Clinical Chemistry 61:4 Klinik Vaka Çalışması 584

Klinik Vaka Çalışması
Clinical Chemistry 61:4
584-588 (2015)
Beyin Metastazları Bulunan 78 Yaşında Kadın Hasta
Laura J. Tafe1,2,3* ve Gregory J. Tsongalis1,2,3
Patoloji Bölümü ve Norris Cotton Kanser Merkezi, Dartmouth-Hitchcock Tıp Merkezi, Lebanon, NH ve
Dartmouth Geisel Tıp Fakültesi, Hanover, NH.
*
Yazarın iletişim adresi: Department of Pathology, Dartmouth-Hitchcock Medical Centre, One Medical Center
Dr., Lebanon, NH 03756. E-posta [email protected].
2 Temmuz 2014’te alındı; 28 Ekim 2014’te kabul edildi.
DOI: 10.1373/clinchem.2014.229864
© 2014 American Association for Clinical Chemistry
İnsan genleri: EGFR, epidermal büyüme faktörü reseptörü; TP53, tümör proteini p53; ALK, anaplastik lenfoma
reseptörü tirozin kinaz; KRAS, Kirsten sıçan sarkomu viral onkojen homoloğu; ERBB2, erb-b2 reseptörü tirozin
kinaz 2; BRAF; B-Raf protoonkojen, serin/treonin kinaz.
5
Standart dışı kısaltmalar: TKI, tirozin kinaz inhibitörü; PFS, ilerleme görülmeyen yaşam süresi; NSCLC, küçük
hücreli olmayan akciğer kanseri.
4
OLGUNUN TARİFİ
Hiç sigara içmemiş 78 yaşında kadın hastaya 2011
yılında evre lllC düşük dereceli endometrioid tip
endometriyal kanser tanısı konmuş, ameliyat
edilmiş, ardından vajen güdüğü brakiterapisi ve
adjuvan kemoterapi uygulanmıştır. Özgeçmişinde
hipertiroidizm
ve
hipertansiyon
öyküsü
bulunmaktadır.
Hasta 2013 yılında bulantı ve başın arka bölümünde
ağrı yakınmaları ile başka bir hastaneye
başvurmuştur. Bilgisayarlı beyin tomografisinde
serebellar bir kitle saptanmış ve ileri tetkik ve
tedavi
için
kurumumuza
gönderilmiştir.
Görüntüleme çalışmalarında ayrıca sol akciğer
perihiler bölgede, yaklaşık 5 cm çapında, primer
bronkojenik malignensi olduğu düşünülen bir kitle,
karaciğer sağ lobunda, sınırları iyi belirlenemeyen,
yaklaşık 3 cm çapında, primer ya da metastatik
olabileceği değerlendirilen ikinci bir kitle ve
torakolomber omurlarda çok sayıda sklerotik kemik
metastazı bulunduğu belirlenmiştir. Metastatik
lezyonları daha iyi değerlendirmek amacıyla beyin
MRG incelemesi yapılmıştır. Sağ serebellar
hemisferin iç ve alt bölümünde, 3 cm çapında, solid
ve kistik bileşenleri olan ve dördüncü ventriküle
belirgin bası uygulayan bir kitle belirlenmiştir. Sol
oksipital lobda, kontrastlanan, 1.7 cm çapında bir
kitle daha görülmüştür.
Sağ serebellar kitle eksize edilmiş ve patolojik
inceleme orta derecede diferansiye adenokarsinom
şeklinde
rapor
edilmiştir.
TTF-1
(tiroid
transkripsiyon faktör 1) pozitif, PAX-8 negatif
bulunduğundan akciğer kaynaklı bir adenokarsinom
metastazı olduğu düşünülmüştür.
HASTANIN TAKİBİ
Ion AmpliSeqTM Cancer Hotspot Panel v2
kullanılarak hastanın tümörünün genotipi saptanmış
ve ekzon 20 9-bp kesişiminde epidermal büyüme
faktörü
reseptörü
(EGFR)4
(c.2311_2312insGCGTGGACA,
p.D770_N771insSVD) ile tesadüfi bir tümör
protein p53 (TP53) mutasyonu (c.403C>T,
p.R135W) bulunduğu gösterilmiştir; genotipi
doğrulamak için başka bir inceleme yapılmamıştır.
YANITLANACAK SORULAR
1. Akciğer adenokarsinomlarının genotipinin
belirlenmesinin tedavi seçimindeki rolü nedir?
2. Birincil ve ikincil direnç arasındaki farkı
tanımlayın.
Tablo 1. EGFR ekzon 18-21 arasında yer alan, en
sık görülen duyarlaştırıcı ve direnç oluşturucu
mutasyonlardan bazıları.a
EGFR
Mutasyonlar
3. Akciğer adenokarsinomları için moleküler
patoloji laboratuvarında hangi gen mutasyonları
rutin inlelenmelidir?
Ekzonu
Duyarlaştırıcı
Direnç Oluşturucu
TARTIŞMA
18
p.G719
p.E709
19
Çerçeve içi
p.D761Y
20
Nadir
Eklenmeler,
Akciğer kanserlerinde moleküler genotipleme
günümüzde artık bakım standardıdır ve tedavi bu
sürecin
bulguları
doğrultusunda
kişiselleştirilmektedir. Uluslararası Akciğer Kanseri
Çalışma
Derneği/Moleküler
Patoloji
Derneği/Amerikan Patologlar Birliği tarafından
yayınlanan son kılavuzlarda adenokarsinom
histolojisine sahip tüm tümörlerde (adenoskuamöz,
adeno-küçük hücreli nöroendokrin ve kötü
diferansiye olanlar da dahil) en azından EGFR ve
anaplastik lenfoma reseptör tirozin kinaz (ALK)
testlerinin yapılması önerilmektedir. Sıklığı >%1
olan
EGFR
mutasyonları
rutin
olarak
incelenmelidir.
En sık rastlanan EGFR mutasyonları reseptör kinaz
bölgesini kodlayan 18-21 ekzonlarda görülür. Bu
mutasyonlar etkinleştirici ya da yönlendirici
mutasyonlardır ve MAPK (mitojen ile aktive olmuş
kinaz
benzeri
protein)
ile
PI3K/AKT
(fosfatidilinozid-3-kinaz/protein
kinaz
B)
yolaklarının aşağı akım etkinleştirilmesine yol açar.
Literatürde duyarlaştırıcı ve direnç oluşturucu
mutasyonlarla ilgili yeteri kadar bilgi varken, daha
nadir görülen mutasyonlar hakkında pek veri
yoktur. Bu da günlük uygulamalarında bu tür
hastalarla karşılaşan hekimler için sorun
oluşturmaktadır. Daha sık görülen EGFR ekzon 21
p.L858R nokta mutasyonu ve ekzon 19 çerçeve içi
delesyonunun tersine (her ikisi de duyarlaştırıcı ya
da direnç oluşturucu mutasyonlardır), EGFR ekzon
20 bağlanmaları
genellikle tirozin kinaz
inhibitörlerine (TKI)5 yanıtın azalması ya da
kaybolması ile karakterize birincil direnç ile
birliktedir. Bir başka ekzon 20 mutasyonu olan
p.T790M, etkinleştirici EGFR mutasyonu bulunan
ve başlangıçta TKI tedavisine yanıt veren, sonra
direnç geliştiren hastalarda bu değişikliğe neden
olduğu iyi bilinen bir durumdur. EGFR ekzon 1821 arasında yer alan duyarlaştırıcı ve direnç
oluşturucu mutasyonlardan en sık görülenler Tablo
1’de sıralanmıştır.
silinmeler
p.Q787R,
p.T790M
21
a
p.L858R,
p.L861Qb
p.T854A, p.H870R
Massarelli ve arkadaşlarından uyarlanmıştır.
b
EGFR ekzon 21 p.L861Q mutasyonu erlotinib ve
gefitinibe dirençli gibi görünmektedir, ancak ikinci
kuşak geri dönüşümsüz EGFR inhibitörü ile etkin
bir şekilde durdurulabilmektedir.
Akciğer adenokarsinomu bulunan hastaların %26’sında EGFR ekzon 20 eklenme mutasyonu
görüldüğü bildirilmiştir. Bu mutasyon türü tüm
EGFR mutasyonları içerisinde üçüncü en sık
rastlanan türdür (%5-11) ve diğer EGFR
mutasyonları gibi hiç sigara kullanmayanlarda
saptanır. Bunlar ekzonun proksimal bölgesindeki
763-775 kodonları etkileyen heterojen çerçeve içi
eklenmelerdir; yukarı doğru 20 farklı eklenme
bildirilmiştir. Eklenme mutasyonları C sarmalından
sonraki N lobunda görülmektedir; bu bölge EGFR
tirozin kinaz katalitik aktivitesinde önemli bir rol
oynamaktadır. Bir çalışmada bazı mutasyonların
doğrudan ilaç bağlanma cebini etkilediği,
bazılarınınsa ilaca bağlanma afinitesini azalttığı
lehine veriler elde elde edilmiştir. Bu hastalarda
erlotinibe yanıtın değişken olması bu heterojenite
ile ilişkili olabilir.
İleri evre (evre IV ya da nüks) akciğer kanseri
bulunan ve ortalama 30 izlenen 839 hasta ile
yapılan bir çalışmada ekzon 20 eklenme mutasyonu
bulunan 25 hastanın ortalama yaşam süresi 16.5 ay
olarak bulunmuştur. Bu süre daha sık görülen
EGFR mutasyonları bulunan hastalardan daha
kısadır (ortalama 33.0 ay, p=0.06), ancak hiç EGFR
mutasyonu olmayanlarla benzerdir (ortalama 20.0
ay, p=0.60). Bu hastaların sekizi erlotinib almıştır
ve görüntüleme çalışması yapılanların hiçbirinde
yanıt gözlenmemiştir.
Birkaç adet ikinci sıra TKI klinik çalışmalarda
denenmektedir. Afatinib ERBB reseptör tirozin
kinaz ailesinin tüm üyelerinin güçlü ve geri
dönüşümsüz bir inhibitörüdür. EGFR’nin katalitik
alanındaki sistin 797’ye kovalan olarak bağlanarak
ATP bağlanmasını engellemektedir. Tümör
modellerinde birinci sıra TKI tedavisine direnç
geliştiren
EGFR
p.L858R/p.T790M
ikili
mutasyonunda
etkili
olduğu
gösterilmiştir.
Ardından, afatinibin etkinliği ve güvenilirliği LUXLung programı olarak adlandırılan çok sayıda klinik
çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmaların
büyük bölümü gefitinib/erlotinib tedavisine direnç
geliştiren ileri evre akciğer kanseri olguları üzerine
odaklanmıştır.
LUX-Lung 2, 3 ve 6 numaralı olanlarında nadir
görülen EGFR mutasyonları bulunan 75 hasta
afatinib ile tedavi edilmiştir. Bağımsız bir gözden
geçirme nadir görülen EGFR mutasyonlarını üç
gruba ayırmıştır; p.T790M (n=14), ekzon 20
eklenmeleri (n=23) ve tüm diğer mutasyonlar
(n=38). Ekzon 20 eklenmesi görülenlerle
[ilerlemesiz yaşam süresi (PFS) ortalama 2.7 ay]
p.T790M mutasyonu bulunanlarda (ortalama PFS
2.9 ay) yanıt oranı düşüktür, ancak bazı hastalarda
kalıcı yarar sağlanmıştır. Afatinib başka bazı nadir
görülen p.G719X ve p.L861Q gibi mutasyonlarda
da sık görülen mutasyonlara benzer yanıt oranı ve
süresi sağlamıştır. Ekzon 20 mutasyonlarının diğer
geri dönüşümsüz EGFR inhibitörlerine (neratinib
ve PF00299804) yanıt oranı da benzer şekilde
düşüktür. Dolayısıyla, tedavi yaklaşımlarının ekzon
20 mutasyonlarına göre kişiselleştirilmesine
gereksinim vardır. Şu anda EGFR ekzon 20
mutasyonu bulunan küçük hücreli olmayan akciğer
kanseri (NSCLC) hastalarında AUY9222 [ısı şoku
proteini 90 (HSP90) inhibitörü] ile yürütülmekte
olan bir faz ll çalışması vardır. Bu ilaç onkojenik
yolaklarda yer alan proteinlerin proteazom aracılı
parçalanmasını tetikler. EGFR p.T790M tümörleri
için kullanılan ve mevcut EGFR inhibitörlerinden
farklı yapıdaki yeni seçenekler ya da bileşim
tedavileri ekzon 20 mutasyonları için de uygun
olabilir.
EGFR ekzon 20 eklenme mutasyonları akciğer
adenokarsinomları için KRAS (Kirsten sıçan
sarkom viral onkojen homologu), ERBB2 (erb-b2
reseptör tirozin kinaz), BRAF (B-Raf protoonkojen,
serin treonin kinaz) ve ALK füzyonları gibi diğer
bütün bilinen onkojen mutasyonlardan farklıdır. Bu
eklenmelerin bulunduğu hastalar sık kullanılan
gefitinib ve erlotinib gibi ilk sıra TKI tedavilerine
birincil direnç gösterir ve afatinib gibi ikinci sıra
TKI tedavilerine düşük ya da sınırlı (olasılıkla
eklenme geçişine bağlı olarak) yanıt verir.
Bu olguda cerrahi yatak ve oksipital kitle tüm beyin
radyoterapisi yerine radyocerrahi ile tedavi
edilmiştir. Bizim kurumumuz dışındaki bir medikal
onkolog başlangıçta altı kür pemetreksed
uygulamıştır. Beş ay sonra yeni bir beyin metastazı
görülmemesine rağmen sistemik hastalığında
belirgin bir gerileme olmadığından başka bir
kemoterapötik ajana geçilmiştir. EGFR ekzon 20
eklenme mutasyonlarını hedefleyen tedaviler halen
araştırma aşamasındadır. Bizim laboratuvarımızda
kullanılan AmpliSeqTM Cancer Hotspot panel v2
gibi analizler daha nadir görülen EGFR
mutasyonlarının da saptanmasını sağlayarak
doğrudan tedavinin yönlendirilmesini ve hastanın
klinik çalışmalara dahil edilmesini mümkün
kılacaktır.
HATIRLANACAK HUSUSLAR



EGFR aktive edici mutasyonları bulunan tüm
akciğer kanseri olguları TKI tedavisine aynı
yanıtı vermez; duyarlaştırıcı ya da birincil
veya ikincil direnç oluşturucu mutasyonlar
vardır.
Dolayısıyla
tümör
genotipinin
belirlenmesi tedavinin seçilmesinde önem
taşır.
Akciğer
kanserlerinde
EGFR
mutasyonlarının
ve
ALK
yeniden
düzenlemelerinin rutin olarak incelenmesine
yönelik öneriler vardır.
Başlangıçta TKI tedavisine yanıt veren
tümörlerde genellikle p.T790M mutasyonunun
mekanizması gibi ikincil direnç gelişir; bu
direncin üstesinden gelmek üzere klinik
çalışmalarda ikinci nesil TKI tedavileri ve
tedavi bileşimleri değerlendirilmektedir.
Yeni kuşak gen sıralama panelleri gibi
mutasyon analizleri daha nadir EGFR
mutasyonlarını saptamak için kullanılabilir;
böylece doğrudan tedavinin yönlendirilmesi
ve hastanın klinik çalışmalara dahil edilmesi
mümkün olabilir.
Yazar Katkıları: Tüm yazarlar bu makalenin
bilimsel içeriğine katkıda bulunduklarını ve şu üç
gereksinimi yerine getirdiklerini ifade eder: (a)
kavram ve tasarıma, verilerin toplanmasına veya
analiz edilmesi ve yorumlanmasına anlamlı katkı;
(b)
makalenin
bilimsel
içerik
açısından
hazırlanması ve gözden geçirilmesi; ve (c)
yayımlanma için nihai onay.
Yazarların Olası Çıkar Çatışması Beyanları:
Makalenin gönderilmesi aşamasında tüm yazarlar
Olası
Çıkar
Çatışması
Beyan
Formu’nu
doldurmuştur. Olası çıkar çatışmaları:
İstihdam veya Yöneticilik: L. J. Tafe, Dartmouth
Hitchcock Medical Center.
Danışmanlık: Bildirilmemiştir.
Hissedarlık: Bildirilmemiştir.
Onursal Ücretler: Bildirilmemiştir.
epidermal growth factor receptor mutations in nonsmall cell lung cancer and their mechanisms of
EGFR tyrosine kinase inhibitors sensitivity and
resistance. Lung Cancer 2013;80:235– 41.
4.
ArcilaME,NafaK,ChaftJE,RekhtmanN,LauC,Reva
BA,etal.EGFRexon20insertion mutations in lung
adenocarcinomas:
prevalence,
molecular
heterogeneity,
and
clinicopathologic
characteristics. Mol Cancer Ther 2013;12:220 –9.
5. Oxnard GR, Lo PC, Nishino M, Dahlberg SE,
Lindeman NI, Butaney M, et al. Natural history and
molecular characteristics of lung cancers harboring
EGFR exon 20 inser- tions. J Thorac Oncol
2013;8:179 – 84.
6.
PanY,ZhangY,LiY,HuH,WangL,LiH,etal.Prevalenc
e,clinicopathologiccharacter- istics, and molecular
associations of EGFR exon 20 insertion mutations
in East Asian patients with lung adenocarcinoma.
Ann Surg Oncol 21(Suppl 4):S490 – 6.
Araştırma Desteği: Bildirilmemiştir.
Uzman Tanıklığı: Bildirilmemiştir.
Patentler: Bildirilmemiştir.
Referanslar
1. Lindeman NI, Cagle PT, Beasley MB, Chitale
DA, Dacic S, Giaccone G, et al. College of
American Pathologists International Association for
the Study of Lung Cancer and Association for
Molecular Pathology. Molecular testing guideline
for selection of lung cancer patients for EGFR and
ALK tyrosine kinase inhibitors: guideline from the
Col- lege of American Pathologists, International
Association for the Study of Lung Cancer, and
Association for Molecular Pathology. J Mol Diagn
2013;15:415–53.
2. Sasaki H, Endo K, Takada M, Kawahara M,
Kitahara N, Tanaka H, et al. EGFR exon 20
insertion mutation in Japanese lung cancer. Lung
Cancer 2007;58:324 – 8.
3. Massarelli E, Johnson FM, Erickson HS,
Wistuba II, Papadimitrakopoulou V. Uncom- mon
7. Yasuda H, Park E, Yun CH, Sng NJ, LucenaAraujo AR, Yeo WL, et al. Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal
growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion
mutations in lung cancer. Sci Transl Med
2013;5:216ra177.
8. Chen X, Zhu Q, Zhu L, Pei D, Liu Y, Yin Y, et
al. Clinical perspective of afatinib in non-small cell
lung cancer. Lung Cancer 2013;81:155– 61.
9. Yang JCH, Sequist LV, Geater SL, Tsai CM,
Mok T Schuler MH, et al. Activity of afatinib in
uncommon epidermal growth factor receptor
(EGFR) mutations: findings from three prospective
trials of afatinib in EGFR mutation-positive lung
cancer. Oral session presented at: the World
Congress on Lung Cancer; 2013 Oct 27–31;
Sydney, Australia.
10. Yasuda H, Kobayashi S, Costa DB. EGFR exon
20 insertion mutations in non-small-cell lung
cancer: preclinical data and clinical implications.
Lancet Oncol 2012;13:e23–31.
Yorum
Geoffrey R. Oxnard*
Lowe Torakal Onkoloji Merkezi, Dana-Farber Kanser Enstitüsü, Boston, MA
*
Yazarın iletişim bilgileri: Dana-Farber Cancer Institute, 450 Brookline Ave, Boston, MA 02215. Faks 617-6325786; e-posta [email protected].
13 Ocak 2015’te alındı; 13 Ocak 2015’te kabul edildi.
DOI: 10.1373/clinchem.2014.234484
© 2015 American Association for Clinical Chemistry
Tümör genotipinin belirlenmesi ileri evre NSCLC olgularının tedavisinde temel bir bileşen haline gelmiştir ve
diğer kanser türleri için de gittikçe önem kazanmaktadır. Tafe ve Tsongalis tarafından sunulan bu olgu ise
genotipe göre yönlendirilen tedavinin sınırlılıklarının altını çizmektedir. Tüm genotipler mevcut yönlendirilmiş
tedavilere yanıt vermemektedir. EGFR mutasyonu ya da ALK yeniden düzenlenmesi bulunan NSCLC
olgularında görülen dramatik yanıtlar üzerine odaklanmak yanıltıcı olabilir. Tedaviden beklenen yanıtın elde
edilememesi çabaların boşa gitmesi anlamına gelir.
ERBB ailesine dahil iki kinazda ekzon 20 üzerine eklenmeler görülebilir. Bunlar EGFR ve ERBB2’dir. Bu
mutasyonlara sahip NSCLC olguları hiç sigara içmemiş olanlarda daha yaygın görülür. Bu hastaların
yönlendirilmiş tedavilerden daha fazla yarar görmesi beklenir. Bu genotiplere sahip NSCLC olgularında
yönlendirilmiş tedavi ile yanıt elde edildiğine dair tek tük yayınlar bulunmaktaysa da, kanıtlanmış bir etkinlikten
bahsedilemez; dolayısıyla standart tedavi hala sitotoksik kemoterapidir.
ABD’de EGFR veya ERBB2 ekzon 20 eklentileri bulunan NSCLC olguları neredeyse mezotelyom (nadir
görülen, ancak üzerinde oldukça fazla çalışma yapılmış bir hastalık) kadar sıktır. Ancak rutin olarak incelenen
bir durum olmadığından sıklığı göründüğünden daha fazla olabilir. Bu bulmacada Tafe ve Tsongalis tarafından
kullanılan yeni nesil sıralama paneli anahtar bir öneme sahip gibi görünmektedir. Bu panellerle nadir genotiplere
sahip hastalar belirlenerek onların dahil edildiği klinik çalışmalar yürütülmesi mümkün hale gelir. Paralel olarak
ilaç endüstrisinin de bu genotipler üzerine etkili olan yeni ajanlar keşfetmesine ihtiyaç vardır. Bu süreç işlemeye
başlamıştır: kısa bir süre önce Yasuda ve arkadaşları EGFR ekzon 20 eklenmesinin kristal yapısını ortaya
çıkarmışlardır. Bu aşama seçici küçük bir molekül inhibitörünü belirlemenin ilk basamağıdır. Bu tür çabaların
bir arada muhtaç hastalara uygulanacak etkin yönlendirilmiş tedavilere yönelik klinik çalışmalara zemin
oluşturacağı umudundayım.
Yazar Katkıları: Tüm yazarlar bu makalenin bilimsel içeriğine katkıda bulunduklarını ve şu üç gereksinimi
yerine getirdiklerini ifade eder: (a) kavram ve tasarıma, verilerin toplanmasına veya analiz edilmesi ve
yorumlanmasına anlamlı katkı; (b) makalenin bilimsel içerik açısından hazırlanması ve gözden geçirilmesi; ve
(c) yayımlanma için nihai onay.
Yazarların Olası Çıkar Çatışması Beyanları: Makalenin gönderilmesi aşamasında tüm yazarlar Olası Çıkar
Çatışması Beyan Formu’nu doldurmuştur. Olası çıkar çatışmaları:
İstihdam veya Yöneticilik: Bildirilmemiştir.
Danışmanlık: G. R. Oxnard. Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Clovis, Genentech ve Novartis.
Hissedarlık: Bildirilmemiştir.
Onursal Ücretler: Bildirilmemiştir.
Araştırma Desteği: Bildirilmemiştir.
Uzman Tanıklığı: Bildirilmemiştir.
Patentler: Bildirilmemiştir.
Referans
1. YasudaH,ParkE,YunCH,SngNJ,Lucena-AraujoAR,YeoWL,etal.Structural,biochem- ical, and clinical
characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer. Sci
Transl Med 2013;5:216ra177.
Yorum
Lynette M. Sholl*
Brigham ve Kadın Hastanesi ve Harvard Tıp Fakültesi, Patoloji Bölümü, Boston, MA.
Yazarın iletişim bilgileri: Brigham and Women’s Hospital, 75 Francis St., Boston, MA 02115. Faks 617-2779015; e-posta [email protected].
17 Aralık 2014’te alındı; 22 Aralık 2014’te kabul edildi.
DOI: 10.1373/clinchem.2014.234492
© 2014 American Association for Clinical Chemistry
Son on yılda duyarlılaştırıcı EGFR mutasyonları bulunan akciğer adenokarsinomlu hastalarda tirozin kinaz
inhibitörlerinin sitotoksik kemoterapiden daha etkili olduğunu gösteren çok sayıda, ileriye dönük, büyük ölçekli,
randomize çalışma yayınlanmıştır. Ancak, vahşi tip EGFR bulunan hastalar TKI ile tedavi edildiğinde sonuç
kötü olmaktadır. İleri evre akciğer adenokarsinomu bulunan hastalara EGFR mutasyon analizi yapılması
günümüzde bütün klinik kılavuzlarda yer almaktadır. Tafe ve Tsongalis’in olgularında görüldüğü gibi EGFR
mutasyonlarının bir alt grubunda tirozin kinaz inhibitörlerine direnç oluşturan bir reseptör aktive olmaktadır. Bu
durum nadir görülmekle birlikte onkologları standart tedavi tercihine ve hastaları klinik çalışma katılımına
yönlendirmeleri açısından önemlidir.
Geleneksel laboratuvar modellerinde tek bir gen veya değişken lokuslar incelendiğinden nadir görülen ekzon 20
eklenme mutasyonları atlanabilir. Gerçekte, akciğer adenokarsinomlarında en sık görülen EGFR ekzon 19 ve 21
mutasyonları, KRAS mutasyonları ve ALK yeniden düzenlemeleri gibi değişikliklerin öncelikli olarak bir
sıralama modelinde incelenmesi tercih edilir. Daha nadir görülen mutasyonlar incelenmeden küçük biyopsi
numunesi zaten tükenmiş olur. Ancak bu olguda kullanılan yeni nesil sıralama platformları bu dezavantajı
ortadan kaldırmaktadır. Sınırlı miktarda dokuda nadir görülenler de dahil olmak üzere tümörün tüm mutasyon
analizinin yapılması mümkün olmaktadır. Böyle bir platformla tesadüfen saptanan mutasyonlar (bu olgudaki
TP53 mutasyonu gibi) mevcut tedavi kılavuzlarında bir değişiklik oluşturmasa bile, bireysel düzeyde hastalığın
ve tedavi yanıtının daha iyi anlaşılmasına yardımcı olabilir.