve hayvan verileri), CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber doküman (ECHA
2012 a) ve Kısım B İnsan Sağlığı Etkilerinin Değerlendirilmesi (BÜT rehber dokümanı hazırlanmaktadır).
Ek olarak, aşağıdaki durumlarda in vivo deney yapılması gerekli değildir:
- mevcut bilgilerin maddenin deri hassaslaşması veya aşınması için sınıflandırılmasını göstermesi, veya
- Madde güçlü bir asit (pH < 2,0) veya baz (pH > 11.5) olması.
Ancak, yukarıdaki durumlardan bir veya ikisini karşıladığında deri hassaslaşması için bir maddeyi test etme ihtiyacına dair karar
uzman kararı gerektirmektedir. Bunun nedeni, aktif maddeden deri hassaslaşmasına dair bilgi, maddeyi içeren ürünler için bu
özelliğin değerlendirilmesinde kullanılacak olması ve, bir maddenin alt aşındırıcı konsantrasyonlarının hala hassaslaştırıcı özelliklere
sahip olup olmadığını dikkate alması gerektirmesidir (ayrıca bakınız Kısım III Bölüm 8.3). Aşındırıcı veya güçlü asit veya güçlü baz
madde için deneye dair karar verme sürecinin, yukarıdaki 1. ve 2. adımda belirtilen tüm mevcut bilgileri dikkate alması
gerekmektedir. Hassaslaştırma potansiyeliyle alt aşındırıcı konsantrasyonların ele alınmasıyla ilişkili olarak hassaslaştırma için CLP
Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber dokümanında (ECHA, 2012a) belirtilen herhangi bir katkı maddesi kavramının herhangi bir
sınırlaması, biyosidal ürünün hassaslaştırma potansiyelinin değerlendirilmesi için aktif maddeden verilerin kullanımıyla ilgili olarak
da ele alınmalıdır.
Yukarıdaki 1. ve 2. adımlarda analizden sonra, deri hassaslaşması potansiyelini değerlendirmek için gerekli olması halinde, aşağıdaki
deney yöntemleri kullanılmalıdır. Aşağıda belirtilen deney yöntemlerine ek olarak, deri hassaslaşması için yeni OECD doğrulanmış
deneyler, mevcut olduğunda, deney stratejisinin belirlenmesinde dikkate alınmalıdır. OECD Deney Yönergesi programı yanı sıra
ECVAM tarafından doğrulamadan geçmekte olan hayvan-dışı deney yöntemleri herhangi bir güncelleme için düzenli olarak
danışılmalıdır.
1. Deri hassaslaşması için deneyler (in vivo tahliller)
Uygun ise, azaltılmış tahlil çeşidi dahil Mürin Lokal Lenf Düğümü Tahlili (LLNA) in vivo deneyi için ilk tercih edilen yöntemdir.
Deri hassaslaşması için deney yöntemleri:
AT Yöntemi B.42 deri hassaslaşması: Lokal lenf düğümü tahlili.
OECD Deney Yönergesi 429: Deri Hassaslaşması - Lokal Lenf Düğümü Tahlili.
OECD Deney Yönergesi 442A: Deri Hassaslaşması - Lokal Lenf Düğümü Tahlili: DA.
OECD Deney Yönergesi 442B: Deri Hassaslaşması - Lokal Lenf Düğümü Tahlili: BrdU-ELISA.
LLNA tahlili tarafından sağlanan bilgiler, deri hassaslaşması için eşik seviyelerinin türetilmesi için yeterli olmalıdır. Test Yönergesi
protokolünde açıklanabilecek belirli sınırlamalar, bir deney yapmadan önce veya elde edilen deney sonuçlarının yorumlanması
sırasında dikkate alınmalıdır.
Başka bir deri hassaslaşması deneyi kullanılır ise, gerekçe sağlanır.
LLNA tahlili, belirli sınıfta kimyasallar için uygun olduğu kabul edilmemesi halinde, aşağıdakiler gibi deri hassaslaşmasının
değerlendirilmesi için diğer OECD Deney Yönergesi protokolleri kullanılabilir:
AT yöntemi B.6: Deri Hassaslaşması.
OECD Deney Yönergesi 406: Deri Hassaslaşması.
70
8.4. Solunum Yolu hassaslaşması (ADS)
Solunum Yolu hassaslaşması için halihazırda standart deneyler ve OECD deney yönergeleri bulunmamaktadır. Deri hassaslaştırıcısı
olarak tanımlanan bir aktif maddenin, potansiyel olarak bir hiperhassasiyetlik reaksiyonuna neden olabileceğinden dolayı,
potansiyel solunum yolu hassaslaşmasından sonra solunum yolu elisitasyonu, uygun deneyler mevcut olduğunda veya solunum yolu
hassaslaşma etkilerinin endikasyonları mevcut olduğunda dikkate alınmalıdır.
Bir maddenin solunum yolu hassaslaşmasını tetikleme potansiyelinin değerlendirilmesi, mevcut bilgilerin (insan dışı veriler: fizyokimyasal özellikler, gruplandırma, (Q)SAR'lar ve uzman sistemler, in vitro veriler; insan verileri ve hayvan verileri)
değerlendirilmesini, immünotoksisite değerlendirmesinin (bu dokümandaki Kısım Bölüm 8.13.4'e bakınız) sonucunu, CLP
Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber dokümanı (ECHA, 2012a) ve Kısım B etki değerlendirmesinin (BÜT rehberi
hazırlanmaktadır) bir incelemesini içermelidir.
Mevcut ise, aşağıdaki bilgiler sağlanmalıdır:
İşlerin ve maruz kalan diğerlerinin hassaslaşması/alerjenikliğe ve ilgili durumlarda herhangi bir hiperhassasiyete dair
bilgiler sağlanmalı ve dahil edilmelidir.
Raporlar, frekans, seviye, süre, gözlenen semptomlar, maruz kalan popülasyonun büyüklüğü ve diğer ilgili verilerin
detaylarını içermelidir.
Maddenin belirli bir solunum yolu hiperhassasiyeti tetikleyebildiğine dair delil genellikle insan deneyim verilerine
dayanacaktır. Tıbbi ve mesleki geçmiş dahil klinik geçmiş bilgileri ve maddeye maruziyetle ilgili uygun akciğer fonksiyonları
deneylerinden raporlar, mevcut ise ibraz edilmelidir.
Diğer destekleyici delil raporları da ibraz edilmelidir, örn:
o Solunum yolu hiper hassasiyetine neden olduğu bilinen maddelerle ilgili kimyasal yapı;
o In vivo immünolojik deneyler;
o In vitro immünolojik deneyler;
o Diğer spesifik ancak immünolojik etkinlik mekanizmalarını gösteren çalışmalar; ve
o pozitif bronşiyal zorluk deneyinden veriler.
8.5.
Mutajenlik
Mevcut in vivo genotoksisite verilerinin bir değerlendirmesi
Bakterilerdeki gen mutasyonları için bir in vitro deney, memeli hücrelerinde in vitro sitojenite deneyi ve memeli hücrelerde
bir in vitro gen mutasyonu deneyi gerekmektedir.
in vivo genotoksisite çalışmalarında uygun, herhangi bir in vitro genotoksisite çalışmalarının herhangi birinde pozitif sonuç
durumunda dikkate alınır
Genotoksisite deneyi, tek bir gen veya gen segmentlerinde, bir gen veya kromozom bloğunun miktarında veya yapısında kalıcı
aktarılabilir değişikliklere neden olabilen maddeleri tanımlamak için bir tarama programıdır.
Genotoksisite deneyinin amacı:
genotoksik potansiyeli tahmin etmek;
Erken bir aşamada genotoksik kanserojenleri tespit etmek;
Kalıtsal rahatsızlıklara neden olabilen germline mutasyonlarını tetikleyen bazı kanserojenler ve üreme veya gelişimsel
toksik maddelerin etki mekanizmalarını tetiklemek.
Deney gerekliliklerine bağlı olarak, uygun doz seviyeleri in vitro veya in vivo tahlillerde kullanılmalıdır. Her aşamada sonuçların
yorumlanmasına bağlı olan daha yüksek kademe deneylerin seçimiyle, kademeli bir yaklaşım kullanılmalıdır.
Bakterilerdeki gen mutasyonları için en az bir in vitro deney, memeli hücrelerinde bir in vitro sitojenite deneyi ve memeli
hücrelerinde bir in vitro gen mutasyonu deneyi gerekmektedir.
71
Mevcut bilgilerin değerlendirilmesi için (insan-dışı bilgiler: fizyokimyasal özellikler, gruplandırma, (Q)SAR'lar ve uzman sistemler, in
vitro veriler, insan verileri ve hayvan verileri), CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber doküman ve Kısım B İnsan Sağlığı
Etkilerinin Değerlendirilmesi (BÜT rehber dokümanı hazırlanmaktadır) hakkında ilave rehberlik bulunmaktadır.
Yukarıdaki 1. ve 2. adımlarda analizden sonra, in vitro genotoksisite potansiyelini değerlendirmek için gerekli olması halinde,
aşağıdaki deney yöntemleri kullanılmalıdır. Aşağıda belirtilen deney yöntemlerine ek olarak, genotoksisite için yeni OECD
doğrulanmış deneyler, mevcut olduğunda, deney stratejisinin belirlenmesinde dikkate alınmalıdır. OECD Deney Yönergesi programı
yanı sıra ECVAM tarafından doğrulamadan geçmekte olan hayvan-dışı deney yöntemleri herhangi bir güncelleme için düzenli olarak
(a) Genotoksisite için deneyler (in vitro tahliller)
In vitro genotoksisite araştırmasını takip etmek için deney yönergesi protokolleri aşağıda sıralanmaktadır (Kısım II Bölüm 8.5.18.5.3). Burada açıklanan bazı hususlarla birlikte bu son nokta ve değerlendirmesi için mevcut bilgiler dikkate alınmak suretiyle
bunlar kullanılmalıdır (1. ve 2. adımlara bakınız).
Gen mutasyonu ve klastogenisite/anöploidi, Ames ve in vitro mikronükleusdan (IVM) oluşan deneyler dizisinde tespit edilmesi
halinde, başka bir in vitro deneyinin yapılması gerekmektedir.
İn vitro mikronüklenus tahlilinde mikronüklenus oluşumuna dair işaretlerin bulunması halinde, bir anojenik veya klastojenik tepki
olup olmadığını netleştirmek için uygun lekeleme prosedürleri ile ilave deneylerin yapılması gerekmektedir. Anojenik tepkinin ilave
araştırması, anojenik tepki için eşik mekanizması ve eşik konsantrasyonu için yeterli kanıtın bulunup bulunmadığını belirlemek için
dikkate alınmalıdır (özellikle, ayrılmama için).
Bir aralık bulma deneyinde ortaya konulduğu üzere son derece bakteriyostatik özellikler gösteren aktif maddeler, bir Fare
Lenfoması Tahlili (MLA) veya bir Hprt gen mutasyonu tahlili olarak gen mutasyonu için en az bir in vitro memeli hücre deneyinde
test edilmelidir. Ames deneyinin yapılmama nedeni gerekçelendirilmelidir.
Standart deney diziliminde negatif sonuçlar doğurmuş olan yapısal uyarılar taşıyan aktif maddeler için, standart deneylerin bu
uyarılar için optimize edilmemiş olması halinde ek deney gerekli olabilir. Ek çalışma veya çalışma planı değişiklikleri seçimi, kimyasal
nitelik, bilinen reaktivite ve yapısal olarak uyarı eren aktif maddelere dair metabolizmaya bağlıdır.
72
8.5.1.
Bakteride in vitro gen mutasyonu çalışması
Bakteride in vitro gen mutasyonu için deney yöntemleri:
AT yöntemi B.13/14 Mutagenisite - bakteri kullanılarak ters mutasyon deneyi.
OECD Deney Yönergesi 471: Bakteriyel Ters Mutasyon Deneyi.
8.5.2.
Memeli hücrelerinde in vitro sitojenizite çalışması
Bakteride in vitro sitojenisitesi için deney yöntemleri:
9
OECD Deney Yönergesi 487: In vitro Memeli Hücresi Mikronukleüs Deneyi.
AT yöntemi B.10 Mutajenisite - In vitro memeli kromozom sapması testi deneyi.
OECD Deney Yönergesi 473: In vitro Memeli Kromozomu Sapma Deneyi.
In Vitro Komet Analizi ispat edildiğinde kullanılabilir.
In vitro hücre mikronükleus deneyi, mevcut bilgi seviyesiyle, anojenleri tanımlamak için artan hassasiyet ve kabiliyetinden dolayı
memeli hücrelerindeki in vitro sitojenisitesinin incelenmesi için tercih edilen yöntem olarak kabul edilebilir.
8.5.3.
Memeli hücrelerinde in vitro gen mutasyonu çalışması
Memeli hücrelerinde in vitro gen mutasyonu için deney yöntemleri
AT yöntemi B.17 - Mutajenisite - In vitro memeli hücresi gen mutasyonu deneyi - Bu deney için, fare lenfoma tahlili
tavsiye edilir.
OECD Deney Yönergesi 476: In vitro memeli hücresi gen mutasyonu deneyi - Bu deney için, fare lenfoma tahlili tavsiye
edilir.
In Vitro Komet Analizi ispat edildiğinde kullanılabilir.
8.6.
In vivo genotoksisitesi çalışması (ADS)
vitro veriler, insan verileri ve hayvan verileri), CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber doküman (ECHA, 2012a) ve Kısım B İnsan
Sağlığı Etkilerinin Değerlendirilmesi (BÜT rehber dokümanı hazırlanmaktadır) hakkında ilave rehberlik bulunmaktadır.
In vivo genotoksisite çalışma/çalışmalarının, aşağıdaki durumlarda yapılması gerekli değildir:
In vitro deneylerde üçü için sonuçlar negatif ise ve memelilerde önem arz eden metabolitler oluşmuş ise veya
Geçerli in vivo mikronükleus verileri tekrar doz çalışmasında oluşturulur ve in vivo mikronüklenus deneyi bu bilgi
gerekililiğini ele almak için yapılacak uygun deneydir;
Madde 1A ve 1B kanserojen kategorisi veya 1A, 1B veya 2 mutajen kategorisi olduğu biliniyor ise.
9
http://lysander.sourceoecd.org/vl=17007737/cl=14/nw=1/rpsv/cgi-bin/fulltextew.pl?prpsv=/ij/oecdjournals/1607310x/v1n4/s62/p1.idx
73
Yukarıdaki 1. ve 2. adımlarda analizden sonra, in vivo genotoksisite potansiyelini değerlendirmek için gerekli olması halinde,
aşağıdaki deney yöntemleri kullanılmalıdır. Aşağıda belirtilen deney yöntemlerine ek olarak, genotoksisite için yeni OECD
(b) Genotoksisite için deneyler (in vivo tahliller)
Somatik hücrelerde in vivo çalışmalar
Herhangi bir in vitro genotoksisite çalışmalarında pozitif bir sonuç var ise (bakteride in vitro gen mutasyonu çalışması,
memeli hücrelerde in vitro sitojenisite çalışması veya memeli hücrelerde in vitro gen mutasyonu çalışması) ve in vivo
çalışmadan halihazırda herhangi bir sonuç yok ise, uygun bir in vivo somatik hücre genotoksisite çalışması başvuru sahibi
tarafından önerilecektir.
In vitro gen mutasyonu deneylerinin herhangi biri pozitif ise, programlanmamış DNA sentezini araştırmak için bir in vivo
deneyi yapılacaktır.
Ancak, UDS tahlilinin sınırlamalarına dair spesifik hususları, özellikle etkiyle ilgili olarak gerçekleştirilecek en uygun in vivo deneyin
potansiyel sınıflandırma ve etiketleme üzerinde sahip olacağı sonuçlara karar vermeden önce dikkate alınmalıdır. In vivo
genotoksisite deneyiyle ilgili olarak OECD Deney Yönergesi programından gelecekteki tavsiyelere uyulmalıdır.
İkinci bir in vivo somatik hücre deneyi, tüm mevcut bilgilerin sonuçları, kalitesi ve ilişkililiğine bağlı olarak gerekli olabilir.
In vivo deney ihtiyacına yönelik herhangi bir karara varmadan önce, in vitro deney sonuçlarının bir gözden geçirilmesi ve deney
maddesinin toksikokinetik ve toksikodinamik profiline dair tüm mevcut bilgilere ihtiyaç duyulmaktadır. Belirli bir in vivo deneyi,
ancak ve sadece deney maddesinin tüm özelliklerinden ve öngörülen deney protokolünden, spesifik hedef belirli hedef dokusunun
deney maddesi ve/veya metabolitlerine yeterli düzeyde maruz kalacağı makul olarak beklenebildiğinden yapılmalıdır. Gerekliyse,
toksikokinetiklerin hedeflenen bir araştırması, in vivo deneye devam etmeden önce yapılmalıdır (örn: absorpsiyonun meydana
geldiği ve uygun doz yolunun kullanıldığını onaylamak için ön bir toksisite deneyi).
Kısım II Bölüm 8.9 çerçevesinde açıklanan kısa süreli toksisite çalışmalarının birinin bir parçası olarak bir in vivo deneyinin yapılması
dikkat edilmelidir.
74
Genotoksisite deneylerinde kullanılan hayvan sayısının minimumda tutulmasını sağlama amacıyla, dişiler ve erkekler otomatik
olarak kullanılmamalıdır. Standart yönergelere uygun bir şekilde, tek bir cinsiyette deney, genel toksisite için maddenin araştırılmış
olduğu ve toksisitede cinsiyet özgü farklılıkların gözlenmemiş olduğunda ancak mümkündür.
In vitro memeli kromozomu sapma deneyi veya in vitro mikronükleus deneyi klastojenisite için pozitif olması halinde, kemirgen
kemik iliğinde metafaz analizi veya kemirgenlerde mikronüklenus deneyi gibi somatik hücreler kullanılarak klastojenisitie için bir in
vivo deneyin yapılması gerekmektedir.
In vivo mikronükleus tahliliinde pozitif bir sonuç durumunda, flüoresans in-situ hibritleştirme (FISH) gibi uygun bir lekeleme
prosedürü, anojenik ve/veya klastojenik yanıtı tespit etmek için kullanılmalıdır.
In vitro gen mutasyon deneylerinin herhangi birinin pozitif olması halinde, gen mutasyonunun indüksiyonunu araştırmak için bir in
vivo deney yapılmalıdır, örneğin Transjenik Kemirgen Somatik ve Tohum Hücresi Gen Mutasyonu Tahlili.
In vivo genotoksisite çalışmalarını yaparken, sadece ilgili maruziyet yolları ve yöntemleri (örneğin, yemek katkı maddesi, içme suyu,
deri uygulaması, soluma, gavaj) kullanılmalıdır. İlgili dokunun seçilen maruziyet yolu ve uygulama yöntemi ile ulaşılacağına dari ikna
edici bir delil bulunmalıdır. Anormal kinetik, dağıtım ve metabolizmayla sonuçlanma olasılığı bulunan diğer maruziyet teknikleri
(örneğin intraperitoneal veya subkütanöz enjeksiyon) ispat edilmelidir.
Bir maddenin in vivo genotoksik potansiyelini değerlendirmek için mevcut deney yönergesi protokolleri aşağıda sıralanmakta ve
bilginin mevcut durumunu yansıtmaktadır. Yapılacak en uygun deneyin seçimi, bu bölümde açıklanan hususları ve bu son nokta için
OECD Deney Yönergesi programındaki gelecekteki tavsiyeler veya değişiklikleri yansıtmalıdır.
In vivo genotoksisite için deney yöntemleri:
AT yöntemi B.12 - Mutajenisite - In vivo memeli eritrosit mikronükleus deneyi AT yöntemi
B.11 - Mutajenisite - In vivo memeli kemik iliği kromozomu sapma deneyi
OECD Deney Yönergesi 474: Memeli Eritrosit Mikronükleus Deneyi
OECD Deney Yönergesi 475: Memeli Kemik İliği Kromozom Sapma Deneyi
AT yöntemi B.39 Programlanmamış DNA sentezi (UDS) - In vivo memeli karaciğer hücreleri ile deney
OECD Deney Yönergesi 486: Programlanmamış DNA sentezi (UDS) - In vivo memeli karaciğer hücreleri ile deney
OECD Deney Yönergesi 488: Transjenik Kemirgen Somatik ve Tohum Hücresi Geni Mutasyon Tahlili
In vivo Komet Analizi ispat edildiğinde kullanılabilir.
In vivo genotoksisite deneyi için özel hususlar
Kısa süreli ömre sahip, reaktif, in vitro mutajenler ve sistemik mevcudiyet göstergesi sunmamış olan maddeler için, vücut ile teams
eden ilk bölgelerde dokulara odaklanan çalışmaları içeren bir alternatif strateji dikkate alınmalıdır (ör: lokal genotoksisite,
fotomutajenisite). Uzman kararı, hangi deneylerin en uygun olduğuna karar vermek için duruma göre kullanılmalıdır. Ana
seçenekler, in vivo Comet tahlili, transjenik kemirgenler ile gen mutasyonu deneyleri ve DNA katılma çalışmalarıdır. Herhangi bir
verili madde için, tüm mevcut toksikolojik bilgilere dayanan uzman kararı bu deneylerden hangisinin en uygun olduğunu
gösterecektir. İnsanlar üzerindeki tehlike değerlendirmesine en iyi imkan tanıyan maruziyet yolu seçilmelidir. Çözünemeyen
maddeler için, aktif moleküllerin gastrointestinal yola salınma olasılığı, oral yolla alımı içeren bir deneyin özellikle uygun olduğunu
gösterebilir.
75
Tohum hücrelerinde in vivo çalışmalar
Mevcut bir in vivo somatik hücre çalışmasından pozitif bir sonucun bulunması halinde, tohum hücre mutajenisitesi için
potansiyel, maddenin deney konusu organa ulaştığını ortaya koymak için toksikokinetik delili dahil tüm mevcut veriler
esas alınarak değerlendirilmelidir. Tohum hücre mutajenisitesi hakkında net bir sonuca varılamaması halinde, ek
araştırmalar dikkate alınacaktır.
Tohum hücrelerini etkilemek için somatik hücrelerde genotoksik etkiler için in vivo deneylerde pozitif sonuçlar veren maddeler için
potansiyel her zaman dikkate alınmalıdır. Bu kategori 2 mutajenleri olarak sınıflandırılan maddeler için de bu geçerlidir. İlk adım,
test maddesinin tüm mevcut toksikokinetik ve toksikodinamik özelliklerinin bir değerlendirmesini yapmaktır. Maddenin tohum
hücrelerine mutajenik tehlikeye sahip olduğu sonucuna varmak için yeterli bilgilerin olup olmadığını değerlendirmek için bu
aşamada uzman kararına ihtiyaç duyulmaktadır. Bu durumda, maddenin kalıtım yoluyla aktarılabilen genetik hasarına neden
olabileceği sonucuna varılabilir. Sonuç olarak, madde 1B kategorisi mutajen olarak sınıflandırılır. Tohum hücrelerinde mutajenik
potansiyelin değerlendirmesi sonuçsuz ise, ek araştırma gerekli olacaktır. Maddenin toksikokinetiği hakkında ek bilgilerin sorunu
çözebilmesi halinde, bunu ele almaya odaklanan toksikokinetik araştırma (örn: tam olmayan toksikokinetik çalışma) gerekmektedir.
Önceki çalışmalarda oluşturulan mutasyon türü, yani gen, sayısal kromozom veya yapısal kromozom değişiklikleri, uygun tahlili
seçerken dikkate alınmalıdır.
Gonad hücrelerinde DNA eklentisinin mevcudiyetine dair bir çalışma ayrıca ele alınmalıdır. Tohum hücre deneyi yapılacak ise ve bu
istisnai durumarda olacak ise, uzman kararı en uygun deney stratejisini seçmek için kullanılmalıdır. Uluslararası kabul edilmiş
yönergeler, kemirgen spermatogoniyal hücrelerde klastojenisite ve dominant ölümcül deney için mevcuttur. Dominant ölümcül
mutasyonlar, birincil olarak yapısal veya sayısal kromozom sapmalarından kaynaklandığına inanılmaktadır.
Alternatif olarak, uzman kararı ile uygun bulunması halinde kullanılabilir. Bunlar Comet tahlili, transjenik hayvanlar ile gen
mutasyonları deneyleri veya DNA eklenti analizini kapsayabilir.
Hayvan kullanımını minimize etmek için, tohum hücresi genotoksisite deneyleri ve üreme sistemi toksisite deneylerini birleştirme
olasılığı ele alınmalıdır.
Bir maddenin in vivo tohum hücresi mutajenisitesi potansiyelini değerlendirmek için mevcut deney yönergesi protokolleri aşağıda
sıralanmakta ve bilginin mevcut durumunu yansıtmaktadır. Yapılacak en uygun deneyin seçimi, bu bölümde açıklanan hususları ve
bu son nokta için OECD Deney Yönergesi programındaki gelecekteki tavsiyeler veya değişiklikleri yansıtmalıdır.
In vivo tohum hücresi genotoksisitesi için deney yöntemleri:
AT yöntemi B.23 Memeli spermatogoniyal kromozom sapma deneyi.
OECD Deney Yönergesi 483: Memeli Spermatogoniyal Kromozom Sapma Deneyi.
OECD Deney Yönergesi 488: Transjenik Kemirgen Somatik ve Tohum Hücresi Geni Mutasyon Tahlilleri.
76
8.7. Akut zehirlilik
Bir kimyasalın akut toksik potansiyelinin değerlendirilmesi, kaza sonucu veya kasıtlı kısa süreli maruziyete müteakip meydana
gelebilecek olumsuz sağlık etkilerini belirlemek için gerekmektedir.
Farklı yollarla alım, olası farklı maruiyet yollarında maruziyetin nispi akut tehlikesinin genel bir değerlendirmesini yapar.
Oral alım yoluna ek olarak (8.7.1), gazlar dışındaki maddeler için 8.7.2 ile 8.7.3 altında belirtilen bilgiler en az bir diğer alım
yolu için sağlanacaktır.
İkinci yol için seçim, maddenin niteliğine ve insan maruziyetinin olası yoluna bağlı olacaktır.
Gazlar ve uçucu sıvılar solunum yoluyla alınmalıdır.
Sadece bir maruziyet yolunun oral yol olması halinde, sadece bu yol için bilginin sağlanması gerekmektedir. Deri veya
soluma yolunun, insanlara maruziyetin tek yolu olması halinde, oral deney dikkate alınabilir. Yeni bir deri yolu akut
toksisite çalışması yapılmadan önce, bir in vitro deri penetrasyonu çalışması (OECD 428) olası deri biyoelverişlilik oranını
değerlendirmek için gerçekleştirilmelidir.
Tüm alım yollarının gerekli olduğunun varsayıldığı istisnai durumlar olabilir.
vitro veriler, insan verileri ve hayvan verileri), CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber doküman (ECHA,2012a) ve Kısım B İnsan
Çalışma/çalışmalarının, aşağıdaki durumlarda yapılması gerekli değildir:
Maddenin deri için aşındırıcı olarak sınıflandırılması.
8.7.1.
Oral yol ile
Maddenin bir gaz veya son derece uçucu bir madde olması halinde yapılması gerekmemektedir.
Yukarıdaki 1. ve 2. adımlarda analizden sonra, oral yol ile akut toksisite için potansiyeli değerlendirmek için gerekli olması halinde,
aşağıdaki deney yöntemleri kullanılmalıdır. Aşağıda belirtilen deney yöntemlerine ek olarak, akut toksisite için yeni OECD
Oral yol üzerinden Akut toksisite için Deney Yöntemleri:
AT yöntemi B.1 tris Akut oral toksisitesi - Akut toksik sınıf yöntemi.
OECD Deney Yönergesi 423: Akut oral toksisite: akut toksik sınıf yöntemi.
AT yöntemi B.1 bis Akut oral toksisitesi - Sabit doz prosedür.
OECD Deney Yönergesi 420: Akut oral toksisite: sabit doz prosedür.
OECD Deney Yönergesi 425: Akut oral toksisite: yukarı ve aşağı prosedür.
OECD Deney Yönergesi 401: Akut oral toksisite (Aralık 2002'den önce yapılmış ise ancak kabul edilebilir).
Bu son nokta için takip edilecek protokol seçimi, hayval esenliği hususlarını dikkate alacak ve OECD TG 420, akut toksisite ile ilgili
deney için ilk tercih olarak kabul edilmelidir.
8.7.2.
77
Solunum yolu ile
Yukarıdaki 1. ve 2. adımlarda analizden ve aşağıda sıralanan hususların ele alınmasından sonra, solunum ile akut toksisite için
potansiyeli değerlendirmek için gerekli olması halinde, aşağıdaki deney yöntemleri kullanılmalıdır. Bu bölümde sıralanan deney
yöntemlerine ek olarak, akut solunum için yeni OECD doğrulanmış deneyler, mevcut olduğunda, deney stratejisinin belirlenmesinde
dikkate alınmalıdır. OECD Deney Yönergesi programı yanı sıra ECVAM tarafından doğrulamadan geçmekte olan hayvan-dışı deney
yöntemleri herhangi bir güncelleme için düzenli olarak danışılmalıdır.
Solunum yolu ile deney, solunum üzerinden insanların maruziyeti aşağıdakilerin dikkate alınması suretiyle mümkündür:
o
-2
Maddenin buhar basıncı (uçucu bir madde 20 C'de > 1 x 10 Pa buhar basıncına) ve/veya
aktif maddenin önemli oranda MMAD <50 mikrometre parçacık boyutuna sahip parçacıklar (örn: ağırlık esasında %1)
içeren bir toz olması veya
Aktif maddenin, toz olan veya aerosollar, parçacıklar veya solunabilir boyutta damlalara (MMAD <50 mikrometre)
maruziyet oluşturan bir şekilde uygulanan ürünlerde bulunması.
Akut Toksik Sınıf Yöntemi bu son noktanın belirlenmesi için tercih edilen bir yöntemdir.
Parçacık/damla boyutu hakkında bilgi eksikliğinin bulunması ve aktif madde içeren bir biyosidal ürünün kullanımında solunum
yoluyla maruziyet potansiyelinin bulunması halinde, akut solunum çalışması yapılmalıdır.
Solunum yolu üzerinden Akut toksisite için Deney Yöntemleri:
AT yöntemi B.2 Akut Toksisite (solunum).
OECD Deney Yönergesi 403: Akut Solunum Toksisitesi.
OECD Deney Yönergesi 436: Akut Solunum Toksisitesi: Akut Toksik Sınıf Yöntemi.
Üç doz seviyesini kullanan tam bir çalışma, bir maddenin deney yönergesinin (limit deneyi) limit konsantrasyonlarına eşit bir
maruziyet konsantrasyonunda veya maksimum elde edilebilir konsantrasyonunda bileşik ile ilgili ölümcül durumlara yol açmaması
halinde gerekli olmayabilir.
Tüm vücut maruziyeti gerekçelendirilmediği sürece sadece baş/burun maruziyeti kullanılmalıdır.
8.7.3.
Deri yolu ile
Deri yolu ile deney, sadece aşağıdaki hallerde gereklidir:
madde solunumunun imkansız olması veya
üretim ve/veya kullanımda deri temasının olası olması ve
fizyokimyasal ve toksikolojik özelliklerin önemli oranda deri üzerinden absorpsiyon için bir potansiyeli öngörmesi veya
in vitro deri penetrasyon çalışmasının sonuçları (OECD 428) yüksek bir deri absorpsiyonu ve biyo-elverişlilik arz etmesi.
Deri toksisitesi, gazlar hariç bir aktif madde için bildirilmelidir.
Yukarıdaki 1. ve 2. adımlarda analizden sonra, deri yolu ile akut toksisite için potansiyeli değerlendirmek için gerekli olması halinde,
aşağıdaki deney yöntemleri kullanılmalıdır. Aşağıda belirtilen deney yöntemlerine ek olarak, deri toksisitesi için yeni OECD
Deri yolu üzerinden Akut toksisite için Deney Yöntemleri:
AT yöntemi B.3 Akut Toksisite (deri yolu).
OECD Deney Yönergesi 402: Akut Deri Toksisitesi.
Düşük bir akut deri toksisitesine sahip maddeler için, 2000 mg/kg vücut ağırlığı ile bir limit deneyi yeterli olabilir.
78
8.8.
Memelilerde toksikokinetik ve metabolizma çalışmaları
Toksikokinetik ve metabolizma çalışmaları, metabolizma derecesi, dışkı ve ilgili metabolitlerin yolları ve oranı dahil, absorpsiyon
oranı ve kapsamı, doku dağılımı ve ilgili metabolik izyolu hakkında temel veriler sağlamalıdır.
Toksikokinetik verilerin oluşturulması, aktif madde ve/veya metabolitlere içsel maruziyetin tahminine ve içsel doz tahminlerinde
gözlemlenen etkilerin korelasyonuna yardımcı olacak diğer toksisite verilerinin (örn: tekrar eden doz toksisitesi, mutajenisite ve
üreme toksisitesi) oluşturulması ışığında ele alınmalıdır. İkinci husus, aktif maddenin etki şeklinin oluşturulması ve alınan dozların
lineer olmayan doz tepkisiyle sonuçlanan doygunluk kinetiğine neden olup olmadığının belirlenmesinde özellikle önemlidir. Böyle
bir bilgi, değerlendirme faktörlerinin türetilmesi, yoldan yola ekstrapolasyon ve tehlike karakterizasyonu için değerlidir.
vitro veriler, insan verileri ve hayvan verileri), Kısım B İnsan Sağlığı Etkilerinin Değerlendirilmesi (BÜT rehber dokümanı
hazırlanmaktadır) hakkında ilave rehberlik bulunmaktadır.
Tüm mevcut bilgilerin değerlendirilmesine müteakip, hangi türde veriler hakkında ve hangi deney tasarımının en uygun olduğu
hakkında bir karar alınmalıdır. Mümkün ise, tekrarlanan doz toksisitesi gibi toksisite çalışmalarında kinetik veriler oluşturmak tercih
edilmektedir. Aşağıda belirtilen bölümler, toksikokinetik için yeni deneyler tasarlarken dikkate alınacak hususlar ve ADME
(Absorpsiyon, dağıtım, metabolizma, yok etme) tahmini için dikkate alınacak hususları açıklamaktadır. Tekrarlanan doz toksisitesi
tasarımında toksikokinetik verilerin önemi yanı sıra toksisite çalışmalarından sonuçların değerlendirmesinin bir düzeltmesi Şekil 3 ve
Şekil 4'te sunulmaktadır (ECHA Rehber Dokümanı R7C'den alınan (ECHA, 2012c)).
79
Deney maddesi (ilgili metabolitler) absorbe edildi mi?
evet
hayır
Deney dozu / AUC
1
lineerliği
Sistemik RDT deneyi için
feragat gerekliliğini ele alın
Evet (doygunluk yok)
Hayır (doygunluk)
Kinetik olarak elde edilen
veriye göre maksimum dozu
2
ayarlamaya çalışın
Limit dozuna kadar RDT
deneyine karşı toksikokinetik
argüman yok
1
RDT deneyi için değerlendirmekte olan doz aralığı
En yüksek doz seviyesinin lineer olmayan kinetik aralığını aşmaması gerektiği anlamına gelmektedir.
2
Şekil 3 Tekrar eden doz toksisitesi çalışmalarının tasarımında toksikokinetik verilerin kullanımı
Deney maddesi metabolize ediliyor mu?
evet
hayır
Ana bileşik ilişkili iç doz
metriği
Metabolitler biliniyor mu?
hayır
evet
Metabolitler hakkında toks.
bilgisi mevcut mu?
(tür özellikleriyle ilgili olarak)
In vitro / in vivo
metabolizma çalışmalarıyla
tanımlama
hayır
Metabolit çalışmaları
gerçekleştirin (gruplama
yaklaşımını dahil edin)
evet
İlişkili iç doz metriğini
tanımlayın
RA'da uygulayın
Şekil 4 Madde metabolizmasına dair arttırılmış bilgi kullanımı
80
OECD Deney Yönergesi 417, bağımsız deney olarak veya tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarıyla birlikte toksikokinetik
çalışmalarının yapılması için protokol sunar.
In vivo çalışmalar, toksisite çalışmalarının sonuçlarıyla karşılaştırma için bütün biyolojik sistemde farklı süreçlerin nispi önemine dair
entegre bir perspektif sağlar. Geçerli bir toksikokinetik veri grubu sağlamak için, bir toksikokinetik in vivo çalışması, kan/plazma
kinetiğini içeren çeşitli deneyler, kütle dengeleri ve dışkı deneyleri yanı sıra doku dağılım deneylerinden oluşmak zorundadır.
Çözülecek soruna bağlı olarak, seçilen deneyler (örn: plazma-kinetiği) ilave değerlendirmeler (örn: biyolojik elverişlilik) için ihtiyaç
duyulan verileri sağlamaya yeterli olabilir.
ADME çalışmasında alınan yüksek doz seviyesi, toksisite çalışmalarında yan etkilere neden olan doz seviyeleriyle
bağlantılandırılmalıdır. İdeal olarak, nicelendirme limitinin ele alınması dahil beklenen insan maruziyeti aralığında olması gereken
toksik etkiye sahip olmayan bir doz da bulunmalıdır. Toksik doz seviyeleri ve insan maruziyet değerlerini temsil etme ihtimali
bulunanlar arasında bir karşılaştırma, yan etkilerin yorumlanması için değerli bir bilgi sağlayabilir ve ekstrapolasyon ve risk
değerlendirmesi için önemlidir.
Bir in vivo çalışmada, sistemik biyo elverişlilik, genellikle, ekstra ve intravasküler uygulamadan sonra, dışkılanan doz-düzeltilmiş
miktarların veya AUC plazma (kan, serum) eğrisi (AUC) altında kalan doz-düzeltilmiş alanların karşılaştırılmasıyla tahmin edilir.
Sistemik biyo-elverişlilik, bir ekstravasküler madde uygulamasından sonra dışkılanan doz-düzeltilmiş miktar veya belirlenmiş AUC
değerinin, bir intravasküler madde uygulamasından sonra dışkılanan doz-düzeltilmiş miktar veya belirlenmiş AUC değeriyle
bölünmesiyle elde edilen değer olup %100 biyo elverişlilik tanımına karşılık gelmektedir. Bu, sadece bileşik kinetiğinin lineer olması
halinde geçerlidir, örn: doza orantılı ve aralığın deneyler arasında sabit olduğu varsayımına dayanmaktadır. Kinetik lineer değil ise,
deney stratejisi, dahil olan lineer olmama türüne bağlı olarak duruma özgü olarak düzeltilmesi gerekmektedir (örn: doyabilir protein
bağı, doyabilir metabolizma, vs).
Genel olarak, metabolizma gibi farmakokinetiğin belirli özelliklerine dair veriler sunar. In vitro çalışmaların önemli bir avantajı,
toksisite deneylerinde kullanılan türlerden numuneler ve insanlardan numuneler üzerine paralel deneyler gerçekleştirilmesinin
mümkün olması, böylece türler arası karşılaştırmaları sağlamasıdır (örn: metabolit profili, metabolik oran sabitleri). Son yıllarda, bir
dizi in vitro sonuçlarını uygun fizyolojik temelli kinetik (PBK) modelleri kullanmak suretiyle in vivo ADME tahminine entegre etme
yöntemleri geliştirilmiştir. Böyle yöntemler, gelişmenin erken aşamalarında in vivo kinetiğin tahmini ve tüm mevcut bilgilerin
tahmini ADME modeline sürekli entegrasyona izin verir. ADME hakkında elde edilen bilgiler, geliştirme kararlarını bildirmek ve risk
değerlendirme sürecinin bir parçası olarak kullanılabilir. Tahmin ile ilişkili belirsizlik, büyük ölçüde mevcut bilgilerin miktarına
dayanmaktadır.
Aktif maddenin ve ilişkili metabolitlerin kan ve doku konsantrasyonu hakkında bilgiler, örneğin maksimum plazma konsantrasyonu
(Tmax) ve ilgili diğer toksikokinetik parametreye ulaşmak için gereken yaklaşık süre, toksisite çalışmalarını anlamak açısından
oluşturulan toksikolojik verilerin değerini arttırmak için ilgili türler üzerine yapılan kısa ve uzun süreli çalışmalarda oluşturulmalıdır.
Böyle bir bilginin değerlendirme için temel olmadığının düşünülmesi halinde, tam bir gerekçe sunulmalıdır.
Toksikokinetik verilerin ana amacı, hayvanlarda elde edilen sistemik maruziyeti ve doz seviyeleri ve toksik çalışmaların süresiyle olan
ilişkisini tanımlamaktır.
Diğer amaçlar:
(a) toksisite çalışmalarında elde edilen maruziyeti, toksikolojik bulgularla ilişkilendirmek ve, özellikle savunmasız gruplarla ilgili
olarak, bu bulguların insan sağlığıyla olan ilişkisinin değerlendirilmesine katkıda bulunmak;
(b) kinetik ve metabolizma ile ilgili olarak bir toksisite çalışmasının tasarımını desteklemek (tür seçimi, tedavi şekli, doz seviyelerinin
seçimi);
(c) toksisite çalışmalarının bulgularıyla ilgili olarak, ek toksisite çalışmalarının tasarlanmasına katkıda bulunan bilgileri sağlamak.
81
Ağız yoluyla maruziyetten sonra absorpsiyon, dağıtım, metabolizma ve dışkılama
Ağız yoluyla maruziyet sonrasında absorpsiyon, dağıtım, metabolizma ve dışkılama ile ilgili olarak gerekli olanlar sadece bir in vivo
deney türüyle (normal şartlarda fare) sınırlı olan sınırlı veriler olabilir. Bu veriler, müteakip toksisite deneylerinin tasarımı ve
yorumlanmasında yararlı bilgiler sunabilir. Ancak, türler arası farklılıklar hakkında bilgilerin hayvan verilerinin insana
ekstrapolasyonunda önemli olduğu ve diğer yollar ile alıma müteakip metabolizma hakkında bilgiler insan risk değerlendirmesinde
faydalı olabilir.
Tam gerekliliklerinin her belirli bir deney maddesi için elde edilen sonuçlara bağlı olacağından dolayı, tüm alanlarda detaylı bilgi
gerekliliklerinin tanımlanması mümkün değildir.
Absorpsiyon
Absorpsiyon normal şartlarda dışkı, solunan hava ve karkastaki deney maddesi ve/veya metabolitlerin belirlenmesiyle araştırılır
(örn: radyoaktivite dengesi). Deney ve referans grupları (örn: ağız vs. i.v.) arasındaki biyolojik tepki karşılaştırılır ve deney
maddesinin ve/veya metabolitlerin plazma seviyesi belirlenir.
Dağıtım
Maddenin gövdede dağılımının belirlenmesi için, dağılım özelliğinin analizi için halihazırda mevcut iki yaklaşım bulunmaktadır.
Kantitatif bilgiler ilk olarak tüm gövde otoradyografik tekniklerini kullanarak ve ikinci olarak, dokular ve organlardaki deney maddesi
ve/veya metabolitlerin konsantrasyonu ve miktarının maruziyeti ve belirlenmesinden sonra farklı zamanlarda hayvanları kurban
etmek suretiyle elde edilebilir (AT yöntemi B.36 'Toksikokinetik' OECD TG 417 'Toksikokinetik').
Birikimsel potansiyel
Çevresel risk değerlendirmesi amacıyla elde edilen bilgiler insan sağlığı risk değerlendirmesi ve maddenin birikme potansiyeli
bildirebilir. Biyo-konsantrasyon, suda yaşayan bir organizma ile suda çözülen bir maddenin birikmesini ifade eder. Statik biyokonsantrasyon faktörü (BCF), sabit hal elde edildiğinde maddenin bir organizmadaki ile sudaki konsantrasyonunun oranıdır.
Geleneksel olarak, biyokonsantrasyon potansiyeli balığı suda çözülen maddeye maruz bırakan laboratuvar deneyleri kullanılmak
suretiyle değerlendirilmiştir (AT yöntemi C.13 'Biyokonsantrasyon: Balıktan Akış Deneyi, OECD TG 305 'Balıkta Biyobirikim: Su ve
Gıda Maruziyeti"). Elde edilen balık BCF, biyobirikim potansiyeli için taşıyıcı önlem olarak geniş çapta kullanılmaktadır.
Tek doz toksisite ve doku dağılımı verilerinin, birikim potansiyelini belirlemek için yeterli olmaması halinde, tekrar edilen doz alımı,
birikim potansiyeli ve/veya toksikokinetikte kararlılık veya değişikleri belirlemek için gerekli olabilir.
Biriken maddeler sütte de ölçülebilir ve bu nedenle ek olarak sütle beslenen yavrulara aktarımın tahmin edilmesine izin verir.
Metabolizma
In vivo toksikokinetik çalışmaları, genel olarak, her bir dokunun katkıları yerine toplam metabolik açıklık oranlarını (kan/plazma,
safra ve dışkılarda radyo etiketli ürünlerin ölçülmesiyle) belirler. Toplam metabolik açıklığın, hepatik ve potansiyel ekstrahepatik
metabolizmanın toplamı olduğu dikkate alınmalıdır.
In vitro deneyler, izole edilmiş enzimler, mikrozomlar ve mikrozomal fraksiyonlar, ölümcülleştirilmiş hücre hatları, birincil hücreler
ve organ dilimleri kullanılarak yapılabilir. Daha sık olarak, bu maddeler, metabolizma için en ilgili organ olduğundan karaciğerden
kaynaklanır, ancak, bazı durumlarda, diğer organlar için hazırlık potansiyel organa özgü metabolik izyollarının araştırılması için
kullanılır.
Metabolik olarak yetersiz hücreleri kullanırken, harici metabolik etkinleşme sistemi genellikle kültürlere eklenir. Bu amaçla, yüksek
bir metabolaştırıcı enzim konsantrasyonu içeren bütün karaciğer dokusu homojenatının post-mitokondriyel 9000x süpernatan (S9
fraksiyonu), çalışma bağlamında ele alınması gereken en yaygın kullanılan verici türleridir. Her durumda, metabolizma,
metabolitlerin spesifik tanımlanmasıyla veya süreçte kaybolan ana madde miktarının eksiltici hesaplanması ile doğrudan
değerlendirilebilir.
82
Dışkılama
Ana dışkılama yolları idrar ve/veya feçesdedir (safradan veya doğrudan GI mukozasından); bakınız (Rozman, 1986). Bu amaçla, idrar,
feçes ve atık hava ve belirli durumlarda safra toplanır ve bu dışkılardaki deney maddesi ve/veya metabolitlerin miktarı ölçülür (AT
yöntemi B.36 'Toksikokinetik', OECD TG 417 'Toksikokinetik').
Tükürük, süt, gözyaşı ve ter gibi diğer biyolojik sıvılarda kimyasalların dışkılanması (metabolitler) böbrek veya safra dışkısına göre
genellikle gözardı edilebilir. Ancak, özel durumlarda, bu sıvılar, izleme amaçları veya süt durumunda bebeklerin maruziyetinin
değerlendirilmesine izin vermeyi çalışmak için önemli olabilir.
Uçucu maddeler ve metabolitler için dışarı verilen hava önemli bir yok etme yolu olabilir. Bu nedenle dışarı verilen havanın ilgili
durumlarda incelenmesi gerekmektedir.
In silico yöntemlerin ve kinetik modellemenin kullanımı (fizyolojik esaslı farmakokinetik (PBPK) modelleme) değerlendirme ve
toksikokinetik veri oluşturmada belirgin olduğu kabul edilmelidir. İnsan biyolojik izleme ve biyolojik işaretleyici ölçüm
çalışmalarından benzeri olarak bulunan veriler değerlendirmenin bir parçası olmalıdır. Bu yöntemlerin kullanımına dair ilave rehber
Kısım B Etki Değerlendirmesinde verilmektedir (BÜT rehberi hazırlanmaktadır).
Toksikokinetik veri oluşturmak için deneylerin tasarlanmasında ele alınacak hususlar
Çalışmaların tasarımı duruma bağlı olacak ve aşağıdaki koşullara maruz kaldıktan sonra ilgili türlerde aktif madde ve metabolitlerin
kinetiği hakkında bilgilerin oluşturulmasını ele alacaktır.
(a) tek bir ağız dozu (yüksek ve düşük doz seviyeleri);
(b) tercihen intravenöz doz veya mevcut ise, safra ifrazatı (düşük doz seviyesi) değerlendirmesiyle birlikte tek bir ağız dozu; ve
(c) tekrarlanan bir doz.
Kilit bir parametre ise, ağız ve intravenöz dozlamadan sonra eğri (AUC) altındaki alanın karşılaştırılmasıyla elde edile
biyoelverişliliktir (F).
İntravenöz dozlama mümkün değil ise, bir gerekçe verilmelidir. Gerekli olan kinetik çalışma tasarımı aşağıdakileri içermelidir:
(a) maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax), AUC, Tmax ve biyo-elverişlilik gibi diğer uygun parametreler dahil ağzı yoluyla
absorpsiyonun oranı ve kapsamının bir değerlendirmesi;
(b) biyobirikim potansiyeli;
(c) plazma yarı ömürler;
(d) ana organlar ve dokularda dağılım;
(e) kan hücrelerinde dağılıma dair bilgiler;
(f) biyolojik sıvılar ve dokularda kimyasal yapı ve metabolitlerin nicelendirilmesi;
(g) farklı metabolik izyolları;
(h) aktif madde ve metabolitlerin ifrazat yolu ve süresi;
(i) enterohepatik dolaşımın meydana gelip gelmediği ve hangi ölçüde meydana geldiğine dair araştırmalar.
Toksikolojik hayvan verilerinin bağıntısını belirlemek ve bulguların yorumlanmasında ve deney stratejisinin tanımlanmasında
yönlendirme sağlamak amacıyla, pivotal çalışmalarda kullanılacak hayvan türleri ve insan materyalleri (mikrozomlar veya bütün
hücre sistemleri) üzerinde karşılaştırmalı in vitro metabolizma çalışmaları yapılmalıdır.
Bir metaolitin deneyde kullanılan hayvan türleri yerine in vitro insan materyalinde tespit edildiği bir durumda, bir açıklama verilmeli
veya ilave deneyler yapılmalıdır.
83
Diğer yollarla maruziyetten sonra absorpsiyon, dağıtım, metabolizma ve dışkılama
Deri yoluyla maruziyet sonrasında absorpsiyon, dağıtım, metabolizma ve dışkılama (ADME) ile ilgili bilgiler, deri yoluyla maruziyete
müteakip toksisitenin, sonraki ağız yoluyla maruziyete göre önem arz ettiği durumlarda sağlanmalıdır. Deri yoluyla maruziyete
müteakip in vivo ADME'yi araştırmadan önce, Kısım B (BÜT rehberi hazırlık aşamasında) açıklandığı gibi deri yoluyla alım ve
dışkılamanın tahmini için varsayılan değerler yanı sıra in vitro deri yoluyla nüfuz etme çalışması yapma ihtiyacının deri yoluyla
biyoelverişliliğin olası büyüklüğü ve oranını değerlendirmek için ele alınmalıdır.
Deri yoluyla maruziyet sonrasında absorpsiyon, dağıtım, metabolizma ve dışkılama, aktif maddenin çalışmanın sonucunu olumsuz
etkileyebileceği deri tahrişine neden olmadığı sürece, yukarıdaki bilgiler esasında ele alınmalıdır.
o
2
Uçucu aktif maddeler (20 C'de buhar basıncı >10- Pa) için, soluma yoluyla maruziyet sonrasında absorpsiyon, dağıtım,
metabolizma ve dışkılama insan riski değerlendirmesinde yararlı olabilir.
Deri yoluyla absorpsiyon
Uygun bir deri yoluyla absorpsiyon değerlendirmesi gerekmektedir. Deney verilerinin ibraz edilmesi her zaman zorunlu değildir.
Böyle bir veri mevcut değil ise, ilk adım olarak, varsayılan değerler (aktif maddenin fizyokimyasal özelliklerine bağlı olarak)
kullanılabilir (Toksikokinetik bölümünde Tehlike Tanımlaması Kısım B'de verilen ek rehberlik). Perkütanoz
absorpsiyonu/penetrasyonuna dair OEcD Rehber Dokümanı (OECD, 2004a) ve deri Yoluyla Absorpsiyona dair EFSA Rehber
Dokümanı (EFSA, 2012), aktif madde ve biyosidal ürün için deri yoluyla absorpsiyon tahmini için gerektiği yerlerde takip edilmelidir
(Kısım III Bölüm 8.6).
Deri yolu absorpsiyon çalışmalarının yapılması için aşağıdaki Deney Yönergeleri bulunmaktadır:
AT Yöntemi B.45 Deri Absorpsiyonu: In Vitro Yöntemi
OECD Deney Yönergesi 428: Deri Absorpsiyonu: In Vitro Yöntemi
AT Yöntemi B.44 Deri Absorpsiyonu: In Vivo Yöntemi
OECD Deney Yönergesi 427: Deri Absorpsiyonu: In Vivo Yöntemi
Deri yoluyla biyoelverişliliğin olası şiddeti ve oranını değerlendirme deneyinin gerekli olması halinde, in vitro deri absorpsiyonu için
OECD Deney Yönergesi 428 ilk olarak ele alınmalıdır.
84
In vitro sistemler, insan maruziyeti sırasında mevcut olabilecek şekil, hacim ve konsantrasyonunda bir deney kimyasalının doğru bir
dozunun derinin sabit bir yüzey alanına uygulamamızı sağlar. Bu alandaki düzenleyici yönergelerde bulunan kilit parametrelerden
biri, derinin altındaki rezervuarda kimyasal birikmesiyle tahlil ile çelişebilecek olan bir deri koşullarının her zaman sağlanması
10
gerekliliğidir . In vitro prosedürde önem arz eden bir konu, çeşitli deri katmanlarında deney maddesinin mevcudiyeti olmuştur, örn:
deriye absorbe etmesi ancak alıcı sıvısına geçmemiş olması. Birçok alıcı sıvısındaki düşük çözünebilme kabiliyetinden dolayı, çok
lipofilik maddelerin in vitro olarak incelenmesinin özellikle zor olduğu belirtilmiştir. İn vitro deride tutulan miktarı dahil ederek, deri
absorpsiyonunun daha kabul edilebilir bir tahmini elde edilebilir. Suda çözünebilir maddeler, alıcı sıvısına halihazırda daha fazla
nüfuz etmelerinden dolayı daha doğru bir şekilde in vitro olarak deneylenebilir (OECD, 2004a). Halihazırda, deri seviyelerinin
absorbe edilmiş olarak dahil edilmesi şartıyla, in vitro yöntemlerden sonuçlar, perkütanöz absorpsiyonu ölçmek için bir yedek deney
olarak kullanımlarını destekleyen in vivo deneylerden olanları yeterli düzeyde yansıtır görünmektedir.
In vivo yöntemin avantajları (AT yöntemi B.44 'deri Absorpsiyonu: In Vivo Yöntemi', OECD TG 427 'deri Absorpsiyonu: In Vivo
Yöntemi') fizyolojik ve metabolik olarak bütün bir sistemi kullanması, birçok toksisite çalışmasında ortak türler kullanması ve başka
türler ile değiştirilebilmesidir. Dezavantajları, hayvanların kullanımı, güvenilir sonuçlar elde etmek için radyo-etiketli materyal
ihtiyacı, tercih edilen türler (sıçan) ve insan derisinin geçirgenliğindeki farklılıklar ve erken absorpsiyon fazının belirlenmesindeki
zorluklardır. Hayvan derisi genel olarak daha geçirgendir ve bu nedenle insan perkütanöz absorpsiyonunu abartabilir (US EPA,
1992). Deney koşulları, sonuçların yorumlanmasında dikkate alınmalıdır. Örneğin, kürklü hayvanlarda deri absorpsiyonu çalışmaları,
insanlardaki deri absorpsiyonunu doğru bir şekilde yansıtmayabilir.
Uygun deri yolu nüfuz verileri fareler için in vivo ve fareler ve insan derisi için in vitro olarak mevcut ise, farelerde in vivo deri
absorpsiyonu in vitro fare ve insan derisi üzerinden nispi absorpsiyon ışığında ayarlanabilir. Daha sonra ayarlama, insan derisinin
geçirgenliği sıklıkla hayvan derisinden daha düşük olmasından dolayı yapılabilir (Howes, vd, 1996). Bir insana ekstrapolasyon için
genel olarak geçerli düzeltme faktörü, ancak, fazla tahminin kapsamının doz-, madde- ve hayvana özgü olmasından dolayı elde
edilemeyebilir (ECETOC, 1993); (Bronaugh & Maibach, 1987). In silico modeller, önemli özelliklere dair genel bilgiyi önemli düzeyde
arttırabilir. Matematiksel deri geçirgenlik modelleri, genellikle, değerlendirilmekte olan maruziyet senaryosuyla ilgili olmayabilen
sulu bir solüsyondan alıma dayanmaktadır. Ek olarak, kantitatif risk değerlendirme amacıyla böyle modellerin kullanımı, genellikle
deri kalıntısı seviyelerinin akıbetini göz ardı ederek in vitro veriler ile doğrulanmış olduğundan sıklıkla sınırlıdır. Ancak, bu modeller,
deri geçirgenlik potansiyelinin kalitatif karşılaştırması için veya bir eleme aracı olarak faydalı olduğunu kanıtlayabilir. Duruma göre
ve bilimsel olarak gerekçelendirildiğinde, (kantitatif) yapısal aktivite ilişkilerinin kullanımı, özellikle de, yakından ilişkili maddelerin
grubu dahilinde faydalı görülebilir.
Toksikokinetik çalışmalar için deney maddeleri ve analitik yöntem hususları
Toksikokinetik ve metabolizma çalışmaları, etiketlenmemiş bileşenler, kararlı izotop etiketli bileşenler, radyoaktif olarak
etiketlenmiş bileşikler kullanılarak veya ikili (istikrarlı ve radyo-) etiketleme kullanılarak yapılabilir. Etiketler metabolik olarak kararlı
14
pozisyonlara yerleştirilmelidir, C gibi etiketlerin, deney hayvanlarının karbon havuzuna girebildikleri bir konuma
yerleştirilmesinden kaçınılmalıdır. Deney maddesinin metabolik bozunması meydana gelebilri, farklı etiketleme konumları, tüm ilgili
bozunma izyollarını belirleyebilmek için dikkate alınmak zorundadır. Radyo-etiketli bileşik, radyo-tahlili yöntemlerinde yeterli
hassasiyeti temin etmek için yüksek radyokimyasal saflığa ve yeterli spesifik etkinliğe sahip olmalıdır.
10
Deri altındaki rezervuarda kimyasal birikimi, in vitro deneyi için bir aracı hücrenin kullanılması halinde böyle bir sorun teşkil
etmeyecektir.
85
Ayırma teknikleri, idrar, plazma, safra ve diğerleri gibi biyotada çeşitli radyoaktif fraksiyonları saflaştırmak ve ayırmak için
metabolizma çalışmalarında kullanılır. Bu teknikler, sıvı-sıvı özütlemesi ve sütun kromatografisi gibi nispeten basit yaklaşımlardan
HPLC (Yüksek basınçlı sıvı kromatografisi) gibi aha sofistike tekniklere kadar değişiklik göstermektedir. Bu yöntemler bir metabolit
profilinin oluşturulmasını da sağlar. Kantitatif analitik yöntemler, bir zaman fonksiyonu olarak ana bileşik ve metabolitlerin
konsantrasyonlarını takip etmesi gerekmektedir. Kullanılan en yaygın teknikler LC/MS (sıvı kromatografisi/kütle spektroskopisi) ve
14
UV tespiti ile yüksek performans LC veya C-etiketli materyal kullandığında, radyoaktivite-tespit-HPLC. Kinetik parametrelerin genel
olarak genel bir kinetik tahmin almak için toplam radyoaktivite ölçümünden hesaplanmayacağı belirtilmektedir. Yine de, tam
değerleri oluşturmak için, ana bileşik ve metabolitler ayrı ayrı ele alınmalıdır. Kimyasal tür olarak radyoaktiviteyi tanımlamak için
13
14 12
analitik bir yaklaşım gerekmektedir. Bu genellikle soğuk analitik yöntemlerden daha hızlıdır. İkili etiketleme (örn: C ve C/ C)
metabolitlerin yapısal açıklaması için tercih edilen yöntemdir (MS ve NMR [nükleer manyetik rezonans] spektroskopisi ile). Kararlı
izotop etiketlemeyi içeren soğuk analitik bir teknik (GC/MS için [gaz kromatografisi / kütle spektroskopisi] veya LC/MS) yararlı bir
birleşimdir. Sonraki yöntemin çeşitli matrislerde deney bileşiği için halihazırda geliştirilmiş olmadığı (idrar, feçes, kan, yağ, karaciğer,
böbrek, vs.) sürece, radyo-etiketli bileşiğin kullanımı diğer yöntemlere göre daha az maliyetli olabilir.
Herhangi bir toksikokinetik çalışmada, deneyde kullanılan kimyasalın kimliği ve safsızlığı güvence altına alınmalıdır. Arzu edilmeyen
safsızlıkları tespit etme kabiliyetine sahip analitik yöntemler gerekli olacaktır ve ayrıca ilgi konusu madde partiden partiye homojen
nüfuza sahip olduğunu teyit etme yöntemleri gerekecektir. Deney maddesinin toksikokinetik çalışmalarda kullanılan organizmalara
verildiği biçimin kararlılığı ve homojenliğini izlemek için ek yöntemler gerekecektir. Son olarak, toksikokinetik çalışmalarda deney
maddesini belirleme ve ölçmeye uygun yöntemler kullanılmalıdır.
Analitik yöntemler bağlamında, doğruluk, numune tahlili için bildirilen ortalama değerin numunede tahlil edilen maddenin gerçek
miktarıyla ne kadar yakın bağdaştığını ifade ederken, hassasiyet ortalama sonuç civarında ölçülen değerlerdeki saçılma miktarını
ifade eder. Ortalama tahlil sonucu, numunedeki fiili miktar ile bağdaşmaması halinde, tahlilin çelişkili olduğu söylenebilir, örn:
spesifiklik eksikliği; çelişkili ayrıca düşük geri kazanımdan da kaynaklanabilir.
Tahlil spesifikliği muhtemelen karşılaşılan en ciddi sorundur. Boşlukların deney kimyasalının bulunmadığı bir durumda bir araç
tepkisinin alınmayacağına dair bazı güvenceler sağlamasına rağmen, daha iyi bir yaklaşım, birçok diğer maddeler ile paylaşılmamış
olan deney kimyasalının bazı biyolojik, kimyasal veya fiziksel özelliğine yanıt veren bir araç veya biyo-tahlil seçmektir.
Bunun yanı sıra, toksik kimyasal ve metabolitleri için yeterli seviyede çok çeşitli bir konsantrasyon üzerinde kullanılabilir olması da
gerekmektedir. Analitik yöntem için güvenilirliğin alt limiti, farklı şekillerde algılanmıştır; sık sık, hassasiyet ifadesi, bir analitik
yöntemin az miktarda maddeyi doğru bir şekilde ve hassasiyetle ölçebilme kabiliyetini göstermek için kullanılmıştır. Tüm bu amaçlar
için tek bir analitik yöntemin kullanışlı olması mümkün değildir. Aslında, zaman zaman birden fazla yöntemin kullanılması oldukça
kabul edilebilir bir durumdur. İki veya daha fazla yöntemin temel olarak aynı sonuçları elde etmesi halinde, her bir yöntemdeki
güven artar.
86
8.8.1.
Memelilerde ilave toksikokinetik ve metabolizma çalışmaları (ADS)
Farelerde yapılan toksikokinetik ve metabolizma çalışmasının sonucuna bağlı olarak ek çalışmalar gerekli olabilir. Aşağıdaki
durumlarda bu ilave çalışmalar gerekmektedir:
faredeki metabolizmanın insan maruziyetiyle ilgili olmadığına dair bir delil bulunmaktadır
ağızdan deri/solunum maruziyetine yoldan yola ekstrapolasyon öngörülebilir değildir.
deri yoluyla absorpsiyon hakkında bilgi edinemk için uygun kabul edildiği durumlarda, bu son noktanın değerlendirmesi,
deri yoluyla absorpsiyonun değerlendirilmesi için kademeli bir yaklaşım kullanılarak yapılacaktır.
Temel veri kümesi ile, absorpsiyon, doku dağılımı ve metabolizma derecesi dahil ilgili metabolik yolun oranı ve kapsamı, dışkılama
ve ilgili metabolitlerin yolları ve oranı hakkında temel bilgi, toksikokinetik ve metabolizma çalışmalarıyla sağlanmalıdır (Ek II Bölüm
8.8). Farelerde yapılan toksikokinetik ve metabolizma çalışmasının sonucuna (Ek II Bölüm 8.8.1'e göre ADS) dayanan veya bir
maddenin toksikolojik ve fizyokimyasal profilinin değerlendirilmesine dayanan ek bilgiler gerekli olabilir.
Bazı durumlarda, örneğin, aktif maddenin toksikonetik biriktirme, kalıcı kılma veya değiştirme örneğin, metabolik enzimlerin
endüklenmesi ile, potansiyeline dair işaretlerin bulunduğu hallerde, tekrar eden alımlarla ilave çalışmalar gerekli olabilir. Kısım II
Bölüm 8.8 toksikokinetik çalışması için mevcut seçeneklere ve tekrar eden doz toksisitesi deneyleriyle entegrasyonuna dair
rehberlik sağlar.
8.9.
Sürekli doz toksisitesi
Tekrar eden doz toksisitesi deneyi, tekrar eden veya uzun süreli maruziyetin bir sonucu olarak olumsuz etkilere hakkında bilgi
sağlar.
Genel olarak, sadece bir alım yolu gerekli olup ağzı yolu tercih edilen yoldur. Ancak, bazı durumlarda, birden fazla
maruziyet yolunun değerlendirilmesi gerekli olabilir.
Gıda veya besinde sonuçlanabilecek aktif maddelerle ilgili olarak tüketicilerin güvenliğinin değerlendirilmesi için, ağız yolu
ile toksisite çalışmalarının yapılması gerekmektedir.
Ağız yolunu başka bir önemli yol ile değiştirmek veya ağız yoluna ek olarak deney ihtiyacının gerekçeleri sağlanmalıdır.
Omurgalılar üzerinde yapılan deneyleri ve özellikle, bağımsız, tek son nokta çalışma ihtiyacını azaltmak için, tekrar eden
toz toksisitesi çalışmalarının tasarımı, bir çalışma çerçevesinde çeşitli parametrelerini araştırma imkanını dikkate alacaktır.
(örn: kinetik veri oluşumu, mikronükleus oluşumu, nörotoksisite, immünotoksisite).
Sürekli doz toksisite çalışması (28 veya 90 gün) aşağıdaki hallerde yapılması gerekmemektedir:
Bir maddenin anlık parçalanmaya maruz kalması ve sistemik ve lokal etkiler için ayrılma ürünlerine dair yeterli bilgi
bulunması ve sinerjistik etkilerin beklenmemesi veya
İlişkili insan maruziyeti, Ek IV bölüm 3'e uygun bir şekilde hariç bırakılabilir.
8.9.1.
87
Kısa süreli sürekli doz toksisitesi çalışması (28 gün), tercih edilen tür ise fare
vitro veriler, insan verileri ve hayvan verileri), CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber doküman (ECHA, 2012 a) ve Kısım B
İnsan Sağlığı Etkilerinin Değerlendirilmesi (BÜT rehber dokümanı hazırlanmaktadır) hakkında ilave rehberlik bulunmaktadır.
Kısım II Bölüm 8.9'da açıklanan sürekli doz toksisite çalışmaları için feragat seçeneğine ek olarak, aşağıdaki durumlarda kısa süreli
toksisite çalışmasının (28 gün) yapılması gerekmemektedir:
en uygun tür, dozaj, solvent ve alım yolunun kullanılması şartıyla güvenilir bir subkronik (90 gün) çalışmanın mevcut
olması,
İnsan maruziyeti sıklığı ve süresi, uzun süreli bir çalışmanın uygun olmadığını ve aşağıdaki şartlardan birinin karşılandığını
göstermektedir:
Diğer mevcut verilerin, maddenin, kısa süreli toksisite çalışmasında tespit edilemeyen tehlikeli bir özelliğe sahip
olabileceğini göstermesi veya
Uygun olarak tasarlanmış toksikokinetik çalışmaların, kısa süreli bir toksisite çalışmasında muhtemelen tespit edilmeden
kalabilecek ancak uzun süreli maruziyet sonrasında yan etkiler ile sonuçlanabilecek belirli dokular veya organlarda madde
veya metabolitlerin birikimini ortaya çıkarması.
Prensip olarak, 90 günlük sürekli doz toksisite çalışmasının yapılması gerekli olacağı maddeler için, ek bir 28 günlük sürekli doz
toksisitesi çalışması gerekli olmayacaktır.
28 günlük sürekli doz toksisitesinin yapılması gerekli ise, yeni deney verilerinin oluşumunu ilişkin Kısım II Bölüm 8.9.2 çerçevesinde
açıklanan hususların da dikkate alınması gerekmektedir.
Yukarıdaki 1. ve 2. adımlarda analizden sonra, deri hassaslaşması potansiyelini değerlendirmek için gerekli olması halinde, aşağıdaki
deney yöntemleri kullanılmalıdır. Aşağıda belirtilen deney yöntemlerine ek olarak, tekrarlanan doz toksisitesi için yeni OECD
Sürekli doz toksisitesi (Ağız yolu)
Oral yol üzerinden sürekli doz toksisitesi için Deney Yöntemleri:
AT yöntemi B.7 Sürekli doz (28 gün) toksisitesi (ağız yolu).
OECD Deney Yönergesi 407: Kemirgenlerde sürekli doz 28 gün ağız yolu toksisite çalışması.
Diğer yollar:
Sürekli doz toksisitesi (deri yolu)
deri yolu ile deney, sadece aşağıdaki hallerde gereklidir:
aşağıdaki durumlardan birinin karşılanması:
(i) Toksisitenin, ağız yolu toksisite deneyinden daha düşük dozlarda akut deri yolu toksisite deneyinde gözlenmesi veya
(ii) bilgi veya deney verilerinin deri yolu absorpsiyonun karşılaştırılabilir veya ağız yolu absorpsiyonundan daha yüksek olduğunu
göstermesi veya
(iii) deri yolu toksisitesi, yapısal olarak ilişkili maddeler için tanınmış olması ve örneğin ağız yolu toksisite deneyinden daha düşük
dozlarda gözlenmesi veya deri yoluyla absorpsiyonun ağız yoluyla absorpsiyona yakın veya daha yüksek olması.
88
Ek olarak, maddenin ağır tahriş edici veya aşındırıcı olması halinde, deri yoluyla deney, tahriş veya aşınmaya neden olmayan
dozlarda yapılabilir olmadığı sürece kaçınılmalıdır ve böyle dozlar, toksikolojik olarak ilişkili olup sonuç risk değerlendirmesinde
kullanılabilir.
deri yoluyla sürekli doz toksisitesi için aşağıdaki deney yöntemleri kullanılmalıdır:
AT yöntemi B.7 Sürekli doz (28 gün) toksisitesi (deri yolu)
OECD Deney Yönergesi 410: Sürekli doz deri yolu toksisitesi: 21/28 günlük çalışma.
Sürekli doz toksisitesi (solunum)
Solunum yolu ile deney, sadece aşağıdaki hallerde gereklidir:
Solunum üzerinden insanların maruziyeti, maddenin buhar basıncı dikkate alınarak mümkündür (uçucu maddeler ve gazlar
o
-2
20 C'de > 1 x 10 Pa buhar basıncı) ve/veya
Solunabilir boyutta (MMAD < 50 mikrometre) aerosollar, parçacıklar veya damlalara maruziyet olasılığı bulunmaktadır.
Solunum yoluyla sürekli doz toksisitesi için aşağıdaki deney yöntemleri kullanılmalıdır:
AT yöntemi B.8 Sürekli doz (28 gün) toksisitesi (solunum)
OECD Deney Yönergesi 412: Subakut solunum toksisitesi: 28 günlük çalışma
8.9.2.
Subkronik sürekli doz toksisitesi çalışması (90 gün), tercih edilen tür ise fare
vitro veriler, insan verileri ve hayvan verileri), CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber doküman (ECHA,2012 a) ve Kısım B İnsan
Kısım II Bölüm 8.9'da açıklanan sürekli doz toksisite çalışmaları için feragat seçeneklerine ek olarak, aşağıdaki durumlarda subkronik
toksisite çalışmasının (90 gün) yapılması gerekmemektedir:
Uygun bir belirsizlik faktörünün uygulanması ile, gözlemlenen NOAEL-28 günün aynı maruziyet yolu için NOAEL-90 güne
doğru extrapolasyonuna izin verdiği, maddeyi H372 ve H373 olarak sınıflandırma kriterine göre ağır toksisite etkileri
gösteren bir güvenilir kısa süreli toksisite çalışmasının (28 gün) mevcut olması (1272/2008 Sayılı Tüzük (AT) ve
en uygun tür ve alım yolunun kullanılması şartıyla güvenilir bir kronik çalışmanın mevcut olması, veya
Maddenin reaktif, çözünebilir, biyobirikimli ve solunabilir olmaması ve özellikle sınırlı bir insan maruziyetiyle böyle bir
şeklin birleşmesi halinde, 28 gün "limit deneyi"nde absorpsiyon delilinin ve toksisite delilinin bulunmaması.
Yukarıdaki 1. ve 2. adımlarda analizden sonra, sürekli doz toksisitesini değerlendirmek için gerekli olması halinde, aşağıda açıklanan
deney yöntemleri kullanılmalıdır. Aşağıda belirtilen deney yöntemlerine ek olarak, tekrarlanan doz toksisitesi için yeni OECD
89
Sürekli doz subkronik toksisite çalışmalarının tasarımıyla ilgili hususlar
Çalışma, tercihen fare olmak üzere tek bir kemirgen türünde yapılacaktır. Ağız yolu, diğer yollardan birinin maddenin en ilişkili insan
maruziyeti veya fizyokimyasal özelliklerine dayanarak daha uygun olmadığı sürece kullanılmayacaktır. Diğer yollar, özellikle yoldan
yola ekstrapolasyonun uygun olmaması ve baskın insan maruziyetinin deri ve/veya solunum yoluyla meydana gelmesi halinde
dikkate alınmalıdır. 90 gün çalışmasında, hormon sistemindeki değişikliklerle (ayrıca bakınız Kısım II, Bölüm 8.13.3) potansiyel olarak
ilgili olan mikronüklei oluşumu ve etkileri yoluyla, potansiyel nörotoksik ve immunotoksik etkiler (ayrıca bakınız Kısım II, Bölüm
8.13.2 ve 8.13.4) deneyin gerçekleştirilmesinde sırasında dikkatli bir şekilde ele alınmalı ve spesifik etkileri araştırmak için deney
protokollerini değiştirirken potansiyel sınırlamalar dikkate alınmak suretiyle bildirilmelidir.
Yapısal olarak benzeri maddelerden etki şekline dair bilgiler, sürekli doz toksisite deneylerinin tasarımında da ele alınmalıdır.
Sürekli doz toksisitesi çalışmaları, çalışma koşulları altında yan etkiler olmaksızın müsade edilebilen aktif madde miktarıyla ilgili bilgi
sağlamak ve yüksek doz seviyelerinde oluşan sağlık tehlikelerini açığa çıkarmak için tasarlanmalıdır. Böyle çalışmalar, diğer olası
maruziyet gruplar arasında aktif madde içeren biyosidal ürünlerin taşınması ve kullanılması için risklere dair yararlı veriler
sağlamaktadır. Özellikle, sürekli doz toksisite çalışmaları, maruz kalabilecek insanlara aktif madde ve risklerin olası sürekli etkileri
hakkında temel bilgiler sağlamaktadır. Ek olarak sürekli doz toksisite çalışmaları kronik toksisite çalışmalarının tasarımında yararlı
bilgiler sağlamaktadır.
Sağlancak ve değerlendirilecek çalışmalar, veriler ve bilgiler, aktif maddeye sürekli maruziyete müteakip etkilerin tanımlanmasına
izin vermeye ve özellikle aşağıdakileri tesis etmeye ve göstermeye yeterli olmalıdır:
(a) doz ve yan etkiler arasındaki ilişki;
(b) mümkün ise Gözlenmemiş Yan Etki Seviyesi (NOAEL) dahil aktif maddenin toksisitesi;
(c) ilgili ise, hedef organlar (bağışıklık, sinir ve endokrin sistemleri dahil);
(d) davranış değişikliklerine ve ölüm sonrasında olası patolojik bulgulara dair eksiksiz bilgilerle birlikte yan etkilerin süresi ve
özellikleri;
(e) üretilen spesifik yan etkiler ve patolojik değişiklikler;
(f) ilgili durumlarda, dozlamaya son verilmesine müteakip gözlenen belirli yan etkilerin kalıcılığı ve tersine çevrilebilirliği;
(g) mümkün ise, toksik etki şekli;
(h) farklı maruziyet yollarıyla ilişkili tehlike;
(i) gerekliyse referans değerler belirlemek için uygun sürelerde ilgili kritik son noktalar.
Toksikokinetik veriler (yani aktif maddeler ve/veya ana metabolitlerin kan konsantrasyonu), bunun yapılmasının neden gerekli
olmadığını açıklayan bir gerekçe sunulmadığı sürece sürekli doz toksisite çalışmalarında dahil edilmelidir. Hayvan kullanımının
artmasının önüne geçmek için, veriler aralık tespit çalışmalarından elde edilebilir.
Sinir sistemi, bağışıklık sistemi veya endokrin sistemi, işaretlenen toksisite üretmeyen doz seviyelerinde sürekli doz toksisitesi
çalışmalarında spesifik hedefler olması halinde fonksiyonel deneyler dahil olmak üzere ek çalışmalar dikkate alınmalıdır.
90
Sürekli Doz Toksisitesi (Ağız yolu)
Aşağıdaki deney yöntemleri kullanılmalıdır.
Ağız yolu üzerinden subkronik sürekli doz toksisitesi için deney yöntemleri:
AT yöntemi B.26 Subkronik ağız yolu toksisite deneyi. Kemirgenlerde sürekli doz 90 gün ağız yolu toksisite çalışması.
AT yöntemi B.27 Subkronik ağız yolu toksisite deneyi. Kemirgen olmayan hayvanlarda sürekli doz 90 gün ağız yolu toksisite
çalışması.
OECD Deney Yönergesi 408: Kemirgenlerde sürekli doz 90 gün ağız yolu toksisite çalışması.
OECD Deney Yönergesi 409: Kemirgen olmayan hayvanlarda sürekli doz 90 gün ağız yolu toksisite çalışması.
Diğer yollar
Sürekli Doz Toksisitesi (Solunum yolu)
Solunum yolu ile deney, sadece aşağıdaki hallerde gereklidir:
Solunum üzerinden insanların maruziyeti, maddenin buhar basıncı dikkate alınarak mümkündür (uçucu maddeler ve gazlar
o
-2
20 C'de > 1 x 10 Pa buhar basıncı) ve/veya
Solunabilir boyutta (MMAD < 50 mikrometre) aerosollar, parçacıklar veya damlalara maruziyet olasılığı bulunmaktadır.
Solunum yoluyla subkronik sürekli doz toksisitesi için aşağıdaki deney yöntemleri kullanılmalıdır:
AT yöntemi B.29 Subkronik solunum toksisitesi çalışması kemirgen türleri kullanan 90 gün sürekli solunum dozu çalışması.
OECD Deney Yönergesi 413: Subkronik solunum toksisitesi: 90 günlük çalışma.
Sürekli Doz Toksisitesi (deri yolu)
deri yolu ile deney, sadece aşağıdaki hallerde gereklidir:
aşağıdaki durumlardan birinin karşılanması:
(i) Toksisitenin, ağız yolu toksisite deneyinden daha düşük dozlarda akut deri yolu toksisite deneyinde gözlenmesi veya
(ii) bilgi veya deney verilerinin deri yolu absorpsiyonun karşılaştırılabilir veya ağız yolu absorpsiyonundan daha yüksek olduğunu
göstermesi veya
(iii) deri yolu toksisitesi, yapısal olarak ilişkili maddeler için tanınmış olması ve örneğin ağız yolu toksisite deneyinden daha düşük
dozlarda gözlenmesi veya deri yoluyla absorpsiyonun ağız yoluyla absorpsiyona yakın veya daha yüksek olması.
Ek olarak, maddenin ağır tahriş edici veya aşındırıcı olması halinde, deri yoluyla deney, tahriş veya aşınmaya neden olmayan
dozlarda yapılabilir olmadığı sürece kaçınılmalıdır ve böyle dozlar, toksikolojik olarak ilişkili olup sonuç risk değerlendirmesinde
kullanılabilir.
Deri yoluyla subkronik sürekli doz toksisitesi için aşağıdaki deney yöntemleri kullanılmalıdır:
AT yöntemi B.28 Subkronik deri yolu toksisite deneyi: Kemirgen türleri kullanılarak yapılan 90 gün sürekli deri dozu
çalışması.
OECD Deney Yönergesi 411: Subkronik deri yolu toksisitesi deneyi: 90 günlük çalışma.
8.9.3.
91
Uzun süreli sürekli doz toksisitesi (≥ 12 ay)
Herhangi bir yeni uzun süreli toksisite çalışması ve kanserojenlik çalışması (Kısım II Bölüm 8.11) birleştirilmelidir. Bu bölüm, uzun
süreli sürekli doz toksisite ve kanserojenlik çalışmasını kapsayan bir rehber sunar. Deney bir kemirgen için gerekli olup, fare tercih
edilen bir tür olmaktadır. İstisnai durumlarda ve diğer memeli türlerinde (kemirgen veya kemirgen dışı, kemrigen olmayan türlerde
deneyler için ayrıca Kısım II Bölüm 8.94'e bakınız) yapılan deneylerden elde edilen sonuçlara bağlı olarak ele alınabilir.
vitro veriler, insan verileri ve hayvan verileri), CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber doküman (ECHA, 2012 a) ve Kısım B
İnsan Sağlığı Etkilerinin Değerlendirilmesi (BÜT rehber dokümanı hazırlanmaktadır) hakkında ilave rehberlik bulunmaktadır.
Uzun süreli toksisite çalışması (≥ 12 ay) aşağıdaki hallerde yapılması gerekmemektedir:
uzun süreli maruziyetin hariç bırakılabilir olması ve 90 gün çalışmasında limit dozunda herhangi bir etkinin görülmemiş
olması veya
Birleşik bir uzun süreli sürekli doz/kanserojenlik çalışması (8.11.1) yapılır.
Ek olarak, BÜT (8.11) Ek II'de belirtildiği gibi, birleşik uzun süreli kanserojenlik çalışması yapıldığında, kanserojenlik için uyarlama için
spesifik kurallar aşağıdakiler için geçerlidir:
Aşağıdaki durumlarda bir kanserojenlik çalışmasının da yapılması gerekmemektedir:
maddenin 1A veya 1B mutajen kategorisi olarak sınıflandırılması. Varsayılan varsayımın, kanserojenlik için bir genotoksik
mekanizmasının mümkün olduğunu kabul etmesi. Bu durumlarda, normal şartlar bir kanserojenlik deneyi gerekli
olmayacaktır.
Yukarıdaki 1. ve 2. adımlarda analizden sonra, uzun süreli doz toksisitesini değerlendirmek için gerekli olması halinde, aşağıda
açıklanan deney yöntemleri kullanılmalıdır. Aşağıda belirtilen deney yöntemlerine ek olarak, tekrarlanan doz toksisitesi için yeni
OECD doğrulanmış deneyler, mevcut olduğunda, deney stratejisinin belirlenmesinde dikkate alınmalıdır. OECD Deney Yönergesi
programı yanı sıra ECVAM tarafından doğrulamadan geçmekte olan hayvan-dışı deney yöntemleri herhangi bir güncelleme için
düzenli olarak danışılmalıdır.
Yapılan ve raporlanan uzun süreli çalışmaların sonuçları, aktif maddeye dair diğer ilgili veriler ve bilgilerle birlikte ele alındığında,
etkilerin aktif maddeye sürekli maruziyete müteakip tespit edilmesine izin vermeye yetecek kadar olmalı ve özellikle aşağıdakiler
için yeterli olmalıdır:
Aktif maddeye uzun süreli maruziyetten doğan yan etkileri tespit etmek;
ilgili durumlarda, hedef organları tespit etmek;
Doz-tepki ilişkisini ve etki şeklini tesis etmek;
NOAEL ve gerekliyse diğer uygun referans noktalarını tesis etmek.
92
Buna karşılık olarak yapılan ve raporlanan kanserojenlik çalışmalarının sonuçları, aktif maddeye dair diğer ilgili veriler ve bilgilerle
birlikte ele alındığında, aktif maddeye sürekli maruziyete müteakip insanlar için tehlikelerin değerlendirilmesine izin vermeye
yetecek kadar olmalı ve özellikle aşağıdakiler için yeterli olmalıdır:
(a) aktif maddeye uzun süreli maruziyetten doğan kanserojenik etkileri tespit etmek;
(b) tür, cinsiyet ve uyarılan tümörlerin organ spesifikliğini tesis etmek;
(c) doz-tepki ilişkisini ve etki şeklini tesis etmek;
(d) mümkün ise, kanserojenik etkiye yol açan maksimum dozu tespit etmek.
(e) mümkün ise, tespit edilmiş herhangi bir kanserojenik tepkinin etki şekli ve insan ilişkisini belirlemek.
Karşılaştırmalı metabolizma verilerinin fare veya sıçanın insan kanseri risk değerlendirmesi için uygun olmayan bir model olduğunu
ortaya koyması halinde, alternatif türler değerlendirilmelidir.
Olası etki şeklinin ve insanlarla ilişkisinin ortaya konulması dahil deneysel veriler, kanserojenlik için etki şeklinin genotoksik
olmadığının kabul edildiği durumlarda sağlanmalıdır. Uygun bir etki şekli (MOA) çalışması, insanlara genotoksik olmayan MOA'nın
ilişkisizliğini teyit etmek için dikkate alınabilir.
Birleştirilmiş uzun süreli toksisite çalışmasında elde edilen toksikokinetik parametrelerin araştırılması Kısım II Bölüm 8.9.2'deki kısa
süreli toksisite çalışmaları için açıklandığı kabul edilmelidir.
Uzun süreli sürekli doz toksisitesi için deney yöntemleri:
AT yöntemi B.30 Kronik toksisite deneyi.
AT yöntemi B.33 Birleştirilmiş kronik toksisite/kanserojenlik deneyi.
OECD Deney Yönergesi 452: Kronik Toksisite Çalışmaları.
OECD Deney Yönergesi 453: Birleştirilmiş Kronik Toksisite/Kanserojenlik Çalışmaları.
8.9.4. İlave sürekli doz çalışmaları (ADS)
Mevcut bilgilerin tehlike karakterizasyonu ve risk değerlendirmesi için yetersiz olması halinde, ikinci tür (kemirgen olmayan)
üzerinde deney, farklı bir alım yolu üzerinden veya halihazırda mevcut olan çalışmalardan daha uzun süreli çalışmalar dahil, ilave
sürekli doz çalışmaları yapılmalıdır. Ancak, değerlendirmeyi yapan yetkili otoritenin ilave deneyi gerekli kılmamasından önce deneye
başlanmamalıdır. İlave deney kararı, uzman kararı ve durum esasında olmalıdır.
İlave sürekli doz toksisitesi çalışmalarının gerekliliği
Aşağıdaki durumlarda, ikinci türler (kemirgen dışı) üzerinde deney dahil ilave sürekli doz çalışmaları, daha uzun süreli çalışmalar eya
farklı bir alım yolu üzerinden çalışmalar yapılacaktır:
İkinci tür için toksisiteye dair başka bilgilerin sağlanmaması,
Tüm toksikolojik verilerin kemrigen türleriyle ilgili olması halinde, başak bir tür ile deneyin ek bilgi sağlaması muhtemel olmasını
anlamak için verilerin bir değerlendirmesinin yapılması gerekmektedir (örn: farklı türlerde farklı etki şekli potansiyeli).
veya
93
Nedenin limit dozunda herhangi bir etki gözlenmediği sürece 28 veya 90 gün çalışmasında gözlenmemiş bir yan etki
seviyesinin (NOAEL) tespit edilememesi,
Limit dozunda etkiler gözlenmemiş ise bu tetikleyici dikkate alınmaz. Ayrıca bir NOAEL'in tanımlamaması varsayılan olarak
ek bir çalışmayı tetiklememeli. Verilerin güçlü bir tehlike değerlendirmesi ve Sınıflandırma ve Etkiletme için yeterli olması
halinde, başlangıç noktasında LOAEL kullanılabilir.
veya
Fare veya sıçanın uygunsuz veya hassas olmayan bir model olduğu etkiler için pozitif yapısal uyarılar taşıyan maddeler,
Daha uygun hayvan türlerinde güvenilir bir şekilde gerçekleştirilebilen bir çalışma protokolü tespit edilecektir. Ancak, yapısal
uyarının insanlara özgü olan bir etkiyle ilgili olduğu ve/veya hayvan modellerinin hiçbirinin bu spesifik etkiyi çalışmak için
uygun olmadığı sonucuna varılması muhtemeldir. Bu durumda, bilimsel literatür ve insan verileri dahil, tüm mevcut bilgiler
insanlar üzerinde riskin mevcut olup olmadığı kararına varmak için dikkate alınacaktır. İnsan verileri, örneğin işçi/tüketici
deneyimi kayıtları, vaka raporları, tüketici deneyleri veya epidemiyolojik çalışmalardan oluşabilir. İlave deneyin gerekli olup
olmayacağı, duruma göre uzman kararına bağlı olacaktır.
veya
Belirli bir önem arz eden toksisite (örn: ağır/ciddi etkiler),
Belirli bir önem arz eden toksisitenin halihazırda tesis edilmesi halinde, madde, buna göre, sınıflandırılacak ve uygun risk
yönetim önlemleri uygulanacak ve bu nedenle ilave deney gerekli olmayacaktır.
veya
mevcut verilerin toksikolojik ve/veya risk karakterizasyonu için yetersiz olduğu bir etkinin endikasyonları. Tüm böyle
durumlarda, bu etkileri araştırmak için tasarlanmış spesifik toksikolojik çalışmaların yapılması daha uygun olabilir (örn:
immünotoksisite, nörotoksisite, hormon aktivitesi),
Bazı durumlarda, diğer son noktalar için tasarlanan protokollerden elde edilen veriler, örneğin, OECD Deney Yönergesi 443
(Genişletilmiş Tek-Nesil Üreme Sistemi Toksisitesi Çalışması) immünotoksisite, nörotoksisite veya endokrin bozukluğu gibi
spesifik etkilere dair değerli bilgiler sağlayabilir. Ayrıca, belirli ihtiyaçları kapsamak için çalışma protokolünde bir değişiklik
ihtiyacının tespit edilmesi halinde, bu değerlendirme yapan yetkili otoriteye danışılarak yapılacaktır. Sadece istisnai
durumlarda, böyle sonuçların bilimsel değerinin sorgulanabilir olmasından dolayı standart olmayan protokoller
kullanılmalıdır.
veya
Yoldan yola ekstrapolasyon ile bir risk karakterizasyonunun yapılamayacağı lokal etkilere ilişkin önem,
Lokal etkiler için kantitatif risk karakterizasyonu gerçekleştirme amacıyla yeni sürekli doz toksisitesi çalışması, insanlar için
de ilgili olan eşik seviyelerinin elde edilmesindeki zorluktan dolayı varsayılan olarak gerçekleştirilmemelidir. Bu amaçla ek
bilgilerin elde edilmesinden fayda, güvenli kullanımı sağlamak için başka bir seçenek olarak kalitatif risk karakterizasyonun
etkililiğine karşı ele alınmalıdır.
94
veya
Maruziyetle ilgili belirli bir önem (örn: toksikolojik olarak ilişkili doz seviyelerine yakın olan maruziyet seviyelerine yol açan
biyosidal ürünlerde kullanım),
İlave çalışmalar gerekli olabilir örn: biyosidal ürünün bir veya daha fazla tüketici ürününde kullanılması ve (birleştirilmiş)
maruziyet seviyelerinin, ilgili süre aralığında insanlar üzerinde etkilerin beklenebileceği toksikolojik olarak ilişkili doz
seviyelerine yakın olduğunda. Önerilen veya gerekli kılınan herhangi bir maruziyet ile tetiklenen çalışmalar duruma özgü
olarak değerlendirilmelidir.
veya
Çalışma konusu maddeler ile moleküler yapıda net bir illişkiye sahip maddelerde gösterilen etkiler, 28 veya 90 gün
çalışmasında tespit edilmemiş olması.
Çalışma protokolü ve etkilerin başka bir maddede görüldüğü koşullar, etkinin çalışılmakta olan madde için meydana
gelmesinin beklenebileceği koşulları tespit amacıyla detaylı olarak incelenecektir. Etkinin gözlenmiş olduğu şartları tekrar
etmek ve muhtemelen genişletmek için çalışma protokolü seçilecektir. Ancak, mümkün ise, ilişkili maddelerin spesifik etki
mekanizmasını inceleyen mekanik in vitro çalışmalar, ilave hayvan çalışmalarından öncelikli olarak tercih edilmelidir.
veya
Başlangıç sürekli doz çalışmasında kullanılan alım yolu, insan maruziyetinin beklenen yoluyla ilgili olarak uygunsuz olması
ve yoldan yola ekstrapolasyonun yapılamaması.
Yoldan yola ekstrapolasyon olasılığı, mevcut toksikokinetik bilgiler ve yoldan yola ekstrapolasyon gerçekleştirirken
modelleme yaklaşımlarının kullanımını dikkate alarak uygun olmadığı sonucuna varmadan önce dikkatli bir şekilde
8.10.
Üreme toksisitesi
Gıda veya besinde sonuçlanabilecek aktif maddelerle ilgili olarak tüketicilerin güvenliğinin değerlendirilmesi için, ağız yolu ile
toksisite çalışmalarının yapılması gerekmektedir.
Üreme fizyolojisi ve projeni gelişimi üzerindeki olası etkileri, aşağıdaki boyutlar açısından araştırılmalı ve raporlanmalıdır.
Dişi ve erkek üreme fonksiyonlarının veya kapasitesinin bozulması, örneğin, östrus döngüsü, cinsel davranış üzerindeki
etkilerden, spermatogenesis veya oogenesisin herhangi bir boyutu veya hormon aktivitesi veya döllenme kapasitesini
bozabilecek fizyolojik tepki, döllenmenin kendisi veya implantasyona (dahil) kadar döllenmiş yumarta gelişimi.
Projeni üzerindeki yan etkiler, örneğin, doğumdan önce ve sonra normal gelişmeye müdahale edebilecek herhangi bir
etki. Anogenital indeks, meme ucu retasyonundaki değişiklikler gibi morfolojik anomaliler ve işlevsel bozuklukları (üreme
ve nörolojik etkiler) içermektedir.
Nesiller boyu aktarılan etkiler raporlanmalıdır.
95
vitro veriler, insan verileri ve hayvan verileri), CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber doküman ve Kısım B İnsan Sağlığı
Etkilerinin Değerlendirilmesi (BÜT rehber dokümanı hazırlanmaktadır) hakkında ilave rehberlik bulunmaktadır.
Aşağıdaki durumlarda çalışma yapılmasına gerek yoktur:
Maddenin genotoksik kanserojen olduğu bilinmekte olup üreme toksisitesiyle ilgili önlemler dahil uygun risk yönetimi
önlemlerin uygulanması veya
Maddenin tohum hücresi mutajeni olduğu bilinmekte olup üreme toksisitesiyle ilgili önlemler dahil uygun risk yönetimi
önlemlerinin uygulanması veya
Maddenin düşük toksikolojik aktiviteye (verilerin yeterince kapsamlı ve bilgilendirici olması şartıyla mevcut deneylerin
herhangi birinde toksisite delillerinin görülmemesi) sahip olması, ilgili maruziyet yolları üzerinden sistemik absorpsiyonun
meydana gelmediği toksikokinetik verilerden kanıtlanabilmesi, (örn: bir hassas yöntem kullanılarak tespit limiti altında
plazma/kan konsantrasyonu ve idrar, safra veya soluk havasında maddenin veya metabolitlerin bulunmaması) ve kullanım
şeklinin insan maruziyetinin veya önemli bir insan maruziyetinin bulunmadığını göstermektedir
Üreme toksisitesi Kat 1A veya 1B: Doğurganlığa zarar verebilir (H360F) olarak sınıflandırma kriterlerini karşılayan
doğurganlık üzerinde olumsuz etkiye sahip olduğu bilinmesi ve mevcut bilgilerin güçlü bir risk değerlendirmesini
desteklemeye yetecek olması, doğurganlık için ilave bir deneyin gerekli olmaması. Ancak, büyüme üzerindeki toksisite
deneyi dikkate alınmalıdır.
Üreme toksisitesi Kat 1A veya 1B: Doğmamış çocuğa zarar verebilir (H360D) olarak sınıflandırma kriterlerini karşılayan
büyüme toksisitesine neden olduğunun bilinmesi ve mevcut bilgilerin güçlü bir risk değerlendirmesini desteklemeye
yetecek olması ve büyüme toksisitesi için ilave deneyin gerekli olmaması. Ancak, doğurganlık üzerindeki toksisite deneyi
dikkate alınmalıdır
Yukarıdaki 1. ve 2. adımlarda analizden sonra, üreme toksisitesini değerlendirmek için gerekli olması halinde, aşağıda açıklanan
deney yöntemleri kullanılmalıdır (Kısım II Bölüm 8.10.1-8.10.3). Aşağıda belirtilen deney yöntemlerine ek olarak, üreme toksisitesi
için yeni OECD doğrulanmış deneyler, mevcut olduğunda, deney stratejisinin belirlenmesinde dikkate alınmalıdır. OECD Deney
Yönergesi programı yanı sıra ECVAM tarafından doğrulamadan geçmekte olan hayvan-dışı deney yöntemleri herhangi bir
güncelleme için düzenli olarak danışılmalıdır.
8.10.1. Doğum öncesi büyüme toksisitesi çalışması, tercih edilen tür tavşan; alımın ağız yolu tercih edilen yoldur.
Çalışma öncelikli olarak bir tür üzerinde yapılmaktadır
Yapılan ve raporlanan büyüme toksisitesi çalışmalarının sonuçları, aktif maddeye dair diğer ilgili veriler ve bilgilerle birlikte ele
alındığında, etkilerin aktif maddeye sürekli maruziyetine müteakip embriyonik ve fetal büyüme üzerindeki etkilerin
değerlendirilmesine izin vermeye yetecek kadar olmalı ve özellikle aşağıdakiler için yeterli olmalıdır:
(a) aktif maddeye maruziyetten doğan embriyonik ve fetal büyüme üzerindeki doğrudan ve dolaylı etkileri tespit etmek;
(b) herhangi bir maternal toksisiteyi tespit etmek;
(c) dam ve dölde gözlenen tepkiler ve doz arasındaki ilişkiyi kurmak;
(d) maternal toksisite ve yavru büyümesi için NOAEL'leri oluşturmak;
(e) Hamile olmayan dişilerle karşılaştırıldığında hamile üzerinde yan etkilere dair ek bilgiler sunmak;
(f) Hamile hayvanların genel toksik etkilerin herhangi bir gelişmesi üzerine ek bilgiler sunmak.
96
Büyüme toksisitesi, ağız yoluyla tavşanlarda belirlenmelidir. Birincil olarak deneyi yapılacak türler üzerinde karar, deney konusu
maddenin türü dahil tüm mevcut bilgilerin ele alınmasına bağlıdır.
Sakatlıklar ve varyasyonlar ve dış iskelet ve viseral anomaliler, ayrıca, bildirilmeli ve her bir fetüsteki karakteristik özelliklerde
meydana geleceği gözlenen tüm ilgili değişiklikler veya aynı türde değişimin ağırlığın farklı sınıflarını temsil ettiği düşünülenler özet
bir şekilde raporlanacağı bir şekilde birleştirilmelidir.
Sakatlıklar ve varyasyonlar için sorun tespit kriterleri raporda verilmelidir. Terminoloji OECD Rehber Dokümanı 43 Ek I (OECD,
2008b) ve DevTox projesi (http://www.devtox.org) üzerinden sunulanları takip etmelidir.
Geçmişe ait kontrol verilerle ilgili şartlar için ilave rehberlik OECD Rehber Dokümanı 43'te (OECD, 2008b) verilmektedir.
Diğer çalışmalardaki gözlemler veya deney maddesinin etki şekilleriyle gösterildiğinde, ek çalışmalar veya bilgiler, büyüme
nörotoksisitesi gibi etkilerin doğum sonrası tezahürüne dair bilgi sağlamak için gerekli olabilir.
Doğum öncesi büyüme toksisitesi için aşağıdaki deney yöntemleri kullanılmalıdır:
AT yöntemi B.31 Doğum öncesi büyüme toksisitesi çalışması.
OECD Deney Yönergesi 414: Doğum öncesi büyüme toksisitesi çalışması.
OECD Deney Yönergesi 426: Büyüme nörotoksisitesi çalışması.
8.10.2.
İki nesil üreme toksisitesi çalışması, tercih edilen tür fare; alımın ağız yolu tercih edilen yoldur.
Başka bir üreme toksisitesi deneyi kullanılır ise, gerekçe sağlanacaktır. OECD seviyesinde kullanılan genişletilmiş tek nesil üreme
toksisitesi, çok nesilli çalışmaya alternatif bir yaklaşım olarak kabul edilecektir
Araştırmalar ilgili parametrelerin (örneğin sperm analizi, östrus döngüselliği, üreme organı histopatoloji) dahil edilmesi halinde
genel toksisite çalışmalarının sonuçları dahil tüm mevcut ve ilgili veriler yanı sıra aktif maddeye yapısal analojilerle ilgili bilgileri
dikkate almalıdır.
İlgili etkilerin yavruda gözlendiği veya beklendiği, ikinci kademe araştırması olarak, OECD deney yönergesinde gerekli kılınmamasına
rağmen aktif madde ve ilgili metabolitler sütte ölçülmelidir (örneğin aralık tespit çalışmasından).
Potansiyel nörotoksik, immünotoksik etkiler ve hormon sistemindeki değişikliklerle potansiyel olarak ilgili etkiler dikkatli bir şekilde
ele alınmalı ve raporlanmalıdır.
Büyüme toksisitesi çalışmalarının tasarımı ve yorumlanmasında yararlı bilgiler sunmak amacıyla, ebeveynler ve fetüs/yavrudaki aktif
maddelerin kan konsantrasyonu hakkında bilgiler daha yüksek çalışmalara dahil edilebilir ve raporlanabilir.
97
Yapılan ve raporlanan üreme toksisitesi çalışmalarının sonuçları, aktif maddeye dair diğer ilgili veriler ve bilgilerle birlikte ele
alındığında, etkilerin aktif maddeye sürekli maruziyetine müteakip üreme üzerindeki etkilerin tanımlanmasına izin vermeye yetecek
kadar olmalı ve özellikle aşağıdakiler için yeterli olmalıdır:
(a) aktif maddeye maruziyetten doğan üreme üzerindeki doğrudan ve dolaylı etkileri tespit etmek;
(b) kısa süre ve kronik toksisite deneyinde daha düşük dozlarda meydana gelen üreme olmayan herhangi bir yan etkiyi tespit
etmek;
(c) Parental toksisite, üreme sonucu ve yavru büyümesi için NOAEL'ler oluşturmak.
OECD genişletilmiş tek nesil üreme toksisitesi çalışması (OECD TG 443) çok nesilli çalışmaya alternatif bir yaklaşım olarak kabul
edilecektir. OECD TG 443 modüler esnek çalışma tasarımıdır ve bu nedenle çalışma tasarımı ve araştırma detayları, ilgili boyutların
dikkate alınmasını sağlamak için tanımlanmalı ve değerlendirme yapan yetkili otorite ile birlikte kararlaştırılmalıdır.
Genişletilmiş tek nesil üreme toksisitesi çalışması dahilinde F2 doğurmak için F1B hayvanlarını çiftleştirme kararı, maddeye spesifik
özellikleri ve tehlike tanımlaması ve karakterizasyonunda etkiye sahip olabilecek F1B hayvanlarının çiftleştirilmesi ve F2 yavrusunun
doğurtulmasının çıkarılmasından kalan belirsizliği dikkate alarak duruma göre esasta yapılmalıdır. Benzeri maddelerden bilgiler,
madde kullanımı ve maruziyet koşulları, F1 hayvanlarının üreme performansı ve F2 üretimindeki etkilerin değerlendirilmesine dair
karar almayı destekleyebilir.
Benzer bir şekilde, OECD genişletilmiş tek nesil üreme toksisitesi deneyi dahilinde büyüme nörotoksisitesinin ve büyüme
immünotoksisitesi gruplarına dair karar, mevcut veriler (örn: madde veya benzeri maddeler ile gerçekleştirilen sürekli doz toksisitesi
çalışmaları), deney dışı veriler (örn: uzman sistemler ile yapısal uyarılar) ile elde edildiği üzere maddenin nötrotoksisite ve
immünotoksisite potansiyeline ilişkin tüm mevcut bilgiler dikkate alınarak yapılmalıdır. Herhangi bir kalan belirsizliği dikkate almak
için herhangi bir mevcut bilgi veya uyarının mevcut olmadığı bir durumda, deney dahilinde iki grubun gerçekleştirilmesi tercih
edilebilir. Ek olarak, maddenin kullanım şekli ve maruziyet koşulları, bu grupların bir veya ikisinin, nörotoksisite (büyüme üzerinde)
ve/veya immunotoksisite (büyüme üzerinde) için potansiyel tetikleyicileri tespit etmede kalan belirsizliği azaltmak için yapılması
gerektiğine dair kararı destekleyebilir.
Üreme üzerindeki etkilerin daha iyi bir yorumlanması için gerekli olduğu yerlerde ve bu bilgilerin mevcut olma durumuna göre,
etkilenen cinsiyet ve olası mekanizmalar hakkında bilgi sağlamak için ek çalışmalar gerekebilir.
Nesil üreme toksisitesi için aşağıdaki deney yöntemleri kullanılmalıdır:
AT yöntemi B.35 İki nesil üreme toksisitesi çalışması.
OECD Deney Yönergesi 416: İki Nesil Üreme Toksisitesi.
OECD Deney Yönergesi 443: Genişletilmiş Tek Nesil Üreme Toksisitesi.
8.10.3. İlave doğum öncesi büyüme toksisitesi çalışması, tercih edilen tür sıçan, ağız yoluyla alım (ADS)
İkinci türe dair ek çalışmalar veya mekanik çalışmalar gerçekleştirmeye olan gerekliliğe dair karar birinci deneyin (8.10.1) sonucuna
ve tüm diğer ilişkili mevcut verilere (özellikle kemirgen reprotoks çalışmaları) dayanmalıdır.
98
Bu son noktanın değerlendirilmesi, AT yöntemi B.31 veya Doğum öncesi büyüme toksisitesi çalışmasıyla ilgili OECD Deney Yönergesi
414'e göre yapılmalıdır. İlave rehber ayrıca OECD Rehber Dokümanı 43 (OECD, 2008b)'de ve CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair
Rehber Dokümanda (ECHA, 2012a) bulunmaktadır.
İkinci türe (sıçan) dair ek çalışmalar veya mekanik çalışmalar gerçekleştirmeye olan gerekliliğe dair karar birinci deneyin (Kısım II
Bölüm 8.10.1) sonucuna ve tüm diğer ilişkili mevcut verilere dayanmalıdır. Birincil olarak deneyi yapılacak türler üzerinde karar,
deney konusu maddenin türü dahil tüm mevcut bilgilerin ele alınmasına bağlıdır.
Doğum öncesi büyüme toksisitesinden sonuçların yanı sıra, sürekli doz toksisitesi çalışmalarından (28 gün ve/veya 90 gün
çalışmaları), ADME, çoklu nesil, büyüme nörotoksisitesi veya genişletilmiş tek nesil çalışmaları, ilave nörotoksisite çalışmalarından
endikasyonlar dahil tüm mevcut verileri çalışacaktır ve mümkün ise, deney maddesinin etki şekli, ikinci tür üzerinde ek doğum
öncesi büyüme toksisitesi çalışmasına karar verirken dikkate alınmalıdır. Aktif maddelere yapısal analoji bilgisi de değerlendirmeye
dahil edilmelidir. Başka bir tür (sıçan) üzerinde ikinci bir doğum öncesi büyüme çalışması, doğum öncesi büyüme etkilerinin ilk tür
üzerinde yapılan çalışmada gözlenmemesi ve bir veya daha çoklu nesil üreme toksisitesi çalışmasında doğum öncesi büyüme
toksisitesine dair hiç bir belirtinin deneyde kullanılan en yüksek dozda gözlenmemesi halinde yapılmamalıdır.
Janer vd'ye (Janer vd. 2008) göre, sıçan ve fare büyüme toksisitesinin tespit edilmesiyle ilgili benzer bir hassasiyet göstermektedir.
Belirli durumlarda, büyüme toksisitesinin ilave incelemesinin gerekli olması halinde, birinci türde (tavşan) gerçekleştirilen deneye ek
olarak, bu maddenin etki şekli ve insanlar üzerindeki etkilerin ilişkisini açıklamaya odaklanmakla birlikte yapılmalıdır. Böyle
araştırmaların yeni doğum öncesi büyüme toksisitesi deneyinden daha mekanik çalışmalar gerektirmesi daha mümkündür.
8.11. Kanserojenlik
Kanserojenlik çalışması, potansiyel risklerin insanlara ekstrapolasyonunu sağlamak amacıyla laboratuvar hayvanlarında maddenin
kanserojenlik potansiyelini tanımlamaktadır. Çalışmalar, uyarılan tümörlerin spesifikliği ve organ spesifikliğini kurmaya, doz-tepki
ilişkisini kurmaya ve genotoksik olmayan kanserojenler için, yan etkilere (eşik dozu) dozları tespit etmeye yeterli olmalıdır.
Yeni çalışma gereklilikleri için 8.11.1'e bakınız
Madde 1 ve 2
vitro veriler, insan verileri ve hayvan verileri), CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber doküman (ECHA, 2012a) ve Kısım B İnsan
Aşağıdaki durumlarda bir kanserojenlik çalışmasının yapılması gerekmemektedir:
maddenin 1A veya 1B mutajen kategorisi olarak sınıflandırılması. Varsayılan varsayımın, kanserojenlik için bir genotoksik
mekanizmasının mümkün olduğunu kabul etmesi. Bu durumlarda, normal şartlar bir kanserojenlik deneyi gerekli
olmayacaktır.
Ek olarak, aşağıdaki durumlarda bir kanserojenlik çalışmasının yapılması gerekmemektedir:
Genotoksisite deneylerinde insanlar üzerinde genotoksik potansiyelin tespit edilmemesi ve
Subkronik toksisite çalışmalarında gözlemlenen toksikolojik etkilerin olası mekanizmaları, genotoksik olmayan
kanserojenlik endikasyonlarına sahip olmaması ve kanserojenlik için yapısal uyarların bulunmaması ve
Kemirgenlerde ve/veya kemirgen olmayanlarda subkronik çalışmaların limit doz seviyesinde maddeyle ilişkili yan etki
bulgularına sahip olmaması.
8.11.1.
99
Birleştirilmiş kanserojenlik çalışması ve uzun süreli sürekli doz toksisitesi
Tercih edilen tür fare; alımın ağız yolu tercih edilen yoldur. Alternatif bir yolun önerilmesi halinde bir gerekçe sunulmalıdır.
Kısım II Bölüm 8.9.3'e bakınız.
8.11.2.
İkinci türde kanserojenlik deneyi
İkinci bir kanserojenlik çalışması normal şartlarda deney türü olarak fare kullanılarak yapılmalıdır
Gıda veya besinde sonuçlanabilecek aktif maddelerle ilgili olarak tüketicilerin güvenliğinin değerlendirilmesi için, ağız yolu
ile toksisite çalışmalarının yapılması gerekmektedir.
Sıçan ve fare, genel olarak, kanserojenlik potansiyeli deneyi için kullanılan türler iken, sıçan birleştirilmiş kronik toksisite /
kanserojenlik deneyi için kullanılır.
Çalışma, 8.11'de belirtilen şartların yerine getirilmesi halinde gerekli değildir. İlke olarak, başka bir kemirgen türünde ikinci bir
çalışma, Billington vd.'ye (Billington, vd. 2010) göre fare kanserojenlik çalışması, sıçan ve fare ile yapılan kanserojenlik çalışmalarının
sonuçları karşılaştırıldığında kanserojenlik çalışmasının ek bilgiler sunmamasından dolayı ek bilgiler sağlaması mümkün
görünmemektedir.
İhtiyaç durumunda etki şekli ve insan ilişkisini açıklama amacıyla, birleştirilmiş kronik toksisite çalışmasının sonuçlarını elde ettikten
sonra kanserojenliğin ilave araştırması, mekanik çalışmalarının yapılmasına öncelik verilmek suretiyle duruma özgü bir şekilde
8.12. İlgili sağlık verileri, gözlemler ve tedaviler
Veriler mevcut değil ise gerekçeler sunulmalıdır.
Mevcut insan çalışmaları/verilerinin hâlihazırda mevcut olmaması halinde, yeni insan çalışmaları yapılmamalıdır.
İnsan maruziyetine dair bilgiler ve veriler, yapılan ekstrapolasyonların ve hayvan verilerinden elde edilen sonuçların geçerliliği ve
insanlara özgü beklenmedik yan etkilerin tespit edilmesi için değerli bilgiler sağlayabilir.
Kaza ve mesleki maruziyete müteakip yeterli kaliteye sahip mevcut veriler ve bilgiler sunulmalıdır.
8.12.1.
Üretim tesisi personeline dair tıbbi gözetim verileri
Raporlar, programın tasarımı ve aktif maddeye ve diğer kimyasallara dair maruziyet hakkında detaylı bilgiler içermelidir.
Maddenin etki mekanizmalarıyla ilgili veriler de öngörüldüğü hallerde dahil edilmelidir. Veriler, yayınlanmış makaleler veya
yayınlanmamış tıbbi araştırmalardan oluşabilir.
100
8.12.2.
Doğrudan gözlem, örn: klinik vaklar, zehirlenme vakaları
Zehirlenme semptomlarının tespit edilmesiyle ilgili, ilk yardım ve tedavi önlemlerinin etkililiğine dair pratik veriler ve bilgiler dahil
edilmelidir.
Raporlar maruziyet durumunun, gözlenen klinik semptomlar ve tedavi önlemlerinin komple bir açıklamasını içermelidir.
Herhangi bir takip çalışmasına ait raporlar eklenmelidir.
8.12.3.
Sağlık kayıtları, sanayi ve diğer mevcut kaynaklardan
8.12.4.
Genel nüfusla ilgili epidemiyolojik çalışmalar
Mesleki maruziyet ve diğer maruziyetlerle ilgili bilgiler, üç ana kaynaktan mevcuttur: vaka raporları, açıklayıcı epidemiyolojik
çalışmalar ve analitik epidemiyolojik çalışmalar, vaka kontrol veya grup çalışmaları.
Mevcut ise, veriler maruziyet seviyeleri ve süresiyle ilgili veriler ile desteklenmelidir.
8.12.5.
Zehirlenme ve klinik deneylerin spesifik işaretleri dahil zehirlenmenin teşhisi
Teşhis amacıyla (biyo-izleme) yararlı klinik işaretlerin ve klinik deneylerin detaylarına dair detaylı bir açıklama dahil edilmelidir.
Tüm maruziyet yollarına dahil edilen süre aralıklarının tam detayları dahil zehirlenme semptomları açıklanmalıdır.
8.12.6.
Hassaslaşma / alerjeniklik gözlemleri
İşlerin ve maruz kalan diğerlerinin hassaslaşması/alerjenikliğe ve ilgili durumlarda herhangi bir hiperhassasiyete dair bilgiler
sağlanmalı ve dahil edilmelidir.
Raporlar, frekans, seviye, süre, gözlenen semptomlar, maruz kalan popülasyonun büyüklüğü ve diğer ilgili verilerin detaylarını
içermelidir.
Maddenin belirli bir solunum yolu hiperhassasiyeti tetikleyebildiğine dair delil genellikle insan deneyim verilerine dayanacaktır.
Tıbbi ve mesleki geçmiş dahil klinik geçmiş bilgileri ve maddeye maruziyetle ilgili uygun akciğer fonksiyonları deneylerinden
raporlar, mevcut ise ibraz edilmelidir. Diğer destekleyici delil raporları da ibraz edilmelidir, örn:
(a) solunum yolu hiper hassasiyetine neden olduğu bilinen maddelerle ilgili kimyasal yapı,
(b) in vivo immünolojik deneyler,
(c) in vitro immünolojik deneyler,
(d) diğer spesifik ancak immünolojik etkinlik mekanizmalarını gösteren çalışmalar, ve
(e) pozitif bronşiyal zorluk deneyinden veriler.
8.12.7.
101
Kaza veya zehirlenme durumunda spesifik tedavi: biliniyor ise, ilk yardım önlemleri, antidotlar ve tıbbi tedavi,
Zehirlenme ve göz kontaminasyonu durumunda ilk yardım önlemleri sağlanmalıdır.
Tedavi rejimleri ve antidot kullanımı açıklanmalıdır. Mevcut ve hazır olduğu durumlarda pratik deneyime dayanan bilgiler veya diğer
durumlarda ilgili durumlarda alternatif tedavi rejimlerinin etkililiğinde olduğu gibi teorik zemine dayanan bilgiler sağlanmalıdır.
Belirli rejimlerle ilişkili, özellikle, 'genel tıbbi sorunlar' ve şartlarla ilgili kontraendikasyonlar açıklanmalıdır.
8.12.8. Zehirlenme sonrası prognoz
Zehirlenme sonrası beklenen etkiler ve bu etkilerin süresi açıklanmalıdır.
8.13. Ek çalışmalar (ADS)
Aktif maddenin özellikleri ve kullanım amacına bağlı olarak gerekli olabilecek ek veriler
Diğer mevcut veriler: Toksisite yolu temelli risk değerlendirmesi, in vitro ve 'omik' (genomik, proteomik, metabolomik, vs.)
çalışmalar, sistemler biyolojisi, bilgisayarlı toksikoloji, biyo-informatik ve yüksek verimli taramadan elde edilen yöntemler ve
modellerden mevcut bilgiler paralel olarak ibraz edilecektir.
Metabolitlerin toksisite çalışmaları
Aktif madde dışında maddelerle ilgili olduğu durumlarda ek çalışmalar rutin gereklilik değildir. Ek çalışmalara duyulan ihtiyaçla ilgili
kararlar, durum esaslı olarak yapılmalıdır.
Metabolizma veya diğer süreçlerin bir sonucu olarak, bitkilerden hayvansal ürünler, toprak, yeraltı suyu, açık hava toksikolojik
çalışmalar için kullanılan hayvanlarda bulunanlardan farklılık gösterdiği durumlarda, ilave deneyler, metabolit miktarını ve ana ile
karşılaştırıldığında metabolitin kimyasal yapısını dikkate almak suretiyle duruma bağlı olarak yapılmalıdır.
Aktif madde üzerine ek çalışmalar
Mevcut toksikolojik ve metabolizma çalışmalarının sonuçlarını ve en önemli maruziyet yollarını dikkate alarak gözlenen etkileri daha
da netleştirmek için gerekli olduğu durumlarda yapılmalıdır. Böyle çalışmalar aşağıdakileri içerebilir:
(a) ikinci bir türde absorpsiyon, dağılım, dışkılama ve metabolizma üzerinde çalışmalar;
(b) immünotoksikolojik potansiyel hakkında çalışmalar;
(c) uygun akut referans değerleri elde etmek için hedeflenmiş bir tek doz çalışması (ARfD, AEL);
(d) diğer alım yollarına dair çalışmalar;
(e) kanserojenik potansiyel hakkında çalışmalar;
(f) karışım etkileri çalışmaları.
Gerekli çalışmalar, araştırılacak belirli parametreler ve elde edilecek amaçlar ışığında bağımsız esasta tasarlanmalıdır.
102
8.13.1.
Fototoksisite - ek çalışma (ADS)
Çalışma, derideki sistemik maruziyet ve dağılımdan sonra in vivo olarak fototoksik olan aktif maddeler yanı sıra deriye uygulanma
sonrasında foto-tahriş ediciler/foto-hassaslaştırıcılar olarak hareket eden ışıkla birlikte belirli bir aktif maddenin sitotoksisiteyi
tetikleme potansiyeli hakkında bilgiler sağlamalıdır. Potansiyel insan maruziyetini ele alırken pozitif bir sonuç dikkate alınmalıdır.
Fotomutajenlik için, Kısım II Bölüm 8.6'ya ayrıca bakınız. In vitro çalışma ancak ve sadece aktif maddenin 290-700 nm aralığında
elektromanyetik radyasyonu absorbe ettiği ve doğrudan temas veya sistemik dağılım ile gözlere veya derinin ışığa maruz kalan
alanlarına ulaşabildiği durumlarda gerekli olacaktır.
-1
-1
Aktif maddenin morötesi/görünür molar/tükenme/absorpsiyon katsayısının 10L x mol x cm 'den az olması halinde, toksisite
deneyi gerekmemektedir.
Fototoksisite için deney yöntemleri:
AT yöntemi B.41.
OECD Deney Yönergesi 432: In vitro 3T3 NRU fototoksisite deneyi.
8.13.2.
Büyüme nörotoksisitesi dahil nörotoksisite (ADS)
Başka bir deney türünün daha uygun olduğu tespit edilmediği sürece, tercih edilen deney türü sıçandır
Ertelenmiş nörotoksisite deneyleri için, tercih edilen tür yetişkin tavuk olacaktır.
Antikloniesteraz aktivitesinin tespit edilmesi halinde, reaktifleştiric madelere tepki deneyinin düşünülmesi gerekmektedir
Aktif maddenin bir organofosfo bileşiği olması veya etki mekanizması bilgisi veya tekrarlı doz çalışmalarından, aktif maddenin
nörotoksik veya büyüme nörotoksik özelliklerine sahip olaileceğine dair herhangi bir delilin bulunması halinde, ek bilgiler veya
spesifik çalışmalar gerekli olacaktır.
Böyle çalışmalar, nörotoksisiteyi uyarma kabiliyetine benzer veya ilişkili yapılara sahip aktif maddeler ve işaretlenen genel toksisite
ile ilişkili olmayan doz seviyelerinde toksisite çalışmarında potansiyel nörotoksisite, nörolojik izler veya nöropatolojik lezyonların
spesifik endikasyonları tetikleyen aktif maddeler için yapılmalıdır. Böyle çalışmaların yerine getirilmesi, ayrıca, nörotoksik etki
şekline sahip maddeler için dikkate alınmalıdır. Nörotoksisite çalışmaları, merkezi ve çevresel sinir sistemlerindeki fonksiyonel
değişiklikler ve/veya yapısal ve biyokimyasal değişiklikleri tespit eder. Bu değişiklikler, morfolojik, fizyolojik (örn:
elektroensefalografik değişiklikler) veya davranış niteliği olabilir veya biyokimyasal parametrelerdeki (örn: nöroverici seviyeleri)
değişiklikler olabilir.
Nörotoksisite endikasyonları standart sistemik toksisite çalışmalarından elde edilebilir. Spesifik nörotoksisite önlemlerinin dahil
edilmesiyle standart sürekli doz toksisitesi deneyleri (28 ve 90 gün sürekli doz toksisitesi çalışmaları veya genişletilmiş tek nesil
deneyi gibi) kullanılarak ileri araştırma mümkündür.
Kemirgenler üzerine nörotoksisite çalışmaları, tek ve sürekli maruziyet sonrasında aktif maddenin (nörodavranışsal ve nöropatolojik
etkiler) potansiyel nörotoksisitesini değerlendirmek için yeterli bilgiler sağlamalıdır.
103
vitro veriler, insan verileri ve hayvan verileri), CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber doküman (ECHA,2012a) ve Kısım B İnsan
Spesifik organ/sistem toksisitesini araştırmak için bir çalışmanın yapılmasının gerekli olduğunun düşünülmesi halinde, çalışma
tasarımının yüklenici/laboratuvar ve değerlendirici tarafından değerlendirilmesi, çalışmayı başlatmadan önce, kullanılacak protokole
özel bir önem göstermek suretiyle yapılacaktır. Canlı hayvanlar kullanılarak yapılacak çalışmalara duyulan ihtiyaç (kapsam/boyut)
özellikle dikkatli bir şekilde ele alınmalıdır.
İlave standart 28 veya 90 gün çalışmaların yapılacak olması halinde, bir dizi sinir sistemi son noktası incelenecektir. Bu son noktalar,
alım yolundan bağımsız olarak deneylere dahil edilmelidir. Ek parametreler ile standart bir çalışma dikkate alınabilir. Bazı
durumlarda, etkilerin tersine çevrilebilirliğinin değerlendirilmesi için olası bir uydu grubunun dahil edilmesiyle OECD Deney
Yönergesi 424 (Kemirgenlerde Nörotoksisite Çalışması) veya karşılık gelen AT yöntemi B.43 (Kemirgenlerde Nörotoksisite Çalışması)
kullanılarak yapılan bir nörotoksisite deneyi gibi belirli bir çalışmanın yapılması gerekli olabilir. OECD Deney Yönergesi 424, önceki
çalışmalarda tespit edilen potansiyel nörotoksisitenin onayı veya ilave karakterizasyonunu amaçlamaktadır. OECD Yönergesi,
standart deney sırasında daha önceden incelenmiş olanları kopyalayan basit son noktaların sayısının minimize edilebileceği ve daha
özelleştirilmiş deneylerin dahil edilmesiyle daha spesifik son noktaların derinlemesine araştırmasına daha fazla çaba sarf edildiği
esnek bir yaklaşıma izin verir. Genel toksisite ile çelişkilerin önüne geçmek için doz seviyelerinin ayarlanması dikkate alınmalıdır.
Standart toksisite çalışmalarından verilerin, spesifik nörotoksitenin net bir göstergesi olması halinde, örn: sistemik toksisiteden daha
az doz seviyelerde meydana gelen nörotoksisite, genel toksisite çalışmalarından bulguları teyit etmek ve genişletmek ve
nörotoksisite için bir NOAEL tesis etmek için gereklidir. OECD Deney Yönergesi 424'e göre nörotoksisite deneyi bu durum için uygun
kabul edilmektedir.
Standart maruziyet koşulları, nörotoksisite çalışmaları için her zaman yeterli olmayabilir. Bir hayvan deneyinde spesifik nörotoksik
etkileri tetiklemeye ihtiyaç duyulan maruziyet süresi, altta yatan etki mekanizmasına bağlı olacaktır. Belirli tiplerde madde/etki için
kısa süreli en yoğun maruziyetler önemli olabilir. Deney bileşiğinin intravenöz, subkütançz veya ağız yolu üzerinden bir bolus olarak
alınması halinde, süre-etki sürecinin belirlenmesi ve tercihen tepe etki anında nörotoksisite parametrelerinin ölçümlerinin yapılması
önemlidir.
Örneğin, bazı uçucu organik solventlere kısa süreli maruziyetle ilişkili nörotoksisite, insan maruziyetine- özellikle mesleki maruziyete
müteakip büyük ölçüde tanımlanmıştır. Beklenen etkileri tespit etmek için tasarlanan protokolleri kullanarak akut solunum
çalışmaları böyle maddeler/etkiler için idealdir. Bazı nörotoksik maddeler için, nörotoksisiteyi tetiklemek için uzun bir maruziyet
süresi gerekmektedir.
Ek olarak, ilgili tetikleyicinin karşılandığı istisnai durumlarda, büyüme nörotoksisite etkileri için deney dikkate alınmalıdır. (1)
Maddenin merkezi sinir sisteminin yapısal anormalliklerine neden olduğu, (2) yetişkin çalışmalarında sinir sisteminin katılımının
davranış veya işlevsel yan etkinin açık izlerine neden olduğu, örn: sürekli doz toksisite çalışmaları veya (3) nörotoksik veya büyüme
nörotoksisitesi etkileriyle yakından ilişkili olmuş olan bir etki şeklne sahip olduğunun örn: kloniesteras inhibisyonu veya tiroit
etkileri, ortaya konulmuş olması halinde ilgili tetikleyiciler olabilir. Ancak (3) durumunda, büyümekte olan hayvanlarda etkinin
spesifik şekline dair hedefli deney yasal amaçlar için yeterli bilgiler sağlayabilir.
104
DNT deney protokolü (OECD TG 426, büyüme nörotoksisitesi) bağımsız bir çalışma olarak yapılmak üzere tasarlanır. Ancak,
protokolde açıklanan gözlemler ve ölçümler bir nesil üretim çalışmasına eklenebilmektedir. Ancak, büyüme nörotoksisitesi
çalışmasının, başka bir çalışmaya dahil edilmesi veya eklenmesi halinde, her iki çalışma türünün bütünlüğünü korumak son derece
önemlidir. Büyüme nörotoksisitesi araştırmaları diğer çalışmalara dahil ederek, OECD TG 426 gibi bağımsız bir çalışmaya göre
benzeri istatiksel güce sahip birçok parametrenin araştırılması mümkün olmayabilir.
Nörotoksisitenin ilave araştırması için en uygun yöntemler, standart sistemik toksisite deneylerinde ve/veya SAR temelli
tahminlerden görülen etkilere göre her duruma özgü olacak bir şekilde belirlenmelidir. Kullanılabilecek yöntemlerin geniş kapsamı
(OECD, 2004b), (WHO, 1986) ve (ECETOC, 1992)'de verilmekte olup bazıları aşağıdaki Tablo 3'te özetlenmektedir.
Tablo 3 Nörotoksisite araştırma yöntemleri
Etki
Morfolojik değişiklikler
Fizyolojik değişiklikler
Davranışsal değişiklikler
Biyokimyasal değişiklikler
Mevcut yöntemler
Nöropatoloji. Büyük anatomik teknikler.
İmmunositokimya Özel lekeler.
Elektrofizyoloji (örn: sinir iletkenlik ivmesi
(NCV), Elektroensefalogram (EEG),
tetiklenen potansiyeller).
İşlevsel gözlemler. Duyusal işlev
deneyleri. Motor işlev deneyleri (örn:
lokomotor aktivitesi). Bilişsel işlev
deneyleri.
Nöroiletici analizler. Enzim/protein
aktivitesi. Hücre bütünlüğü ölçümleri.
Referanslar*
Krinke, 1989; O'Donoghue, 1989;
Mattsson vd., 1990
Fox vd., 1982; Rebert, 1983; Mattsson ve
Albee, 1988
Robbins, 1977; Tilson vd., 1980; Cabe ve
Eckerman, 1982; Pryor vd, 1983; Moser
ve McPhail, 1990; Moser, 1995
Dewar ve Moffett, 1977; Damstra ve
Bondy, 1982; Cooper vd, 1986; Costa,
1998
* Referanslardaki ECETOC (1992), WHO (1986) veya Mitchell (1982)'de tam olarak verilmektedir.
Önemli bir asetilkolin esteraz inhibisyonunun tespit edilmesi halinde, reaktifleştirici maddelere tepki deneyinin düşünülmesi
gerekmektedir. JMPR'den pestisitler için akut referans dozun (ARfD) ayarlanmasına dair mevcut rehberde dikkate alınmalıdır.
Aktif maddenin bir organofosfo bileşiği olması veya etki mekanizması bilgisi veya tekrarlı doz çalışmalarından, aktif maddenin
nörotoksik veya büyüme nörotoksik özelliklerine sahip olaileceğine dair herhangi bir delilin bulunması halinde, ek bilgiler veya
spesifik çalışmalar gerekli olacaktır.
Ertelenmiş polinöropati çalışmaları
Ertelenmiş polinöropati çalışmaları, aktif maddenin akut ve sürekli maruziyet sonrasında ertelenmiş polinöropatiyi tahrik edip
etmeyeceğini değerlendirmek için yeterli veri sağlamalıdır. Bileşiğin biriktiğine ve nöropati hedef esterazının önemli bir inhibisyonun
veya ertelenmiş polinöropatinin klinik/histopatolojik işaretlerinin, tek doz deneyinde belirlendiği gibi tavuk LD 50 civarında meydana
gelmediğine dair endikasyonlar bulunmadığı sürece, sürekli maruziyet çalışmasından vazgeçilebilir.
Bu çalışmalar, organofosfor bileşikleri gibi ertelenmiş polinöropati tetikleme kabiliyetine sahip olanlara benzer veya ilişkili yapılarda
aktif maddeler için yapılmalıdır.
Organofosfor bileşikleri ve karbametler için, akut ve sürekli maruziyetten sonra yumurta tavuklarında ertelenmiş nörotoksisite
deneyleri yapılabilir (OECD TG 428 ve OECD TG 419).
105
Ertelenmiş nöropati için deney yöntemleri:
AT yöntemi B.43 Kemirgenlerde nörotoksisite çalışması
OECD Deney Yönergesi 424: Kemirgenlerde nörotoksisite çalışması. AT yöntemi B.37 Akut maruziyet sonrasında
organofosfor maddelerinin ertelenmiş nörotoksisitesi
AT yöntemi B.38 Organofosfor maddelerinin ertelenmiş nörotoksisitesi için 28 gün sürekli doz çalışması
OECD Deney Yönergesi 419: Organofosfor Maddelerin Ertelenmiş Nörotoksisitesi: 28 gün Sürekli Doz Çalışması
OECD Deney Yönergesi 418: Akut Maruziyete Müteakip Organofosfor Maddelerin Ertelenmiş Nörotoksisitesi. Büyüme
üzerindeki
Nörotoksisite
OECD Deney Yönergesi 426: Büyüme Nörotoksisitesi Çalışması
OECD Deney Yönergesi 443: Genişletilmiş bir nesil üreme çalışması
8.13.3.
Endokrin bozukluğu (ADS)
In vitro, sürekli doz veya üreme toksisitesi çalışmalarından aktif maddenin ekndokrin bozucu özelliklere sahip olduğuna dair herhangi
bir delilin mevcut olması halinde, aşağıdaki amaçlarla ek bilgiler veya spesifik çalışmalar gerekli olacaktır:
Etki şekli/mekanizmasını açıklamak
İlgili yan etkiler için yeterli delil sunmak
Endokrin etki şeklini ortaya çıkarmakla ilgili olarak oluşturulacak bilgiler, bir aktif maddenin endokrin özellikleriyle bağlantılı spesifik
parametrelerinin in vivo hayvan deneylerinde yapıldığında araştırılmasını sağlamak için in vivo toksisite çalışmalarının (sürekli doz
toksisitesi, genişletilmiş tek nesil toksisite çalışması) tasarımında dikkate alınmalıdır. Ek olarak, bilinen endokrin bozuculara yapısal
benzerliklere işaret eden uzman sistemlerin kullanılmasından elde edilen bilgiler, ek deney ihtiyacına karar verilmesinde dikkate
alınmalıdır.
Gerekli çalışmalar, araştırılacak belirli parametreler ve elde edilecek amaçlar ışığında Birlik veya uluslararası kabul edilmiş
yönergeleri dikkate almak suretiyle duruma özgü bir şekilde tasarlanmalıdır. Ek deneylerin yapılmasına yönelik bir ihtiyacın bulunup
bulunmadığı veya mevcut bilgilerin maddenin bir endokrin bozucusu olduğu sonucuna varmak için kullanılıp kullanılamayacağına
karar verilmesi için uzman değerlendirmesi gerekmektedir.
Endokrin bozukluğunun incelenmesi için OECD Deney Yönergesi protokolleri yanı sıra Komisyon ve OECD'in bu konuyla ilgili Rehber
Dokümanı, aktif maddeler için endokrin bozulması potansiyelini incelemek için deneylerin tasarımına karar vermek için ele
alınmalıdır.
106
8.13.4.
Büyüme immünotoksisitesi dahil immünotoksisite (ADS)
Deri hassaslaşması, sürekli doz veya üreme toksisitesi çalışmalarından aktif maddenin immünotoksik özelliklere sahip olduğuna dair
herhangi bir delilin mevcut olması halinde, aşağıdaki amaçlarla ek bilgiler veya spesifik çalışmalar gerekli olacaktır:
Etki şekli/mekanizmasını açıklamak
İnsanlarda ilgili yan etkiler için yeterli delil sunmak
İmmünotoksisiteyi araştırma amaçları, aşağıdaki hususları araştırmaktır:
İlgi konusu maddenin, bağışıklık sistemi üzerinde yan etkilere neden olma potansiyeline sahip olup olmadığı; kolay
etkilenen ve savunmasız gruplar arasındaki olumsuz immünotoksik sonuca özel bir önem verilmelidir;
Maddeye maruziyetin neden olduğu olumsuz sonuçlar (yangı, immunosupresyon; alerjik hastalıklara artan bir yatkınlık,
kimyasalın kendisine yönlendirilen hiper hassasiyetlik reaksiyonları; otoimmün hastalığının artan riski; doku veya organ
hasarı veya işlevsizliğinden kaynaklanan işlevsiz tepkiler; gelişen bağışık sistemi üzerindeki etkiler);
vitro veriler, insan verileri ve hayvan verileri), CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber doküman (ECHA,2012 a) ve Kısım B İnsan
Yeni deneyler yapmadan önce tüm mevcut bilgilerin değerlendirilmesine yönelik rehber, Kısım B Etki Değerlendirmesinde
bulunmaktadır (BÜT rehber dokümanı hazırlık aşamasındadır) ve büyük ölçüde Risk Değerlendirmesine yönelik İmmünotoksisite için
WHO/IPCS Rehber Dokümanında dayanmaktadır (WHO, 2012).
Güncel hayvan çalışmalarının, immünotoksik potansiyelin değerlendirmesinde potansiyel eksikliklere sahip uyarılmamış bir
bağışıklık sisteminden bilgiler sağlamaktadır (Kimyasallar için İmmunotoksisite risk değerlendirmesine yönelik WHO/IPCS rehber
dokümanı (WHO, 2012)).
İmmünotoksisite potansiyelinin tespit edilmesi halinde, daha spesifik onay grubundan veya derinlemesine mekanik çalışmalardan
oluşan deneyler, son noktayı teyit etmek ve ayrıca karakterize etmek için gerçekleştirilir. Bağışıklık işlevini araştırmak için ilave
deneylerin, böyle çalışmaların sonuçlarının ilgi konusu madde için risk değerlendirmesiyle ilgili olarak yorumlanması halinde ancak
yapılmalıdır. Ek olarak, immünotoksisite için önem arz eden etkileri karakterize etmek için ilave deney ihtiyacı durum bazında
Sürekli doz toksisitesi deneyleri ve üreme toksisitesi deneylerinin yapılması, immünotoksisite potansiyelinin değerlendirilmesine izin
sağlayacak bir şekilde yapılmalıdır (örn: immunotoksisite için parametreler dahil US EPA OPPTS 870.7800'e (Sağlık Etkileri Deney
Yönergeleri Immünotoksisite) göre sürekli doz toksisitesi ve genişletilmiş tek nesil toksisite deneyi- OECD TG443 immünotoksisite
grubuyla yapılabilir.
İlave immünotoksisite çalışmaları için kullanılacak deney yöntemleri, delil analizinin ağırlığının 1. ve 2. adımlarından tetikleyicilere
de bağlı olacaktır. Farklı deney yöntemleri bağışılıklık baskılaması, bağışlık uyarımı ve otoimmünitenin yanı sıra büyüme
immünotoksisitesinin değerlendirilmesinde kullanılabilir.
107
İmmünotoksisite prensipleri ve yöntemlerinin gözden geçirmeleri WHO/IPCS'den bulunabilir:
WHO/IPCS Çevre Sağlığı Kriterleri (EHC) 180, Kimyasallara Maruziyetle İlişkili Doğrudan İmmünotoksisite Değerlendirme
İlkeleri ve Yöntemleri (WHO, 1996)
WHO/IPCS Çevre Sağlığı Kriterleri (EHC) 212, Kimyasallara Maruziyetle İlişkili Alerjik Hiperhassaslaşma Değerlendirme
İlkeleri ve Yöntemleri (WHO, 1999)
WHO/IPCS Çevre Sağlığı Kriterleri (EHC) 236, Kimyasallara Maruziyetle İlişkili Otoimmünite Değerlendirme İlkeleri ve
Yöntemleri (WHO, 2007)
Kimyasallar için immünotoksisite risk değerlendirmesine yönelik WHO/IPCS Rehber Dokümanı, Uyumlaştırma proje
dokümanı Sayı 10 (WHO, 2012)
Aşağıda, ileri immünotoksisite deneyi için ele alınabilecek yöntemlerin bir listesi aşağıda verilmektedir. Bu liste sınırlı bir liste
olmamakla birlikte durum bazında ele alınacak yönteme dair boyutları sunmaktadır.
Bağışıklık Baskılaması
US EPA OPPTS 870.7800 Sağlık Etkileri Deney Yönergeleri İmmünotoksisitesi
Aşağıdaki Ek İmmünotoksisite Çalışmaları çerçevesinde açıklanan işlev çalışmaları
Hiperhassasiyet dahil bağışıklık uyarımı (deri ve solunum yolu hassaslaşması)
LLNA tahlili (hassaslaşma bölümüne bakınız)
Otoimmünite
Büyüme İmmünotoksisitesi
OECD Deney Yönergesi 443: Genişletilmiş Tek Nesil Üreme Toksisitesi Çalışması
Ek İmmünotoksisite Çalışmaları (ICH S8'den alınan)
T-hücresi Bağımlı Antikor Tepkisi (TDAR)
İmmunofenotipleştirme
Doğal Öldürücü Hücre Aktivitesi Tahlilleri
Konak Direnci Çalışmaları
Makrofaj/Nötrofil İşlevi
Hücreyle Yönlendirilen Bağışıklığı Ölçme Tahlilleri
8.13.5. Mekanik veriler - toksisite çalışmalarında raporlanan etkileri netleştirmek için gerekli olan herhangi bir çalışma (ADS)
Bu bilgiler, bir maddenin toksikolojik özellikleri esasında ilgili olabilir ve kimyasal maddenin etki şeklini netleştirebilir. Ek olarak, bu
karışımları değerlendirme sürecinde arıtma hakkında bilgi sağlayabilir.
Toksisite/etki şekli çalışmaları, örneğin aktif maddenin örneğin kanserojenlik için genotoksik olmayan bir mekanizmaya, türe özgü
etkilere, üreme üzerinde yan etki, immünotoksisite veya hormonla ilgili etkilere sahip olabileceğine dair endikasyonların mevcut
olması halinde gerekli olabilir. Böyle çalışmalar, deney yapılan hayvanlarda gözlenen etkilerin insanlar ile sınırlı veya hiç bağıntıya
sahip olmadığını teyit etmek açısından önemlidir.
108
8.14.
İnsanların aktif maddeye maruziyetiyle ilişkili çalışmalar (ADS)
İnsan maruziyetiyle ilişkili bozunma ürünlerinin, yan ürünler ve reaksiyon ürünlerinin toksisitesi.
Bilgi, memeli metabolitleri dışında biyosidal ürünün normal kullanımında bir aktif maddeden elde edilen maddelerin toksik
etkilerine dair bilgi gerekmektedir.
Bu verilere duyulan ihtiyaçla ilgili karar, uzman kararı ile durum bazında yapılmalıdır. İnsan maruziyetinin önemli olduğu
durumlarda, toksisite deneyine ihtiyaç duyulabilir.
Bu veriler, birçok ürün tipiyle ilgili olabilir, örneğin: 1 ve 2 ürün tipleri (maddenin insan hijyeni amaçlarıyla kullanıldığında su ile
reaksiyon ürünleri veya, madde banyo sularının artırılmasında kullandığında su veya suya veya havaya salınan diğer maddeler ile
reaksiyon ürünleri), 5 ürün tipi (içme suyu ile bir reaksiyonda üretilen maddeler), 6, 7, 9 ve 10 (işlenmiş maddelerde kalıntılar), 8
ürün tipi (işlenmiş ahşap üzerinde gelişen metal tuzları gibi kimyasal bileşiklerin tahriş edici ve hassaslaştırıcı etkileri) ve ürün tipi 18
(gaz çıkışı sırasında su ile zararlı maddeler üretebilecek ürünler).
8.15.
Canlı hayvan ve petler üzerinde toksik etkiler (ADS)
Farklı maruziyet yolları (örn: soluma, yalama, deri teması ve zehirli yemin sindirimi) üzerinden toksik etkilerin ve maruziyetin bir
tahmini ve ilgili ancak istisnai durumlarda, canlı hayvan ve petlerde toksisite deneyi gerekmektedir. Canlı hayvan ve petler
üzerindeki toksik etkiler, maddenin hayvanların tutulduğu veya taşındığı veya içme suyu veya yem maddeleri ile maruziyetin olası
olduğu yerlerde kullanılacak olması halinde tahmin edilmeli veya çalışılmalıdır. Farklı türler için ölümcül dozlar, zehirlenme
semptomları, zehirlenme ve antidotlar durumunda zaman aralıklarının detayları da mevcut ise iletilmelidir.
Bu veriler ilgili olabilir, örn: ürün türü 3 (veteriner hijyen amaçlarıyla kullanılan maddeler), ürün tipi 4 (yüzeylerin ve ekipmanların
dezenfeksiyonu), ürün tipi 5 (içme suyu), ürün tipi 8 ve 10 (hayvanların tutulduğu veya taşındığı alanlarda işlenmiş maddeler), ürün
tipi 14, 15 ve 23 (yemlerin sindirimi), ürün tipi 16 ve 17 (kontamine içme suyu), ürün tipi 18 ve 19 (veterinerlik hijyen amaçları için
kullanılacak iticiler, iç mekan konut kullanımı).
8.16.
Gıda üreten hayvanlar ve ürünleri için dahil gıda ve yem maddeleri (süt, yumurta ve bal) (ADS)
İnsanların biyosidal ürünlerde bulunan aktif maddeye maruziyetiyle ilgili ek bilgiler.
Biyosidal kullanımlardan gıda ve yem kalıntıları değerlendirmesi, BÜT EK II'deki bu son nokta çerçevesinde listelenen veri
gerekliliklerinin kapsamında olan kalıntıların niteliği ve kalıntıların nicelleştirilmesine dair bilgiler gerekmektedir (ve BÜT Ek III'deki
8.10 son noktası).
Beslenme Riski Değerlendirmesi (DRA) her bir adımın gıdalarda kalıntı miktarlarının daha gerçekçi bir tahminine yol açan adımlı bir
yaklaşımı takip etmektedir. Daha düşük seviyeli adımlar, genel olarak, daha yüksek kademelere ek verilerin dahil edilme olasılığıyla
birlikte birinci kademedeki varsayılan değerler ile toplanmış olan hesaplama modelleri içermektedir. Birkaç istisna ile, gıdalar ile
ürün ve kullanıma özgü kalıntı çalışmalarından veriler ancak ve sadece daha düşük kademelerin bir tüketici riskini dışlamaması
halinde gerekli olacaktır. Ek olarak, Maksimum Kalıntı Limitleri (MRL'ler) gıdada belirtilen eşik miktarları aşıldığında belirlenmelidir.
109
DRA için temel kullanım kategorileri "hayvan becisiliği", "biyosit-gıda teması (profesyonel kullanım)" ve "biyosit-gıda teması"dır
(profesyonel olmayan kullanım). Kullanım kategorisine bağlı olarak, farklı hesaplama modelleri ve kalıntı çalışma tasarımları
geçerlidir. Bazı gerekli bilgilerin, örn: gıda işleme sırasında canlı hayvanlarda metabolizma ve bozunma, aktif madde ile ilgiliyken,
diğer bilgiler, ilgili biyosidal ürünün kullanım amacıyla bağlantılıdır (örn: gözetimli kalıntı deneyleri). Önceki, aktif madde onayı
değerlendirme aşamasında ibraz edilebilirken, sonraki ürün izin aşamasında oluşturulabilir.
Beslenme riski değerlendirmesine yönelik Rehber Doküman (hazırlık aşamasında) takip edilmelidir.
8.16.1. Önerilen kabul edilebilir kalıntı seviyeleri, örn: maksimum kalıntı limitleri (MRL) ve kabul edilebilirliklerinin
gerekçelendirilmesi (ADS)
Ürün tipi 5 için, içme suyunda kabul edilebilir veya edilemez kalıntılarla ilgili herhangi bir yönetmelik gerekçe dikkate alınmalıdır.
Ürün tipi 21 için, gıda veya yem maddeleri olarak kullanılması amaçlanan balık ve yumuşakçalarda kalıntılarla ilgili Topluluk veya
ulusal seviyedeki herhangi bir yönetmelik veya kısıtlama gerekçe dikkate alınmalıdır.
8.16.2. Yok olma kinetiği dahil aktif madde kalıntısının, bozunma ürünlerinin ve ilgiliyse işlenmiş veya kontamine gıda veya
yem ürünlerindeki metabolitlerinin davranışı (ADS)
Kalıntı tanımları ilgili yelerde sağlanmalıdır. Gıda üreten hayvanlar, ürünleri yan sıra gıda ve yemlerde oluşan kalıntılarla toksisite
çalışmalarında bulunan kalıntıların karşılaştırılması da önemlidir.
8.16.3.
Aktif madde için genel madde dengesi (ADS)
Kalıntıların önerilen kullanımdan ortaya çıkma ihtimalini ortaya koymak için gıda üreten türler ve ürünleri yanı sıra gıda ve yem
üzerinde gözetlenen deneylerden yeterli kalıntı verileri insan veya hayvan sağlığı için önem arz etmeyecektir.
8.16.4.
Beslenme ve diğer araçlar üzerinden insanların aktif maddeye potansiyel veya fiili maruziyetin tahmin edilmesi (ADS)
Farklı gıda türleri ve içme suyunun ortalama tüketimi dikkate alınarak beslenme üzerinden beklenen maruziyet çalışılmalıdır.
8.16.5. Aktif madde kalıntılarının, önemli bir süre için yem maddelerinde kalması veya gıda üreten hayvanlarda işleme
sonrasında hayvan kökenli gıdalarda bulunan kalıntılar (ADS)
(Örn: hayvanlar üzerinde doğrudan işlem veya hayvan barınakları veya etrafına dolaylı işlem) canlı hayvanlarda yem ve
metabolizma çalışmaları hayvan kökenli gıdalarda kalıntıların değerlendirmesine izin vermesi gerekecektir
110
8.16.6.
Aktif maddenin kalıntılarının niteliği ve şiddeti üzerinde sınai işleme ve/veya evsel hazırlığın etkileri
Başlığın ima ettiği gibi bilgiler sağlayın.
8.16.7.
İlişkili olan herhangi bir diğer mevcut bilgi (ADS)
Özellikle gıdayla temas eden maddelerin işlenmesi durumunda, gıdaya taşınma hakkında bilgilerin dahil edilmesi uygun olabilir
örn. ADI, MRL veya ilgili kalıntılara dair diğer kimyasal programlardan bilgiler
8.16.8.
8.16.1'den 8.16.7 çerçevesinde ibraz edilen verilerin özeti ve değerlendirmesi (ADS)
Gıdada tespit edilen metabolitlerin (hayvanlar veya bitkilerden) toksisite çalışmalarında deneyi yapılanlarla aynı olup olmadığını
tesis etmek önemlidir. Aksi halde, risk değerlendirmesi için değerler (örn: ADI) bulunan kalıntılar için geçerli değildir.
Kısım II Bölüm 8.18'deki rehber dokümana bakınız.
8.17.
Aktif maddenin alg dahil bitkilere karşı etki için ürünlerde kullanılacak ise, işlenen bitkilerden metabolitlerin toksik
etkilerini değerlendirmek için deneyler, varsa, hayvanlarda tespit edilenlerden farklı durumlarda, gerekli olacaktır (ADS)
Bitkilere karşı etkiye dair bu husus 1107/2009 (PPPR) sayılı Tüzük (AT) ile yeteri kadar ele alınmış kabul edilir.
8.18. Memeli toksikolojisinin özeti
NOAEL dahil aktif maddelere ilişkin tüm toksikolojik veriler ve herhangi bir diğer bilgiye ilişkin genel bir değerlendirme ve sonuç
sağlayın.
111
9. Eko-toksikolojik çalışmalar
Aktif maddenin ekosistemlerin işlevi ve yapısına zarar verme kabiliyeti ekotoksisite deneylerinin seçimi ile netleştirilmelidir. Aktif
maddenin ekotoksikolojik profilinin değerlendirmesiyle ilgili tüm mevcut biyolojik veriler ve bilgiler raporlanmalıdır. Sağlanan
bilgiler, maruz kalma olasılığına sahip hedef-dışı türler üzerindeki etkinin bir değerlendirmesine izin vermeye yetecek olmalıdır.
Sağlanan bilgiler, ayrıca, CLP Tüzüğüne uygun bir şekilde aktif maddenin tehlike sınıflandırmasına (biyobirikim, toksik) izin vermeye
yeterli olmalıdır.
Aşağıdaki durumlarda, "aktif madde" veya "madde" kelimeleri metabolitler, bozunma veya reaksiyon ürünlerini de ifade edebilir.
Bir potansiyel etkinin Tek başına ekotoksikolojik profilinden yeterli seviyede değerlendirilemeyek olması halinde bunlar için ayrı
çalışmaların yapılması gerekli olabilir. Böyle ayrı çalışmalar yapılmadan önce, BÜT Ek II'deki diğer ilgili bölümlere göre ibraz edilen
metabolitler, bozunma veya reaksiyon ürünleriyle ilgili bilgiler dikkate alınmalıdır. Deneylerden alınan bilgiler, metabolitler,
bozunma veya reaksiyon ürünlerinin ekotoksikolojik öneminin bir karakterizasyona izin vermelidir ve ayrıca hedef dışı organizmalar
ve ekosistemler üzerindeki etkilerin niteliği ve kapsamını da yansıtmalıdır.
Aktif maddenin kullanımı ve emisyonuna bağlı olarak, ek maruziyet destekli deneyler gerekli olabilir. Deneyler, maruz kalan çevre
bölümleri ve habitatlarının temsili olan türler ile yapılmalıdır. İlgiliyse, maddenin etki şekli uygun türlerin seçimi için de dikkate
alınmalıdır. Maruziyetle ilgili bilgi gerekliliklerine dair ilave rehber, ürün türüne özgü rehberde verilmelidir (Kısım V).
Omurgalı hayvanlarına dair deneyler, sadece, son çare olarak ve sadece ürünün amacı ve kullanımını gerektirdiğinde
gerçekleştirmelidir. Başvuru sahibi, belirli bir omurgalı hayvan çalışmasının halihazırda mevcut olup olmayacağına dair ECHA'dan
bilgi almakla yükümlüdür. Bu durumda, deney verileri paylaşılmalıdır (BÜT Önsöz 57 ve Madde 62). Bir maddeye hiç veya az
seviyede maruziyet, ilave etki verilerinin daha iyi bilgilendirilmiş risk değerlendirmesi yapmaya yardımcı olmadığına dair bir yargıya
varılması halinde bir çalışmanın çıkarılmasına izin verebilir. Buna göre, bir ön değerlendirmede bir riskin bulunması halinde,
maruziyet değerlendirmesinde bir düzeltme, omurgalı hayvanlar ile ilave deneyler yapılmadan önce gerçekleştirilmelidir. Ayrıca,
alternatif deney yaklaşımları, örneğin in vitro veya in silico yöntemler, omurgalı hayvan deneyinin yapılmasından önce
kullanılmalıdır.
Verilerin ibraz edilmemesine dair ilave bilgiler Kısım I Bölüm 1.5'te bulunabilir. Alternatif yöntemler ve canlı hayvan çalışmalarının
sınırlandırılmasına dair ilave rehber, diğerlerinin yanı sıra BÜT Ek IV ve aşağıdaki bir dizi ECHA yayınında bulunabilir: (ECHA, 2008b);
(ECHA, 2010b); (ECHA, 2011a) ve (ECHA, 2012c).
Her bir veri gerekliliğine dair daha kapsamlı arka plan bilgileri sağlayan ilave rehber ve risk değerlendirmesinde kullanımı, sırasıyla
risk değerlendirmesiyle ilgili TGD, Kısım II (AB, 2003), Bilgi gerekliliklerine dair ECHA Rehber dokümanı Kısım R.7b-c (ECHA,
2012c)'da bulunabilir. Örn. ABD EPA veya EFSA'dan diğer yönergeler, bazı veri gereklilikleri için yararlı olabilir ve spesifik olarak
atıfta bulunacaktır.
Ekotoksikolojik çalışmaları gerçekleştirme ve raporlamalarda dikkate edilecek hususlar
İlgili durumlarda, uygun istatistiki yöntemler kullanılarak deneyler yapılmalı ve veriler analiz edilmelidir. İstatistiksel analizin bütün
detayları rapor edilmelidir (örn: tüm nokta tahminleri, güvenilirlik aralıkları ile sağlanmalıdır, tam olasılık değerleri önemli/önemsiz
olarak ifade etmekten ziyade sağlanmalıdır).
Yönergeler veya yayınlanan çalışmaların mevcut olduğu protokoller ve türler üzerinde deney yapmaya öncelik verilmelidir.
112
9.1.
Suda Yaşayan Organizmalar için Toksisite
Suda yaşayan organizmalarda deney yapmada dikkat edilecek hususlar
Suda yaşayan organizmalarda ekotoksisite deneyleri yapılırken, suda çözünebilirlik deneyinde elde edilen sonuçlardan farklı
olabileceğinden, deney ortamında maddenin çözünebilirliği ve kararlılığının ölçülmesi gerekmektedir (Kısım II Bölüm 3.9). Ek olarak,
önem arz eden çevre bölümlerinde hızla bozunan biyosidal aktif maddeler için çevre etkilerinin değerlendirilmesine dair Rehber
doküman (AB, 2009a) hızla bozunan aktif maddeleri test etmek için ilişkilidir.
100 mg/L'ye kadar konsantrasyonlar test edilmelidir. 100 mg/L'de bir limit deneyi, aralık bulma deneyinin sonuçlarının herhangi bir
etki beklenmediğini göstermediğinde yapılabilir.
Suda yaşayan organizmalar ile ek deneyler, belirsizliği azaltmaya yardımcı olabileceğinden, ilk risk değerlendirmesinde bir
düzeltmeye ihtiyaç duyulabilir. Bu amaçla, omurgasızlar veya balık üzerinde ilave kısa süreli deney yararlı olmayabilir. Benzer bir
şekilde, kısa süreli deney uzun süreli çalışmaların mevcut olması halinde gerekli olmayabilir.
Ek çevre etkileri bilgileri gerektiren belirsizlikler bulunmadığında da gerekli olabilir. Örneğin, maddenin çevresel akıbet veya etki
şeklinden dolayı veya farklı çevrelere veya habitatlara maruziyetten dolayı.
Temel gruptan (alg, dafnitler ve balık) bir tropik seviyenin daha hassas olduğunu göstermesi halinde ve bunun maddenin etki şekli
ile destekleniyor ise, deniz veya tuzlu su ortamına maruziyetten dolayı gerekli olan ek ekotoksisite çalışmaları, sadece en hassas
tropik seviyesi için sağlanması gerekebilir. PNEC türetilmesinde belirsizliğin azaltılmasına katkıda bulunmak için, böyle ek
çalışmalardan herhangi biri uzun süreli olmalıdır.
PNEC türetimi veya düzeltimi amacıyla, deniz ve tatlı su ekotoksisite verilerinin birbiri yerine kullanımı, aynı tropik seviyesine bağlı
tatlı su ile deniz organizmaları arasındaki hassasiyet farkının 10 faktörü dahilinde olması halinde mümkündür. Bu, etki
değerlendirmesiyle daha ilgili olan spesifik çevre koşulunun mevcut olmadığını gösterecektir.
Hassasiyetteki farklılıklar, akut (EC50; LC50) yanı sıra kronik (NOEC; LOEC; EC10) son noktalar için belirlenebilir. NOEC ve LOEC
değerleri, buna rağmen, deneyin dozlama rejimi ve istatistiki gücünden etkilenebileceğinden dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.
Tatlı su ortamı için PNEC ortamıyla karşılaştırmalı olarak, sağlanan verilerin akut veya kronik veya deniz veya tatlı su taksonların
temsilcisi olup olmadığına bakılmaksızın deniz (tuzlu su dahil) ortamı için her zaman uygulanır. Bu ek belirsizlik faktörü, tür
hassasiyetlerinin daha geniş dağıtımıyla sonuçlanabilecek tatlı su ekosistemleriyle karşılaştırıldığında deniz ekosistemlerinde daha
yüksek biyoçeşitliliği yansıtır. Baltık Denizi gibi tuzlu ortamlar için, düşük ekolojik artıklıktan dolayı karışıklığa özellikle hassas düşük
biyo-çeşitliliğe sahip ekosistemi temsil etmektedir (TGD, (AB,2003)). Sadece ek deniz taksonomik gruplar (örneğin, rotiferalar,
ekinodermler veya yumuşakçalar) ile ilave çalışmalar yaparak deniz risk değerlendirmesiyle ilgili belirsizlikler azaltılabilir ve risk
değerlendirmesi için ek değerlendirme faktörü azaltılabilir. Tatlı su ve deniz ortamları için PNEC ortamı için TGD (AB, 2003)'de yer
alan ilave hususlar geçerlidir.
Uygun ek suda deneylerin seçimi için ilave rehberlik, Kısım V'deki ürün tipine özgü deney rehberi yanı sıra TGD (AB, 2003) ve bilgi
gerekliliklerine dair ECHA Rehber Dokümanı, Kısım R.7b-c (ECHA, 2012c)'de verilmektedir.
9.1.1.
113
Kısa süreli toksisite deneyi - balık
Kısa süreli balık toksisitesi verileri gerektiğinde, eşik yaklaşımı (kademeli strateji) uygulanmalıdır.
Tek tür, tercihen tatlı su türü, üzerinde deney yapılmalıdır veya farklı su ortamlarına maruz kalınır ise, iki tür gerekebilir. Seçilen iki
tür tatlı su ve deniz (veya tuzlu su) ortamlarını temsil etmelidir. Cyprinodon variegatus, OECD Deney Yönergesi 203 (Balık, Akut
Toksisite Deneyi) veya ABD EPA yönergesi OPPTS 850.1075 (Balık Akut Toksisite Deneyi, Tatlı Su ve Deniz)'de deniz türü olarak
kullanılabilir.
Balık üzerinde geçerli bir uzun süreli akuatik toksisite çalışması mevcut ise çalışmanın yapılması gerekmemektedir.
OECD Rehber Dokümanına göre eşik yaklaşımı (kademeli strateji) dikkate alınmalıdır; temel olarak, yaklaşım, Daphnia magna ve alg
deneylerinin sonuçlarıyla belirlenen tek bir eşik konsantrasyonunda bir limit deneyi kullanmaktadır. Limit deneyinde ölümcüllük
gözlenmemesi halinde, eşik değerinden daha büyük bir balık akut değeri ifade edilebilir. Ancak, ölümcüllüğün gözlenmesi halinde,
tam bir konsantrasyon-tepki deneyi tetiklenir. Bir aktif madde deneyinin alg ve su piresi ile yapılabileceğinden, daha sonra iki
konsantrasyonun küçük olanı, balık için limit deneyinde kullanılacaktır. Detaylı bilgiler için OECD Taslak rehberi 'Akut Balık Toksisite
Deneyi iççin Eşik Yaklaşımı'na bakınız.
9.1.2.
9.1.2.1.
Suda yaşayan omurgasızlar üzerinde kısa süreli toksisite deneyi
Su piresi
AT yöntemi C.2 (Daphnia sp. Akut Eylemsizleştirme Deneyi) veya ilgili OECD Deney Yönergesi 202 (Daphnia sp. Akut
Eylemsizleştirme Deneyi)'y göre deney yapın. Herhangi bir standart olmayan deney protokollerinden sonuçların mevcut olması
halinde, ayrıca farklı omurgasız türleri ile, deney yapılmayabilir. Bir kopya olarak böyle verilerin ilişkililiği delil ağırlığı yaklaşımında
karar verilmelidir.
9.1.2.2. Diğer Türler (ADS)
Su piresine ek olarak, akut toksisite için diğer akuatik omurgasızların geniş bir aralığı üzerinde deney yapılabilir. Örneğin, risk
değerlendirmesi için ek deniz veya tuzlu su verileri gerekli olabilir. OECD deney yönergesi alternatifleri, ASTM International ve ISO
yanı sıra US EPA Önleme, Pestisitler ve Toksik Maddeler Ofisinden (OPPTS) yayınlardır. Bilimsel literatürde açıklanan çeşitli akuatik
deney yöntemleri, Pestisitler ve Sanayi Kimyasallarına dair Deney ve Değerlendirmeye dair OECD Serisi, Akuatik Deney
Yöntemlerine dair 11 Sayılı Detaylı Gözden Geçirme Belgesinde (OECD, 1998) rutin deney ve standartlaştırma için fizibiliteleriyle
ilgili olarak konsolide edilir ve değerlendirilir. Gözden geçirme, şayak sinekleri, taş sinekleri ve mayıs sinekleri gibi bir dizi böcek
türleri için pelajik ortam için deney yöntemlerini içermektedir.
9. Bölümde belirtilen referansların çoğu, tatlı su veya tuzlu su türlerine özeldir. Ancak, tatlı su ve deniz türlerinin deneyi için uygun
olan bazı yönergeler bulunmaktadır.
114
9.1.3.
Alglerin çoğalmasının engellenmesine dair çalışma
9.1.3.1. AT Yöntemi C.3 (Alg engelleme deneyi) veya karşılık gelen 201 Sayılı OECD yönergesi (Tatlı su Algleri ve
Siyanobakterileri, Çoğalmayı Engelleme Deneyi) göre yeşil alg deneyinde coğalma oranı üzerindeki etkiler.
AT yöntemi C.3 (Alg engelleme deneyi) veya karşılık gelen OECD Deney Yönergesi 201 (Tatlı su Algleri ve Siyanobakterileri,
Çoğalmayı Engelleme Deneyi)'ne göre deney yapın veya deniz türleri için, örneğin ISO 10253'e (Su kalitesi - Skeletonema costatum
ve Phaeodactylum tricornutum ile deniz algı çoğalmasını engelleme deneyi) göre bir deney yapın. Deniz veya tuzlu su türü için, örn:
US-EPA yönergesi OPPTS 850.5400 (Alg Toksisitesi, Kademe I ve II) kullanılabilir.
9.1.3.2. Siyanobakteriler veya diatomların çoğalma oranı üzerindeki etkiler
Fitotoksik ve/veya antimikrobiyal maddeler için gerekmektedir. Tercihen tatlı su türü olmak üzere bir tür ile çalışamalar yapılmalıdır.
ISO 10253'e göre (Su kalitesi - Skeletonema costatum ve Phaeodactylum tricornutum ile deniz alg çoğalmasını engelleme deneyi)
Skeletonema costatum (diatom) veya OECD Deney Yönergesi 201 (Tatlı su Algleri ve Siyanobakterileri, Çoğalma Engelleme
Deneyi)'ne göre Anabaena flos-aquae (tatlı ve tuzlu su ortamlarının siyanobakteri temsilcisi) gibi ek deniz veya tuzlu su türleriyle
deneyler yapın veya maruziyet olması halinde US EPA yöntemi OPPTS 850.5400 (Alg Toksisitesi, Kademe I ve II) gerekli olabilir.
9.1.4.
Biyo-konsantrasyon
Bu veri gerekliliği, 9.1.7 - Biyobirikim ile yakından ilgilidir. Statik biyo-konsantrasyon faktörü (BCF), sabit hal elde edildiğinde
maddenin bir organizmadaki ile sudaki (veya diğer harici ortamdaki) dahili konsantrasyonunun oranıdır. Biyobirikim, farklı yolllar, bir
maddenin organizmada dağılması, sindirilmesi ve dışarı atılması üzerinden net absorpsiyon (alım) sonucunu ifade etmektedir.
Suda yaşayan organizmalarda biyokonsantrasyona yönelik içsel potansiyelinin bir tahmini, fiziksel ve kimyasal özellikler esasında
sunulmalıdır (örn: bölünme katsayısı n-oktanol/su). Yüzey aktif maddeler (yüzey gerilimi 60mN/m'den daha az) ve metaller gibi
parçalayan veya inorganik maddeler için, toksikokinetik çalışmalar (metabolizma dahil), kalıntı çalışmaları veya suda yaşayan
organizmalarla ilgili izleme verileri (örn: suda yaşayan organizmalar ve çevre konsantrasyonlarında kalıntı bilgileri) ibraz edilmelidir.
Bilgi gerekliliklerine dair ECHA Rehber dokümanı Bölüm R.7.10.1 Akuatik biyobirikim (ECHA, 2012c)
9.1.4.1.
Tahmin yöntemleri
BCF Tahmini için, TGD (AB, 2003) Bölüm 3'e bakınız.
Akuatik biyobirikimin değerlendirilmesi, gıda zinciri üzerinden maddenin absorpsiyonuyla ilgili biyo-konsantrason faktörünün bir
tahminini içermelidir.
9.1.4.2. Deney ile belirleme
OECD Deney Yönergesi 305 (Balıkta Biyobirikim: Su veya Beslenme Maruziyeti veya AT Yöntem C.13 (Biyo-konsantrasyon: Balıktan
Akış Deneyi)'ne göre deney yapın.
Fizyokimyasal özellikler (örn: log Kow < 3) veya maddenin düşük bir biyokonsantrasyon potansiyeline sahip olduğuna dair diğer
deliller esasında gösterilebilmesi halinde deney ile belirlemenin yapılması gerekli olmayabilir. İyonik türleşme, yüzey aktivitesi ve
metabolik dönüşüm gibi biyobirikimin tüm kritik boyutları, deney ile belirlenmenin gereksiz olduğunun düşünülmesinden önce ele
alınmalıdır.
9.1.5.
115
Mikrobiyal aktivitenin engellenmesi
AT yöntemi C.11 (Biyobozunma: Aktive edilmiş Şlam Solunumunun Engellenmesi ) veya ilgili OECD Deney Yönergesi 209'a (Aktive
edilmiş Şlam, Solunumunu Engelleme Deneyi) göre deney yapın.
Mevcut bilgilerin, maddenin özellikle azotlayıcı bakteriler olmak üzere mikrobiyal büyüme veya işlevin bir engelleyicisi olma
ihtimalinin bulunduğunu göstermesi halinde, çalışma yerine bir azotlaştırma engelleme deneyi yapılabilir.
Atık su arıtma tesisindeki mikro-organizmalarda toksisite hakkında tüm mevcut veriler gözden geçirilmeli ve değerlendirilmelidir.
Bilgi gerekliliklerine dair ECHA Rehberi, R.7b (ECHA, 2012c)'de entegre edilmiş deney stratejisine göre ilave deneyler yapılmalıdır.
9.1.6.
Suda Yaşayan Organizmalar Üzerinde İleri Toksisite Çalışmaları (ADS)
Ekotoksikolojik çalışmalarının sonuçlarının, aktif maddenin akıbeti ve davranışı ve/veya kullanım amaçlarına dair çalışmaların
akuatik ortam için bir riski göstermesi veya uzun süreli maruziyetin beklenmesi halinde, bu Bölümde açıklanan deneylerin bir veya
daha fazlasının gerçekleştirilir. Kısım V'de ürün tipine özgü rehbere ayrıca bakınız.
Kısa süreli deneylerden sonuçlar esasında uzun süreli akuatik toksisite deneylerinin seçimine dair ilave rehber, sırasıyla (ECHA,
2012c) Kısım R.7.8.5.3 Kimyasal Güvenlik Değerlendirmesine dair Sonuçlar olmak üzere (PNEC Türetimi) TGD (AB, 2003)'de
verilmektedir.
İlave ekotoksisite deneyi, kısa süreli toksisitenin ortaya konulmamış olduğu (L(E)C50>100 mg/l) suda yaşayan türler üzerinde normal
şartlarda gerekli olmayabilir; istisnalar suda az çözünebilen maddeler olabilir. Bunlar için, uzun süreli deneyler gerekli olabilir.
9.1.6.1.
Balıklarda kısa süreli toksisite deneyi (ADS)
(a)
Balık Erken Yaşam Aşaması (FELS) Deneyi (ADS)
OECD Deney Yönergesi 210'ye (Balık, Erken Yaşam Aşaması Toksisite Deneyi) göre deney yapın. Uzun süreli balık toksisitesi
verilerinin gerekli olduğu ve maddenin biyolojik olarak birikme potansiyeline sahip olduğu durumlarda gerçekleştirilmelidir. Deniz
ortamları için, deney Cyprinodon variegates ile yapılabilir. Deney yeni döllenmiş yumurtadan başlayarak yumurtalamdan ve
büyümenin erken aşamalarına kadar çeşitli yaşam döngülerini kapsayan balık deneylerinin en hassası olarak kabul edilir. Bunun,
yaşam döngüsündeki hassas aşamalarının hepsi olmasa da birçoğunu kapsadığına inanılmaktadır. FELS deneyi, tam yaşam döngüsü
deneyi ile birlikte, biyobirikimin potansiyel toksik etkilerinin incelenmesine yönelik tek uygun yaklaşımdır.
(b)
Embriyo ve sack fry aşamalarında balık kısa süreli toksisite deneyi (ADS)
AT yöntemi C.15 (Balık, Embriyo ve sac-fry üzerinde kısa süreli deney) veya karşılık gelen OECD Deney Yönergesi 212 (Balık, Embriyo
ve Sac-Fry Aşamalarında Kısa Süreli Toksisite deneyi)'ye göre deney yapın. log Kow < 4'e sahip maddeler için FELS deneyine bir
alternatif olarak kabul edilir. Deniz ortamları için, yönerge, örn: Cyprinodon variegatus gibi çeşitli türler önermektedir. Deney, yeni
döllenmiş yumurtadan yavru aşamasına kadar hassas erken yaşam aşamalarını kapsamaktadır. FELS deneyinden büyük ölçüde daha
kısa ve bu nedenle daha ucuzdur ancak daha hassas olduğu da kabul edilmektedir.
116
(c)
Genç balık büyüme deneyi (ADS)
AT yöntemi C.14 (Genç Balık Büyüme Deneyi) veya ilgili OECD Deney Yönergesi 215'e (Balık, Genç Büyüme Deneyi) göre deney
yapın. Deney, log Kow < 5'e sahip maddeler için FELS deneyine daha kısa ve daha ucuz bir seçenek sunmaktadır. Balık yaşam
döngüsündeki tüm hassas aşamaları incelemek için yetersiz bir süre olduğunun düşünülmesine rağmen, sabit bir süre üzerinden
genç balığın büyümesini kapsamaktadır ve balık toksisitesinin hassas bir gösterfesi olarak kabul edilir.
(d)
Balık tam yaşam döngüsü deneyi (FFLCT) (ADS)
Böyle bir deney, balık üzerinde yapılan diğer uzun süreli çalışmalardan sonuçların önemli göstermesi halinde gerekli olabilir (Kısım II
Bölüm 9.10 - Endokrin aktivitesinin tanımlanmasına ayrıca bakınız).
FFLCT için üzerinde hemfikir olunmuş bir yönergenin halihazırda bulunmamasına rağmen, hazırlanmakta olan mevcut deney
yaklaşımları ve protokollerinin iki gözden geçirmesi mevcut olup yasal gereklilikleri karşılamaya yeterli olabilecektir; Japon medaka
çok nesil deneyi ve tek nesil FFLCT deneyi dahil Deney ve Değerlendirmeye dair OECD Serisi 95 Sayılı Balık yaşam döngüsü
deneylerine dair detaylı gözden geçirme belgesi ve 171 Sayılı Balık Toksisitesi Deney Çerçevesi (OECD, 2012a).
FFLCT'lerin genel olarak kısmi yaşam döngüsü üreme deneylerine göre endokrin bozucularına daha hassas olmasına rağmen, balık
ile iki nesil veya çok nesil deneylerinin hassasiyet te daha ileri bir gelişme sunduğu henüz ortaya konulmamıştır (OECD, 2012a). Buna
rağmen, iki nesil veya çok nesil FFLCT kimyasal toksisitesinin (endokrin ve endokrin-dışı) tüm olası şekillerine ideal bir yanıt sunma
olasılığına sahip olup bu nedenle büyüme ve üreme son noktalarına dair 'altın standardı" bir sonuç sağladığı kabul edilebilir. Böyle
bir deney, maddenin uzun süreli balık toksisitesine dair kesin veriler sağlayabilir, ancak bunlar herhangi bir belirli etki şeklini
göstermek veya bunlara özgü olmak zorunda değildir.
9.1.6.2. Omurgasızlarda uzun süreli toksisite deneyi (ADS)
a) Su piresi büyüme ve üreme çalışması (ADS)
İlgili deney OECD Deney Yönergesi 211 (Daphnia magna Üreme Deneyi).
b) Diğer türler üreme ve büyüme (örn. Mysid) (ADS)
Suda yaşayan böcekler ile deneyler ilk önce böcek öldürücü maddeler veya böcek deri değiştirme hormonları üzerinde etkiye sahip
olduğu kabul edilen maddeler veya böcek büyümesi ve gelişimi üzerinde diğer etkilere sahip maddeler için yapılmalıdır. Hassas
yaşam döngüleri, özel alım yolları ve diğer modifikasyonları kapsayan deneyler gerekli olabilir. Kullanılan deney türü ve maruziyet
koşulları seçim mantığı sağlanmalıdır. Deniz ortamı için Mysidopsis bahia türü karides, tercih edilen deney türü olup ilgili deney US
EPA yönergesi OPPTS 850.1350 (Mysid Kronik Toksisite Deneyi)'dir. İlgili tatlı su türleri için, Kısım II Bölüm 9.1.6.2(c)'ye bakınız.
Diğer deniz türleri ve organizma grupları için deney yöntemleri bulunmaktadır, örn:
Polychaetous Annelids: ASTM E1562 'Polychaetous Annelids ile Akut, Kronik ve Yaşam Döngüsü Akuatik Toksisite
Deneyleri için Standart Rehber'.
Nitocra spinipes (copepod, deniz): Danimarka Standardı DS 2209:1990 (Su kalitesi - Nitocra Spinipes ile akut
ekotoksikolojik deney - Statik yöntem).
Bilimsel literatür veya başka bir yerde açıklanan deniz ve/veya tatlı su aamphipod, bivalve, crustacean ve echinoderm türleri gibi
çeşitli taksonomik gruplar için akuatik deney yöntemleri, Deney ve Değerlendirmeye dair OECD Serisi, No 11 (Pestisitler ve Sanayi
Kimyasalları için Akuatik Deney Yöntemlerine dair Detaylı Gözden Geçirme Belgesi)'nde konsolide edilmektedir. Deneyi yapılan
türler maruz kalan ortamın temsilcisi olmalıdır.
117
c) Diğer türler büyüme ve ortaya çıkma (örn. Mysid) (ADS)
Suda yaşayan böcekler ile deneyler ilk önce böcek öldürücü maddeler veya böcek deri değiştirme hormonları üzerinde etkiye sahip
olduğu kabul edilen maddeler veya böcek büyümesi ve gelişimi üzerinde diğer etkilere sahip maddeler için yapılmalıdır. Hassas
koşulları seçim mantığı sağlanmalıdır.
Chironomus sp. için ilgili deney OECD Deney Yönergesi 219 (Alkollü Su Kullanarak Tortu-Su Chironomid Toksisitesi)'dir. Maddenin
tortuda birikme ihtimali mevcut ise, alkollü tortu için OECD Deney Yönergesi 218 Chironomus sp. yöntemi ana maruziyet yolunu
yansıtmak için kullanılmalıdır (bakınız Kısım II Bölüm 9.1.9. - Tortuda yaşayan organizmalarla ilgili çalışmalar).
Başka bir ilgili böcek türü ise Chaoborus sp.'dir (Chaoborus obscuripes, Chaoborus flavicans, Chaoborus crystallinus and Chaoborus
americanus gibi çeşitli türler).
Tatlı su pelajik ortamı için mayıs sinekleriyle (Cloeon sp., Stenonema sp. and Epeorus sp.) kronik deney yöntemleri, bilimsel
literatürde açıklanmaktadır ve maruziyet ile motive olması halinde ele alınabilir. Bu deneylere, Akuatik deney yöntemlerine dair
OECD gözden geçirme belgesinde (rutin deneyler için fizibiliteleriyle ilgili olarak) nispeten yüksek bir genel değerlendirme puanları
verilmiştir (11 Sayılı Deney ve Değerlendirme OECD Serisi, Pestisitler ve Sanayi Kimyasalları için Akuatik Deney Yöntemleri hakkında
Detaylı bir Gözden Geçirme Belgesi (OECD, 1998).
9.1.7.
Uygun akuatik türlerde biyobirikim (ADS)
Biyobirikim çalışmaları, madde yüzey aktivitesine (ön: <1 g/l konsantrasyonunda <60 mN/m yüzey gerilimi) veya biyobirikimi
gösteren yapısal özellikler (örn: pyridinium bileşikleri durumunda olduğu gibi) sahip olduğunda yapılmalıdır.
Deney için diğer gerekçeler de bulunabilir. İkincil zehirlenme riski bulunduğunda balık ile bir deney gerekmektedir. Deniz ortamları
için, Cyprinodon variegatus AT yöntemi C.13(Biyokonsantrasyon: Balık Akış Deneyi) veya tercihen karşılık gelen OECD Deney
Yönergeleri 305 (Balıkta Biyobirikim: Su ve Beslenme Maruziyeti)'ne göre deneyi yapılmalıdır. Diğer bir dizi balık türleri üzerinde de
bu yöntem ile deney yapılabilir. Hızlı büyümeye sahip genç ömür aşaması sırasında deney, büyüme seyrelmesinin geniş bir şekilde
sonucu etkileyebileceğinden kaçınılmalıdır. Herhangi bir durumda, bu faktör için sonuçları düzeltmek amacıyla balığın ağırlığı
belirlenmelidir (OECD, 2012a).
Omurgasızlar ile çalışmalar, özellikle deniz veya tuzlu ortamlarına doğrudan bir salınımın meydana gelmesi halinde bazı ürün tipleri
için gerekli olabilir (Kısım V'deki ürün türüne özgü rehbere ayrıca bakınız). Çeşitli türler için uygun deney protokolleri mevcuttur:
Mytilus edulis (midye, deniz); Pecten spp. (deniz tarağı, deniz); Crassostrea gigas veya C. virginica (istiridye, deniz) ASTM
E1022 (Balıklar ve Tuzlu Su Çift Kabuklu Yumuşakçalar ile Biyokonsantrasyon Deneylerin Yapılmasıyla ilgili Standart Rehber
dokümanı).
Nereis virens veya Capetella sp. (polychaetes, deniz), Macoma balthica, M. nasuta veya Yoldia imatula (midye, deniz);
Diporeia sp. (amphipod, tatlı su); Chironomus tentans (tatarcık, tatlı su); Hexagenia sp. (mayıs sineği, tatlı su) ASTM E1688
(Bentik Omurgasızlar ile Tortuyla İlişkili Kontaminantların Biyobirikimin Belirlenmesine Yönelik Standart Rehber
dokümanı).
Crassostrea virginica (istiridye, deniz): US-EPA OPPTS 850.1710 (İstiridye BCF)
118
9.1.8.
Risk altında olduğuna inanılan herhangi bir diğer spesifik, hedef dışı organizmalar (flora ve fauna) üzerindeki etkiler
Aktif maddenin kullanımları veya salınımlarından, diğer akuatik türlerde tespit edilen etkiler veya ön risk değerlendirmesinden
endişelerin doğması halinde balık, mikroalgler ve omurgasızlar dışındaki hedef-dışı organizmalar için veriler gerekli olabilir. Bu,
tortuda yaşayan organizmalar ve sucul bitkiler, kabuklu deniz hayvanlarında birikme ve yok etme üzerine deneyler veya ek tuzlu su
veya deniz organizmaları ile deneyleri içerebilir.
9.1.9.
Tortuda yaşayan organizmalarla ilgili çalışmalar (ADS)
Aktif bir maddenin sucul bir tortuda birikimi, çevresel akıbet çalışmaları ile gösterilmesi veya tahmin edilmesi halinde, tortuda
yaşayan organizma üzerindeki etkisi de değerlendirilmelidir. Belirli ürün türleri için (Kısım V'deki ürün türüne özgü Rehber
dokümana bakınız) veya denge bölmeye dayanan tortu için risk değerlendirmesi bentik bölüm üzerinde bir risk olasılığı göstermesi
halinde deney gerekli olabilir.
Deney türlerinin seçimi, tortu organizmaları arasında farklı maruziyet yollarını yansıtmak için farklı taksonomik gruplarının
temsilcileri yanı sıra habitat ve beslenme stratejisinin mevcut olmasıdan dolayı, biyolojik özelliklere bağlı etki şekli bilgileri esasında
yapılmalıdır. Bu bağlamda, epibentik tortul yiyenler (Chironomidler) ve endobentik tortul sindirenler(Oligochaetes) arasında bir
ayrım yapılabilir. Farklı türlerden ziyade farklı içerik tortuları arasında bir ayrım yapmak için, tortu farklılaşmasının, tür hassasiyeti
olarak deneyin sonucu ile ilgili olabileceği de kabul edilmektedir. Tortu çalışmaları için varsayılan organik maddeye normalleştirme,
TGD (AB, 2003)'te öngörülmemektedir. Ancak, organik madde içeriğinin çalışma kalitesini etkileyebilecek olmasından dolayı Rehber
dokümana uygun olup olmadığı veya bundan son derece sapıp sapmadığı açık bir şekilde belirtilmelidir.
Organizmalar, alkollü tortuya maruz bırakılmalıdır. Deneyin gerekli olduğu maddelerin tipik olarak çok hidrofobik maddeler veya
tortuya kovalent bağ ile bağlanan maddeler olmasından dolayı alkollü tortu mevcudiyeti temel bir öneme sahiptir. Uzun süreli
deneyler yapılmalıdır ve ilk aşamada bir uzun süreli NOEC veya EC10 değeri yeterli olmalıdır. Bu değer, ölçülen toplu tortu
konsantrasyonuna bağlı olacaktır. PNEC'in daha da belirli hale getirilmesi gerekliyse, farklı habitat ve beslenme stratejilerine sahip
deney türleri, olası farklı maruziyet yollarını yansıtmak için tercih edilebilir.
Aşağıdaki tavsiyeler, deney türleriyle ilgili olarak yapılabilir. Tavsiye edilen türler, beslenme ve habitat stratejisiyle birbirini
tamamlamaktadır:
Uzun süreli Chironomid toksisite deneyi (alkollü tortu). OECD Deney Yönergesi 218 (Alkollü Tortu Kullanmak suretiyle
Tortu-Su Chironomid Toksisitesi). Bu deney ilk önce böcek öldürücü maddeler veya böcek deri değiştirme hormonları
üzerinde etkiye sahip olduğu kabul edilen maddeler veya böcek büyümesi ve gelişimi üzerinde diğer etkilere sahip
maddeler için yapılmalıdır.
Uzun süreli Oligochaete deneyi (alkollü tortu). Deney gerekliyse, farklı habitat ve beslenme stratejisini yansıtmak için bir
endobentik tortu sindiriciler tercih edilmelidir. Tubifex sp. veya Lumbriculus sp gibi oligochaetes uygun adaylar olabilir. Bu
türler için standartlaştırılmış deneyler, OECD Deney yönergesi 225 (Alkollü Tortu Kullanılarak Tortu-Su Lumbriculus
Toksisitesi Deneyi), ASTM E1367 (Estuarine ve Deniz Omurgulaları ile Tortuyla İlişkili Kontaminantların Toksisitesini
Ölçmek için Standart Deney Yöntemi) ve ASTM E1706 - (Tatlı Su Omurgasızlarıyla Tortuyla İlişkili Kontaminantların
Toksisitesini Ölçmek için Standart Deney Yöntemi).
Gammarus sp. veya Hyalella sp. ile uzun süreli deney (alkollü tortu). Bu, etki değerlendirmesinde belirsizliği azaltmak için
üçüncü bir tür ile deneyin gerekli olması halinde dikkate alınabilir. Alternatif olarak, ikinci tortu numunesi ile deney
dikkate alınabilir. Gammarus sp. ve Hyalella sp. epibentik tortul yiyenlerdir, ancak Chironomus sp ile arasında fark, tüm
ömür döngüsünü tortuda geçiren farklı taksonomik gruplara ait olmayla ilişkili değildir. Standartlaştırılmış deneyler ASTM
E1367 ve E1706'da açıklanmaktadır.
9.1.10.
119
Sucul bitkiler üzerinde etkiler (ADS)
OECD Deney Yönergesi 221'e göre Lemma sp ile deney (Lemna sp. Büyüme Engelleme Deneyi), deney bileşenin bitki öldürücü
aktiviteye sahip olduğu durumlarda bitki öldürücüler, bitki büyümesini yönlendiriciler için gerçekleştirilmelidir. Deney, yaprak
sayısına dayanarak büyümenin ve ürünün engellenmesi ve yaprak alanı, kuru ağırlık veya taze ağırlık gibi ikinci bir değişkene dair
bilgiler sağlamalıdır.
Deney bileşiğinin bir oksin engelleyicisi olması halinde veya etkililik verilerinden veya karasal hedef dışı bitkiler ile deneyden iki
çenekli bitki türlerine yüksek toksisite için net belirtilerin bulunması halinde, iki çenekli türler kullanılarak bir deney yapılmalıdır.
Özellikle Myriophyllum sibiricum için bir deney protokolü mevcuttur, ASTM E1913 (Suya Daldırılmış Sucul Bitki, Myriophyllum
sibiricum, Komarov ile Deney Tüplerinde Statik, Aksenik, 1 gün Fitotoksisite Deneyleri için Standart Rehber doküman) ancak yerine
yeni bir standart getirilmeden iptal edilmiştir. Bir dizi tatlı suda büyüyen sucul bitkiler için daha genel kurallar ASTM E1841 (Tatlı
Suda Büyüyen Sucul Bitkiler ile Yeni Fitotoksisite Deneyleri Gerçekleştirme için Standart Rehber doküman)'de bulunmaktadır.
Deneyler, su bitkileri üzerindeki etkiye değerlendirmek için yeterli bilgiler sağlamalı ve filizlenme uzunluğunun engellenmesi, kök
adedinin engellenmesi ve taze veya kuru ağırlığın engellenmesine dair bilgiler içermelidir.
9.2.
Karasal toksisite, ilk deneyler (ADS)
Bu deneyler, denge bölümleme yöntemine dayanan karasal bölüm için risk değerlendirmesinin karasal bölüm için bir önemi
bulduğunu göstermesi veya doğrudan veya uzun süreli maruziyetin bulunması halinde gerekmektedir. Potansiyel sürekli
maruziyetin bulunması halinde, bunun yerine, uzun süreli deney (Kısım II Bölüm 9.3'e bakınız) dikkate alınmalıdır. Bazı ürün türleri
için, bu deneyler temel veri grubu ile birlikte gerekli olacaktır (detaylar için Kısım V'deki ürün türüne özgü rehber dokümana
bakınız). Eşit bölümleme yöntemine dayanan PNEC'e göre karasal bölüm için daha gerçekçi bir PNEC'in türetilmesine imkan tanımak
için 9.2.1 - 9.2.3 arasındaki tüm üç hususta yer alan ekotoksisite verilerinin ibraz edilmesi gerekmektedir.
Toprak solucanları, karasal bitkiler ve karasal mikro-organizmalardan tüm etki konsantrasyonları, PNEC'in türetilmesi için bir etki
değeri seçmeden önce TGD standart toprak organik madde içeriğine (%3.4) dönüştürülmelidir (AB, 2003). TGD'de ifade edildiği
üzere, söz konusu iyonik olmayan organik maddenin bağlayıcı davranışının log Kow'u ile baskın bir şekilde yönlendirildiğinin ve
organizmaların gözenek suyu üzerinden baskın bir şekilde maruz kaldığının varsayılabilmesi halinde bu ancak uygundur.
120
9.2.1.
Toprak mikro-organizmaları üzerindeki etkiler (ADS)
Bir veya daha fazla deney yapılmalıdır:
AT yöntemi C.21 (Toprak mikroorganizmaları: Azot Dönüşüm Deneyi) veya karşılık gelen OECD Deney Yönergesi 216
(Toprak Mikro-organizmaları, Azot Dönüşüm Deneyi) veya AT Yöntemi C.22 (Toprak Mikro-organizmaları: Karbon
Dönüşüm Deneyi) veya karşılık gelen OECD Deney Yönergesi 217 (Toprak Mikro-Organizmaları, Karbon Dönüşüm Deneyi)
göre topraktaki azot dönüşümü ve/veya karbon mineralleşmesi üzerindeki etkilere dair bir deney.
ISO 14238:2012 (Toprak kalitesi - Biyolojik yöntemler - toprakta azot mineralleşmesi ve azotlaşması ve kimyasalların bu
süreçler üzerindeki etkisinin belirlenmesi) veya BBA yönergesi Kısım VI, 1.1 (Toprak mikroflorasının aktivitesi üzerindeki
etkiler) veya DIN EN ISO 23753-2 (Toprak kalitesi - Topraklarda dehidrojenazın belirlenmesi - Kısım 2: İyodotetrazolyum
klorürün kullanıldığı yöntem)'ye göre toprak hedef dışı mikro organizmaların engellenmesi için bir deney.
9.2.2.
Toprak solucanları veya diğer toprakta yaşayan hedef-dışı omurgasızlar üzerindeki etkiler (ADS)
Lumbricina (toprak solucanı): AT yöntemi C.8 (Toprak Solucanları üzerindeki Toksisite) veya ilgili OECD Deney Yönergesi
207'e (Toprak solucanları, Akut Toksisite Deneyleri) göre deney yapın.
ASTM yöntemi E2172 (Nematod Caenorhabditis elegans ile Laboratuvar Toprak Toksisitesi Deneyleri için Standart Rehber
doküman)'e göre Caenorhabditis elegans (nematod)
Böcek öldürücü maddeler için, arthropod kısa süreli akut maruziyet çerçevesinde sağ kalımı değerlendirmek için tercih edilen deney
türüdür. Örneğin, bitki koruma ürünlerinin hedef-dışı arthropod'lar üzerindeki yan etkilerini değerlendirmek için IOBC Yönergesine
göre Aleochara bilineata (tokmak böceği), Poecilus cupreus (toprak böceği), or Pardosa sp. (kurt örümceği) (IOBC, 2000). Hassas
koşulları seçim mantığı sağlanmalıdır.
9.2.3.
Bitkiler üzerinde akut toksisite (ADS)
OECD Deney Yönergesi 208 (Karasal Bitki Deneyi: Fidelerin Ortaya Çıkması ve Fide Büyüme Deneyi) veya OECD Deney Yönergesi 227
(Karasal Bitki Deneyi: Bitkisel Canlılık Deneyi)'e göre deney yapın. Etki şekli ile fidenin ortaya çıkması veya fide canlılığının
etkilendiğinin açık bir şekilde ortada konulabildiği yerlerde, sadece ilgili deney yapılmalıdır. Maruziyet iz yolu da hangi deneyin
yapılacağını idare etmelidir. Püskürtme sapması ile çevreye yayılan aktif maddeler için, ek olarak bitki yüzey işleme ile bir deney
yapılmalıdır.
Farklı tek çenekli ve çift çeneklilerden oluşan farklı taksalardan türlere dair veriler, en az bir azot sabitleyici tür (örn: Leguminosae)
dahil sağlanmalıdır. Bu OECD Deney Yönergesine göre en az üç tür üzerinde deney yapılmış olmalıdır.
9.3.
Karasal deneyler, uzun süreli (ADS)
Bu deneyler, akut toksisite deneylerinden sonuçlara dayanan karasal bölüm için risk değerlendirmesinin bir önemi göstermesi veya
potansiyel sürekli maruziyet mevcut ise gerekli olabilir. Risk değerlendirmesi için, Toprak mikroorganizmalarının engellenmesine
dair deneyden NOEC (Kısım II Bölüm 9.2.1) uzun süreli bir sonuç olarak kullanılabilir. Akut bitki çalışmasından NOEC (Kısım II Bölüm
9.2.3) akut deneyler esasında toprak solucanları ve mikroorganizmaların daha hassas olması halinde uzun süreli bir sonuç olarak
kullanılabilir. Akut deneylerin bitkilerin en hassas grup olduğunu göstermesi halinde, bitkiler için kronik bir deney (ISO 22030
'Toprak kalitesi - Biyolojik yöntemler - Daha yüksek bitkilerde kronik toksisite) gerekmektedir.
TGD (AB, 2003),
Bilgi gereklilikleri ve kimyasal güvenlik değerlendirmesine dair ECHA Rehber dokümanı Kısım R.7.11.5.3 Kimyasal Güvenlik
Değerlendirmesinde kullanım için uygunluk kararı (ECHA, 2012c)
121
9.3.1.
Toprak solucanları veya diğer toprakta yaşayan hedef-dışı omurgasızlar ile üreme çalışması (ADS)
OECD Deney Yönergesi 222 (Toprak Solucanı Üreme Deneyi (Eisenia fetida/Eisenia andrei)), alternatif olarak ISO 11268-1
(Toprak kalitesi - Kirleticilerin toprak solucanları üzerindeki Etkileri - Kısım 1: Eisenia fetida/Eisenia andrei üzerindeki akut
toksisitenin belirlenmesi)'ne göre Lumbrician (toprak solucanı)
OECD Deney Yönergesi 220 (Enchytraeid Üreme Deneyi), alternatif olarak ISO 16387 (Toprak kalitesi - kirleticilerin
Enchytraeidae (Enchytraeus sp.) üzerindeki etkileri - Üreme ve sağ kalım üzerindeki etkilerin belirlenmesi)'ne göre
Enchytraeid (enchytraeid solucan)
böcek öldürücü maddeler ve böcek deri değiştirme hormonlarını engellediğini kabul edilen veya böcek büyüme ve gelişmesi
üzerinde diğer etkilere sahip olan maddeler için, bir arthropod tercih edilen deney türüdür. OECD Deney Yönergesi 226 (Yırtıcı
böcek (Hypoaspis (Geolaelaps) aculeifer) toprakta üreme deneyine göre Hypoaspis (Geolaelaps) aculeifer (yırtıcı böcek); OECD
Deney Yönergesi 232 (Toprakta Collembolan Üreme Deneyi), alternatif olarak ISO 11267 (Toprak kalitesi - toprak kirleticileri ile
Collembola (Folsomia candida) üremesinin engellenmesi) göre Folsomia candida (yay kuyruk böceği), IOBC'ye (IOBC, 2000) göre
Aleochara bilineata (tokmak böceği), Poecilus cupreus (toprak böceği), or Pardosa sp. (kurt örümceği). Hassas yaşam döngüleri, özel
alım yolları ve diğer modifikasyonları kapsayan deneyler gerekli olabilir. Kullanılan deney türü ve maruziyet koşulları seçim mantığı
sağlanmalıdır.
9.4. Kuşlar üzerindeki etkiler (ADS)
Bazı ürün türleri için, kuşlara doğrudan maruziyetinin mümkün olduğu hallerde, kuşlar ile deneyler gerekmektedir. Bu, ayrıca
memeli toksisite verileri veya biyobirikim verilerinin sonuçları üzerinde kuşlar için ilk risk değerlendirmesinin önemi gösterdiği bir
durumdur.
Ancak, kuş deneyleri, yüksek hayvan esenliği önemleriyle ilişkili olup sonuçların sadece sınırlı yasal ve bilimsel kullanım ile ilgili olma
riski bulunmaktadır. Bu, aşağıdaki Kısım II Bölüm 9.4.1'de gösterildiği üzere akut ağız yolu toksisite çalışması için özellikle bir önem
arz etmektedir.
Bilgi gereklilikleri ve kimyasal güvenlik değerlendirmesine dair rehber doküman (ECHA, 2012c);
Kuşlar ve Memeliler için Risk Değerlendirmesine dair EFSA Rehber Dokümanı. (EFSA, 2009a)
122
9.4.1.
Akut ağız yolu toksisitesi (ADS)
OECD Deney Yönergesi 223 (Kuşlar için Akut Ağız Yolu Toksisitesi Deneyi) veya Pestisitlerin Çevresel Akıbeti ve Ekotoksisitesi için
SETAC Prosedürleri (SETAC, 1995). Deneylerde kullanılan en yüksek dozun 2000 mg/kg beden ağırlığını aşmaması gerekmektedir.
Akut ağız yolu toksisite çalışması sadece PNEC türetimi için sınırlı bir kullanıma sahiptir. Bu göre, bu çalışma sadece son çare olarak
kullanılmalı ve örn: maruziyet rejimi, çevresel akıbet ve maddenin etki şekli yanı sıra belirli bir çalışmanın risk değerlendirmesiyle
ilişkisi dikkate alınmak suretiyle özenli bir şekilde seçilmelidir. Alternatif deneyden kaçınma yaklaşımları sonuna kadar kullanılmalı
ve ilgili durumlarda, bir gıda kaçınma çalışması (Kuşlarla ilgili deneylerin kaçınılmasına dair OECD Taslak Rehber dokümanı (OECD,
2011) peletlerin sindirimi gibi doğrudan ağız yolu maruziyetin mantıklı olup olmamasını araştırmak için gerçekleştirilmelidir.
9.4.2. Kısa süreli toksisite - en az bir türde (tavuklar, ördekler ve kazalar dışında) sekiz günlük beslenme çalışması (ADS)
OECD Deney Yönergesi 205'e (Kuş Beslenmesi Toksisitesi Deneyi) göre deney yapın. Üreme üzerindeki etkilerle ilgili deneyin (Kısım
II Bölüm 9.4.3) mevcut ise, bu deney gerekli değildir.
Kısa süreli beslenme çalışması, yorumu engelleyebilecek önemli bir metodolojik sınırlamalar ile ilişkili olmak ile eleştirilmektedir
(EFSA, 2009b). PPR Panelinden tavsiyeler esasında (EFSA, 2009b), kısa süreli beslenme çalışması, sadece memeli çalışmalarından
etki şekli ve/veya sonuçlarının kısa süreli çalışma ile ölçülen beslenme LD50 potansiyelinin akut bir ağız yolu çalışmasına dayanan
LD50'den daha az olduğunu gösterdiği maddeler için yapılmalıdır. Bu, örneğin, flocoumafen gibi antikoagulanların ve organoklorür
bileşiklerinin bir çoğu için geçerlidir. Kısa süreli beslenme deneyi, açık bir şekilde gerekçesi ortaya konulmadığı sürece herhangi bir
başka amaç için yapılmamalıdır. Çalışma için gerekçe sunulduğunda, bu sadece tek bir tür ile yapılmalıdır. Kısa süreli beslenme
deneyi, daha kısa bir (bir gün) çalışmada daha az kuş ile yeterli bir şekilde elde edilebileceğinden sadece gıda kaçınması
potansiyelini ortaya koymak için kullanılmamalıdır.
9.4.3.
Üreme üzerindeki etkiler (ADS)
OECD Deney Yönergesi 206'e (Kuş Beslenmesi Toksisitesi Deneyi) göre deney yapın.
Beslenme toksisitesi çalışmasının LC5O'nin 2000 mg/kg gıda üzerinde olduğunu göstermesi halinde çalışmanın yapılması
gerekmemektedir.
9.5. Arthropodlar üzerindeki etkiler (ADS)
Arılar ve/veya diğer faydalı arthropodlar üzerinde bir deney, açık havada kullanılan diğer arthropodları kontrol altına almak için
böcek öldücüler, kene öldürücüler ve ürünlerdeki maddeler için gerekli olabilir, örn: sisleme gibi büyük ölçekli açık hava
uygulamaları (örn: insan sağlığı nedenleriyle sivrisineklere karşı ürün türü 18 ürünleri). Ek olarak, arılara sistemik böcek öldürücü
maruziyetin de nicelendirilmesi gerekmektedir. Bilgi mevcut değil ise, kalitatif bir değerlendirme yapılmalıdır.
Arthropodlar üzerindeki etkiler, sadece iç mekan uygulamalarında kullanım için değerlendirilmelidir. Örneğin, büyük soğutma suyu
sistemleri veya açık hava sprey kullanımlarından meydana gelen akıntılar durumunda deneyler gerekli olabilir.
9.5.1.
Bal arıları üzerindeki etkiler (ADS)
Arılarda akut ağız yolu ve/veya temas toksisitesi üzrine deneyler, OECD Deney Yönergesi 213 (Bal arıları, Akut Ağız Yolu Toksisitesi
Deneyi) ve ilgili OECD Deney Yönergesi 214 (Bal arıları, Akut Temas Toksisitesi Deneyi)'ne göre yapılmalıdır. EPPO PP 1/170/(3) (Bal
Arılarındaki Yan Etkiler) olarak arılar üzerinde yan etki deneyleri için yönergeler ve yarı alan koşulları altında kuluçka deneyi için
Deney ve Değerlendirme üzerine 75 Sayılı OECD Serisi (Bal Arısı (Apis Mellifera L.), Yarı Alan Koşullarında Kuluçka Deneyi Rehber
Dokümanı).
123
9.5.2.
Diğer hedef dışı karasal arthropodlar, örn: yırtıcılar (ADS)
Bal arılarına ek olarak deneyi yapılacak olası türler, Bitki koruma ürünlerinin, hedef-dışı arthropodlar üzerindeki yan etkilerini
değerlendirmek için IOBC Yönergelerine göre, örneğin, Chrysoperla carnea (yaygın yeşil kanatlı böcek), Trichogramma cacoeciae
(Hymenoptera yumurta parasitoyidi), Coccinella septempuna (uğur böceği) veya Aleochara bilineata (tokmak böceği) (IOBC, 2000).
Hassas yaşam döngüleri, özel alım yolları ve diğer modifikasyonları kapsayan deneyler gerekli olabilir. Kullanılan deney türü ve
maruziyet koşulları seçim mantığı sağlanmalıdır.
9.6.
Biyo-konsantrasyon, karasal (ADS)
Toprağa salındığında, içsel biyokonsantrasyon potansiyelinin, asgari olarak, maddenin fiziksel kimyasal özellliklerine dayanarak
tahmin edilmesi gerekmektedir (örn: bölümleme katsayısı, yüzey aktif maddeler ve parçalayıcı veya inorganik maddeler).
TGD (AB, 2003); Bilgi gereklilikleri ve kimyasal güvenlik değerlendirmesine dair ECHA Rehber Dokümanı Kısım R.7.10.8
Karasal Biyobirikim (ECHA, 2012c)
9.7.
Biyo-birikim, karasal (ADS)
Biyo-birikim, biyokonsantrasyon ve biyobüyütmeden kaynaklanır ve bu nedenle biyokonsantrasyonun değerlendirilmesiyle
yakından ilgilidir.
Tarama veya birinci kademe yaklaşımları için, ilgili hesaplama yöntemleri (örn: s veya korelasyon) her bir durumda yeterli düzeyde
gerekçelendirilmesi ve kabul edilebilir olması halinde bir maddenin karasal biyobirikim potansiyelini tahmin etmek için kullanılabilir.
Karasal biyobirikime dair deneysel çalışmalar, deney dışı yöntemler ve/veya biyokonsantrasyon çalışmalarından bilgilerin önemi
göstermesi halinde garanti edilebilir. Karasal oligochaetes'teki biyobirikim için tavsiye edilen deney protokolleri OECD Deney
Yönergesi 317 (Karasal Oligochaetes'teki Biyobirikim ve ASTM E1676 (Lumbricid Toprak Solucanı Eisenia Fetida ve the Enchytraeid
Potworm Enchytraeus albidus ile Biyobirikim veya Laboratuvar Toprak Toksisitesi Deneylerini Yapmak için Standart Rehber
Doküman). Uygun tortuda yaşayan omurgasızlar ile biyobirikim deneylerinin sonuçları (Kısım II Bölüm 9.1.7) delili ağırlığı
yaklaşımında kullanılabilen yararlı karşılaştırmalı bilgiler sağlayabilir. Biyobirikim için tavsiye edilen deney protokolü ABD EPA OPPTS
850.4800 (Bitki Alımı ve Yer Değiştirme Deneyi).
TGD (AB, 2003);
Bilgi gereklilikleri ve kimyasal güvenlik değerlendirmesine dair ECHA Rehber Dokümanı Kısım R.7c: R.7.10.8 Karasal
Biyobirikim (ECHA, 2012c)
9.8.
Diğer hedef-dışı, akuatik olmayan organizmalar üzerindeki etkiler (ADS)
Uzun süreli karasal deneylere dayanan risk değerlendirmesinin, karasal bölüm için hala bir önemin mevcut olduğunu göstermesi
halinde ilave deneyler (örn: alan deneyleri) gerekli olabilir.
124
9.9.
Memeliler üzerindeki etkiler (ADS)
Veriler, memeli toksikolojik değerlendirmesinden elde edilir. En hassas ilişkili memeli uzun süreli toksikolojik son nokta (NOAEL), mg
deney bileşiği/kg bw/gün olarak ifade edilir ve raporlanır.
Ek olarak, mg deney bileşiği / kg gıda olarak ifade edilen NOEC raporlanmalıdır. Kısım II Bölüm 8.'deki rehber dokümana bakınız.
9.9.1.
Akut ağız yolu toksisitesi (ADS)
Kısım II Bölüm 8.'deki rehber dokümana bakınız.
9.9.2.
Kısa süreli toksisite (ADS)
9.9.3.
Uzun süreli toksisite (ADS)
9.9.4.
Üreme üzerindeki etkiler (ADS)
9.10.
Endokrin aktivitesinin tanımlanması (ADS)
Endokrin bozucu özellikleri belirlemek için bilimsel kriterleri belirleyen Komisyonun devredilmiş görevleri Aralık 2013'ten itibaren
mevcut olacaktır. Bu kriterlerin kabul edilmesi sürecinde, BÜT Ek 5(3) aşağıdaki geçici kriterleri sunmaktadır:
(AT) 1272/2008 sayılı Tüzük uyarınca kategori 2 kanserojen ve kategori 2 üreme için toksik olarak sınıflandırılan veya bu
kategorilerde sınıflandırılma kriterlerini karşılayan aktif maddeler, endokrin fonksiyonlarını bozucu özelliklere sahip olduğu
kabul edilir (Kategori 2 kanserojen ve kategori 1 üreme için toksik olarak sınıflandırılan aktif maddelerin hariç bırakma
kriterlerini karşıladığı kabul edilmektedir).
(AT) 1272/2008 sayılı Tüzük uyarınca kategori 2 üreme için toksik ve endokrin organları üzerinde toksik etkilere sahip
olarak sınıflandırılan veya bu kategorilerde sınıflandırılma kriterlerini karşılayan maddeler endokrin fonksiyonlarını bozucu
özelliklere sahip olduğu kabul edilir.
Ayrıca, Madde 5(1)(d) aktif maddelerin 1907/2006 Sayılı Tüzüğün (AT) 57(f) ve 59(1) Maddelerine uygun bir şekilde endokrin bozucu
özelliklere sahip olarak tanımlanabileceğini ifade etmektedir (insan sağlığı veya çevre üzerinde olası ağır etkilerin bilimsel delili).
Toksisite profili ve etki şekli hakkında bilgiler, diğer ek bilgilerle birlikte detaylı olarak analiz edilmelidir. Ayrıca, OECD 'Endokrin
Bozukluğu için Kimyasal Maddelerin Değerlendirilmesine dair Rehber Dokümanında' (OECD, 2010) açıklandığı üzere tüm mevcut
bilgiler ve Rehberin bir değerlendirmesi de bulunmalıdır.
125
Böyle bir ilk değerlendirmenin bir sonucu olarak, maddenin potansiyel endokrin bozucusu olarak tanımlanması halinde, ek
çalışmalar gerçekleştirme ihtiyacı ve yapılacak çalışmaların türlerine dair yetkili otoritelerin bir anlaşması talep edilmelidir. Balık
deneyi, OECD Deney Yönergesi 229 (Balık Kısa Süreli Üreme Tahlili) ya da
Yönerge 230 (21 gün Balık Tahlili, Östrojenik ve Androjenik Aktivite için Kısa Süreli bir Tarama ve Aromataz Engellemesi)'nin
yapılmasına duyulan ihtiyacı ele almalıdır. Endokrin bozma etkisinin, aromataz engellemesine dayandığının bilindiği özel durumda
(örn: belirli ergosterolsentezi engelleyen mantar öldürücülerde), balık cinsel gelişme deneyi (OECD Deney Yönergesi 234 (Balık
Cinsel Gelişme Deneyi) tercih edilebilir. Sonuçların, endokrinle yönlendirilen etkileri göstermesi halinde, tam bir balık ömür döngüsü
çalışması dikkate alınmalıdır (bakınız Kısım II Bölüm 9.1.6.1) Benzeri bir şekilde, amfibyan deneyine duyulan ihtiyaç dikkate
alınmalıdır (Not: yapılması halinde böyle bir deney, amfibiyanlar üzerindeki riskin genel bir değerlendirmesi için muhtemelen
ölümcüllük dozunun bulunmaması açısından bir ilişkililiğe de sahip olabilir). Kabul edilmiş bir Rehberin bulunmasına kadar, yetkili
otoritenin gerekli belirli deneyleri kabulü alınmalıdır.
126
10.
Örneğin maddenin çevrenin farklı bölümlerindeki olası konsantrasyonlarının yaklaşık tahmini yoluyla çevre üzerindeki maruziyeti
değerlendirebilmek amacıyla, aktif maddenin ve bozunma ürünlerinin çevredeki akıbeti ve davranışıyla ilgili bilgiler gerekmektedir.
Bilgi ayrıca PBT değerlendirmesi (P kriteri) ve sınıflandırma (CLP) ile ilgilidir.
Sağlanan veriler ve bilgiler aşağıdakiler için yeterli olmalıdır:
İlgili süreçlerin türlerinin nispi önemini tespit etmek (kimyasal ve biyolojik bozunma arasındaki denge),
mümkün ise, mevcut bileşikleri tespit etmek,
Mevcut bileşenlerin nispit oranlarını ve asılı parçacıklar dahil su ve tortu arasındaki dağılımlarını oluşturmak ve
Önem arz eden ve hedef dışı türlerin maruz kaldığı veya kalabileceği kalıntıları tanımlama/belirlemeye izin vermek.
Maruziyetle ilgili bilgi gerekliliklerine dair ürün türüne özgü Rehber Kısım V'te verilmektedir.
Akıbet ve ekotoksikolojik çalışmalar ana metabolitler ve önem için nedeni veren ekotoksikolojik olarak ilişkili metabolitler için
gerekmektedir. Bir risk değerlendirmesi yapılmalıdır. Metabolitlerin ilgili bir sınıflandırması için Kısım I Bölüm 1.6'ya bakınız.
Radyo-etiketli deney maddesinin kullanıldığı yerlerde, radyo-etiketler metabolik ve bozunma izyollarının aydınlatılmasını sağlamak
ve aktif madde ve metabolitlerin, reaksiyon ve bozunma ürünlerinin çevrede dağılımının araştırılmasını sağlamak için ilgili yerlere
(bir veya gerekliyse daha fazla) yerleştirilmelidir.
10.1.
Su ve tortudaki akıbet ve davranış
10.1.1.
Bozunma, ilk çalışmalar
Yapılan değerlendirmenin, maddenin bozunması ve bozunma ürünlerini araştırmaya duyulan ihtiyacı göstermesi veya aktif
maddenin genel bir az veya hiç abiyotik bozunmasına sahip olması halinde, 10.1.3 ve 10.3.2'de ve uygun ise 10.4'de açıklanan
deneyler gerekli olacaktır. Uygun deney(lerin) seçimi yapılan ilk değerlendirmenin sonuçlarına bağlıdır.
İlave bilgiler Bölüm IV Deney Stratejilerinde verilmektedir.
10.1.1.1. Abiyotik
(a)
pH fonksiyonu ve parçalanma ürünlerinin bir tanımlaması olarak hidroliz
Bozunma ürünlerinin tanımlanması, herhangi bir numune alma zamanında parçalanma ürünlerinin, eklenen ana bileşiğin
%≥10'unda mevcut olduğunda gerekmektedir.
o
Hidroliz, en az, üç farklı pH-değerinde incelenmelidir. Önerilen sıcaklık aralığı 25 C bildirim sıcaklığını ve alanda karşılaşılan
o
o
sıcaklıkların çoğunluğunu kapsayacak 10-70 C arasıdır (tercihen, en az 25 C altındaki bir sıcaklık ile). Düşük bir hidroliz oranına
o
o
sahip maddeler için, sadece beş gün 50 C'de gerçekleştirilen bir ön deney yeterli olabilir. 50 C'de beş günde %10'dan az hidrolize
sahip bir madde (örn: hidrolitik olarak stabil kabul edilen) hidroliz için ilave deneye ihtiyaç duymamaktadır.
AT yöntem C.7'ye (Bozunma -Abiyotik Bozunma: pH fonksiyonu olarak hidroliz) veya ilgili OECD Deney Yönergesi 111'e (pH
Fonksiyonu olarak Hidroliz) göre deney yapın.
(b)
127
Dönüşüm ürünlerinin tanımlanması dahil suda fotodönüşüm
Belirtilen spesifikasyona sahip saflaştırılmış aktif madde için veriler sunulmalıdır.
İbraz edilen sonuçlar, kuzeyden güney Avrupa bölgelerindeki ışık yoğunluklarına ve spektral dağılıma karşılık gelmelidir, örneğin ilk
ve son baharda 40 ve 65 derece (önerilen ortalama 50 derece) kuzey enlemlerinde. Bu, örn: ekstrapolasyon ile sunulabilir.
Sudaki fotokimyasal bozunma süreçlerinin aktif madde akıbetine olan katkısını değerlendirmek amacıyla, doğrudan ve dolaylı sulu
fotolizin değerlendirilmesi gerekmektedir (Bakınız TGD (AB, 2003), Fasıl II, Kısım 2 Bölüm 2.3.6.2'ye bakınız). Dolaylı sulu fotoliz
oranının bir değerlendirmesi sadece, sulu bozunma süreçlerinin (hidroliz, biyobozunma, doğrudan fotoliz) yavaş olduğu durumlarda
dahil edilmelidir.
OECD Deney Yönergesi 316 (Kimyasalların Suda Fotodönüşümü - Doğrudan Fotoliz), SETAC prosedürler (SETAC, 1995) veya ABD-EPA
OPPTS 835.2210'a göre deney yapınız. Dolaylı fotoliz için, halihazırda uyumlaştırılmış deney yönergesi bulunmaktadır. Dolaylı
fotolizi tahmin etmek için QSAR'lar ilişkili olabilir.
10.1.1.2. Biyotik
Aşağıda, ilk biyobozunma çalışmaları (temel veriler) açıklanmaktadır. Ancak, ilgili çevre bölümleri için simülasyon çalışmalarının
doğrudan yapılması ve ilk biyobozunma çalışmalarını atlamak mümkündür, örn; aşı maddesine toksik olan biyositler için (deney
stratejisiyle ilgili daha fazla bilgi Kısım IV'de verilmektedir).
(a)
Hazır biyobozunabilirlik
Asgari olarak, hazır biyobozunmayla ilgili bir tarama deneyi, ilgili olduğu kabul edilen tüm çevre bölümlerini için bir simülasyon
deneyi mevcut olmadığı sürece, organik bileşikler için her zaman gerekmektedir. AT yöntemleri C.4 ("Hazır" Biyobozunabilirliğin
Belirlenmesi) A-F veya ilgili OECD Deney Yönergesi 301 (Hazır Biyobozunabilirlik) A-F'nin herhangi birine göre deney yapın, özellikle
de aşı maddesine toksik olmakla şüphe edilen kimyasal maddelerin biyobozunabilirliğin değerlendirilmesine ilişkin bu yöntemlerin
Ek'ini dikkate alınız.
(b) Kalıtsal biyobozunabilirlik (uygun ise)
Mevcut ise sağlanabilir (Tüm ilgili çevre bölümleri için bir simülasyon deneyi sağlanmadığı sürece bileşiğin hazır olarak bozunabilir
olmaması halinde). Kalıtsal biyobozunabilirlik üzerine yeni deneyler, simülasyon deneyleri yerine tercih edilir. Takip edilecek bu
deney stratejisi Ek IV'de açıklanmaktadır.
AT yöntemi C.9 (Biyobozunma - Zahn-Wellens Deneyi) veya ilgili OECD Deney Yönergeleri 302 B (Kalıtsal Biyobozunabilirlik: ZahnWellens / EVPA Deneyi) veya 302 C (Kalıtsal Biyobozunabilirlik: Değiştirilmiş MITI Deneyi (II))'ye göre deney yapın.
128
10.1.2.
Adsorpsiyon/desorpsiyon
Adsorpsiyon/desorpsiyon üzerine bir tarama deneyi, AT yöntemi C.18 (Bir Parti Denge Yöntemi Kullanılarak
Adsorpsiyon/Desorpsiyon) 2. kademe veya ilgili OECD Deney Yönergesi 106 (Bir Parti Denge Yöntemi Kullanılarak AdsorpsiyonDesorpsiyon)'ya göre her zaman gerekmektedir. Adsorpsiyon, dağıtım katsayılarının Kd and KOC'nun tek bir konsantrasyon ve
belirlenmesinde adsorpsiyon kinetiği vasıtasıyla aktif madde için beş farklı toprak türünde ve metabolitler için üç farklı toprak
türünde çalışılır. Yönergede açık bir şekilde belirtilmemesine rağmen, taşıma prosedürü tortular için de geçerli olabilir.
Alternatif bir yöntem, HPLC ile adsorpsiyon tahminidir, AT yöntemi C.19 (Yüksek Performans Sıvı Kromatografisi Kullanılarak
Toprakta ve Atık Su Şlamında Adsorpsiyon Katsayısının (KOC) tahmini) veya karşılık gelen OECD Deney Yönergesi 121 (HPLC
Kullanılarak Toprakta ve Atık Su Şlamında Adsorpsiyon Katsayısının Tahmini). Bu yöntem, topraklar, tortular ve şlamın sulu fazları ve
organik yüzeyleri arasında kimyasalın bölümleme davranışının bir tahminini sunar (KOC). Bu tahmin, normal şartlarda, maddelerin ön
maruziyet değerlendirmesi için yeterlidir. Ancak bazı maddeler için HLPC tekniği henüz tam olarak doğrulanmadığı veya geçerliliği
kılınmadığı belirtilmelidir.
Kısım IV'deki deney stratejisi, ilave deneylerin (Kısım II Bölüm 10.1.4, 10.2.4 veya 10.2.5'e göre) gerekli olabileceği durumları
göstermektedir.
İlgili bölüm(ler) için diğer son noktalardan biri için daha yüksek bir kademeli çalışma sağlanmış ise, bu son noktadan vazgeçilebilir.
10.1.3.
Metabolitlerin ve bozunma ürünlerinin tanımlanması dahil bozunma oranı ve yolu (ADS)
10.1.3.1. Biyolojik atık su arıtımı (ADS)
(a)
Aerobik biyobozunma (ADS)
Aşağıdaki 10.1.3.1 (c) STP simülasyonuna bakınız.
(b)
Anaerobik biyobozunma (ADS)
Anaerobik koşullara maruziyetin muhtemel olması halinde anaerobik bozunma çalışması gerekli olabilir.
OECD Deney Yönergesi 311 (Yutulmuş Şlamda Organik Bileşiklerin Anaerobik Biyobozunabilirliği: Gaz Üretiminin Ölçümü ile) veya
ISO yöntem 11734'e göre.
(c)
STP simülasyon deneyi (ADS)
Halihazırda mevcut tek laboratuvar STP simülasyon deneyi, AT yöntemi C.10 (Biyobozunma - Etkinleştirilmiş Şlam Simülasyon
Deneyleri) veya karşılık gelen OECD Deney Yönergesi 303 A (Simülasyon Deneyi - Aerobik Atık Su Arıtımı - A: Etkinleştirilmiş Şlam
Üniteleri). Orijinal versiyonunda, bu deney biyolojik bozunma ve adsorpsiyon ve uçuculuk gibi diğer yok etme süreçleri arasında bir
ayrım getirememektedir. Son yıllarda, 'etkinleştirilmiş şlam üniteleri' deneyinde çeşitli değişiklikler geliştirilmiştir. Sonuç olarak,
asgari olarak, belirtilen deney yönergelerine göre deney sistemlerinde su ve şlamdaki aktif madde ve metabolitlerin miktarını
belirlemek ve sınırlı bir kütle dengesinin hesaplanması mümkündür (uçuculaşma olmaksızın). Komple kütle-dengesi elde etmek için
radyo-etiketli maddeler ile kapalı sistemler kullanılarak deney tasarımları da onaylanmaktadır. Değiştirilmiş deneylerin uluslararası
olarak standartlaştırılmasa bile, sonuçlar maruziyet değerlendirmesinin rafine edilmesinde kullanılabilir.
AT yöntemi C.10 veya OECD Deney Yönergesi 303 A'ya göre bir STP simülasyon deneyinin bugün gerçekleştirilmesi halinde, genel
olarak aşağıdaki gereklilikleri karşılamalıdır:
Sınırlı bir kütle dengesi hesaplamak için atık su ve şlamdaki aktif madde ve metabolitlerin spesifik analizleri.
Mümkün ise, bir kütle dengesi elde etmek için kapalı sistemler ve radyo-etiketli maddelerin kullanımı.
Son yıllarda, radyo-etiketli materyaller kullanılarak nispeten basit deneyler geliştirilmiş olup, örn. bir STP'de aerobik bozunma
hakkına yararlı bilgiler sağlayabilir. Düşük madde konsantrasyonlarının kullanımına izin vermekle birlikte, ana bozunma oranlarını
verir, metabolitlerin oluşumu (ve yok olmasından) sorumludur ve nispeten gerçekleştirilmesi kolaydır. Yine de, bu deneyleri
değerlendirmek için uyumlaştırılmış bir yol bulunmamaktadır; bu nedenle böyle deneyler yapılmadan önce değerlendirme yapan
MSCA ile iletişim kurulmalıdır.
129
10.1.3.2. Tatlı suda biyobozunma (ADS)
Bu bilgiler, doğrudan veya dolaylı olarak su/tortu sistemlerine salınan maddeler veya dönüşüm ürünleriyle ilgilidir. Ayrıca
biyobozunma hakkında deney stratejisi için Kısım V'e bakınız.
(a) Aerobik akuatik bozunma çalışması (ADS)
OECD Deney Yönergesi 309 (Yüzey Suyunda Aerobik Mineralleşme - Simülasyon Biyobozunma Deneyi), ISO yöntem 14592 veya
uyarlanmamış aşı maddesi ile ABD-EPA yönergesi OPPTS 835.3100'a göre deney yapın.
(b) Su/tortu bozunma deneyi (ADS)
Genellikle aerobik koşulları altında bir su/tortu bozunma deneyi gerekmektedir. Anaerobik koşullar altında bir su/tortu bozunma
çalışması, maddenin anaerobik koşullara maruziyetinin oldukça mümkün olması halinde yapılmalıdır (örn: maddenin büyük bir
kısmının tortuda absorbe edilmesi).
AT yöntemi C.24 (Akuatik Tortu Sistemlerinde Aerobik ve Anaerobik Dönüşüm) veya karşılık gelen OECD Deney Yönergesi 308
(Akuatik Tortu Sistemlerde Aerobik ve Anaerobik Dönüşüm).
Su ve tortu aşamasında bulunan metabolit miktarları, ilgili metabolitlerin tanımlanması için eklenir.
10.1.3.3. Deniz suyunda biyobozunma (ADS)
Bir maddenin, önemli miktarlarda deniz ortamlarında kullanılması veya salınması (örn: deniz ortamlarında sürekli olarak kullanıldığı
veya salındığı biliniyor ise) halinde, OECD Deney Yönergesi 306'ya göre bir deniz suyu biyobozunma deneyi (Deniz Suyunda
Biyobozunabilirlik) gerekli olacaktır.
Çevresel olarak ilişkili konsantrasyonlarda deniz suyu ile ISO 14592'nin (sallama şişesi parti deneyi) değiştirilmiş bir versiyonu
uygulanabilir (radyo-etiketli).
Alternatif olarak, değiştirilmiş yönergeye göre deniz suyunda bir su/tortu bozunma çalışması yapılabilir.
130
10.1.3.4. Gübre depolaması sırasında biyobozunma (ADS)
Gübrede biyobozunma üzerine bir çalışma, çiftlikler ve gübre depolarında uygulanan maddeler için, çevreye salınmadan önce
gereklidir. Bu muhtemelen veterinerlik hijyen biyosidal ürünler ve biyosidal haşere ile mücadele ürünleri için geçerlidir. Ayrıca, Kısım
IV Deney Stratejisi ve V Ürün türüne özgü veri grubuna bakınız.
Halihazırda, gübre depolama sistemlerinde biyobozunma deneyi için uyumlaştırılmış bir yönerge bulunmamaktadır. Ancak, birinci
kademe değerlendirmede, gübrede sıfır bozunma dikkate alınabilir.
İlgili bir çalışmanın nasıl yapılacağını somut bir şekilde ele almak için ECHA veya değerlendirme yapan Üye Ülke yetkili otoritesine
başvurunuz. Bir OECD deney yönergesi hazırlık aşamasındadır.
10.1.4. Su/akuatik tortu sistemlerinde adsorpsiyon ve desorpsiyon ve ilgili durumlarda, metabolitlerin ve bozunma ürünlerinin
adsorpsiyonu ve desorpsiyonu (ADS)
Bu bilgiler, doğrudan veya dolaylı olarak su/tortu sistemlerine salınan maddeler veya dönüşüm ürünleriyle ilgilidir. Ayrıca, Kısım II
Bölüm 10.1.2'ye bakınız.
Orada açıklanan deneylere ek olarak, tortular ve atık suyu şlamı ile belirli bir çalışma, adsorpsiyonunun önem arz etmesi halinde, ilk
risk değerlendirmesini rafine etmek için sağlanabilir.
Bu deneyler, AT yöntemi C.18 (Bir Parti Denge Yöntemi Kullanılarak Adsorpsiyon/Desorpsiyon) veya karşılık gelen OECD Deney
Yönergesi 106 (Bir Parti Denge Yöntemi Kullanılarak Adsorpsiyon - Desorpsiyon)'ya göre tortular veya şlam ile tam bir deney
(kademe 3) olarak yapılmalıdır, örneğin; ABD-EPA yönergesi OPPTS 835.1110 (Etkinleştirilmiş şlam sorpsiyon izotermi); veya AT
yöntemi C.24 (Akuatik Tortu Sistemlerinde Aerobik ve Anaerobik Dönüşüm) veya karşılık gelen OECD Deney Yönergesi 308'e
(Akuatik Sistemlerde Aerobik veya Anaerobik Dönüşüm) göre.
Ayrıca Kısım IV'deki deney stratejisine bakınız.
10.1.5.
Tortuda birikme üzerine alan çalışması (ADS)
Tortuda birikmeye dair alan çalışmaları, DT90field> bir yıl veya DT50field> üç ay ise veya laboratuvar deneyleri sırasında, özütlenemeyen
kalıntıların 100 günde %< 5 mineralleşme oranı ile 100 günden sonraki ilk dozun %> 70'i miktarlarında oluşması halinde iki tortu
türünde gerekli olacaktır. Bu tetikleyicilerin karşılanması beklenmediğinden, böyle çalışmaların sağlanmayacağı varsayılmaktadır.
Ayrıca, sonuçlar risk değerlendirmesini rafine etmek için kullanılamaz. Ancak, halihazırda mevcut bir standartlaştırılmış deney
yönergesi bulunmamaktadır. Bazı genel rehber dokümanlar SETAC'tan alınabilir (SETAC, 1995).
10.1.6. İnorganik maddeler: suda akıbet ve davranış hakkında bilgiler (ADS)
Halihazırda bu son noktayı ele alan uyumlaştırılmış bir yönerge bulunmamaktadır.
10.2.
Toprakta akıbet ve davranış (ADS)
Toprakta akıbet ve davranışla ilgili deneyler, ancak toprağa maruziyet mevcut değil ise gerekli hale gelebilir.
Aktif madde için Kısım II Bölüm 10.1.1.2a veya 10.1.1.2b altında belirtilen deneylerden sonuçların, böyle bir ihtiyacı belirtmesi veya
aktif maddenin genel bir düşük veya hiç abiyotik bozunma sahip olmasından dolayı, aşağıdaki paragraflardaki Kısım II Bölüm 10.2
altında açıklanan deneyler gerekmektedir.
Bu paragraf çerçevesinde ibraz edilen veriler, maddenin bozunmasına ek olarak, uçuculuk, ağartma ve bağlı kalıntılara dönüşüm gibi
toprakta ilgili yayılım yollarını netleştirecektir. Biyosidal aktif maddelerin biyobozunmasına dair deney stratejisi (Kısım IV'de Şekil 5
ve metne bakınız) daha spesifik bilgiler sunmaktadır.
10.2.1.
131
Bozunma oranı ve yoluna dair laboratuvar çalışması (ADS)
uygun koşullar altında ilgili süreçlerin tanımlanması ve bir toprak türünde (pH bağımlı yol olmadığı sürece) herhangi bir metabolitin
ve bozunma ürününün tanımlanması dahil. üç ek toprak türünde bozunma oranı üzerinde laboratuvar çalışmaları.
Aerobik bozunma oranı ve yolu, uygun koşulalr altında ilgili süreçlerin tanımlanması ve ana metabolitler, bozunma ürünleri ve bağlı
kalıntıların tanımlanması dahil ≥ 100 gün için bir toprak türünde çalışılmalıdır. Uygun toprak türlerinin seçim için kriterler, maddenin
kendisinin fizyo-kimyasal özelliklerini ele almalıdır (örn: pKa). Bozunma yolunun pH bağımlı olduğuna inanmak için bir nedenin
bulunması halinde, bozunma yolu, farklı bir pH değeri ile en az bir ek toprak için bildirilmelidir. Gerekli sonuçların halihazırda
mevcut olması halinde çalışma kısa bir süreye sahip olabilir.
Aerobik bozunma oranı, aktif madde için ve ana metabolitler için üç ek toprak türünde araştırılmalıdır. Metabolit(ler) için bozunma
oranının aktif madde üzerindeki çalışmadan belirlenebilmesi halinde, metaboli(ler) için ayrı çalışmaların yapılmasına ihtiyaç
duyulmamaktadır. Çalışma, hazır veya kalıtsal biyobozunma deneyinkine göre ilgili çevre koşulları altında bir maddenin %50
bozunmaları (DegT50lab) için gereken sürenin en olası tahminlerini sunmalıdır.
Bu deneyler, AT yöntemi C.23 (Toprakta Aerobik ve Anaerobik Dönüşüm) veya karşılık gelen OECD Deney Yönergesi 307 (Toprakta
Aerobik ve Anaerobik Dönüşüm) veya OECD Deney Yönergesi 304A (Toprakta Kalıtsal Biyobozunabilirlik Deneyi)'ne göre
yapılmalıdır. Sonuçların bağlı kalıntıların %>10 olabileceğini göstermesi halinde, karakterize edilmelidir (bakınız Kısım II Bölüm
10.2.7).
10.2.2. Alan çalışmaları, iki toprak türü (ADS)
Toprakta yayılma çalışmaları, aktif madde, ana metabolitler, bozunma ve reaksiyon ürünleri için çalışmalar, PEC/PNEC soils> 1 ve
o
bir veya daha fazla toprakta, 2 pF değeriyle (emme basıncı) ilgili toprağın nem içeriğinde 20 C'de belirlenen DegT50lab> 60
gün veya
o
bir veya daha fazla toprakta, 2 pF değeriyle (emme basıncı) ilgili toprağın nem içeriğinde 20 C'de belirlenen DegT50lab>
200 gün olduğu koşullarda yapılmalıdır.
Yeraltı suyu için bir tehlikenin mevcut olması halinde, bu çalışmanın sonucu ön risk değerlendirmesini rafine etmek için
kullanılabilir.
Aktif madde/metabolitin bozunma ve dönüşüm parametrelerine dair ek rehberlik, FOCUS Yeraltı suyu (AB, 2002a) ve FOCUS
Bozunma Kinetiğinde (AB, 2011d) sağlanmaktadır.
Toprakta yayılma çalışmaları, %50 ve %90 (DT50 ve DT90) yayılımı için geçen sürenin tahminlerini ve mümkün ise alan koşullarında
aktif maddenin %50 ve %90 (DegT50 ve DegT90) bozunması için geçen sürenin tahminlerini sağlamalıdır. Gerektiği hallerde,
metabolitler, bozunma ve reaksiyon ürünlerine dair bilgiler raporlanmalıdır.
Temsili toprak türlerine dair çalışmalar (BÜT Ek II'de belirtilen şeye karşıt olarak, bilgi normal şartlarda dört farklı tür için
sağlanmalıdır), uygulanan miktarın %>90'nı yayılıncaya kadar devam ettirilmelidir. Çalışmaların maksimum süresi normal şartlarda
24 aydır.
Alan çalışmaları, biyosit olarak kullanımda ilgili emisyon için temsili deney koşullarını kapsamalıdır (örn: kontamine STP şlamının
enjeksiyonu, kontamine gübre, uygun ise yapay matris benzeri boya ve sprey uygulamasından ağartma).
NAFTA Yasal Direktif - DIR2006-01 Karasal Alan Yayılma Çalışmaları Gerçekleştirmek için Rehber Dokümanına göre deney yapın
(NAFTA, 2006).
132
10.2.3.
Toprakta birikme çalışmaları (ADS)
Toprakta birikmeye dair alan çalışmaları, DisT90field> bir yıl veya DisT50field> üç ay ise veya laboratuvar deneyleri sırasında,
özütlenemeyen kalıntıların 100 günde %< 5 mineralleşme oranı ile 100 günden sonraki ilk dozun %> 70'i miktarlarında oluşması
halinde iki toprak türünde gerekli olacaktır.
Deney, aktif maddenin ve toprakta dönüşüm ürünlerinin olasılığını değerlendirmek için yeterli bilgiler sağlamalıdır.
Halihazırda mevcut bir standartlaştırılmış deney yönergesi bulunmamaktadır. Bazı genel rehber dokümanlar SETAC'tan alınabilir
(Boethling, vd. 2009).
10.2.4. En az üç toprak türünde adsorpsiyon ve desorpsiyon ve ilgili durumlarda, metabolitlerin ve bozunma ürünlerinin
adsorpsiyonu ve desorpsiyonu (ADS)
Bu bilgiler, doğrudan veya dolaylı olarak toprağa salınan maddeler veya dönüşüm ürünleriyle ilgilidir.
Ayrıca, Kısım II Bölüm 10.1.2'ye bakınız. Orada açıklanan deneylere ek olarak, halihazırda biyobozunabilir olduğu ortaya konulmadığı
sürece, maddenin doğrudan toprağa maruziyeti durumunda, toprak ile tam ölçekli bir çalışmanın (izotermler, kütle dengesi,
desorpsiyon) sağlanması gerekmektedir.
Aşağıdaki durumlarda, tam ölçekli bir adsorpsiyon deneyi PEC değerini rafine etmek için de uygun olabilir:
Dolaylı maruziyetin (örn: toprakta kontamine atık su şlamının yayılması) bir sonucu olarak ve maddenin hazihazırda
biyobozunabilir olmaması halinde PEC/PNEC > 1,
modelleme sonuçlarının maddenin ilgili konsantrasyonlarının yeraltı suyuna ulaşabileceğini göstermesi (98/83/AT Sayılı
Konsey Direktifi).
AT yöntemi C.18 (Bir Parti Denge Yöntemi Kullanılarak Adsorpsiyon/Desorpsiyon) 2. kademe veya ilgili OECD Deney Yönergesi 106
(Bir Parti Denge Yöntemi Kullanılarak Adsorpsiyon/Desorpsiyon)'ya göre topraklar ile tam bir deney (kademe 3). Uygun toprak
türlerinin seçim için kriterler, maddenin kendisinin fizyo-kimyasal özelliklerini ele almalıdır (örn: pKa).
Kısım IV'de yer alan deney stratejisi hangi sorpsiyon deneyinin sağlanması gerektiğini göstermektedir.
10.2.5.
133
Sorpsiyona dair ilave çalışmalar (ADS)
Bu kısımdaki Bölüm 10.1.2'ye bakınız. Kısım IV'de yer alan deney stratejisi hangi sorpsiyon deneyinin sağlanması gerekli
olabileceğini göstermektedir.
10.2.6.
En az üç toprak türünde hareketlilik ve ilgili durumlarda, metabolitlerin ve bozunma ürünlerinin hareketliliği (ADS)
Birçok durumda, bir maddenin topraktaki hareketliliği, matematiksel model hesaplamalarını yapmak, maddenin adsorpsiyon
katsayısı ve bozunma (ve dönüşüm ürünleriyle) oranlarını işlemek suretiyle ve ayrıca pedolojik ve iklim parametreleriyle
hesaplanabilir.
10.2.6.1. Sütun ağartma çalışmaları (ADS)
Sütun ağartma çalışmaları, son nokta 10.2.4 altında sağlanan adsorpsiyon/desorpsiyon çalışmalarında, güvenilir adsorpsiyon
katsayısı değerlerinin elde edilmesi mümkün olmadığı hallerde yapılmalıdır. Toprak sütun ağartma çalışmaları, beklenen KOC
değerinin yaklaşık 25 L/kg'den az olması halinde KOC'un güvenilir ve yararlı alt limitlerini sağlayabilir.
Deney, aktif maddenin hareketliliği ve ağartma potansiyelini değerlendirmek için yeterli verileri sağlamalıdır.
Çalışmalar, değişen pH, organik karbon içeriği ve dokusuna sahip üç ila dört toprakta yapılmalıdır (deney yönergesine uygun bir
şekilde). En az üç toprak, deney maddesinin hareketli şekilde olduğu bir pH değerine sahip olmalıdır. Deney sırasında, toprak
o
ağartma sütunları, ±2 °C aralığında bir ortam sıcaklığında (18 ve 25 C) karanlıkta saklanmalıdır.
OECD Rehber Dokümanı 312 (Toprak Sütunlarında Ağartma)'ye göre deney yapın.
10.2.6.2. Lisimetre çalışmaları (ADS)
Topraktaki adsorpsiyon ve bozunma verileri ile bir maddenin ilgili miktarlarının yer altı suyuna ulaşabileceğinin gösterildiği
durumlarda, bir açık hava onay çalışmasının gerçekleştirilmesi gerekli hale gelebilir. Açık hava koşulları altında bozulmamış toprakta
bir maddenin hareketliliğine dair uzun süreli bir çalışmanın nasıl yapılacağına dair rehberlik için, OECD Rehber Dokümanı 22 (Açık
Hava Monolit Lisimetre Çalışmalarının Yapılması)'na bakınız.
10.2.6.3. Alan ağartma çalışmaları (ADS)
Kısım II Bölüm 10.2.6.2'ye benzer bir şekilde, OECD Deney Yönergesi 22 (Açık Hava Monolit Lisimetre Çalışmalarının Yapılması).
10.2.7. Bağlı kalıntıların kapsamı ve niteliği (ADS)
Bağlı kalıntıların belirlenmesi ve özelliklerinin bir toprak simülasyon çalışmasıyla birleştirilmesi tavsiye edilmektedir.
Toprak simülasyon çalışmalarının sonuçlarının (Kısım II Bölüm 10.2.1) eklenen aktif maddenin %10'unundan fazlasına karşılık
gelecek şekilde oluşabileceğini göstermesi halinde gereklidir. Deney, radyo-etiketli aktif madde ile SETAC prosedürlerine göre
(SETAC, 1995) yapılmalıdır ve bağlı kalıntıların niteliği, mümkün olduğu sürece, örneğin (Schnitzer, 1982)'ye göre veya OECD Deney
Yönergesi 304A (Toprakta Kalıtsal Biyoçözünebirlik)'e göre bir aseton/metanol-ultrasonik işlem sonrasında karakterize edilmelidir.
Bağlı kalıntıların bulunmadığı, farklı solventler kullanılarak derinlemesine araştırılmalıdır.
Toprakta Kalıcılığa dair DG-AGRI Rehber Dokümanı (AB, 2000c)
Organik Kirleticilerin Çevresel Kalıcılığı: POP Risk Profilleri Geliştirme ve Gözden Geçirme Rehberi (Boethling, vd., 2009)
134
10.2.8.
Diğer toprakta bozunma çalışmaları (ADS)
Böyle ilave çalışmalar, farklı salınım koşullarında bozunma oranlarını ve toprakta ana bozunma yollarını detaylı olarak
tanımlamalıdır. Herhangi bir ana metabolit (veya çalışmalar sırasında herhangi bir numune alım süresinin eklenen aktif maddenin
%10'undan fazlasına karşılık geldiği herhangi bir bozunma ürünü) tanımlanmalı ve bozunma oranları üzerinde çalışma yapılmalıdır.
Örneğin, toprak yüzeyinde aktif madde birikiminin, 10.1.1.1b çerçevesindeki sonuçlar esasında önemli olduğu (örn: uygulanan
maddenin %10'undan fazlası) bir durumda bir toprak fotoliz çalışması gerekmektedir, aktif madde ve fotoliz için veri kümeleri ana
bozunma yolu olarak kabul edilmektedir.
Örneğin AT yöntemi C.23 (Toprakta Aerobik ve Anaerobik Dönüşüm) veya karşılık gelen OECD Deney Yönergesi 307 (Toprakta
Aerobik ve Anaerobik Dönüşüm)' göre bir anaerobik toprak bozunma çalışması, anaerobik koşullara maruziyetin, bununla işlenen
aktif madde veya materyalin kullanıldığı bir durumda mümkün olabilmesi halinde tek bir toprak için gerekmektedir. Bir aerobik
bozunma çalışması için karşılık gelen veri gereklilikleri için genel rehber (Kısım II Bölüm 10.2.1) burada da geçerlidir.
10.2.9.
İnorganik maddeler: toprakta akıbet ve davranış hakkında bilgiler (ADS)
İnorganiklerin akıbetiyle ilgili ana hususlar, toprak matriste bu maddelerin adsorpsiyon ve desorpsiyonu ve yaşlanmasıdır. Bu
bilgiler, doğrudan veya dolaylı olarak toprağa (veya yüzey suyuna) salınan maddeler veya dönüşüm ürünleriyle ilgilidir. Metallerin
biyoelverişliliği, toprak pH'ı, Fe ve Al oksihidroksitlerinin içeriği, toprak organik maddesi ve daha az önemli olarak, toprak kil mineral
içerinden son derece etkilenmektedir. Arkaplan metalleri, genel olarak, topraklarda (veya tortularda) yaşlanma veya daha az
biyoelverişlik tuzlara dönüşümün bir sonucu olarak biyoelverişlilikte azalır. Yaşlanma reaksiyonlarının yaklaşık bir yıl sonra sona
erdiği ve tersine döndürülebilir olduğu gözükmektedir. Halihazırda, farklı metaller ve metaloitler ve emici katı maddelerin yaşlanma
reaksiyonlarıyla ilgili bilgiler son derece sınırlıdır bu nedenle hangi metallerin en hızlı oranda veya daha çok/az tersine
çevrilebilirliğinin genelleştirilmesi mümkün değildir.
Örneğin metaller için adsorpsiyon katsayılarını elde etmek için, in situ kontamine toprakların geniş coğrafi çeşitliliğinin toplam
toprak metal içeriği ve toplam metal boşluk suyu konsantrasyonu test edilmelidir.
AT yöntemi C.18 (Bir Parti Denge Yöntemi Kullanılarak Adsorpsiyon/Desorpsiyon) 2. kademe veya ilgili OECD Deney Yönergesi 106
(Bir Parti Denge Yöntemi Kullanılarak Adsorpsiyon/Desorpsiyon) ilekleri inorganikler için de geçerlidir.
Csoil parametresinin Değerlendirmesi ve revizyonu için RIVM raporu 711701021'e bakınız. (Otte, vd., 2001)
İnorganik Metaller Risk Değerlendirme Çerçevesi (Harici Gözden Geçirme Taslağı) Bölüm 4: Metale özgü
Konular ve Yöntemler (ABD EPA, 2004)
10.3.
10.3.1.
135
Havada akıbet ve davranış (ADS)
Havada fotodönüşüm (tahmin yöntemi). Dönüşüm ürünlerinin tanımlanması
Ortam veya yapay ışığa tabi olan herhangi bir bileşenin risk değerlendirmesini tamamlamak için bir maddenin fotodönüşümünün bir
tahmini gerekmektedir. Bazı kimyasallar için doğrudan fotofilizin önemli bir parçalanma süreci olmasına rağmen, birçok madde için
troposferde en etkin yok etme süreci, OH radikalleri, ozon ve nitrat radikalleri gibi fotokimyasal ile oluşturulan türlerle reaksiyondan
kaynaklanmaktadır. Birinci yaklaşımda, OH radikalleri ile bir maddenin spesifik birinci sıra bozunma oranı sabiti (Q)SAR yöntemleri
ile tahmin edilebilir. Detaylar TGD'de yer almaktadır (AB, 2003).
Parçalanma ürünlerinin potansiyel oluşumunun kalitatif bir tartışması dahil edilmelidir.
Ayrıca, küresel ısınma potansiyeli, stratoferik ozon incelmesi potansiyeli, troposferik ozon oluşumu yanı sıra asitleşme
potansiyelinin bir değerlendirmesi sunulmalıdır (BÜT teknik Rehberi Kısım B (rehber hazırlanmaktadır).
AOPWIN™ yazılımı, en geçerli atmosferik oksidan, hidroksil radikalleri ve bir kimyasal arasındaki reaksiyon için gaz-faz reaksiyon
oranını tahmin etmektedir. Ek olarak, AOPWIN™ nitrat radikal reaksiyonunun önemli olup olmacağını bildirir. Her bir kimyasal
için atmosferik yarı ömürler, varsayılan ortalama hidroksil radikali ve ozon konsantrasyonları kullanılarak otomatik olarak
hesaplanır(http://www.epa.gov/opptintr/exposure/pubs/episuite.htm). EPA, Kirlilik Toksisitesi Önleme Dairesi ve Syracuse
Araştırma Şirketi (SRC) tarafından geliştirilen Tahmin Programları Arayüz Süitine (EPI Suite™) entegre edilir.
10.3.2.
Havada akıbet ve davranış, ilave çalışmalar (ADS)
Aktif maddenin, fumiganlar için müstahzarlarda kullanılacak olması veya atmosfer ortamı üzerinde bir tehlike potansiyeline sahip
olması halinde, bozunma davranışının deneysel olarak belirlenmesi gerekmektedir (örn: OECD, 1992'de açıklanan yöntemlere göre).
En önemli süreçler için, oran sabitleri, ilk önce teorik olarak tahmin edilmeli ve sonra çeşitli süreçlerin nispi önemi ele alındıktan
sonra, deneysel olarak onaylanmalıdır.
Deneysel tahmin için, spesifikasyona sahip saflaştırılmış aktif madde için veriler sunulmalıdır.
Herhangi bir numune alma zamanında eklenen aktif maddenin %10'undan fazlasına karşılık gelen dönüşüm ürünlerinin
tanımlanması, dönüşüm ürünün yarı ömrünün üç saatten daha kısa olması halinde gerekmektedir.
İbraz edilen veriler, atmosfer koşulları (ışık yoğunlukları, spektral dağılım, vs) için geçerli olmalıdır.
Pestisitlerin Çevresel Akıbeti ve Ekotoksisitesini Değerlendirme Prosedürü (SETAC, 1995)
10.4.
Çevrede akıbet ve davranışa dair ek çalışmalar (ADS)
Ek çalışmalar öngörülmemektedir.
136
10.5.
Kalıntı tanımı (ADS)
10.5.1.
Risk değerlendirmesi için kalıntı tanımı (ADS)
Risk değerlendirmesi için ilgili bileşenler, ana madde ve:
tatlı ve deniz suyu, tortu, STP giriş akımı/atık su, aktif şlam, toprak, yer altı suyu ve hava gibi ilgili alım bölümlerindeki tüm
önemli metabolitler veya
Aktif maddeye benzer veya dah yüksek bir tehlikeye sahip tüm metabolitler.
Kalıntı Tanımına dair OECD Rehber Dokümanı (OECD, 2006)
10.5.2.
İzleme için kalıntı tanımı (ADS)
En kötü durum prensibi, risk değerlendirmesiyle ilgili kabul edilen ana ve metabolitler (Kısım II Bölüm 10.5.1'e bakınız) izleme için de
ilgili olmasıdır. Bu gereklilikten ferağ edilmesi aşağıdaki şekillerde mümkündür:
Tüm diğer bileşenler için en temsili olan kalıntıdaki bu bileşenleri tanımlamak suretiyle
Risk değerlendirmesinde tespit edilen bir metabolitin önemi (veya önemsizliği) esasında.
Bu, tatlı ve deniz suyu, tortu, STP giriş akımı/atık su, aktif şlam, toprak, yer altı suyu ve hava gibi farklı ilgili alım bölümlerde farklılık
gösterebilir.
10.6.
İzleme verileri (ADS)
En kötü durum prensibi, risk değerlendirmesiyle ilgili kabul edilen ana ve metabolitler (Kısım II Bölüm 10.5.1'e bakınız) izleme için de
ilgili olmasıdır. Bu gereklilikten ferağ edilmesi aşağıdaki şekillerde mümkündür:
Tüm diğer bileşenler için en temsili olan kalıntıdaki bu bileşenleri tanımlamak suretiyle
Risk değerlendirmesinde tespit edilen bir metabolitin önemi (veya önemsizliği) esasında.
Bu, tatlı ve deniz suyu, tortu, STP giriş akımı/atık su, aktif şlam, toprak, yer altı suyu ve hava gibi farklı ilgili alım bölümlerde farklılık
gösterebilir.
10.6.1.
(ADS)
Tüm bozunma ürünlerinin (>10%) tanımlanması, toprak, su ve tortularda bozunma çalışmalarına dahil edilmelidir
BÜT Ek II'de belirtilen şeye karşıt olarak, Kısım I Bölüm 1.6'da verilen tanıma göre metabolitlerin tanımlanması gerekmektedir.
Kısım R.7b: Son noktaya özgü rehber R.7.9.5 Bozunma/biyobozunma için sonuçlar (ECHA, 2012c)
Kısım R.7c: Son noktaya özgü rehber R.7.10.3.3 Akuatik biyobirikime dair alan verileri, (ECHA, 2012c)
Çevresel maruziyet değerlendirmesinde izleme verilerinin kullanımına dair önemli bilgiler, TGD Kısım II Bölüm 2.2'de
verilmektedir (AB, 2003).
11.
İnsan sağlığı, hayvan ve çevreyi korumak için gerekli önlemler
11.1.
Taşıma, kullanma, saklama, nakliye veya yangın ile ilgili olarak tavsiye edilen yöntemler ve önlemler
137
Çevre üzerindeki maruziyet riskini minimize etmek için teknik güvenlik önlemleri ve maruziyetin diğer araçlar ile sağlanamadığı
durumlarda, insanlar ve, örn: sürecin farklı aşamalarında, aktif maddeyi taşırken kişisel koruyucu ekipman (PPE) uygulamasını
sağlayın.
BÜT Ek VI Madde 62'de belirtildiği üzere, değerlendirme yapan kuruluş, profesyonel operatörler için maruziyeti azaltmak amacıyla
ilgili durumlarda, iş süreçlerinin tasarımı, mühendislik kontrolleri, yeterli ekipman ve materyallerin kullanımı, solunum cihazları,
solunum maskeleri, önlükler, eldivenler ve gözlükler gibi kişisel koruyucu ekipmanın giyilmesi dahil toplu koruma önlemleri dahil
önleme ve koruma önlemlerinin uygulanması suretiyle ancak Madde 19(1) madde (b) çerçevesinde (iii) kriterine uyulabileceği
sonucuna varmaktadır.
Yeterli havalandırmanın gerekli olması halinde, havalandırma oranı belirtilmelidir (saat başına hava değişimi sayısı) ve nasıl
sağlanabileceği açıklanmalıdır (örn: pencere, klima).
PEE'ye ilişkin olarak, ekipmanın açıklamasına dair detaylar sağlanmalıdır, örneğin:
eldivenler için, materyal, kalınlık, koruma seviyesi (sınıf) hakkında bilgiler
Solunum koruma ekipmanı için: maske türü hakkında bilgi (tam, yarım, FFP, baret, başlık, ağızlık) ve filtre ve SCBA türü ve
sınıfı hakkında bilgiler
İş tulumu için: tür ve EN standardı
Yanıcı, oksitleştirici vs olan maddeler için uygun önlemler verilmelidir. Örneğin, taşıma, saklama ve nakliye, işleme ekipmanı,
borular, havalandırıcılar, nakliye araçları ve yıkanmaları ve temizlenmeleri yanı sıra işçiler için koruyucu elbise ve duş alanları dail
ürün ile doğrudan veya dolaylı olarak temas edebilecek herhangi bir yüzeyi dikkate almalıdır. Depolama önlemleri, depolar için
kullanılacak havalandırma sistemini kapsamalıdır (genel şartlar ve diğer koşullarda, örn: sıcaklık rejimi için) Kullanım sırasında
tedbirler, çevre üzerindeki etkilerin önlenmesi ve bir kaza veya yanlış kullanımdan dolayı maddenin çevreye salınması halinde
alınacak önlemlere ek olarak özellikle ele alınmalıdır.
Madde ile uygunsuz maddeler, örn: toksik gazlar geliştiren aktif madde ile reaksiyona girebilecek maddeler ve ürünler, ve ayrıca
hacimde büyük bir artış, agresif asitlik, toz patlamaları olasılığı vs ile sonuçlanan reaksiyonlar gibi diğer tehlikeler belirtilmelidir.
Yangınla mücadele ekipmanının tam türü (örn: kullanılmaması gerekenler dahil söndürme maddesi türü ve herhangi bir koruyucu
ekipman) örn: su veya karbondioksit, belirtilmelidir.
11.2.
Yangın durumunda, reaksiyon ürünlerinin niteliği, yanma gazları vs.
Kolay bir şekilde parçalara ayrılacak şekilde madde yandığında veya hava yokluğunda ısındığında deney veya yapı ile hangi gazların
geliştiği, örn. nitrojen oksitler, fosgen veya kurum, belirtilmelidir.
Özellikle, oluşan tehlikeli maddelerin kimliği verilmelidir (örn: ISO standardı 9122, Fasıl 3'e göre analiz edildiğinde).
138
11.3.
Kaza durumunda acil durum önlemleri
Bir kaza durumunda, özel işlemler, örneğin, bir kaza sonucu göz veya cilt teması, solunum veya sindirim, antidotlara müteakip ilk
yardım önlemleri, mevcut ise tıbbi işlem; çevreyi korumak için acil durum önlemleri.
İlk yardım, kanıtlanmış antidotlara ve kanıtlanmış tıbbi işleme ilişkin tam tıbbi verileri sağlayın. Bu, ilk yardımın etkililiğini, önerilen
antidot dozları vs detaylı olarak belirtmeli ve referans kaynakların tüm dokümanlarını içermelidir. Burada yer alan bilgiler, anında ilk
yardım tedavisi için verilmektedir. Uzman bir tıp doktoru tarafından yapılabilen, kesin teşhis ve tedavinin yerine geçmesi
amaçlanmamaktadır.
Farklı türlerde kaza senaryolarına bir yanıt olarak önlemler ve işlemler (örn: biyosidal ürünün salınım tehdidi, ürün fiilen salınmakta
ve salınım gerçekleştikten sonra) açıklanmalıdır. Ek olarak, salınımı gidermek veya durdurmak için, salınım etkilerini minimize etmek
için, can ve mal güvenliğini sağlamak için ve ürün ve yan ürünleri geri kazanmak için işlemler belirtilmelidir.
11.4.
(a) Hava, (b) içme suyu dahil Su ve (c) Toprak'a müteakip yok olma veya dekontaminasyon olasılığı
Bu, sağlık ve çevre üzerindeki etkilerin önlenmesi ve bir kaza veya yanlış kullanımdan dolayı ürün çevreye salındığında alınacak
önlemlerle ilgilidir.
Çevreye kaza sonucu salınımın sonuçlarını hızlı bir şekilde sınırlandırmak ve kaza sonucu salınım ile etkilenen alanları temizlemek
için gerekli olan önlemlerin detaylarını verin. Bunlar, nötrleştirme, yok etme ve uzaklaştırma prosedürlerini içerebilir.
11.5.
Sanayi veya profesyonel kullanıcılar için aktif maddenin atık yönetimiyle ilgili prosedürler
İşlenmiş madde dahil güvenli bertaraf için gerekli olan bilgileri sağlayın. Atığın ön işlemden geçirilmesi gerekliyse, bununla ilgili
bilgiler de sağlanmalıdır. Maddeden oluşan herhangi bir atığın, tehlikeli atık olarak sınıflandırılması halinde (örn: 2000/532/AT Sayılı
Komisyon Kararına göre), bu ayrıca belirtilmeli ve ilgili mevzuata göre uygun taşıma belirtilmelidir.
Daha fazla bilgi Kısım III Bölüm 11.5'te sağlanmalıdır.
11.6.
Yeniden kullanım veya geri dönüşüm olasılığı
Geri kazanım ve geri dönüşüm olasılığı, saçılmalar ile ilgili madde ve miktarların normal kullanımları için verilmelidir.
11.7.
Etkileri nötrleştirme olasılığı
Örneğin kaza sonucu saçılımın meydana gelmesi durumunda öngörülebilir ise kullanım için nötrleştirme prosedürlerinin (örn, daha
az toksik bileşenler oluşturmak için bir alkali ile reaksiyon yoluyla) açıklanması gerekmektedir. Verilecek bilgiler: küçük ve büyük
miktarlar için öngörülen prosedürler, nötrleştirme ürünlerinin değerlendirilmesi (küçük ve büyük miktarlarda), nötralize edilmiş
atığın bertaraf edilmesi için prosedürler (küçük ve büyük miktarlarda).
11.8.
139
Bertaraf üzerine sızıntı nitelikleri dahil kontrollü tahliye koşulları
Örn: Yüzey suyuna tahliye edilmeden önce denetimli çöp sahası veya kapsamlı seyreltme (belirtilecek).
Bertaraf alanı olarak denetimli bir çöp sahası kullanım için tavsiye edilmiş ise, gerekli ön işleme, atığın çöp sahasındaki akıbeti,
atıktan aktif maddelerin veya parçalanma ürünlerinin salınımı hakkında bilgiler verilmelidir.
11.9.
Denetimli yakma koşulları
Önerilen atık bertaraf yöntemi yakma ise, yakma ile oluşan bileşikler (örn: poliklorürlü diyoksinler veya furanlar veya diğer halojen
bileşiklerinin oluşup oluşamayacağı), tavsiye edilen yakma koşulları (sıcaklık, reaksiyon süresi ve oksijen içeriği) ve atığın güvenli bir
şekilde yakılması için gerekli olan diğer bilgiler sağlanmalıdır.
11.10.
80/68/AET Sayılı Konsey Direktifi Eki Liste I veya Liste II kapsamına giren herhangi bir maddenin tanımlanması
17 Aralık 1979 tarihli, belirli tehlikeli maddelerin neden olduğu kirlenmeye karşı yeraltı suyunun korunmasına dair, Yeraltı suyunun
kirlenme ve bozulmasına karşı 2006/118/AT Sayılı Avrupa Parlamentosu ve Konseyi Direktifi Ek I ve II, Su politikası alanında çevre
kalite standartlarına dair 16 Aralık 2008 tarihli 2008/105/AT sayılı Avrupa Parlamentosu ve Konseyi Direktifi Ek I, 98/83/AT Sayılı
Direktif Ek I Kısım B veya 2000/60/AT Sayılı Direktif Ek VIII ve X
Müteakip yasal çerçevelerin ilgili Eklerinde sıralanan Maddeler, tehlikeli maddeler olarak kabul edilmekte ve bu nedenle izlenmesi
gerekmektedir. Aktif maddenin aşağıdakilerden birinde sıralanıp sıralanmadığını belirtiniz:
Belirli tehlikeli maddelerin neden olduğu kirliliğe karşı zemin suyunun korunmasına dair 80/68/AET Sayılı Konsey Direktifi.
Tüm biyositler ve türevleri Liste I veya II olarak sınıflandırılmaktadır. Liste I'deki maddelerin doğrudan tahliye edilmesi
yasaktır. Liste II'deki maddelerin tahliyesi sınırlandırılmalıdır. Ek olarak, diğer maddeler (katkı maddeleri safsızlıklar)
Listelerin kapsamına girebilir.
2006/118/AT Sayılı Konsey Direktifi, Yer Altı Suyu Direktifi, yer altı suyu kalite standartlarını belirleyen bir rejim kurmakta
olup kirleticilerin yer altı suyuna girmelerini önlemek veya sınırlandırmak için önlemler getirmektedir. Ek I yer altı suyu
kalite standartlarını listeler ve Ek II yer altı kirleticileri ve kirlilik göstergeleri için eşik değerleri listeler.
Öncelikli Maddeler Direktifi olarak da bilinen, yüzey sularında (ırmak, göl, geçici ve kıyı) maddeler için çevre kalite
standartlarını (EQS) belirleyen ve öncelikli veya, belirli bir öneme sahip bir alt küme olarak, öncelikli tehlikeli maddeler
olarak tanımlarını onaylayan 2008/105/AT Sayılı Konsey Direktifi. Ek I öncelikli maddeler listesini temsil eder.
İnsan tüketimine yönelik su kalitesi hakkında 3 Kasım 1998 tarihli 98/83/AT sayılı Konsey Direktifi. Bütün ve temiz
olduğunu sağlamak suretiyle insan tüketimini amaçlayan herhangi bir su kontaminasyonunun yan etkilerinden insan
sağlığını korumayı amaçlamaktadır. Kimyasal kalite standartları Ek I'de belirtilmektedir.
2000/60/AT Sayılı Direktif (AB) Su Çerçevesi Direktifidir. Ek VIII, ana kirleticileri listeler. Ek X, su politikası öncelikli
maddeleri ve 'öncelikli tehlikeli maddeleri' listeler.
140
12.
Tehlike sınıflandırması, bir maddenin (veya bir müstahzarın) fiziksel, sağlık ve çevre tehlikelerinin tanımlanmasına müteakip
maddenin (veya müstahzar) bir sınıflandırmasına ulaşmak amacıyla tanımlı bir kriter ile bu tehlikelerin (tehlike derecesi dahil)
karşılaştırmasını içeren bir süreçtir. Sınıflandırma kriterleri, CLP Yönetmeliği Ek I ve 1 Haziran 2015'e kadar - 67/548/AET Ek VI'de
tanımlanmaktadır.
Aktif maddeler, normal şartlarda tüm tehlike sınıfları için uyumlaştırılmış sınıflandırma ve etiketlemeye tabidir (1272/2008 Sayılı
Tüzüğün (AT) uygulanmasına dair Rehber dokümanlarına başvurun). Aşağıdaki bölümlerde, başvuru sahibinin, mevcut
uyumlaştırılmış sınıflandırma ve etiketlemeyi nasıl raporlayacağına veya birini nasıl önereceğine dair rehberlik verilmektedir.
Başvurunun değerlendirilmesi sırasında değerlendirmeye müteakip, değerlendirme yapan yetkili otorite (ancak başvuru sahibi değil)
aktif maddenin uyumlaştırılmış sınıflandırma ve etiketlemesi için teklifi Ajansa gönderecektir (CLP Madde 36(2) ve 37).
Değerlendirme yapan yetkili otoritenin önerinin hazırlanmasında en iyi destek ve tavsiyeyi elde etmek için mümkün olabildiğince
erken bir zamanda ECHA'ya başvurması tavsiye edilmektedir.
12,1.
Herhangi bir mevcut sınıflandırma ve etiketlemeyi belirtiniz.
Mevcut ise, tehlikeli maddelerin uyumlaştırılmış sınıflandırmaları ve etiketlemesine dair listeler içeren CLP EK VI Fasıl 3'te sağlandığı
üzere mevcut sınıflandırma ve etiketlemeyi belirtiniz. Bazı/tüm son noktalar için uyumlaştırılmış sınıflandırma mevcut değil veya
mevcut uyumlaştırılmış sınıflandırmanın değiştirilmesini gerekçelendirebilecek yeni bilgiler mevcut ise, aşağıdaki son nokta 12.2 ile
devam ediniz.
12.2.
1272/2008 Sayılı Tüzüğün (AT) uygulanmasından doğan maddenin tehlike sınıflandırması
Ek olarak, her bir kayıt için, bir son nokta için sınıflandırmanın neden verilmediğine dair nedenler sunulmalıdır.
Uyumlaştırılmış sınıflandırma ve etiketleme, CLP Ek VI Fasıl 3'te sunulmaması halinde veya yeni bilgilerin, verilen bir son nokta için
uyumlaştırılmış sınıflandırma ve etiketlemenin revizyonunu gerekçelendirmemesi halinde, CLP kriterlerine uygun bir şekilde tehlike
sınıflandırması, etiketleme ve paketleme önerin. Sınıflandırma ihtiyacı, ilişkili mevcut bilgilere dayanarak ele alınmalıdır. CLP
Yönetmeliği, sağlık ve çevre tehlikeleri (CLP Madde 8(1) sınıflandırması amacıyla yeni deney; maddelerin CLP Ek I fasıl 2'de belirtilen
herhangi bir fiziksel tehlikeyi kapsayıp kapsamadığını belirlemek amacıyla deneyi gerektirmemektedir, bu Kısımda gerekli kılınan
deneyler, yeterli ve güvenilir bilgilerin halihazırda mevcut olmadığı sürece gerekli değildir (CLP Madde 8(2)). Arka plan bilgileri,
dosyanın ilgili bölümlerinde açık bir şekilde sunulmalıdır (Kısım II, Bölüm 4, 8, 9 ve 10'a bakınız).
12.2.1. Tehlike Sınıflandırması
CLP Ek I 2 ila 5. Fasıl'da belirtilen fiziksel tehlikeler, sağlık tehlikeleri veya çevre tehlikeleriyle ilişkili kriterleri karşılayan bir madde
(veya bir müstahzar) tehlikeli olup bu Ekte sağlanan ilgili tehlike sınıflarıyla ilişkili olarak sınıflandırılmalıdır.
Sınıflandırma kriterleri hakkında daha fazla bilgi için, CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber Dokümanına bakınız (ECHA,
2012a).
12.2.2.
141
Tehlike işaretleri
Tehlikeli olarak sınıflandırılan bir madde (veya müstahzar), geçerli ise, CLP Madde 19'a uygun bir şekilde ilgili tehlike işaretlerini
içeren bir etikete sahip olmalıdır.
Tehlike işaretleri hakkında daha fazla bilgi için, 1272/2008 Sayılı Tüzüğe (AT) (ECHA, 2011b) uygun bir şekilde Etiketleme ve
Paketlemeye dair Rehber Dokümanında yer alan Kısım 4.3 Tehlike İşaretlerine bakınız.
İşaretler, aşağıdaki internet sitesinden ücretsiz olarak indirilebilir: http://www.unece.org/trans/danger/publi/ghs/pictograms.html.
12.2.3. Uyarı ifadesi
Tehlikeli olarak sınıflandırılan bir madde (veya müstahzar), geçerli ise, CLP Madde 20'ye uygun bir şekilde ilgili bir uyarı ifadesini
Uyarı ifadeleri hakkında daha fazla bilgi için, 1272/2008 Sayılı Tüzüğe (AT) (ECHA, 2011b) uygun bir şekilde Etiketleme ve
Paketlemeye dair Rehber Dokümanında yer alan Kısım 4.4 Uyarı İfadelerine bakınız.
12.2.4.
Tehlike ifadeleri
Tehlikeli olarak sınıflandırılan bir madde (veya müstahzar), geçerli ise, CLP Madde 21'e uygun bir şekilde ilgili tehlike ifadelerini
Tehlike ifadeleri hakkında daha fazla bilgi için, 1272/2008 Sayılı Tüzüğe (AT) (ECHA, 2011b) uygun bir şekilde Etiketleme ve
Paketlemeye dair Rehber Dokümanında yer alan Kısım 4.5 Tehlike ifadelerine bakınız.
Tehlikeli olarak sınıflandırılan bir madde (veya müstahzar), geçerli ise, CLP Madde 25'e uygun bir şekilde ilgili ek tehlike bilgilerini
Ek tehlike bilgileri hakkında daha fazla bilgi için, 1272/2008 Sayılı Tüzüğe (AT) (ECHA, 2011b) uygun bir şekilde Etiketleme ve
Paketlemeye dair Rehber Dokümanında yer alan Kısım 4.8 Ek etiketleme bilgilerine bakınız.
12.2.5.
Önleme, yanıt, saklama ve bertaraf dahil önlem ifadeleri
Tehlikeli olarak sınıflandırılan bir madde (veya müstahzar), geçerli ise, CLP Madde 22'ye uygun bir şekilde ilgili önlem ifadelerini
CLP Ek I ve Ek IV önlem ifadelerinin türlerini özetlemektedir.
Önlem ifadeleri hakkında daha fazla bilgi için, 1272/2008 Sayılı Tüzüğe (AT) (ECHA, 2011b) uygun bir şekilde Etiketleme ve
Paketlemeye dair Rehber Dokümanında yer alan Kısım 4.6 Önlem İfadelerine bakınız.
142
12.3.
1272/2008 Tüzüğünün uygulanmasından sonuçlanan, mevcut ise, belirli konsantrasyon sınırları
Maddelerin ve karışımların sınıflandırılması için belirli konsantrasyon limitleri ve M-faktörleri gerekliyse belirlenmelidir.
CLP Madde 37, belirli konsantrasyon limitleri ve M faktörleriyle birlikte maddelerin sınıflandırma ve etiketlemesinin
uyumlaştırılmasına için bir teklifi ECHA'ya sunma prosedürlerini kural altına almaktadır.
CLP Ek VI'in Bölüm 1.1.2.3, belirli konsantrasyon limitleri ve M faktörleri hakkında detaylı bilgi sunar.
13.
Her bir alt bölümdeki (2-12) son noktalardan tespit edilen kilit bilgiler özetlenir, değerlendirilir ve taslak bir risk değerlendirmesi
gerçekleştirilir.
Özet ve değerlendirme IUCLID dosyasına ekli ayrı değerlendirme dokümanlarında sağlanmalıdır (şablonlar ECHA internet sitesinde
yayınlanacaktır).
III.
1.
143
DOSYA GEREKLİLİKLERİ ÜRÜN
Başvuru Sahibi
Bir biyosidal ürün izni başvuruları, gelecekteki izin sahipleri tarafından veya adına yapılabilir.
1.1.
İsim ve Adres
Başvuru sahibinin ve farklı ise gelecekteki izin sahibinin, gerçek veya tüzel kişiliğinin ismi, unvanı ve adresi.
1.2.
İletişim Yetkilisi
Başvuru sahibinin, ve farklı ise gelecekteki izin sahibinin, isimleri, adresi, telefon ve faks numaraları, e-posta ve diğer iletişim bilgiler.
İzin sahibinin, Avrupa Birliği bölgesi sınırları dahilinde yasal olarak sorumlu bir temsilcisiyle birlikte kalıcı bir işyerine sahip olması
gerekmektedir.
1.3. Biyosidal ürün ve aktif madde(lerin) üreticisi veya formül hazırlayıcı (tesis/tesislerin yeri dahil adlar, adresler)
Üretim tesis/tesislerinin adı, adresi ve yeri
2.
Biyosidal ürünün kimliği
Bilgi, biyosidal ürünü tespit etmek, spesifikasyonu açısından tanımlamak ve niteliği açısından karakterize etmek için yeterli düzeyde
olmalıdır. İbraz edilen bilgiler, her durumda, BÜT Madde 19'da belirtilen kriterlerin yerine getirildiğini gösterecek bir şekilde bir risk
değerlendirmesini desteklemeye yetecek seviyede olmalıdır. BÜT Madde 3(1)(a)'yı aşağıdaki gibi bir 'biyosidal ürün' olarak
tanımlamaktadır:
Herhangi bir zararlı organizma üzerinde, fiziksel veya mekanik yöntemler dışındaki herhangi bir yöntem ile onu yok etmek,
uzaklaştırmak, zararsız hale getirmek, faaliyetini engellemek veya başka şekilde kimyasal veya biyolojik yollarla kontrol
etmek amacıyla, kullanıcıya sunulabilecek bir biçimde bir araya getirilmiş bir veya daha fazla aktif maddeyi içeren aktif
maddeler veya karışım,
Herhangi bir zararlı organizma üzerinde, fiziksel veya mekanik yöntemler dışındaki herhangi bir yöntem ile, onu yok
etmek, uzaklaştırmak, zararsız hale getirmek, faaliyetini engellemek veya başka şekilde kimyasal veya biyolojik yollarla
kontrol etmek amacıyla, kendiliğinden birinci bent tanımına girmeyen maddeler veya karışımlardan elde edilen her türlü
aktif madde veya karışım.
2.1.
Ticari unvanı veya önerilen ticari unvanı
Farklı Üye Ülkelerde farklı ticari ünvanlar kullanılıyor ise, bunların tamamı belirtilmelidir.
2.2.
Mevcut ise, Üreticinin ürüne ait geliştirme kodu ve numarası
Şirket/Şirketler kod numara/numaraları veya şirket içi ad/adları
144
2.3.
Biyosidal ürünün komple niceliksel (g/kg, g/l veya % w/w (v/v) içeriği
örn. biyosidal ürüne (formülasyon) bilinçli bir şekilde katılan tüm aktif maddeler ve aktif olmayan maddelerin (1907/2006 Sayılı
Tüzüğün (AT) 3. Maddesine göre bir madde veya müstahzar) yanı sıra içindeki aktif madde(ler)in içeriğiyle ilgili detaylı kantitatif ve
kalitatif bilgilerin beyanı. Aktif olmayan maddeler için, 1907/2006 Sayılı Tüzüğün (AT) 31. Maddesine uygun bir şekilde bir güvenlik
bilgi formu sağlanmalıdır. Ek olarak, her bir içerik, işlevi ve reaksiyon karışımı durumunda, biyosidal ürünün nihai içeriğine dair tüm
ilgili bilgiler verilir.
Aktif içeriğin, üretimde partiden partiye ve numune alım ve analitik hataların bir sonucu olarak değişeceği kabul edilmektedir. Bu
farklılıkları kapsamak üzere, üretim noktasında aktif madde içeriğine aşağıdaki genel limitler uygulanmalıdır:
Tablo 4 Üretim noktasında aktif madde içeriğinin tolerans limitleri
Beyan edilen nominal aktif madde içeriği, g/kg veya g/L
25’e kadar
25'den 100'e kadar
100'den 250'ye kadar
250'den 500'e kadar
500 üzeri
Tolerans limiti
Homojen formüller için beyan edilen nominal içeriğin %±15'i
(örn: emülsiye edilebilir konsantreler, çözünebilir konsantreler,
sulu asılı konsantreler)
Homojen olmayan müstahzarlar için beyan edilen içeriğin %±25
(örn: granüller, suda yayılabilir granüller)
beyan edilen nominal içeriğin %±10'u
beyan edilen nominal içeriğin %±6'sı
beyan edilen nominal içeriğin %±5'i
beyan edilen nominal içeriğin ±25'i g/kg veya g/L
Seyreltilmiş ürünler veya heterojen ürünler için, alternatif limitler belirlenebilir ancak gerekçelendirilmelidir.
Aşağıdaki bilgiler sağlanmalıdır:
Ürünün karıştırılmasından önce her bir içerik ve nihai bileşimi hakkında bilgiler;
IUPAC veya CA'ya göre her bir içeriğin kimyasal adı ve üründeki içerikleri (g/kg) yanı sıra ticari unvanları:
CAS numarası ve AT numarası (EINECS, ELINCS veya Artık Polimer Olmayan Liste Numarası);
Yapı veya yapısal formül;
İçeriklerin işlevleri (örn, solvent, dengeleyici);
Bileşikler için 67/548/AET Sayılı Direktife göre bileşenlerin sınıflandırılması veya uygun ise 1999/45/AT ile değişik
88/379/AET Sayılı Direktife göre müstahzarların sınıflandırılması;
67/548/AET ve 199/45/AT sayılı Direktifleri tadil ve ilga eden ve 1907/2006 No'lu Tüzüğü (AT) tadil eden 16 Aralık 2008
tarihli Madde ve Karışımların Sınıflandırılması, Etiketlenmesi ve Ambalajlanması hakkındaki 1272/2008 sayılı Avrupa
Parlamentosu ve Konseyi Tüzüğüne (AT) göre, uygun ise, bileşiklerin veya müstahzarların sınıflandırılması;
Herhangi bir önem arz eden maddenin belirtilmesi.
Aktif olmayan bir içeriğin bir müstahzar olması halinde, bu müstahzarın tam kantitatif ve kalitatif spesifikasyonu sağlanmalıdır.
REACH ve CLP çerçevesinde maddelerin tanımlanması ve adlandırılmasına dair rehber doküman (ECHA, 2012b)
2.4.
145
Biyosidal ürünün formül tipi ve niteliği, örn: emülsiye edilebilir konsantre, ıslatılabilir toz, solüsyon
Pestisitler için FAO ve WHO Spesifikasyonlarının Geliştirilmesi ve Kullanılmasına dair El Kitabı (FAO, 2010).
REACH ve CLP çerçevesinde maddelerin tanımlanması ve adlandırılmasına dair ECHA Rehber Dokümanı, 4.3.1.1 Kimyasal
İçerik Hakkında Bilgiler (ECHA, 2012b)
3.
Fiziksel, kimyasal ve teknik özellikler
Formülün fiziksel, kimyasal ve teknik özelliklerinin kabul edilebilir olduğunu ve kullanımda pratik koşullar altında biyosidal ürünün
kabul edilebilir bir performans ile sonuçlanacağını ortaya koymak için veriler sağlanmalıdır.
İlave Rehber için, Değerlendirme El Kitabı (AB, 2012a) ve FAO el kitabına (FAO, 2010) bakınız.
3.1.
Görünüm (20 oC ve 101.3 kPa'da)
Kısım II Bölüm 3.1.1'deki Rehbere bakınız.
3.1.1.
o
Fiziksel hal (20 C ve 101.3 kPa'da)
3.1.2.
o
Renk (20 C ve 101.3 kPa'da)
3.1.3.
o
Koku (20 C ve 101.3 kPa'da)
3.2.
Asitlik/Alkalilik
Biyosidal ürünün pH veya suda yayılımının (%1) 4-10 pH aralığının dışında olması halinde deney geçerlidir.
Sulu biyosidal ürünler durumunda, formüle edildiği gibi biyosidal ürünün pH değeri belirlenmeli ve raporlanmalıdır. Sulu seyrelti
veya yayılmalar olarak uygulanan katı ve sulu olmayan sıvı biyosidal ürünler durumunda, biyosidal ürünün %1 seyreltmesi ve
yayılımı belirlenmeli ve raporlanmalıdır. CIPAC yöntemi MT 75.3'e göre test edin.
Formüle edildiği gibi veya biyosidal ürünün veya %1 seyreltilmiş veya yayılmış halinin pH derecesi <4 veya >10 olduğunda
asitlik/alkalilik belirlenmelidir. Asitlik/alkalilik CIPAC yöntemi MT 31 kullanılarak belirlenmelidir. Alternatif olarak, CIPAC yöntemi MT
191'e göre test edin.
Halihazırda hazırlanmakta olan 'pH, Asitlik ve Alkaliliğin Belirlenmesi'ne yönelik OECD Deney Yönergesine göre test edin.
146
3.3.
Nispi yoğunluk (sıvılar) ve dökme, sıkıştırılmış yoğunluk (katılar)
BÜT Ek II'de belirtilene karşıt olarak, gazlar, sıvılar ve katılarda nispi yoğunluk belirlenmelidir. Kısım II Bölüm 3.5'deki rehber
dokümana bakınız. Dökme ve sıkıştırılmış yoğunluk sadece katı maddelerde belirlenebilir. Tavsiye edilen yöntem, Ekim 2012'de
güncellenen OECD Deney Yönergesi 109 (Sıvıların ve Katıların Yoğunluğu)'dur. Bu güncelleme, CIPAC yöntemi MT 186 (Dökme
yoğunluk)'ya dayanan katı maddeler için dökme ve sıkıştırılmış yoğunluğu içermektedir. OECD Deney Yönergesi 109 (Sıvı ve Katı
Maddelerin Yoğunluğu)'nun nispi yoğunluğun test edilmesinde de kullanılabilir (Kısım II Bölüm 3.5'te belirtildiği gibi).
3.4.
Saklama kararlılığı, kararlılık ve raf ömrü
Biyosidal ürünün ürün için iddia edilen koşullar altında ve raf ömrü için saklama sırasında kararlı olduğunu ortaya koymak için veriler
gerekmektedir.
3.4.1. Saklama kararlılığı deneyleri
3.4.1.1. Hızlandırılmış saklama deneyi
o
İlgili deney yöntemi CIPAC yöntemi MT 46.3 (iki hafta için 54 C'de saklama)'dür.
Elde edilen hızlandırılmış saklama verileri, biyosidal ürünün ortam sıcaklığında iki yıl boyunca kararlı olacağına dair bir bilgi vermek
için kullanılabilir. Bu veriler, ürünün, bir izni desteklemek için ortam saklamasında iki yıl için istikrarlı olma ihtimaline sahip olduğunu
ortaya koymak için kullanılabilir. Ancak bu, biyosidal ürünün ortamda saklanmasını onaylamak için elde edilmesi gereken ortam
saklama verilerini oluşturma ihtiyacını olumsuzlamamaktadır.
Hızlandırılmış depolama kararlılık deneyinin satış paketlemesi üzerinde yapılması zorunlu değildir. CIPAC yöntemi MT 46.3'de
belirtildiği üzere, hızlandırılmış saklama çalışması cam kavanozda yapılabilir.
Veriler ayrıca aralıklı süreler için normalden daha yüksek sıcaklıklara tabi tutulması halinde biyosidal ürünün kararlılığına dair bir
o
bilgi vermelidir. Saklama sıraısnda biyosidal ürünün 30 C üzeri sıcaklıklara tabi tutulmayacağının açık bir şekilde ortaya
konulabilmesi halinde, tam ortam depolama çalışmasının sağlanmış olması şartıyla hızlandırılmış saklama verileri gerekli
olmayacaktır. Biyosidal ürünün daha yüksek sıcaklıklarda saklanmamasını ifade etmek için uygun etiket ifadeleri gerekli olacaktır.
Aktif maddenin ısıya duyarlı olması halinde, hızlandırılmış bir saklama verisi elde etmek için aşağıdaki koşullar kullanılabilir:
147
Tablo 5 Isıya duyarlı aktif maddelerin hızlandırılmış saklama deneyi için koşullar
Sıcaklık (±2°C)
54
50
45
40
35
30
Zaman (hafta)
2
4
6
8
12
18
3.4.1.2. Ortam sıcaklığında uzun süreli saklama deneyi
İddia edilen raf ömrü için ürünün ortam saklamasını desteklemek için en kötü senaryo ticari paketleme hakkında veriler
oluşturulmalıdır.
İki yıldan daha uzun bir raf ömrünü desteklemek için ortam saklama verilerinin elde edilmesinin sorunlu olabileceği kabul
edilmektedir. Bu uzun süreli raf ömrü taleplerini desteklemek için, genel olarak, iki yıl için bir ortam saklama çalışması, gereken raf
ömrü için saklamadan önce ve sonraki kilit parametreleri değerlendiren ilgili kalite kontrol verileriyle birlikte sağlanmalıdır. Kalite
kontrol verileriyle aşağıdaki bilgiler/veriler sağlanmalıdır:
Saklama koşullarının detayları (saklama uzunluğu, ürünün saklanmış olduğu sıcaklık ve paketleme detayları);
Aktif içeriği belirlemek için kullanılan destekleyici doğrulama verilerinin detayları (Kısım III Bölüm 5.1'de raporlanacak) ve
QC verilerinde belirlenen fiziksel, kimyasal ve teknik özelliklerinin gerekçelendirilmesi ve bunun ürünün kararlılığını nasıl
desteklediği.
FAO el kitabı (pestisitler için FAO ve WHO spesifikasyonunun hazırlanması ve kullanılmasına dair el kitabı - Kasım 2010 (FAO, 2010))
2. revizyonuna dahil edildiği gibi formülasyon tiplerine göre kategorize edilebilen formülasyonlar için, başta, GIFAP (Croplife
International monograf no 17 (Croplife, 2009) önde gelen Rehberdir. Farklı formülasyon türleri için ilgili fiziksel, kimyasal ve teknik
özelliklere dair bilgiler, Değerlendirme El Kitabı (AB, 2012a) ve FAO El Kitabı (FAO, 2010)'da belirtilmektedir.
Önerilen tüm paketleme türleri için, paketleme uygunluğu ele alınmalıdır.
Tüm biyosit türleri için rehber henüz mevcut değildir, örn: ürün türü 21 ve ürün türü 6 için.
3.4.1.3.
Düşük sıcaklık kararlılık deneyi (sıvılar)
İlgili deney yöntemi CIPAC yöntemi MT 39.3'tür.
Yedi gün için 0C'de saklamada ürünün kararlılığı ele alınmalıdır.
Etiketin, ürünün ≤ 0°C'de koşullar altında saklanmaması gerektiğine dair açık talimatlar vermesi halinde (örn: etiket üzerinde
'buzdan koruyun' gibi bir ifade), düşük saklama sıcaklığının ele alınması gerekmektedir.
Bazı formülasyon türleri için, donma/don döngülerinde kararlılık araştırılmak zorunda olabilir.
148
3.4.2.
Aktif madde içeriği ve biyosidal ürünün teknik özellikleri üzerindeki etkiler
Saklama kararlılığı çalışmalarında, aktif madde içeriği, ilgili fiziksel ve kimyasal özellikler (örn: pH) ve ilgili teknik özellikler
saklamadan önce ve sonra belirlenmelidir.
İlgili durumlarda, ışık, sıcaklık ve nemin etkilerinin, saklama kararlılığı çalışmalarının bir parçası olarak araştırılması gerekmektedir.
Ortam saklama çalışmaları için, biyosidal ürün, en kötü senaryo ticari paketlemede saklanmalı ve paketlemenin kararlılığı
değerlendirilmelidir. Bu, paketlemenin görünümüyle ilgili gözlemeler ve saklamada ağırlık değişiminin bir değerlendirmesini
içermelidir.
Bu çalışmalarda, en kötü senaryo paketlemesinde saklama diğer ticari paketlemeler için temsili olmalıdır. Tüm paketleme türlerinin
bir değerlendirmesi yapılmalıdır. Genel olarak, ürün, en kötü senaryo paketlemesinde saklanmalı ve bu bilgilerin belirtilen diğer
paketleme türleriyle ilişkisi net bir şekilde belirtilmelidir. Farklı paketleme türleri için kabul edilebilir ekstrapolasyonlar aşağıda
belirtilmektedir:
Tablo 6 Saklama kararlılığı çalışmaları için farklı paketleme türlerinin kabul edilebilir ekstrapolasyonu
Raf ömrü çalışmasında kullanılan paketleme
Kabul edilebilir ekstrapolasyonlar
Su bazlı formülasyonlar örn: sulu süspansiyon konsantreleri, çözünebilir konsantreler
Herhangi biri, metal hariç
Metal dışındaki tüm paketleme türleri, ilave veri yok ile desteklenmektedir.
Solvent bazlı formülasyonlar örn: emülsiye edilebilir konsantreler
HDPE
HDPE/EVOH, HDPE/F, HDPE/PA paketlerinin tümü ilave veri olmadan
desteklenecektir
HDPE/EVOH veya
Bu üç paketlemeden birinde elde edilen veriler, gerekli olan paketlemede
HDPE/F veya
kabul edilebilir sızıntı verileri ile diğer iki paketteki izni destekleyecek olup
HDPE/PA
HDPE paketleri gerekli olan sızıntı verileri ile desteklenecektir.
Sızıntı verileri
Veriler saklamadan önce ve sonra tüm kimyasal ve fiziksel özelliklerin araştırıldığı yeni bir raf ömrü çalışmasından ziyade sadece
gerekli paketlemenin gerekli olan raf ömrü için (örn: pakette sızıntının olmaması, şişmenin olmaması, panellenmenin olmaması,
deformasyonların olmaması) kararlı olduğunu ortaya koymak için gerekmektedir. Saklamada ağırlık değişimi de belirlenmelidir.
Sızıntının gözlenmesi halinde, yeni paketlemeye izin verilemez. Yeni paketlemede herhangi bir panellenme ve/veya şişme yeni
paketlemenin formülasyona ve/veya hava sıkışmasına karşı tam olarak dirençli olmadığına dair bir göstergedir. Böyle durumlarda,
biyosidal ürünün fiziksel ve kimyasal özellikleri üzerinde herhangi bir yan etkinin olmamasını sağlamak için, yeni paketlemede tam
bir raf ömrü çalışması gerekli olacaktır.
Katı müstahzarlar
Daha esnek paketler hariç olmak üzere her türden paketlemeye ekstrapolasyon kabul edilebilir. Esnek paketler halinde satılan katı
formülasyonlar için, istiflemenin paketleme üzerindeki etkileri ve fiziksel ve kimyasal özellikler araştırılmalıdır. Yapılan istifleme,
ticari uygulamalarda karşılaşanları yansıtmalıdır.
149
Tetikleyici püskürtücüler
Tetikleyici püskürtücü ile uygulanan kullanıma hazır biyosidal ürünler için, saklamadan önce ve sonra tetikleyici püskürtücüsünün
tatmin edici çalışması ele alınmalıdır. Bu püskürtme şekli, her bir işlem ile sunulan püskürtme miktarı ve tıkanıklıklar için meme
üzerindeki gözlemleri kapsamalıdır. Ürünün tetikleyici püskürtücü ile saklandığı hallerde, tatmin edici işlem saklama sonrasında ele
alınmalıdır. Biyosidal ürünün tek bir işlemde uygulanmadığı yerlerde, saklama sırasında püskürtücünün aralıklı kullanımı da ele
alınmalıdır: ardışık kullanıma müteakip püskürtücünün başarılı bir şekilde çalışması ve buna müteakip biyosidal ürünün saklanması,
ticari uygulamayı yansıtmalı ve belirtilen raf ömrünü kapsamalıdır.
Saklama öncesinde ve sonrasında aerosolların tatmin edici işlemi de ele alınmalıdır.
Aktif madde içeriği, doğrulanmış bir analiz yöntemi kullanılarak belirlenmelidir. Aktif içerikte bir %≤10 azalmanın, ürünün etkililiği ve
risk değerlendirmesini olumsuz olarak etkilememesi gerektiği genel olarak kabul edilmektedir. Aktif içeriğinin bozunmasının %>10
olduğu hallerde veya bir %<10 azalmasının etkililik ve/veya risk değerlendirmesi üzerinde bir etkiye sahip olabileceği durumlarda,
azalmanın kabul edilebilirliğine dair bir gerekçe sunulmalıdır. Bu etkililik ve risk değerlendirmesi üzerinde bozunmanın bir
değerlendirmesini gerektirebilir. Aktif maddenin akıbetinin (bozunma ürünleri) değerlendirilmesi gerekli olabilir. Alternatif olarak,
aktif içeriğin bozunmasının kabul edilebilir kabul edildiği daha uygun bir raf ömrü önerilmelidir. Bu nedenle, özellikle aktif maddenin
bozunduğunun bilindiği bir durumda, aktif içeriğin geçici zaman aralıklarında değerlendirildiği ortam saklama çalışmalarının
gerçekleştirilmesi avantajlıdır.
Önem arz eden maddeler ve ilgili safsızlıklar, saklama kararlılığı/raf ömrü çalışmalarına dahil edilmek üzere değerlendirilmelidir.
Saklama öncesi ve saklama sonrası önem arz eden madde ve ilgili safsızlığın seviyesi, tam doğrulanmış bir analiz yöntemi
kullanılarak belirlenmelidir.
Önem arz eden madde veya ilişkili safsızlığın biyosidal ürünün üretimi veya saklanmasını muhtemelen artırmayabileceği
durumlarda, saklama kararlılığı/raf ömrü çalışmasına dahil edilmesi gerekmemektedir. Önem arz eden madde veya ilişkili safsızlığın,
saklama kararlılığı/raf ömrü çalışmasına neden dahil edilmediğini net olarak özetleyen bir gerekçe sağlanmalıdır.
Biyosidal üründe ilgili durumlarda saklamada gözlemlenen değişiklikler dahil önem arz eden madde veya ilişkili safsızlıkların
seviyelerinin ilişkisi ele alınmalıdır.
Önem arz eden bir madde veya ilişkili safsızlığın saklamada belirlendiği bir durumda, doğrulanmış bir analiz yöntemi kullanılarak
belirlenmelidir.
İlgili durumlarda, lezzetin korunması da ele alınmalıdır. Etkililik değerlendirmesine referans bu gerekliliği ele almak için kabul
edilebilir.
13
Üründe caydırıcı bir maddenin bulunduğu ve risk değerlendirmesinde caydırıcı maddeye atıfta bulunulduğu bir durumda, saklama
kararlılığı, doğrulanmış bir analiz yöntemi kullanılarak değerlendirilmelidir.
13
Caydırıcı bir madde, sindirimini engelleme veya sınırlama amacıyla biyosidal ürüne eklenmiş olan bir maddedir.
150
3.4.2.1.
Işık
Bu son nokta 3.4.2. Bölümde ele alınmaktadır.
3.4.2.2. Sıcaklık ve nem
Bu son nokta 3.4.2. Bölümde ele alınmaktadır.
3.4.2.3. Kap materyaline karşı reaktiflik
Kısım III Bölüm 3.4.1 ve 3.4.2'deki rehbere bakınız.
3.5. Biyosidal ürünün teknik özellikleri
Formülasyon türü için geçerli teknik özellikler ele alınmalıdır. İlgili durumlarda, bunlar, biyosidal ürün için belirlenmiş kullanım
konsantrasyonlarındaki maksimum ve minimumu kapsayacak şekilde oluşturulmalıdır.
Farklı formülasyon türleri için ilgili fiziksel, kimyasal ve teknik özelliklere dair bilgiler, Değerlendirme El Kitabı (AB, 2012a) ve FAO El
Kitabı (FAO, 2010)'da belirtilmektedir.
3.5.1.
Islanabilirlik
İlgili deney yöntemi CIPAC yöntemi MT 53.3.1'dir.
Islanabilirlik, müstahzarın kullanımda hazır bir şekilde ıslanmasını sağlamak için belirlenir. Suda yayılacak katı müstahzarları için
veriler gerekmektedir.
Yazıldığı gibi yöntem, ıslanabilir toz müstahzarların ıslanmasını açıklar ancak suda çözünebilir tozlar, suda çözünebilir granüller ve
suda yayılabilir granüller için de geçerlidir.
Bir müstahzar, türbülanssız bir şekilde bir dakikada komple ıslanma mevcut ise kabul edilebilir olduğu düşünülmektedir. Bir
müstahzarın bu limitin dışında olduğu bir durumda, örneğin uygulama ekipmanında biyosidal ürünün kullanımına dair kabul edilir
bir ıslanmayı gösterecek bir şekilde ibraz edilmelidir.
3.5.2.
Süspansibilite, Spontanlık ve dağılma kararlılığı
Uygulanabilirlik biyosidal ürünün formülasyon türü (niteliğine) dayanmaktadır.
Süspansibilite
Islanabilir tozlar için CIPAC Yöntem 15.1, sulu süspansiyon konsantreleri için CIPAC Yöntem 161, suda dağılabilir granüller için CIPAC
Yöntem MT 168, suda dağılabilir tozlar için CIPAC Yöntem MT177 (basitleştirilmiş yöntem) ve su ile seyreltme durumunda
süspansiyonlar oluşturan formülasyonların süspansibilitesi için CIPAC Yöntem MT 184'e göre deney yapın.
Süspansibilite, yeterli miktarda bir aktif maddenin, uygulama sırasında homojen bir karışım elde etmek için asılı kaldığını ortaya
göstermek üzere belirlenmelidir. Süspansibilitenin belirlenmesi için, kimyasal tahlil ('aktif' süspansibilite) bir aktif maddenin
süspansiyondaki kütlesini ölçmek için tam olarak güvenilir olan tek yöntemdir.
Ancak, kimyasal tahlil sonuçlarına eşdeğer sonuçlar verdiğinin gösterilmiş olması şartıyla, gravimetrik belirlenme (toplam
süspansibilite) veya solvent özütlemenin belirlenmesi kullanılabilir.
Preparatta birden fazla çözünmeyen aktif maddenin bulunduğu durumlarda, kimyasal tahlil ('aktif' süspansibilite) kabul edilebilir tek
yöntemdir.
Deney, preparat için tavsiye edilen en yüksek ve en düşük seyreltilerde gerçekleştirilmelidir.
Ölçülen aktif süspansibilitenin ortalaması, %60'dan küçük veya %110'dan büyük olmamalıdır. Preparatın bu limitler dışında olduğu
bir durumda, preparatın uygun uygulama ekipmanları ile uygulamada homojen olduğunu gösteren deliller sunulmalıdır, örn: etiket
üzerindeki en yüksek ve en düşük kullanım oranlarında püskürtme işleminin başında, ortasında ve sonunda spreydeki aktif madde
içeriğinin belirlenmesi.
Dağılma ve dağılma kararlılığının spontanlığı
Süspansiyon konsantrelerine ilişkin CIPAC yöntem MT 160 ve suda dağılabilen granüllerin dağılma derecesine dair CIPAC yöntem
MT 174'e göre deney yapın.
151
Dağılmanın spontanlığı, preparatın su ile seyreltildiğinde hızlı bir şekilde dağıldığını göstermek için belirlenir.
Süspansibilitenin belirlenmesinde olduğu gibi, kimyasal tahlil aktif maddenin süspansiyondaki kütlesini ölçmek için tam olarak
güvenilir olan tek yöntemdir.
Ancak, kimyasal tahlil sonuçlarına eşdeğer sonuçlar verdiğinin gösterilmiş olması şartıyla, gravimetrik belirlenme veya solvent
özütlemenin belirlenmesi düzenli olarak kullanılabilir.
Preparatta birden fazla çözünmeyen aktif maddenin bulunduğu durumlarda, kimyasal tahlil kabul edilebilir tek yöntemdir.
Ölçülen minimum aktif süspansibilitenin veya dağılabilirliğin ortalaması, %60'dan küçük veya %105'den büyük olmamalıdır. Bir
preparatın bu limitler dışında olması halinde, preparatın uygulamada homojen olduğunu göstermek üzere ilgili deliller sunulmalıdır.
3.5.3.
Islak elek analizi ve kuru elek deneyi
Islak elek deneyi
CIPAC Yöntem MT 59.3 Islanabilir tozlar, süspansiyon konsantreleri, kapsül süspansiyonlar ve CIPAC yöntem MT 167 Suda dağılabilir
granüllerin dağılmasından sonra Islak eleme, CIPAC yöntem MT 179 Çözünme ve solüsyon kararlılığının derecesi, CIPAC yöntem MT
182 Geri dönüştürülmüş su ile ıslak elek deneyi ve CIPAC yöntem MT 185 Islak elek deneyine göre deney yapın.
Elekte kalan kalıntı, uygulama ekipmanındaki memeleri veya filtrelerin tıkanmasına neden olan kabul edilmez kalıntılar sağlamak
için dağılmadan sonra belirlenir.
Deney, ıslanabilir tozlar, süspansiyon konsantreleri, suda dağılabilen granüller, sulu kapsül süspansiyonlar, dağılabilen konsantreler,
süspo-emülsiyonlar, suda çözünebilir granüller ve suda çözünebilir tozlar için geçerlidir.
Maksimum %2, 75 mm elekte tutulabilir. Preparatın bu limitin dışında olması halinde, preparatın herhangi bir tıkanma olmaksızın
uygun uygulama ekipmanı ile yeterli seviyede uygulanabileceğini gösteren deliller ibraz edilmelidir.
Kuru elek
Tozlar için CIPAC yöntem MT 59.1 ve granüler formülasyonlar (GR) için CIPAC yöntem 59.2 (MT 58)'ye göre deney yapın.
Deney, kabul edilebilir uygulamaya izin vermek için doğrudan uygulama için parçalanabilir tozlar ve granüllerin boyut dağılımını
belirlemek için tasarlanır.
Parçalanabilir tozlar için, elekte kalan maddenin aktif madde içeriği, preparatın > 5%'nin 75 μm elekte kalması halinde taşıyıcıdan
aktif maddenin herhangi bir ayrılmasının olmadığını ortaya koymak için belirlenmelidir. En fazla % (0.005 x AI içeriği g/kg) elek
üzerinde kalıntıda Al olarak mevcut olmalıdır.
152
3.5.4.
Emülsiye edilebilirlik, yeniden emülsiye edilebilirlik ve emülsiyon kararlılığı
İlgili deney yöntemleri, %0.1-5 seyreltiler için CIPAC yöntem MT 36.3, %0.1 - 2 seyrelti için CIPAC yöntem MT 173 ve Süspoemülsiyonların dağılım kararlılığına dair CIPAC yöntem MT 180'dir.
Bir preparatın kararlı bir emülsiyon oluşturma ve muhafaza etme kabiliyetine sahip olup olmadığını belirlemek için veriler
gerekmektedir.
Deneyler, CIPAC su A ve D'de ve kullanım için tavsiye edilen en yüksek ve en düşük konsantrasyonlarda gerçekleştirilmelidir.
MT 36.3 koşullarında oluşturulan emülsiyon, 30 dakika sonra maksimum 2 ml krem, yağ eseri olabilir. Herhangi bir ayrımın
gözlenmesi halinde, 24 saat sonra yeniden emülsiyon olma tamamlanmalıdır.
MT 180 koşullarında oluşturulan emülsiyon, 30 dakika sonra maksimum 2 ml krem, yağ eseri olabilir. Herhangi bir ayrımın
gözlenmesi halinde, 24 saat sonra yeniden emülsiyon olma tamamlanmalıdır.
MT 173 koşulları altında formülasyon için ölçülen absorbans dört saat sonra %95-105 arasında olmalıdır.
Bir preparatın bu limitler dışında olması halinde, uygulandığında preparatın homojen kaldığını gösteren deliller sunulmalıdır.
Birden fazla yağ eserinin ayrılması halinde, yeniden formülasyon ele alınmalıdır.
3.5.5.
Parçalara ayrılma süresi
Parçalara ayrıma süresi, tablet olan tüm ürünler için geçerli olup tabletin ideal etkililik için bir solvent (su) içinde parçalara
ayrılmasına dayanmaktadır. ST (suda çözünebilir tabletler) ve WT (suda dağılabilen tabletler( formülasyonları için geçerlidir.
İlgili bir standart yöntem bulunmamaktadır.
Veriler, tabletin suya ek olarak hızlı bir şekilde parçalara ayrıldığını ve formülasyonun halihazırda dağıldığını ve kullanımda uygulama
ekipmanında tıkanıklıkların meydana gelmediğini ortaya koymalıdır. Bir maksimum parçalara ayrılma süresi belirlenecektir.
Belirlenen parçalara ayrılma süresi, parçalara ayrılmanın belirlenen maksimum süre dahilinde elde edildiğini ve ürünün yeterli
seviyede dağıldığını gösteren bir çalışma ile desteklenmelidir. Sürekli karıştırma gerekliyse, bu kullanım/etiket talimatlarında
belirtilmelidir.
3.5.6.
153
Parçacık boyutu dağılımı, toz içeriği/ince madde aşınması, ufalanma
Parçacık boyutu dağılımı
Toz biyosidal ürünler ve granüllerin parçacık boyutu dağılımı ele alınmalıdır. Oluşturulan veriler, formülasyon türünün kategorize
edilmesi için yeterli olmalı ve biyosidal ürünün uygun uygulama ekipmanları kullanılmak suretiyle başarılı bir şekilde
uygulanabildiğini ortaya koymak için gerekmektedir. İlgili deney yöntemleri aşağıdaki gibidir:
Boyut dağılımı (tozlar):
CIPAC Yöntem MT 187: Lazer difraksiyonu ile parçacık boyutu analizi
Nominal boyut aralığı (granüller):
CIPAC Yöntem MT 170: Suda dağılabilen granüllerin kuru elek analizi
CIPAC Yöntem MT 187: Lazer difraksiyonu ile parçacık boyutu analizi
Aerosollar, parçacıklar ve damlalara maruziyet oluşturan bir şekilde uygulanan tüm toz biyosidal ürünler ve biyosidal ürünler için,
MMAD (Kütle ortam aerodinamik çap) belirlenmelidir. <50 μm aerodinamik çapa sahip kütlede parçacık yüzdesi belirlenmelidir.
Uygun deney yöntemlerine ilişkin bilgiler, bilgi gerekliliklerine dair ECHA Rehberi ve Kısım R.7a: Son noktaya özgü rehber, R.7.1.14
Granülometrisinde açıklanmaktadır (ECHA, 2012c).
Toz
Katı prepatların (granüller ve tozlar) toz içeriği, uygulama ekipmanının tıkanma potansiyeli olmadığı veya operatörler veya diğer
kişiler üzerinde kabul edilemez bir riske sahip olmadığını temin etmek için belirlenmelidir.
Toz içeriği, aşağıdaki deney yöntemi kullanılmak suretiyle elde edilmelidir:
CIPAC Yöntem MT 171: Granüler ürünlerin tozluluğu
Belirli toz içeriğinin %>1 (ağırlığa göre) olması halinde, tozun parçacık boyutu ve niteliği, operatörler ve diğer kişiler üzerinde
potansiyel bir riskin değerlendirilmesi için araştırılmalıdır. Tozun parçacık boyutunun belirlenmesi için geçerli olan yöntemler, bilgi
gereklilikleri ve kimyasal güvenlik değerlendirmeye dair ECHA Rehberinde (ECHA, 2012c) belirtilmektedir.
Granüler materyalin 'tozlu' olarak açıklandığı bir durumda, materyalin uygulama ekipmanı ile yeterli düzeyde uygulanabileceğine
dair delil gerekmektedir.
Aşınma, ufalanabilirlik
Aşınma, aşınma veya etki, özellikle granülden granüle etkileşim ile bir granülün yüzeyinin aşınması olarak tanımlanır.
Ufalanabilirlik, bir granülün ufalanma, daha küçük parçacıklara bölünme eğilimi olarak tanımlanır.
Bir granüler maddenin normal kullanım ve taşıma koşulları altında güçlü olup olmadığını belirlemek için gerekmektedir.
İlgili deney yöntemler (granüller veya tabletler için geçerli):
CIPAC Yöntem MT 178: Granüllerin aşınmaya karşı direnci
CIPAC Yöntem MT 178.2 Dağılabilir granüllerin aşınmaya karşı direnci
Bir maddenin %<98'lik bir aşınma direncine sahip olduğu hallerde, tozun parçacık boyutu belirlenmeli ve operatörler ve diğer kişiler
üzerindeki riskler ele alınmalıdır. Tozun parçacık boyutunun değerlendirilmesine dair bilgiler yukarıda ele alınmaktadır.
Materyalin %<98'lik bir aşınmaya karşı dirence sahip olması durumda, materyalin uygulama ekipmanı ile yeterli düzeyde
uygulanabileceğine dair delil gerekmektedir.
154
3.5.7.
Kalıcı köpüklenme
Uygulanabilirlik biyosidal ürünün formülasyon türü (niteliğine) dayanmaktadır. Veriler, ürün kullanım için suda uygulandığında
gerekmektedir. Veriler, ürün köpük uygulaması için amaçlanmadığında gerekmemektedir.
Kalıcı köpük, sprey tankında veya preparatın seyreltilmesine müteakip diğer uygulama ekipmanında mevcut olma ihtimali bulunan
köpük miktarını ölçmek için belirlenir.
CIPAC yöntemi MT 47.2'nin süspansiyon konsantrelerinde kalıcı köpüğün belirlenmesi için standartlaştırılmış olmasına rağmen, suda
dağılan diğer preparatlar için de geçerlidir.
Deney, kullanım için tavsiye edilen kullanım konsantrasyonlarının en yüksek ve en düşük değerlerinde yapılmalıdır.
CIPAC yöntemi MT47.2 şartlarında oluşan köpük seviyesi 1 dakika sonra 60 ml'yi aşmamalıdır. Preparatın bu limitler dışında olması
durumunda, uygun uygulama ekipmanı ile preparatın kullanımına müteakip operatörler üzerinde kabul edilebilir bir riskin
olmadığını gösteren deliller sunulmalıdır.
3.5.8.
Akıcılık / Durulanabilirlik/ Tozlanabilirlik
Akıcılık
İlgili deney yöntemi CIPAC yöntem MT 172'dir.
Basınç altında saklama sonrasında granüler maddelerin serbest kaldığını göstermek için veriler gerekmektedir.
Veriler, sadece granülleri basınç ve/veya ısıya tabi tutabilecek uygulama ekipmanı üzerinden uygulanan granüler formülasyonlar için
gerekmektedir.
Suyun bir formül maddesi olarak eklendiği bir durumda bu granüllere uygun değildir. Böyle granüller için, ekipman üzerinden
uygulamanın yeterli olacağını ortaya koymak için alternatif veriler sunulmalıdır.
Numune, maksimum beş kaldırmadan sonra elekten akabilmelidir.
Durulanabilirlik
İlgili deney yöntemi CIPAC yöntem MT 148'dir.
Kullanıcının preparatın maksimum miktarından faydalanabileceğini ve maddenin fazla miktarının kapta kalmadığını ortaya koymak
için gerekmektedir. Yöntem, süspansiyon konsantreler, kapsül süspansiyonları ve süspoemülsiyonlar için uygundur.
MT 148 ile gözlenen kalıntı, %5 kalıntıyı aşmamalıdır ve durulanan kalıntı %0.25'den daha fazla olmamalıdır.
Standart lab deneyinin başarısız olması halinde tavsiye edilen durulama talimatlar kullanmak suretiyle ticari ambalaj üzerinde deney
yapılabilir.
Daha fazla kalıntı, atık bertarafı sırasında tehlikeli durumlara neden olabilir. Fazla kalıntıların, neden bir sorun teşkil etmeyeceğine
dair bir gerekçe gerekmemektedir veya güvenli atık bertarafına dair talimatlar sunulmalıdır.
Daha fazla kalıntı, kullanım oranında maksimum seviyesinde biyosidal ürünü hazırlama kabiliyetini de etkileyebilir ve bu nedenle
etkililiği olumsuz bir şekilde etkileyebilir. Etkililiğin olumsuz olarak etkilenmeyeceğine dair uygun bir delil gerekli olabilir.
Tozlanabilirlik
İlgili deney yöntemi CIPAC yöntem MT 34. Ancak, bu yöntemde kullanılan ekipman halihazırda mevcut değildir. Bu nedenle,
preparatın önerilen uygulama ekipmanı ile bir toz olarak yeterli seviyede uygulanabileceğini ve basınç altında bir ısı deneyine
müteakip kabul edilmeyen bir sıkışma veya keklenme olmadığını gösteren veriler gerekmektedir.
3.5.9.
155
Yanma hızı - duman üreticiler
Preparatın, bir duman olarak yeterli seviyede uygulanabileceğine ve yanma hızı ve yanma tamlığının (ayrıca bakınız Kısım III Bölüm
3.5.10 ve 3.5.11) önerilen kullanımı desteklendiğine dair deliller gerekmektedir. İlgili durumlarda, veriler ürünün aralıklı kullanımını
desteklemelidir.
Duman üreticinin süresi ve yanma hızı, preparatın duman üretmeye son vermesi için geçen sürenin tespit edilmesi için
belirlenmelidir. Yanma hızı ve süresinin belirtilen değerlere uygun olduğunu ortaya koymak için temsili kullanım durumuna bağlı
olarak bir deney gerekmektedir.
Yanma hızı, önerilen kullanıma karşılık gelmelidir.
3.5.10.
Yanma tamlığı - duman üreticiler
Yanma tamlığı, kullanım öncesi ve sonrasında preparatın ağırlığının ölçülmesiyle belirlenmelidir. Aktif maddenin en büyük
parçasının dumanla birlikte ne kadar gittiğinin gösterilmesi gerekmektedir. Bu ayrıca aktif maddenin kalıntıdaki konsantrasyonun
belirlenmesini gerekmektedir.
3.5.11.
Dumanın içeriği - duman üreticileri
Duman içeriği, üretilen dumanın gerçekten aktif madde içerdiğini ve parçalanma ürünleri içermediğini garanti etmek için aktif
madde ve varsa parçalanma ürünlerinin konsantrasyonu için analiz edilmelidir.
Duman, etkili olması için gerekli olan aktif konsantrasyonu ve herhangi bir parçalanma ürününü sunmalıdır ve aktif ve herhangi bir
parçalanma ürününün miktarı toksikolojik ve çevre risk değerlendirmesi ile desteklenmelidir.
Teorik değerlendirmelere, örneğin aktif madde (parçalanma sonrası bozunma/yanma ürünleri) için sağlanan son noktalara
dayanarak veya duman oluşumu sırasında oluşan ısının aktif maddenin parçalanma sıcaklığının oldukça altında olması halinde
ve/veya toksik dumanlar üretebilecek halojenler veya diğer bileşiklerin mevcut olmaması halinde, bir deney ferağ edilebilir.
156
3.5.12.
Püskürtme şekli - aerosollar
Homojenlik FEA yöntem 644 (Doldurulmuş Aerosol Paketleri - Aerosol Püskürtme Şekillerinin Değerlendirilmesi)'ne göre
belirlenmelidir.
Püskürtme çapı, 30 cm'lik mesafede belirlenmelidir.
3.5.13.
Diğer teknik özellikler
İşbu Rehberin kapsamında olmayan tüm diğer ilgili teknik özellikler burada raporlanmalıdır.
3.6.
Kullanımına izin verilecek, diğer biyosidal ürünler dahil diğer ürünler ile fiziksel ve kimyasal uyumluluk
Kimyasal ve fiziksel uyumluluğu ele almak için veriler, diğer maddeler, karışımlar veya biyosidal veya biyosidal olmayan ürünlere
aynı anda geçerli olacak etiket tavsiyelerinin yapılması halinde sağlanmalıdır (örn: boyalar).
Her bir bileşenin tüm özellikleri biliniyor ve bir kimyasal reaksiyonunun hariç bırakılabileceğinin açık bir şekilde ortaya konulabilmesi
halinde, kimyasal uyumluluk gerekli olmayacaktır.
Herhangi bir bilinen uyumsuzluk (fiziksel ve kimyasal) belirtilmelidir.
3.6.1.
Fiziksel uyumluluk
Herhangi bir ürün ile olası fiziksel uyumsuzluk belirtilmelidir.
Yöntem ASTM E1518 (Dinamik Sallayıcı Yöntemi ile Sulu Tank Karışımlarında Pestisitlerin Fiziksel Uyumluluğunun Değerlendirmesi
için Standart Uygulama) fiziksel uyumluluğu araştırmak için kullanılabilir.
3.6.2.
Kimyasal uyumluluk
Herhangi bir ürün ile olası kimyasal uyumsuzluk belirtilmelidir.
3.7.
Çözünme ve seyreltme kararlılığının derecesi
Çözünme derecesi
Suda çözünebilir poşetlerde kullanılan ürünler ve tüm tabletler için bilgi gerekmektedir.
Çözünme hızı, suda çözülebilen poşetlerin kullanıldığı ürünler ve tabletlerle ilgili olarak gösterilmeli ve formülasyonun hızlı bir
şekilde çözündüğü ve dağıldığı ortaya konmalıdır. Deney, en yüksek konsantrasyonda gerçekleştirilmelidir. Sudaki katı miktarı ne
kadar büyük ise, dağılması o kadar zor olacaktır.
İlgili deney yöntemi CIPAC yöntem MT 176 (suda çözünebilir poşet)'tir. Tabletler için özel bir yöntem bulunmamaktadır.
Seyreltme kararlılığı
İlgili deney yöntemleri CIPAC yöntem MT 179 ve MT41'dir.
Seyreltme kararlılığı, suda çözünebilen preparatların hemen çözünebildiğini ve/veya seyreltildiğinde, çökelme, topaklanma
olmaksızın kararlı solüsyonlar üretmesini temin etmek için belirlenmelidir. İbraz edilen sonuçlar, herhangi bir ayrışma veya tortunun
görünümü ve miktarını tam olarak açıklamalıdır.
Deney, etikette belirtilen kullanım konsantrasyonunun maksimumunda gerçekleştirilmelidir.
Yöntem MT 41 için, kabul edilebilir sınır, 30 dakika sonra tortunun 'izi' olabilecektir. Yöntem MT 179 için, 75 μm elekte elde edilen
kalıntı miktarı, %2'yi aşmamalıdır. Bir preparatın bu limitin dışında olması halinde, ayrışan maddenin, uygulama ekipmanını
tıkamayacağını veya operatör üzerinde kabul edilemez bir risk arz etmeyeceği veya etkililiği etkilemeyeceğini gösteren deliller
sunulmalıdır.
157
3.8.
Yüzey gerilimi
OECD Deney Yönergesi 115 (Sulu Solüsyonların Yüzey Gerilimi ve AT yöntem A.5'e (Yüzey Gerilimi) göre deney yapın.
Tüm sıvı biyosidal ürünler için, kullanım için tavsiye edilen kullanım konsantrasyonunun en yüksek seviyesindeki yüzey gerilimi
belirlenmelidir.
-6
2
% 10 hidrokarbon içeren ve kinematik viskozitesi 40 °C'de 7 x 10 m /sn'den az olan sıvı biyosidal ürünler için, formüle edildiği gibi
biyosidal ürünün yüzey gerilimi 25 °C'de belirlenmelidir.
İlave Rehber için, Kısım II Bölüm 3.8'e bakınız.
Bilgi gereklilikleri ve kimyasal güvenlik değerlendirmesine dair rehber doküman Kısım R.7a: Son noktaya özgü rehber
doküman, R.7.1.6 Yüzey Gerilimi, (ECHA, 2012c)
3.9.
Viskozite
Bu veriler sıvı formülasyonlar için her zaman gerekmektedir.
Viskozite 20°C ve 40°C'de belirlenmelidir.
İlgili bir AT yöntemi bulunmamaktadır. Aşağıdaki belirleme yöntemlerinin tavsiye edildiği OECD Deney Yönergesi 114'e (Sıvıların
Viskozitesi) göre test ediniz:
Kapiler viskozimetre;
Akış kabı;
Döner viskozimetre;
Top yuvarlama viskozimetresi;
Top çekme viskozimetresi.
-6
2
% 10 hidrokarbon içeren ve kinematik viskozitesi 40 °C'de 7 x 10 m /sn'den az olan sıvı biyosidal ürünler için, formüle edildiği gibi
biyosidal ürünün yüzey gerilimi 25 °C'de belirlenmelidir.
R.7.1.18 Viskozite (ECHA, 2012c)
158
4.
Biyosidal ürünlerin fiziksel tehlikeleri (BÜT Ek III 4.1'den 4.16'ya kadar son noktalar) CLP Tüzüğüne dahil olan karışımlar için fiziksel
tehlike sınıflarına karşılık gelmektedir. BÜT'te gerekli olan bu fiziksel tehlikelerin her biri için kriterler ve deney yöntemleri veya
standartlar, CLP Tüzüğü Ek I Kısım 2'de karşılık gelen bölümde açıklanmaktadır.
Bir ürünün CLP Ek I Kısım 2'de belirtilen fiziksel tehlikelerden herhangi birini içerip içermediğini belirlemek amacıyla: üretici, ithalatçı
veya satışa dönük kullanıcı, yeterli ve güvenilir bilgi mevcut olmadığı sürece yukarıda anılan Kısım 2'de gerekli kılınan deneyleri
gerçekleştirmelidir (bakınız CLP Madde 8(2)). Ayrıca, bu rehber dokümanda, her bir ilgili fiziksel tehlike için BM deney yöntemi ile
başlayarak, Taşımacılık ve Tehlikeli Ürünlere dair BM Tavsiyeleri, Deney ve Kriterler El Kitabına, UN-MTC (BM, 2009) göre karşılık
gelen bir deneye bir atıf verilmektedir.
Daha fazla bilgiyi, CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber Dokümanda bulabilirsiniz (ECHA, 2012a).
4.1.
Patlayıcılar
4.2.
Alevlenebilir gazlar
4.3.
Alevlenebilir aerosoller
4.4.
Oksitleştirici gazlar
4.5.
Basınç altındaki gazlar
4.6.
Alevlenebilir sıvılar
4.7.
Alevlenebilir katılar
4.8.
Kendinden reaktif maddeler ve karışımlar
4.9.
Piroforik sıvılar
4.10.
Piroforik katılar
4.11.
Kendinden ısınan maddeler ve karışımlar
4.12.
Su ile temas halinde alevlenebilir gazlar yayan maddeler ve karışımlar
4.13.
Oksitleştirici sıvılar
4.14.
Oksitleştirici katılar
4.15.
Organik peroksitler
4.16.
Metal aşındırıcılar
4.17.
Tehlikeler için ek fiziksel göstergeler
4.17.1.
Ürünlerin kendiliğinden tutuşma sıcaklığı (sıvılar ve gazlar)
Kısım II Bölüm 4.17.1'deki rehbere bakınız.
4.17.2.
Katılar için nispi kendinden tutuşma sıcaklığı
4.17.3.
Toz patlama tehlikesi
159
160
5.
Analitik yöntemler hakkında bilgiler, bir biyosidal ürün için izin verme koşullarına uygunluğu değerlendirmek için gerekmektedir. Bu
bilgi, ayrıca, izin sonrası kontrol ve izleme amaçları için ve BÜT'e uygun bir şekilde gerekli olan verilerin oluşturulması için kullanılan
yöntemler için sağlanması gereken gerekçelerin değerlendirilmesi için de gerekmektedir. Çoklu aktif maddeler mevcut ise, bir
analitik yöntem, bunları ayırt edebilmeli ve tek tek niceliklerini belirleyebilmelidir. Analitik yöntemlerin doğrulanması ve GLP'ye
raporlanması gerekmemektedir. Belirli bir analitik yöntemin geliştirilemeyeceği belirli durumlarda, ortak bir kısım yaklaşımı veya
titrasyon yöntemi kabul edilebilir.
Kısım II Bölüm 5'deki rehber dokümana bakınız.
REACH ve CLP çerçevesinde maddelerin tanımlanması ve adlandırılmasına dair ECHA rehber dokümanı; Kısımlar 4.2.1.3. /
4.2.2.3. / 4.2.3.2., (ECHA, 2012b)
5.1.
Biyosidal üründeki aktif madde(maddelerin), kalıntılar, ilgili safsızlıkların ve önem arz eden maddelerin
konsantrasyonunun belirlenmesi için doğrulama parametreleri dahil analitik yöntem
Analitik yöntem, aktif madde içeriğini doğru bir şekilde belirlemeye uygun olmalıdır. Birden fazla aktif madde içeren bir preparat
durumunda, diğerinin mevcudiyetinde her birini belirleme kabiliyetine sahip bir yöntem sunulmalıdır. Birleştirilmiş bir yöntem
sunulmaz ise, teknik gerekçeleri belirtilmelidir.
Genel olarak, lineerlik, özgüllük, geri kazanım ve tekrar edilebilirlik ele alınmalıdır.
Lineerlik
Kısım II Bölüm 5.1'de teknik maddeyle ilgili bilgilere bakınız.
Özgüllük (Seçicilik)
Standard, örnek ve boş formülasyon analizinden örnek kromatogramlar gerekmektedir. Boş formülasyon, tüm formül içerikleri
içermeli ancak aktif maddeyi içermemelidir. Formülasyonun iki veya daha fazla aktif madde içerdiği ve ayrı bir yöntem kullanılarak
her birinin belirlendiği bir durumda, her bir aktif maddenin diğerlerinin belirlenmesine müdahale etmediğini ortaya konmak için
sağlanmalıdır.
Tekrar edilebilirlik
Kısım II Bölüm 5.1'de teknik maddeyle ilgili bilgilere bakınız.
Geri kazanım (Doğruluk)
Yöntemin doğruluğu, biyosidal üründe saf aktif madde için ortalama geri kazanım olarak raporlanmalıdır. En az iki geri kazanım
belirlemesi, bilinen miktarda bir analit içeren temsili numuneler üzerinde belirlenmelidir. Numuneler, ideal olarak, analitin bilinen
bir miktarının eklendiği tüm numunelerin numune alım hatasını azaltmak için analiz edildiği laboratuvarda hazırlanmış bir eş formül
içeriklerine sahip karışımlar olmalıdır. Ancak, analit mevcudiyeti olmaksızın bir numune matrisinin hazırlanması mümkün
olmadığında veya analiz edilecek numunenin çoğaltılmasında zorluklar mevcut ise (örneğin pelet formülasyonları), standart ekleme
yöntemi kullanılabilir.
Geri kazanım verileri aşağıdaki gereklilikleri karşılamalıdır:
Tablo 7 Kalıntılar veya safsızlıklar için kabul edilebilir kurtarma değerleri
% aktif (nominal)
>10
98-102
1-10
97-103
<1
95-105
0.01-0.1
90-110
<0.01
80-120
Pestisit kalıntı analitik yöntemlere dair DG SANCO Rehber dokümanı (AB, 2010a)
Mümkün ise, aktif içerik, bir CIPAC yöntemi kullanılarak formülasyonda belirlenebilir. Bir CIPAC yöntemi, aynı formülasyon
türündeki aktif madde için doğrulanmış ise, tüm doğrulama verileri gerekli değildir. Böyle durumlarda, sadece özgüllük verileri
gerekmektedir.
161
Önem arz eden maddeler ve ilişkili safsızlıklar için, aynı gereklilikler, safsızlıkların kimliğini onaylamak için ek gereklilikler ile birlikte
aktif madde için geçerli olabilir. Önem arz eden madde veya ilişkili safsızlıkları belirlemek için kullanılan yöntemin, son derece özgül
görülmemesi halinde, analizin tam olarak doğrulanmış bir onay yöntemini kullanarak sonucun onayı gerekmektedir. Kısım II Bölüm
2.11'deki 4. dipnota bakınız.
Kimliğin onayı için prosedürlere dair daha fazla bilgi için, Kısım II Bölüm 5.2'ye bakınız.
5.2. Ek II 5.2 ve 5.3 kapsamında olmadığı sürece, izleme amaçlarıyla analitik yöntemler (ADS)
İlgiliyse aşağıdakilerdeki biyosidal ürün ve/veya kalıntıların ilgili bileşenlerinin belirlenmesinin geri kazanım oranları ve limitleri dahil:
Kalıntı tanımı
Genel olarak, değerlendirme sırasında, ilgili durumlarda, biyosidal ürünlerin hangi ilişkili bileşenlerin izlenmesi gerektiği ve
bileşenlerin akıbeti ve davranışı ve toksikolojik ve ekotoksikolojik potansiyeline dayanarak değerlendirilmelidir.
Toksik ve çok toksik olarak sınıflandırılan biyosidal ürün bileşenleri, toksikolojik olarak ilişkili bileşenler olarak kabul edilmektedir
(bakınız Kısım II Bölüm 2.11). İnsan maruziyeti hariç bırakılamaz ise, izleme amaçlarıyla analiz edilmelidir. Kullanılan analitik
yöntemlerin doğrulanması gerçekleştirilmelidir.
LOQ, Kısım II ve Bölüm 5.2.4'deki aktif madde için limitlere karşılık gelmelidir.
Çevre için tehlikeli olarak sınıflandırılan biyosidal ürün bileşenleri, ekotoksikolojik olarak ilişkili bileşenler olarak kabul edilmektedir
(bakınız Kısım II Bölüm 2.11). Çevre maruziyeti hariç bırakılamaz ise, izleme amaçlarıyla analiz edilmelidir. Kullanılan analitik
yöntemlerin doğrulanması gerçekleştirilmelidir.
LOQ, Kısım II ve Bölüm 5.2'deki aktif madde için limitlere karşılık gelmelidir.
5.2.1.
Toprak (ADS)
5.2.2.
Hava (ADS)
5.2.3.
Su (içme suyu dahil) ve tortu (ADS)
5.2.4.
Hayvan ve insan vücudu sıvıları ve dokuları (ADS)
5.3. Aktif madde ve içindeki veya mevcut ise bitki ve hayvansal kökenli gıdalar veya yem ürünleri ve diğer ürünlerdeki kalıntılar
için niceliklendirme ve tespit limitleri ve geri kazanım oranları dahil izleme amaçlarına yönelik analitik yöntemler (ADS)
(Aktif madde veya bununla işlenen eşyaların, gıda üreten hayvanlar, bitki ve hayvan kökenli gıdalar veya yem ürünleriyle temas
etmemesi halinde gerekli değildir).
Aktif madde için gereklilikler, Kısım II Bölüm 5.3'te verilmektedir. Biyosidal üründeki tüm aktif maddeler için, analitik yöntemler
gerekmektedir.
Aktif olmayan içeriklerin kalıntıların nicellendirilmesi, toksikolojik öneme sahip maddeler ve 0.01 mg/kg'yi aşan kalıntı seviyeleri için
gerekmektedir.
Kısım III Bölüm 5.3'deki Rehbere bakınız.
162
6. Hedef organizmalara karşı etkinlik
Kısım II Bölüm 6'da ki girişi okuyunuz.
Bir biyosidal ürünün etkililik değerlendirmesi, ürün için yapılan etkililiğin gerekçelendirilmesine dayanmaktadır. Değerlendirme,
normal kullanım koşullarında ürün üzerinde yapılır.
Aşağıda belirtilen etkililiğe ilişkin tüm gereklilikler, basitleştirilmiş izin prosedürü için de eşit bir şekilde geçerlidir (BÜT Madde
20(1)(b)).
6.1. İşlev, örn: mantar ilacı, kemirgen ilacı, böcek ilacı, bakteri ilacı ve kontrol modu örn: çekme, öldürme, engelleme
Bir biyosidal ürüne izin verilmesine dair bilgiler sağlayın.
6.2. Kontrol edilecek temsili organizma(lar), korunacak organizmalar veya nesneler
Kontrol edilecek bir organizma için, mümkün ise yaygın adı ve bilimsel adını ve ayrıca ilgili ve uygun olduğu durumlarda cinsiyet, cins
ve stadyayı sağlayın. Organizma kompleksleri söz konusu olduğunda, kompleksin çeşitliliğin temsilcisi olan genel adlar
belirtilmelidir. İnsan ve/veya hayvan patojenleri söz konusu olduğunda, belirli adlar verilmelidir.
AB'nin hangi kısımlarında kontrol edilecek organizmaların mevcut olduğunu belirtin.
163
6.3. Temsili hedef organizma(lar) üzerindeki etkiler.
İddia edilen etkililik için gerekli olan hedef organizmalar üzerindeki etkiler, farklı etkilere sahip ise her bir kullanım ve uygulama
yöntemi için mümkün ise açıklanmalı ve belirtilmelidir.
Aktif maddenin konsantrasyonu üzerindeki etkinin bağlılığı belirtilmelidir.
İstenen etki için eşik konsantrasyonunun olası mevcudiyeti belirtilmelidir. Aktif maddenin istenen etkisi ve konsantrasyonu arasında
bağımlılığın belirli bir konsantrasyon altında (eşik konsantrasyonu) bulunmaması (veya çok zayıf olması) bu duruma işaret
etmektedir.
6.4. Aktif maddenin kullanılacağı olası konsantrasyon
Hedefte muhtemel kullanım konsantrasyonu, her bir kullanım ve uygulama yöntemi için belirtilmelidir. Kullanım
konsantrasyonunun AB'nin farklı bölgelerinde farklı olmasının gerekli olup olmadığını belirtiniz.
Kullanım konsantrasyonun seçimi için gerekçe sağlanmalıdır. Muhtemel kullanım konsantrasyonu, etkililiği etkileyen tüm ilgili
parametreleri dikkate almak suretiyle, ilgili hizmet ömrü için gerçek koşullar altında minimum etkili konsantrasyon olmalıdır.
6.5. Etki şekli (süre gecikmesi dahil)
Biyolojik, biyokimyasal ve fizyolojik mekanizmalar açısından etki şekli ve ilgili biyokimyasal iz yolları belirtilmelidir. Zaman gecikmesi
hakkında bilgiler, geçerli olduğu yerlerde dahil edilmelidir. Zaman hakkında bilgilerin, örneğin böcek büyümesi düzenleyicileri gibi
etkilerini göstermesi belirli bir zaman alan ürünler için sağlanması gerekmemektedir. Mevcut ise, deneysel çalışmaların sonuçları
raporlanmalıdır.
Amaçlanan etkilerini uygulamak amacıyla, aktif maddenin, onu içeren bir preparatın uygulanması veya kullanımına müteakip bir
metabolit veya bozunma ürününe dönüştürülmesi gerektiği biliniyor ise, metabolit veya bozunma ürünün neden aktif madde olarak
kabul edilmesi gerektiğine yönelik bir gerekçe sunulmalıdır. Ek olarak, reaktif metabolitlerin veya reaksiyon ürünlerinin oluşumuyla
ilgili mevcut bilgiler sağlanmalıdır. Bu bilgiler aşağıdakileri içermelidir:
Mevcut ise, kimyasal adı, ampirik ve yapısal formül, moleküler kütle ve CAS ve AT (EINECS, ELINCD veya Artık Polimer
Olmayanlar Listesi) numaraları;
Dahil olan süreçler, mekanizmalar ve reaksiyonlar;
Dönüştürme oranı ve biliniyor ise oran sınırlandırma adımıyla ilgili kinetik ve diğer veriler ve
Dönüşümün oranı ve kapsamını etkileyen çevre ve diğer faktörler.
Ayrıca fiili aktif maddenin, farklı ürünlerin birleştirilmiş bir etkisinin bir sonucu olup olmadığını da belirtiniz (örn: böyle bir
birleştirme amaçlanan etkiyi sağlamak için gerekli olduğunda).
6.6.
Ürün için ve, etiket taleplerinin yapıldığı, işlenmiş eşyalar için önerilen etiket talepleri
"Etiket talepleri" ifadesi, reklam materyali veya eşlik eden broşürler yanı sıra ürün etiketi üzerindekiler dahil ürünün etkililiği için
yapılan tüm talepleri içermelidir. Etiket taleplerine karşı etkililik verilerinin detaylı bir değerlendirmesi yapılmalıdır. Değerlendirme,
tüm ilgili hedef türleri (veya temsili türler), ürün kullanımı etkileri, etki süresi ve hızı, kalıntı etkisiyle ilgili herhangi bir talebi,
herhangi bir diğer özel taleplerle birlikte, kapsamalıdır.
164
6.7.
Bu talepleri destekleyici etkililik verileri,
Uygun ve ilgili olduğu durumlarda, kullanılan performans standartları dahil tüm mevcut standart protokolleri, laboratuvar deneyleri
veya alan deneyleri dahil.
Ürün değerlendirmesine dair TNsG (AB, 2008c) bu alanda ilave genişletme sağlar. Yazım esnasında, detaylı ürün türüne özgü
rehberin tüm ürün türleri ve kullanım şekilleri için henüz hazır olmamasına rağmen, halihazırda bekleyen ürün türleriyle ilgili
detaylar hazırlık aşamasındadır. TNsG eklerinin yerine geçmesi amaçlanan bu ürün türüne özgü rehber doküman, TNsG veya
revizyonuna ayrı dokümanlar yayınlanabilir ve bu nedenle başvuru sahiplerine, revize edilmiş TNsG veya hazırlanacak her bir
ekininin mevcut olup olmadığını kontrol etmeleri tavsiye edilir. Bu rehber doküman hazırlanırken, İsveç, işlenmiş eşyalar için etiket
talepleriyle ilgili olarak bu Rehber dokümanını etkileyebilecek farklı ürün türleri için işlenmiş eşyaların etkililik deneyiyle ilgili konular
üzerinde araştırma yapmaktaydı.
Başvuru sahibi, biyosidal ürün veya işlenmiş eşyanın, kullanım talimatlarına uygun bir şekilde uygulandığında kullanım amacı için
uygun ve etkili olduğunu ortaya koymalıdır. Deney koşullarının, başvurulan amaca ve kullanım amacıyla ilgili çevre özelliklerine
uygun olması şartıyla bu husus, laboratuvar çalışmaları, deneme tesis veya alan deneyi verileri veya diğer ilgili çalışma verilerini
içerebileceğine dair verilerin sağlanmasıyla teyit edilebilir .
İznin alınmakta olduğu Üye Ülke bölgesinin dışında gerçekleştirilen alan çalışmaları için, böyle verilerin bağıntısına dair bir gerekçe
sunulmalıdır. Gerekli olan bilgilerin kapsamı, ürün türü ve önerilen kullanım şekline bağlı olarak ve iki ülkedeki şartların benzer
olmasına göre değişecektir. Gerekçe, ilgili ve uygun olduğu üzere, zararlı organizma (örn: iznin alındığı Üye Ülkeye bağıntısı ve
cinsler/türlerin karşılaştırılması), meteorolojik parametreler (örn: ortalama sıcaklıklar ve yağmur) ve lokasyon bilgileri hakkında
bilgileri içerebilir.
Laboratuvar çalışmaları için, koruyucuların test edilmesiyle ilgili bu denemelerin tasarlanması ve gerçekleştirilmesiyle ilgili pratik
hususlar (Ana Grup II: Ürün türleri 6-13) koruyucuların etkililiğini test etmek için genel ilkeler ve pratik hususlara dair Rehber
dokümanda açıklanmaktadır (AB, xxx, danışılmakta).
Deney yöntemi, bir tepkiyi ve uygun ise etiket talepleriyle ilgili bir son noktayı ölçmelidir. Yöntem, işlenmemiş bir kontrol ve
mümkün ise karşılaştırma için bir referans ürün içermelidir. Etkililik deney raporları, tavsiye edilen orandan daha düşük doz oranları
için doz tepki verileri içermelidir. Ancak, bu husus alan çalışmaları için her zaman mümkün olmayabilir.
Aynı aktif madde içeren ürün/işlenmiş eşya veya diğer ürünler/işlenmiş eşyaların daha önceki formülasyonlarının destekleyici delil
olarak sunulması halinde, tüm ilgili formülasyon detayları sağlanmalı ve bu delilin mevcut formülasyonla ilişkisi tam olarak
gerekçelendirilmelidir.
Deneyler (oluşturulan veriler), sağlam bilimsel ilkeler ve uygulamalara dayanmalıdır. ISO 9000 gibi kalite standartlarına uygunluk
son derece tavsiye edilmektedir. Uygun deney yöntemlerine dair daha detaylı rehberlik, Ürün Değerlendirmesine dair TNsG'de ve
BÜT Ek VI 52. paragrafta sunulmaktadır (AB, 2008c). İşlenmiş eşyalar ve materyaller için etkililik yöntemlerinin kullanımına dair bir
OECD Rehber Dokümanı mevcuttur (OECD, 2007c). Etkililik yöntemlerinin kullanımına dair bir Rehber dokümanı OECD tarafından
geliştirilmektedir (Biyositler için etkililik yöntemlerine dair genel bakış. Taslak 1999).
165
Ürün türleri 1 ve 2 için, dezenfektanlar ve antiseptikler için CEN Avrupa standart etkililik yöntem deneyleri (örn: EN13727
ve 13624; çeşitli diğerleri hazırlık aşamasındadır) son derece tavsiye edilmektedir. Dezenfektanlar için tüm EN deneylerine
genel bir bakış EN14885'de bulunabilir. İlgili OECD Deney Yönergeleri ve rehber mevcuttur (örn: yüzme havuzları ve
spalarda kullanılan biyositlerin etkililiğini tesis etmek için OECD Rehber Dokümanı) (OECD, 2012b), çeşitli diğer
dokümanlar hazırlanmaktadır.
Ürün türleri 3, 4 ve 5 için, CEN'in Avrupa standardı etkililik deney yöntemleri son derece tavsiye edilmektedir; bunların
birkaçı hazırlık aşamasındadır. Dezenfektanlar için tüm EN deneylerine genel bir bakış EN14885'de bulunabilir. İlgili OECD
deneyleri hazırlanmaktadır. Ürün türü 5 için, standart etkililik deney yöntemi COM çalışma grubu tarafından
hazırlanmaktadır. Deneyin kapsamı, kamuya yönelik içme suyu üretimi ve dağıtımı sırasında biyositlerin uygulanmasıdır.
Ana Grup I'de (ürün türleri 1-5, Dezenfektanlar) yer alan ürün türlerine dair ürüne özgü Rehber Doküman ürün
değerlendirmesine dair TNsG'de bulunabilir (AB, 2008c), buna özel ek revizyon aşamasındadır.
Ürün türü 8 için, CEN Avrupa standardı etkililik deneyleri ahşap koruyucuları için son derece tavsiye edilmektedir. Bu
standartlar tüm ahşap koruyucularına uygun değildir. Bunlardaki değişiklikler veya yenilerinin geliştirilmesi gerekli olabilir.
Ürün değerlendirmesine dair TNsG'deki özel rehbere (AB,2008c) bakınız, buna özel ek revizyon aşamasındadır.
Ürün türü 10 için, ürün değerlendirmesine dair TNsG'deki ilgili rehbere bakınız (AB, 2008c).
Ürün türü 14 için, etkililik deneyi için EPPO yönergesi son derece tavsiye edilmektedir (örn: kemirgen öldürücüler için
EPPO yönergeleri 97, 113, 114, 169 ve 198). Ürün türü 14'le ilgili ürüne özel ilave Rehber dokümanı, ürün
değerlendirmesine dair TNsG'de (AB, 2008c) ve kemirgen öldürücülerin etkililiğine dair 7. Kısımın revize edilmiş ekinde
(AB, 2009b) bulunabilir.
Ürün türü 16 için, etkililik deneyi için EPPO yönergesi son derece tavsiye edilmektedir (örn: karasal ortamdaki mollusisitler
için EPPO yönergesi 95).
Ürün türü 18 için, ürün değerlendirmesine dair TNsG'deki özel rehbere (AB, 2008c) ve böcek öldürücüler ve diğer
artropodlar üzerine 7. kısmın revize edilmiş ekine (AB, 2012b) bakınız.
Ürün türü 19 için, EPPO yönergeleri 199 ve 200, bitki koruması için amaçlanan kemirgen iticilerinin etkililik deneyi için
mevcuttur. Bunlar, biyosidal kullanım için değiştirilebilir. Böcek iticiler için, ürün değerlendirmesine dair TNsG'deki ürüne
özel rehbere (AB, 2008c) ve böcek öldürücüler ve diğer artropodlar üzerine 7. kısmın revize edilmiş ekine (AB, 2012b)
bakınız.
Ürün türü 21 için, etkililik deneylerin yapılması için CEPE (1993) ve ASTM (1987) standart deney protokolleri çürüme
önleyici ürünler için tavsiye edilmektedir. Yukarıda belirtilen ikincisi, uluslararası kabul edilmiş taslak deney yöntemidir.
Ürün türü 21'e dair ürüne özgü ilave Rehber Doküman ürün değerlendirmesine dair TNsG'de bulunabilir (AB, 2008c), buna
özel ek revizyon aşamasındadır.
Ürün türü 22 için, özel rehber hazırlık aşamasındadır.
Ürün türü 1, 2, 4, 7, 9 (10)'nun işlenmiş eşyaları için, bir OECD Rehber Dokümanı bulunmaktadır (OECD, 2008d).
166
6.8.
Etkililiğe dair bilinen herhangi bir sınırlama
Ürünün belirli bir çevre veya diğer koşullarda kullanımıyla ilgili olası kısıtlamalar veya tavsiyeler sunun. Örneğin, sıcak, soğuk veya
nemli ortamlar veya diğer maddelerin mevcudiyeti, gibi etkililiği azaltabilecek olası faktörleri, bunların gerekçelerine ek olarak,
belirtiniz. Ürünün örneğin diğer biyosidal ürünler ile karıştırılıp karıştırılamayacağını veya ürünün diğer biyosidal ürünler ile birlikte
kullanımı tavsiye edilmektedir.
6.8.1.
Direnç gelişiminin oluşumu veya olası oluşumu ve uygun yönetim stratejileri hakkında bilgiler
Çapraz direnç dahil direnç gelişiminin oluşumu veya olası oluşumu ve uygun yönetim stratejileri hakkında bilgiler sunun. Bu bilgiler,
hedef popülasyonda direnç gelişme olasılığının bir işaretini sunabileceğinden, iznin alındığı veya yenileneceği (örn: zararlı
organizmaların farklı türleri) kullanımlarla doğrudan ilgili olmadığı bir durumda bile sunulmalıdır.
Ticari deneysel kullanımda, direnç gelişiminin olası olduğunu ileri süren delil veya bilgilerin bulunduğu bir durumda, ilgili zararlı
organizmanın popülasyonlarının bir kısmında maddenin hassasiyetiyle ilgili olarak deliller oluşturulmalı ve sunulmalıdır. Böyle
durumlarda, hedef türlerde gelişen direnç veya çapraz direncin olasılığını minimize etmek için tasarlanan yönetim strateji
sunulmalıdır. Bu, dirençli türlerin gelişmesini önlemek amacıyla ürünün sürekli kullanımının kaçınılmasıyla ilgili muhtemel tavsiyeleri
ve bunların gerekçelerini içermelidir. Bu, ürün değerlendirmesiyle ilgili TNsG'de ele alınır (AB, 2008c).
6.8.2.
İstenmeyen veya amaçlanmayan yan etkilere dair gözlemler, örn: faydalı ve diğer hedef-dışı organizmalara dair
İstenmeyen veya amaçlanmayan yan etkilere ilişkin gözlemler sunun. Bir ahşap koruyucusunun uygulanmasına müteakip ahşapta
kullanılan sabitlemeler ve donatılar ile olumsuz bir reaksiyon, dezenfektanların uygulanmasına müteakip sıhhi donatılara dair
korozyon riski, vs. gibi gözlemeler sağlayın. Sadece Kısım II ve III Bölüm 9'da ele alınmadığı sürece faydalı ve diğer hedef-dışı
organizmalar üzerindeki etkilere dair bilgiler sunun.
İlgili durumlarda, hedef omurgalılar için gereksiz ıstırap ve acı hakkında bilgiler sunun.
6,9.
Hedef organizmalara karşı etkililik hakkında bulgular (6.1-6.8.2) özetlenmekte ve değerlendirilmektedir.
7.
167
Taslak ürün etiketinin bir kopyası gerekmektedir. Ürün etiketlemesi, biyosit kapları ve diğer ambalajlar üzerinde basılı, ekli veya
başka türlü eşlik eden ve kullanıcıya ürünün güvenli, insani ve etkili kullanımı için gereklilikler hakkında bilgi veren yazılı, basılı veya
grafik materyal olarak tanımlanır. Ürün etiketi, ticari adı, ürün kayıt numarası, formülasyon türü ve aktif madde adı ve miktarı yanı
sıra onay sahibinin ve pazarlama şirketinin detayları ve ilgili iletişim bilgileri dahil kimliğiyle ilişkili bilgiler içermelidir. Kullanım amacı,
uygulama yöntemi, uygulama oranı, adedi ve zamanlaması, güvenlik bilgileri ve genel kullanım talimatlarıyla ilgili detayları
içermelidir. Bu bilgiler, ürün dosyasının geri kalanında yer alan bilgileri yansıtmalıdır.
7.1.
Biyosidal ürünler ve uygun ise işlenmiş eşyalar için öngörülen kullanım alan/alanları
Kısım II Bölüm 7.1'deki Rehbere bakınız.
7.2.
Ürün tipi
7.3.
Biyosidal ürünler ve uygun ise işlenmiş eşyalar için kullanım amaçlarının özellik/özelliklerinin detaylı bir açıklaması
7.4.
Kullanıcılar, örn: sınai, eğitimli uzman, uzman veya genel toplum (uzman olmayanlar)
7.5.
Bir yılda ve gerekliyse farklı kullanım kategorilerine göre pazara sunulacak olası ton
Bir yılda başvuru sahibi tarafından AB pazarına sunulan ve/veya sunulacak olan ürün veya işlenmiş eşyanın miktarının bir tahmini
(örn: ithal edilen veya üretilen). Biyosidal kullanım için ve ürün türleri ve ilgiliyse her bir ürün türünde öngörülen ana kullanım
kategorileri için miktarlar. Biyosit dışındaki kullanım miktarları, mevcut ise, belirtilmelidir. İznin yenilenmesi durumunda, tonaj
verileri son üç yılı kapsamalıdır. Önceden pazarlanmamış yeni ürünler için, iznin verilmesinden sonraki üç yılı kapsayan üretim
planları.
7.6.
Uygulama yöntemi ve bu yöntemin bir açıklaması
Ürünün farklı kullanımlarında uygulama yöntemi açıklanmalıdır. Ürünün seyreltilecek olması halinde, seyreltme için kullanılacak
madde ve ürünün nihai konsantrasyonu yanı sıra solüsyondaki aktif madde - yüzde olarak - belirtilmelidir. Uygulama tekniğinin bir
açıklaması (örn: daldırma, yayma, püskürtme, otomatik/manuel dozlama vs.) dahil edilmelidir. Solüsyona eklenebilecek maddeler
ve dozajları da verilmelidir.
Belirli teknik aygıtlar, ürünle birlikte kullanılacak ise, bu aygıtın bir açıklaması sağlanmalıdır.
Aktif madde üretmek ve doğrudan dozlamak için kullanım yerinde bir aygıtın kullanılması halinde, fazla ve eksik dozlamayla ilgili
güvenlik önlemleri hakkında bilgi sağlanmalıdır.
168
7,7.
İşlenmiş bir madde veya preparatın kullanılacağı, örn: soğutma suyu, yüzey suyu, ısıtma amacıyla kullanılan su gibi
sistemde biyosidal ürün ve aktif maddenin uygulama oranı ve uygun ise nihai konsantrasyonu.
Nesne başına ürün ve aktif maddenin tavsiye edilen dozu belirtilmelidir (örn: korunacak materyalin her bir yüzey alanı veya su
sisteminde bir konsantrasyon olarak).
Ürün türü 21 için, çürüme önleyici ürünün çürüme önleyici kaplama katmanında her bir biyosidal bileşenin nihai konsantrasyonu ve
ek olarak filmin kalınığı da verilmelidir.
7.8.
İnsan ve hayvan sağlığı ve çevreyi korumak için gerekli olan bekleme süreleri, temizlik süreleri, geri çekme süreleri ve
diğer önlemler dahil coğrafi yer veya iklim farklılıklarıyla ilgili herhangi bir özel bilgi ve uygulamaların adedi ve zamanlaması
Gerektiğinde, uygulamaların AB'nin farklı kısımlarında nasıl değişmesi gerektiğini açıklayınız.
İlgiliyse işlenmiş eşyanın tahmini ömrü dahil uygulama ve muhtemel yeniden uygulamaların tavsiye edilen süresini belirtiniz.
Ana Grup 1'deki dezenfektanlar için, sıcaklık ve nemin uygulama sıklığı üzerindeki potansiyel bilgiler ilgili durumlarda
sağlanmalıdır. Yeterli etkililiği sağlamak için gerekli olan temas süresi belirtilmelidir. Hayvan yetiştiriciliğinde kullanılacak
veterinerlik hijyen ürünleri (ürün türü 3) ve ürün türü 4'teki ürünler için, bekleme süreleri ve ürün türü 4 için, mevcut ise,
gıda ve yem ürünlerinde işlenmemiş ekipmandan kabul edilemeyen kalıntıların yer değiştirmesini önlemek için durulama
veya silme gerekliliği verilmelidir.
Ürün türleri 6 ile 10'ünün madde koruyucuları için, minimum kurutma süresi veya işlenen maddede ürünün sızmaya karşı
dirence ulaşması gereken süre açıklanmalıdır. Kurutma ya da sızma üzerinde örneğin sıcaklık ve nemin etkilerine dair
bilgiler verilmelidir, örn: işlenmiş maddenin insanlar ve çevrenin güvenli maruziyeti için yeterince kuru olması halinde.
Ayrıca, mümkün ise, uygun kurutma veya sızmaya karşı direncin (katılaştırma) elde edilmiş olduğunun belirlenmesi için bir
kalitatif veya kantitatif yöntem belirtilmelidir.
Ürün türleri 11 ve 12 için, işlem suyuna sahip açık bir sistemde kullanıldığında, atık suda aktif madde için minimum
seyreltme veya işleme süresine dair bilgiler, zararlı etkilerden suda yaşayan organizmaları korumak için bir su yoluna
salınmasından önce yeterli bir bozunma veya seyreltme derecesi sağlamak amacıyla verilmelidir.
Ana Grup 3 ve ürün türü 20'nin haşere kontrol ürünleri için, örn: sislemede kullanılan ürünler için, geçen kişileri korumak
için yeterli olan temizlik süreleri verilmelidir.
Mollusisitler (ürün türü 16) ve pissisitler (ürün türü 17) için, örneğin su kültürünün müteakip partisi için işlenmiş tanklar
veya teknelerden kabul edilmeyen kalıntıların yer değiştirmesi veya zararını önlemek için verilmektedir.
Ürün türü 21 için, kaplamanın minimum kuruma süresine dair talimatlar ve örneğin kurutmadaki sıcaklık ve nemin
etkilerine dair bilgiler verilmelidir, örn: kaplamanın, hizmete almaya hazır olmaya yetecek kadar kuru olduğu ve
kaplamanın su ortamına ana salınımı azaltmak amacıyla hizmete almadan önce kaplamanın yıkanıp yıkanmayacağı. Ayrıca,
uygun bir kaplamanın elde edilmiş olmasını temin etmek için bir yöntem verilmelidir.
Ayrıca, ürün türü 21 için, ortalama biyosit salınım oranının nasıl belirleneceğine ve böylece çürüme önleyici kaplamının
sonraki uygulamasının süresine dair talimatlar (örn: kuru yerleştirme veya kayma aralığı) ortalama su sıcaklığı, tekne hızı,
tuzluluk vs.'nin kaplamanın hizmet süresinin uzunluğu ve salınım oranı üzerindeki etkilere dair bilgilerle birlikte
verilmektedir.
7.9.
Kullanım için önerilen talimatlar
7.10.
İşbu Tüzük Ek VI'e uygun bir şekilde maruziyet verileri
169
Biyosidal ürünler için dosyaların değerlendirilmesine dair ortak prensiplere dair Ek VI'e göre, biyosidal ürüne maruziyetin meydana
geldiği veya makul olarak öngörülebildiği insan ve çevre popülasyonları için bir maruziyet değerlendirmesinin yapılması
gerekmektedir.
Maruziyet değerlendirmesine dair ilave rehberlik için, BÜT teknik Rehber dokümanı kısım B'ye bakınız (BÜT rehberi
hazırlanmaktadır).
7.10.1.
Üretim ve formülasyon ile ilişkili insan maruziyeti, öngörülen/beklenen kullanımlar ve bertaraf hakkında bilgiler
Öngörülen kullanım koşulları sırasında meydana gelme olasılığı bulunan biyosidal ürüne maruziet hakkında yeterli bilgiler ibraz
edilmelidir. Bilgiler, üretim ve formülasyonun ve kullanım ve tüm muhtemel maruziyet yollarının tüm ilgili aşamalarını kapsamalıdır.
Tavsiye edilen modeller kullanılarak fiili maruziyet verileri ve/veya hesaplamaları kabul edilebilir. Belirli bir yol üzerinden insanlar
üzerinde biyosidal ürünün maruziyetinin muhtemel olmasından dolayı yapılan herhangi bir çalışmanın deney raporu ibraz
edilmelidir. Başka bir çalışmanın gerekli olup olmadığına karar vermek için bir uzman kararı gerekmektedir (bakınız Kısım 1.2,
madde 4). Başlangıç noktası, insanın biyositlere maruziyetinin bir değerlendirmesidir, BÜT Teknik Rehber Kısım B'ye bakın (BÜT
rehberi hazırlık aşamasındadır).
Ayrıca Kısım II Bölüm 7.6.1'deki rehbere bakınız.
7.10.2.
Üretim ve formülasyon ile ilişkili çevre maruziyeti, öngörülen/beklenen kullanımlar ve bertaraf hakkında bilgiler
7.10.3.
sızma verileri dahil işlenmiş eşyalardan maruziyete dair bilgiler (laboratuvar çalışmaları veya model veriler)
7.10.4. Ürünün birlikte kullanılma ihtimalinin bulunduğu diğer ürünlerle ilgili olarak, özellikle de ilgiliyse bu ürünlerdeki aktif
maddelerin kimliği ve herhangi bir etkileşim olasılığı
Herhangi bir ürün veya aktif madde ile olası uyumsuzluğun belirtilmesi gerekmektedir.
170
8.
İnsan ve hayvan için toksikolojik profil
Bu kısım, insanlar ve hayvanlar için toksikolojik profil değerlendirmesi için biyosidal ürünlere yönelik bilgi gerekliliklerini
açıklamaktadır.
8.1.
Deri tahrişi veya deri aşınması
Bu son noktanın değerlendirilmesi, Deney Yönergesi B.4 Ek'inde belirtilen deri tahrişi ve aşınması için sıralı deney stratejisine göre
yapılmalıdır. Akut toksisite - deri Tahrişi/Aşınması (440/2008 Sayılı Tüzük (AT) Ek B.4.)
Aşağıdaki durumlarda bir ürün/karışım üzerinde deneyin yapılması gerekmemektedir:
1999/45/AT Sayılı Direktifte ve 1272/2008 (CLP) Sayılı Tüzük (AT)'de belirlenen kurallara göre karışımın sınıflandırılmasına
izin vermeye yetecek karışım içindeki her bir bileşene dair geçerli veriler bulunmaktadır ve herhangi bir bileşen arasındaki
sinerji etkileri beklenmemektedir.
8.2.
Göz tahrişi
Bu son noktanın değerlendirilmesi, Deney Yönergesi B.5 Akut Toksisite Ek'inde belirtilen göz tahrişi ve aşınması için sıralı deney
stratejisine göre yapılmalıdır. Göz Tahrişi/Aşınması (440/2008 Sayılı Tüzüğe (AT) Ek b.5).
Kısım II Bölüm 8.2'deki rehbere bakınız.
8,3.
Cilt hassaslaşması
1. Mevcut insan, hayvan ve alternatif verilerin bir değerlendirmesi.
2. In vivo deney
Uygun ise, azaltılmış tahlil çeşidi dahil Mürin Lokal Lenf Düğümü Tahlili (LLNA) in vivo deneyi için ilk tercih edilen yöntemdir. Başka
bir deri hassaslaşması deneyi kullanılır ise, gerekçe sağlanır.
sinerji etkileri beklenmemektedir;
mevcut bilgilerin ürünün deri hassaslaşması veya aşınması için sınıflandırılması gerektiğini göstermesi, veya
maddenin güçlü bir asit (pH < 2) veya baz (pH > 11.5) olması.
Hassaslaşma potansiyeline sahip alt aşındırıcı konsantrasyonların ele alınmasıyla hassaslaşma için CLP Kriterlerinin Uygulanmasına
dair Rehber dokümanında (ECHA,2012a) belirtilen Eklenebilirlik yöntemindeki herhangi bir sınırlama, ayrıca ele alınmalıdır (ayrıca
bakınız Kısım II Bölüm 8.3).
8.4.
171
Solunum Yolu hassaslaşması (ADS)
8.5.
Akut zehirlilik
1272/2008 Sayılı Tüzükte (AT) akut toksisite için karışımların sınıflandırılmasına kademeli yaklaşım kullanılarak
sınıflandırma varsayılan yaklaşımdır:
8.5.1.
Oral yol ile
Kısım II Bölüm 8.7.1.'deki Rehbere bakınız.
8.5.2.
Solunum yolu ile
8.5.3.
Deri yolu ile
172
8.5.4.
Diğer biyosidal ürünler ile kullanımına izin verilmesi amaçlanan biyosidal ürünler için,
Bu ürün birleştirmelerinin kullanımından doğan insan sağlığı, hayvan sağlığı ve çevre üzerindeki riskler değerlendirilir. Akut toksisite
çalışmalarına bir alternatif olarak, hesaplamalar kullanılabilir. Bazı durumlarda, örneğin, 3. sütunda belirtilen türde geçerli bir
verinin bulunmadığı durumlarda, bu, ürünlerin kombinasyonları kullanılarak yapılacak sınırlı sayıda akut toksisite çalışmaları
gerektirebilir.
Aşağıdaki durumlarda bir ürün karışımı üzerinde deneyin yapılması gerekmemektedir:
8.6.
Dermal absorpsiyon hakkında bilgiler
Biyosidal üründe maruziyet meydana geldiğinde dermal absorpsiyon hakkında bilgiler. Bu son noktanın değerlendirilmesi, kademeli
bir yaklaşım kullanılarak yapılacaktır.
Deney verilerinin ibraz edilmesi her zaman zorunlu değildir. Böyle bir veri mevcut değil ise, ilk adım olarak, varsayılan değerler (aktif
maddenin fizyokimyasal özelliklerine bağlı olarak) kullanılabilir (Toksikokinetik bölümünde Tehlike Tanımlaması Kısım B'de verilen
ek rehberlik). Perkütanoz absorpsiyonu/penetrasyonuna dair OECD Rehber Dokümanı (OECD, 2004a) ve deri Yoluyla Absorpsiyona
dair EFSA Rehber Dokümanı (EFSA, 2012), aktif madde ve biyosidal ürün için deri yoluyla absorpsiyon tahmini için gerektiği yerlerde
takip edilmelidir (Kısım II Bölüm 8.8).
Deri yolu absorpsiyon çalışmalarının yapılması için aşağıdaki Deney Yönergeleri bulunmaktadır:
AT Yöntemi B.45 Deri Absorpsiyonu: In Vitro Yöntemi.
OECD Deney Yönergesi 428: Deri Absorpsiyonu: In Vitro Yöntemi.
AT Yöntemi B.44 Deri Absorpsiyonu: In Vivo Yöntemi.
OECD Deney Yönergesi 427: Deri Absorpsiyonu: In Vivo Yöntemi.
Deri yoluyla biyoelverişliliğin olası şiddeti ve oranını değerlendirme deneyinin gerekli olması halinde, in vitro deri absorpsiyonu için
OECD Deney Yönergesi 428 ilk olarak ele alınmalıdır.
Deri yoluyla absorpsiyon diğer kaynaklardan gelen mevcut bilgiler esasında tahmin edilebilir. Çoğunlukla, bu, benzeri bir
formülasyon ile elde edilen deney verilerinin ekstrapolasyonu olacaktır, ancak, bu durumda, başka bir formülasyon veya ürünün ne
zaman benzeri kabul edilebileceğine dair katı ve şeffaf kurallar takip edilmelidir. Uzman kararı, bu durumlarda aynı zamanda
QSAR(lar)'ın uygulanması veya ağız veya deri yoluyla toksisite çalışmalarında elde edilen sonuçların bir karşılaştırması gibi daha az
sık kullanılan yaklaşımların gerçeklendirilmesinde her zaman gerekli olacaktır.
Yeni çalışmalar başlamadan önce, uygun varsayılan değer uygulandığında kullanım amacının güvenli olup olmadığı kontrol
edilmelidir. Herhangi bir deney verisi mevcut değil ise, benzeri formülasyonlara sahip çalışmalar veya en az kaba bir tahmin
verebilecek kullanılan ilave bilgiler aranmalıdır. İznin verilebileceği aynı formülasyonlara sahip geçerli çalışmaların gerçekleştirilmiş
olması halinde, sonuçları, insan derisinde bir in vitro çalışma tercih edilerek kullanılmalıdır.
Deri yoluyla absorpsiyon in vitro ve/veya in vivo olarak ölçülebilir. Düzenlenecek formülasyonlara sahip geçerli çalışmaların mevcut
olması halinde, sonuçları risk değerlendirmesi için doğrudan kullanılmalıdır. Ancak, OECD TG 427 ve OECD TG 428'den sapmalar,
sapmanın etki değerlendirmesi dahil bir gerekçe gerektirmektedir. Kabul edilebilir çalışmalar, uzman kararına dayanarak, OECD
deney yönergeleri 427 (in vivo) veya 428 (in vitro)'ya veya tüm ana boyutlar açısından bunlara asgari olarak benzer olanlar ile tam
bir uygunluk halinde olmalıdır. Başvuru sahibi, örn: bant sıyırmanın kullanımıyla ilgili tüm gerekli ilgili bilgileri çalışma raporunda
verilmesini sağlayacaktır. Her iki yönergenin, çalışma tasarımını düzeltmek için belirli bir serbestlik seviyesi bıraktığı kabul
edilmelidir. "Üçlü paket", örn: in vivo (sıçan) ve in vitro (insan ve sıçan derisinden geçirgenliğin karşılaştırılması) kombinasyonu,
verilerinin, insanda deri yoluyla absorpsiyonun en güvenilir tahminini sağlayacağı geniş bir şekilde kabul edilmesine rağmen, insan
derisi üzerinde in vitro çalışmalar yeterli düzeyde tahmin edici ve konservatif kabul edilmektedir. Bu nedenle, insan derisinde elde
edilen in vitro sonuçlar, normal şartlar risk değerlendirmesi için kullanılmalıdır ve canlı hayvanlarda deney dahil tam bir "üçlü paket"
gerekli olmayacaktır. Ancak, mevcut üçlü paket verileri değerlendirmenin rafine edilmesinde kullanılabilir. Benzeri bir şekilde,
sıçanlarda in vivo çalışmalar veya sıçan derisinde in vitro çalışmalar, "bağımsız" bilgi olarak kullanılabilir ancak birçok durumda
insanlarda deri absorpsiyonunun açık bir şekilde abartılmasıyla sonuçlanacağı kabul edilmelidir.
Diğer çalışma türleri (örn: gönüllü insanlarda) istisnai durumlarda dikkate alınabilir ancak genel olarak kullanılmaları tavsiye
edilmemektedir.
8.7.
173
Aşağıdakilerle ilgili mevcut toksikolojik veriler:
- aktif olmayan madde(ler) (örn: önem arz eden madde(ler)) veya
- bir önem arz eden madde/maddelerin bir bileşeni olan bir karışım
Aktif olmayan madde(ler) için yetersiz verilerin mevcut olması halinde ve korelasyon veya diğer kabul edilmiş deney dışı yaklaşımlar
ile elde edilememesi halinde, Ek II'de belirtilen hedefli deney(ler), önem arz eden madde(ler) veya önem arz eden bir
madde/maddelerin bir bileşeni olan bir karışım için[...] yapılacaktır.
8.8.
Gıda ve yem maddesi çalışmaları (ADS)
8.8.1.
Biyosidal ürünün kalıntılarının, önemli bir süre boyunca yem maddelerinde kalması halinde, canlı hayvanlarda
beslenme ve metabolizma çalışmaları, hayvan kökenli gıdalarda kalıntıların değerlendirilmesine izin vermesi gereklidir (ADS).
8.9.
Biyosidal ürünün kalıntılarının niteliği ve şiddeti üzerinde sınai işleme ve/veya evsel hazırlığın etkileri (ADS)
Bu çalışmaların amacı, işleme sırasında ham ürünlerdeki kalıntılardan parçalanma veya reaksiyon ürünlerinin doğup doğmadığını
tesis etmek olup ayrı bir risk değerlendirmesi gerekli olabilir.
Temsili hidroliz durumlarının bir kümesi olan, ham maddedeki kalıntının seviyesi ve kimyasal doğasına bağlı olarak (ilgili işleme
aktivitelerini taklit eden) uygun durumlarda araştırılmalıdır. Aktif madde veya metabolitlerin özelliklerinin bu süreçlerin bir sonucu
olarak toksikolojik olarak önemli bozunma ürünleri meydana gelebileceğini gösterdiği durumlarda, hidroliz dışındaki sürecin
etkilerinin araştırılması gerekli olabilir. Çalışmalar normal şartlarda aktif maddenin radyo-etiketli şekli ile yapılmaktadır.
8.10.
İnsanlar üzerindeki maruziyetle ilişkili diğer deney(ler) (ADS)
Biyosidal ürün için uygun deney(ler) ve gerekçelendirilmiş bir vaka gerekli olacaktır.
Ek olarak, canlı hayvanlara doğrudan veya etrafında uygulanan belirli biyositler için (atlar dahil) kalıntı çalışmaları gerekli olabilir.
174
9.
9.1.
Ürünün sınıflandırılmasıyla ilişkili olarak bir kararın alınmasını sağlamaya yeterli olan biyosidal ürünün ekotoksisitesiyle
ilişkili bilgiler gerekmektedir.
Karışımdaki bileşenlerin her biriyle ilgili geçerli verilerin bulunduğu ve herhangi bir bileşen arasında sinerjistik etkilerin
beklenmediği bir durumda, karışımın sınıflandırması, 1999/45/EC Sayılı Direktif, 1907/2006 Sayılı Tüzük (AT) (REACH) ve
1272/2008 Sayılı Tüzük (AT)(CLP)'de belirlenen kurallara göre yapılabilir.
Bileşenlerle ilgili geçerli verilerin mevcut olmadığı veya sinerjistik etkilerin beklenebileceği bir durumda, bileşenlerin
ve/veya biyosidal ürünün deneyi gerekli olabilir.
Sinerjistik etkiler, 5 faktörünün konsantrasyon eklenmesiyle beklenenden daha büyük olan bir karışım etkisine yol açan ürünün iki
veya daha fazla bileşeni arasındaki bir etkileşim olarak tanımlanır.
9.2.
İlave eko-toksikolojik çalışmalar
Biyosidal ürünün ilgili bileşenleri veya biyosidal ürünün kendisi için Ek II bölüm 9'da belirtilen son noktalar arasından seçilen ilave
çalışmalar, aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi verememesi ve biyosidal ürünün özgül özelliklerinden dolayı risk göstergeleri
mevcut ise gerekli olabilir.
İlgili bileşenlerin belirlenmesi için, karışım toksisitesi değerlendirmesi Rehberine bakınız (hazırlık aşamasında).
9.3.
(ADS)
Risk altında olduğuna inanılan herhangi bir diğer spesifik, hedef dışı organizmalar (flora ve fauna) üzerindeki etkiler
Diğer hedef dışı organizmalar üzerinde deneylerin, kullanım amaçları ve Kısım II'deki diğer deneylerden sonuçlar (aktif madde için
veri kümesi) veya bir ön risk değerlendirmesi bazında gerekli olması halinde böyle deneyler gerekli olabilir. Örneğin, tortuda
yaşayan organizmalar, sucul bitki büyümesi (makro-alglar), kabuklu deniz hayvanlarında birikim ve yok etme üzerinde deneyler veya
deniz makro-alglar üzerinde deneyler veya haliç ve deniz organizmaları üzerinde diğer ek deneyler gerekli olabilir.
Böyle ilave çalışmalara duyulan ihtiyaçla ilgili karar, yetkili otoriteye danışıldıktan sonra duruma göre kararlaştırılmalıdır.
Yabani memeliler üzerindeki tehlikelerin değerlendirilmesi için veriler, memeli toksikolojik değerlendirmeden elde edilmektedir.
9.4.
Biyosidal ürünün, yem veya granül şeklinde olması halinde, aşağıdaki çalışmalar gerekli olabilir:
9.4.1.
Alan koşullarında hedef-dışı organizmalar üzerindeki riskleri değerlendirmek için gözetimli deneyler
175
Bu son nokta, biyosidal ürünün kullanım şeklinin, doğrudan veya dolaylı maruziyete yol açabileceği hedef-dışı organizmalarla ilgili
olup, maddenin etki şekli ve kritik etkileriyle birlikte bir önemi ortaya koyar. Örnekler, saha koşullarında böcek öldürücülere maruz
kalabilecek bal arıları veya diğer arthropodlar veya ürünü doğrudan tüketerek veya maruz kalan hayvanları avlayarak veya
süpürerek beslenmeleriyle kemirgen öldürücülere maruz kalabilecek kuşlar ve memelilerdir. Bal arıları için, Rehber halihazırda
hazırlanmaktadır. Ayrıca Kısım II'ye ve Kısım V'deki ürün türüne özgü rehbere bakınız.
Bilgi gereklilikleri ve kimyasal güvenlik değerlendirmesine dair rehber doküman Kısım R.7b: R.7.11 Karasal organizmalar
üzerindeki etkiler (ECHA, 2012c);
Kuşlar ve Memeliler için Risk Değerlendirmesine dair Rehber Dokümanı (EFSA, 2009a).
9.4.2.
Risk altında oldukları düşünülen herhangi bir hedef-dışı organizma ile biyosidal ürünü sindirmek suretiyle kabule dair
çalışmalar
Yırtıcılar veya süpürücüler üzerindeki riskleri değerlendirmek amacıyla, aktif maddeyle ilgili olarak hedef organizmalardaki kalıntı ve
toksikolojik olarak ilişkili metabolitlere dair veriler gerekli olacaktır. Kuşlar için, kaçınma üzerine bir çalışma, kuşlar üzerinde deneyin
kaçınılmasına dair OECD taslak Rehber dokümanına göre yapılmalıdır (OECD, 2011).
9.5.
İkincil ekolojik etkiler, örneğin özgül habitat türünün büyük bir kısmı işlendiğinde (ADS)
Bir geliştirme olarak, daha yüksek kademedeki alan çalışmaları (toprak ve/veya su-tortu bölümü) su gövdesi, ıslak alan, orman veya
arazi gibi bir habitatın arındırılmasında ikincil ekolojik etkileri tanımlamak için gerekli olabilir. Bir habitat, boyut olarak ve biyolojik
karmaşıklık olarak önemli düzeyde farklılık gösterebilir ve bir saha çalışması olan gereklilik yanı sıra kapsamı bu nedenle işlenecek
habitatın türüne ve nasıl işlendiğine uygun hale getirilmelidir. Büyük bir oranının işlenip işlenmeyeceğine dair karar, sadece tüm
habitat alanı değil ancak daha kilit türler, gıda bileşenleri veya yumurtlama, yuva kurma veya yem arama bölgeleri gibi önemli
fiziksel ve ekolojik bileşenler veya habitat/ekosistem bölgelerine önemli bir şekilde potansiyel maruziyet ile ilgili olmalıdır.
Değerlendirme, mikro organizmalardan en büyük yırtıcılara kadar türler ve bir dizi farklı tropik seviyelerle ilgili olabilir.
Biyositlerin ekolojik etkileri farklılık göstermekte olup sıklıkla diğer etkiler ile karşılıklı bir ilişki içindedir. Ana etki türleri aşağıda
sıralanmakta olup, araştırma konusu organizma, topluluk veya habitat ve biyosit türüne bağlı olarak değişiklik gösterecektir. Farklı
biyositler, genelleştirmeyi çok zor hale getiren su/toprak yaşamı üzerinde önemli derecede farklı etkilere sahiptir. Birey düzeyinde
ifade edilen etkiler, nihai olarak türlerin uzun süreli canlılığı ve performansına zarar verebilir ve ayrıca topluluk veya ekosistem
yapısı ve fonksiyonunu etkileyebilir.
Organizmanın ölümü
Balıklar ve hayvanlarda kanserler, tümörler ve lezyonlar
Üreme sisteminin engellenmesi veya bozulması
Bağışıklık sisteminin bastırılması
Endokrin (hormon) sisteminin bozulması
Hücre ve DNA hasarı
Teratojenik etkiler (kuşlarda çengelli ağızlar gibi fiziksel deformasyonlar)
Düşük kırmızı ve beyaz kan hücresi oranı, balık pulları ve solungaçları üzerinde aşırı salgı vs ile gösterilen kötü balık sağlığı
Yumurta kabuğu incelmesi gibi diğer fizyolojik etkiler
Nesiller arası etkiler (organizmanın sonraki nesillerine kadar kendini göstermeyen etkiler) Örneğin, bireylerde büyüme ve
gelişmedeki değişiklikler veya üreme kapasitesinin bozulması veya popülasyonda genetik değişim veya cinsiyet oranında
değişimi kapsayabilir
Değiştirilmiş tür dizisi
Değiştirilmiş topluluk veya ekosistem yapısı
Değiştirilmiş enerji aktarımı ve tropik durum
Tür veya topluluk seviyesinde tolerans gelişimi
Biyoçeşitlilikte azalma, bozulmuş ekolojik işlevler ve hizmetler
Bu etkiler, sadece biyositler, pestisitler veya diğer organik kontaminatlara maruziyetten kaynaklanmak zorunda değildir ancak,
ötrofikasyon, yabancı türler ve patojenler gibi çevresel stres yaratıcılarının bir kombinasyonu ile ilişkili olabilir.
176
Deneyin amacı
Deney, türler, popülasyon veya topluluk ve ekosistem seviyesinde olası etkileri değerlendirmek için yeterli veriler sağlamalıdır.
Test koşulları
Çalışmalar ürünün uygulandığı habitatları temsil eden sistemlerde gerçekleştirilmelidir. Ele alınacak önemli hususlar, örn: referans
alanlarının kullanımı, alanların (işlenmiş ve işlenmemiş) kopyalama geçmişi, iklim koşulları, zamanlama, maruziyet süresi, sıklık,
dozlama ve zaman ve yerde konsantrasyon dağılımıdır.
Deney yönergesi
Saha çalışmaları için uluslararası kabul edilmiş standart protokoller bulunmamakta olup, sadece büyük ölçüde Bitki Koruma
çerçevesi dahilinde geliştirilmiş olan tavsiyeler yardımcı olabilir. Laboratuvar deneylerinin aksine, rijit protokoller alan çalışmaları
için arzu edilmemektedir. Daha ziyade, tanımlanmış olan sorunları tek tek ele alan deneylerin tasarlanması gerekmektedir. Alan
çalışmalarına ilişkin tavsiyeler için aşağıdaki listeye danışın:
Hollanda'da pestisit kullanımının ekolojik etkileri. Alan kanalında modellenen ve gözlenen etkiler; RIVM raporu 500002003
(de Zwart, 2003)
Birleşik Krallıkta ekolojik etki değerlendirmesi için yönergeler (IEEM, 2006)
Alanla ilişkili konsantrasyonlarda toksik karışımların maruziyeti ve ekolojik etkileri. SSEO programın model doğrulaması ve
entegrasyonu; RIVM Raporu 860706002/2007 (Eijsackers, vd., 2007)
Akuatik mikro ve mesokozm çalışmalarını özetlemek ve değerlendirme için Rehber doküman RIVM Raporu
601506009/2008 (de Jong, Brock, Foekema, & Leeuwangh, 2008).
Pestisitlerin ekolojik etkileri (FAO, 1996)
Ekolojik İzleme Yöntemleri. (Grant & Tingle, 2002)
10.
177
Aşağıdaki deney gereklilikleri, sadece biyosidal ürünün ilgili bileşenleri için geçerlidir.
Bu konuda ürün türüne özgü rehber Kısım V'de verilmektedir.
10.1.
Öngörülen kullanım esasında öngörülen çevreye giriş yolları
Aktif madde veya önem arz eden bir maddenin, taşınmak suretiyle veya atık su arıtma tesisi vs'den çevre bölümüne (toprak, tortu,
su, hava) nasıl yayılabileceğine ve salınan miktarların ne kadar büyük olacağına dair bir tahmin hakkında bilgiler.
Çevresel maruziyet kaynakları: örneğin üretim, dağıtım, saklama, karıştırma ve yükleme, kullanımlar ve bertaraf ya da geri kazanım
açıklanmalıdır. Ölçülen veya tahmin edilen salınım kapsamı: sıklık ve yoğunluk (örn: doz ve süre) belirtilmelidir. Açıklamalar en
önemli maruziyet yolları kapsamalıdır.
Akuatik alıcıları detaylı olarak tanımlayın: örneğin, yüzey suyu, yer altı suyu, haliçler veya deniz ortamı. Olası dönüşüm ve dağılım
yollarını değerlendirin.
Model hesaplamalarına dayanarak örneğin atık su veya çevre veya konsantrasyonlar gibi ve ilgili çevre bölümlerinde tahmin edilmiş
çevre konsantrasyonları olarak kullanılabilen temsili ölçülmüş konsantrasyonlar veya izleme verilerine dair bilgiler.
10.2.
Çevrede akıbet ve davranışa dair ek çalışmalar (ADS)
Biyosidal ürünün ilgili bileşenleri veya biyosidal ürünün kendisi için Ek II Bölüm 10'da belirtilen son noktalar arasından seçilmiş olan
ek çalışmalar gerekli olabilir.
Toprak, su veya yüzeye doğrudan salınım ile açık havada kullanılan ürünler için, üründeki bileşenler, aktif maddenin akıbeti ve
davranışını (ve ekotoksisitesini) etkileyebilir. Üründeki bileşenlerin akıbetinin, aktif madde ve diğer tanımlanmış önem arz eden
maddeler için sağlanan verilerin kapsamında olduğunun bilimsel olarak gerekçelendirilmediği sürece veriler gerekmektedir.
178
10.3.
Sızma davranışı (ADS)
İşlenmiş eşyalar için, Kısım II Bölüm 7.6.4'e bakınız.
Sağlanacak sızma deneyinin türü, sırasıyla, ürün türü ve biyosidal ürünün belirli kullanımına son derece bağlıdır. Birçok ürün türü
için, henüz uyumlaştırılmış sızma deney yönergeleri mevcut değildir. Ancak, ürün türü 8 için, gözden geçirme programı
çerçevesindeki tartışmalar sırasında kararlaştırılmıştır. Bu nedenle, diğer ürün türleri için de bir başlangıç noktası olabilirler.
Kullanım sınıfı 3, laboratuvar deneyleri:
107 Sayılı Deney ve Değerlendirme Serisi - Koruyucu ile işlenmiş ahşaptan çevreye: İşlemden sonra depoda tutulan ahşap
ve zemin ile temas etmeyen ahşap eşyalar için; ENV/JM/MONO 2009(12) (OECD, 2009b).
CEN/TS 15119-1: Ahşap ve ahşap esaslı ürünlerin dayanıklılığı - Koruyucu işlenmiş ahşaptan çevreye salınımların
belirlenmesi - Kısım 1: 3. Kullanım Sınıfında maruz kalan işlemden sonra depo alanında tutulan ahşap, ve ahşap emtialar
(çıplak, zemin ile temas etmeyen) - Laboratuvar yöntemi.
Kullanım Sınıfı 3, yarı saha deneyi:
Nord deney yöntemi NT Yapı 509 Koruyucu işlenmiş ahşaptan aktif içeriklerin sızması- yarı saha deneyi
Kullanım Sınıfları 4 & 5, laboratuvar deneyleri:
OECD Deney Yönergesi 313 Koruyucular-İşlenmiş Ahşaptan Emisyon Tahmini Tatlı su veya Deniz suyu ile temas eden ve
kapsamda olmayan Ahşap Eşyalar için Laboratuvar Yöntemi.
CEN/TS 15119-2: Ahşap ve ahşap esaslı ürünlerin dayanıklılığı - Koruyucu işlenmiş ahşaptan çevreye salınımların
belirlenmesi - Kısım 2: 4 ve 5 Kullanım Sınıfında maruz kalan ahşap emtialar (zemin, tatlı su veya deniz suyu ile temas
eden) - Laboratuvar yöntemi
Bir deneyin yapılması gerektiği koşulları netleştirmek için yeni sızma deneyleri yapmadan önce değerlendirme yapan MSCA'ya
danışın.
10.4.
Aşağıdakilerde dağılım ve yayılım deneyi: (ADS)
İlkesel olarak, topraktaki ürünler ile ilave dağılım ve yayılım çalışmaları gerekmemektedir ve aktif madde, biyosidal üründe mevcut,
aktif madde, dönüşüm ürünleri ve önem arz eden ürünlerin dağılımı ve bozunmasına dair bilgiler yeterlidir. Ancak, üründeki diğer
bileşenlerin dağılım ve bozunma özelliklerini etkilediğine dair göstergelerin bulunması halinde, bu ek çalışmaları tetikleyebilir. Ürün
ile deneyi yapılan aktif madde için açıklanan aynı deney yönergeleri kullanılmalıdır.
10.4.1.
Toprak (ADS)
10.4.2.
179
Su ve tortu (ADS)
10.4.3.
Hava (ADS)
10.5.
Biyosidal ürünün yüzey sularına yakın püskürtülecek olması halinde, saha koşullarında suda yaşayan organizmalar veya
bitkiler üzerindeki risklerin değerlendirilmesi için bir aşırı püskürtme çalışması gerekli olabilir (ADS)
Aşırı püskürtme maruziyetinden akuatik riskin diğer alan çalışmaları veya matematiksel modeller ile değerlendirilmesi
gerekmektedir. Şu ana kadar, biyositlerin risk değerlendirmesi için uyumlaştırılmış bir yaklaşım mevcut değildir. FOCUS 'Yüzey Suyu',
bitki koruma ürünlerinin değerlendirmesi için tavsiye edilen model uygulamasıdır (AB, 2012c); ancak biyosidal kullanımlara uygun
hale getirmek için, örn: girdi parametrelerinin uyarlanması gerekebilir. Ayrıca, hangi senaryoların biyosidal ürünlerin emisyonu için
temsilcisi olduğunun ve yüzey suyu ve/veya tortu değerlendirmesi için FOCUS modellerinin sonucunun kullanılıp
kullanılmayacağının netleştirilmesi gerekmektedir.
Akuatik Ekotoksikolojiye dair DG SANCO Rehber Dokümanı, detaylı bir çalışma dokümanı (AB, 2002b)
10.6.
Biyosidal ürünün dışarıyla püskürtülecek olması veya büyük ölçekli toz oluşumu potansiyelinin verilmesi halinde, aşırı
püskürtme davranışıyla ilgili veriler, saha koşullarında arılar veya hedef dışı artropodlar üzerindeki risklerin değerlendirilmesi için
gerekli olabilir. (ADS)
Halihazırda, Rehber geliştirilmektedir.
11.
İnsanlar, hayvanlar ve çevreyi korumak için alınacak önlemler
11.1.
Taşıma, kullanma, saklama, bertaraf, nakliye veya yangın ile ilgili olarak tavsiye edilen yöntemler ve önlemler
11.2.
Yangın durumlarında ilgili yanma ürünlerinin kimliği
11.3.
Bir kaza durumunda belirli bir tedavi; örn: ilk yardım önlemleri, antidotlar, mevcut ise tıbbi tedavi; çevreyi korumak için
acil durum önlemleri
180
11.4.
Aşağıdakilerin içine veya dışına salınıma müteakip yok olma veya dekontaminasyon olasılığı:
11.4.1.
Hava
11.4.2.
Su, içme suyu dahil
11.4.3.
Toprak
11.5.
Biyosidal ürün ve ambalajının sanayi kullanımı için atık yöntemi, eğitimli uzmanlar, uzman kullanıcılar ve uzman
olmayan kullanıcılar tarafından kullanımına yönelik prosedürler (örn: yeniden kullanım veya geri dönüştürme imkanı,
nötralizasyon, kontrollü tahliye şartları ve yakma)
Güvenli bertaraf için gerekli olan bilgileri sağlayın. Atığın ön işlemden geçirilmesi gerekliyse, bununla ilgili bilgiler de sağlanmalıdır.
Oluşan herhangi bir atığın, tehlikeli atık olarak sınıflandırılması halinde (örn: 2000/532/AT Sayılı Komisyon Kararına göre), bu ayrıca
belirtilmeli ve ilgili mevzuata göre uygun taşıma belirtilmelidir.
Geri kazanım ve geri dönüşüm olasılığı, saçılmalar ile ilgili madde ve miktarların normal kullanımları için verilmelidir.
Ürün için bir kimyasal veya diğer bertaraf yöntemleri belirtilmelidir. Ayrıca, ürünü kullanılarak oluşan atıklar için bertaraf
yöntemlerine dair bilgiler de sağlanmalıdır (örn: oluşan çökeltiler, yayma araçları, ürün ile işlenen kalıntılar).
Ambalajın nasıl boşaltılacağı ve temizleneceği ve boş ambalajlar için geri dönüşüm ve bertaraf yöntemine dair bilgiler sağlanmalıdır.
İşlenmiş üründen elde edilen ve işlenmiş ürünün işlenmesinde (örn: tıraşlamalar, kesmeler veya işlenmiş üründen diğer atıklar) atık
için ve artık kullanımında olmayan işlenmiş ürünler (örn: emprenye ahşap) için geri dönüşüm veya bertaraf yöntemleri, geçerli
olduğu gibi, açıklanmalıdır.
İşlenmiş materyalden elde edilen (örn: ürünün kullanıldığı metal kesimden talaşlar için ve olası işlenmiş maddenin işlenmesinde
(örn: ürün türü 12 için işlenmiş kağıt hamuru veya gözenekli kum tabakaları) atık ) ve işlenmiş madde veya artık kullanılmayan metal
işleme sıvısı veya işlenmiş işlem suyu için geri dönüşüm veya bertaraf yöntemleri, geçerliyse, sağlanmalıdır.
Aktif madde için karşılık gelen veri gereklilikleri için sağlanan rehber doküman burada da geçerlidir.
Ürünün ön işlem ile veya ön işlem olmadan yüzey suyuna salınacak sulu bir sisteme uygulanması halinde, ürün türü 11 ve 12 için
olabileceği gibi, gerekli atık suyu işleme yöntemleri ve zamanları ve/veya atık suda aktif maddenin minimum seyreltmesine dair
bilgiler sağlanmalıdır (Suda yaşayan organizmaları zararlı etkilerden korumak için bir su yoluna salınmadan önce yeterli bir bozunma
veya seyreltme derecesi temin etmek amacıyla).
11.6.
181
İlgili durumlarda uygulama ekipmanı temizleme prosedürleri
Prosedürler, su ve tortularının kaza sonucu kontaminasyon ihtimalini minimize edecek şekilde olmalıdır.
11.7.
Hedef dışı organizmalara karşı etkiyi önlemek için mevcut olan ürünlere dahil edilmiş herhangi bir itici veya zehir
kontrol önlemlerini belirtin
Hedef dışı organizmalara karşı etkiyi önlemek için hafifletme önlemlerinin önerilmesi halinde, bu hafifletme önlemlerinin doğruluğu
güvenli kullanım ile sonuçlanacak şekilde kanıtlanmalıdır.
12.
Madde 20(1)(b)'de belirlendiği üzere, 1999/45/AT Sayılı Direktif ve 1272/2008 Sayılı Tüzük (AT)’de belirlenen hükümlere uygun bir
şekilde tehlike ve önleme ifadeleri için gerekçe dahil öneriler sunulmalıdır.
Örnek etiketler, kullanım talimatları ve güvenlik bilgi formları sağlanacaktır.
Bir biyosidal ürün izni için bir başvuru sahibinin, CLP Tüzüğü veya 1 Haziran 2015'e kadar Tehlikeli Preparatlar Direktifine uyan
sınıflandırma, etiketleme ve paketleme önerisinde bulunmalıdır.
CLP'ya geçiş - ele alınacak hususlar
CLP Tüzüğü, 20 Ocak 2009 tarihinde yürürlüğe girmiştir. CLP Madde 61, biyosidal ürünlerin sınıflandırması ve etiketlemesini de
etkileyen geçici hükümler sunar. Geçiş döneminde, aşağıdaki direktifler biyosidal ürünler ve bileşenleri için geçerlidir:
Direktif 67/548/AET (Tehlikeli Maddeler Direktifi, DSD)
Direktif 1999/45/AT (Tehlikeli Preparatlar Direktifi, DPD)
1 Haziran 2015'ten itibaren, DSD ve DPD'nin yerine CLP geçecektir. Bu zamana kadar, süreç aşağıdaki şekildedir (CLP Madde 61):
1 Aralık 2010 ile 1 Haziran 2015 arası:
Maddeler, bu sınıfların karışımların sınıflandırmasında kullanılmasını sağlamaya imkan tanımak için DSD ve CLP'ye göre
sınıflandırılmalıdır. Her iki sisteme göre sınıflandırma ve etiketleme bilgileri SDS'ye dahil edilmelidir. Etiketleme ve paketleme CLP
Tüzüğüne uygun bir şekilde olmalıdır.
Karışımların sınıflandırması ve etiketlemesi DPD'ye uygun bir şekilde yapılmalıdır. Ancak, karışımlar, alternatif olarak, CLP'ye uygun
bir şekilde sınıflandırılabilir, etiketlenebilir ve paketlenebilir. Bu durumda, karışımlar, DPD'ye göre etiketlenmeyebilir ve
paketlenmeyebilir. Bir karışım CLP'ye göre sınıflandırıldığında, etiketlendiğinde ve paketlendiğinde, her iki sisteme göre
sınıflandırma ve etiketleme bilgileri SDS'de sağlanmalıdır.
182
1 Haziran 2015 ten itibaren:
DSD ve DPD 1 Haziran 2015'ten sonra geçersiz olacak ve bu direktiflere göre sınıflandırmaya izin verilmeyecektir. Maddeler ve
karışımların sınıflandırılması, etiketlenmesi ve paketlenmesi için sadece CLP kriterleri uygulanmalıdır.
Ancak, DPD'ye göre sınıflandırılan, etiketlenen ve paketlenen ve 1 Haziran 2015'ten önce piyasaya sürülmüş olan karışımların, 1
Haziran 2017'ye kadar CLP'ye göre yeniden etiketlenmeli ve yeniden paketlenmesi gerekmemektedir.
Başvuru sahiplerinin 1 Haziran 2015'ten önce CLP'ye uygun bir şekilde karışımlar için etiketleme önerisinde bulunmakla gerekli
kılınamayacak olmasına rağmen, mümkün ise bunun gönüllülük esasında yapılması tavsiye edilmekle birlikte, 1 Haziran 2015
sonrasında geçerli olan herhangi bir iznin, CLP Tüzüğünün kurallarını yansıtmak amacıyla biyosidal ürün özelliklerinin (SPC) onaylı bir
özetine dahil edilen tehlike ve önleyici beyanlarla ilgili olarak bu tarih itibariyle tadil edilmiş olması gerekecektir.
DPD Madde 6(4) ve 7(3) ve CLP Tüzüğü Madde 15'e uygun bir şekilde, bir madde veya karışımı pazara sunan üreticiler, ithalatçılar
veya satışa dönük kullanıcıların yeni bilimsel veya teknik bilgiler ışığında veya içerikte bir değişikliğe müteakip bunu yeniden
sınıflandırması gerekli olabilir.
CLP Madde 4'e uygun bir şekilde, sınıflandırma sorumluluğu, biyosidal ürünler gibi karışımı (veya maddeyi) pazara sunan üretici,
ithalatçı veya satışa dönük kullanıcıya aittir. CLP, sağladıkları karışımların (veya maddelerin) endüstriye göre kendileri tarafından
15
sınıflandırılmasını gerektirmektedir. Karışımlar her zaman CLP metninde sağlanan kriterler ve kurallara göre kendileri tarafından
sınıflandırılmalıdır. Tüm biyosidal aktif maddeler normal şartlarda tüm son noktalar için uyumlaştırılmış C&L'ye tabidir, ancak aktif
olmayan içerikler için durum bu değildir (CLP Ek VI'e bakınız (CLP Madde 36(2)).
Tehlike sınıflandırması, bir maddenin (veya bir müstahzarın) fiziksel, sağlık ve çevre tehlikelerinin tanımlanmasına müteakip
maddenin (veya müstahzar) bir sınıflandırmasına ulaşmak amacıyla tanımlı bir kriter ile bu tehlikelerin (tehlike derecesi dahil)
karşılaştırmasını içeren bir süreçtir.
Biyosidal ürünleri sınıflandırma ihtiyacı, ilişkili mevcut bilgilere dayanarak ele alınmalıdır. DPD, ilgili CLP'ye göre, karışımlar (örneğin
biyosidal ürünler gibi) için, fiziksel tehlikeler için sınıflandırma normal şartlarda karışımların kendisinde yapılan deneylerin
sonuçlarına dayanmalıdır. Sağlık ve çevre tehlikelerini ele alırken, sınıflandırma tercihen karşımın kendisine ait mevcut bilgilere
(deney verileri dahil) dayanmalıdır, ancak CLP EK I, 4.1.2.8 ve 4.1.2.9 Bölümlerinde belirtilen "akuatik ortam için tehlikeli" tehlike
sınıfındaki biyobirikim ve bozunma özellikleriyle ilişkili olarak değerlendirilmesi için veya örneğin CMR etkileri için sınıflandırıldığı
durumlar hariçtir. Bu durumlarda, karışımların sınıflandırılması maddelerle ilgili bilgilere dayanmalıdır. Bir karışımda in vivo deney
verileri mevcut değil ise, böyle veriler normal şartlarda oluşturulmamalı; nispeten, karışımın içeriğine dair tüm mevcut bilgiler bir
sınıflandırma elde etmek için kullanılmalıdır. Ancak sadece üretici, ithalatçı veya satışa dönük bir kullanıcının tüm diğer bilgi
oluşturma araçlarını tamamen tüketmesi halinde, yeni deneyler yapılabilir. Arka plan bilgileri, dosyanın ilgili bölümlerinde açık bir
şekilde sunulmalıdır (bakınız Kısım III, Bölüm 4, 8, 9 ve 10).
1272/2008 Sayılı Tüzüğün (AT) (ECHA, 2012a) uygulanmasına dair rehber dokümanları, CLP kriterlerinin uygulanmasına dair detaylı
bir rehber sunar. Bu dokümanlar BÜT gereklilikleri ışığında kullanılmalıdır.
15
Bu Rehberin amaçları doğrultusunda, kendileri tarafından sınıflandırma, bir karışımın (veya maddenin) belirli tehlike C&L'si
hakkında bu karışım (veya maddenin) üreticisi, ithalatçısı veya satışa dönük kullanıcısı tarafından veya mevcut ise sınıflandırma
yükümlülüğüne sahip eşyaların üreticileri tarafından alınan bir karar olarak tanımlanır.
12.1.
183
Tehlike Sınıflandırması
CLP Ek I 2 ila 5. Fasıl'da belirtilen fiziksel tehlikeler, sağlık tehlikeleri veya çevre tehlikeleriyle ilişkili kriterleri karşılayan bir karışım
(veya bir madde) tehlikeli olup bu Ekte, ilgili DPD'de sağlanan ilgili tehlike sınıflarıyla ilişkili olarak sınıflandırılmalıdır.
Sınıflandırma kriterleri hakkında daha fazla bilgi için, CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair Rehber Dokümanı Kısım 1'e bakınız
(ECHA, 2012a).
12.2.
Tehlike işaretleri
Tehlikeli olarak sınıflandırılan bir madde (veya müstahzar), geçerli ise, CLP Madde 19'a uygun bir şekilde ilgili tehlike işaretlerini
Tehlike işaretleri hakkında daha fazla bilgi için, 1272/2008 Sayılı Tüzüğe (AT) (ECHA, 2011b) uygun bir şekilde Etiketleme ve
Paketlemeye dair Rehber Dokümanında yer alan Kısım 4.3 Tehlike İşaretlerine bakınız.
İşaretler, aşağıdaki internet sitesinden ücretsiz olarak indirilebilir:
http://www.unece.org/trans/danger/publi/ghs/pictograms.html
12.3.
Uyarı ifadesi
Tehlikeli olarak sınıflandırılan bir madde (veya müstahzar), geçerli ise, CLP Madde 20'ye uygun bir şekilde ilgili bir uyarı ifadesini
Uyarı ifadeleri hakkında daha fazla bilgi için, 1272/2008 Sayılı Tüzüğe (AT) (ECHA, 2011b) uygun bir şekilde Etiketleme ve
Paketlemeye dair Rehber Dokümanında yer alan Kısım 4.4 Uyarı İfadelerine bakınız.
12.4.
Tehlike ifadeleri
Tehlikeli olarak sınıflandırılan bir madde (veya müstahzar), geçerli ise, CLP Madde 21'e uygun bir şekilde ilgili tehlike ifadelerini
Tehlike ifadeleri hakkında daha fazla bilgi için, 1272/2008 Sayılı Tüzüğe (AT) (ECHA, 2011b) uygun bir şekilde Etiketleme ve
Paketlemeye dair Rehber Dokümanında yer alan Kısım 4.5 Tehlike ifadelerine bakınız.
Tehlikeli olarak sınıflandırılan bir madde (veya müstahzar), geçerli ise, CLP Madde 25'e uygun bir şekilde ilgili ek tehlike bilgilerini
Ek tehlike bilgileri hakkında daha fazla bilgi için, 1272/2008 Sayılı Tüzüğe (AT) (ECHA, 2011b) uygun bir şekilde Etiketleme ve
Paketlemeye dair Rehber Dokümanında yer alan Kısım 4.8 Ek etiketleme bilgilerine bakınız.
184
12.5.
Önleme, yanıt, saklama ve bertaraf dahil önlem ifadeleri
Tehlikeli olarak sınıflandırılan bir karışım, geçerli ise, CLP Madde 22'ye uygun bir şekilde ilgili önlem ifadelerini içeren bir etikete
sahip olmalıdır.
CLP Ek I ve Ek IV önlem ifadelerinin türlerini özetlemektedir.
Önlem ifadeleri hakkında daha fazla bilgi için, 1272/2008 Sayılı Tüzüğe (AT) (ECHA, 2011b) uygun bir şekilde Etiketleme ve
Paketlemeye dair Rehber Dokümanında yer alan Kısım 4.6 Önlem İfadelerine bakınız.
12.6.
Gerekliyse, Güvenlik Bilgi Formları için öneriler sunulmalıdır
Aktif maddeler ve biyosidal ürünler için güvenlik bilgi formları, uygun ise, 1907/2006 sayılı Tüzüğün (AT) 31. Maddesi uyarınca
hazırlanmalı ve sunulmalıdır. Gerekliyse ürün izni başvurusuna dahil edilmemelidir.
Güvenlik bilgi formlarının derlenmesine dair ECHA Rehber dokümanı (ECHA, 2011c) revize edilmektedir
12.7.
Ambalaj (tür, materyal, boyut vs.), önerilen ambalaj materyallerine ürünün uygunluğu dahil edilecektir
Ambalaj (tür, materyal, boyut vs.) ve önerilen ambalaj materyallerine ürünün uygunluğu için bir gerekçe sunulmalıdır. Ambalaj
DPD'ye karşılık gelen CLP Madde 35'e uygun olmalıdır.
CLP Kriterlerinin Uygulanmasına dair ECHA Rehber Dokümanı (ECHA, 2012a)
13.
Değerlendirme ve Özet
Her bir alt bölümdeki (2-12) son noktalardan tespit edilen kilit bilgiler özetlenir, değerlendirilir ve taslak bir risk değerlendirmesi
gerçekleştirilir.
Özet ve değerlendirme IUCLID dosyasına ekli ayrı değerlendirme dokümanlarında sağlanmalıdır (şablonlar ECHA internet sitesinde
yayınlanacaktır).
İlgiliyse teknik eşdeğerlik kararı da sağlanmalıdır.
IV.
DENEY STRATEJİLERİ
4.1.
Abiyotik bozunum için deney stratejisi
185
Su ve havada abiyotik bozunma hakkında bilgiler, örneğin metabolit oluşumunun ilave laboratuvar çalışmaları ve tanımlanması için
ele alınacak değerli parametreler olduğundan ana veri kümesinin bir parçasıdır.
Akuatik bölüm için, hidroliz üzerine ilk abiyotik bozunma deneylerinden sonuçlar (Kısım II Bölüm 10.1.1.1.a) halihazırda
biyobozunma sonuçlarıyla kapsanmamış ise maruziyet değerlendirmesinden dikkate alınabilir. Fotodönüşüm üzerinden bozunma
(Kısım II Bölüm 10.1.1.1.b) birçok durumda, birçok su maddelerinin yüksek bulanıklığından dolayı maruziyet değerlendirmesinde
dikkate alınmayacaktır. Sadece çok berrak su (örn: açık deniz) durumunda, fotodönüşüm maruziyet değerlendirmesinde dikkate
alınabilir.
Ana metabolitler olarak akuatik bölümde oluşan metabolitler (Kısım I Bölüm 1.6'daki tanıma bakınız), konservatif birinci kademe
maruziyet değerlendirmesine dahil edilmelidir. Metabolitlerin önemli seviyelerde oluştuğu bir durumda, fotolizin önemli bir akıbet
iz yolu olabileceği su yapılarındaki riski ele almak için çevresel risk değerlendirmesine bunların dahil edilmesi gerekmektedir.
Atmosfer için, ilk risk değerlendirmelerinin bir parçası olarak tüm ürün türlerden aktif maddeler için, havada fotodönüşümün
tahmin edilmesi (Kısım II Bölüm 10.3.1) gerekmektedir. Atmosferde abiyotik bozunma üzerine ek veriler (Kısım II Bölüm 10.3.2
Havada akıbet ve davranış, ilave çalışmalar) öncelikli olarak sadece sislendirici olarak kullanılacak aktif maddeler için gerekmektedir.
Bu çalışma, ilk risk değerlendirmesinin atmosfer için risk göstermesi halinde herhangi bir diğer aktif madde için gerekli olabilecektir.
4.2.
Biyosidal aktif maddelerin biyobozunumu için deney stratejisi
4.2.1.
Amaç
Organik bileşikler için risk değerlendirmesinde uygulama ve biyobozunma üzerine bir strateji geliştirilmiş olup aşağıdakileri
özelliklere sahiptir:
Risk değerlendirmesinde kullanım için bozunma oranı sabitlerini sunar,
oluşan (ilgili) metabolitler hakkında bilgiler sunar
tüm mevcut bilgilerden faydalanır,
gereksiz (ve pahalı) deneylerden olabildiğince kaçınır ve
olabildiğince kabul edilen rehber dokümana dayanır.
Elde edilen biyobozunma deney stratejisi Şekil 5'te sunulmaktadır.
4.2.2.
(Eko) Toksisite
Bir çok biyosit antibakteriyal aktiviteye sahiptir. Bu, biyositlerin biyobozunabilrilik deneyi için bir sorun teşkil edebilir. Aşı maddesine
toksik olan biyositler, yanlış negatif deney sonuçları verebilerek ilave deney için bir gerekliliğe yol açabilir ve/veya risk
değerlendirmesinin sonucu etkileyecektir. Bu nedenle, biyobozunma çalışmalarına başlamadan önce bakteri üzerinde toksisite için
deney yapılması ve toksik deneyin sonucunun, öngörülen biyobozunma çalışmaları için belirlenen durumlar (örn: madde
konsantrasyonu) ile ilişkilendirilmesi tavsiye edilmektedir. Bu nedenle, en uygun biyobozunma deneyi seçilebilir. Etkinleştirilmiş
şlam solunumunun engellenmesi At yöntemi C.11 (Biyobozunma: Etkinleştirilmiş Şlam Solunum Engellemesi) veya karşılık gelen
OECD Deney Yönergesi 209 (Etkinleştirilmiş Şlam, Solunum Engellenmesi Deneyi) kullanılarak test edilebilir. Ancak, bu deneyin
kullanılan yüksek biyokütle içeriğinden dolayı duyarsız olduğu belirtilmelidir. Hazır biyobozunabilirlik deneylerinde toksik olabilecek
kimyasalların değerlendirilmesine dair notlar AT Yöntem C.4 Ek IV veya karşılık gelen OECD Deney Yönergesi 301 (Hazır
Biyobozunabilirlik) A-F'de sunulmaktadır. Bu ek, EC50'nin 1/10'undan az madde konsantrasyonlarının test edilmesini önermektedir.
'Kapalı Şişe' deney yöntemi AT C.4 E (OECD Deney Yönergesi 301 E'ye karşılık gelen) normal şartlarda 2 mg/l'ye kadar madde
14
konsantrasyonları ile gerçekleştirilir. Daha düşük konsantrasyonlar için, C-etiketli materyalin kullanımı genel olarak gerekli
olacaktır. Özellikle, standart hazır veya kalıtsal biyobozunabilirlik deneylerinde kullanılan konsantrasyonlarda bakteriler için toksik
olabilecek biyositler için, radyo-etiketli maddenin çevresel olarak ilişkili konsantrasyonları kullanılarak ilgili bölüm için simülasyon
deneylerine doğrudan girmesi tavsiye edilmektedir.
186
4.2.3.
Sıcaklık
Biyobozunma çalışmalarının sonuçları (laboratuvar) 12 C ortalama AB ortam sıcaklığını yansıtmak için hesaplanmalıdır:
DegT50 (12 °C) =DegT50 (t) x e
(0.08 x (T-12))
Not: Q10 faktörünün halihazırda tüm yasal çerçevelerde uyumlaştırılmış olmamasından dolayı doğru girdi parametrelerinin
herhangi bir model hesaplamasında(örn: EUSES, MAMPEC, PEARL, PELMO) kullanılmasını sağlayın.
4.2.4.
Tarama deneyleri
Tarama deneyleri uzun bir geçmişe sahip olup standartlaştırılmış ve bu nedenle birçok kimyasal madde mevzuatına dahil edilmiştir.
Ancak, güncel AT yöntemleri ve karşılık gelen OECD hazır ve kalıtsal biyobozunabilirlik deneylerine atfedilmiş bir dizi eksiklik
bulunmaktadır. Genel olarak, güncel deneyler, maddeleri önceden vs. önceden olmayan veya kalıtsal vs. kalıtsal olmayan
biyobozunabilirlik olarak kategorize etmek için tasarlanmıştır. Ana bileşenlerin birincil bozunması için oran sabitleri
sunmamaktadırlar. Varsayılan oran sabitleri, risk değerlendirmesi için kullanılabilmelerini sağlamak için bu deneylere eklenmiştir.
Biyositler için, önemli bir eksiklik, nispeten yüksek konsantrasyonlar (2-400 mg/l) gerektirmesi ve bunların da toksisite sorunlarına
yol açabilmesi olabilir. Ayrıca, böyle yüksek katmanlı konsantrasyonlar, genellikle, biyobozunmanın gerçeklikte meydana geldiği
durumlarla uyumlu değildir. Yüksek katmanlı konsantrasyonlarda bozunma kinetiği düşük konsantrasyonlarda farklılık gösterebilir.
Tarama deneyleri metabolitlerin oluşumu hakkında bilgi sağlamamaktadır (mineralleşme ürünleri dışında). Kolay biyobozunabilir
veya kalıtsal olarak biyobozunabilir (yukarıdaki kriterlere göre) olan maddeler, ilgili metabolitlerin oluşumunun son derece ihtimal
dışı olduğu yüksek mineralleşme oranına sahip olduğu kabul edilebilir. Bu hususa bakılmaksızın, kolayca veya kalıtsal olarak
biyobozunabilir olan maddelerin, mevcut (geçici olarak) ve sürekli salınımlar altında maruziyete yol açabilecek metabolitler
oluşturabileceği kabul edilmektedir. Böyle durumlarda ilave (simülasyon) deneyleri PEC/PNEC'in birden fazla olması ve risk
değerlendirmesinin metabolitle ilgili olarak düzeltmeye ihtiyaç duyması halinde gerekli olabilir.
4.2.4.1.
Kolay biyobozunabilme (CDS)
Kolay biyobozunabilirlik deneyleri, biyobozunma ve aklimatizasyonun meydana gelebilmesi için sınırlı bir fırsat sunan katı
deneylerdir. Bu türden bir deneyde pozitif bir sonuç veren bir kimyasalın, çevrede hızlı bir şekilde biyobozunacağı ve bu nedenle CLP
Ek VI'de "kolayca bozunabilir" olarak sınıflandırılacağı varsayılabilir. Kolay biyobozunabilirlik deneyleri, aktif maddelerin temel veri
kümesi için gereklidir ve AT yöntemi C.4 A-F ('Kolay' Biyobozunabilirlik) ve karşılık gelen OECD Deney Yönergesi 301 (Kolay
Biyobozunabilirlik) A-F (bakınız Kısım II Bölüm 10.1.1.2)'de açıklanmaktadır.
Kolay biyobozunabilirlik deneylerine dair bilgiler ve sonuçlarının yorumu, yeni ve mevcut maddeler için TGD'nin 2.3.6.4 ve 2.3.6.5
bölümlerinde özetlenmektedir (AB, 2003). Kolay biyobozunabilirlik deneyleri, ana bileşiğin kolayca biyobozunabilir olup olmadığını
belirlemek için kullanılabilen nihai bozunma (mineralleşme) hakkında bilgiler sağlamaktadır. Hazır deneylerin sonuçlarını risk
değerlendirmesi için yararlı hale getirmek için, oran sabitleri deney sonuçlarına atanmıştır. Bir hazır deneyin neden geçirilmemiş
olduğunu ayırt etmeye yardımcı olduğu kabul edilmektedir. Geçme seviyesine (28 gün içinde mineralleşmenin belirli seviyesi)
ulaşılmamış ve/veya 10 gün penceresinin ek kinetik kriterlerinin başarısız olmuş olması muhtemeldir. Bu durumlarda farklı oran
sabitleri atanmaktadır. Kolayca biyobozunabilir maddeler için önerilen oran sabiti, tablo 6 (STP, kısım 2.3.6.4), 7 (yüzey suyu, kısım
2.3.6.5) ve 8 (toprak, kısım 2.3.6.5)'deki yeni ve mevcut maddeler için TGD'de bulunabilir (AB, 2003).
4.2.4.2.
187
Kalıtsal biyobozunabilirlik (CDS)
Kalıtsal biyobozunabilirlik deneyleri, deney bileşiğinin mikro organizmalara uzun süreli bir maruziyeti, daha lehte bir deney
bileşik/biyokütle oranı yanı sıra kimyasal veya diğer koşullara imkan tanıyarak biyobozunmayı destekleyen deneylerdir. Bu türden
bir deneyde pozitif bir sonuç veren bir bileşik, 'kalıtsal olarak biyobozunabilir' olarak sınıflandırılabilir ancak, kullanılan lehte
koşullardan dolayı, çevrede hızlı ve güvenilir biyobozunması varsayılmayabilir. Kalıtsal biyobozunabilirlik üzerine deneyler, mevcut
ise, aktif maddelerin temel veri kümesi için gerekli olabilir. Bunlar AT yöntemi C.9 (Biyobozunma - Zahn-Wellens Deneyi) veya
karşılık gelen OECD Deney Yönergesi 302 B (Kalıtsal Biyobozunabilirlik: Zahn-Wellens / EVPA Deneyi) veya OECD 302 C (Kalıtsal
biyobozunabilirlik: Değiştirilmiş MITI Deneyi (II))'de açıklanmaktadır.
Kalıtsal biyobozunabilirlik için temel veri deneyi, bu deneylerin risk değerlendirme amaçlarıyla yeterli bilgi sağlamadığından dolayı,
genellikle uygun olmayabilir. Bu nedenle kalıtsal biyobozunabilirlik üzerine yeni deneyler, simülasyon deneyleri yerine tercih edilir.
Ancak, kalıtsal biyobozunma verileri mevcut ise (piyasaya halihazırda sunulmuş olan biyositler için bir durum olabilir), deneyin
sonucu deneylerin spesifik kriterleri karşılaması halinde kullanılabilir:
Zahn-Wellens deneyi:
Geçme seviyesine 7 gün içinde ulaşılmalıdır, log-aşaması 3 günden uzun olmamalıdr ve biyobozunma
öncesinde deneyde yüzde giderme %15 altında gerçekleşmelidir.
MITI-II deneyi:
Geçme seviyesi 14 gün içinde ulaşılmalıdır, log aşaması 3 günden uzun olmamalıdır.
SCAS deneyi:
SCAS deneyine göre bir maddenin biyobozunabilir olması halinde bile, bozunma oranı sıfıra ayarlanır
ve genel olarak ilave deneyler gerekmektedir.
Kalıtsal biyobozunabilirlik deneylerine dair bilgiler ve deneylerin sonuçlarının yorumlanması, yeni ve mevcut maddeler için TGD'nin
2.3.6.4 ve 2.3.6.5 kısımlarında özetlenmektedir (AB, 2003). Kalıtsal olarak bozunabilir maddeler için önerilen oran sabiti, tablo 6
(STP, kısım 2.3.6.4), 7 (yüzey suyu, kısım 2.3.6.5) ve 8 (toprak, kısım 2.3.6.5)'deki TGD'de bulunabilir.
4.2.5.
Simülasyon deneyleri
Simülasyon deneyleri, bazı çevresel olarak ilişkili koşullar altında biyobozunma oranına dair delil sağlayan deneylerdir. Bu türden
deneyler, a) biyolojik işlem (aerobik); b) biyolojik işlem (anaerobik); c) ırmak; d) göl; e) haliç; f) deniz; ve g) toprak simülasyonu için
tasarlandıkları ortama göre gruplara ayrılabilir.
Simülasyon deneyleri doğrudan yapılabilir, bu nedenle biyobozunma deneylerinin tarama aşamasını atlanabilir. Bu, aşı maddesine
toksik olan biyositler için gerekli olabilir (bu kısmın 2.2 Bölümüne bakınız). Bir maddenin kolayca veya kalıtsal olarak biyobozunabilir
olmaması halinde, bozunma oranı ve yolunun ilave bir düzeltmesi gerekli olabilir:
Doğrudan maruz kalan tüm çevre bölümleri için, ilgili bir simülasyon deneyinin yapılması gerekmektedir. Bu, tam bir çevre
risk değerlendirmesinin, bu doğrudan maruz kalan bölümler için yapılabilmesini sağlamak içindir (bu tam çevre risk
değerlendirmesinin, herhangi bir ana metabolit veya herhangi bir ekotoksikolojik olarak ilişkili metabolitlerin getirdiği
çevre risklerini ele alması da gerekmektedir).
Potansiyel atmosferik birikim de dikkate alınmalıdır.
Bu nedenle, aşağıdaki bölümlerde verilen ilave koşullar sadece kolayca veya kalıtsal olarak biyobozunabilir olmayan maddeleri ifade
etmektedir. Bir maddenin halihazırda biyobozunabilir olmaması veya vB olmaması veya B veya T olarak sınıflandırılmaması halinde,
dolaylı olarak maruz kalan çevre bölümleri için simülasyon çalışmalarının yapılması gerekli olmayabilir. PBT değerlendirmesi için,
madde bu nedenle vP olarak kabul edilecektir ancak herhangi bir yasal sonuca sahip olması gerekmemektedir (maddenin, ek olarak
vB olmadığından ne de üç PBT kriterlerinden ikisini (ve hatta üçünü) karşılamadığından). Yeni bir bilgi mevcut olduğunda ve bunun
vP olarak sınıflandırılmasına ek olarak B veya T olarak kabul edilmesiyle sonuçlanması halinde, bir P değerlendirmesinin yapılması
gerekli hale gelebilir. Dolaylı olarak maruz kalan bölümlerde çevre risk değerlendirmesi için, birinci kademe değerlendirme,
simülasyon çalışmalarına ihtiyaç duyulmaksızın yapılabilir (örn: risk değerlendirmesi, mevcut temel verilerden bilgileri kullanarak
sadece aktif maddeye odaklanabilir, örn: hidroliz, fotoliz vs.). Önem arz eden potansiyel metabolitlerin oluşumu hakkında güçlü bir
argüman gerekmektedir. Dolaylı olarak maruz kalan bölümlerde ek simülasyon çalışmaları birinci kademe risk değerlendirmesini
düzeltmek için yararlı olabilir.
Herhangi bir simülasyon deneyi en az aşağıdaki kriterleri karşılamalıdır:
birincil bozunma için ölçülen oranları ve mineralleşme potansiyelinin bir göstergesini verir;
deney sırasında oluşan metabolitlerin niceliklendirilmesi ve tanımlanmasına imkan tanır;
metabolitlerin bozunma oranları veya kalıcılığının bir göstergesini sunar.
Plandaki bu aşamada, hangi bölüm/bölümlerde emisyonun meydana geldiği önemli hale gelir. Dolaylı salınım sonrasında simülasyon
deneyleri, birinci alım bölümünde bozunmayan veya yayılmayan maddeler ile ilgili olup bu nedenle sonraki bölümlere taşınır.
188
4.2.5.1.
Kanalizasyon Suyu Arıtma Tesisi (STP)
Maddenin, ilk olarak, çevreye salınımından önce bir STP'ye girmesi halinde, bir STP simülasyon deneyi, STP veya müteakiben maruz
kalan bölümler için bir ön risk değerlendirmesini düzeltmek için kullanılabilir. İlgili bölümlerde maddenin bozunması ve dağılmasına
dair sağlanan bilgiler, hesaplama modellerinde doğrudan girdi parametreleri olarak kullanılabilir.
İlgili deney yöntemleri için, Kısım II Bölüm 10.1.3.1 (c)'de yer alan rehbere bakınız.
4.2.5.2. Su/tortu
Biyositin doğrudan suya verilmesi halinde, bir su simülasyon deneyi gerekmektedir.
Bir su/tortu simülasyon deneyi, su/tortu sistemlerine doğrudan veya dolayı emisyon için Kp (tortu) > 2000 (bağlı kalıntıların
niceliklendirilmesi ile)'e sahip maddeler için gerçekleştirilir.
Maddenin, fizyo-kimyasal özelliklere bağlı olarak, 1 μg/L'nin son derece altında bir suda çözünürlüğe sahip olması halinde, bir su
simülasyon çalışmasının yapılması garanti edilemeyebilir. Böyle düşük suda çözünürlüğe sahip maddelerin sıklıkla adsorptif
olabileceğinden, su simülasyon çalışmasından ziyade bir su/tortu simülasyon çalışması gerekli olabilir.
Tortu ile adsorpsiyon/desorpsiyon deneyinin mevcut olmadığı ancak yüzey suyunun doğrudan maruz kaldığı bir durumda bir
su/tortu simülasyon çalışmasının yapılması gerekli olabilir (bu kısmın 3. bölümüne bakınız).
Su simülasyonu çalışmaları için ilgili deney yöntemleri için, Kısım II Bölüm 10.1.3.2(a)'da yer alan rehbere bakınız.
Su/tortu simülasyon deneyleri, Kısım II Bölüm 10.1.3.2 (b)'de verilen deney yöntemlerine göre yapılmalıdır.
Deniz ortamlarına salınan maddelerin değerlendirilmesi için, deney sistemi uygun bir şekilde uyarlanmalıdır. Kısım V, bun durumda
olan ürün türler hakkında daha fazla rehber sağlamakta olup Kısım II Bölüm 10.1.3.3 ilgili deniz suyu biyobozunma deney
yöntemlerini açıklamaktadır.
4.2.5.3.
189
Toprak
Biyositin doğrudan suya uygulanması veya verilmesi halinde, bir toprak simülasyon deneyi gerekmektedir. Bozunma yol(ları) deneyi
yapılan toprakların birinde çalışılmalıdır. Böyle bir deney, maddenin özelliklerine bağlı olarak çok çeşitli ilişkili toprak özelliklerini
kapsayan üç farklı ek toprak türünde yapılmalıdır.
Toprak bölümünün dolaylı olarak maruz kalması ancak maddenin Kp > 2000'e sahip olması halinde, toprağa yayılma olan STP
şlamına bölünür. Bu nedenle, bu durumlarda, toprak simülasyon bozunma deneyi garanti edilmektedir. İlgili deney yöntemleri için,
Kısım II Bölüm 10.2.1'de yer alan rehbere bakınız.
Açık hava monolit lizimetre çalışmalarının yerine getirilmesi için örneğin OECD Rehber Dokümanı 22'ye göre toprak deney
stratejisini tamamlamak için ilişkili olabilir. İlave rehber için Kısım II Bölüm 10.2.6 ve Kısım IV Bölüm 3'e bakınız.
190
k=1
evet
Hazır deneyi geçti
hayır
evet
k=0.3
k=0.1
evet
Hazırı geçti ancak
10-gün pencereyi
geçemedi
Kalıtsal deney
(Zahn-Wellens,
MITI II; kriterleri
yerine getiriyor)
hayır
hayır
M
i
k
r
o
p
l
a
r
a
t
o
k
s
i
k
evet
*
İlgili bölüm/bölümler için simülasyon çalışmaları
yüzey suyuna
doğrudan salınım
hayır
Kp > 2000
STP'ye salınım
evet
toprağa
doğrudan
salınım
STP simülasyon
çalışması
(opsiyonel)
Kp > 2000
su simülasyonu
çalışması
su/tortu
simülasyonu
çalışması
*bu kısımdaki Bölüm 2.2'ye bakınız
Şekil 5 Biyositler biyobozunum deney stratejisi
evet
toprak simülasyonu
çalışması
4.3.
191
Adsorpsiyon/Desorpsiyon için deney stratejisi
Çevre risk değerlendirmesi yapmak için, bir adsorpsiyon katsayısı gerekmektedir. Çevre iz yollarına bağlı olarak, hangi
deney/deneylerin yeterli olabileceğine karar verilmelidir:
Genel olarak, Kısım II Bölüm 10.1.2'de belirtilen deney yöntemlerine göre adsorpsiyon/desorpsiyon üzerinde bir tarama deneyi
gerekmektedir. Yönergede açık bir şekilde belirtilmemesine rağmen, taşıma prosedürü tortular veya etkinleştirilen şlam için de
geçerli olabilir.
Tortular veya kanalizasyon şlamıyla spesifik bir çalışma, bunlara adsorpsiyonun önem arz etmesi halinde, ilk risk değerlendirmesinin
bir düzeltmesi için tortuya doğrudan maruziyet durumunda veya su/tortu çalışması mevcut olmadığında (ayrıca bu kısmın 2.5.2
Bölümüne bakınız) sunulabilir. İlişkili deney yöntemleri için Kısım II Bölüm 10.1.4'e bakınız.
Toprağa doğrudan maruziyet durumunda, toprak ile tam ölçekli bir çalışma (izotermler, kütle dengesi, desorpsiyon) kolayca
biyobozunabilir olduğu gösterilmediği sürece sağlanması gerekmektedir. Toprağa dolaylı bir maruziyet durumunda (örn: kontamine
kanalizasyon şlamının toprakta yayılması), bu çalışma ilk risk değerlendirmesini düzeltmek için gerçekleştirilebilir.
Topraklar ile tam ölçekli bir adsorpsiyon deneyi, modelleme sonuçlarının maddenin ilişkili konsantrasyonlarının yer altı suyuna
ulaşabileceğini gösterdiği bu durumlarda PEC değerini düzeltmek için de uygun olabilir. İlişkili deney yöntemleri ve uygun
toprakların seçimi için Kısım II Bölüm 10.2.4'e bakınız.
Toprak veya müteakiben yer altı suyu için risk değerlendirmesini ilaveten düzeltmek için, toprak sütun sızma çalışmaları, beklenen
KOC değerinin 25 L/kg'den az olduğu bekleniyor ise KOC'un güvenilir ve faydalı alt limitlerini sunabilir. Deney, aktif maddenin
hareketliliği ve sızma potansiyelini değerlendirmek için yeterli verileri sağlamalıdır. İlişkili deney yöntemleri için Kısım II Bölüm
10.2.6.1'e bakınız.
Topraktaki adsorpsiyon ve bozunma verileri ile bir maddenin ilgili miktarlarının yer altı suyuna ulaşabileceğinin gösterildiği
durumlarda, bir açık hava onay çalışmasının gerçekleştirilmesi gerekli hale gelebilir. Açık hava koşulları altında bozulmamış toprakta
bir maddenin hareketliliğine dair uzun süreli bir çalışmanın nasıl yapılacağına dair rehberlik için, Kısım II, Bölüm 10.2.6.2 ve
10.2.6.3'e bakınız.
192
su/tortuya
salınım
STP'ye salınım
toprağa dolaylı
salınım
toprağa
doğrudan
salınım
Adsorpsiyon / desorpsiyon tarama deneyi (10.1.2)
Tortu için risk
değerlendirmesi
nin düzeltilmesi
Su/tortu
sistemlerinde
adsorpsiyon /
desorpsiyon
(10.1.4)
STP salınımından
sonra risk
değerlendirmesinin
düzeltilmesi
toprak için risk
değerlendirmesinin
düzeltilmesi
Toprakta adsorpsiyon /
desorpsiyon (10.2.4)
yer altı suyu
değerlendirmesinin
düzeltilmesi
sızma davranışının
modellenmesi
lizimetre (10.2.6.2) veya
saha sızma çalışması
(10.2.6.3)
Şekil 6 Adsorpsiyon/Desorpsiyon ve taşınabilirlik için deney stratejisi
193
V. ÇEVRESEL AKIBET VE DAVRANIŞ DAHİL EKO-TOKSİKOLOJİK PROFİLE İLİŞKİN AKTİF MADDELER
VE BİYOSİDAL ÜRÜNLER İÇİN ÜRÜN-TİPİNE ÖZGÜ EK VERİ KÜMESİ
Bir risk değerlendirmesi, Ek II ve III'te talep edilen veriler baz alınarak yapılır (sırasıyla aktif madde ve biyosidal ürün için bilgi
gereklilikleri). Bir aktif maddenin kullanılacağı ürün türüne ve bu nedenle emisyon iz yollarına bağlı olarak, ana veri kümesi (CDS)
için gerekli olanlara ek bilgiler, bir ön risk değerlendirmesi yapabilmek için gerekli olabilir.
Bu verilerin, genellikle, CDS ile birlikte teslim edilmesi gerekmektedir. İlk risk değerlendirmesinin, insan ve çevre için bir riske işaret
etmesi halinde, başvuru sahibi, risk değerlendirmesini düzeltmek ve bir sonuca varmak amacıyla Kısım II, III veya IV'te (gerektiği
üzere) yer alan rehbere göre ilave çalışmalar yapmalıdır.
Tüm 22 ürün türleri ve bir ürün türündeki tüm kullanımlar için detaylı maruziyet senaryoları henüz geliştirilmemelidir. Bu nedenle,
ek deneylerin de gerekli olabileceği doğrudan maruziyete yol açan diğer kullanımlar mevcut olabilir. Bu nedenle, Kısım V, tüm ürün
türleri için maruziyet senaryolarının mevcut olması halinde bir düzeltmeye ihtiyaç duyacaktır.
Tuzlu veya deniz ortamlarına maruz kalması halinde, CDS olan tatlı su ekotoksikolojik deneylere ek olarak, tuzlu veya deniz ortamları
ve habitatlarının temsilcisi olan türler ile ek deneylerin yapılması gerekmektedir. Etki değerlendirmesinin belirsizliğini
azaltabileceğinden uzun süreli deneylerin yapılması dikkate alınmalıdır.
Örneğin, bir biyosidal ürün veya işlenmiş bir eşyadan sızma nedeniyle karasal veya su ortamına sürekli potansiyel salınım mevcut ise
16
uzun süreli ekotoksisite verileri gerekmektedir. Salınımın aralıklı olması veya kullanım amacının, önemsiz bir salınım ile küçük veya
kapalı mekanlar ile sınırlı olması halinde, akut ekotoksisite verileri sağlayan ön kısa süreli deneyler, örneğin maddenin etki şekli veya
beklenen çevre akıbetini dikkate alırken kronik etkilerin doğabileceğine dair endişeler bulunmadığı sürece ek deney gerekliliklerini
karşılamaya yeterli olabilir. Bu durum için, değerlendirme yetkili otorite veya ECHA ile istişareler, ilave deney yapılmadan önce
sağlanmalıdır.
Her bir ürün türü için aşağıdaki bölümlerde, bu deneyler CDS'ye ek olarak gerekli olan bu deneyler sıralanmaktadır. Bir dizi olası
deneyler durumunda tercih edilecek deneyle ilgili olarak ilave talimatlar için, Kısım II ve III'teki ilgili bölümlere bakınız.
Burada sadece mevcut emisyon senaryosu dokümanında gösterildiği gibi tipik kullanımlar dikkate alınmaktadır. Bu emisyon iz
yollarından farklılık arz eden biyosidal ürünler için emisyon iz yolları mevcut ise; farklı, ek veya az bilgiler gerekli olabilir. Herhangi
bir spesifik aktif madde veya biyosidal ürün için bilgi gerekliliklerine ilişkin herhangi bir karışıklık durumunda, ECHA veya
değerlendirmeyi yapan yetkili otoriteye başvurunuz.
Aktif madde için veri gerekliliklerinin bir gözden geçirmesi aşağıdaki 5. Tabloda bulunabilir.
16
Aralıklı salınım: aralıklı ancak sık olmayan bir düzende tekrarlayan örn: ayda birden az veya 24 saatten daha fazla olmayan (örn:
parti süreçleri sadece yılın kısa bir dönemi için gerekmektedir)
194
5.1.
(Kimyasal) aktif maddeler için ürün tipine özgü ek veri kümesine dair rehber
Ürün türü 1:
İnsan hijyeni için biyosidal ürünler
Çevreye salınım genellikle STP üzerinden yayılımdır. Ana veri kümesinde sıralananların dışında ekotoksikolojik ve akıbet profiliyle
ilgili olarak ek deney verilerinin, bu emisyon iz yolu için ön risk değerlendirmesi gerçekleştirmek amacıyla oluşturulması
gerekmemektedir.
Ürün türü 2:
Özel alan ve sağlık alanları dezenfektanları
Yüzey suyuna potansiyel sürekli salınımdan dolayı, bu ürün türü için normal şartlarda kronik akuatik toksisite verileri gerekmektedir:
9.1.3
Alglar üzerinde büyüme önleme deneyi (ana veri kümesinden kronik veriler (NOEC veya EC10) mevcut değil ise)
9.1.6.1
Balıklarda uzun süreli toksisite deneyi
9.1.6.2
Omurgasızlarda uzun süreli toksisite deneyi
Toprak veya katı atık dezenfektanları olarak kullanılacak maddeler için, toprağa doğrudan salınım dikkate alınacaktır. Böyle bir
durumda, ön veya potansiyel bir sürekli maruziyet mevcut ise, uzun süreli karasal etki deneylerinin yapılması gerekmektedir:
9.2.1
Toprak mikro-organizmaları ile deneyler
9.2.2/9.3.1
Toprak solucanları veya diğer toprakta yaşayan hedef-dışı omurgasızlar ile deneyler
9.2.3/9.3
Bitkiler üzerindeki toksisite
Ayrıca, toprağa doğrudan emisyon durumunda akıbet ve davranış çalışmalarının yapılması gerekmektedir (kolayca biyobozunabilir
değil ise):
10.2.1
uygun koşullar altında ilgili süreçlerin tanımlanması ve bir toprak türünde (pH bağımlı yol olmadığı sürece)
herhangi bir metabolitin ve bozunma ürününün tanımlanması dahil bozunma oranı ve yolu üzerine laboratuvar
çalışması. Üç ek toprak türünde bozunma oranı üzerinde laboratuvar çalışmaları
10.2.4
En az üç toprak türünde adsorpsiyon ve desorpsiyon ve ilgili durumlarda, metabolitlerin ve bozunma ürünlerinin
adsorpsiyonu ve desorpsiyonu
Ürün türü 3:
Veteriner hijyeni için biyosidal ürünler
9.1.3
9.1.6.1
9.1.6.2
Gübre depolama tesislerine salınımlar mümkündür. Böyle bir durumda, gübre depolama tesisinde akıbetin tahmini için bir deneyin
yapılması gerekmektedir:
10.1.3.4 Gübre depolaması sırasında biyobozunma
Gübre uygulamasından sonra toprak bölümü için ön veya potansiyel sürekli maruziyet mevcut ise, uzun süreli karasal etki
deneylerinin yapılması gereklidir.
9.2.1
9.2.2/9.3.1
9.2.3/9.3
Bitkiler ile deneyler
Ayrıca, gübre uygulamasından sonra toprakta akıbet ve davranış üzerine çalışmaların yapılması gerekmektedir (kolayca
biyobozunabilir değil ise):
10.2.1
Uygun koşullar altında ilgili süreçlerin tanımlanması ve bir toprak türünde (pH bağımlı yol olmadığı sürece)
çalışması. üç ek toprak türünde bozunma oranı üzerinde laboratuvar çalışmaları.
10.2.4
195
Vahşi kuşların çekildiği kümes hayvanı çiftliklerinde kullanım için kuşlar için bir risk değerlendirmesi gerekmektedir:
9.4
Kuşlar üzerindeki etkiler
Maddenin tatlı su veya deniz balık yetiştirme çiftliklerinde kullanılacak olması halinde, ilgili deniz/tuzlu su türlerinin ve biyobozunma
deneylerinin gerekli olduğu, ek akuatik ekotoksisite deneylerinin yapılması gerekmektedir. Potansiyel bir sürekli salınım mevcut ise,
normal şartlarda uzun süreli ekotoksisite deneyleri gerekmektedir:
9.1.1/9.1.6.1
Balık ile deneyler (deniz/tuzlu su türleri)
9.1.2/9.1.6.2
Omurgasızlar ile deneyler (deniz/tuzlu su türleri)
9.1.3
Alglar üzerinde büyüme engelleme deneyi (deniz/tuzlu su türleri)
9.1.8
Risk altında olduğuna inanılan herhangi bir diğer spesifik, hedef dışı organizmalar (flora ve fauna)ile deneyler
10.1.3.2
Tatlı suda biyobozunma
10.1.3.3
Deniz suyunda biyobozunma
Ürün türü 4:
Gıda ve yem alanı dezenfektanları
9.1.3
9.1.6.1
9.1.6.2
Ürün türü 5:
İçme suyu dezenfektanları
9.1.3
9.1.6.1
9.1.6.2
Aktif maddenin hayvan içme suyu için dezenfektanlarda kullanılması halinde gübre depolama tesislerine salınım mümkündür. Böyle
bir durumda, gübre depolama tesisinde akıbetin tahmini için bir deneyin yapılması gerekmektedir:
10.1.3.4
Gübre depolaması sırasında biyobozunma
Gübre uygulamasından sonra toprakta ön veya potansiyel sürekli maruziyet mevcut ise, uzun süreli karasal etki deneylerinin de
yapılması gereklidir.
9.2.1
9.2.2/9.3.1
9.2.3/9.3
10.2.1
10.2.4
196
Ürün türü 6:
Kutu içindeki koruyucular
9.1.3
9.1.6.
1 Balıklarda uzun süreli toksisite deneyi
9.1.6.2
Karasal bölüme doğrudan salınımların meydana geldiği (örn: sızma yoluyla) bir durumda, ön veya potansiyel sürekli maruziyet
mevcut ise, uzun süreli kararsal etki deneylerinin yapılması gerekmektedir:
9.2.1
9.2.2/
9.3.1 Toprak solucanları veya diğer toprakta yaşayan hedef-dışı omurgasızlar ile deneyler
9.2.3/9.3
Ayrıca, toprakta akıbet ve davranış üzerine çalışmaların yapılması gerekmektedir (kolayca biyobozunabilir değil ise):
10.2.1
10.2.4
Ürün türü 7:
Film koruyucular
9.1.3
9.1.6.1
9.1.6.2
9.2.1
9.2.2/
9.2.3/9.3
10.2.1
10.2.4
197
Ürün türü 8:
Ahşap koruyucuları
9.1.3
9.1.6.1
9.1.6.2
Bir tatlı su bölümüne doğrudan salınım durumunda (örn: (UC) 3 ve 4b kullanım sınıflarında), bir akuatik bozunma deneyi
gerekmektedir:
10.1.3.2
Karasal bölüme doğrudan salınımlar mümkündür (örn: UC 3 ve 4a'da). Ön veya potansiyel bir sürekli maruziyet mevcut ise, uzun
süreli karasal etki deneylerinin yapılması gerekmektedir:
9.2.1
9.2.2/
9.2.3/9.3
10.2.1
10.2.4
Maddenin standart CEN 335-1 (CEN 1992)'de tanımlanan UC 5 (tuzlu su)'da ahşap için kullanılacak ise, deniz/tuzlu su türleri ile ek
olarak akuatik toksisite deneylerinin yapılması gerekmekte olup bir tuzlu su biyobozunma deneyi gerekmektedir:
9.1.1/9.1.6.1
9.1.2/9.1.6.2
9.1.3
9.1.8
10.1.3.3
Ürün türü 9:
Lifler, deri, kauçuk ve polimerize materyal için koruyucular
9.1.3
9.1.6.1
9.1.6.2
9.2.1
9.2.2/9.3.1
9.2.3/9.3
10.2.1
10.2.4
198
Ürün türü 10:
Kargir koruyucu
9.1.3
9.1.6.1
9.1.6.2
Düzeltici işlem yanı sıra genel olarak sprey uygulaması için karasal bölüme yüksek salınımlar mümkündür. Ön veya potansiyel bir
sürekli maruziyet mevcut ise, uzun süreli karasal etki deneylerinin yapılması gerekmektedir:
9.2.1
9.2.2/9.3.1
9.2.3/9.3
10.2.1
10.2.4
Ürün türü 11:
Sıvı soğutma ve işleme sistemleri için koruyucular
9.1.3
9.1.6.1
9.1.6.2
Açık soğutma kulelerine sahip soğutma sistemlerinde kullanılacak maddeler için, havaya yüksek su tahliyesi ve müteakip toprakta
birikim mümkündür. Böyle durumlarda, ön veya potansiyel bir sürekli maruziyet mevcut ise, uzun süreli karasal etki deneylerinin
yapılması gerekmektedir:
9.2.1
9.2.2/9.3.1
9.2.3/9.3
10.2.1
10.2.4
Soğutma havalarını doğrudan tatlı su bölümüne (örn: ırmak veya göl) salan soğutma sistemlerinde kullanılacak maddeler için, tatlı
suda bir bozunma deneyi gerekmektedir:
10.1.3.2
Kıyıya yakın yerlerde bulunan ve soğutma sistemlerinde deniz/tuzlu su kullanan alanlarda kullanılacak maddeler için, ek olarak
deniz/tuzlu su türleri ile akuatik toksisite deneylerinin yapılması gerekmekte olup tuzlu su biyobozunma deneyi de gerekmektedir:
9.1.1/9.1.6.1
9.1.2/9.1.6.2
9.1.3
9.1.8
10.1.3.3
Ürün türü 12:
199
Tortu önleyiciler
9.1.3
9.1.6.1
9.1.6.2
Delme ve yağ geri kazanım koruyucularının toprakta kullanımı için, ön veya potansiyel bir sürekli maruziyet mevcut ise, uzun süreli
karasal etki deneylerinin yapılması gerekmektedir:
9.2.1
9.2.2/9.3.1
9.2.3/9.3
10.2.1 uygun koşullar altında ilgili süreçlerin tanımlanması ve bir toprak türünde (pH bağımlı yol olmadığı sürece) herhangi bir
metabolitin ve bozunma ürününün tanımlanması dahil bozunma oranı ve yolu üzerine laboratuvar çalışması. Üç ek toprak türünde
bozunma oranı üzerinde laboratuvar çalışmaları
10.2.4 En az üç toprak türünde adsorpsiyon ve desorpsiyon ve ilgili durumlarda, metabolitlerin ve bozunma ürünlerinin
Kıyı açıklarında kullanımlar için, ek olarak deniz/tuzlu türleriyle akuatik toksisite deneylerinin yapılması gerekmekte olup bir tuzlu su
biyobozunma deneyi de gereklidir:
9.1.1/9.1.6.1
9.1.2/9.1.6.2
9.1.3
9.1.8
10.1.3.3
200
Ürün türü 13:
Çalışma veya kesme sıvısı koruyucuları
Yüzey suyuna potansiyel sürekli salınımdan dolayı, kronik akuatik toksisite verileri, salınımın aralıklı olmadığı veya kullanım amacının
önemsiz akuatik salınım ile kapalı mekanlar ile sınırlı olmadığı sürece bu ürün türü için gerekli olabilir:
9.1.6.1
9.1.6.2
9.1.3
Alglar üzerinde büyüme önleme deneyi (ana veri kümesinden NOEC mevcut değil ise)
Ürün türü 14:
Kemirgen öldürücüler
Hayvan çiftliklerinde kullanılacak ürünler için, gübre depolama tesislerine salınımlar mümkündür. Gübre depolaması sırasında
biyobozunma üzerine bir çalışma gerekmektedir:
10.1.3.4
9.2.1
9.2.2/9.3.1
9.2.3/9.3
Toprakla doğrudan temas halinde kullanılacak maddeler veya işlenmiş hayvan çiftliklerinden gübre uygulaması durumunda, akıbet
ve davranış üzerine çalışmaların yapılması gerekmektedir (kolayca biyobozunabilir değil ise):
10.2.1
10.2.4
Yem, granülat veya toz şeklinde açık havada kullanılıyor ise, kuşlar için bir risk değerlendirmesi gerekmektedir.
9.4 Kuşlar üzerindeki etkiler
Ürün türü 15:
Kuş öldürücüler
10.1.3.4
9.2.1
9.2.2/9.3.1
9.2.3/9.3
10.2.1
10.2.4
Ürün türü 16:
201
Mollusisitler, vermisitler ve diğer omurgasızları kontrol eden ürünler
Yüzey suyuna potansiyel sürekli salınımdan dolayı, kronik akuatik toksisite verileri, salınımın aralıklı olmadığı veya kullanım amacının
önemsiz akuatik salınım ile kapalı mekanlar ile sınırlı olmadığı sürece bu ürün türü için normal şartlarda gerekli olabilir:
9.1.3
9.1.6.1
9.1.6.2
10.1.3.4
Toprakla doğrudan temas halinde kullanılacak maddeler veya işlenmiş hayvan çiftliklerinden gübre uygulaması durumunda, akıbet
ve davranış üzerine çalışmaların yapılması gerekmektedir (kolayca biyobozunabilir değil ise):
9.2.1
9.2.2/9.3.1
9.2.3/9.3
10.2.1
10.2.4
Yem, granülat veya toz şeklinde bina dışında kullanılıyor ise, kuşlar için bir risk değerlendirmesi gerekmektedir.
Deniz suyunda kullanılan mollüsisitler için, ek olarak deniz/tuzlu türleriyle akuatik toksisite deneylerinin yapılması gerekmekte olup
bir tuzlu su biyobozunma deneyi de gereklidir:
9.1.1/9.1.6.1
9.1.2/9.1.6.2
9.1.3
9.1.8
10.1.3.3
202
Ürün türü 17:
Pisisitler
Bu ürün türü için kronik akuatik toksisite verileri normal şartlarda gerekmektedir:
9.1.3
9.1.6.1
9.1.6.2
Ayrıca, tatlı su bölümüne doğrudan salınımların mümkün olması halinde akuatik bozunma deneyleri:
10.1.3.2
Madde deniz ortamında kullanılacak ise, ek olarak deniz/tuzlu türleriyle akuatik toksisite deneylerinin yapılması gerekmekte olup bir
tuzlu su biyobozunma deneyi de gereklidir:
9.1.1/9.1.6.1
9.1.2/9.1.6.2
9.1.3
9.1.8
10.1.3.3 Deniz suyunda biyobozunma
Ürün türü 18:
Böcek öldürücüler, kene öldürücüler ve diğer arthopodları kontrol eden ürünler
9.1.3
9.1.6.1
9.1.6.2
10.1.3.4
Açık havada kullanılan ürünler yanı sıra gazlama, sisleme veya fümigasyon ile kullanılacak ürünler için, toprağa salınım mümkündür.
Gübre uygulaması da dahil olmak üzere toprakta ön veya potansiyel sürekli maruziyet mevcut ise, uzun süreli karasal etki
deneylerinin de yapılması gereklidir:
9.2.1
9.2.2/9.3.1
9.2.3/9.3
10.2.1
10.2.4
Yem, granülat veya toz şeklinde açık havada kullanılıyor ise, kuşlar için bir risk değerlendirmesi gerekmektedir.
Ayrıca, arılar ile deneyler gerekmekte olup ek böcekler veya diğer arthropodlar ile deneyler, örneğin maruziyet yoluna bağlı olarak
talep edilebilir:
9.5 Arthropodlar ile deneyler
9.5.1 Arı balları ile deneyler
9.5.2 Diğer hedef fışı karasal arthropodlar ile deneyler örn: yırtıcılar
203
Ürün türü 19:
İticiler ve çekiciler
9.1.3
9.1.6.1
9.1.6.2
Tatlı su bölümüne doğrudan salınımların mümkün olması halinde akuatik bozunma deneyleri gerekmektedir:
10.1.3.2
Tatlı suda biyobozunma (a. Aerobik akuatik bozunma çalışması veya b. Su/tortu bozunma deneyi).
10.1.3.4
9.2.1
9.2.2/9.3.1
9.2.3/9.3
10.2.1 uygun koşullar altında ilgili süreçlerin tanımlanması ve bir toprak türünde (pH bağımlı yol olmadığı sürece) herhangi bir
metabolitin ve bozunma ürününün tanımlanması dahil bozunma oranı ve yolu üzerine laboratuvar çalışması. Üç ek toprak türünde
bozunma oranı üzerinde laboratuvar çalışmaları
10.2.4 En az üç toprak türünde adsorpsiyon ve desorpsiyon ve ilgili durumlarda, metabolitlerin ve bozunma ürünlerinin
Madde köpek balığı iticisi olarak kullanılacak ise, ek olarak deniz/tuzlu türleriyle akuatik toksisite deneylerinin yapılması gerekmekte
olup bir tuzlu su biyobozunma deneyi de gereklidir:
9.1.1/9.1.6.1
9.1.2/9.1.6.2
9.1.3
9.1.8
10.1.3.3
204
Ürün türü 20:
Diğer omurgalıların kontrolü
10.1.3.4
Toprak ile temas eden açık havada kullanılan ürünler için, toprağa doğrudan salınım mümkündür. Gübre uygulaması da dahil olmak
üzere toprakta ön veya potansiyel sürekli maruziyet mevcut ise, uzun süreli karasal etki deneylerinin de yapılması gereklidir:
9.2.1
9.2.2/9.3.1
9.2.3/9.3
10.2.1
10.2.4
Yem, granülat veya toz şeklinde bina dışında kullanılıyor ise, kuşlar için bir risk değerlendirmesi gerekmektedir.
9.4
Kuşlar üzerindeki etkiler
Ürün türü 21:
Çürüme önleyici ürünler
Tatlı su bölümüne doğrudan salınımların mümkün olması halinde tatlı su için akuatik bozunma deneyleri gerekmektedir:
10.1.3.2
Tatlı su bölümüne doğrudan sürekli salınımlar kullanım sırasında mümkün ise, bu türü türü için kronik akuatik toksisite gerekli
olabilecektir:
9.1.3
9.1.6.1
9.1.6.2
Madde deniz ortamında kullanılacak ise, ek olarak deniz/tuzlu türleriyle akuatik toksisite deneylerinin yapılması gerekmekte olup bir
tuzlu su biyobozunma deneyi de gereklidir:
9.1.1/9.1.6.1
9.1.2/9.1.6.2
9.1.3
9.1.8
10.1.3.3
Deniz/tuzlu su türleriyle çeşitli ek deneyler, bu maddeler için riskleri doğru bir şekilde değerlendirmek için gerekmektedir:
9.1.7
Uygun akuatik türlerde biyobirikim deneyleri (omurgasız türlerin yanı sıra balıklar)
9.1.9
Tortuda yaşayan organizmalarla ilgili çalışmalar
9.1.10
Sucul bitkiler üzerindeki etkiler
Toprağa doğrudan salınımlara sahip olabilecek maddeler için, ön veya potansiyel bir sürekli maruziyet mevcut ise, uzun süreli
karasal etki deneylerinin yapılması gerekmektedir:
9.2.1
9.2.2/9.3.1
9.2.3/9.3
205
10.2.1
10.2.4
Ürün türü 22:
Mumyalama ve taksidermist sıvılar
Doğrudan toprak ile temas halinde kullanılacak maddeler için, toprakta akıbet ve davranış üzerine çalışmaların yapılması
gerekmektedir (kolayca biyobozunabilir olması ise; toprak organizmalarda ön deneyler, salınımın, toprak yüzeyi değil ancak daha
derin toprak katmanlarında olmasından dolayı gerekmemektedir):
10.2.1
10.2.4
206
Tablo 8 Aktif maddeler için ürün tipine özgü ek bilgi gerekliliklerine genel bir bakış (BÜT Ek II)
+ = ilgili PT'de spesifik kullanımlar için gerekmektedir (emisyon iz yolları ile tetiklenen).
(+ )= kolayca biyobozunabilir değil ise, ilgili PT'de spesifik kullanımlar için gerekmektedir (emisyon iz yolları ile tetiklenen)
Bilgi gerekliliklerini tetikleyen emisyon iz yolları ve spesifik kullanımlarla ilişkili ilgili PT için metne de bakınız.
Ayrıca, Kısım IV Deney Stratejilerine bakınız.
Ürün türü:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
9. EKO-TOKSİKOLOJİK
ÇALIŞMALAR
9.1. Suda Yaşayan
Organizmalar için
Toksisite
9.1.1. Balık üzerinde
+
+
+
+
+
+
kısa süreli toksisite
deneyi
9.1.2. Suda yaşayan
+
+
+
+
+
+
omurgasızlar
üzerinde kısa süreli
toksisite deneyi
9.1.3. Alglerin
+ + + + + + + + +
+
+
+
+
+
+
çoğalmasının
engellenmesine dair
52
çalışma
9.1.6.1. Balıklarda
+ + + + + + + + +
+
+
+
+
Ap +
uzun süreli toksisite
deneyi
9.1.6.2
+ + + + + + + + +
+
+
+
+
+
+
Omurgasızlarda uzun
süreli toksisite
deneyi
9.1.7. Uygun akuatik
53
türlerde biyobirikim
52
19
20
21
22
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Bu çalışma ana veri gerekliliğidir ancak ana veri kümesinden NOEC mevcut olmadığında gerekli olduğundan dolayı burada yeniden belirtilmektedir
İki çalışma gerekmektedir (örn: PT21 için): Uygun balık türleri ve uygun omurgasız türlerinde biyobirikim
53
Ürün türü:
9.1.8. Risk altında
olduğuna inanılan
herhangi bir diğer
spesifik, hedef dışı
organizmalar (flora
ve fauna) üzerindeki
etkiler54
9.1.9. Tortuda
yaşayan
organizmalarla ilgili
çalışmalar
9.1.10. Sucul bitkiler
üzerinde etkiler
9.2. Karasal toksisite,
ilk deneyler
9.2.1. Toprak mikroorganizmaları
üzerindeki etkiler
9.2.2. Toprak
solucanları veya
diğer toprakta
yaşayan hedef-dışı
omurgasızlar
üzerindeki etkiler
9.2.3. Bitkiler
üzerinde akut
toksisite
9.3. Karasal deneyler,
uzun süreli
9.3.1. Toprak
solucanları veya
diğer toprakta
yaşayan hedef-dışı
omurgasızlar ile
üreme çalışması
9.4. Kuşlar üzerindeki
etkiler
9.5. Artropodlar
üzerindeki etkiler
9.5.1. Bal arıları
üzerindeki etkiler
9.5.2. Diğer hedef
dışı karasal
arthropodlar, örn:
yırtıcılar
54
1
2
3
+
4
207
5
6
7
8
+
9
10
11
+
12
+
13
14
15
16
+
17
+
18
19
+
20
21
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Deniz/tuzlu türler ile üç çalışma "+" ile işaretlenen PT'lerde spesifik kullanımlar için gerekmektedir: balıklar, omurgasızlar ve üzerinde akut
toksisite, alglar üzerinde büyüme engelleme deneyi
22
208
Ürün türü:
10. ÇEVRESEL
AKIBET VE
DAVRANIŞ
10.1. Su ve
tortudaki akıbet ve
davranış
10.1.3.2. Tatlı suda
biyobozunma
10.1.3.3. Deniz
suyunda
biyobozunma
10.1.3.4. Gübre
depolaması
sırasında
biyobozunma
10.2. Toprakta
akıbet ve davranış
10.2.1. Uygun
koşullar altında
ilgili süreçlerin
tanımlanması ve bir
toprak türünde (pH
bağımlı yol
olmadığı sürece)
herhangi bir
metabolitin ve
bozunma
ürününün
tanımlanması dahil
bozunma oranı ve
yolu üzerine
laboratuvar
çalışması. Üç ek
toprak türünde
bozunma oranı
üzerinde
laboratuvar
çalışmaları
10.2.4. En az üç
toprak türünde
adsorpsiyon ve
desorpsiyon ve ilgili
durumlarda,
metabolitlerin ve
bozunma
ürünlerinin
adsorpsiyonu ve
desorpsiyonu
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
+
+
+
+
+
+
+
+
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
12
13
14
15
+
16
+
17
18
19
20
21
+
+
+
+
+
+
22
+
+
+
+
+
+
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
Risk değerlendirme sonucuna göre, ilave veriler aktif madde için gerekli olabilir. Bu nedenle, ADS'nin tüm son noktaları spesifik
PT'ler/emisyon iz yollarına atanmaz.
5.2.
209
Biyosidal ürünler için ürün tipine özgü ek veri kümesine dair rehber
Ürünün kullanımına müteakip salınımlar hakkında bilgiler her zaman gerekli olup ana veri kümesinin bir parçasıdır (Kısım III Bölüm
10.1). Ancak, bazı PT'ler için ürünün kullanımından sonra salınım hakkında ek bilgiler gerekmekte olup ayrıca PT'ye bağlı olarak
aşağıda detaylı olarak ele alınmaktadır.
Bir ürünün iki veya daha fazla aktif madde veya önem arz eden madde içermesi veya ürünün diğer içeriklerinin aktif maddenin
biyoelverişliliğini artırabilecek olması halinde, ürünün hedef-dışı organizmalar üzerinde etkileri, tek başına aktif maddelerden
önemli düzeyde farklı olabilir. Belirli bir bölüme ürünün doğrudan salınımının mümkün olduğu ve böylece ürün içeriğinin muhafaza
edildiği bu durumlarda, üründe gerçekleştirilen hedef-dışı organizmalara yönelik etkilere ilişkin ek deneyler gerekli olabilir.
Doğrudan maruz kalan bölümler için, risk değerlendirmesi, ürün ile gerçekleştirilen deneylerin sonucuna bağlı olarak
gerçekleştirilebilir.
Ek olarak şu hususa dikkat ediniz:
Ek deneylerin de gerekli olabileceği doğrudan maruziyete yol açan diğer kullanımlar mevcut olabilir.
Risk değerlendirme sonucuna göre, ilave veriler ürün için gerekli olabilir. ADS'nin tüm son noktaları spesifik PT'lere
atanmaz.
Bertaraf edilecek pakette bırakılabilecek ürünün ortalama miktarı hakkında bilgiler ibraz edilmelidir.
Ürün türü 1:
İnsan hijyeni
10.1 Öngörülen kullanım esasında çevreye öngörülen giriş yolları, Ana veri olarak ibraz edilecek verilere ek olarak, insan hijyeni
biyosidal ürünler için emisyon akılarının niceliklendirilmesi için tek seferde bir kişi üzerinde uygulanan ürünün maksimum
ve ortalama miktarlarıyla ilgili olarak (BÜT Ek III Bölüm 7'de kapsanmadığı ölçüde) sağlanacaktır. Genel olarak,
dezenfektanlar için, aktif madde, dönüşüm ürünleri veya üründeki diğer içeklerin buharlaşma, suda çözünme veya başka bir
şekilde örneğin kullanım ve yıkama sırasında işlenen noktadan nasıl ve hangi yüzdede salınacağına dair bilgiler (örn: birim
zamana göre birim yüzey alanı başına) sağlanmalıdır. Verilecek salınım oranları, varsayılan tahminler veya ölçülen veriler
olabilir.
Ürün türü 2:
İnsanlar veya hayvanlar üzerinde doğrudan uygulanması amaçlanmayan dezenfektanlar ve alg öldürücüler
Toprak veya katı atık dezenfektanları olarak kullanılacak maddeler için, toprağa doğrudan salınım mümkündür. Gazlama, sisleme,
fümigasyon veya aerosol spreyleri ile kullanılacak maddeler için, atmosfere yüksek salınımlar ve müteakip birikim mümkündür.
Aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi sunamaması ve biyosidal ürünün spesifik özelliklerinden dolayı risk işaretlerinin bulunması
halinde ürün ile ön karasal deneylerin yapılması (Kısım III Bölüm 9.2'de belirtildiği üzere) gerekmektedir.
Ek olarak, ürünün kullanımından dolayı salınım hakkında ilave bilgiler gerekmektedir:
10.1 Öngörülen kullanım esasında öngörülen çevreye giriş yolları Ana veri olarak ibraz edilecek verilere ek olarak, genel olarak,
olabilir.
210
Ürün türü 3:
Veteriner hijyeni
Toprak veya katı atık dezenfektanları olarak kullanılacak maddeler için, toprağa doğrudan salınım mümkündür. Gazlama, sisleme,
fümigasyon veya aerosol spreyleri ile kullanılacak maddeler için, atmosfere yüksek salınımlar ve müteakip birikim mümkündür. Aktif
maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi sunamaması ve biyosidal ürünün spesifik özelliklerinden dolayı risk işaretlerinin bulunması
Vahşi kuşların çekildiği kümes çiftliklerinde kullanım için, aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi sunamaması ve biyosidal ürünün
spesifik özelliklerinden dolayı risk işaretlerinin bulunması halinde, ürün ile bir kuş deneyi gerekmektedir:
9.3 Risk altında olduğuna inanılan herhangi bir diğer spesifik, hedef dışı organizmalar (flora ve fauna) üzerindeki etkiler
Kısım II Bölüm 9.4'e göre 'Kuşlar üzerindeki etkiler' üzerine çalışma
Maddenin deniz balık yetiştirme çiftliklerinde kullanılacak olması halinde, aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi sunmaması ve
biyosidal ürünün spesifik özelliklerinden dolayı risk işaretlerinin bulunması halinde, ürün ile birlikte deniz/tuzlu su türleriyle akuatik
toksisite deneylerinin yapılması da gerekmektedir:
Sırasıyla, Kısım II Bölüm 9.1.1 veya 9.1.6.1'e göre balık ile deneyler yapın
Sırasıyla Kısım II Bölüm 9.2.2 veya 9.3.1'e göre toprak solucanları veya diğer toprakta yaşayan hedef dışı omurgasızlar ile
deney yapın
Kısım II Bölüm 9.1.3'e göre algler üzerinde büyüme engelleme deneyleri.
10.1 Öngörülen kullanım esasında öngörülen çevreye giriş yolları Ana veri olarak ibraz edilecek verilere ek olarak, genel olarak,
olabilir.
Ürün türü 4:
Gıda ve yem alanı
10.1 Öngörülen kullanım esasında öngörülen çevreye giriş yolları
Ana veri olarak ibraz edilecek verilere ek olarak, gıda ve yem alanları dezenfektanları için emisyon akılarının
niceliklendirilmesi için aktif madde, dönüşüm ürünleri veya üründeki diğer içeklerin buharlaşma, suda çözünme veya başka
bir şekilde örneğin kullanım ve müteakip yıkama sırasında işlenen noktadan nasıl ve hangi yüzdede salınacağına dair bilgiler
(örn: birim zamana göre birim yüzey alanı başına) sağlanmalıdır. Verilen salınım oranları, varsayılan tahminler veya ölçülen
veriler olabilir.
Ürün türü 5:
İçme suyu
Ana veri olarak ibraz edilecek verilere ek olarak, içme suyu dezenfektanları için emisyon akılarının niceliklendirilmesi için
aktif madde, dönüşüm ürünleri veya üründeki diğer içeklerin buharlaşma, suda çözünme veya başka bir şekilde, örneğin
kullanım sırasında veya sonrasında içme suyundan nasıl ve hangi yüzdede salınacağına dair bilgiler (örn: birim zamana göre
işlenen su hacmi başına) sağlanmalıdır. Verilecek salınım oranları, varsayılan tahminler veya ölçülen veriler olabilir.
Ürün türü 6:
211
Depolama sırasında ürünler için koruyucular
10.1 Öngörülen kullanım esasında çevreye öngörülebilir giriş yolları
Emisyon akılarının niceliklendirilmesi için ana veri olarak sunulacak verilere ek olarak, saklama sırasında ürünlerin
koruyucuları için, aşağıdakilerle ilgili bilgiler sunulmalıdır:
Aktif maddenin işlenmiş maddeye bağlanması,
bağlayıcı özellikleri etkileyen faktörler ve
aktif madde, dönüşüm ürünleri veya üründeki diğer içeklerin buharlaşma, suda çözünme veya başka bir şekilde örneğin
maddeden nasıl ve hangi yüzdede salınacağı (örn: birim zamana göre birim yüzey alanı başına).
Verilecek salınım oranları, varsayılan tahminler veya ölçülen sızma oranları olabilir.
Ölçülmüş sızma oranlarının sağlanması durumunda, altında sununuz
10.3 Sızma davranışı
Farklı sızma oranları, örneğin, ıslanma riski ile açık havada kullanılacak korunmuş boyalar veya kaplamalardan sızma, hizmet
ömrü sırasında kapalı mekanda yıkandığında veya başka türlü su ile temas eden korunmuş boyalar veya kaplamalardan
sızma ve kapalı veya açık hava ile temas eden korunmuş boyalar ve kaplamalardan uçucu hale gelme ile ilgili olarak gerekli
olabilir.
Ürün türü 7:
Film koruyucular
10.1 Öngörülen kullanım esasında öngörülen çevreye giriş yolları Ana veri olarak sunulacak verilere ek olarak emisyon akılarının
niceliklendirilmesi için, film koruyucular için aşağıdakilerle ilgili bilgiler sunulmalıdır:
aktif maddenin işlenmiş maddeye bağlanması,
bağlayıcı özellikleri etkileyen faktörler
Farklı sızma oranları, örneğin, yeni korunmuş filmin yıkanması sırasında (örn: bir tekstil veya film), ıslanma riski ile açık
havaya yerleştirilecek işlenmiş filmden sızma, hizmet ömrü sırasında kapalı mekanda yıkandığında veya başka türlü su ile
temas eden işlenmiş filmden sızma ve kapalı veya açık hava ile temas eden işlenmiş filmden uçucu hale gelme ile ilgili olarak
gerekli olabilir.
Ürün türü 8:
Ahşap koruyucuları
Karasal bölüme yüksek salınımlar, yeni işlenmiş ahşabın saklanması sırasında mümkündür. Aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi
sunamaması ve biyosidal ürünün spesifik özelliklerinden dolayı risk işaretlerinin bulunması halinde ürün ile ön karasal deneylerin
yapılması (Kısım III Bölüm 9.2'de belirtildiği üzere) gerekmektedir.
212
Maddenin EN 335-1 (CEN 1992) standardında tanımlanan tehlike sınıfı 5 (tuzlu su)'da ahşap için kullanılacak olması halinde, aktif
maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi sunmaması ve biyosidal ürünün spesifik özelliklerinden dolayı risk işaretlerinin bulunması
halinde, ürün ile birlikte deniz/tuzlu su türleriyle akuatik toksisite deneylerinin yapılması da gerekmektedir:
deney yapın
Üründe deneye alternatif olarak, sızıntı suyun da da deney yapılması mümkündür. Halihazırda uyumlaştırılmış yöntemlerin mevcut
olmamasına rağmen bu deneylerin kapsamıyla ilgili ilave tartışma gerekli olabilecektir.
Ana veri olarak sunulacak verilere ek olarak emisyon akılarının niceliklendirilmesi için, ahşap koruyucular için aşağıdakilerle
ilgili bilgiler sunulmalıdır:
Yeni korunmuş ahşabın saklanması sırasında sızma, ıslanma riskiyle zemin üzerinde ahşaptan sızma, su ile temas halinde
ahşaptan sızma, su ile temas eden ahşaptan sızma, toprak ile temas eden ahşaptan sızma, hava ile temas eden ahşaptan
uçucu hale gelmeye ilişkin farklı sızma oranları gerekli olabilir.
Ürün türü 9:
Lif, deri, kauçuk ve polimerize materyal koruyucuları
Ana veri olarak sunulacak verilere ek olarak emisyon akılarının niceliklendirilmesi için, materyal koruyucuları için
aşağıdakilerle ilgili bilgiler sunulmalıdır:
aktif madde, dönüşüm ürünleri veya üründeki diğer içeklerin buharlaşma, suda çözünme veya başka bir şekilde
örneğin maddeden nasıl ve hangi yüzdede salınacağı (örn: birim zamana göre birim yüzey alanı başına).
Farklı sızma oranları, örneğin, yeni korunmuş materyalin yıkanması sırasında (örn: bir tekstil), ıslanma riski ile açık hava
zemin içi veya üstüne yerleştirilecek işlenmiş tekstil veya plastikte sızma, hizmet ömrü sırasında kapalı mekanda
yıkandığında veya başka türlü su ile temas eden işlenmiş materyalden sızma ve kapalı veya açık hava ile temas eden işlenmiş
materyalden uçucu hale gelme ile ilgili olarak gerekli olabilir.
Ürün türü 10:
213
İnşaat materyali koruyucuları
Sprey uygulaması için, karasal bölüme yüksek salınımlar mümkündür. Aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi sunamaması ve
biyosidal ürünün spesifik özelliklerinden dolayı risk işaretlerinin bulunması halinde ürün ile ön karasal deneylerin yapılması (CDS
Kısım II Bölüm 9.2'de belirtildiği üzere) gerekmektedir.
10.1 Öngörülen kullanım esasında öngörülen çevreye giriş yolları Ana veri olarak sunulacak verilere ek olarak emisyon akılarının
niceliklendirilmesi için, materyal koruyucuları için aşağıdakilerle ilgili bilgiler sunulmalıdır:
bağlayıcı özellikleri etkileyen faktörler,
Farklı sızma oranları, örneğin, ıslanma riski ile açık hava zemin içi veya üstüne yerleştirilecek işlenmiş inşaat materyalinden
sızma, hizmet ömrü sırasında kapalı mekana yerleştirilen ve yıkanan veya başka türlü su ile temas eden işlenmiş
materyalden sızma ve kapalı veya açık hava ile temas eden işlenmiş materyalden uçucu hale gelme ile ilgili olarak gerekli
olabilir.
Ürün türü 11:
Sıvı soğutma ve işleme sistemleri için koruyucular
Açık soğutma kulesine sahip soğutma sistemlerinde kullanılacak maddeler için, havaya yüksek su tahliyesi ve müteakip toprakta
birikim mümkündür. Bu durumlarda, aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi sunamaması ve biyosidal ürünün spesifik
özelliklerinden dolayı risk işaretlerinin bulunması halinde ürün ile ön karasal deneylerin yapılması (CDS Kısım III Bölüm 9.2'de
belirtildiği üzere) gerekmektedir.
Ana veri olarak sunulacak verilere ek olarak, örneğin ölçülen veya tahmini salınım kapsamını belirtin: sıklık ve yoğunluk (örn:
doz ve süre).
Ürün türü 12:
Tortu önleyiciler
Sonda ve yağ geri kazanım koruyucularının toprak içinde kullanımı için aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi sunamaması ve
biyosidal ürünün spesifik özelliklerinden dolayı risk işaretlerinin bulunması halinde ürün ile ön karasal deneylerin yapılması ( BÜT
Kısım III Madde 9.2'de belirtildiği üzere) gerekmektedir.
214
Kıyı açıklarında kullanımlar için, ek olarak, aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi sunmaması ve biyosidal ürünün spesifik
özelliklerinden dolayı risk işaretlerinin bulunması halinde, ürün ile birlikte deniz/tuzlu su türleriyle akuatik toksisite deneylerinin
yapılması da gerekmektedir:
deney yapın
Ana veri olarak sunulacak verilere ek olarak, örneğin, üretim sürecinde hamur veya kağıda absorbe olan aktif madde veya
önem arz eden maddenin yüzdesiyle ilgili bilgiler veriniz. Ölçülen veya tahmin edilen salınım kapsamını belirtiniz: sıklık ve
yoğunluk (örn: doz ve süre).
Ürün türü 13:
Çalışma veya kesme sıvısı koruyucuları
doz ve süre).
Ürün türü 14:
Kemirgen öldürücüler
Yem, granülat veya toz olarak bina dışında kullanılması halinde, bir kuş toksisitesi deneyi (Kısım III Bölüm 9.4 (Kuşlar üzerindeki
etkiler)'de belirtildiği üzere ve Kısım III, Bölüm 9.4'te belirtildiği üzere) aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi sunamaması ve
biyosidal ürünün spesifik özelliklerinden dolayı risk göstergelerinin bulunması halinde ürün ile gerekmektedir.
Ayrıca, yırtıcılar üzerindeki riskleri değerlendirmek amacıyla, aktif maddeyle ilgili olarak hedef organizmalarda kalıntı yanı sıra
toksikolojik olarak ilişkili metabolitler, aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgiyi sunmaması ve biyosidal ürünün spesifik
özelliklerinden dolayı risk göstergelerinin bulunması halinde gerekli olmayacaktır.
10.1 Öngörülen kullanım esasında öngörülen çevreye giriş yolları Ana veri olarak sunulacak verilere ek olarak, örneğin ölçülen veya
tahmini salınım kapsamını belirtin: sıklık ve yoğunluk (örn: doz ve süre). Örneğin, yemler, granüller ve temas macunlarının
hava koşullarından dolayı aşınmasından dolayı aktif maddelerin sınma oranı hakkında bilgi sağlanmalıdır. Bu, varsayılan
tahminler veya ölçülen sızma oranları olabilir.
10.3 Sızma davranışı.
Ürün türü 15:
215
Kuş öldürücüler
Yırtıcılar üzerindeki riskleri değerlendirmek amacıyla, aktif maddeyle ilgili olarak hedef organizmalarda kalıntı yanı sıra toksikolojik
olarak ilişkili metabolitler, aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgiyi sunmaması ve biyosidal ürünün spesifik özelliklerinden dolayı
risk göstergelerinin bulunması halinde gerekli olmayacaktır.
doz ve süre). Örneğin, yemler, granüller ve temas macunlarının hava koşullarından dolayı aşınmasından dolayı aktif
maddelerin sınma oranı hakkında bilgi sağlanmalıdır. Bu, varsayılan tahminler veya ölçülen sızma oranları olabilir.
Ürün türü 16:
Mollüsisitler
Toprak ile temas eden bina dışında kullanılan ürünler için, toprağa doğrudan salınım mümkündür. Aktif maddeyle ilgili verilerin
yeterli bilgi sunamaması ve biyosidal ürünün spesifik özelliklerinden dolayı risk işaretlerinin bulunması halinde ürün ile ön karasal
deneylerin yapılması (Kısım III Bölüm 9.2'de belirtildiği üzere) gerekmektedir.
Yem, granülat veya toz olarak bina dışında kullanılması halinde, bir kuş toksisitesi deneyi (Kısım III Bölüm 9.4 (Kuşlar üzerindeki
etkiler)'de belirtildiği üzere ve Kısım III, Bölüm 9.4'te belirtildiği üzere) aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi sunamaması ve
biyosidal ürünün spesifik özelliklerinden dolayı risk göstergelerinin bulunması halinde ürün ile gerekmektedir.
Deniz sularında kullanılan molüsisitler için, kıyı açıklarında kullanımlar için, ek olarak, aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi
sunmaması ve biyosidal ürünün spesifik özelliklerinden dolayı risk işaretlerinin bulunması halinde, ürün ile birlikte deniz/tuzlu su
türleriyle akuatik toksisite deneylerinin yapılması da gerekmektedir:
deney yapın
Suda kullanılacak molüsisitler için, aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi sunamaması ve biyosidal ürünün spesifik özelliklerinden
dolayı risk işaretlerinin bulunması halinde,ürün ile bir kalıntı deneyi gerekmektedir:
Kısım 9 Bölüm 9.1.4'e göre akuatik organizmalardaki biyokonsantrasyon üzerine deneyler.
Ayrıca, bunların insan sağlığı üzerinde zararlı etkilere neden olması halinde, toksikolojik olarak ilişkili metabolitler dahil kalıntı
çalışmalarının sonuçları ve olası izleme verileri.
216
Ürün türü 17:
Pisisitler
Pisisitler için, kıyı açıklarında kullanımlar için, ek olarak, aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi sunmaması ve biyosidal ürünün
spesifik özelliklerinden dolayı risk işaretlerinin bulunması halinde, ürün ile birlikte tatlı su akuatik toksisite deneylerinin (Kısım III
Bölüm 9.1'de belirtildiği üzere) yapılması da gerekmektedir:
Maddenin deniz ortamında kullanılacak olması halinde, aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi sunmaması ve biyosidal ürünün
spesifik özelliklerinden dolayı risk işaretlerinin bulunması halinde, ürün ile birlikte deniz/tuzlu su akuatik toksisite deneylerinin
yapılması da gerekmektedir:
deney yapın
halinde, ürün ile bir kalıntı deneyi gerekmektedir:
doz ve süre).
Ürün türü 18 ve 19:
çekiciler
Böcek öldürücüler, kene öldürücüler ve diğer arthopodları kontrol eden ürünler ve İticiler ve
Bina dışında kullanılan ürünler yanı sıra gazlama, sisleme veya fümigasyon ile kullanılacak ürünler için, toprağa salınım mümkündür.
217
Yem, granülat veya toz olarak bina dışında kullanılması halinde, aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi sunamaması ve biyosidal
ürünün spesifik özelliklerinden dolayı risk göstergelerinin bulunması halinde ürün ile bir akut kuş tokisistesi deneyi (Kısım III Bölüm
9.4.2'de belirtildiği üzere) gerekmektedir.
Ayrıca, aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi sunamaması ve biyosidal ürünün spesifik özelliklerinden dolayı risk işaretlerinin
bulunması halinde arılar bir deneyin yapılması (Kısım III Bölüm 9.5'de belirtildiği üzere) gerekmektedir.
Belirli bir habitat türünün büyük bir kısmının gazlanması, sislenmesi veya fümigasyonu ile kullanılacak ürünler için, ikincil bir ekolojik
etkinin bir değerlendirmesi gerekli olabilir:
9.5
İkincil ekolojik etkiler, örneğin özgül habitat türünün büyük bir kısmı işlendiğinde
Maddenin köpek balığı iticisi olarak kullanılacak olması halinde, ek olarak aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi sunmaması ve
biyosidal ürünün spesifik özelliklerinden dolayı risk işaretlerinin bulunması halinde, ürün ile birlikte deniz/tuzlu su türleriyle akuatik
toksisite deneylerinin yapılması da gerekmektedir:
deney yapın
Ürün türü 20:
Diğer omurgalıların kontrolü
Yem, granülat veya toz olarak bina dışında kullanılması halinde, aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi sunamaması ve biyosidal
ürünün spesifik özelliklerinden dolayı risk göstergelerinin bulunması halinde ürün ile bir kuş tokisistesi deneyi (Kısım III Bölüm 9.4'de
belirtildiği üzere) gerekmektedir.
218
Ürün türü 21:
Çürüme önleyici ürünler
Ek olarak, aktif maddeyle ilgili verilerin yeterli bilgi sunmaması ve biyosidal ürünün spesifik özelliklerinden dolayı risk işaretlerinin
bulunması halinde, ürün ile birlikte deniz/tuzlu su türleriyle akuatik toksisite deneylerinin yapılması da gerekmektedir:
deney yapın
Kalıntı çalışmaları da gerekmektedir:
doz ve süre).
Özellikle emisyon akılarını niceliklendirmek amacıyla çürümeyi önleyici ürünler için, filmden aktif maddenin ortalama ve
maksimum sızması hakkında bilgiler sağlanmalıdır (örn: birim zaman başına yüzey alanının her bir birimi için). Sızma
özelliklerini etkileyen faktörler (örn: uygulamadan sonra geçen süre, sıcaklık, pH, tuzluluk, gemi hızı, kaplama erozyon hızı,
film kalınlığı) adlandırılmalıdır. Verilecek salınım oranları, varsayılan tahminler veya ölçülen sızma oranları olabilir.
Ürün türü 22:
Mumyalama ve taksidermist sıvılar
Ana veri olarak sunulan verilere ek olarak, mumyalama veya taksidermist sıvılar için, aktif madde, dönüşüm ürünleri veya
üründeki diğer içeklerin buharlaşma, suda çözünme veya başka bir şekilde örneğin işlenmiş materyalin depolanması
sırasında ve kullanım sırasında nasıl ve hangi yüzdede salınacağına dair bilgiler (örn: birim zamana göre birim yüzey alanı
başına) sağlanmalıdır. Verilecek salınım oranları, varsayılan tahminler veya ölçülen veriler olabilir.
VI.
Önem arz eden maddeler için bilgi gereklilikleri
Bu bölümde sağlanacak rehberlik metni hazırlanmakta olup daha sonra sunulacaktır.
219
220
REFERANSLAR VE DESTEK DOKÜMANLAR
Billington R, Lewis WR, Mehta MJ, Dewhurst I, 2010. The mouse carcinogenicity study is no longer a scientifically justifiable core
data requirement for the safety assessment of pesticides. Critical Reviews in Toxicolog, 40(1): 35–49
Boethling R, Fenner K, Howard P, Klecka G, Madsen T, Snape J R, Whelan MJ, 2009. Environmental Persistence of Organic
Pollutants: Guidance for Development and Review of POP Risk Profiles. Integrated Environmental Assessment and Management 5,
539–556. [DOI: 10.1897/IEAM_2008-090.1].
Bronaugh RL, Maibach HI, 1987. In vitro percutaneous absorption. In Marzulli FN and Maibach HI (eds) Dermatotoxicology.
Hemishere Publishing, Washington DC, pp 121-34.
Croplife 2009. Technical Monograph N 17, 2nd Edition Guidelines for Specifying the Shelf Life of Plant Protection Products.
http://www.croplife.org/view_document.aspx?docId=2028.
de Jong FM, Brock TC, Foekema EM, Leeuwangh P, 2008. Guidance for summarizing and evaluating aquatic micro- and mesocosm
studies. A guidance document of the Dutch Platform for the Assessment of Higher Tier Studies. RIVM rapport 601506009.
de Zwart D, 2003. Ecological effects of pesticide use in the Netherlands. Modeled and observed effects in the field ditch. RIVM
report 500002003. http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/500002003.pdf
ECETOC 1992. Evaluation of the neurotoxic potential of chemicals. European Centre for Ecotoxicology and Toxicology of Chemicals
(ECETOC), Monograph No. 18, Brussels.
ECETOC 1993. Percutaneous Absorption. European Centre for Ecotoxicology and Toxicology of Chemicals (ECETOC), Monograph 20,
Brussels.
ECHA 2008a. Guidance on information requirements and chemical safety assessment Appendix to Part F CSR Template with
explanation.
ECHA 2008b. Guidance on information requirements and chemical safety assessment Chapter R.6: QSARs and grouping of
chemicals.
ECHA 2010a. Guidance on intermediates.
ECHA 2010b. Practical guide 10: How to avoid unnecessary testing on animals.
ECHA 2011a. The use of Alternatives to Testing on Animals for the REACH Regulation.
ECHA 2011b. Guidance document on Labelling and Packaging in accordance with Regulation (EC) No 1272/2008.
ECHA 2011c. Guidance on the compilation of safety data sheets.
ECHA 2012a. Guidance on the application of the CLP criteria.
ECHA 2012b. Guidance for identification and naming of substances under REACH and CLP.
ECHA 2012c. Guidance on information requirements and chemical safety assessment: Endpoint specific guidance, Chapters R.7.
221
ECHA 2012d. Guidance on information requirements and chemical safety assessment Chapter R.17, Estimation of exposure from
articles.
ECHA 2012e. Guidance on exposure assessment on treated articles.
EFSA 2008. Note for guidance for petitioners presenting an application for the safety assessment of a substance to be used in food
contact materials prior to its authorisation. Short titles: Guidance for Food Contact Materials.
EFSA 2009a. EU Guidance Document on Risk Assessment for Birds and Mammals. EFSA Journal 7(12):1438 [358 pp.]. No EFSA-Q2009-00223.
EFSA 2009b. Updating the opinion related to the revision of Annexes II and III to Council Directive 91/414/EEC concerning the
placing of plant protection products on the market – Ecotoxicological studies, Scientific Opinion of the Panel on Plant Protection
Products and their Residues (Question No EFSA-Q-2009-00556). EFSA Journal 1165, 1-24.
EFSA 2012. Guidance on Dermal Absorption, EFSA Journal 10(4):2665.
Eijsackers HJP, Hendriks AJ, Klok A, Koelmans AA, Kuenen F, Mulder CH, Rutgers M, Van den Brink PJ, Van Gestel CAM, Veltman K,
Wijnhoven S, 2007. Exposure and ecological effects of toxic mixtures at field-relevant concentrations Model validation and
integration of the SSEO programme. Posthuma and Vijver, eds. RIVM Report 860706002/2007.
http://rivm.openrepository.com/rivm/bitstream/10029/16402/1/860706002.pdf
EINECS, European Inventory of Existing Commercial chemical Substances, http://esis.jrc.ec.europa.eu/.
EU 2000a. Technical Material and Preparations: Guidance for generating and reporting methods of analysis in support of pre- and
post-registration data requirements for Annex II (part A, Section 4) and Annex III (part A, Section 5) of Directive
91/414.SANCO/3030/99. SANCO/3030/99 rev.4 11/07/00.
EU 2000b. Residues: Guidance for generating and reporting methods of analysis in support of pre-registration data requirements
for Annex II (part A, section 4) and Annex III (part A, Section 5) of directive 91/414. SANCO/3029/99 rev.4 11/07/00.
EU 2000c. Guidance Document on Persistence in Soil. DG AGRI 9188/VI/97 rev.8 12.07.2000.
EU 2002a. Generic guidance for FOCUS groundwater.
EU 2002b. Guidance Document on Aquatic Ecotoxicology in the context of the Directive 91/414/EEC. SANCO/3268/2001 rev.4
(final).
EU 2003. Technical Guidance Document (TGD) on Risk Assessment in support of Commission Directive 93/67/EEC on Risk
Assessment for new notified substances, Commission Regulation (EC) No 1488/94 on Risk Assessment for existing substances and
Directive 98/8/EC of the European Parliament and of the Council concerning the placing of biocidal products on the market.
EU 2005a. Guidance to Member States and industry on the data requirements for naturally occurring substances used as
attractants / repellents.
222
EU 2005b. A workshop for technical experts evaluating wood preservatives for the Competent Authorities implementing the
Biocidal Products Directive, Directive 98/8/EC, assessing the leaching from treated wood to the environment.
EU 2006. Manual of decisions for implementation of the sixth and seventh amendments to Directive 67/548/EEC on dangerous
substances (Directives 79/831/EEC and 92/32/EEC).
EU 2008a. Technical Guidance Document in support of the of Directive 98/8/EC concerning the placing of biocidal products on the
market. Guidance on Data Requirements for active substances and biocidal products. Short title: TNsG Data Requirements.
EU 2008b. The Technical Notes for Guidance on Dossier preparation including preparation and evaluation of study summaries
under Directive 98/8/EC Concerning the Placing of Biocidal Products on the Market. Short title: TNsG on Dossier Preparation of
Dossiers and Study Evaluation.
EU 2008c. Technical Notes for Guidance in support of Annex VI of Directive 98/8/EC of the European Parliament and the Council
concerning the placing of biocidal products on the market, Common principles and practical procedures for the authorisation and
registration of products. Short title: TNsG on product evaluation.
EU 2009a. Environmental effects assessments for biocidal active substances that rapidly degrade in environmental compartments
of concern. Short title: TNsG on rapidly degrading substances.
EU 2009b. Technical Notes for Guidance on Product Evaluation Appendices to Chapter 7 Product Type 14 Efficacy Evaluation of
Rodenticidal Biocidal Products.
EU 2010a. Guidance document on pesticide residue analytical methods. SANCO/825/00 rev. 8.1 16/11/2010.
EU 2010b. Guidance note on leaching rate estimations for substances used in biocidal products in Product Types 07, 09 and 10.
EU 2011a, Manual of Technical Agreements of the Biocides Technical Meeting (MOTA), Version 4-2011,
http://ihcp.jrc.ec.europa.eu/our_activities/public-health/risk_assessment_of_Biocides/new-version-of-mota-manual-of-technicalagreements-published.
EU 2011b. Addendum-TNsG-Data_Requirements_PT18_PT19_Oils_and_extracts.
EU 2011c. Method Validation and Quality Control Procedures for Pesticide Residues Analysis in Food and Feed. Document No
SANCO 12495/2011.
EU 2011d. FOCUS Generic guidance for Estimating Persistence and Degradation Kinetics from Environmental Fate Studies on
Pesticides in EU Registration.
EU 2012a. Technical Notes Guidance EU Evaluation Manual for the Authorisation of Biocidal Products. Short title: Evaluation
manual.
EU 2012b. TNsG on Products Evalation. (Revised Appendix to Chapter 7) Guidance Efficacy Evaluation of Insecticides PT 18 and 19.
Ca-Dec12-Doc 6.a. https://circabc.europa.eu/w/browse/9f8f7f60-764b-4833-9989-a3b6d687dcc6.
EU 2012c. Generic guidance for FOCUS surface water scenarios.
223
EWPM 1996. Guidance Document of the European Wood Preservation Manufacturers Group.
FAO 1996. Ecological effects of pesticides. In E. D. Ongley, Control of water pollution from agriculture - FAO irrigation and drainage
paper 55.
FAO 2010. Manual on the Development and Use of FAO and WHO Specifications for Pesticides, second revision.
Grant IF, Tingle CC, 2002. Ecological Monitoring Methods for the Assessment of Pesticides Impact in the Tropics. The University of
Greenwich.
Howes D, Guy RH, Hadgraft J, Heylings J, Hoeck U, Kemper F, Maibach HI, Marty JP, Merk H, Parra J, Rekkas D, Rondelli I, Schaefer
H, Taeuber U, and Verbiese N, 1996. Method for assessing percutaneous absorption – Report and Recommendations of ECVAM
Workshop 13. ATLA, 24, 81-106.
IEEM 2006. Guidelines for ecological impact assessment in the United Kingdom. Institute of Ecology and Enviromental
Management.
IOBC 2000. Guidelines to evaluate side-effects of plant protection products to non-target arthropods. Candolfi MP, Blümel S,
Forster R et al. (eds.), 158 pp., Gent, IOBC-WPRS, ISBN: 92-9067-129-7.
Janer G, Slob W, Hakkert CB, Vermeire T, Piersma HA, 2008. A retrospective analysis of developmental toxicity studies in rat and
rabbit: What is the added value of the rabbit as an additional test species?. Regulatory Toxicology and Pharmacology 50, 206-217.
Mitchell CL (ed) 1982. Nervous System Toxicology. Contains the papers by Cabe and Eckerman, Damstra and Bondy and Fox et al.
Raven Press, New York, NY.
NAFTA 2006. NAFTA Guidance Document for Conducting Terrestrial Field Dissipation Studies. Regulatory Directive DIR2006-01.
OECD 1992. OECD Environment Monographs No 61: The rate of photochemical transformation of gaseous organic compounds in air
under tropospheric conditions. OCDE/GD (92)172.
OECD 1998. OECD Series on Testing and Assessment No 11: Detailed Review Paper on Aquatic Testing Methods for Pesticides and
Industrial Chemicals, Part I - Report (ENV/MC/CHEM (98)19/PART1); Part II - Annexes (ENV/MC/CHEM (98)19/PART2).
OECD 2000a. OECD Series on Testing and Assessment No 23: Guidance Document on Aquatic Toxicity Testing of Difficult Substances
and Mixtures. ENV/JM/MONO (2000)6.
OECD 2000b. OECD Series on Emission Scenario Document No 2: Emission Scenario Document for Wood Preservatives.
OECD 2004a. OECD Series on Testing and Assessment No 28: Guidance Document for the conduct of skin absorption studies.
ENV/JM/MONO (2004)2.
OECD 2004b. OECD Series on Testing and Assessment No 20: Guidance Document for Neurotoxicity Testing.
ENV/JM/MONO(2004)25.
224
OECD 2006. OECD Series on Testing and Assessment No 63 and Series on Pesticides No 31: Guidance Document On The Definition
Of Residue. ENV/JM/MONO (2006)31.
OECD 2007a. OECD Series on Testing and Assessment No 72 and Series on Pesticides No 39: Guidance Document on Pesticide
Residue Analytical Methods; ENV/JM/MONO (2007)17.
OECD 2007b. OECD Series on Pesticides No 36: Analysis and assessment of current protocols to develop harmonised test methods
and relevant performance standards for efficacy testing of treated articles/treated materials, ENV/JM/MONO(2007)4.
OECD 2008a. OECD Series On Emission Scenario Documents No 19: Complementing Guideline For Writing Emission Scenario
Documents: The Life-Cycle Step "Service-Life". ENV/JM/MONO (2008)41/REV1.
OECD 2008b. OECD Series on Testing and Assessment No 43: Guidance Documents on mammalian reproductive toxicity testing and
assessment. ENV/JM/MONO (2008)16 .
OECD 2008c. OECD Series on Testing and Assessment No 95: Detailed Review Paper on Fish Life-cycle tests. ENV/JM/MONO
(2008)22.
OECD 2008d. OECD Series on Biocides No 1: Guidance document on the evaluation of the efficacy of antimicrobial treated articles
with claims for external effects. ENV/JM/MONO (2008)27.
OECD 2009a. OECD Series on Emission Scenario Documents No 3: Emission Scenario Document on Plastic Additives.
ENV/JM/MONO(2004)8/REV1 revised 2009.
OECD 2009b. OECD Series on Testing and Assessment No 107: Preservative- treated wood to the environment: for wood held in
storage after treatment and for wooden commodities that are not covered and are not in contact with ground. ENV/JM/MONO
(2009)12.
OECD 2010. Guidance Document on the Assessment of Chemicals for Endocrine Disruption, Version 9 (17 November 2010).
OECD 2011. Draft guidance document on avoidance testing of birds, Draft 27 January 2011.
OECD 2012a. OECD Series on Testing and Assessment No 171: Fish Toxicity Testing Framework. ENV/JM/MONO (2012)16.
OECD 2012b. Series on Testing and Assessment No 170 and Series on Biocides No 4: Guidance document for demostrating efficacy
of pools and spa disinfectants in laboratory and field testing. ENV/JM/MONO (2012)15.
Otte PF, Lijzen JA, Otte JG, Swartjes FA, Versluijs CW, 2001. Evaluation and revision of the Csoil parameter set. Proposed parameter
set for human exposure modelling and deriving Intervention Values for the first series of compounds. RIVM report 711701021.
Rozman KK, 1986. Faecal excretion of toxic substances. In Rozman KK and Hanninen O (eds) Gastrointestinal Toxicology. Elsevier,
Amsterdam.
Schnitzer M, 1982. Organic matter characterization. In Pate AL, Miller RH, Keeney DR (eds) Methods of Soil Analysis. Part 2
Chemical and Microbiological Properties. 2nd ed. Agronomy monograph N9 (pp. 581-593). Madison, Wisconsin: Am. Soc. of
Agronomy.
225
SETAC 1995. Procedures for assessing the environmental fate and ecotoxicity of pesticides. SETAC-Europe, ISBN number 90-5607002-9.
UN 2009. Recommendations on the Transport of Dangerous Goods. Manual of Tests and Criteria. ST/SG/AC.10/11/Rev.5. (UN-MTC)
US EPA 1992. Dermal exposure assessment: Principles and Applications. EPA/600/8-91.001B.
US EPA 2004. Framework for Inorganic Metals Risk Assessment (External Review Draft). EPA/630/P-04/068B.
WHO 1986. WHO/IPCS Environmental Health Criteria (EHC) 60, Principles and Test Methods for the Assessment of Neurotoxicity
Associated with Exposure to Chemicals.
WHO 1996. WHO/IPCS Environmental Health Criteria (EHC) 180, Principles and Methods for Assessing Direct Immunotoxicity
Associated with Exposure to Chemicals.
WHO 1999. WHO/IPCS Environmental Health Criteria (EHC) 212, Principles and Methods for Assessing Allergic Hypersensitization
Associated with Exposure to Chemicals
WHO 2004. A generic risk assessment model for insecticide treatment of mosquito nets and their subsequent use.
WHO 2007. WHO/IPCS Environmental Health Criteria (EHC) 236, Principles and Methods for Assessing Autoimmunity Associated
with Exposure to Chemicals.
WHO 2012. WHO/IPCS Guidance for immunotoxicity risk assessment for chemicals, Harmonization project document No 10.
AVRUPA KİMYASALLAR AJANSI
ANNANKATU 18, P.O. BOX 400,
FI-00121 HELSİNKİ, FİNLANDİYA
ECHA.EUROPA.EU

Bilgi gerekliliklerine dair rehber doküman

Transkript

Benzer belgeler

DENEYSEL ÖĞRETİM YÖNTEMLERİNDE BENZETİŞİM

Deney 11 - omerkaksi

MISYON ve VIZYONUMUZ

Hız Ölçüm Deneyi - Enerji Sistemleri Mühendisliği Bölümü

TEMEL YARI İLETKENLER projeleri

IB İlk Yıllar Programı - International Baccalaureate

İşbirlikli Öğrenme

Elektronik ve Haberleşme Mühendisliği Bölümü

Full Text - İş Ahlakı Dergisi