- raeddergisi.org

Derleme / Review
RAED Dergisi 2013;5(2):48-57 © 2013 RAED
doi:10.2399/raed.13.00001
Gelifl tarihi / Received: Ocak / January 13, 2013
Kabul tarihi / Accepted: Temmuz / July 31, 2013
Çevrimiçi yay›n tarihi / Published online: A¤ustos / August 12, 2013
Romatolog gözüyle sarkoidoz
Sarcoidosis: rheumatological perspective
Figen Tarhan1, Gökhan Keser2
‹zmir Katip Çelebi Üniversitesi T›p Fakültesi, Atatürk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, ‹zmir
Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, ‹zmir
1
2
Özet
Summary
Sarkoidoz histopatolojik olarak non-kazeifiye granülomatöz inflamasyonla seyreden, etyolojisi tam bilinmeyen, otoimmun do¤ada
sistemik bir inflamatuvar hastal›kt›r. En s›k akci¤erler ve solunum sistemi tutulsa da, sarkoidozda lokomotor sistem dahil çeflitli sistem ve
organlar tutulabilir. En s›k romatolojik bulgu, eritema nodosumun
efllik etti¤i, ayak bile¤i ve diz eklemlerini tutan artrittir. Kas tutuluflu
asemptomatik olabilece¤i gibi, akut veya kronik miyozit veya nodüler kas kitleleri fleklinde de olabilir. Kemik tutuluflu daha çok eski ve
ilerlemifl olgularda görülür ve deri lezyonlar›yla birliktelik gösterir.
Bazan aksiyal tutulufl, daktilit, ekzokrin bez tutuluflu, damar duvar
infiltrasyonu görülebilir. Bu nedenle, sarkoidoz inflamatuvar miyopatileri, kemik metastazlar›n›, psoriyatik artrit gibi spondilartritleri,
Sjögren sendromunu veya vaskülitleri taklit edebilir. Hiperürisemi
nedeniyle, gut ile de kar›flabilir. Sarkoidozda klinik seyir genelde iyidir ve spontan remisyonlar görülebilir. Tan›da alt›n standart histopatolojik özelliklerdir. Sarkoidoz tedavisinde kan›t düzeyi düflüktür; s›n›rl› say›da klinik çal›flma sonuçlar›n›, olgu sunumlar›n› ve uzman görüflünü yans›t›r. En s›k kullan›lan tedavi ajanlar› kortikosteroidler ve
klasik immunosupressiv ilaçlard›r. Seçilmifl olgularda, tumör nekrotizan faktor inhibitörleri gibi çeflitli biyolojik ajanlar umut verici görünmektedir. Lokomotor sistem tutuluflu aç›s›ndan, genelde sarkoid artriti ve miyoziti tedaviye daha iyi yan›t verirken, kemik lezyonlar› tedaviye daha dirençlidir.
Sarcoidosis is a systemic autoimmune disease characterized by noncaseating granulomatous inflammation with unknown etiology.
Although the lungs and respiratory system are most commonly
involved, sarcoidosis may involve virtually any part of the body,
including the locomotor system. The most common rheumatological presentation of sarcoidosis may be considered as arthritis involving ankles and/or knees, frequently associated with erythema
nodosum. Muscle involvement may be asymptomatic, or may cause
acute or chronic myositis or nodular masses. Bone lesions tend to
ocur in chronic cases having additional skin involvement.
Occasionally, axial skeletal involvement, dactylitis, exocrine gland
involvement or blood vessel infiltration may also occur. Therefore,
sarcoidosis may sometimes mimic inflammatory myopathies,
metastatic bone diseases, and spondylarthritis including psoriatic
arthritis, Sjogren’s syndrome or vasculitis. Presence of hyperuricemia
may cause misdiagnosis of gout. Sarcoidosis generally follows a
benign course with occasional spontan remissions. Histopathological
features remain the gold standard in diagnosis. Level of evidence for
management of sarcoidosis is low, generally reflecting the results of
limited number of clinical studies, case series and expert opinion.The
most commonly used agents include corticosteroids and conventional immunosuppressive agents. In selected cases, biological
agents including, tumour necrosis factor inhibitors, seem to be
promising. With regard to locomotor system involvement, sarcoid
arthritis and myositis generally respond to treatment better, while
bone lesions are commonly treatment-resistant.
Anahtar sözcükler: Sarkoidoz, artrit, tan›, tedavi
Key words: Sarcoisosis, arthritis, diagnosis, treatment
‹letiflim / Correspondence:
Dr. Figen Tarhan. ‹zmir Katip Çelebi Üniversitesi T›p Fakültesi, Atatürk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi,
‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal› Romatoloji Bilim Dal›, ‹zmir.
e-posta: [email protected]
Ç›kar çak›flmas› / Conflicts of interest: Ç›kar çak›flmas› bulunmad›¤› belirtilmifltir. / No conflicts declared.
www.raeddergisi.org
doi:10.2399/raed.13.00001
Karekod / QR code:
Sarkoidoz birçok organ ve sistemi tutabilen, etiyolojisi
kesin olarak bilinmeyen, histopatolojik olarak non-kazeifiye granülomatöz inflamasyonla seyreden, otoimmun do¤ada bir hastal›kt›r. Sarkoidozun en iyi bilinen özelli¤i baflta
akci¤erler olmak üzere, solunum sistemini tutmas›d›r. Bununla birlikte, aralar›nda lokomotor sistemin de oldu¤u,
çok say›da farkl› organ ve sistem tutulabilir ve t›bb›n çeflitli uzmanl›k alanlar›n› ilgilendiren farkl› sorunlar geliflebilir.
Hastal›¤›n en ilginç özelli¤i, bazen spontan remisyonlar
gösterebilmesidir. Göreceli olarak s›k görülen bir hastal›k
olmas›na ve tedavisinde baflta kortikosteroidler (KS) olmak
üzere çok de¤iflik ajanlar kullan›lmas›na ra¤men, sarkoidoz
tedavisinde Food and Drug Administration (FDA) taraf›ndan
onaylanm›fl hiçbir ilaç olmamas› ilginçtir.[1,2]
Pratik olarak sarkoidoz denildi¤inde, romatoloji hekiminin akl›na, öncelikle ayak bileklerini tutan renkli artrit,
bacaklarda eritema nodozum lezyonlar›, sistemik inflamasyon bulgular›, hiperkalsemi, akci¤er grafisinde bilateral hiler dolgunluk ve serum anjiyotensin konverting enzim
(ACE) düzeyinde yükseklik gelir. Ancak, eklem bulgular›
d›fl›nda, sarkoidoz romatoloji hekiminin karfl›s›na kas, kemik, damar ve tükürük bezi tutulufluyla da gelebilir. Sonuçta miyozit, daktilit, sakroiliit, kemik lezyonlar›, vasküler sorunlar ve sikka semptomlar› ortaya ç›kabilir. Bu nedenle sarkoidoz; romatoid artrit (RA), inflamatuvar kas
hastal›klar›, spondilartritler, sistemik vaskülitler ve Sjögren
sendromu (SjS) gibi baz› romatolojik hastal›klar› ve kemik
tümörlerini taklit edebilir. Hiperürisemiye neden olabildi¤i için, gut hastal›¤› ile kar›flabilir.[2]
Bu derlemenin amac› baflta gö¤üs hastal›klar› olmak
üzere, t›bb›n birçok uzmanl›k alan›n› ilgilendiren ve çok
farkl› klinik tablolarla neden olabilen sarkoidozun tüm
yönleriyle tart›fl›lmas› de¤ildir. Bu derlemede özellikle sarkoidozun romatoloji uzman›n› ilgilendiren yönlerinin üzerinde durulmas› hedeflenmifltir. Ancak, hastal›¤›n temel
klinik özellikleri ve etyopatogenezi hakk›nda da özet bilgi
verilecektir.
Temel Bilgiler ve Genel Klinik Özellikler
Tüm dünya ülkelerinde, her ›rkta, her yafl ve cinsiyette
görülebilir. Bununla birlikte, hastalar›n %70 kadar› 20-40
yafl aras› genç eriflkinlerdir.[1] Ülkemizde sarkoidoz insidans› 4/100.000 olarak bildirilmifltir.[3] ACCESS (Case
Control Etiologic Study of Sarcoidosis) çal›flmas›nda, hastal›¤›n
35-45 yafl ve 50 yafl üstü olmak üzere iki farkl› dönemde
ortaya ç›kma e¤iliminde oldu¤u gösterilmifltir.[4] Kad›nlarda erkeklere göre biraz daha s›k görüldü¤ü ve daha ileri
yafllarda ortaya ç›kt›¤› bildirilmifltir.[3]
Sarkoidozda en s›k tutulan organ akci¤erlerdir. Gerçekten de, tüm olgular›n %95’inde akci¤er tutuluflu olur ve
bu nedenle gö¤üs hastal›klar› hekimleri için sarkoidoz
önemli bir hastal›kt›r.[5] Akci¤er tutuluflu; bilateral hiler
lenfadenopati, pulmoner parankimal nodüller veya difüz
intersisyel fibrozis fleklinde olabilir. Akci¤er tutuluflu olan
olgularda kuru öksürük (%30), dispne (%28), gö¤üs a¤r›s›
(%25), h›r›lt›l› solunum ve nadiren hemoptizi gibi semptomlar ortaya ç›kabilir. Endobronflial granülomlar sonucu
küçük ve büyük hava yollar› obstrüksiyonu geliflebilir.[1]
Sarkoidozun klinik spektrumu oldukça de¤iflkendir.
Madalyonun bir taraf›nda, hiç yak›nmas› olmayan ve tesadüfen çekilmifl bir akci¤er grafisi ile sarkoidoz olas›l›¤›n›n
gündeme geldi¤i, asemptomatik bireyler varken, di¤er tarafta yayg›n organ ve sistem tutulufluyla seyreden a¤›r olgular bulunur.[6,7] Sarkoidozda akci¤er-d›fl› organ tutuluflu
s›kl›¤›, Okumufl ve ark. taraf›ndan %61.8 olarak bildirilmifltir.[8] Lokomotor sistem d›fl›nda; göz, deri, kardiyak ve
nörolojik tutulufl hastal›¤›n iyi bilinen özellikleri aras›ndad›r. Göz tutuluflu %25-50 s›kl›¤›nda görülür ve %5 olguda ilk bulgudur.[9] Gözün herhangi bir tabakas› tutulabilir.
Akut anterior üveit en s›k görülen bulgudur ve genellikle
bilateraldir. ‹ntersisyel keratit, posterior üveit, skleral plaklar, pars planit, optik nöropati, lâkrimal bez büyümesi ve
korneal/konjonktival nodüller de görülebilir.[1]
Sarkoidozda deri tutuluflu %30 s›kl›¤›ndad›r ve her türlü morfolojide deri lezyonlar›na raslan›labilir.[10] Sarkoidoz
için oldukça tipik olan “lupus perniyo” ifadesi, özellikle
yüz bölgesinde görülen kronik, deriden hafif kabar›k, sert
ve morumsu deri lezyonlar›n› ifade eder. Esas olarak burun, yanaklar, kulaklar, dudaklar ve parmaklarda lokalizedir. S›kl›kla zenci ›rktan kad›nlarda görülür. Lupus perniyo ile kronik üst solunum yolu tutulumu, pulmoner fibrozis ve falankslardaki kemik lezyonlar› aras›nda birliktelik
söz konusudur. Annüler ve plak fleklindeki deri lezyonlar›
daha çok kronik sarkoidozda görülür. Bu lezyonlar bafl ve
boyun yerleflimli olduklar›nda, kötü prognoza iflaret edebilir.[1] Sarkoidozda, yüzde genellikle hiperpigmente makülopapüler lezyonlar ön planda iken, gövdede nodüler lezyonlara daha s›k rastlan›r.
Sarkoidozun önemli deri lezyonlar› aras›nda olan eritema nodosumun %21.5 s›kl›¤›nda görüldü¤ü bildirilmifltir
(fiekil 1).[8] ACCESS çal›flmas›nda, eritema nodosumun kad›nlarda ve kuzey Avrupa ülkelerinde daha s›k görüldü¤ü
bildirilmifltir.[4] Daha çok akut ve benign seyirli olgularda
görülür. Bilateral hiler lenfadenopati, eritema nodosum,
akut artrit veya artraljinin birlikteli¤iyle seyreden akut sarkoidoz tablosu “Löfgren sendromu” olarak da bilinir.
Nörosarkoidoz, hastalar›n %5’inde santral ve periferik
sinir sistemi tutulumu fleklinde görülür. Asl›nda nörosarkoidoz s›kl›¤› otopsi serilerinde üç kat daha fazlad›r.[11] Sarkoid granülomlar›n›n beyin taban›na yerleflme e¤ilimi vard›r. En s›k yedinci kafa çifti tutulur, bunu üçüncü ve seki-
RAED Dergisi / RAED Journal • Cilt / Volume 5 • Say› / Issue 2 • Aral›k / December 2013
49
zinci kafa çifti tutuluflu takip eder. Yedinci kafa çifti tutuluflu, artrit, üveit, atefl ve parotis büyümesi ile birlikte oldu¤unda “Heerforth sendromu” olarak adland›r›l›r. Periferik
nöropati, nörosarkoidoz hastalar›n›n %8-24’ünde görülür.
Leptomeningeal tutulum, hipotalamik ve pitüiter lezyonlar ve di¤er kafa çifti tutulufllar› da görülebilir.[1]
Sarkoidozda daha nadir de olsa, kardiyak, gastrointestinal ve renal tutulufl da görülebilir. Semptomatik kardiyak
tutulufl s›kl›¤› %5’dir. Kalp kapaklar› hariç, kalbin herhangi bir tabakas› ve özellikle sol ventrikül duvar› tutulabilir.[1]
Özafagustan rektuma kadar tüm gastrointestinal sistemde
tutulufl görülebilir. Hepatomegali (%3.8), splenomegali
(%4.1),[6] hepatik hiler adenopati, kolestaz ve granülomatöz kolanjit geliflebilir. Hepatik veya portal venlerin granülomatöz flebiti sonucu portal hipertansiyon görülebilir.[1]
Renal tutulufl glomerülonefrit veya granülomatöz intersisyel nefrit fleklinde olabilir. Hiperkalsemi nedeniyle, hiperkalsiüri (%40-60), nefrolityazis (%10) ve nefrokalsinozis
geliflebilir. Hiperkalseminin nedeni, alveoler makrofajlardan 1-alfa hidroksilaz enzim aktivitesinin ve sonuçta 1.25dihidroksi vitamin D3 üretiminin art›fl›d›r.[1] Kronik sarkoidozda AA tipi amilodoz da geliflebilir ve bu da böbrek tutulufluna neden olabilir. Sarkoidoz seyrinde a¤r›l› periferik
lenfadenopati, depresyon, uyku bozukluklar› ve uyku apne
sendromu da görülebilir.[7,12]
Sarkoidozun klinik bulgular› ve hastal›k fliddeti, ›rksal
ve etnik farkl›l›klar gösterir. Di¤er ›rklara k›yasla, beyaz
›rkta eritema nodozum daha s›k, ekstrapulmoner tutulufl
daha az ve mortalite daha düflüktür. Buna karfl›l›k Afrika
kökenli Amerikal›lar’da hastal›k fliddeti ve mortalite s›kl›¤›
daha fazlad›r. Hastal›k seyrinde ›rk›n önemini gösteren di¤er bir gözlem de, kardiyak ve oküler tutuluflun Japonlar’da daha fazla görülmesidir.[1] Klinik aç›dan; akut poliartrit, bilateral hiler lenfadenopati ve eritema nodosum birlikteli¤i s›kt›r. Di¤er yandan sarkoid kemik lezyonlar› da,
lupus perniyo ve di¤er granülomatöz deri lezyonlar› ile
birliktelik gösterir.
Kas ‹skelet Sistemi Bulgular›
Eklem tutulumu
Olgular›n %25‘inde görülmektedir. En s›k diz ve ayak
bile¤i eklemleri tutulursa da; el bile¤i, diz ve metakarpofalangiyal eklemler de tutulabilir.[13,14] En s›k görülen eklem
tutulufl örne¤i akut poliartrit ve/veya periartrittir. Akut poliartrit genellikle benign seyreder ve olgular›n ço¤unda
haftalar içinde geriler; %10 olguda nüksler görülebilir, ancak genellikle eklem hasar› yapmaz. Akut romatizmal atefle benzer flekilde gezici artrit, palindromik romatizmaya
benzer flekilde intermitan artrit veya RA’ya benzer flekilde
eklenici bir artrit söz konusu olabilir.[1] Eklem bulgular›na
s›kl›kla atefl, hiler lenfadenopati, eritema nodosum veya
50
Tarhan F, Keser G. Romatolog gözüyle sarkoidoz
fiekil 1. Eritema nodosum.
üveit gibi bulgular efllik eder. Akut sarkoid artritin ço¤unlukla ilkbahar aylar›nda ortaya ç›kmas› ilginç bir gözlemdir.[13-15] Tan› an›nda serum ACE düzeyi normal olan olgularda artritin daha iyi seyretti¤i bildirilmifltir.[1]
Kronik sarkoid artriti omuz, diz, el-ayak bile¤i ve parmak eklemlerini tutan ve kal›c› hasar yapmayan oligo veya
monoartrit fleklindedir. Akut forma göre daha nadir görülür.[1] Sinsi bafllang›çl› ve yavafl seyirlidir. Nadir de olsa, eklem y›k›m›na veya “Jaccoud” deformitesine neden olabilir.
Eklemde efüzyon, sinovit ve sinovyumda nodüler proliferasyon geliflebilir.[2] Kronik sarkoid artriti, tipik olarak sistemik tutulumla seyreden sarkoidoz olgular›nda görülür.
Genellikle parankimal akci¤er hastal›¤› ve ACE yüksekli¤i
ile birliktelik gösterir. Kronik sarkoid poliartriti, RA’y›
taklit edebilir. Nadir de olsa, spondilartritleri taklit eden
sakroiliit; ayr›ca daktilit, tenosinovit ve periartiküler inflamasyon görülebilir.[16,17] Bir çal›flmada sarkoidozda sakroiliit s›kl›¤› %6.6 olarak bildirilmifltir.[18] Ankilozan spondilit’ten farkl› olarak, bilateral ve simetrik olmas› beklenmez;
ancak yine de bazan ay›r›m zor olabilir. Spondilartrit grubu hastal›klar›n bazan sarkoidoz ile birlikte görülebilmesi,
kar›fl›kl›¤› daha da art›r›r. Teorik olarak, biyopside kazefiye olmayan granülomlar›n görülmesi ile tan› do¤rulanabilir. Sarkoidozda kostokondral bileflke tutulumu (kostokondrit) nedeniyle gö¤üs kafesinde a¤r› olabilir; genellikle
ikinci ve üçüncü kostokondral bileflkeler tutulur.[2]
Visser ve ark.’n›n tan›mlad›¤› sarkoid artrit kriterleri
Tablo 1’de verilmifltir. Dört kriterin üç tanesinin olmas›
Tablo 1. Visser ve ark.’n›n sarkoid artrit tan› kriterleri.[13]
• Eritema nodosum olmas›
• Semptomlar›n 2 aydan daha k›sa sürmesi
• Hastan›n 40 yafl›ndan genç olmas›
• Simetrik ayak bile¤inde artrit
durumunda sarkoid artrit tan›s› konulabilir; duyarl›l›k %99
ve özgüllük %93 bulunmufltur.[13]
Kemik tutulumu
Literatürde kemik tutulufl s›kl›¤› %3 ile %13 aras›nda
bildirilse de,[19] ço¤u olgu asemptomatik oldu¤u için gerçek
prevalans tam olarak bilinmemektedir.[20] Kad›nlarda ve
Afrika kökenli Amerikal›lar’da daha s›k görülür.[1] Genel
kural olarak kemik lezyonlar›, kronik deri lezyonlar› da
olan, ilerlemifl ve eski olgularda görülür; prognozun kötü
ve mortalitenin yüksek oldu¤unu gösterir.[16,21] Kemik tutuluflu en çok parmaklarda görülür ve klinik olarak daktilit
tablosuna neden olabilir. Tendon k›l›flar›n›n granülamatöz inflamasyonu da daktilit tablosuna katk›da bulunur.
Distal falankslar tutuldu¤unda t›rnaklar kal›nlaflabilir; distrofik bir görünüm ve hatta çomak parmak oluflabilir.[22]
Radyolojik olarak falankslarda bilateral kistik ve litik kemik
lezyonlar› görülmesi tipiktir. Dantelimsi (permeatif) kemik
lezyonlar› da görülebilir. Falankslar›n niçin s›k tutuldu¤u
bilinmemektedir.[1] Kemik ili¤indeki granülomatöz infiltrasyonun trabekül yo¤unlu¤unu azaltt›¤›, Haversian kanallar› geniflletti¤i ve kortikal kemikte düzensizlik oluflturdu¤u kabul edilmektedir. Falankslara göre daha nadir olsa
da, kafatas›, maksilla ve di¤er yüz kemikleri, vertebralar,
kostalar, sternum, pelvik kemikler ve uzun kemiklerin distal uçlar› da tutulabilir.[19,20] Özellikle lupus perniyolu hastalarda nazal kemikler ve kalkaneus tutulumu görülebilir.[1]
Kemik tutuluflu olan bölgelerde lokal a¤r›, flifllik ve deride
eritem de görülebilir.[21] Tutulan kemiklerde radyolojik
olarak, yukarda da bahsedilen z›mba ile delinmifl gibi litik
lezyonlar ve dantelimsi lezyonlar d›fl›nda, skleroz da geliflebilir. Primer veya metastatik kemik tümörleri ile ay›r›c›
tan›ya girer. Sarkoid kemik lezyonlar›n›n önemli bir özelli¤i radyolojik olarak periostit görülmemesidir. Bu bulgu
kronik osteomyelitten ay›r›c› tan› yap›lmas›nda yard›mc›d›r. Sarkoidoz seyrinde osteopeni veya osteoporoz da görülebilir. Bunun bafll›ca nedenleri kalsiyum metabolizmas›
bozuklu¤u ve tedavide kullan›lan kortikosteroidlerdir.[1]
Aksiyel iskelet tutulumu nadir de olsa görülebilir ve
bel-s›rt a¤r›s›na neden olabilir.[8] Radyolojik olarak üst dorsal, alt lomber ve servikal vertebralarda litik, sklerotik veya
miks lezyonlar görülebilir.[23] ‹ntervertebral disk aral›klar›
genellikle korunur.[24] Ay›r›c› tan›da spondilartritler, lenfoma, myelom, tüberküloz ve metastatik kanserler akla gelmelidir ve kesin tan› için biyopsi gerekebilir.
Kas tutulumu
Sarkoidozlu hastalar›n %75’inde görülür ve genelde
asemptomatiktir.[2] Bu nedenle tan›s› güçtür. Semptomatik
sarkoid miyozit %1-5 s›kl›¤›nda bildirilmifltir[1] ve akut granülomatöz miyozit, kronik miyopati ve nodüler miyopati
olmak üzere üç formda ortaya ç›kar.[25] En s›k görülen form
kronik miyopati olup, özellikle alt ekstremite proksimal kas
gruplar›nda sinsi seyirli güçsüzlük, miyalji, derin tendon
reflekslerinde azalma ve zay›flama ile kendini gösterir.[1,26]
Kas enzimleri normal veya hafif yüksektir; elektromiyografide (EMG) miyopati bulgular› saptan›r.[1] Kas biyopsisinde
kazeifiye olmayan granülomlar vard›r. Kalp kas› tutuluflu
da olabilir. Solunum kaslar› tipik olarak korunur.
Akut granülomatöz miyozit daha seyrek görülür. Hastal›¤›n erken döneminde ve akut sarkoid artriti de olan 40
yafl›ndan genç hastalarda daha ola¤and›r.[27,28] Uyluk ve bald›rlarda a¤r›, bazen kaslarda kontraktür ve hipertrofi,[29] nadir olarak yayg›n kas güçsüzlü¤ü, halsizlik ve atefl yüksekli¤i görülebilir.[28] Polimyozite benzer flekilde kas enzimleri yükselebilir ve EMG’de miyopati bulgular› görülebilir.[2]
Belirli bir kas grubunu inerve eden sinirlerde granülomatöz infiltrasyon olmas› kaslarda atrofiye katk›da bulunur.
Kas biyopsisinde kazeifiye olmayan granülomlar›n görülmesi tan›da önemlidir. MRG, bilgisayarl› tomografi (BT)
ve pozitron emisyon tomografisi (PET) gibi görüntüleme
yöntemleri de hem tan›da (kas içinde y›ld›z fleklinde lezyonlar), hem de biyopsi yap›lacak kas bölgesinin seçiminde yard›mc› olabilir.[16,30,26]
Nodüler miyopati ise, kaslarda tümör benzeri ele gelen
nodüler lezyonlar ile karakterizedir.[26] Kesin tan› histolojik
olarak konulur.
Sarkoidozlu olgularda, sekonder fibromyaljiye ba¤l›
yayg›n kas a¤r›lar› olabilir.[31] Ancak miyozitte kas a¤r›s›ndan ziyade kas güçsüzlü¤ünün daha ön planda oldu¤u unutulmamal›d›r. Literatürde nadir de olsa, sarkoidoz ile miyastenia gravis birlikteli¤i gösteren[32] ve ayr›ca sarkoidoz
ile inklüzyon cisimcikli myozit birlikteli¤i[33,34] gösteren olgu sunumlar› vard›r.
Parotis ve Minör Tükürük Bezi Tutulumu
Sarkoidozda %6 s›kl›¤›nda parotis ve minör tükürük
bezi tutuluflu tan›mlanm›flt›r.[35] Sjögren sendromu gibi,
sarkoidoz da sinsi bafllang›çl›, tükürük bezlerini etkileyebilen ve sikka semptomlar›na yol açabilen kronik inflamatuvar bir hastal›kt›r. Parotis bezinde büyümeye neden olabilir.[36] Romatoid faktör de pozitif olabilece¤i için primer
SjS’nu taklit edebilir. Ancak anti-Ro ve anti-La antikor pozitifli¤i beklenmez.[2]
Vasküler Tutulum
Sarkoidoza ba¤l› vaskülit geliflimi nadirdir, ancak küçük ve büyük tüm damarlarda granülomatöz lezyonlar görülebilir. Vaskülitik lezyonlar deriye s›n›rl› olabilece¤i gibi, nöropati, pulmoner hipertansiyon veya di¤er sistemik
vaskülit bulgular› da görülebilir.[25] Büyük damar tutuluflu
olmas›, Takayasu arteriti ile kar›fl›kl›¤a yol açabilir. Glomerülonefrit ve geçici serebral iskemi klini¤i görülebilir.[37]
RAED Dergisi / RAED Journal • Cilt / Volume 5 • Say› / Issue 2 • Aral›k / December 2013
51
Antisitoplazmik antikor (ANCA) pozitifli¤i olabilir. Ancak
ANCA pozitifli¤i, vasküliti olmayan sarkoidoz hastalar›nda da görülebilir.[2,37]
Tablo 2. Sarkoidozda akci¤er grafisi bulgular›na göre Scadding evrelemesi.
Evre 0: Normal
Evre 1: Bilateral hiler adenopati, normal akci¤er parankimi
Tan›
Sarkoidoz tan›s› klinik, radyolojik ve laboratuar bulgular›n›n birleflmesiyle konulur; ancak alt›n standart histolojik tan›d›r. Sarkoidoz olas›l›¤› genellikle rutin veya kuflku
üzerine çekilen standart akci¤er grafisi ile gündeme gelir.
Çünkü hastalar›n %90-95’inin gö¤üs radyografilerinde
patolojik de¤ifliklikler vard›r. Bu patolojik de¤ifliklikler bilateral hiler dolgunluk, pulmoner nodüller ve diffüz pulmoner fibrozis fleklinde özetlenebilir. Hiler lenfadenopati
genellikle bilateraldir. Parankimal lezyonlar orta ve üst
loblara yerleflme e¤ilimi gösterir. Akci¤er radyografisi normal oldu¤unda yüksek rezolüsyonlu bilgisayarl› tomografi
(YRBT) ile patolojik de¤ifliklikler daha hassas bir flekilde
ortaya konulabilir. Solunum fonksiyon testleri restriktif bir
patern gösterir. Scadding isimli araflt›r›c›, akci¤er grafisinde görülen de¤iflikliklere göre, sarkoidozu dört evreye
ay›rm›flt›r (Tablo 2).[38]
Sarkoidoz sistemik, otoimmün bir inflamatuvar hastal›k oldu¤u için laboratuvar incelemelerinde sistemik inflamasyon varl›¤›n› gösteren testler pozitif bulunacakt›r. Sedimantasyon ve CRP yüksekli¤i ve %30-80 olguda hipergamaglobulinemi görülür. Kronik hastal›k anemisi, lenfopeni, eozinofili (%25) olabilir. ACE serum düzeyinin yükselmesi sarkoidozda önemli bir özelliktir ve %40-90 s›kl›¤›nda bildirilmifltir.[1,6,7]
Hiperkalsemi varl›¤› sarkoidoz tan›s›n› desteklemede
önemli bir bulgudur. Artm›fl 1-alfa hidroksilaz aktivitesine
ba¤l› olarak alveolar makrofajlardan 1.25-dihidroksi vitamin D3 üretiminin artmas› sonucunda oluflur. Hiperkalsemiye ba¤l› hiperkalsiüri de olur. Alkalen fosfataz olgular›n
%33’ünde yüksektir; gamaglutamil transferaz yüksekli¤i
de görülebilir. Kemik ili¤i etkilenmedikçe, hipersplenizm
veya baflka bir otoimmün hastal›k olmad›kça lökosit ve
trombosit say›lar› normaldir. Düflük titrede romatoid faktör pozitifli¤i ve düflük titrede granüler boyanan antinükleer antikor pozitifli¤i de görülebilir.[1,6,7]
Radyolojik yöntemler ve di¤er laboratuar yöntemleri
ile sarkoidoz kuflkusu olan hastalarda kesin tan› için biyopsi gereklidir. Gerçekten de, tan›n›n do¤rulanmas›nda histopatoloji alt›n standartt›r. Biyopsi materyali hastal›¤›n tutmufl oldu¤u herhangi bir organdan veya dokudan al›nabilir. Örne¤in servikal veya aksiler lenfadeopati varl›¤›nda bu
lenf bezlerinden, deri lezyonu varl›¤›nda bu bölgeden biyopsi yap›labilir. Benzer flekilde karaci¤erde granülomatöz
lezyonlar nedeniyle karaci¤er fonksiyon testleri bozulmufl
olan bir hastada yap›lacak karaci¤er biyopsisi sarkoidoz tan›s› koydurabilir. Akci¤er lezyonlar›na yönelik histolojik
tan›da ise, transbronfliyal biyopsiler önemlidir. Bu aç›dan,
52
Tarhan F, Keser G. Romatolog gözüyle sarkoidoz
Evre 2: Pulmoner infiltrasyonla birlikte hiler adenopati
Evre3: Hiler adenopati olmaks›z›n pulmoner ‹nfiltrasyon
Evre 4: Pulmoner fibrozis
endobronflial ultrasonografi (EBUS) son y›llarda önem kazanm›flt›r. Sarkoidozda bronfllara komflu alanlardaki lenf
bezleri s›kl›kla büyür; EBUS ile bu lenf bezlerine ulafl›labilir ve i¤ne biyopsisi yap›labilir. Ülkemizde de belirli merkezlerde uygulanabilen bu yöntem sayesinde, sarkoidoz
hastalar›n›n ço¤unda daha ileri bir iflleme gerek kalmadan
tan›ya ulafl›lmaktad›r. Ancak bu yöntemle tan›ya ulafl›lamayan s›n›rl› say›daki hastada ameliyathane koflullar›nda genel
anestezi ile mediastinoskopi yap›larak, mediastendeki lenf
bezlerinden biyopsi al›nabilir. Tipik histopatolojik bulgu,
iyi s›n›rl› epiteloid tipte nonkazeifiye granülomlard›r.[1]
Bronkoalveoler lavaj s›v›s›nda CD4/CD8 hücre oran›n›n 3.5’dan ve lenfosit oran›n›n %30-50’den yüksek olmas› da sarkoidoz tan›s›n› destekler, fakat mutlak tan›sal de¤ildir.[20] Tüberkülin deri testi özellikle aktif hastal›¤› olan
hastalarda anerjik bulunur.[1]
Seçilmifl olgularda galyum 67 sintigrafisi de tan›ya yard›mc› olabilir. Parotis ve lakrimal bezlerde aktivite tutuluma ba¤l› geliflen görünüm nükleer t›p terminolojisinde
“panda bulgusu” olarak adland›r›l›r. Benzer flekilde paratrakeal ve her iki yandaki hiler lenf bezlerinde aktivite tutulumuna ba¤l› geliflen sintigrafik görüntü, “lambda (Ï)” harfine benzedi¤i için, “lambda bulgusu” olarak adland›r›l›r.
“Panda” ve “lambda” bulgular›, sarkoidoz tan›s›n› destekleyen sintigrafik bulgular olarak klasik kitaplara geçmifltir.[1]
MRG ve direk radyografiler kemik lezyonlar›n›n tespitinde yararl›d›r; fakat henüz özgün tan›sal bir algoritma tan›mlanmam›flt›r. Teknesyum-99 difosfat sintigrafisi de,
kemik tutuluflunun tespitinde kullan›labilir. Sarkoid kas
tutuluflunun gösterilmesinde MRG, BT ve PET yard›mc›
olabilir. Asl›nda PET birçok dokuda sarkoid lezyonlar›n
varl›¤›n› araflt›rmada kullan›labilir. Eklem ultrasonografisi
de, periartrit ay›r›c› tan›s›nda yard›mc› olabilir.[22,24]
Kveim-Siltzbach deri testi hastalar›n %50-70’inde hastal›¤›n erken döneminde pozitiftir. Ancak iyi standardize
edilmedi¤i ve %5 oran›nda yanl›fl pozitiflik gösterdi¤i için
günümüzde pek kullan›lmamaktad›r.[1,6,7]
Ay›r›c› Tan›
Sarkoidozda granülomlar birçok sistemi tutabildi¤i ve
çok farkl› bulgular ortaya ç›kabildi¤i için, ay›r›c› tan› listesi
oldukça genifltir. Sistemik inflamasyon bulgular› ile seyretti¤i için öncelikle sistemik enfeksiyonlar, di¤er otoimmun
hastal›klar ve maligniteler ile ay›r›c› tan› yap›lmal›d›r. Eritema nodosum ve artrit birlikteli¤inde, hiler lenfadenopati
yok ise, sarkoidoz ay›r›c› tan›s›nda inflamatuvar barsak hastal›klar›, ilaç reaksiyonlar› ve koksiidomikozis, histoplazmozis, psittakozis gibi sistemik mantar enfeksiyonlar› d›fllanmal›d›r. Yap›sal semptomlar ve periferik, a¤r›s›z lenfadenopatiler nedeniyle lenfomalar ile ay›r›c› tan› yap›lmal›d›r. Gastrointestinal sistemde granülomatöz ülserler veya
kitleler nedeniyle gastrointestinal sistem maligniteleriyle
kar›flabilir. Hepatosplenomegali, kolestaz ve portal hipertansiyon nedeniyle de kronik karaci¤er hastal›klar› ile kar›flabilir. Tiroid bezi, pankreas, periton ve böbrek tutulufllar›
da kar›fl›kl›klara yol açabilir. Sarkoidozun litik ve/veya sklerotik kemik lezyonlar›n›n ay›r›c› tan›s›nda özellikle multiple myelom, lenfoma ve kemik metastazlar› ak›lda bulundurulmal›d›r. Ay›r›c› tan›da histolojik tan› önemlidir.[1,2,7]
Serum ACE yüksekli¤inin, sarkoidoz d›fl›nda Gaucher
hastal›¤›, lepra, silikozis, karaci¤er sirozu, histoplazmozis,
aspergillozis, diabetes mellitus ve HIV enfeksiyonu gibi
hastal›klarda da olabilece¤i unutulmamal›d›r.[1]
Sarkoidozun periferik artriti, romatoid faktör pozitifli¤i de oldu¤u için RA ile kar›flabilir. Ayak bile¤i artriti, aksiyal tutulufl, sakroiliit ve sosis parmak gibi bulgular nedeniyle, spondilartrit grubu hastal›klarla kar›flabilir. Artritli
bir sarkoidoz olgusunda, sarkoid deri lezyonlar› da oldu¤unda, psoriyazis ve psoriyatik artrit tan›lar› akla gelebilir.[2]
Sarkoidoz seyrinde baz› olgularda tükürük bezleri tutulabildi¤i, parotis bezinde büyüme olabildi¤i ve sikka semptomlar› ortaya ç›kabildi¤i için, SjS ile de ay›r›c› tan› gereklidir. Baz› ipuçlar› ayr›mda yard›mc› olabilir. Örne¤in üveit varl›¤› sarkoidoz lehine; anti-Ro ve anti-La antikor pozitifli¤i SjS lehine kabul edilebilir. Minör tükürük bezi biyopsisi de ay›r›c› tan›da önemli olabilir. Hem sarkoidozda, hem
de SjS’da parotis bezinin uyar›lm›fl salg› fonksiyonu azal›r;
fakat bezde globüler siyalektazi olmas› ve azalm›fl salg›da
sodyum yo¤unlu¤unun yüksek olmas› SjS lehinedir.[39]
Sarkoidoza ba¤l› vaskülitin, primer granülomatöz vaskülitlerden ay›rt edilmesi çok zordur. Çünkü histolojik
olarak ikisinde de granülomatöz lezyonlar görülecektir.
Gerçekten de, sarkoidozun oral, faringeal ve nazal mukoza tutuluflu, s›n›rl› Wegener granülomatozu (granülomatöz polianjiitis) ile kar›flabilir Damar duvar›nda nekroz
olup olmamas›, anjiyografik bulgular, di¤er sistemlerle ilgili klinik ve laboratuar bulgular ay›r›mda yard›mc› olabilir. Özellikle pANCA pozitifli¤inin vasküliti olmayan sarkoidoz hastalar›nda da görülebilece¤i unutulmamal›d›r.[2,37]
Multisistemik tutulufl ve özellikle deri lezyonlar› nedeniyle, sarkoidoz SLE ile de kar›flabilir. Ancak SLE serolojisi ay›r›c› tan›da yard›mc› olacakt›r. Bunun da ötesinde,
SLE ve sarkoidoz birlikte de görülebilir. Sarkoidozlu hastalarda yüzde kelebek deri döküntüsü ve diskoid lezyonlar
birlikte görüldü¤ü zaman bu olas›l›k akla gelmelidir.[40]
Sarkoid artrit ve gut artriti birlikte olabilece¤i gibi, sarkoid artrit gut artritini taklit de edebilir. Sarkoidoz ile gut
artritinin kar›flabilmesinin en önemli nedeni hiperürisemidir ve muhtemelen sarkoidozda ürat metabolizmas›nda bozukluk olmas›na ba¤l›d›r. Eklem ponksiyonuyla al›nacak sinoviyal s›v›da fagosite edilmifl monosodyum ürat kristallerinin varl›¤› akut gut artriti tan›s›nda k›ymetlidir. Asl›nda
sarkoid artrit ve gut artriti aras›ndaki iliflki ilk defa 120 y›l
önce Jonathon Hutchinson taraf›ndan bir olgu sunumunda
ortaya konulmufltur. Bu olguda hastan›n böbrek yetmezli¤inin gut hastal›¤›na ba¤l› olabilece¤i bildirilmifltir. Ancak
sarkoidozda, hiperürisemi, hiperkalsemi ve böbrek tafllar›
nedeniyle böbrek yetmezli¤i de geliflebilir. [2,25,26,41]
Sarkoid myopati, polimyozit klini¤i ile karfl›m›za gelebilir. Sarkoid myopatide de, EMG anormallikleri ve kas
enzim yüksekli¤i görülebildi¤i için, ay›r›c› tan›da alt›n
standart kas biyopsisidir.[2,25,26]
Etyopatogenez
Birçok otoimmun hastal›kta oldu¤u gibi, sarkoidoz da
genetik yatk›nl›¤› olan bireylerde uygun çevresel faktörlerin eklenmesiyle ortaya ç›kar. Havayolu ile al›nan çam poleni, yer f›st›¤› tozu ve berilyum gibi çeflitli unsurlar›n ve
ayr›ca baz› enfeksiyöz ajanlar›n etiopatogenezde önemli oldu¤u düflünülmektedir. Özellikle Ebstein-Barr, Herpes ve
Adenovirüs gibi çeflitli viral ajanlar ve ayr›ca mikobakteriler bu konuda daha ön plana ç›kmaktad›r.[1] Newman ve
ark.’n›n çal›flmas›nda; tar›mla u¤raflanlarda, küflü ortamlarda çal›flanlarda ve böcek ilaçlar›yla temas öyküsü olanlarda
sarkoidozun daha çok görüldü¤ü bildirilmifltir. Buna karfl›l›k, sigara içimi ile sarkoidoz aras›nda negatif bir iliflki oldu¤u iddia edilmifltir.[42] Musellim ve ark.’n›n çal›flmas›nda
da, sarkoidoz hastalar›n›n %75’inin sigara içmedi¤i gösterilmifltir.[3]
Sarkoidozdan sorumlu tek bir gen gösterilememifltir.
HLA-A1, B8, DR3 haplotipi ve DR17 beyazlarda; DRw52
Japon’larda; DPB1*0201 Afrika kökenli Amerika’l› hastalarda, artm›fl sarkoidoz riski ile iliflkili bulunmufltur. HLADR3 ve DQ2 ile Löfgren sendromu aras›nda ve HLADR5 ile kronik hastal›k aras›nda iliflki gösterilmifltir.[13] Son
çal›flmalarda annexin 11 geni üzerinde de durulmaktad›r.[43]
Birinci dereceden akrabalarda sarkoidoz riskinin artm›fl
oldu¤u ve monozigotik ikizlerdeki konkordans›n (0.148),
dizigotik ikizlerden (0.012) daha yüksek oldu¤u gözlenmifltir.[44] Ailesel birliktelik %1-3 olarak bildirilmifltir.[3,4]
Sarkoidoz TH1 a¤›rl›kl› bir hastal›kt›r. Antijenin CD4
pozitif T lenfositleri taraf›ndan tan›nmas› hastal›¤›n tetiklenmesinde kritik basamakt›r. ‹nflamatuvar süreç esnas›n-
RAED Dergisi / RAED Journal • Cilt / Volume 5 • Say› / Issue 2 • Aral›k / December 2013
53
da TNF-α, INF-γ, IL-2, TGF-β, IL-8, IL-12, IL-10 ve
IL-23 gibi sitokinlerin üretimi artar.[20] Bu sitokinler aras›nda özellikle IL-1β, INF-γ ve TNF-α granülom oluflmas›nda ve idamesinde önemli sitokinlerdir. IL-12 düzeyi de,
hem hasta serumlar›nda, hem de bronko alveoler lavaj mayilerinde yüksek bulunmufl olup, hastal›¤›n patogenezinde
önemli yeri oldu¤u gösterilmifltir.[45]
Tedavi
Sarkoidozun kesin sebebi bilinmedi¤inden tedavisi de
ampiriktir. Kortikosteroidler dahil, sarkoidoz tedavisinde
kullan›lan hiçbir ajan için FDA onay› yoktur.[1] Bununla
paralel olarak, sarkoidoz tedavisinde kontrollü çal›flmalar
ve kan›ta dayal› t›p verisi de azd›r. Bu nedenle tedavi planlanmas›nda uzman görüflü ve bilgi birikimi önemlidir. Tedaviyi planlarken hastal›¤›n bafllang›ç flekli, ilerlemesi, organ tutulumlar› ve mevcut semptomlar göz önünde bulundurulmal›d›r. Hastal›k bafllang›c›nda fliddetli semptomlar›
ve ciddi organ tutuluflu olan hastalarda tedaviye hemen
bafllanmal›d›r. Bu ba¤lamda semptomatik pulmoner tutulufl, malign hiperkalsemi, üveit, nörosarkoidoz, ciddi kardiyak tutulufl, lupus perniyo gibi kutanöz bulgular, karaci¤er ve dalak tutuluflu, fliddetli üst hava yolu tutuluflu ve ciddi lokomotor system tutuluflu gibi bulgular›n varl›¤›nda
ilaçs›z izlem süreci olmamal›d›r. Di¤er yandan baz› yazarlar iyi prognozlu hastalar›n spontan remisyona girme ihtimali oldu¤undan, yaflamsal organ tutuluflu ve önemli yak›nmas› olmayan hastalar›n 3-6 ay süreyle tedavisiz izlenebilece¤ini öne sürmektedir.[46] Bu nedenle asemptomatik,
radyolojik olarak akci¤er tutuluflu olan hastalarda tedaviye
karar vermek için hastalar›n belirli bir süre izlenmesi önerilmektedir.[46] Örne¤in ACCESS kohort’unda iki y›l takip
edilen hastalar›n sadece %16’s›nda gö¤üs radyografisinde
progresyon ve %11’inde spirometrik de¤erlerde bozulma
görülmüfltür.[47] Önerilen iki y›ll›k izlem süresi, yeni organ
tutuluflunu tespit etmek aç›s›ndan da önemlidir. ACCESS
çal›flmas›nda 2 y›ll›k izlem süresince %23 oran›nda yeni
organ tutulumu saptanm›flt›r.[47]
Sarkoidozda tedaviye erken bafllanmas›n›n, remisyon
aç›s›ndan bir avantaj olup olmad›¤›yla ilgili veriler de çeliflkilidir. Afrika kökenli Amerika’l› hastalarda yap›lan bir çal›flmada KS ile remisyon sa¤lanan hastalar›n %74’ünde;
spontan remisyon sa¤lanan hastalar›n ise %8’inde relaps
görüldü¤ü ortaya konulmufltur.[48]
Sarkoidoz tedavisinde genel kabul gören bir tedavi algoritmas› ve tedavide kullan›lan ilaçlar›n uygun doz ve kullan›m süresi ile ilgili tam bir fikir birli¤i yoktur. Kortikosteroidler bu hastal›k için ilk basamakta ve en yayg›n kullan›lan ajanlard›r. Pulmoner tutulumda hastalar›n %70’inden fazlas› KS tedaviye olumlu yan›t verir. Fakat doz azalt›m›nda veya kesme durumunda %25-50 oran›nda nüks
bildirilmifltir.[1] Kullan›lacak KS dozu ve konusunda tam bir
54
Tarhan F, Keser G. Romatolog gözüyle sarkoidoz
fikir birli¤i olmamas›na ra¤men, günlük 20-40 mg prednizolon tedavisi ile bafllanabilir.[38] Pulmoner tutulumlu hastalarda günlük 20 mg üzerinde dozlar genellikle gerekmemesine ra¤men, kardiyak ve nörolojik tutulumlarda günlük
prednizolon doz gereksinimi 20 mg üstüne ç›kabilir. Sonras›nda, semptomlar› kontrol alt›na tutacak en düflük KS
dozuna inmek hedeflenmelidir. Önerilen KS tedavi süresi
ve doz azaltma flemalar› farkl›d›r. Baz› yazarlar tedavinin
bafllamas›ndan sonra 6 ay içinde KS dozunun azalt›larak
kesilmesini önerirken, baz› yazarlar ise relaps riskine karfl›
tedavinin en az 1 y›l sürdürülmesini önermektedir.[46,49]
Kortikosteroid tedavisi ile hastal›k aktivitesi ve bulgular› kontrol alt›na al›namayan, KS dozunun azalt›lma aflamas›nda sarkoidozun alevlendi¤i ve KS tedavisine ba¤l›
yan etkilerin ön planda oldu¤u hastalarda, ikinci basamak
ilaçlar kullan›labilir. Bu grup ilaçlar aras›nda klorokin
(KQ), hidroksiklorokin (HKQ), metotreksat (MTX), azatiyopirin (AZA), leflunomid (LEF), mikofenolat mofetil
(MMF), siklosporin (CSA), pentoksifilin ve minosiklin say›labilir. Tedaviye dirençli ve daha a¤›r olgularda siklofosfamid (CYP), anti-TNF ajanlar, rituksimab (RTX) ve talidomid kullan›m› da bildirilmifltir.[50]
Antimalaryal ilaçlardan KQ ve HKQ’in etkinli¤i kutanöz sarkoidoz ve hiperkalsemi tedavisinde gösterilmifltir.[51,52] Ciddi pulmoner, kutanöz, hepatik, nörolojik, oküler ve kardiyak sarkoidoz olgular›nda MTX tedavisi etkili
bulunmufltur.[53-55] Pulmoner sarkoidozlu 11 hastada yap›lan bir çal›flmada, AZA ve KS kombinasyon tedavisine
olumlu yan›t al›nd›¤› bildirilmifltir.[56] Sarkoid üveitli yedi
hastada, MMF tedavisine olumlu yan›t bildirilmifltir.[57] Bir
baflka çal›flmada da, pulmoner ve oküler tutulumu olan 32
sarkoidoz hastas›na tek bafl›na veya MTX ile birlikte LEF
tedavisi verilmifltir. Sadece LEF verilen 17 hastan›n 12’sinde; MTX + LEF kombinasyonu verilen 15 hastan›n 13‘ünde remisyon saptanm›flt›r.[58] Siklofosfamid tedavisinin nörosarkoidozda,[59] minosiklin tedavisinin ise kutanöz sarkoidozda[60] etkili oldu¤u bildirilmifltir.
Sarkoidozun lokomotor sistem tutuluflunun tedavisine
göz at›ld›¤›nda, akut sarkoid artritinin seyrinin iyi oldu¤u
ve tedavide genellikle indometazin gibi NSA‹‹’lar›n yeterli oldu¤u söylenebilir. Baz› olgularda kolflisin tedavisinin de
atak süresini k›saltt›¤› bildirilmifltir.[1] Kronik sinovit varl›¤›nda ise, ek olarak düflük doz KS tedavisi gerekebilir. KS
tedavisine de direnç gösteren artrit varl›¤›nda, baflta MTX
ve antimalaryal ajanlar olmak üzere, LEF ve AZA gibi temel etkili ve ‹S ajanlar kullan›labilir.[2]
Sweiss ve ark. sarkoid artritli hastalarda, ilk aflamada
NSA‹‹ ve KS tedavisinin bafllanmas›n›, yan›t al›n›rsa bu flekilde devam edilmesini, direnç veya yan etki varl›¤›nda
MTX tedavisine geçilmesini, gerekirse KS dozunun art›r›lmas›n› ve MTX etkisiz kal›rsa veya sorun ç›karsa di¤er bir
temel etkili ilac›n kullan›lmas›n› önermifltir.[2] Bu da sonuç
vermez ise, bu durumda biyolojik ajanlar önerilmektedir.
Osteosarkoidozun tedavisi ise daha zordur. Kortikosteroidler fliflli¤i geriletse de, kemik y›k›m›n› tamamen düzeltemezler. Baz› olgularda MTX ve antimalaryal ajanlar›n
yararl› olabildi¤i bildirilmifltir.[1]
Akut sarkoid miyozit KS tedavisine, kronik ve nodüler
miyopatilere göre daha iyi yan›t vermektedir. Akut sarkoid miyozit tedavisinde MTX’›n etkili oldu¤u gösterilmifltir.[25] fiiddetli ve semptomatik kronik ve nodüler myozit
tedavisinde de MTX ve AZA kullan›lmaktad›r, fakat ideal
bir tedavi stratejisi henüz oluflturulamam›flt›r.[61]
Eritema nodosum tedavisinde indometazin gibi
NSA‹‹’lar, kolflisin ve düflük doz KS’ler yararl› olur. Sarkoid vaskülitinin tedavisinde KS’ler ilk seçenektir, fakat
doz ve kullan›m süresi hakk›nda kesin bir veri yoktur.[2]
Relaps s›k görülmektedir. Dirençli olgularda AZA, CYP
gibi ‹S ajanlar ve RTX denenebilir.[62]
TNF-α sarkoidozda granülom oluflmas›nda ve granülomun varl›¤›n›n sürdürülmesinde önemli bir stokindir.
Anti TNF-α tedaviler, dirençli olgularda kullan›lmaktad›r.
‹nfliximab konvansiyonel tedaviye dirençli deri, kalp, göz,
eklem ve nörolojik tutulumlu hastalarda etkili bulunmufltur.[63,64] Etanersept ile yap›lan çal›flmalarda sonuçlar çok iyi
olmamas›na ra¤men, olgu bildirimlerinde tedaviye dirençli sarkoid artrit[65] ve sarkoid vaskülit[66] tedavisinde baflar›l›
oldu¤u bildirilmifltir. Adalimumab ile sarkoid vaskülitli bir
olguda[67] ve multisitemik tutulumla seyreden sarkoidozlu
üç hastada baflar›l› sonuçlar bildirilmifltir.[68] Alveoler makrofajlardan TNF sal›n›m›n› bask›layan talidomid deri sarkoidozunda;[69] TNF üretimini bask›layan pentoksifilin ise
pulmoner sarkoidozda kullan›lm›fl ve etkili bulunmufltur.[70]
RTX tedavisinin etkinli¤ini gösteren klinik bir çal›flma
yoktur; veriler olgu sunumlar› ile s›n›rl›d›r.[71,72] Sarkoidoz
tedavisinde umut verici görünen di¤er biyolojik tedavi
ajanlar› aras›nda ustekinumab, apremilast, certolizumab,
golimumab ve bir fosfodiesteraz 4 inhibitörü olan apremilast say›labilir.[73,74]
Sonuç olarak; sarkoidozun tedavisi bireyseldir; semptomlara ve organ tutufluna göre belirlenir. Asemptomatik
hastalar›n bir süre izlenmesi önerilir. Baz› olgularda spontan remisyon geliflebilece¤i unutulmamal›d›r. Sarkoidozda
standardize edilmifl tedavi protokolleri de yoktur. Tedavi
alan veya almayan tüm hastalar, yeni organ tutulumlar› aç›s›ndan izlenmelidir.
‹laca ba¤l› sarkoidoz
Anti-TNF ajanlar tedaviye dirençli sarkoidoz hastalar›n›n tedavisinde baflar›yla kullan›lsa da, sarkoidoz hastal›¤›
olmayan ve baflka nedenlerle anti-TNF ajanlar› kullanan
baz› hastalarda bu tedaviye ba¤l› sarkoidoz geliflebildi¤i de
bildirilmifltir.[75] Bunun mekanizmas› tam olarak bilinmese
de, anti-TNF tedavisi sonucunda TNF-α ile IFN-α sito-
Tablo 3. Sarkoidozda kötü prognoz göstergeleri.
• 40 yafl üzeri
• Afrika kökenli Amerikal›lar
• Steroid tedavisi ihtiyac› olanlar
• Ekstra pulmoner tutulumu olanlar
- Kardiyak
- Nörolojik
- Lupus Pernio
- Splenomegali
- Hiperkalsemi
- Kemik tutulumu
• Pulmoner tutulum olanlar
- Evre 3-4 gö¤üs radyografi bulgular›
- Pulmoner Hipertansiyon
- Belirgin akci¤er fonksiyon bozuklu¤u
- Dispne (orta-fliddetli)
- Bronkoalveoler lavaj s›v›s›nda nötrofili varl›¤›
kinleri aras›ndaki dengenin bozulmas› ve sonuçta IFN-·
düzeyinin yükselmesi ile ilgili oldu¤u düflünülmektedir.
Gerçekten, IFN-α tedavisinde de sarkoidoz ortaya ç›kabilmektedir. Anti-TNF tedavisi zemininde geliflen sarkoidozun, patogenetik süreç aç›s›ndan anti-TNF tedaviye ba¤l›
psoriyazis veya lupus tablosu ile de benzerlik gösterdi¤i
düflünülmektedir.[76]
Prognoz
Ço¤u hastada spontan remisyon görülür (%60). Akut
sarkoidozlu hastalar spontan remisyona girme olas›l›klar›
daha fazlad›r. Löfgren sendromlu hastalar genellikle tedavisiz ve spontan remisyona girerler; prognoz iyidir.[46] Sarkoidoz hastalar›n›n %10-20’sinde KS tedavisi gerekir.
%10-30 olgu kronikleflir. Mortalite oran› %1-5 oran›nda
bildirilmifltir.[77] Tüm ölümlerin yar›s› ilerleyici pulmoner
hastal›k, di¤er yar›s› kardiyak/nörolojik hastal›k kaynakl›d›r. Tablo 3’te sarkoidozda kötü prognoz ile iliflkili özellikler gösterilmifltir.[50]
Kaynaklar
1. West SG. Sarcoidosis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen
JS, Weinblatt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology.
Edinburgh: Mosby; 2011:1641-51.
2. Sweiss NJ, Patterson K, Sawaqed R, et al. Rheumatologic manifestations of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2010;31:
463-73.
3. Musellim B, Kumbasar OO, Ongen G, et. al. Epidemiological
features of Turkish patients with sarcoidosis. Respir Med 2009;
103:907-12.
4. Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA, et al.; Case Control
Etiologic Study of Sarcoidosis (ACCESS) research group.
Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1885-9.
RAED Dergisi / RAED Journal • Cilt / Volume 5 • Say› / Issue 2 • Aral›k / December 2013
55
5. Baughman RP. Pulmonary sarcoidosis. Clin Chest Med 2004;25:
521-30.
6. Newman LS, Rose CS, Maier LA. Sarcoidosis. N Engl J Med
1997;336:1224-34.
7. Cox CE, Davis-Allen A, Judson MA. Sarcoidosis. Med Clin
North Am 2005;89:817-28.
8. Okumus G, Musellim B, Cetinkaya E, et al. Extrapulmonary
involvement in patients with sarcoidosis in Turkey. Respirology
2011;16:446-50.
9. Rothova A. Ocular involvement in sarcoidosis. Br J Ophthalmol
2000;84:110-6.
10. English JC 3rd, Patel PJ, Greer KE. Sarcoidosis. J Am Acad
Dermatol 2001;44:725-43.
11. Gullapalli D, Phillips LH 2nd. Neurologic manifestations of sarcoidosis. Neurol Clin 2002;20:59-83.
12. Baughman RP, Lower EE. Six-minute walk test in managing
and monitoring sarcoidosis patients. Curr Opin Pulm Med 2007;
13:439-44.
13. Visser H, Vos K, Zanelli E, et.al. Sarcoid arthritis: clinical characteristics, diagnostic aspects, and risk factors. Ann Rheum Dis
2002;61:499-504.
14. Spilberg I, Siltzbach LE, McEwen C. The arthritis of sarcoidosis. Arthritis Rheum 1969;12:126-37.
15. Gran JT, Bøhmer E. Acute sarcoid arthritis: a favourable outcome? A retrospective survey of 49 patients with review of the
literature. Scand J Rheumatol 1996;25:70-3.
16. Chatham W. Rheumatic manifestations of systemic disease:
Sarcoidosis. Curr Opin Rheumatol 2010;22:85-90.
17. Anandacoomarasamy A, Peduto A, Howe G, Manolios N,
Spencer D. Magnetic resonance imaging in Löfgren’s syndrome:
demonstration of periarthritis. Clin Rheumatol 2007;26:572-5.
18. Erb N, Cushley MJ, Kassimos DG, Shave RM, Kitas GD. An
assessment of back pain and the prevalence of sacroiliitis in sarcoidosis. Chest. 2005;127:192-6.
19. Wilcox A. Bharadwaj P, Sharma OP. Bone sarcoidosis. Curr
Opin Rheumatol 2000;12:321-30.
20. Bargagli E, Mazzi A, Rottoli P. Markers of inflammation in sarcoidosis: blood, urine, BAL, sputum and exhaled gas. Clin Chest
Med 2008;29:445-58.
21. Ugwonali OF, Parisien M, Nickerson KG, Scully B, Ristic S,
Strauch RJ. Osseous sarcoidosis of the hand: pathologic analysis
and review of the literature. J Hand Surg Am 2005;30:854-8.
22. Shorr AF, Murphy FT, Kelly WF, Kaplan KJ, Gilliland WR,
Shapeero LG. Osseous sarcoidosis clinical, radiographic, and
therapeutic observations. J Clin Rheumatol 1998;4:186-92.
23. Binicier O, Sari I, Sen G, et al. Axial sarcoidosis mimicking radiographic sacroiliitis. Rheumatol Int 2009;29:343-5.
24. Koyoma T, Ueda H, Togashi K, Umeoka S, Kataoka M, Nagai
S. Radiologic manifestations of sarcoidosis in various organs.
Radiographics 2004;24:87-104.
25. Torralba KD, Quismorio FP Jr. Sarcoidosis and the rheumatologist. Curr Opin Rheumatol 2009; 21:62-70.
26. Zisman DA, Shorr AF, Lynch JP 3rd. Sarcoidosis involving the
musculoskeletal system. Semin Respir Crit Care Med 2002;23:
555-7.
27. Le Roux K, Streichenberger N, Vial C, et al. Granulomatous
myositis: a clinical study of thirteen cases. Muscle Nerve 2007;
35:171-7.
28. Fayad F, Lioté F, Berenbaum F, Orcel P, Bardin T. Muscle
involvement in sarcoidosis: a retrospective and followup studies.
J Rheumatol 2006;33:98-103.
56
Tarhan F, Keser G. Romatolog gözüyle sarkoidoz
29. Sève P, Zénone T, Durieu I, Pillon D, Durand DV. Muscular
sarcoidosis: apropos of a case. Rev Med Interne 1997;18:984-8.
30. Moore SL, Teirstein AE. Musculoskeletal sarcoidosis: spectrum
of appearances at MR imaging. Radiographics 2003;23:1389-9.
31. Hoitsma E, De Vries J, van Santen-Hoeufft M, Faber CG,
Drent M. Impact of pain in a Dutch sarcoidosis patient population. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003;20:33-9.
32. Kurukumbi M, Weir RL, Kalyanam J, Nasim M, Jayam-Trouth.
A rare association of thymoma, myasthenia gravis and sarcoidosis: a case report. J Med Case Rep 2008 25;2:245.
33. Vattemi G, Tonin P, Marini M, et al. Sarcoidosis and inclusion
body myositis. Rheumatology (Oxford) 2008;47:1433-5.
34. Larue S, Maisonobe T, Benveniste O, Chapelon-Abric C,
Lidove O, Papo T, et al. Distal muscle involvement in granulomatous myositis can mimic inclusion body myositis. J Neurol
Neurosurg Psychatry 2011;82:674-7.
35. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Garcia-Carrasco M, Font J.
Sarcoidosis or Sjögren’s syndrome? Clues to defining mimicry
or coexistence in 59 cases. Medicine 2004;83:85-95.
36. Rudralingam M, Nolan A, Macleod I, Greenwood M, Heath N.
A case of sarcoidosis presenting with diffuse, bilateral swelling of
the salivary glands. Dent Update 2007;34:439-42.
37. Fernandes SR, Singsen BH, Hoffman GS. Sarcoidosis and systemic vasculitis. Semin Arthritis Rheum 2000;30:33-46.
38. Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the American
Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society
(ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other
Granulomatous Disorders (WASOG) adopted by the ATS Board
of Directors and by the ERS Executive Committee. Am J Respir
Crit Care Med 1999;160:736-55.
39. van de Loosdrecht A, Kalk W, Bootsma H, Henselmans JM,
Kraan J, Kallenberg CG. Simultaneous presentation of sarcoidosis and Sjögren’s syndrome. Rheumatology (Oxford) 2001;40:
113-5.
40. Maples CJ, Counselman FL. Lupus pernio. J Emerrg Med 2007;
33:187-9.
41. Baughman RP, Iannuzzi MC. Diagnosis of sarcoidosis: when is
a peek good enough? Chest 2000;117:931-2.
42. Newman LS, Rose CS, Bresnitz EA, et al.; ACCESS Research
Group. A case control etiologic study of sarcoidosis: environmental and occupational risk factors. Am J Respir Crit Care Med
2004;170:1324-30.
43. Hofmann S, Franke A, Fischer A, et al. Genome-wide association study identifies ANXA11 as a new susceptibility locus for
sarcoidosis. Nat Genet 2008;40:1103-6.
44. Sverrild A, Backer V, Kyvik KO, et al. Heredity in sarcoidosis: a
registry-based twin study. Thorax 2008;63:894-6.
45. Shigehara K, Shijubo N, Ohmichi M, et al. IL12 and IL18 are
increased and stimulated IFNγ production in sarkoid lungs. J
Immunol 2003;166:642-9.
46. Hunninghake GW, Gilbert S, Pueringer R, et al. Outcome of
the treatment for sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1994;
149:893-8.
47. Judson MA, Baughman RP, Thompson BW, et al. ACCESS
Research Group. Two year prognosis of sarcoidosis: the
ACCESS experience. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003;
20:204-11.
48. Gottlieb JE, Israel HL, Steiner RM, Triolo J, Patrick H.
Outcome in sarcoidosis. The relationship of relapse to corticosteroid therapy. Chest 1997;111:623-31.
49. Winterbauer RH, Kirtland SH, Corley DE. Treatment with
corticosteroids. Clin Chest Med 1997;18:843-51.
50. Lazar CA, Culver DA. Treatment of sarcoidosis. Semin Respir
Crit Care Med 2010;31:501-18.
51. Zic JA, Horowitz DH, Arzubiaga C, King LE Jr. Treatment of
cutaneous sarcoidosis with chloroquine. Review of the literature.
Arch Dermatol 1991;127:1034-40.
52. Adams JS, Diz MM, Sharma OP. Effective reduction in the
serum 1,25-dihydroxyvitamin D and calcium concentration in
sarcoidosis-associated hypercalcemia with short-course chloroquine therapy. Ann Intern Med 1989;111:437-8.
53. Baughman RP, Lower EE. Alternatives to corticosteroids in the
treatment of sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis
1997;14:121-30.
54. Lower EE, Baughman RP. Prolonged use of methotrexate for
sarcoidosis. Arch Intern Med 1995 24;155:846-51.
55. Dev S, McCallum RM, Jaffe GJ. Methotrexate treatment for sarcoid-associated panuveitis. Ophthalmology 1999;106:111-8.
56. Müller-Quernheim J, Kienast K, Held M, Pfeifer S, Costabel U.
Treatment of chronic sarcoidosis with an azathioprine/prednisolone regimen. Eur Respir J 1999;14:1117-2.
57. Bhat P, Cervantes-Castañeda RA, Doctor PP, Anzaar F, Foster
CS. Mycophenolate mofetil therapy for sarcoidosis-associated
uveitis. Ocul Immunol Inflamm 2009;17:185-90.
58. Baughman RP, Lower EE. Leflunomide for chronic sarcoidosis.
Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004;21:43-8.
59. Doty JD, Mazur JE, Judson MA. Treatment of corticosteroidresistant neurosarcoidosis with a short-course cyclophosphamide
regimen. Chest 2003;124:2023-6.
60. Bachelez H, Senet P, Cadranel J, Kaoukhov A, Dubertret L. The
use of tetracyclines for the treatment of sarcoidosis. Arch
Dermatol 2001;137:69-73.
61. Nemoto I, Shimizu T, Fujita Y, et al. Tumour-like muscular sarcoidosis. Clin Exp Dermatol 2007;32:298-300.
62. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus
cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J
Med 2010;363:221-32.
63. Agarwal S, Bhagat S, Dasgupta B. Sarcoid sacroillitis: succesfull
treatment with infliximab. Ann Rheum Dis 2009;68:283.
64. Sodhi M, Pearson K, White ES, Culver DA. Infliximab therapy
rescues cyclophosphamide failure in severe central nervous system sarcoidosis. Respir Med 2009;103:268-7.
65. Hobbs K. Chronic sarcoid arthritis treated with intraarticular
etanercept. Arthritis Rheum 2005;52:987-8.
66. Sweiss NJ, Welsch MJ, Curran JJ, Ellman MH. Tumor necrosis
factor inhibition as a novel treatment for refractory sarcoidosis.
Arthritis Rheum 2005;53:788-91.
67. Bejerano C, Blanco R, González-Vela C, Agüero R, Carril JM,
González-Gay MA. Refractory polymyalgia rheumatica as presenting manifestation of large-vessel vasculitis associated to sarcoidosis. Successful response to adalimumab. Clin Exp
Rheumatol 2012;30(1 Suppl 70):94-7.
68. Lahmer T, Knopf A, Lanzl I, Heemann U, Thuermel K. Using
TNF-alpha antagonist adalimumab for treatment of multisystem
sarcoidosis: a case study. Rheumatol Int 2012;32:2367-70.
69. Carlesimo M, Giustini S, Rossi A, Bonaccorsi P, Calvieri S.
Treatment of cutaneous and pulmonary sarcoidosis with thalidomide. J Am Acad Dermatol 1995;32(5 Pt 2):866-9.
70. Zabel P, Entzian P, Dalhoff K, Schlaak M. Pentoxifylline in
treatment of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:
1665-9.
71. Lower EE, Baughman RP, Kaufman AH. Rituximab for refractory granulomatous eye disease. Clin Ophthalmol 2012;6:16138.
72. Dasilva V, Breuil V, Chevallier P, Euller-Ziegler L. Relapse of
severe sarcoidosis with an uncommon peritoneal location after
TNF-alpha blockade. Efficacy of rituximab, report of a single
case. Joint Bone Spine 2010;77:82-3.
73. Bargagli E, Olivieri C, Rottoli P. Cytokine modulators in the
treatment of sarcoidosis. Rheumatol Int 2011;31:1539-44.
74. Baughman RP, Judson MA, Ingledue R, Craft NL, Lower EE.
Efficacy and safety of apremilast in chronic cutaneous sarcoidosis. Arch Dermatol 2012;148:262-4.
75. Gifre L, Ruiz-Esquide V, Xaubet A Gómez-Puerta JA, Hernández
MV, Sanmartí R. Lung Sarcoidosis induced by TNF antagonists
in rheumatoid arthritis: a case presentation and a literature review.
Arch Bronchoneumol 2011;47:208-212.
76. Fok KC, Ng WW, Henderson CJ, Connor SJ. Cutaneous sarcoidosis in a patient with ulcerative colitis on infliximab. J
Crohns Colitis 2012;6:708-12.
77. Dempsey OJ, Paterson EW, Kerr KM, Denison AR. Sarcoidosis.
BMJ 2009;339:b3206.
RAED Dergisi / RAED Journal • Cilt / Volume 5 • Say› / Issue 2 • Aral›k / December 2013
57