Editörlerden

Transkript

Editörlerden

1
PAH BÜLTEN‹
Say›: 10
Ocak-Mart
Pulmoner
Vazoreaktivite Testi ve
Nitrik Oksit Kullan›m›
Editörlerden
2
6
21
23
25
‹diyopatik Pulmoner
Fibrozis’te Tedavi
Yaklafl›mlar›
Romatolojide
Kapilleroskopi
Uygulamalar›
Çocukluk Ça¤› PAH
Hastalar›nda
Sa¤kal›m
Olgularla
Pulmoner Arteriyel
Hipertansiyon (PAH)
2011
De¤erli Meslektafllar›m›z,
Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) Bülteni 10. say›s›na ulaflt›!
Bu say›y› sizlerle paylafl›yor olmaktan mutluluk duymaktay›z.
PAH bülteninin 10. say›s›n›n ilk yaz›s›nda “Pulmoner Vazoreaktivite Testi
ve Nitrik Oksit Kullan›m›”na, özellikle sizlerin PAH tan›s› koyman›zda ve
tedaviyi yönlendirmenizde önemli bir test oldu¤u için yer vermek istedik.
Yenilenen kriterlerin uzun dönemli kalsiyum kanal blokeri kullan›m›ndan fayda
görmeyecek PAH popülasyonunu göreceli olarak daha düflük oranda içermesi,
spesifik PAH tedavisinin önemini ve fayda görecek hasta say›s›n› da
art›rm›flt›r. Bu konudaki yaz›s› ile bültene katk›s›ndan dolay› Marmara
Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal›’ndan Say›n Prof. Dr.
Bülent Mutlu’ya teflekkür ederiz.
Di¤er konumuz “‹diyopatik Pulmoner Fibrozis’te (IPF) Tedavi
Yaklafl›mlar›”d›r. IPF yayg›n fibroza yol açan hastal›klar aras›nda en s›k
görüleni ve en ölümcül olan›d›r, mortalite oran› pek çok kanser türünden
fazlad›r. Herkesin fikir birli¤i içinde oldu¤u standart bir tedaviyi sa¤layacak ilaç
veya tedavi protokolü henüz bulunamam›flt›r. Bu say›da IPF tedavisinin
güçlükleri ele al›nmakta, denenmifl ve denenmekte olan tedavi yaklafl›mlar›
gözden geçirilerek, gelece¤e yönelik tedavi hedef ve stratejileri konusundaki
öneriler tart›fl›lmaktad›r.
“Romatolojide Kapilleroskopi Uygulamalar›”na ve de¤erlendirmesine de
bu say›m›zda yer verdik. T›rnak k›vr›m› kapilleroskopisi invazif olmayan,
yöntemine göre ekonomik olabilen ve Raynaud fenomeni olan hastalarda
Sistemik Skleroz baflta olmak üzere otoimmün ba¤ dokusu hastal›klar›n›n
erken tan›s›nda duyarl›l›¤› yüksek, özgüllü¤ü yeterli bir yöntemdir. Özellikle
Sistemik Skleroz’u olan hastalarda dijital ülser geliflim riskini öngörebilecek bu
yöntem, bu alanda yeni onaylanan Bosentan gibi ajanlar›n da klinik kullan›ma
girmesi ile birlikte hastan›n tedavisinin belirlenmesinde daha da önemli hale
gelecektir.
Ayr›ca “Çocukluk Ça¤› PAH Hastalar›nda Sa¤kal›m” konusunu ele ald›k.
Bu hastalar›n erken yaflta tan›nmas›, vazoreaktivite testine olan pozitif
cevaplar›, uygun tedavi yaklafl›mlar›n›n seçilmesi ve takibi; yaflam kalitesini
olumlu etkileyecek, progresyonu yavafllatacak ve sa¤kal›m oranlar› artacakt›r.
Her zaman oldu¤u gibi bültenimizde bir de PAH olgusuna yer verdik.
Bu olguda Fonksiyonel S›n›f (FS) II’deki bir iPAH olgusu ele al›narak, FS II’de
spesifik tedavi verilmesi gere¤i tart›fl›lm›fl ve elde edilen yararlar üzerinde
durulmufltur.
Bir sonraki say›da buluflmak üzere…
Sayg›lar›m›zla
Editörler: Prof. Dr Murat ‹NANÇ (‹.Ü. ‹stanbul Üniversitesi T›p Fakültesi, Romatoloji), Prof. Dr. Serdar KÜÇÜKO⁄LU
(‹.Ü. Kardiyoloji Enstitüsü), Prof. Dr. Nesrin MO⁄ULKOÇ (Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar›),
Prof. Dr. Rana OLGUNTÜRK (Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi, Pediyatrik Kardiyoloji)
‹mtiyaz Sahibi: Dr. fiermin KARTAL, Yay›n Sorumlusu: Ka¤an DEM‹RG‹L
Actelion’un yay›n› olan “PAH Bülteni” 3P-Pharma Publication Planning taraf›ndan haz›rlanmaktad›r.
Meriç Cad. Kamelya Çarfl› No: 14 Ataflehir, ‹stanbul
Tel: 0216 456 40 00 Faks: 0216 456 39 95
*Editörler soyadlar›na göre alfabetik olarak dizilmifltir.
ISSN 1307-8348
2
Pulmoner
Vazoreaktivite Testi ve
Dr. Bülent Mutlu
Pulmoner hipertansiyon (PH) fizyopatolojisinde pulmoner vasküler yatakta görülen vasküler tonus
art›fl›, apoptozda kontrolsüz azalma, vasküler endotelyal proliferasyon ve disfonksiyon ön planda olup,
tedavi protokolleri genelde bu etkenlerin sonuçlar›n› geri çevirmeye ve bu faktörleri ortadan kald›rmaya yönelik haz›rlanm›flt›r.1,2 Sa¤ Kalp Kateterizasyonu (SKK) s›ras›nda güncel k›lavuzlar taraf›ndan özellikle idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon
(iPAH), kal›tsal PAH ve anoreksojen ilaç kullan›m›na
ba¤l› PAH hastalar›nda yap›lmas› önerilen önemli bir
ifllem de akut pulmoner vazodilatör yan›t›n de¤erlendirilmesidir.1,2 Di¤er PAH alt gruplar›nda da daha
düflük öneri düzeyi ile de olsa (s›n›f IIb/C) uygulanmas› önerilmektedir2 (Tablo1,2).
Pulmoner vazoreaktivite testi (PVT), PAH hastalar›ndaki geri dönüflümlü vazokonstriksiyonun klini¤e
katk›s›n› ortaya koymak amac›yla uygulan›r. Bu flekilde akut vazodilator yan›t› olan daha iyi prognozlu
grup tespit edilebilir ve kalsiyum kanal blokerleri
(KKB) ile tedaviye uzun dönemde daha iyi yan›t vermesi beklenen hastalar belirlenmifl olur.1,2,3 PVT sonucunda yan›ts›z olarak de¤erlendirilen hastalar
KKB tedavilerine yan›t vermedikleri gibi, bu tedavi
ölümcül yan etkilere de sebep olabilir.1,2 PVT ön
planda KKB faydas›n› öngörme amaçl› yap›l›yor olsa
da, prognoz ve sa¤ kal›m ile ilgili fikir de verebilmektedir. Güncel veriler ve k›lavuzlarda, ileri derecede
sa¤ kalp yetersizli¤i, hemodinamik karars›zl›¤› olan
veya farkl› sebeplerle KKB tedavisi almas› düflünülmeyen/uygun olmayan hastalara PVT uygulanmas›
önerilmemektedir.1,2,4
Pulmoner Vazoreaktivite Testinde
Pozitiflik Kriterleri:
Son yay›nlanan uluslararas› k›lavuzlarda önerilen pozitiflik kriterleri; kardiyak debi (KD) de¤iflmez veya artarken, ortalama pulmoner arter bas›nc›nda (OPAB) en
az 10 mmHg veya daha fazla azalma olmas› ile birlikte OPAB de¤erinin 40 mmHg ve alt›na düflmesidir.
Üzerinde fikir birli¤ine var›lan yeni kriterlerle, OPAB
ve periferik vasküler direnç (PVD) de¤erlerinde en az
%20’lik düflüflü ölçüt alan eski kriterlerin5 geçerlili¤ine
de son verilmifltir. Bu karar›n ard›ndaki gerekçe ise
ana hatlar› ile eski kriterlerin KKB tedavisinden süre¤en fayda gören hasta popülasyonunu ay›rt etmede
beklenen baflar›y› gösterememeleridir.1,2,4 Di¤er bir
deyiflle eski kriterler, yeni kriterlere nazaran, uzun dönemli KKB tedavisinden fayda görmeyecek PAH popülasyonunu göreceli olarak daha yüksek oranda içermektedirler.7,11 Eski kriterlerle ilgili önemli saptamalardan biri de, PAB ve PVD de¤erlerinin istirahat halinde
bile spontan flekilde yaklafl›k olarak PAB’da ortalama
%8 ve PVD’de ortalama %13’lük de¤iflmeler göstermesidir. Bu bazal de¤iflkenlik hastal›k ciddiyeti ile birlikte art›fl göstermektedir. PVT ile ilintili ilaç etkisine
atfedilebilecek de¤ifliklik kesim noktas› için %95 güven aral›¤› içinde OPAB azalmas›n›n en az %22 ve
PVD’de azalman›n da en az %36 olmas› gerekti¤ine
dair yay›nlar mevcuttur.12 PVD’de %20 ve alt›nda düflüflü temel alarak yap›lan PVT’nin, idiyopatik PAH
hastalar›nda KKB kullan›m› ile klinik gidiflat› öngöremedi¤i veya sa¤kal›m üzerinde herhangi bir etkisinin
olmad›¤› saptanm›flt›r.13 Güncel k›lavuzlara göre KKB
kullan›m›ndan süre¤en fayda görme, “1 y›ll›k tedavi
Tablo 1. Pulmoner vazoreaktivite testlerinde en yayg›n kullan›lan ilaçlar›n uygulama yolu,
yar›lanma ömrü, doz aral›¤›, doz art›r›m› ve uygulama süresi
‹laç
Yol
Yar›lanma Ömrü
Doz aral›¤›a
Doz art›r›m›b
Sürec
Epoprostenol
‹ntravenöz
3 dakika
2-12 ng/kg/dakika
2 ng/kg/dakika
10 dakika
Adenozin
‹ntravenöz
5-10 saniye
50-350 μg/kg/dakika
50 μg/kg/dakika
2 dakika
Nitrik oksit
‹nhale
15-30 saniye
10-20 p.p.m.
----
5 dakikad
a
Önerilen bafllang›ç dozu ve tolere edilen maksimum doz (maksimum doz hipotansiyon, bafl a¤r›s›, k›zarma gibi yan etkiler nedeniyle s›n›rlanmaktad›r).
Her doz art›r›m› aflamas›nda eklenen doz miktar›.
c
Her aflamada uygulama süresi.
d
Nitrik oksit için doz aral›¤› içinde tek bir aflama önerilmektedir.
b
3
sonras›nda hemodinamik parametrelerde düzelme ile
birlikte dispne ve fonksiyonel kapasitede New York
Kalp Cemiyeti S›n›f II ve daha alt›na inecek flekilde düzelme” olarak tan›mlanmaktad›r.1
Üzerinde uzlafl›lan güncel kriterler ise Sitbon ve ark.6
taraf›ndan yap›lan retrospektif bir analize dayanmaktad›r. Eski kriterlere dayan›larak (PVD ve OPAB’da
%20 azalma) PVT uygulanm›fl 557 iPAH hastas›n›n
verileri retrospektif olarak analiz edilmifltir. IV epoprostenol veya inhale nitrik oksit (iNO) ile yap›lan PVT
sonunda, Rich ve ark.5 %26.6’l›k, Weir ve ark.14 ise
Ulusal Sa¤l›k Enstitüsü (NIH) verilerinden elde ettikleri %55’lik pozitiflik oranlar›ndan farkl› flekilde sadece çal›flma popülasyonunun %12.6’s›nda pozitif
yan›t elde etmifltir. Daha da önemlisi, bu pozitif yan›t
veren bireylerin de sadece yaklafl›k yar›s› (tüm popülasyonun %6.8’i) bir y›ll›k takipte KKB tedavisine
olumlu ve süre¤en yan›t verebilmifltir. Uzun dönemli
KKB kullan›m›ndan fayda görenlerin hastal›k ciddiyetlerinin daha az oldu¤u ve OPAB ve PVD de¤erlerinde
daha fazla düflüfl saptand›¤›, çok büyük bir k›sm›nda
ise PVT s›ras›nda OPAB de¤erlerinin 40 mmHg alt›na
düfltü¤ü gözlenmifltir.6 Bu flekilde yeni kriterler uygulanarak PVT sonucunda uzun dönemli KKB kullan›m›na yan›t al›nabilecek hasta seçiminde özgüllü¤ün art›r›lmas› ve hastalar›n KKB iliflkili komplikasyonlardan
korunmas› hedeflenmifltir. Çal›flma verilerine göre
PVT’nin yeni kriterlerle uygulanmas› durumunda KKB
Tablo 2. Sa¤ kalp kateterizasyonu (A) ve vazoreaktivite testi (B) için tavsiyeler
S›n›f a
Düzey b
l
C
PAH’a özgü ilaç tedavisinin etkinli¤ini do¤rulamak için SKK yap›lmal›d›r
lla
C
Klinik durumdaki kötüleflmenin do¤rulanmas› amac›yla ve bir üst tedavi basama¤›na ç›k›lmas›n›n
ve/veya kombinasyon tedavisinin etkisini de¤erlendirmede dayanak olarak SKK yap›lmal›d›r
lla
C
Vazoreaktivite testi iPAH, kal›tsal PAH ve anoreksojen ilaç kullan›m›yla ba¤lant›l› PAH’ta yüksek
doz KKB tedavisi uygulanabilecek hastalar›n saptanmas›nda endikedir
l
C
Vazoreaktivite testine pozitif yan›t, kalp debisinin artt›¤› ya da de¤iflmedi¤i koflullarda ortalama
PAB de¤erinde ≥10 mmHg azalma ile mutlak ortalama PAB de¤erinin≥ 40 mmHg olmas› fleklinde
tan›mlanmaktad›r
l
C
Vazoreaktivite testi yaln›zca sevk merkezlerinde yap›lmal›d›r
lla
C
Vazoreaktivite testinde vazodilatatör olarak nitrik oksit kullan›lmal›d›r
lla
C
Vazoreaktivite testi di¤er PAH tiplerinde de yap›labilir
llb
C
Vazoreaktivite testi i.v. epoprostenol ya da i.v. adenozin ile de yap›labilir
llb
C
Akut vazoreaktivite testinde oral ya da i.v. KKB kullan›lmas› tavsiye edilmemektedir
lll
C
Di¤er PH gruplar›nda (2., 3., 4. ve 5. gruplarda) güvenli bir biçimde yüksek doz KKB tedavisi
uygulanabilecek hastalar› saptamak amac›yla akut vazoreaktivite testi yap›lmas› tavsiye
edilmemektedir
lll
C
A
SKK bütün PAH hastalar›nda tan›y› do¤rulamak ve hastal›¤›n fliddetini de¤erlendirmek için ve
PAH’a özgü ilaç tedavisi düflünüldü¤ünde endikedir
B
a
Tavsiye s›n›f›, bKan›t düzeyi.
4
Pulmoner Vazoreaktivite Testi ve
tedavi yan›t› aç›s›ndan duyarl›l›¤› %69, özgüllü¤ü
%87, pozitif öngörücü de¤eri %78, negatif öngörücü
de¤eri ise %81 olarak saptanm›flt›r.1,6
Güncel kriterler kullan›larak yap›lan PVT’de idiyopatik PAH hastalar› (çal›flmalar›n büyük k›sm› bu popülasyonda yap›lm›flt›r) aras›nda pozitiflik oran› %10-15
düzeylerinde seyretmektedir.1,2,15,16 KKB tedavisinin
pulmoner vasküler yataktaki de¤ifliklikleri intimal
proliferasyon, fibrosiz ve tromboz ile birliktelik gösteren hasta alt gruplar›nda etkinli¤inin yeterli olmamas›ndan dolay›, pozitif yan›t verenlerin de sadece
yaklafl›k yar›s› uzun dönemli KKB tedavisinden fayda
göreceklerdir.1,2,6 Zimmerman ve ark.16 yapt›¤› yak›n
tarihli özet fleklinde sunulmufl bir çal›flmada, güncel
kriterler ile PVT uyguland›¤›nda idiyopatik ve kal›tsal
PAH hastalar›nda pozitiflik oran› %9.5 olarak saptanm›flt›r. Pozitif yan›t verenlerin ise ço¤unlukla daha iyi
hemodinamik profile sahip düflük vücut kitle indeksi
olan bayan hastalar oldu¤u gözlenmifltir.
tanmas› önerilmektedir.6,7,17,20 Oksijen PAH hastalar›nda OPAB de¤erlerini düflürebildi¤i için iΔNO uygulamas›n›n %100 oksijen ile yap›lmas›n› öneren çal›flmalar mevcuttur.20 80 ppm ve daha az dozlarda yan
etkiler nadiren geliflir ve bunlar methemoglobinemi,
“rebound” PAB art›fl› ve NO2 birikimidir.21 Hipoksemi ve sistemik hipotansiyon ile birlikte görülen “rebound” PAB art›fl›, iNO k›sa sureli kullan›ld›¤›nda ve
hemen kesildi¤inde oldukça nadir görülen bir kinik
durumdur.22 PVT’de iNO, gaz silindiri, maske ve gaz
devresi gibi donan›mlar›n sa¤lanabildi¤i, test aç›s›ndan tecrübeli merkezlerde güvenle kullan›labilir.8,9,10,18
Not: Nitrik oksit temini için detayl› bilgi tedarikçi firma olan
Orya Medikal’den sa¤lanabilir:
Orya Medikal
Ba¤larbafl› Mah. Atatürk Cad. No: 150/11
Maltepe-‹STANBUL
Tel: 216 383 26 76
Faks: 216 441 25 99
e-mail: [email protected]
‹nhale Nitrik Oksit
Kaynaklar
iNO pulmoner arteriyel dolafl›m› seçici olarak vazodilate eden ve minimal yan etkiye neden olan kokusuz
bir gaz ve alveolar kapiller membrandan pulmoner
arter düz kas›na h›zla difüze olan ya¤da çözünen bir
moleküldür. Çözünür guanilat siklaz› aktive ederek
cGMP (siklik guanozin 3`5`-monofosfat) düzeylerini
art›r›r ve vazodilatasyona neden olur. Dolafl›mdan
hemoglobin taraf›ndan h›zla toplan›r, bu nedenle yar› ömrü çok k›sad›r. Di¤er ajanlarla karfl›laflt›r›ld›¤›nda
KD’yi de¤ifltirmez ancak ventilasyon-perfüzyon efllenmesini art›r›r zira pulmoner kan ak›m›n›n iyi havalanan bölgelerde art›fl›na neden olur.17,18 Tüm bu
özellikleri nedeni ile iNO tercih edilen ve bu amaçla
en s›k kullan›lan bir pulmoner vazodilatördür. PVT’de
kullan›lacak iNO konsantrasyonu (ppm-parts per million), inhalasyonun süresi ve oksijen ile en iyi dilüsyon oran› henüz standardize edilememifltir. Genel
olarak cal›flmalarda 15 dakikaya kadar 10-80 ppm dozunda iNO kullan›lmaktad›r.1,2,6,19 Ancak NO vazodilatör yan›t›n›n NO konsantrasyonuna ba¤l› olmad›¤›na
dair çal›flmalar da mevcuttur. Sitbon ve ark.17 uygun
popülasyonda maksimal vazodilatör etkinin 2 dakika
süreyle 10 ppm’den iNO uygulamas› ile al›nabildi¤ini saptam›fllard›r. iNO ile PVT’de hemodinamik verilerin NO inhalasyonundan 2 ila 6 dakika sonra sap-
1.
McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, Barst RJ, Farber
HW, Lindner JR, et al. ACCF/AHA 2009 expert consensus
document on pulmonary hypertension a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association developed in collaboration with the American College of Chest Physicians; American Thoracic Society,Inc.;
and the Pulmonary Hypertension Association. J Am Coll
Cardiol 2009; 53: 1573-619.
2.
Galie N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL,
Barbera JA, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the
Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of
the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International
Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009; 30: 2493-537.
3.
Groves BM, Badesch DB, Turkevich D, et al. Correlation of
acute prostacyclin response in primary (unexplained) pulmonary hypertension with efficacy of treatment with calcium channel blockers and survival. In: Weir K, editor. Influx
in Pulmonary Vascular Control. New York: Plenum
Press;1993.
4.
Barst RJ, Gibbs JS, Ghofrani HA, Hoeper MM, McLaughlin
VV, Rubin LJ, et al. Updated evidence based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S78-S84.
5
5.
Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of
calcium channel blockers on survival in primary pulmonary
hypertension.N Engl J Med 1992; 327: 76-81.
6.
Sitbon O, Humbert M, Jais X, Ioos V, Hamid AM, Provencher S, et al. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005; 111: 3105-11.
7.
Morales-Blanhir J, Santos S, de Jover L, Sala E, Pare C,
Roca J,et al. Clinical value of vasodilator test with inhaled
nitric oxide for predicting long-term response to oral vasodilators in pulmonary hypertension. Respir Med 2004; 98:
225-34.
8.
Oliveira EC, Amaral CF, Moura MA, Campos FT, Pauperio
HM.Testing pulmonary vasoreactivity. J Bras Pneumol
2008; 34: 838-44.
9.
Rubenfire M, Krishnan S, Montgomery D. Reponse to inhaled nitric oxide (iNO) does not predict long term mortality in pulmonary arterial hypertension (PAH). Am J Respir
Crit Care Med 2009; 179 Meeting Abstracts: A2668.
Detre KM, et al. The acute administration of vasodilators in
primary pulmonary hypertension. Experience from the National Institutes of Health Registry on Primary Pulmonary
Hypertension. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 1623-30.
15. Ghofrani HA, Wilkins MW, Rich S. Uncertainties in the diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. Circulation 2008;118: 1195-201
16. Zimmerman P, Brown L, Schmidt J, Glissmeyer E, Wojciechowski B, Liou T,et al. Pulmonary arterial hypertension: is
there a vasoreactive phenotype? Am J Respir Crit Care Med
2009; 179 Meeting Abstracts: A2650.
17. Sitbon O, Brenot F, Denjean A, Bergeron A, Parent F, Azarian R, et al. Inhaled nitric oxide as a screening vasodilator
agent in primary pulmonary hypertension. A dose response
study and comparison with prostacyclin. Am J Respir Crit
Care Med 1995; 151: 384-9.
18. Ichinose F, Roberts JD Jr, Zapol WM. Inhaled nitric oxide: a
selective pulmonary vasodilator: current uses and therapeutic potential. Circulation 2004; 109: 3106-11.
10. Badesch DB, Abman SH, Simonneau G, Rubin LJ, McLaughlin VV. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: updated ACCP evidence-based clinical practice
guidelines. Chest 2007; 131: 1917-28.
19. Ricciardi MJ, Knight BP, Martinez FJ, Rubenfire M. Inhaled
nitric oxide in primary pulmonary hypertension: a safe and effective agent for predicting response to nifedipine. J Am Coll
Cardiol 1998; 32: 1068-73.
11. Chin KM, Rubin LJ. Pulmonary arterial hypertension. J Am
Coll Cardiol 2008; 51: 1527-38.
20. Atz AM, Adatia I, Lock JE, Wessel DL. Combined effects of
nitric oxide and oxygen during acute pulmonary vasodilator
testing. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 813-9.
12. Rich S, D’Alonzo GE, Dantzker DR, Levy PS. Magnitude
and implications of spontaneous hemodynamic variability
in primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1985;
55: 159-63.
13. Rich S, Brundage BH, Levy PS. The effect of vasodilator
therapy on the clinical outcome of patients with primary
pulmonary hypertension. Circulation 1985; 71: 1191-6.
14. Weir EK, Rubin LJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH,
21. Steudel W, Hurford WE, Zapol WM. Inhaled nitric oxide: basic biology and clinical applications. Anesthesiology 1999;
91: 1090-121.
22. Pearl JM, Nelson DP, Raake JL, Manning PB, Schwartz SM,
Koons L, et al. Inhaled nitric oxide increases endothelin-1 levels: a potential cause of rebound pulmonary hypertension.
Crit Care Med 2002; 30: 89-93.
6
‹diyopatik Pulmoner
Fibroziste Tedavi
Yaklafl›mlar›
Dr. Nesrin Mo¤ulkoç
‹diyopatik pulmoner fibrozis (IPF) yayg›n fibroza yol
açan hastal›klar aras›nda en s›k görüleni ve en ölümcül
olan›d›r, mortalite oran› pek çok kanser türünden fazlad›r. Geçti¤imiz on y›l içinde, IPF patogenezi, potansiyel
yeni tedaviler ve iyi düzenlenmifl klinik araflt›rmalara
iliflkin bilgilerimizde önemli geliflmeler olmufltur. Herkesin fikir birli¤i içinde oldu¤u standart bir tedaviyi sa¤layacak ilaç veya tedavi protokolü henüz bulunamam›flt›r. Yine de, bu alandaki araflt›rmalar›n günümüzdeki h›z›, genetik yatk›nl›¤a iliflkin daha rafine çal›flmalardan elde etmekte oldu¤umuz yeni sezgiler, gerek IPF
ve gerekse di¤er kronik fibroza yol açan akci¤er hastal›klar›n›n tedavisinde gelecekte baflar› sa¤lanmas› konusundaki umutlar›m›z› art›rmaktad›r. Bu makalede
IPF tedavisinin güçlükleri ele al›nmakta, denenmifl ve
denenmekte olan tedavi yaklafl›mlar› gözden geçirilmekte, gelece¤e yönelik tedavi hedef ve stratejileri
konusundaki öneriler tart›fl›lmaktad›r.
Akci¤erler oksijenin pulmoner dolafl›ma geçmesi ve
di¤er organlara ulaflt›r›lmas›ndaki yaflamsal görevi
sa¤lar. Bunu gerçeklefltirebilmesi için akci¤erlerin geliflimi, ucunda çok say›da alveollere ulaflan bir bronfl
a¤ac› olacak flekilde yap›land›r›lm›flt›r. Alveollerin yap›s› bir ar› pete¤ini and›r›r. Bronfl a¤ac› ise havan›n alveollere ulaflmas›n› sa¤layan yollardan oluflur. Alveollerin son derece ince olan duvarlar› oksijenin bitiflikteki
kapiller damarlara diffüze olmas›n› ve karbondioksitin
ise bunun tersi yönünde hareket edebilmesini sa¤lar.1
Narin alveoler yap›lar hasarlanmaya ve bunun sonucunda akci¤er dokusunda skar oluflmas›na son derece duyarl›d›r. Vücudumuz, gördü¤ü hasarlara bir skar
(fibrozis) oluflturarak cevap verir. Örne¤in tüberküloz
veya fungal enfeksiyonlara verdi¤i cevab›n bir k›sm›
bu flekildedir. Ne var ki, sarkoidoz veya hipersensitivite pnömonisinde oldu¤u gibi baz› durumlarda immünite cevab›, ayr›ca daha da s›k görülmek üzere
nedeni bilinmeyen hasarlanmalardaki skar süreci sürekli progresyon gösterir.2-4 Bu denetimsiz fibrozis
geliflimi, akci¤erlerin fonksiyon kayb›na yol açar ve
ölümle sonuçlan›r.
Bu derlemede, akci¤erlerde skar oluflturabilecek çeflitli koflullar ele al›narak, en malign idiyopatik diffüz
fibrozis olan IPF konusuna odaklan›lm›flt›r. Ayr›ca IPF
tedavisinde geçmiflteki yaklafl›mlar, bunlar›n neden
baflar›s›z olduklar› ve halen devam etmekte olan veya
gelecekte yap›laca¤› umulan yeni tedavilerle ilgili ça-
l›flmalar›n ilk bulgular› gözden geçirilmifltir. Son olarak
da, IPF ile ilgili klinik araflt›rma stratejileri gelifltirilmesi
önündeki engeller ve gelecekteki olas› yaklafl›mlar tart›fl›lm›flt›r.
Fibrozis ve Diffüz Akci¤er Hastal›klar›
Tipik olarak, travmatik hasar veya tüberküloz gibi baz› enfeksiyonlar›n yol açt›¤› akci¤er skarlanmas› de¤erli bir iyilefltirici role hizmet etmektedir. Oysa, daha kronik nitelikli ve/veya tekrarlanan hasarlarda akci¤erlerdeki skarlanma progresif özellik kazanabilir
ve bu durum solunum fonksiyon bozuklu¤una yol
açar.5 Akci¤erlerde belli bir oran›n üzerinde skarlanma oldu¤unda solunum yetmezli¤i oluflabilir. Progresif akci¤er skarlanmas›, akci¤erin de¤iflik bölgelerine yönelmifl tekrarlanan dizi sald›r›lardan veya bir
hasar iyilefltikten sonra onar›m sürecinin son bulmay›p devam etmesinden kaynaklanabilir. Böyle durumlarda skar oluflum süreci denetimsiz ve düzensiz
duruma gelir. Baz› fibroza yol açan akci¤er hastal›klar›nda skarlanma belli bir bölgeye lokalize durumda
kal›r. Baz›lar›nda ise daha diffüz ve genifl bir alan› tutabilir. ‹flte o nedenle bu grup hastal›klara s›kl›kla diffüz akci¤er hastal›klar› ad› verilir.6
S›n›flama. Diffüz akci¤er hastal›¤›na, önde gelen histopatolojik de¤iflikliklerin akci¤er interstisyumunda olmas› nedeniyle, interstisyel akci¤er hastal›¤› ad› da
verilmektedir. Bu alan, alveoler epitel, pulmoner kapiller endotel, bazal membran ve perivasküler, perilenfatik dokulardan oluflur. ‹nterstisyel akci¤er hastal›¤›na
yol açan 300’e yak›n hasarlay›c› ajan veya inflamatuvar neden bilinmektedir ve bunlar diffüz akci¤er skarlanmas› ile sonuçlanabilir. Di¤erleri ise belli hiçbir nedene ba¤l› görülmeksizin ortaya ç›kar ve bunlar “idiyopatik” bafll›¤› alt›nda de¤erlendirilir.6 Bu hastal›klar›n
tan›s›nda yaflanan ciddi güçlükler nedeniyle, geçmiflte s›n›flamalar tam yap›lamam›fl ve patogenez iyi de¤erlendirilemeyerek tedavide de fazla baflar› sa¤lanamam›flt›r. Buna karfl›l›k, dünya çap›nda bir grup klinisyen, radyolog ve patolo¤un titiz çal›flmalar›yla 2002 y›l›nda, baflta idiyopatik interstisyel pnömoniler olmak
üzere, interstisyel akci¤er hastal›klar›n›n s›n›flamas›
yay›nlanm›flt›r.7,8 Önceleri bu hastal›klar ya “fibrozan
alveolit” flemsiye terimi alt›nda gruplan›yor veya devaml› olarak yanl›fl tan› konuluyordu. Bu yüzden de
araflt›r›lan olgu serilerinin tedavi etkinlik yorumu tamamen o serideki hastal›klar›n karma niteli¤ine ba¤›ml›
7
hale geliyordu. Bu durum, en uygun tedavi yaklafl›m›n›n saptanmas›nda büyük bir karmafl›kl›¤a yol açmaktayd›. Önemli sonuçlar›ndan birisi ise diffüz karakterde fakat inflamasyonun önde geldi¤i hastal›klarda kortikosteroidlerle elde edilen çok iyi sonuçlar nedeniyle
bu ilaçlar›n fibrotik hastal›¤› olan hastalara da uygulanmas› olmufltur. Sonuçta, pek az veya hiçbir klinik iyileflme elde edilemezken, ciddi yan etki morbiditesi ve
bazen de ölümle karfl›lafl›l›yordu.
IPF. 2002 y›l›ndaki interstisyel hastal›k s›n›flamas›n›n
hedefi, her bir klinik fenotipi tan›mlayacak klinik, radyolojik ve histopatolojik özelliklere iliflkin daha fazla ayr›nt›y› biraraya getirerek, bu flekilde belirginlik kazanacak hastal›k antiteleri için yeni tedaviler gelifltirilmesine olanak sa¤lamakt›.7,8 Bu hastal›klar aras›nda IPF en
s›k görülen idiyopatik hastal›k olmakla kalm›yor, ayn›
zamanda en ölümcül olan› özelli¤ini de tafl›yordu. Ortalama yaflam süresi ~3 y›ld› ve daha da ürkütücü olan› ise 1993-2002 aras› on y›ll›k dönemdeki prevalans›nda her y›l ~%5 art›fl görülmüfl olmas›yd›.9,10 Günümüzde IPF’nin mortalite oran› pek çok kanser türünü
aflmaktad›r. Bir “durum saptamas›” niteli¤inde olan
bu s›n›flaman›n yay›nlanmas›n›n yol açt›¤› en baflar›l›
sonuçlardan birisi de ilaç endüstrisinin dikkatini çekmesi olmufltur. Geçti¤imiz on y›l içerisinde, birçok ilaç
flirketi IPF tedavisi için iyi düzenlenmifl çeflitli araflt›rmalara sponsor olmufltur. Bu ilginin temelinde “idiyopatik interstisyel pnömonilerin en malign özellikte olan› için gelifltirilecek etkin bir tedavi flimdiye kadar karfl›lanamam›fl bir gereksinimin giderilmesine hizmet
ederken, ayn› zamanda di¤er diffüz fibrozise yol açan
akci¤er hastal›klar›n›n tedavisi için de yeni seçenekler
ortaya koyabilir” düflüncesinin olmas› mümkündür.
Bu çal›flmalardan birçok önemli bilgi elde edilmifltir ve
bunlar gelecekte yap›lacak çal›flmalar için paha biçilmez de¤erdedir.
IPF Patogenezi
Eskiden IPF patogenezinin nedeni bilinmeyen bir akci¤er hasar›ndan olufltu¤u ve inflamatuvar cevab›n fibrozise yol açt›¤› düflünülüyordu. Buna karfl›l›k 2001’de
patogenez konusunda insanlardaki hastal›¤a iliflkin bir
dizi gözleme ve hayvan modellerine dayanan yeni bir
paradigma öne sürülmüfltür.11 Öncelikle, hastal›¤›n
herhangi bir aflamas›nda, cerrahi akci¤er biyopsi örneklemesi yap›lan hastalar›n histopatolojik örneklerinde fazla bir inflamasyon bulgusu görülmemektedir.
‹kincisi, kontrollü deneysel koflullarda (örne¤in silika
gibi uyar›c›lara cevap olarak akci¤erlerde fibrozu endüklemenin mümkün oldu¤u hayvan çal›flmalar›nda)
inflamatuvar cevab›n engellendi¤i gösterilmifltir.
Üçüncüsü, bilgisayarl› tomografide görülen ve inflamasyon bulgusu kabul edilen buzlu cam görüntüsü
de dahil olmak üzere, genel olarak inflamasyona iflaret etti¤i düflünülen endeksler IPF’li hastalarda bulunmamaktad›r. Dördüncüsü, anti-inflamatuvar ilaçlarla,
örne¤in kortikosteroidlerle tedavinin sonuçlar üzerinde hiçbir olumlu etkisinin olmad›¤› görülmüfltür. Oysa, di¤er idiyopatik interstisyel pnömonilerde durum
bundan çok farkl›d›r.
‹flte bütün bu nedenlerle, inflamasyon varl›¤›n› gerektirmeyen bir patogenez paradigmas› önerilmifltir. Buna göre, normalden farkl› seyreden bir dizi onar›m basama¤›n› tetikleyen ve böylece istenmeyen fibroza
yol açan tetikleyici olay›n epitel hücre hasar› oldu¤u
öne sürülmüfltür. Ayr›ca, akci¤erlerin farkl› bölgelerinde tekrarlanan hasarlar nedeniyle hastal›¤›n daha
genifl bir alana yay›ld›¤› ve herhangi bir zaman kesitinde her biri farkl› bir geliflme aflamas›nda olan multifokal bir patolojiye sahip oldu¤u savunulmufltur. Bu
durum, IPF’nin tipik bulgusu olan, histopatolojik cevab›n temporal heterojenisitesi ile karakterize, usual
interstisyel pnömoni (UIP) histopatolojisi fleklindeki
görünümü aç›klar. Normal d›fl› durumun epitel hücre
bariyerinin yetersiz onar›m›ndan kaynakland›¤› ve buna fibrotik cevaptaki anahtar hücrenin, yani miyofibroblast›n, bozulmufl regülasyonunun efllik etti¤i ve
böylece fibrozis sürecinin engelsiz ifllemeye devam
etti¤i düflünülmüfltür.
Epitel hücre hasar›n›n bir inflamasyona yol açmamas›
pek olas› de¤ilse de, hasar›n aylar ve y›llar boyunca
tekrarlanmas›na ba¤l› klinik aç›dan önem kazanan gerçek bir mikrohasar özeli¤inde olmas› nedeniyle, herhangi bir zaman kesitinde fibrotik nitelikteki as›l patolojiye k›yasla az miktarda bir inflamasyon varl›¤›ndan
söz edilebilir. Ayr›ca, herhangi bir zaman kesitinde küçük ölçekte bir inflamasyon varl›¤›, anti-inflamatuvar
ilaçlar›n yaln›zca s›n›rl› bir etki gösterece¤i ve bunun
ölçülebilir düzeyde olmayaca¤› anlam›na gelir. Bununla birlikte, epitel hücre hasar›n›n varl›¤› ve baz› olgularda nedeni konusunda yeterli kan›t bulunmas›na ra¤men, aberran fibrotik cevab›n do¤as› henüz anlafl›lamam›flt›r. ‹flte bu yeni paradigma, IPF için yeni tedavi-
8
‹diyopatik Pulmoner Fibroziste Tedavi Yaklafl›mlar›
lerde odak noktas›n›n fibrogenetik yolaklara kayd›r›lmas›nda önemli bir faktör olmufltur.
IPF temelde yaran›n normal yolla iyileflmedi¤i bir hastal›kt›r ve bunun bafll›ca nedeni hasar görmüfl epitel
hücre tabakas›n›n kendisini yeniden oluflturamamas›d›r. Bir cilt yaras›na benzetme üzerinden gidilecek
olursa, e¤er epitel hücre bariyeri eski durumuna dönmemiflse, fibrozis süreci yaran›n kenarlar›n› bir
araya getirme giriflimini sürdürür. Akci¤erlerdeki sürecin bu oldu¤u ve e¤er akci¤erlerdeki yaran›n kenarlar›
bir araya getirilebilirse progresif fibrozis sürecinin söz
konusu olmayaca¤› savunulabilir. Fakat bu durum bugüne de¤in henüz deneysel olarak gösterilememifltir.
Epitel hücre hasar›. Epitel hücre üzerinde toksik etki potansiyeli nedeniyle hastal›k bafllang›c› ile iliflkili
oldu¤u düflünülen etmenler aras›nda viral enfeksiyonlar, sigara kullan›m›, gastro-özofajiyal reflü, ifl ortam›nda a¤aç veya metal tozuna maruz kalma yer
al›r. Ayr›ca, yafllanman›n etkisiyle de bütünlü¤ü bozulmufl bir epitel bariyerin yeniden oluflmas› genç bireylerdeki ölçüde yeterli olmayabilir.12,14-18
Epitel hasar› ve epitel hücre tetiklenmesinin sonucunda büyüme faktörü-β (TGFβ), tümör nekroz faktörü (TNF), endotelin 1, sitokinler, metalloproteinazlar
ve p›ht›laflma mediyatör doku faktörü gibi çeflitli profibrotik mediyatörler sal›n›r.19,20 Önemli olan, tetiklenen epitel hücreleri apoptoza aç›k hale gelir ve epitel
hücre tabakas›n›n kendini yenileyememe durumu ile
birlikte, IPF’li akci¤erdeki belki de en temel anormalli¤i oluflturur.
Acaba epitel tabakas› kendini neden yenileyememektedir? Genetik çal›flmalar, en az›ndan baz› IPF olgular›nda, endoplazmik retikulum arac›l›¤› ile aberran
protein ifllemlenmesi gerçekleflti¤ini ve bunun hücre stresi ve apoptozunu endükledi¤ini düflündürmektedir. Bu genetik çal›flmalar aras›nda, sürfaktan
protein C ve sürfaktan protein A2 kodlayan gen varyantlar›n›n keflfi de yer almaktad›r. Bu proteinler, tamamlanmam›fl proteinlerin üç boyutlu yap›s›nda de¤iflikliklere yol açar ve bunu takiben normal biçimde
ifllemlenemez ve hücreden sekrete edilemez.21,22 Bu
durum, aberran proteini ar›nd›rmay› hedefleyen genellikle koruyucu endoplazmik retikulum stresini (ER
stresi) endükler, fakat e¤er bu mekanizma baflar›s›z
olursa hücre ölümü ile sonuçlan›r.23,24 Altta yatan bu
e¤ilimin flöyle bir duruma yol açmas› olas›d›r: Hücrenin homeostatik mekanizmalar› akci¤er hasarlar›na
neden olarak sald›r›larla bafla ç›kamaz duruma gelir.
Oysa, altta yatan bir protein ifllemleme anormalli¤i
bulunmayan kimselerde bu tür sald›r›lar normal biçimde çözülecektir.
Diffüz akci¤er fibrozisi ile iliflkilendirildi¤i bildirilen di¤er genler aras›nda, telomerlerin uzunlu¤unu etkileyen genler de yer almaktad›r. Bunlar›n belli bir kritik
uzunlu¤un alt›na düflmeleri hücre ölümünü tetikleyebilir.25-27 Telomerler hücre bölünmesini takiben normalde k›sal›rlar ve k›sa telomerler yafl, obezite ve sigara kullan›m› gibi çeflitli baflka etmenlerle de iliflkilidir. Di¤er yandan, kimi olgularda, telomer uzunlu¤unu yenileyen proteinleri kodlayan genlerdeki varyantlar›n gerek familyal gerek familyal olmayan fibrozise
yol açan akci¤er hastal›¤› ile iliflkili olduklar› anlafl›lm›flt›r. Bu durumda, k›sa telomerlerin, epitel hücrelerin akci¤erlerdeki normal ve süreklilik arzeden epitel
hücre dizinini onarma yetene¤ini etkiledi¤i ileri sürülmüfltür. Sporadik IPF ile ilgili ço¤u baflka genetik çal›flmalar birbiriyle uyumsuz sonuçlar göstermifltir ve
tekrarlanarak do¤rulanmalar› genellikle mümkün olmam›flt›r. Dolay›s›yla, daha ileri ölçekte çal›flmalar yap›lmas›na gerek duyulmaktad›r.28
Fibrogenez. Epitel hücrelerinin tetiklenmesinin çeflitli ve karmafl›k sonuçlar› vard›r.20,29 Upregüle olan
(reseptörleri artan) yolaklardan hangilerinin homeostatik hangilerinin patogenetik oldu¤u bilinmemektedir. Buna ek olarak, verilen cevapta da bir fazlal›k söz
konusudur, çok say›da yolak ayn› noktaya yönleniyor
olabilir ve bunlardan hangilerinin hastal›k gelifliminde
temel rol oynad›¤› ve dolay›s›yla tedavinin hedefi olmas› gerekti¤i konusunda da belirsizlik vard›r. Ne var
ki, pulmoner fibrozisin geliflimi ve progresyonu kesinlik tafl›r. Epitel hücre hasar›n› takiben, hasarlanm›fl
alveoler alan içerisinde vasküler eksüda ve inflamatuvar hücrelerin birikimi söz konusudur. Fibroblastlar›n
gelifli ve ço¤almas› ve yerleflik hücrelerin önde geleni miyofibroblastlar›n ortaya ç›kmalar› ile, bu eksüda
epitel hücrelerinin veya dolafl›mdaki fibrositlerin
transformasyonunu organize eder. Miyofibroblastlar,
fibroblastik odaklar olarak bilinen hücre topluluklar›
halinde düzenlenir. En sonunda ise, özellikle kollajen
olmak üzere, ba¤ doku matriksi birikir ve fibrozis
oturmufl olur.
9
Tedavi Yaklafl›mlar›n›n Tarihçesi
‹lk çal›flmalar, anti-inflamatuvar etkileri nedeniyle, büyük ölçüde kortikosteroidlerin etkisi üzerine odaklanm›flt›r (Tablo 1). Genellikle bu çal›flmalar anektodal veriler veya kontrol grubu olmayan çal›flmalard›r.
2002 s›n›flama önergesi öncesinde yap›lm›fl olan bu
çal›flmalar›n günümüzde IPF say›lmayacak baz› hastalar› kapsad›klar›na kesin gözüyle bakabiliriz. Ayr›ca, hastalar›n küçük bir bölümünde kortikosteroidlerin görünürdeki etkinli¤ine iliflkin baz› sonuçlara kar-
Tablo 1. IPF tedavisinde tamamlanan randomize çal›flmalar
Sponsor
Karfl›laflt›r›lan
Etki
firma
araflt›rma ilaçlar›
mekanizmas›
Çal›flma dizayn›
Sonuç
Yorum
Kaynak
Araflt›rmac›
Prednisolona karfl›
prednisolon + siklofosfamid
Anti-inflamatuvar
Randomize, aç›k
etiketli
Fark yok
Ba¤ doku hastal›klar› da
çal›flmaya al›nm›flt›r
64
Araflt›rmac›
Prednison + azatioprine
karfl› prednison + plasebo
Anti-inflamatuvar
Çift-kör, plasebo
kontrollü
Azatioprin grubunda daha iyi Hasta say›s› az; anlaml›
farkl›l›klar yok, sadece
solunum fonksiyon
e¤ilimler var
de¤iflikli¤i
Araflt›rmac›
Prednisona karfl› kolflisin
Anti-inflamatuvar ve
antifibrotik
Randomize, aç›k
etiketli
Fark yok
Yok
34
Araflt›rmac›/ Prednisolon + IFNγ’ya karfl›
Boehringer yanl›z prednisolon
Ingelheim
Anti-inflamatuvar,
antifibrotik ve pro -TH1
Randomize, aç›k
etiketli
IFNγ grubunda solunum
fonksiyon parametrelerinde
düzelme
Hasta say›s› az; IPF
grubunda flafl›rt›c› düzelme
oranlar› görülmüfltür
35
InterMune
IFNγ’ya karfl› plasebo
Anti-inflamatuvar,
antifibrotik ve pro-TH1
Çift-kör, plasebo
Fark yok
kontrollü, randomize
Düflük doz kortizona izin
verilmifltir
38
InterMune
IFNγ’ya karfl› plasebo
Anti-inflamatuvar,
antifibrotik ve pro-TH1
Çift-kör, plasebo
Fark yok
kontrollü, randomize
Yok
39
Araflt›rmac›
Prednisolon +
antikoagülasyona karfl›
yaln›z prednisolon
Anti-inflamatuvar ve
antikoagülan
Randomize, aç›k
etiketli
Hastal›k tan›mlamas›ndaki
kuflkular ve
randomizasyonun olmay›fl›
49
Zambon
Randomize, çift-kör, N-asetilsistein grubunda
Azatioprin + prednison + N- Anti-inflamatuvar,
FVK ve DLCO
asetilsisteine karfl› azatioprin antifibrotik ve antioksidan plasebo kontrollü
kötüleflmesinde azalma
+ prednisolon + plasebo
Gerçek bir plasebo
grubunun olmamas›
nedeniyle elefltirilmifltir
44
Araflt›rmac›
N-asetilsisteine karfl›
bromoheksin
Antioksidan ve
antifibrotik
Shionogi
Pirfenidon
Çift-kör, randomize, Pirfenidon grubunda
Anti-inflamatuvar,
solunum fonksiyon
antioksidan ve antifibrotik plasebo kontrollü
de¤iflkenlerinde (ikincil
sonlan›m noktas›) pozitif etki
Boehringer
Ingelheim
Prednisolon + IFNγ’ya karfl›
prednisolon + kolflisin
Anti-inflamatuvar,
antifibrotik ve pro-TH1’e
karfl› anti-inflamatuvar ve
antifibrotik
Randomize, aç›k
etiketli
Wyeth
Etanersept (rekombinan
solübl TNF reseptör)
TNF bloke edici
Çift-kör, randomize, Fark yok
prospektif, plasebo
kontrollü
Kombine solunum
48
fonksiyon de¤iflkenleri
etanersep lehine bir e¤ilime
iflaret etmifltir
Actelion
Bosentan
Dual endotelin reseptör
antagonisti
Çift-kör, randomize, Fark yok
plasebo kontrollü
Bosentan grubunda bir
subgrup hasta için yarar
olas›l›¤› gözlendi
Randomize,
aç›k etiketli
IFNγ: ‹nterferon gamma, FVK: Zorlu vital kapasite, DLCO: Karbon monoksit için gaz difüzyonu
Antikoagülan grubunda
sa¤kal›mda anlaml› art›fl
N-asetilsistein grubu oksijen ‹nhalasyon yolu;
saturationu, BT de¤ifliklikleri de¤ifliklikler için al›fl›lmam›fl
ve serum KL6’de daha
parametreler
büyük de¤ifliklikler gösterdi
IFNγ grubunda daha iyi
sa¤kal›m ve solunum
fonksiyonlar›
33
43
Al›fl›lmam›fl birincil
sonlan›m noktalar›,
%22’lere varan çal›flmay›
tamamlamama oranlar›
42
Küçük çal›flma
37
40
10
fl›n, IPF’de kortikosteroid kullan›m›na iliflkin verileri gözden geçiren, 2004 y›l›nda yay›nlanm›fl ve daha yak›n dönemde güncellenmifl Kokreyn kütüphanesi derlemesinin ulaflt›¤› sonuca göre meta-analiz ölçütlerini karfl›layacak hiçbir yay›n bulunmamaktad›r ve dolay›s›yla da kortikosteroid tedavisinin IPF’li hastalar üzerinde etkili oldu¤una iliflkin herhangi bir kan›t söz konusu de¤ildir.30,31
Özellikle azatioprin ve siklofosfamid olmak üzere, immünosüpresan ilaç kullan›m›na iliflkin de¤erlendirmelerde de benzer sonuçlara ulafl›lm›flt›r. Azatioprin, immünomodülatör etkileri olan bir pürin derivesidir. Siklofosfamid, alkalize edici bir azot mustard› immünosüpresif ajan›n›n bir ön ö¤esidir. Kokreyn kütüphanesi derlemesi, IPF tedavisinde immünsüpresyonun etkinli¤i konusunda kaliteli bilgilerin çok k›s›tl› düzeyde oldu¤u sonucuna varm›flt›r. Ancak, kortikosteroidler ile ilgili derlemesinden farkl› olarak, bu alanda meta-analize olanak
sa¤layacak üç çal›flman›n bulundu¤u belirtilmifltir.30,32
Histolojik olarak IPF tan›s› alan 27 hasta, randomize,
çift kör ve plasebo kontrollü prospektif bir çal›flmaya
al›nm›fl, hastalara prednison yan›nda azatioprin veya
plasebo verilmifltir.33 Birincil sonlan›m noktalar›, birinci
y›l›n sonunda solunum fonksiyonundaki de¤ifliklik ve
sa¤kal›m olarak planlanm›flt›r. Dokuz y›ll›k izlem süresinde, kombine tedavi ile, istirahat halinde arteriyel oksijenasyonda bir iyileflme e¤ilimi ve sa¤kal›mda marjinal bir iyileflme sa¤land›¤› görülmüfltür. ‹mmünsüpresyon üzere ikinci bir çal›flmada (ki, bu çal›flma Kokreyn
kütüphanesi ölçütlerini karfl›lam›yordu), prednisolona
ek olarak oral siklofosfamid verilmesinin etkisi yüksek
dozda prednisolon verilmesi ile karfl›laflt›r›lm›fl, önemli
herhangi bir farkl›l›k gözlenmemifltir.
Kokreyn kütüphanesinin meta-analiz ölçütlerini karfl›layan ikinci bir çal›flmada, yüksek dozda prednison
ile kolflisin 26 hastada karfl›laflt›r›lm›flt›r.34 Her iki tedavi de herhangi bir iyileflmeye yol açmam›fl, elde
edilen sonuçlarda iki grup aras›nda herhangi bir farkl›l›k gözlenmemifltir. Ancak, kolflisinin daha güvenli
oldu¤u ve daha iyi tolere edildi¤i görülmüfltür. Hastalar›n az say›da olmas›, ço¤u olguda tan› için cerrahi biyopsi yap›lmam›fl olmas› ve kontrol grubunun
yoklu¤u verilerin yorumunu zorlaflt›rmaktad›r.
Kokreyn kütüphanesinin ölçütlerini karfl›layan üçüncü
bir çal›flma interferon-gamma (IFNγ) kullan›m›n› içermifltir ve bu konu afla¤›da daha ayr›nt›l› olarak ele al›nm›flt›r.
Yak›n Geçmiflteki ‹laç Araflt›rmalar›
IFNγ. IFNγ, antifibrotik ve immünomodülatör etkiler
içeren özellikleri olan bir sitokindir. 18 hastada prednisolon ile yap›lan ve solunum fonksiyonlar›n› iyilefltirmede baflar› sa¤lanamayan 4 haftal›k bir uygulamadan sonra, 12 ay süreyle 9 hasta yaln›zca oral prednisolon ve 9 hasta ise IFNγ1b ve prednisolon kombinasyonu ile tedavi edilmifllerdir.35 IFNγ bütün hastalarda
total akci¤er kapasitesi volümlerinde ve istirahatte arteriyel kan oksijen parsiyel bas›nc›nda (PaO2) iyiye gidifl sa¤lam›fl ve dokuz hastadan sekizinde ise maksimal eforda PaO2 iyileflmesi de görülmüfltür. Plasebo
alan dokuz hastan›n sekizinde her üç parametrede de
kötüye gidifl görülmüfltür. Bu çal›flmadaki IFNγ ile tedavi edilen hastalarda gözlenen düzelmelerin ve en az
üç y›ll›k sa¤kal›mdaki avantajlar›n boyutlar› flafl›rt›c› olmufltur. Hasta say›s›n›n az olmas› ve ço¤unlu¤unda
tan›n›n cerrahi biyopsi ile do¤rulanmam›fl olmas› bu
sonuçlar›n yorumlanmas›nda güçlük oluflturmaktad›r.
Fakat buna ra¤men ve bu gözlemlerin tekrarlanmam›fl oldu¤u gerçe¤ine ra¤men, bu çal›flma, IFNγ ile
daha genifl ölçekte araflt›rma serileri de dahil olmak
üzere, IPF’de yeni tedavi denemeleri için bir kataliz rolü oynam›flt›r. Daha küçük ölçekli di¤er iki çal›flman›n
birincisinde, IFNγ ile tedavi edilen 32 hasta, kolflisin ile
tedavi edilen 18 hastaya k›yasla daha uzun bir sa¤kal›m göstermifltir. ‹kincisinde, 22 hastay› kapsayan bir
çal›flmada, IFNγ tedavisi öncesindeki solunum fonksiyonu de¤iflim h›z›, ayn› hastalarda IFNγ tedavisine
baflland›ktan sonraki de¤iflim h›z› ile karfl›laflt›r›lm›fl ve
IFNγ tedavisi ile solunum fonksiyonundaki bozulma
h›z›n›n düflürüldü¤ü görülmüfltür.36,37
Bunu takiben, IFNγ’n›n güvenilirli¤i ve etkinli¤ini araflt›rmak için yap›lan genifl ölçekli, çok merkezli, randomize, çift kör ve plasebo kontrollü bir araflt›rmada 330
hasta haftada üç kez subkutan yolla IFNγ1b veya plasebo almak üzere 1:1 oran›nda iki gruba ayr›lm›flt›r.38
Primer etkinlik sonlan›m noktas› progresyonsuz sa¤kal›m olarak belirlenmifltir. Araflt›rma, ortalama 58
haftal›k tedavi döneminde primer sonlan›m noktas›n›
karfl›lamakta baflar›s›z olmufltur. Tedavi almas› planlanan grupta önceden planlanm›fl olan bir ara sa¤kal›m
analizinde, randomize olarak IFNγ ile tedaviye al›nm›fl
hastalarda sa¤kal›mda iyileflme yönünde bir e¤ilim
gözlenmifltir, ancak bu progresyonsuz sa¤kal›m ile ayn› fley de¤ildir. Bu etkinin, bazal solunum fonksiyon
11
de¤erleri ile hafif ve orta fliddette hastal›¤› bulunanlarda daha belirgin oldu¤u anlafl›lm›flt›r.
‹flte bu zemin ve özellikle de önceden belirlenmifl
analizdeki umut verici sonuç üzerine, IFNγ’nin hafif ve
orta dereceki hastalar›n sa¤kal›m› üzerine etkisini
araflt›ran plasebo kontrollü ikinci bir çal›flma düzenlenmifltir. INSPIRE ad› verilen çal›flmaya 826 hasta al›nm›flt›r, IPF tedavisi konusunda yap›lm›fl en genifl ölçekli çal›flmad›r. Buna karfl›l›k, bu çal›flma da primer
sonlan›m noktas›n› karfl›lamakta baflar›s›z olmufltur ve
IFNγ’nin IPF’de sa¤kal›m› uzatmad›¤› sonucuna var›lm›flt›r.39 IFNγ art›k IPF tedavisinde bir seçenek olmaktan ç›km›flt›r.
Yay›nlanan bütün çal›flmalarda IFNγ subkutan yolla
uygulanm›flt›r. ‹nhalasyon yoluyla verilmesi akci¤erleri do¤rudan hedeflemesi ve daha yüksek dozlar verilebilmesi nedeniyle daha çekici bir seçenek olarak görünmektedir. ‹nhalasyon yolu tüberküloz için yap›lan
araflt›rmalarda kullan›lm›flsa da, IPF ile ilgili herhangi
bir bildirim yap›lmam›flt›r.
Bosentan. Preklinik çal›flmalar, endotelin yola¤›n›n
IPF patogenezisinde bir rolü oldu¤unu göstermifltir.
Ayr›ca, endotelin reseptör antagonistleri (ERA) pulmoner fibrozisin preklinik modellerinde etkinliklerini
göstermifllerdir. Endotelin 1 (ET-1), endotel hücreleri, vasküler düz kas hücreleri ve tümör hücreleri için
güçlü bir mitojendir. ET-1, IPF’li hastalar›n akci¤erinde kuvvetle upregüledir ve ET-1’in inhibe edilmesinin fibrozun inhibe edilmesine yol açabilece¤ini düflündüren giderek artan veriler bulunmaktad›r. Bosentan, idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon
tedavisinde etkili oldu¤u görülmüfl olan bir dual endotelin reseptör antagonistidir. Bu hastal›kta, IPF’de
akci¤er interstisyumunda oluflan progresif fibrozu
an›msatacak flekilde, orta boydaki pulmoner damarlarda progresif skarlanma vard›r. BUILD-1, büyük ölçekli, çok uluslu, randomize, çift kör ve plasebo kontrollü bir bosentan çal›flmas›d›r ve 12 ayl›k bir dönemde IPF’li 158 hasta ile gerçeklefltirilmifltir. Hastalara 12 ay süreyle bosentan veya plasebo verilmifl,
12. ayda 6 dakikal›k yürüme testinde bosentan›n plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda herhangi bir üstünlük göstermedi¤i saptanm›flt›r.40
Bu araflt›rman›n “post hoc” analizine dayand›r›larak,
yüksek çözünürlüklü bilgisayarl› tomografi ve cerrahi
doku biyopsi örneklemesi ile tan›s› do¤rulanm›fl erken
dönem IPF’li hastalarla BUILD-3 araflt›rmas› gerçeklefltirilmifltir. ‹diyopatik pulmoner fibrozisli hastalarda
bosentan kullan›m›n›n güvenilirli¤i ve etkinli¤ini de¤erlendiren BUILD-3 (‹nterstitiyel Akci¤er Hastal›¤›nda
Bosentan Kullan›m›) çal›flmas›n›n ilk analizi, hastal›¤›n
kötüleflmesi veya ölümü geciktirmek fleklindeki primer sonlan›m noktas›n›n elde edilemedi¤ini göstermifltir. Bununla birlikte, primer sonlan›m noktas›nda
ve baz› sekonder sonlan›m noktas›nda bosentan lehine bir e¤ilim gözlemlenmifltir. Rölatif risk azalmas›
olarak bosentan lehine yaklafl›k %13 düzeyinde (istatistiksel olarak anlaml› de¤il) bir azalma saptanm›flt›r.
Verilerin daha genifl ölçekte de¤erlendirilmesi halen
devam etmektedir. Ne interferon-gamma-1b, ne pirfenidon ile sa¤l›k ba¤lam›nda yaflam kalitesi veya
dispne aç›s›ndan yararl› bir etki saptanmam›flt›r. IPF’li
hastalarda bu iki önemli konuda bir yarar sa¤land›¤›n›
düflündüren ilk ajan bosentand›r.
Sponsor firma, BUILD-3 ve BUILD-1 klinik çal›flma sonuçlar›n›n, endotelin reseptör antagonistlerinin
(ERA’lar) potansiyel olarak IPF tedavisindeki etkisi konusunda BUILD Yürütme Komitesinden görüfl alm›flt›r. MUSIC çal›flmas›nda proje dan›flmanlar› olan Prof.
Juergen Behr ve Prof. Ganesh Raghu’nun da aralar›nda bulundu¤u BUILD Yürütme Komitesi, ERA’lar›n
IPF’yi tedavi potansiyeli konusunun klinik araflt›rmalar›n devam ettirilmesini hak etti¤i ve peflinin b›rak›lmamas› gerekti¤i görüflündedir. Bugün için gerek klinik
öncesi gerek klinik ortamlarda sahip oldu¤umuz bilgiler, IPF için potansiyel bir tedavi olarak ERA’lar üzerine yo¤un çal›flmalar›n sürdürülmesini destekler niteliktedir.
Masitentan, bosentan gibi bir dual endotelin reseptör
antagonistidir, fakat farkl› farmakolojik özelliklere sahiptir. Pulmoner hipertansiyon ve hipertansiyon klinik
öncesi modellerinde, bosentan ile k›yasland›¤›nda,
masitentan lehine 10 kat daha yüksek etkinlik ve 2 kat
daha uzun etki süresi saptanm›flt›r. Önemli bir özellik
olarak, masitentan çok daha yüksek bir doku penetrasyonu ile karakterizedir ve bu durum potansiyel olarak IPF’de akci¤er dokusu içerisinde eksprese olunan
ETA ve ETB reseptörlerinin daha kapsaml› bir blokaj›na olanak sa¤lar. Masitentan›n dokular›n yeniden modellenmesi ile birlikte olan hastal›klar›n (örne¤in diyabet, pulmoner hipertansiyon ve pulmoner fibrozis)
12
hayvan modellerinde doza ba¤›ml› bir etkinli¤e sahip
oldu¤u ve bosentan ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda hipertansiyon için hayvan modellerinde daha iyi kan bas›nc› kontrol etkilerine sahip oldu¤u gösterilmifltir.
Pirfenidon. Pirfenidon, etki yolu kesin olarak bilinmemekle birlikte, hayvan modellerinde, antifibrotik, antiinflamatuvar ve antioksidan etkiler de dahil olmak
üzere, genifl ölçekli etkileri oldu¤u gösterilmifl bir piridon bilefli¤idir. Etkinlik olas›l›¤› üzerine ilk bildirim
1999 y›l›nda bir faz II çal›flma ile olmufltur. Ciddi fibrozu bulunan hastalarda, pirfenidonun solunum fonksiyonundaki kötüleflmeyi yavafllatt›¤› ve hastalar›n ço¤unda kortikosteroid dozunu kesilme noktas›na kadar
azaltt›¤› izlenimi saptanm›flt›r.41 2005’te, Japonya’dan
çok merkezli, randomize, çift kör ve plasebo kontrollü
bir faz II çal›flman›n sonuçlar› yay›nlanm›flt›r. Yüzyedi
hasta, ya giderek artan pirfenidon dozlar› veya plasebo alacak flekilde iki gruba ayr›lm›flt›r.42 Primer sonlan›m noktas›, 6 dakikal›k kararl›-durum egzersiz testi s›ras›nda (daha yayg›n kullan›lan 6 dakika yürüme testinin bir modifikasyonu) en düflük oksijen satürasyonunda (SpO2) de¤iflme olmufltur. Sonlan›m noktas›ndaki de¤iflim pirfenidon ve plasebo grubu aras›nda
önemli bir farkl›l›k göstermemifltir. Buna karfl›l›k, bafllang›çta 6 dakika egzersiz testinde %80 üzeri SpO2
de¤erini koruyan önceden belirlenmifl bir subgrupta,
pirfenidon grubu 6. ve 9. aylardaki 6 dakika egzersiz
testinde saptanan en düflük SpO2 de¤erlerinde iyileflme göstermifltir. Sekonder sonlan›m noktalar›nda da,
9. ayda vital kapasitede bir de¤iflme de dahil olmak
üzere, pozitif bir tedavi etkisi oldu¤u gösterilmifltir.
Pirfenidonun hastal›¤›n progresyon h›z›n› yavafllatm›fl
olabilece¤i sonucuna var›lm›flt›r. Bununla birlikte, iki
tedavi grubu aras›nda yan etki s›kl›¤› aç›s›ndan farkl›l›klar vard›r, bunlar aras›nda pirfenidon grubunda fotosensitivite, gastro-intestinal semptomlar ve karaci¤er
fonksiyon testi bozukluklar› da yer almaktad›r.
Yak›n zamanlarda, Japonya’dan ikinci bir faz III çal›flma yay›nlanm›flt›r ve di¤erine benzer bulgular göstermektedir. ‹kiyüzyetmiflbefl olgu 52 hafta süreyle yüksek veya düflük dozda pirfenidon veya plasebo almak
üzere kör olarak randomize edilmifltir. Bu çal›flmada
primer sonlan›m noktas› vital kapasitedeki de¤iflimdir.
Her iki grupta da çal›flmadan ayr›lma say›lar› fazlad›r,
fakat primer sonlan›m noktas›ndaki hedefe ulafl›lm›flt›r. Yüksek veya düflük doz pirfenidon alan hastalarda-
ki volüm kayb›, plasebo grubundaki de¤erlerin yaklafl›k yar›s› kadard›r. Vital kapasitedeki kötüleflmenin
azalt›lmas›nda pirfenidon lehine önemli bir sonuç elde
edilmifltir (-0.09 L ye karfl› -0.16 L; p=0.04). Progresyonsuz sa¤kal›m (progresyon; vital kapasitede bazal
de¤erlere göre %10 de¤iflme veya ölüm olarak tan›mlanm›flt›r) gruplar aras›nda pirfenidon lehine
önemli bir farkl›l›k göstermifltir. Yan etki s›kl›klar› ise
faz II çal›flmas›nda gözlenenlere benzerdir.43
Ek olarak, pirfenidon ile iki uluslararas› faz III, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çal›flma
(CAPACITY 1 ve CAPACITY 2) yap›lm›fl ve sonuçlar
uluslararas› bir toplant›da sunulmufltur. CAPACITY
2’de “72 haftal›k bir tedavi dönemi sonras›nda 435
hastada yüksek veya düflük dozda pirfenidon sonuçlar›n›n plasebo sonuçlar› ile karfl›laflt›r›lmas›” zorlu vital kapasitede daha düflük azalma fleklinde belirlenen
primer sonlan›m noktas› karfl›lanm›flt›r ve bulgular Japon araflt›rmas› ile benzerlik göstermifltir. Ayn› primer
sonlan›m noktas› aç›s›ndan bir de¤iflme e¤ilimi, 344
hastada yüksek dozda pirfenidon ve plaseboyu karfl›laflt›ran CAPACITY 1 çal›flmas›nda da gözlenmifltir, fakat sonuçlar istatistiksel aç›dan önemli de¤ildir. Yan
etki profilleri Japon çal›flmalar›nda görülenlerle benzerdir. Toplanmakta olan verilerin IPF’de daha yayg›n
bir flekilde pirfenidon kullan›m›n› destekleyecek nitelikte oldu¤u görünmekle birlikte, bu çal›flmalar›n bütün ayr›nt›lar› yay›nlan›ncaya kadar daha ileri boyutlarda yorum yapmak için zaman henüz erkendir.
Antifibrotik ilaçlar›n klinik uygulamalar›n›n daha ileri
boyutlarda gelifltirilmesiyle IPF tedavisinde ilerlemeler sa¤lanaca¤› beklenebilir. Pirfenidon ile yap›lan en
son çal›flma iflte bu umut ve iyimserlik ortam›nda bafllat›lm›flt›r. IPF’li hastalarda pirfenidon ile gerçeklefltirilen ve olas› bir fayda sa¤land›¤›n› düflündüren ilk küçük çal›flmadan bu yana 11 y›l geçmifltir.41 Günümüzdeki verilerin yay›nlanmas› büyük heyecanla karfl›lanmaktad›r. Taniguchi ve arkadafllar›n›n elde etti¤i sonuçlar IPF’li hastalarda pirfenidon kullan›m›n› hakl› ç›karmakta m›d›r? Sonunda, bu akademik çevreler ve
resmi izin makamlar›n›n karar verece¤i bir konudur.
Sonuçlar ikna edici güçtedir ve pirfenidonun hastal›¤›n
progresyonunu yavafllatt›¤›n› düflündürmektedir. Pirfenidon ile tedavi, 52 haftal›k bir dönemde vital kapasitenin azalma h›z›n› düflürebilir ve progresyonsuz
sa¤kal›m› artt›rabilir. Buna karfl›l›k, çal›flman›n dizay-
13
n›ndaki baz› önemli konular var›lan bu sonucun geçerli¤ine gölge düflürmektedir. Özellikle üç konu üzerinde flüpheler vard›r: 1) Araflt›rma devam ederken primer sonlan›m noktas›nda bir de¤iflikli¤e gidilmifltir (bu
araflt›rmada bafllang›çtaki sonlan›m noktas› 6 dakika
kararl› durum egzersiz testi s›ras›nda en düflük oksijen
saturasyonunda de¤iflim olarak seçilmiflti). 2) Eksik
verilere iliflkin uygulama (pirfenidonda verileri eksik
olan olgular›n oran› üçte birden az de¤ildi). 3) Hastalar
taraf›ndan bildirilen yaflam kalitesi sonuçlar›n›n olmamas›. Önemli yan etkileri olan yeni tedavi ajanlar› ile
yap›lan araflt›rmalarda yaflam kalitesi konusu özellikle
önemlidir. Pirfenidonun vital kapasitedeki azalma h›z›n› düflürüyor olmas›, fakat buna karfl›l›k fotosensitivite ve anoreksi gibi yan etkileri nedeniyle yaflam kalitesini kötülefltiriyor olmas› mümkündür.
Pirfenidon günümüze kadar herhangi bir ülkede bir
kurum taraf›ndan IPF tedavisi için onay alan ilk ilaçt›r. Günümüzde Japonya’da Japon Sa¤l›k, Çal›flma
ve Refah Bakanl›¤› taraf›ndan IPF’de kullan›m için
onay alm›fl durumdad›r. 09 Mart 2010 tarihinde,
Amerikan G›da ve ‹laç Dairesi’nin (FDA) Pulmoner
Alerji ‹laçlar› Dan›flma Komitesi (PADAC), üçe karfl›
dokuz oyla IPF’li hastalar›n tedavisinde solunum
fonksiyonundaki bozulmay› azaltmak için pirfenidon
kullan›lmas› lehinde onay vermifltir. Dan›flma Komitesi’nin önerileri ba¤lay›c› olmam›flt›r, FDA taraf›ndan pirfenidon 04 May›s 2010 tarihindeki kararla
onaylanmam›fl, bu konuda yeni yap›lacak araflt›rmalara olan gereksinim vurgulanm›flt›r.
N-asetilsistein. IPF için potansiyel bir tedavi, do¤al
olarak ortaya ç›kan antioksidan glutatyonun bir moleküler prekürsörü olan N-asetilsistein (NAC) olabilir.
NAC’›n akci¤erlerde tüketilen glutatyon düzeylerini
restore etti¤i gösterilmifltir. NAC önceleri, genellikle
kronik bronflitte oluflan mukoid balgaml› hastalar için
mukolitik bir ajan olarak piyasaya sürülmüfltür. Antioksidan özelliklere de sahip oldu¤u gösterilmifltir. IPF
patogenezisinde epitel hücre hasar›na bir oksidan-antioksidan dengesizli¤i katk›da bulunabilece¤i için, potansiyel bir tedavi olarak NAC’a duyulan ilgi artm›flt›r.
IFIGENIA (‹diyopatik Pulmoner Fibrozis Uluslararas›
Grubu NAC I Y›ll›k Araflt›rma) çal›flmas›nda; çift kör,
plasebo kontrollü, çokuluslu bir araflt›rma yap›lm›fl ve
155 hasta bir y›l süreyle giderek azalan dozda prednison ve azatioprin baz›nda bir tedavi ile ba¤lant›l› ola-
rak oral NAC veya plasebo grubuna ayr›lm›flt›r.44 Primer sonlan›m noktalar› olarak vital kapasite ve karbon monoksit için gaz diffüzyonu (DLCO) aç›s›ndan
çal›flma bafllang›c› ile 12 ay sonras›nda de¤ifliklikler
elde edilmesi öngörülmüfltür. NAC vital kapasitede
ve DLCO’da kötüleflmeyi yavafllatm›flt›r. Gruplar aras›nda vital kapasite için %9 ve DLCO için %24 nisbî
bir farkl›l›k görülmüfltür. Ancak bu durum sa¤kal›mda
art›fl sa¤lamam›flt›r. Solunum fonksiyon kayb› aç›s›ndan bak›ld›¤›nda, hepsi standart prednison ve azatioprin tedavisi almakta olan 155 hastay› içeren randomize kontrollü bu çal›flmadaki plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda, günde üç kez 600 mg yüksek dozda NAC’›n
hastal›¤›n progresyonunu önemli derecede azaltt›¤›
görülmüfltür. Bu sonuçlara dayand›r›larak, klinik bir
araflt›rmaya kat›lmak istemeyen veya çal›flma kriterlerine uymayan bütün hastalara NAC önerilebilir. Gelecekte, antioksidan, anti-inflamatuvar ve antifibrotik
ajanlar›n kombinasyonuna dayal› bir tedavinin standart nitelik kazanmas› olas›d›r. Bu randomize, plasebo kontrollü klinik çal›flma, IPF’de pozitif sonlan›m
noktalar› olan ilk randomize kontrollü araflt›rma olmufltur. Çal›flma iyi düzenlenmifl, iyi uygulanm›flt›r.
Programlanm›fl olan tüm dozlar›n %80’i her iki tedavi kolunda da al›nm›flt›r. Plasebo kolunda toplam 24
hasta (sekiz ölüm dahil %32) ve NAC kolunda toplam
23 hasta (yedi ölüm dahil %29) olmak üzere her iki
grupta da benzer nedenlerle çal›flmadan erken ayr›lanlar olmufltur.
Çal›flmadan erken ayr›lanlar ve ölümlerin toplam› IPF
hastalar› ile yap›lan di¤er çal›flmalar ile benzer düzeydedir. Ne var ki bu sonuçlar›n yorumlanmas› çeflitli nedenlerle güçlük arz etmektedir. 1) Vital kapasite üzerindeki mutlak tedavi etkisi nisbeten küçüktür ve klinik
aç›dan genellikle anlaml› say›lan %10 düzeyine ulaflmam›flt›r. Bununla birlikte, vital kapasitede neyin klinik
aç›dan anlaml› bir de¤iflme say›laca¤› konusu son zamanlarda tart›flmalara neden olmufltur. 2) Bu çal›flma,
bütün hastalar için öngörülen American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) konsensus bildirgesi önerileri do¤rultusunda prednisona
ek olarak azatioprin verilecek flekilde düzenlenmifl,
NAC günde üç kez 600 mg veya plasebo ilave bir tedavi olarak verilmifltir. Dolay›s›yla, gözlemlenen etkilerin yaln›ca NAC’a m› ba¤lanabilece¤i, yoksa prednison
ve azatioprin ile birlikte NAC verilmesinden mi kaynakland›¤›n› ayr›flt›rmak zordur. Daha da kötüsü, predni-
14
son/azatioprin solunum fonksiyonunda bir düflmeye
yol açm›fl ve NAC eklenmesiyle, bu tedaviye herhangi
bir yararl› etkisi olmaks›z›n, sadece antagonize edilmifl
olabilir. Bununla birlikte, yap›lan di¤er çal›flmalarda, bu
varsay›msal akci¤er toksik etkisini düflündürecek herhangi bir kan›t elde edilmemifltir.45-47
Verilerin eksikli¤i nedeniyle, bu farkl› yorumlardan bilimsel sa¤laml›¤› olan yarg›lara ulaflmak zor görünüyor.
Günümüz için, tart›flmas›z do¤ru cevaplardan söz edilemez. Bu çal›flmada, plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda,
NAC ile prednison/azatioprin aras›nda pragmatik aç›dan yaln›zca NAC etkisine ba¤lanacak flekilde, olumlu
veya olumsuz yönde gözlemlenebilir bir etkileflmenin
bugüne de¤in saptanamam›fl oldu¤u savunulabilir. Üstelik, IFIGENIA araflt›rmas›n›n plasebo kolunda vital kapasitedeki azalma 190 ml olup, baflka çal›flmalar›n plasebo kolundakilerle benzer düzeydedir. Do¤al olarak,
farkl› çal›flmalar aras›nda karfl›laflt›rma yapman›n güçlükler tafl›d›¤› gerçe¤i dikkate al›narak bu gözleme karfl› ç›k›labilir, fakat yine de prednison/azatioprin kombinasyonunun solunum fonksiyonu üzerinde kötülefltirici bir etkisi oldu¤u görüflünü zay›flatan bir gözlemdir.
Çünkü, bu ilaçlar IFIGENIA araflt›rmas›n›n her iki kolunda da eflit flekilde hastalara verilmifltir. Ayr›ca, FVC’de
%5-10 düzeyindeki küçük farkl›l›klar›n bile klinik aç›dan
yararl› etkilere iflaret etti¤i giderek anlafl›lmaya bafllam›flt›r. Bu durum özellikle de DLCO için do¤ruland›¤›nda geçerlidir. Üstelik, NAC için günde üç kez 600 mg
gibi yüksek bir dozda görülen çok iyi tolere edilebilirlik
dikkate al›nd›¤›nda, elde edilen yarar ne derece az olursa olsun, çok düflük olan yan etki riski ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda dengeyi NAC lehine çevirmektedir. Bütün bunlar dikkate al›nd›¤›nda, IPF hastalar›n›, mutlaka hasta
tam bilgilendirildikten sonra ve yak›n takip alt›nda, “üçlü tedavi” (prednison, azatioprin ve NAC) veya hatta
tek bafl›na NAC (“dolayl› kan›tlara” dayan›larak) ile tedavi etmekte pekalâ hakl›l›k olabilir. Bu “üçlü tedavi”
yaklafl›m›, ‹ngiliz Toraks Derne¤inin (British Thoracic
Society) IPF hastalar› tedavi rehberinin en son say›s›nda da önerilmifltir (önerilme derecelendirmesi düflüktür, C). IPF’de prednison, azatioprin ve NAC tedavisi
ile ilgili aç›k sorular› yan›tlamak için iyi düzenlenmifl,
plasebo kontrollü bir klinik araflt›rmaya acilen gereksinim oldu¤u aç›kt›r. NIH’in (National Institutes of Health) IPF-A¤› (IPF-Net) PANTHER araflt›rmas›n› bafllatm›flt›r ve iflte tam bu alandaki ucu aç›k sorular› ele almak üzere düzenlenmifltir.
Etanersept. Etanersept romatoid artrit tedavisinde
kullan›lan bir çözünebilir tümör nekroz faktörü (TNF)
antagonistidir. Uluslararas›, randomize, çift kör ve
plasebo kontrollü bir çal›flmada 88 hasta subkutan
(TNF)-α antagonisti etanersept veya plasebo alm›fllard›r. Primer sonlan›m noktalar›, beklenen zorlu vital kapasite yüzdesi ve hemoglobin ile korele edilmifl DLCO (DLCOHb) yüzdesindeki de¤ifliklikler ve istirahatte alveoler-arteriyel oksijen bas›nc› farkl›l›¤›ndaki de¤iflmedir [P(A-a)O2]. Bafllang›ç ile 48 hafta
sonu ölçümleri karfl›laflt›r›lm›flt›r.48 Bu çal›flma primer sonlan›m noktalar›na ulaflmakta baflar›s›z kalm›flt›r. Fakat, sekonder bir analizde, hastal›k progresyonunun azalmas› yönünde çeflitli parametrelerde etanersept grubunda yarar yönünde bir e¤ilim
saptanm›flt›r. Baflka çal›flmalar yap›lmas› düflünülmektedir.
Antikoagülasyon. Japonya’da tek bir bölgede çok
merkezli olarak yap›lan bir aç›k etiketli çal›flmada,
hastanede kal›fl süresi içinde kötüleflen IPF hastalar›nda prednisolon ile birlikte antikoagülan tedavi uygulamas› tek bafl›na prednisolon verilmesi ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. Çal›flman›n amac›, antikoagülan tedavinin hastaneden taburcu edildikten sonra sa¤kal›m›
uzat›p uzatmayaca¤›n›n incelenmesiydi.49 Çal›flmaya
56 hasta kat›lm›flt›r. Antikoagülan grubunda toplam
sa¤kal›m›n daha uzun oldu¤u görülmüfltür. Bu çal›flman›n düzenlenmesinde antikoagülasyonun rutin
kullan›m›n› günümüzde önermemizi engelleyecek
baz› flüpheli noktalar vard›r. Örne¤in çal›flma kör yap›lmam›flt›r ve dolay›s›yla tedavi gruplar› ayr›l›rken
bir dengesizlik olmas› mümkündür. Ayr›ca, kullan›lm›fl olan tan› ölçütleri de tam güven vermemektedir. Bu konuda baflka çal›flmalar yap›lmas›na gereksinim vard›r.
Gelece¤e Yönelik Araflt›rmalar, Stratejiler
ve Hedefler
IPF tedavisinde etkili ve güvenilir bir ilaç bulunmas›
için giderek artan yo¤un bir ilginin oluflmas›ndan bu
yana son y›llarda birçok araflt›rma bafllat›lm›fl, baz›lar› ise haz›rl›k aflamas›ndad›r (Tablo 2 ve 3). Ulusal
Kalp, Akci¤er ve Kan Enstitüsü taraf›ndan koordine
edilen ve kendilerini IPF araflt›rmalar› ve etkin tedaviler bulunmas›na adam›fl 22 araflt›rma merkezinden oluflan bir a¤ olan IPF-Net bu çal›flmalardan bir
bölümünde yer alm›flt›r.
15
Bu yeni çal›flmalar›n hedefi, IPF’de upregüle edilen ve
yukar›da tart›fl›lan mekanizmalar üzerine kuruludur.
Bu hedefler aras›nda, büyüme faktörleri, sitokin ve
kemokin yolaklar›n›n ve sinyalleme yolaklar›n›n
inhibisyonu yer almaktad›r. Bütün bu hedefler, IPF pa-
togenezinde yer ald›klar› bilinen mekanizmalara yönelik olmalar› bak›m›ndan mant›kl› hedeflerdir. Bununla
birlikte, hangi mekanizmalar›n normal bir iyileflme tepkisinin ö¤esi oldu¤u, hangilerinin ise patojenik süreçler oldu¤u bilinmemektedir. Yolaklardaki ifllevsizli¤in
Tablo 2. IPF tedavisinde devam eden ve planlanan çal›flmalar
Sponsor
Araflt›rma
Etki
Olgu say›s›
firma
ilac›
mekanizmas›
(Faz)
Hedefler
Son durum
Actelion
Bosentan
antagonisti
600 (III)
Randomize, çift-kör,
plasebo-kontrollü
Bosentan›n hastal›k kötüleflmesi veya
ölümü geciktirdi¤ini göstermek
Aktif, hasta al›m›
sonland›
Actelion
Masitentan
antagonisti
178 (III)
plasebo-kontrollü
Masitentan›n hastal›k kötüleflmesi
veya ölümü geciktirdi¤ini göstermek
sonland›
Shionogi
Pirfenidon
Anti-inflamatuvar,
250 (III)
antioksidan ve antifibrotik
plasebo-kontrollü
Pirfenidonun solunum fonksiyon
düflme oranlar›n› azaltt›¤›n› göstermek
Tamamland› ve
yay›nland›43
Novartis
QAX576
IL-13 blokaj›
50 (II)
Aç›k-etiketli
QAX576’n›n IL-13 seviyelerini nas›l
etkiledi¤ini araflt›rmak
Hasta al›m› devam
ediyor
FibroGen
FG-3019
CTGF-spesifik antikor
27 (I)
Aç›k-etiketli
FG-3019’un güvenilirlik, farmakokinetik
ve biyolojik aktivitesini saptamak
Tamamland›
Pfizer
Sildenafil
Pulmoner vazodilatör
50 (IV)
plasebo-kontrollü
Sildenafilin akci¤er transplantasyonu
öncesi incelemelerinde IPF
hastalar›nda istirahat veya egzersizde
PAH üzerine yarar›n› saptamak
ediyor
Novartis
Imatinib
Tirozin kinaz inhibitörü
120 (II–III)
plasebo-kontrollü
‹matinibin güvenilirlik ve etkinli¤ini
saptamak
Tamamland›
InterMune
Pirfenidon
Antifibrotik, antioksidan
ve anti-inflamatuvar
779 (III)
plasebo-kontrollü
Pirfenidonun güvenilirlik ve etkinli¤ini
saptamak
Tamamland›;
sonuçlar
uluslararas› bir
toplant›da sunuldu
Pfizer/NHLBI Sildenafil
170 (III)
plasebo-kontrollü
Sildenafilin etkinli¤ini saptamak
sonland›
Actelion
Iloprost
50 (II)
plasebo-kontrollü
IPF ve PAH hastalar›nda iloprost
inhalasyonunun güvenilirli¤ini
saptamak
Tamamland›
Centocor
CNTO-888
‹nsan CCL2-spesifik
monoklonal antikor
120 (II)
plasebo-kontrollü
CNTO-888’in güvenilirlik ve
etkilerini saptamak
ediyor
Lung Rx
Treprostinil
16 (II)
Aç›k-etiketli
IPF ve PAH hastalar›nda tek-doz
inhale treprostinil’in tolerabilitesini
saptamak
ediyor
Gilead
Ambrisentan
Endotelin A reseptör
antagonisti
600 (III)
plasebo-kontrollü
Ambrisentan’›n erken dönem IPF’de
güvenilirlik ve etkinli¤ini saptamak
ediyor
Boehringer
Ingelheim
BIBF-1120
Üçlü büyüme faktörü
kinaz inhibitörü
400 (II)
plasebo-kontrollü
IPF’de BIBF-1120’nin güvenilirlik ve
etkinli¤ini saptamak
Aktif; hasta al›m›
tamamland›
NHLBI
Prednison, azatioprin Anti-inflamatuvar,
antioksidan ve
ve N- asetilsistein
antifibroproliferatif
390 (III)
plasebo-kontrollü
Kombinasyon ajanlar›n›n
etkinli¤ini saptamak
ediyor
NHLBI
Varfarin
256 (III)
plasebo-kontrollü
Antikoagülasyonun mortalite,
hastaneye yat›fl veya FVC’de >%10
azalma üzerine etkisini saptamak
Henüz bafllamad›
Antikoagülasyon
16
derecesi de bilinmemektedir. Örne¤in, e¤er fibroblast
stimulasyonu için çok say›da yolak varsa, tek mediyatör veya reseptörün bloke edilmesinin sonuçta hiçbir
yarar› olmayacakt›r. Bu ba¤lamda, en ideal hedefleri
seçmekte üç yaklafl›m benimsenmektedir.
Hayvan modelleri. Temel bilimler düzeyinde araflt›rmalar için akci¤er fibrozisinin bleomisin modeli yayg›n olarak kullan›lmakla birlikte, IPF için hiçbir iyi model bulunmamaktad›r. Bleomisin bir akci¤er hasar›
modelidir ve dolay›s›yla mekanizmalar› araflt›rmakta
kullan›labilir. Ne var ki, IPF’nin temelinde yatan tekrarlanan hasar örüntüsünü taklit etmemektedir. Bu
ba¤lamda, söz konusu modeli kullanan çeflitli bloklama stratejileri incelenmifltir, fakat bunlar›n hiçbiri, anti-inflamatuvar ve antifibrotik ajanlar da dahil olmak
üzere, klinik araflt›rmalarda baflar›l› bir sonuca ulaflt›r›lamam›flt›r. Yaln›zca N-asetilsistein ve pirfenidon ile
yap›lan araflt›rmalar bir istisna say›labilir.50 Yerleflmifl
fibrozis olufltu¤undaki giriflimlerden gelecekte yeni
hedefler ortaya ç›kabilir ve IPF için daha do¤ru modeller sa¤lanabilir. Gelecekte bir baflka hedef ise ha-
sar sonras›nda en fazla upregüle olan genleri belirlemekte akci¤er dokusunun gen çipi çal›flmalar› sonucunda ortaya konulabilir.
‹nsan akci¤eri gen çipi çal›flmalar›. IPF’li hastalarda
akci¤er örneklerinde RNA ve mikroRNA düzeyinde
gen ekspresyonunu incelemek için ileri sistemler gelifltirilmifltir. Analizlerin karmafl›k olmas›na karfl›n, bu
strateji maksimum derecede upregüle veya down regüle olan (reseptörleri azalan) genleri belirlemekte
yard›mc› olabilir. Bu da bize gelecek için yeni hedefler
göstermektedir.51-54 Bu yaklafl›m›n potansiyel olarak
yararl› bir hedef oluflturmas›na iyi bir örnek osteopontin genidir.55 IPF’de ileri düzeyde upregüle olan ve bu
gen taraf›ndan kodlanan proteinin IPF epitel hücrelerde lokalize oldu¤u ve fibroblast büyümesini indükledi¤i gösterilmifltir. Bu yaklafl›m, array verilerinin patojenik mekanizmalara ›fl›k tutmakta nas›l kullan›labilece¤ini sergilemektedir. Gen çipi analizlerinden mant›kl›
adaylar ortaya ç›km›fl olmakla birlikte, bunlar henüz
klinik araflt›rmalara tafl›nmam›flt›r.
Tablo 3. IPF tedavisinde araflt›r›lan di¤er ilaçlar
Sponsor
Araflt›rma
Etki
Olgu say›s›
firma
ilac›
mekanizmas›
(Faz)
Hedefler
Son durum
Araflt›rmac›
Talidomid
TNF blokaj›
20 (III)
plasebo-kontrollü,
crossover çal›flma
Öksürük semptomunu
düzeltmek
ediyor
Araflt›rmac›
Minosiklin
Tetrasiklin türevi
antibiyotik
Aç›klanmad›
(III)
plasebo-kontrollü
IPF’de güvenilirlik ve etkinli¤ini
saptamak
sonland›
Araflt›rmac›
Zileuton
5-lipooksigenaz
inhibitörü
140 (II)
Randomize, aç›ketiketli, aktif kontrol,
paralel inceleme
BAL s›v›s›nda LTB4 seviyesindeki
de¤ifliklikleri saptamak
sonland›
INSERM
Octreotide
Büyüme hormonu
inhibitörü
25 (I–II)
Randomize de¤il,
aç›k-etiketli, historikkontrol grubu, tek
grup inceleme
Octreotide’in solunum fonksiyon
azalmas›n› yavafllat›p
yavafllatmad›¤›n› incelemek
Tamamland›
Genzyme
GC-1008
TGFß-nötralize edici
antikor
25 (I)
Randomize de¤il,
aç›k-etiketli, tek grup
inceleme
GC-1008’in IFP’de güvenilirli¤ini
araflt›rmak
Tamamland›
Araflt›rmac›
Tetrathiomolybdate
Bak›r flelat›
20 (I–II)
Randomize de¤il,
aç›k-etiketli,
unkontrolled, tek
grup inceleme
saptamak
Tamamland›
Araflt›rmac›
Losartan
Anjiotensin II reseptör
antagonisti
25 (I–II)
Randomize de¤il,
aç›k-etiketli,
kontrolsüz, tek grup
inceleme
saptamak
ediyor
17
Sinyalleyici yolaklar›n hedeflenmesi. Tek de¤il birden çok say›da mediyatör ligand-reseptör etkileflmesini hedeflemek giriflimiyle, son zamanlardaki baz› çal›flma yaklafl›mlar›nda bafllang›ç reseptör ba¤lamas›n›n ak›fl yönündeki sinyalleyici yolaklar› hedef seçilmifltir. Bu çal›flmalar aras›nda flunlar yer almaktad›r:
imatinib (multipl tirosin kinazlar› ba¤lar) ve BIBF-1120
(tirosin kinaz sinyalleyici yolaklar› bloke eder). Tirozin
kinaz yolaklar› vasküler endotel büyüme faktör reseptörü 1 (VEGFR1), VEGFR2, VEGFR3, fibroblast büyüme faktör reseptörü 1 (FGFR1), FGFR2, FGFR3, platelet-ç›k›fll› büyüme faktör reseptörü-α (PDGFα) ve
PDGFβ ba¤lamas› taraf›ndan tetiklenmektedir.56-57
Tamamlanmas›na karfl›n imatinib çal›flmas›n›n sonuçlar› henüz yay›nlanmam›flt›r, ancak negatif oldu¤u bildirilmifltir (J. Lasky’nin, kiflisel katk›s›). BIBF-1220 çal›flmas› için hasta al›m› tamamlanm›flt›r.
Gelece¤e yönelik stratejiler. Yukar›daki tart›flmalardan, araflt›r›labilecek potansiyel hastal›k yolaklar›na
müdahele denemeleri say›ca kabar›kt›r ve bunlardan
hiçbiri di¤erlerine k›yasla daha öncelikli görünmemektedir. Yine de, ancak her bir yola¤› bloke ederek
yap›lacak çal›flmalarla patojenik yolaklar üzerine bilgilerimizi artt›rabiliriz ve hastalara yararl› olabilecek
bir strateji olup olmad›¤› anlayabiliriz. Halen bafllam›fl
ve planlanmakta olan çal›flmalarda bu yaklafl›m benimsenmektedir. Fakat bu yolaklardan hangisi gelecek için en fazla umut vermektedir? ‹flte bunu flimdilik bilmiyoruz.
iliflkili genlerin incelenmesi ilginç bir hipotez ortaya
koymaktad›r. Sürfaktant protein C ve A2 varyantlar›n›n protein ürünleri tamamlanmam›fl durumdad›r ve
yanl›fl katlamal›d›r, bu durum ise ER stresine yol
açar. E¤er kal›c› olursa, bu durum apoptoz ile sonuçlanabilir. E¤er ER stresi, epitel hücre hasar› ve epitel
hücrelerin tetiklenmesi taraf›ndan alevlendirilecek
olursa, ki bu durum olas›d›r, o takdirde anormal proteinin hücreden klirensine yard›mc› olacak bir tedavi
apoptozu engelleyebilir.
Üre metabolizma bozukluklar›n›n tedavisi için onaylanm›fl k›sa zincirli bir ya¤ asidi molekülü olan ve mutant proteinlerin katlanmas›n› iyilefltiren bir farmakolojik protein eskortu olarak hizmet gören fenilbutirat
üzerine çeflitli çal›flmalar, protein trafi¤inin iyileflme
gösterdi¤ini göstermifltir. Fakat bu yön henüz akci¤er
hastal›klar›nda araflt›r›lmam›flt›r.60,61 Bu tür bir uygulaman›n yaln›zca spesifik genetik anormallikleri olan az
say›daki hastaya yarar sa¤layaca¤› düflünülebilir. Ne
var ki, e¤er IPF’ye yayg›n bir yatk›nl›¤›n yanl›fl katlanm›fl protein varl›¤› ve intrasellüler birikiminin baflka ve
henüz bilinmeyen genetik varyantlar veya baflka nedenlerden kaynakland›¤› gösterilebilirse, bu durum
epitel hücre hasar›n›n onar›m›na izin verecek ve progresif fibrozu engelleyecek tedaviler için ortak bir hedef sa¤layabilir.
Patogenez çal›flmalar›ndan çeflitli olas›l›klar ortaya ç›km›flt›r. Bunlar›n en yenileri aras›nda flunlar yer almaktad›r: Koagülasyon yola¤›n›n hedeflenmesi, proteinaz
ile aktive olan reseptörlerin antagonize edilmesi ve
fibroblastlarda stimule ederken epitel hücrelerde ise
azaltmak amac›yla apoptozu selektif olarak manipüle
etmek.58 Bu dual fonksiyonlara sahip olan bir aday hepatosit büyüme faktörüdür, proto-onkojenik MET reseptörü için bir ligand olup, ba¤lamadan sonra bir tirosin kinaz sinyalleme kaskad› ile sonuçlan›r.59 Di¤er
stratejiler anjiotensin reseptör blokaj›n› içermektedir.
Epitel hasar› ayr›ca oksidasyon sonucu oluflabilir ki bu
da N-asetilsistein ve pirfenidon çal›flmalar›nda elde
edilen pozitif sonuçlar› k›smen aç›klayabilir; çünkü bu
her iki ilaç da antioksidan aktiviteye sahiptir. Bu ba¤lamda, yeni antioksidan yaklafl›mlar›n düflünülmesi
mant›kl›d›r. Son zamanlarda yay›nlanan bir çal›flma,
moleküler oksijenin azalmas›n› kataliz eden ve oksidanlar üreten, baflta NOX4 olmak üzere, NADPH oksidaz (NOX) enzimleri ailesinin uygun hedefler olabilece¤ini göstermifltir.62 Bu aç›dan, hidrojen peroksit üretimi yoluyla, TGFβ sinyallemesinin aktivasyonunu takiben, miyofibroblastlar›n farkl›laflmas› ve fonksiyonu
için NOX4’ün gerekli oldu¤u gösterilmifltir. Fare modellerinde, NOX4 hedeflemesi akci¤er fibrogenezini
azaltmaktad›r.61
IPF’de görülen epitel hücre hasar› ve hasar› takiben
epitel hücre tabakas›n›n kendini yeniden oluflturamamas› dikkate al›nd›¤›nda, epitel hücre tabakas›n›n
korunmas›n› hedeflemek IPF tedavisinde çekici bir
yaklafl›m olarak görünmektedir. Familyal hastal›k ile
Oksidan üretmelerinden dolay›, NOX enzimleri normal genç insan fizyolojisinde önemli bir rolü gerçeklefltirirler; fakat yafll›larda bu oksidanlar›n pulmoner
fibroz ve ateroskleroz da dahil olmak üzere pek çok
hastal›k yönünde etkileri vard›r.62 Genlerin erken yafl-
18
larda avantajlar sa¤lamalar›na ra¤men, yafll›larda zararl› olabilmeleri sürecine “antagonistik pleiotropi”
ad› verilmektedir. NOX genlerinin antagonistik
pleiotropisi ve IPF’de oksidan hasar›na neden olmak
fleklindeki olas› rolleri ile uyumlu olarak, IPF prevalans› yafll›larda çok daha fazlad›r. Bütün bunlar›n olas› IPF tedavileri olarak bu ve di¤er oksidasyona yol
açan mekanizmalar› hedefleyen ajanlar üzerine daha
ileri çal›flmalar› endüklemesi gerekir. Ne yaz›k ki,
toksisite ve di¤er yönler, ilaç gelifltirimi ile NOX- hedefleyen enzim tedavilerinin olgunlaflt›r›lmas›n› daha
bafl›nda olanaks›z k›lm›flt›r.63
Öyle görülüyor ki, gelecekte IPF tedavisi, hastal›k patogenezinin ne derece minör olursa olsun hasar verici inflamatuvar ve fibrojenik ö¤elerini hedefleyecek
çok ajanl› bir tedavi gerektirecektir. Umut veren bir
strateji kombinasyon tedavisi çal›flmalar›n› düzenlemek olacakt›r. Örne¤in, üçlü bir kombinasyon olarak
N-asetilsistein, düflük dozda prednisolon ve pirfenidon gibi. Burada hedef hastal›k patogenezisinin tüm
komponentleri olacakt›r. Ne var ki, bu tür araflt›rmalar› düzenlemenin lojistik yönü hafife al›nabilecek bir konu de¤ildir. Benimsenmesi olas› di¤er genel strateji
ise kanser modelidir. Bu modelde, o gün için mevcut
en etkili tedavi daha yeni bir ilaç ile karfl›laflt›rma yapmakta bir ölçüt olarak kullan›lacakt›r.
Çal›flma Planlamas›n›n Güçlükleri
IPF tedavisi için klinik araflt›rmalar›n düzenlenmesinde birçok güçlükler vard›r. IPF için etkili bir tedavi bulman›n bu derece güçlükler arz etmifl olmas›n›n bir nedeni hastal›k sürecinin do¤as›d›r. IPF’de patoloji genellikle dereceli olarak ve aylar, y›llar boyunca sürerek
ortaya ç›kar. Büyük bölümüyle fibrozis ile karakterize
olan yavafl seyirli progresif bir hastal›kta, örne¤in solunum fonksiyon testlerinde, fonksiyonel endekslerdeki büyük de¤ifliklikleri göstermek zordur. Ço¤u zaman görülebilecek en iyi durum, iyileflmeden ziyade,
hastal›¤›n yavafllamas› ve stabilizasyonudur. Çünkü,
halen mevcut veya gelifltirilmekte olan ajanlarla fibrozisi yok etmek olanak d›fl›d›r. Bu durumda, hastal›¤›n
yavafllat›lmas› veya stabilizasyonu tedaviye pozitif cevap olarak düflünülmelidir.
Kaynaklar
1.
Crystal, R. G. & West, J. B. (eds) The Lung: Scientific Foundations (Raven, New York, 1991).
2.
Westall, G. P., Stirling, R. G., Cullinan, P. C. & du Bois, R. M.
Interstitial Lung Disease (eds King, T. J. & Schwarz, M. I.)
332–386 (BC Decker, Hamilton, Canada, 2003).
3.
Vourlekis, J. S. et al. The effect of pulmonary fibrosis on survival in patients with hypersensitivity pneumonitis. Am. J.
Med. 116, 662–668 (2004).
4.
du Bois, R. M. Evolving concepts in the early and accurate
diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Clin. Chest Med.
27, S17–S25 (2006).
5.
Schwarz, M. I. & King, T. E. Jr (eds). Approach to the Evaluation and Diagnosis of Interstitial Lung Disease (BC Decker,
Hamilton, Canada, 2003).
6.
du Bois, R. M. Oxford Textbook of Medicine (eds Warrell, D.
A., Cox, T. M. & Firth, J. D.) 1439–1446 (Oxford University
Press, Oxford, 2003).
7.
du Bois, R. M. & King, T. E. Jr. Challenges in pulmonary fibrosis x 5: the NSIP/UIP debate. Thorax 62, 1008–1012
(2007).
8.
American Thoracic Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 165, 277–304 (2002).
9.
American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161,
646–664 (2000).
10. Olson, A. L. et al. Mortality from pulmonary fibrosis increased in the United States from 1992 to 2003. Am. J. Respir.
Crit. Care Med. 176, 277–284 (2007).
11. Selman, M., King, T. E. & Pardo, A. Idiopathic pulmonary fibrosis: prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy. Ann. Intern. Med. 134,
136–151 (2001).
12. Iwai, K., Mori, T., Yamada, N., Yamaguchi, M. & Hosoda, Y.
Idiopathic pulmonary fibrosis. Epidemiologic approaches to
occupational exposure. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 150,
670–675 (1994).
13. Hubbard, R., Lewis, S., Richards, K., Johnston, I. & Britton,
J. Occupational exposure to metal or wood dust and aetiology of cryptogenic fibrosing alveolitis. Lancet 347, 284–289
(1996).
14. Steele, M. P. et al. Clinical and pathologic features of familial interstitial pneumonia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 172,
1146–1152 (2005).
15. Kuwano, K. et al. Detection of adenovirus E1A DNA in pulmonary fibrosis using nested polymerase chain reaction.
Eur. Resp. J. 10, 1445–1449 (1997).
19
16. Ueda, T. et al. Idiopathic pulmonary fibrosis and high prevalence of serum antibodies to hepatitis C virus. Am. Rev. Respir. Dis. 146, 266–268 (1992).
32. Davies, H. R., Richeldi, L. & Walters, E. H. Immunomodulatory agents for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. CD003134 (2003).
17. Tobin, R. W. et al. Increased prevalence of gastroesophageal reflux in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am. J.
Respir. Crit. Care Med. 158, 1804–1808 (1998).
33. Raghu, G. et al. Azathioprine combined with prednisolone in
the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a prospective, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial.
Am. Rev. Respir. Dis. 144, 291–296 (1991).
18. Raghu, G., Yang, S. T., Spada, C., Hayes, J. & Pellegrini, C.
A. Sole treatment of acid gastroesophageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis: a case series. Chest 129, 794–800
(2006).
19. Chambers, R. C. Procoagulant signalling mechanisms in lung
inflammation and fibrosis: novel opportunities for pharmacological intervention? Br. J. Pharmacol. 153, S367–S378
(2008).
20. Selman, M. & Pardo, A. Role of epithelial cells in idiopathic
pulmonary fibrosis: from innocent targets to serial killers.
Proc. Am. Thorac. Soc. 3, 364–372 (2006).
21. Thomas, A. Q. et al. Heterozygosity for a surfactant protein
C gene mutation associated with usual interstitial pneumonitis and cellular nonspecific interstitial pneumonitis in one kindred. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 165, 1322–1328 (2002).
22. Wang, Y. et al. Genetic defects in surfactant protein A2 are
associated with pulmonary fibrosis and lung cancer. Am. J.
Hum. Genet. 84, 52–59 (2009).
23. Kaser, A. & Blumberg, R. S. Endoplasmic reticulum stress in
the intestinal epithelium and inflammatory bowel disease.
Semin. Immunol. 21, 156–163 (2009).
24. Xu, C., Bailly-Maitre, B. & Reed, J. C. Endoplasmic reticulum
stress: cell life and death decisions. J. Clin. Invest. 115,
2656–2664 (2005).
25. Armanios, M. Y. et al. Telomerase mutations in families with
idiopathic pulmonary fibrosis. N. Engl. J. Med. 356,
1317–1326 (2007).
26. Cronkhite, J. T. et al. Telomere shortening in familial and
sporadic pulmonary fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med.
178, 729–737 (2008).
27. Alder, J. K. et al. Short telomeres are a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105,
13051–13056 (2008).
28. du Bois, R. M. Genetic factors in pulmonary fibrotic disorders. Semin. Respir. Crit. Care Med. 27, 581–588 (2006).
29. Laurent, G. J., Chambers, R. C., Hill, M. R. & McAnulty, R. J.
Regulation of matrix turnover: fibroblasts, forces, factors and
fibrosis. Biochem. Soc. Trans. 35, 647–651 (2007).
30. Davies, H. R. & Richeldi, L. Idiopathic pulmonary fibrosis:
current and future treatment options. Am. J. Respir. Med. 1,
211–224 (2002).
31. Richeldi, L., Davies, H. R., Ferrara, G. & Franco, F. Corticosteroids for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database
Syst. Rev. CD002880 (2003).
34. Douglas, W. W. et al. Colchicine versus prednisone in the
treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. A randomized
prospective study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 158,
220–225 (1998).
35. Ziesche, R., Hofbauer, E., Wittmann, K., Petkov, V. & Block,
L. H. A preliminary study of long-term treatment with interferon gamma-1b and low-dose prednisolone in patients with
idiopathic pulmonary fibrosis. N. Engl. J. Med. 341,
1264–1269 (1999).
36. Nathan, S. D. et al. Interferon gamma-1b as therapy for idiopathic pulmonary fibrosis: an intrapatient analysis. Respiration 71, 77–82 (2004).
37. Antoniou, K. M. et al. Long-term clinical effects of interferon
gamma-1b and colchicine in idiopathic pulmonary fibrosis.
Eur. Respir. J. 28, 496–504 (2006).
38. Raghu, G. et al. A placebo-controlled trial of interferon gamma-1b in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N. Engl.
J. Med. 350, 125–133 (2004).
39. King, T. E. Jr et al. Effect of interferon gamma-1b on survival
in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (INSPIRE): a
multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet
374, 222–228 (2009).
40. King, T. E. Jr et al. BUILD-1: a randomized placebo-controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. Am. J.
Respir. Crit. Care Med. 177, 75–81 (2008).
41. Raghu, G., Johnson, W. C., Lockhart, D. & Mageto, Y. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic
agent, pirfenidone: results of a prospective, open-label Phase II study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1061–1069
(1999).
42. Azuma, A. et al. Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am.
J. Respir. Crit. Care Med. 171, 1040–1047 (2005).
43. Taniguchi, H. et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis: a Phase III clinical trial in Japan. Eur. Resp. J. 35,
821–829 (2010).
44. Demedts, M. et al. High-dose acetylcysteine in idiopathic
pulmonary fibrosis. N. Engl. J. Med. 353, 2229–2242 (2005).
45. Hoyles, R. K. et al. A multicenter, prospective, randomized,
double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids and
intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine
for the treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma. Arthritis Rheum. 54, 3962–3970 (2006).
20
46. Tashkin, D. P. et al. Effects of 1-year treatment with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 176, 1026–1034 (2007).
56. Chaudhary, N. I. et al. Inhibition of PDGF, VEGF and FGF signalling attenuates fibrosis. Eur. Respir. J. 29, 976–985
(2007).
47. Tashkin, D. P. et al. Cyclophosphamide versus placebo in
scleroderma lung disease. N. Engl. J. Med. 354,
2655–2666 (2006).
57. Roth, G. J. et al. Design, synthesis, and evaluation of indolinones as triple angiokinase inhibitors and the discovery of
a highly specific 6-methoxycarbonylsubstituted indolinone
(BIBF 1120). J. Med. Chem. 52, 4466–4480 (2009).
48. Raghu, G. et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
with etanercept: an exploratory, placebo-controlled trial. Am.
J. Respir. Crit. Care Med. 178, 948–955 (2008).
49. Kubo, H. et al. Anticoagulant therapy for idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 128, 1475–1482 (2005).
50. Moeller, A., Ask, K., Warburton, D., Gauldie, J. & Kolb, M.
The bleomycin animal model: a useful tool to investigate treatment options for idiopathic pulmonary fibrosis? Int. J. Biochem. Cell Biol. 40, 362–382 (2008).
51. Selman, M. et al. Gene expression profiles distinguish idiopathic pulmonary fibrosis from hypersensitivity pneumonitis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 173, 188–198 (2006).
52. Yang, I. V. et al. Gene expression profiling of familial and sporadic interstitial pneumonia. Am. J. Respir. Crit. Care Med.
175, 45–54 (2007).
53. Konishi, K. et al. Gene expression profiles of acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 180, 167–175 (2009).
54. Boon, K. et al. Molecular phenotypes distinguish patients
with relatively stable from progressive idiopathic pulmonary
fibrosis (IPF). PLoS ONE. 4, e5134 (2009)
55. Pardo, A. et al. Up-regulation and profibrotic role of osteopontin in human idiopathic pulmonary fibrosis. PLoS Med.
2, e251 (2005).
58. Uhal, B. D. The role of apoptosis in pulmonary fibrosis. Eur.
Respir. Rev. 17, 138–144 (2008).
59. Basseri, S., Lhotak, S., Sharma, A. M. & Austin, R. C. The
chemical chaperone 4-phenylbutyrate inhibits adipogenesis
by modulating the unfolded protein response. J. Lipid Res.
50, 2486–2501 (2009).
60. de Almeida, S. F. et al. Chemical chaperones reduce endoplasmic reticulum stress and prevent mutant HFE aggregate formation. J. Biol. Chem. 282, 27905–27912
(2007).
61. Hecker, L. et al. NADPH oxidase-4 mediates myofibroblast
activation and fibrogenic responses to lung injury. Nature
Med. 15, 1077–1081 (2009).
62. Lambeth, J. D. Nox enzymes, ROS, and chronic disease: an
example of antagonistic pleiotropy. Free Radic. Biol. Med.
43, 332–347 (2007).
63. Lambeth, J. D., Krause, K. H. & Clark, R. A. NOX enzymes
as novel targets for drug development. Semin.
Immunopathol. 30, 339–363 (2008).
64.. Johnson, M. A. et al. Randomized controlled trial comparing
prednisolone alone with cyclophosphamide and low dose
prednisolone in combination in cryptogenic fibrosing
alveolitis. Thorax 44, 280–288 (1989).
21
Romatolojide
Kapilleroskopi
Uygulamalar›
Dr. Murat ‹nanç
T›rnak k›vr›m› kapillerlerinde patolojik de¤ifliklikler
olabilece¤i ve bunun hastal›klarla muhtemel iliflkisi
ilk kez 19. yüzy›l bafllar›nda ‹talyan hekim Rasori taraf›ndan ortaya at›lm›fl, Purkinje t›rnak yata¤› kapillerlerini gözlemlemifl ve 20. yüzy›l bafllar›nda Hutchinson kapiller de¤ifliklikleri ve Raynaud fenomeni aras›ndaki iliflkiyi vurgulam›flt›r. Yirminci yüzy›l ortalar›ndan itibaren araflt›rmac›lar bu inceleme metoduna
yeniden ilgi göstermeye bafllam›fllard›r. Otoimmün
ba¤ dokusu hastal›klar›nda ve özellikle sistemik skleroz (SSk) seyrinde t›rnak k›vr›m› kapilleroskopisinde
(TKK) görülen de¤ifliklikler Maricq ve LeRoy taraf›ndan 1970’lerde tan›mlanm›flt›r. LeRoy ve arkadafllar›
taraf›ndan 1988’de yap›lan SSk s›n›fland›rmas›nda ilk
kez TKK bulgular› yer alm›fl ve s›n›rl› SSk’da dilate
kapillerler görüldü¤ü, yayg›n deri tutulumlu hastalarda ise bununla birlikte kapiller kayb›n (“drop-out”) ön
plana ç›kt›¤› belirtilmifltir. Son 10 y›lda ise Cutolo ve
arkadafllar› ise SSk seyrinde görülen TKK de¤iflikliklerini s›n›flama yönünde çaba harcam›fllard›r.
SSk preliminer s›n›fland›rma kriterleri, tan› kriteri olarak da kullan›lmaktad›r. Ancak, bu kriterin deri tutulumu s›n›rl› hastalardaki tan› de¤eri çok düflüktür.
Kriterlere telanjiektazi ve TKK bulgular›n›n eklenmesinin kriterlerin duyarl›l›¤›n› art›rd›¤› gösterilmifltir.
Özellikle SSk’n›n erken döneminde özgül otoantikor
testleri (anti-sentromer, anti-topoizomeraz I, antiRNA polimeraz III) ve TKK bulgular›n›n tan›ya katk›s›,
bir di¤er yaklafl›mla primer ve sekonder (otoimmun
ba¤ dokusu hastal›¤› ile birlikte) Raynaud fenomeninin ayr›m›ndaki rolü art›k çok daha iyi bilinmektedir.
SSk s›n›fland›rma kriterleri üzerinde yap›lan
European League Against Rheumatism/ American
College of Rheumatology (EULAR/ACR) yenileme
çal›flmalar›nda bu konunun dikkate al›naca¤› ve özgül otoantikorlar ve TKK bulgular›n›n yeni s›n›fland›rma kriterleri içinde yer alaca¤› anlafl›lmaktad›r.
Kapilleroskopi Yap›l›fl Teknikleri ve
Önemli Bulgular
Kapiller a¤›n›n kolay ulafl›labilir olmas› ve kapiller a¤›n›n deriye paralel olmas› nedeniyle t›rnak k›vr›m› kapillerlerin kolay incelenmesi için uygun bir bölgedir.
Bu bölgede immersiyon ya¤› yard›m›yla kapillerler
uzunlamas›na görülebilir ve arteriyel ve venöz bölümleri ile bunlar› birlefltiren apikal “loop” incelene-
bilir. Arteriyel bölüm, venöz bölümden daha dar görülür. Kapilleroskopi yap›lacak hastan›n incelemeden
önceki 15 dakika s›cakl›¤› 20-22 Co olan bir odada istirahat etmesi gerekmektedir. Bütün el parmaklar›
incelenebilece¤i gibi bu konuda tecrübeli merkezler
baflparmaklar d›fl›ndaki 8 parma¤›n incelenmesi ve
yeni travma geçirmifl parmaklardaki bulgular›n dikkate al›nmamas› gerekti¤ini vurgulamaktad›rlar. ‹nceleme ›fl›k mikroskopisi, oftalmoskop, dermatoskop,
stereomikroskop veya özel olarak gelifltirilmifl videokapilleroskopi cihazlar›yla immersiyon amaçl› olarak
sedir ya¤› kullan›larak yap›labilir. Videokapilleroskopi
cihazlar› kan ak›m› ölçümü gibi araflt›rma amaçl› ileri
incelemeler de yapabilir. Yüzük ve iflaret parmaklar›ndan elde edilen bulgular›n daha de¤erli oldu¤u görülmektedir. TKK incelemelerinde kapillerlerin da¤›l›m›, geniflli¤i, dilate veya dev kapillerler, kapillerlerin
azalmas›, kaybolmas›, kanama alanlar›, anormal dallanma ve k›vr›mlar, yeni kapiller oluflumu dikkate al›n›r. Videokapilleroskopi cihazlar› derideki kan ak›m
h›z›n› da ölçebilir.
TKK’da temel endikasyon Raynaud fenomeni ve/veya otoimmün ba¤ dokusu hastal›¤› (SSk) flüphesidir.
Sa¤l›kl› kiflilerde veya primer Raynaud fenomeni (beraberinde ba¤ dokusu hastal›¤› olmayan ve anlaml›
titrede ya da özgül otoantikorlar›n saptanmad›¤› hastalar) olanlarda TKK incelemelerinde kapillerlerin t›rnak k›vr›m›nda düzenli bir da¤›l›m› oldu¤u görülür.
Bununla birlikte baz› çal›flmalarda primer Raynaud
fenomeni oldu¤u düflünülen hastalarda kapillerlerde
geniflleme saptanmaktad›r; bu hastalar›n sekonder
Raynaud fenomeni aç›s›ndan izlenmesi önemlidir.
Sekonder Raynaud fenomeni olan hastalarda baflta
SSk olmak üzere Raynaud fenomeni klinik olarak daha fliddetlidir ve bu tabloya parmak ucunda yaralar›n
efllik etmesi SSk lehinedir. Genifllemifl dev kapillerlerin görülmesi bir çok araflt›rmac›ya göre sekonder
Raynaud fenomeninin (SSk ve di¤erleri) erken belirtisidir. Bu bulgunun lokal hipoksiye yan›t olarak geliflti¤i düflünülmektedir. Erken damar hasar›n›n di¤er
bir bulgusu hemoraji görülmesidir ve bu bulgu sonras›nda genellikle kapiller kayb› söz konusu olur. Kapillerlerden eritrositlerin d›flar› ç›kt›¤›n›n görülmesi
de damar hasar›na iflaret eder. Plazman›n damar d›fl›na ç›kmas›n›n görülmesi (ödem) de damar hasar›n›n bir di¤er belirtisidir. SSk’l› hastalarda damar d›fl›
22
Romatalojide Kapilleroskopi Uygulamalar›
bölgeler ise hücre d›fl› matris proteinlerinin artmas›na ba¤l› olarak sar›-beyaz yo¤un bir görünüm al›r. Baz› hastalarda sekonder Raynaud fenomeninin önemli bir belirtisi de yeni damar oluflumudur (neovaskülarizasyon). Bu patolojik anjiyogenez afl›r› k›vr›ml›,
heterojen görünümlü yap› ile kendisini belli eder. Sekonder Raynaud fenomeninin özgül bir bulgusu da
doku iskemisinin fliddetini yans›tmas› nedeniyle kapillerlerin azalmas› ve kaybolmas›d›r. SSk hastalar›nda kapillerler normal yo¤unlu¤unun 1/5’ine kadar
azalabilir ve bunun sonucunda genifl avasküler alanlar ortaya ç›kabilir. Kapillerlerin kaybolmas› erken dönemde SSk geliflimini, daha sonra ise kötü prognozu belirler. Erken SSk tan›s› için oluflturulan preliminer kriterlerde de TKK bulunmaktad›r. Belirtilen bu
de¤ifliklikler normal kapiller yap›n›n tamamen de¤iflmesine ve kaybolmas›na neden olur. SSk’da ortaya
ç›kan mikrovasküler patoloji, kapiller dansitenin ve
kan ak›m›n›n azalmas›na yol açmaktad›r. Araflt›rmac›lar SSk ilerlemesinin kapilleroskopi de¤iflikliklerinin
bir skorlama sistemi ile izlenmesinin yararl› olabilece¤ini düflünmektedir.
Kapilleroskopi ile saptanan mikrovasküler de¤ifliklikler sadece SSk’da de¤il di¤er otoimmün ba¤ dokusu
hastal›klar›nda (dermatomiyozit, sistemik lupus
eritematozus (SLE), mikst ba¤ dokusu hastal›¤›nda
(MBDH) da saptanmaktad›r. Dermatomiyozitli hastalarda SSk hastalar›na benzer lezyonlar saptanmaktad›r. SLE’li hastalarda ise SSk benzeri kapilleroskopi
bulgular›n›n daha çok anti-U1RNP antikorlar› pozitif
ve/veya Raynaud fenomeni olan hastalarda saptand›¤› bildirilmifltir. Bu hastalar›n subklinik SSk karakteri tafl›d›¤›n› düflündürmektedir. Klinikte MBDH düflünülen hastalar›n en az yar›s›nda da SSk/dermatomiyozit seyrinde görülen kapilleroskopi bulgular› vard›r.
Kapilleroskopi, daha önce primer Raynaud fenomeni
olarak s›n›flanan hastalar›n küçük bir bölümünün daha sonra otoimmün ba¤ dokusu hastal›¤› gelifltirece¤ini düflündüren de¤ifliklikleri de göstermektedir.
SLE’li hastalarda yap›lan çal›flmalarda antifosfolipid
antikorlar› pozitif hastalarda kapilleroskopi ile mikrovasküler anormalliklerin daha yüksek oranda saptand›¤› görülmüfl ve bu durum antifosfolipid antikorlar›n
yol açt›¤› endotel hasar›n›n yans›mas› olarak yorumlanm›flt›r. Mikrovasküler de¤iflikliklere sadece otoimmün hastal›klarda rastlanmamaktad›r. Örnek ola-
rak psoriazis veya psoriatik artriti olan hastalar verilebilir. Bu hastalardan t›rnak de¤ifliklikleri olan veya
distal interfalangeal eklem tutulumu olanlarda kapiller dansitenin azald›¤› gösterilmifltir.
Sonuç olarak TKK invazif olmayan, yöntemine göre
ekonomik olabilen ve Raynaud fenomeni olan hastalarda SSk baflta olmak üzere otoimmün ba¤ dokusu
hastal›klar›n›n erken tan›s›nda duyarl›l›¤› yüksek, özgüllü¤ü yeterli bir yöntemdir.
Önemli Noktalar
• In vivo mikrosirkülasyonun incelenebildi¤i “t›rnak
k›vr›m› kapilleroskopisi” invazif olmayan, tekrarlanmas› kolay ve maliyeti düflük bir tekniktir.
• Bu incelemenin romatolojide temel endikasyonu
Raynaud fenomeni olan hastalar›n, sistemik skleroz baflta olmak üzere otoimmün romatizmal hastal›klar yönünden incelenmesidir (primer-sekonder Raynaud fenomeni ay›r›m›). SSk erken tan›s›nda ve hastal›¤›n gelifliminin araflt›r›lmas›nda
kullan›l›r.
Kaynaklar
1.
Cutolo M, Pizzorni C, Elena Secchi M, Sulli A. Capillaroscopy.
Best Practice and Research Clin Rheumatol 2008;22:10931108.
2.
Koenig M, Joyal F, Friztler MJ ve ark. Autoantibodies and
microvascular damage are independant predictive factorsfor
the progression of Raynaud’s phenomenon to ssytemic
sclerosis. Arthritis Rheum 2008;58:3902-12.
3.
Lambova SN, Müller-Ladner U. The role of capilleroscopy in
differentiation of primary and secondary Raynaud’s
phenomenon in rheumatic diseases: a review of the
literature and two case reports. Rheumatol Int
2009;29:1263-71.
4.
Matucci-Cerinic M, Allanore Y, Cjirzak L ve ark. The challenge
of early systemic sclerosis for the EUSTAR community. It is
time to cut the Gordian knot and develop a prevention or
rescue strategy. Ann Rheum Dis 2009;68:1377-80.
23
Çocukluk Ça¤› PAH
Hastalar›nda Sa¤kal›m
Dr. Rana Olguntürk
Pulmoner Arteryel Hipertansiyon, sa¤kal›m aç›s›ndan iki büyük alt grupta s›n›fland›r›labir.3
Tablo 1. Pulmoner arteriyel hipertansiyon
Geri Dönüflümlü
• Hiperkinetik PAH
• Sistemik pulmoner flant, Örn. VSD, PDA
• Pulmoner venöz
hipertansiyon
• Pulmoner venöz t›kan›kl›k, mitral stenoz,
sol ventrikülde yetersizlik
Geri Dönüflümsüz
• Pulmoner vasküler
obstrüktif hastal›k
• ‹diyopatik pulmoner arteriyel
hipertansiyon, Eisenmenger sendromu
Pulmoner hipertansiyona neden olan durumlar›n çeflitlili¤i nedeniyle bu hastalarda uzun süreli izlem ve sa¤kal›ma ait veriler, altta yatan nedene göre de¤iflmektedir. Havayollar›n›n obstrüksiyonu ile giden ast›m gibi
hastal›klarda neden ortadan kalkt›¤›nda ve/veya etkin
tedavi ile semptomlar tamamen kontrol alt›na al›nabilirken, alveolar hipoksiye neden olan kronik durumlarda
prognoz daha kötü seyirlidir. Pulmoner hipertansiyon
çeflitli derecelerde sa¤ kalp yetersizli¤ine neden olmakta ve üzerine enfeksiyonlar›n eklenmesi klinik seyri kötülefltirmektedir. Hiperkinetik pulmoner hipertansiyon
veya efllik eden venöz pulmoner hipertansiyon hastalar›nda cerrahi olarak defektin erken dönemde düzeltilmesinden sonra pulmoner hipertansiyon geriler ve hatta tamamen kaybolur. Pulmoner hipertansiyonun; Eisenmenger Sendromu, kollajen doku hastal›¤›, tromboembolik pulmoner hipertansiyonda geridönüflümü
mümkün de¤ildir. Eisenmenger Sendromu’na ba¤l›
pulmoner hipertansiyonda sa¤kal›m düflük olmas›na
karfl›n hastalar›n di¤er pulmoner hipertansiyon tiplerinden farkl› olarak 20-30 y›l stabil kalabildi¤i bilinmektedir.
Sa¤ kalp yetmezli¤i bulgular›, atrial ve ventriküler aritmiler sa¤kal›m üzerine etkili kötü prognostik faktörlerdir.3
‹diyopatik PAH nadir görülmesi, tedavi edilmedi¤inde
eriflkinlerde 2-3 y›l, çocuklarda ise bir y›l içinde fatal sonuçlanmas› gibi nedenlerden ötürü bu grup hastaya erken tan› konulmas› ve güvenli, etkin tedavilerin bafllanmas› çok önemlidir.
Önceleri iPAH’l› çocuklar›n büyük k›sm›, vazodilatör
tedavi bafllanmad›¤› takdirde yukar›da belirtildi¤i gibi
bir y›l içinde kaybedilmekteydi. Günümüzde akut vazodilatör ilaç testine cevap veren çocuklarda ilaç
tedavileriyle hem sa¤kal›m hem de yaflam kalitesinde düzelme sa¤lanm›flt›r. Vazodilatör ilaç testine cevap veren olgularda kronik oral kalsiyum kanal blokeri tedavisiyle 5 y›ll›k sa¤kal›m %97 iken, test negatif
olan ve ilaç tedavisi almayan hastalarda bu oran
%35 olarak bildirilmektedir. Vazoreaktivite testi cevab›, yafla göre de¤iflmektedir.4 Çocuklarda kalsiyum
kanal blokerleri ile tedavi pek önerilmemektedir.
PAH’a spesifik tedavi (Bosentan) verilmifl olan toplam
216 pediatrik PAH hastas›n› kapsayan ve yak›n zamanda yay›nlanm›fl bir çal›flmada hastalar 2001-2006 y›llar›
aras›nda izlenmifl ve 1, 3 ve 5 y›ll›k sa¤kal›m oranlar›
iPAH/HPAH’l› grup için %86, %80 ve %72 olarak bildirilmifltir. Konjenital kalp hastal›klar›na efllik eden PAH’l›
grup için ise bu oranlar %92, %84 ve %57 olarak bildirilmektedir. Klinik pratikte kombinasyon tedavileri s›k
kullan›lmakla birlikte yan etkilerin gözlenmesi s›kl›kla
ilaç dozlar›n›n düflürülmesine neden olmaktad›r. Tüm
tedavi stratejilerine ra¤men hastal›¤›n progresif olarak
ilerledi¤i kabul edilmektedir. Tedavinin erken yaflta bafllanmas› ve kombinasyon tedavilerinin sa¤kal›m üzerine
olan etkileri için daha fazla çal›flmaya ihtiyaç vard›r.2
Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çal›flmada
PAH’ta erken spesifik tedavi ile hastal›¤›n progresyoTablo 2. Vazoreaktivite testi cevab›n›n yafla göre da¤›l›m›
70
Cevap yüzdesi
Lineer e¤ilim p<0.001
60
Hasta say›s›
Akut cevap yüzdesi
Çocukluk ça¤›nda PAH, prevalans› yaklafl›k 10-20/milyon olarak tahmin edilen, pulmoner vasküler rezistans›n ve pulmoner arter bas›nc›n›n progresif art›fl› ile giden nadir bir hastal›kt›r. ‹diyopatik (iPAH), herediter
(HPAH) veya konjenital kalp hastal›klar›na efllik eden
(APAH) tipleri olarak görülmektedir.1 Gerekli giriflim
ve tedaviler uygulanmad›¤› zaman pulmoner vasküler
yatakta giderek ilerleyen remodeling, sa¤ kalp yetmezli¤i ve ölümle sonuçlan›r.2
50
40
30
20
10
0
0 <2
2 <4
4 <6
6 <8
8 <10 10 <12 12 <14 14 <16
Yafl kategorisi (y›l)
24
Çocukluk Ça¤› PAH Hastalar›nda Sa¤kal›m
nunda yavafllama sa¤land›¤› bildirilmektedir.5 Ço¤u tedavi stratejileri eriflkinlerde yap›lan çal›flmalardan adapte edilmifl olup çocuklarla ilgili çal›flmalar az say›dad›r ve
olgu sunumlar› ile s›n›rl›d›r. Bu nedenle çocukluk ça¤›
PAH alt gruplar›nda yaklafl›m, tedavi ve prognostik faktörlerin tayini için genifl çapl› çal›flmalara ihtiyaç vard›r.6
Eisenmenger Sendromlu olgularda prognoz, idiyopatik PAH’l› olgulara göre daha iyi olup, 50 y›ll›k izlemde sa¤kal›m %50 olarak bildirilmektedir. Basit defektlerde 40 y›ll›k izlemde %75 sa¤kal›m varken,
kompleks defektlerde bu oran %35 tir. Mortalite h›z› için belirleyiciler aras›nda; kompleks defekt varl›¤›,
sa¤ ventrikül disfonksiyonu varl›¤›, klinik bozulman›n
erken yaflta ortaya ç›kmas› ve plazma kreatinin seviyesinde art›fl say›labilir.7,8
Eriflkinlerde yap›lan çal›flmalarda; konjenital kalp hastal›¤›na ba¤l› geri dönüflümsüz PAH geliflen Eisenmenger Sendromlu olgularda, ortalama yaflam süresi, altta
yatan kalp hastal›¤›n›n tipine göre de¤iflmekle birlikte,
40-50 y›l olarak bildirilmektedir. Basit lezyonu olan konjenital kalp hastal›kl› olgularda ortalama yaflam süresi
60 y›l ve kompleks lezyonlarda 30-40 y›l olarak tahmin
edilmektedir. Ancak erken yaflta Eisenmenger Sendromu geliflen çocuklarda hastal›k daha h›zl› gidifl göstermekte ve daha a¤›r bir klinik tablo oluflturmaktad›r.
Bu çocuklara verilen pulmoner hipertansiyona yönelik
spesifik t›bbi tedavilerde baflar›, eriflkinlerde elde edilen sonuçlara göre daha az yüz güldürücüdür.9
Tablo 3. Etyolojiye göre tedavi edilmeyen
PAH hastalar›nda sa¤kal›m10
KKH
iPAH
BDH
HIV
1,0
Tedavi edilmemifl PAH’ta sa¤
kalan hastalar›n oran›
0,9
0,8
Sonuç olarak, çocukluk ça¤› pulmoner hipertansiyon hastalar›nda sa¤kal›m; hastal›¤›n patofizyolojisinin tan›mlanmas›, PAH alt gruplar›nda tedavi stratejilerinin belirlenmesi, çocuklarda yap›lan genifl çapl›
ve kontrollü çal›flmalar›n artmas›yla giderek
uzamaktad›r. Bu hastalar›n erken yaflta tan›nmas›,
vazoreaktivite testine olan pozitif cevaplar›, uygun
tedavi yaklafl›mlar›n›n seçilmesi ve takibi yaflam kalitesini olumlu etkileyecek, progresyonu yavafllatacak ve sa¤kal›m oranlar› artacakt›r.
Kaynaklar
1.
Barst R. Children deserve the same rights we do: the need for
paediatric pulmonary arterial hypertension clinical drug
development. Heart 2010 96: 1337-1338.
2.
Ivy DD, Rosenzweig EB, Lemarié JC, Brand M, Rosenberg D,
Barst RJ. Long-Term Outcomes in Children With Pulmonary
Arterial Hypertension Treated With Bosentan in Real-World
Clinical Settings. Am J Cardiol 2010;106:1332–1338.
3.
Rosenzweig E.B, Barst R.J,. Clinical Management of Patients
with Pulmonary Hypertension. In Allen HD, Driscoll DJ, Shaddy
RE, Feltes TF, editors. Moss and Adams’s Heart Disease in
infants, children, and adolescents. 7th ed. Lippincott
Williams&Wilkins Publication; 2007; p:1355.
4.
Park M, Troxler G. Pulmonary hypertension. Pediatric
Cardiology for Practitioners 4th ed. Mosby publication: 2002;
p:678.
5.
Begetti M,Tissot C. Pulmonary Arterial Hypertension in
Congenital Heart Diseases. Seminars ›n respiratory and critical
care medicine/volume 30, number 4. 2009.
6.
Erika B. Rosenzweig and Robyn J. Barst. Pulmonary Arterial
Hypertension in Children: A Medical Update. Indian J Pediatr
2009; 76 (1) : 77-81
7.
Andrea Dontia, Roberto Formigaria, Luca Ragnia, Alessandra
Manesb,Nazzareno Galie` b and Fernando M. Picchioa.
Pulmonary arterial hypertension in the pediatric age. J
Cardiovasc Med 8:72–77
8.
Ivy D. Diagnosis and Treatment of Severe Pediatric Pulmonary
Hypertension. Volume 9, Number 4, 2001 Cardiology in
review.p:227-230
9.
Van Loon R, Hoendermis E, Duffels M et al (2007) Long-term
effect of bosentan in adults versus children with pulmonary
arterial hypertension associated with systemic-to-pulmonary
shunt: does the beneficial effect persist? Am Heart J
154:776–782
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0
1
2
3
4
5
Y›l
KKH: Konjenital Kalp Hastal›¤›, iPAH: ‹diyopatik Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon,
BDH: Ba¤ Dokusu Hastal›¤›, HIV: Human Immunodeficiency Virus
10. McLaughlin VV, Presberg KW, Doyle RL, Abman SH, McCrory
DC, Fortin T, Ahearn G; American College of Chest Physicians.
Prognosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidencebased clinical practice guidelines. Chest. 2004 Jul;126(1
Suppl):78S-92S. Review.
25
Olgularla
Pulmoner Arteriyel
Hipertansiyon (PAH)
Dr. Serdar Küçüko¤lu
G.A., 31 yafl›nda, kad›n hasta
2010 y›l› Temmuz ay›na kadar hiçbir flikayeti olmayan
hastada eforla nefes darl›¤› flikayeti bafllam›fl. ‹lk günlerde afl›r› eforla olan flikayetinin giderek artmas› üzerine klini¤imize baflvurdu.
2009 y›l› içinde sa¤l›kl› do¤um gerçeklefltiren hastan›n
özgeçmiflinde ve soygeçmiflinde özellik yoktu. Sigara
kullanm›yordu.
Son dönemlerde bir kat merdiven ç›karken bile nefesinin darald›¤›n›, ancak düz yolda rahat oldu¤unu belirtti. Nefes darl›¤› d›fl›nda flikayeti yoktu.
Fizik muayenede nab›z 64/dk. düzenli, kan bas›nc›
115/80 mmHg idi. Kardiyak muayenede 2. kalp sesi
sertti ve triküspid odakta 2/6 fliddetinde pansistolik
üfürüm duyuldu. Di¤er muayene bulgular› normaldi.
Elektrokardiyografisinde ritim, sinüs ritmi idi; sa¤ dal
blo¤u ve sa¤ aks gözlendi (fiekil 1).
Telekardiyografide akci¤er alanlar› normaldi. Kardiyotorasik indeks %55 ölçüldü.
Biyokimya parametrelerinde özellik saptanmad›. NTproBNP de¤eri 484 pg/ml (0-125 aras› normal) bulundu.
Hastaya nefes darl›¤› ve kardiyomegali nedeninin belirlenmesi için transtorasik ekokardiyografi planland›.
Ekokardiyografide sa¤ kalp boflluklar›nda belirgin geniflleme, sa¤ ventrikülde duvar kal›nl›k art›fl› gözlendi.
Sol kalp boyut ve fonksiyonlar› ile kalp kapak fonksiyonlar› normal idi. ‹nterventriküler septumda düzleflme ve triküspid kapakta orta derecede yetersizlik saptand›. Triküspid yetersizli¤inden hesaplanan pulmoner arter “peak” sistolik bas›nc› tahmini 100 mmHg
hesapland›. Kontrast çal›flmada flant gözlenmedi.
fiekil 1. Elektrokardiyografi
Ekokardiyografide Pulmoner Hipertansiyon (PH)
saptanan hastada olas› tan›lar için tetkikler planland›.
Öncelikle, akci¤er hastal›klar›na ba¤l› PH ekarte edilebilmesi için yap›lan solunum fonksiyon testinde
özellik saptanmad›. Yüksek rezolüsyonlu kontrastl›
bilgisayarl› akci¤er tomografisinde akci¤erlerde ve
pulmoner arterlerde özellik saptanmad›. Yap›lan bat›n ultrasonografisi ve romatolojik hastal›klara yönelik biyokimya tetkiklerinde özellik yoktu. Kronik tromboembolik PH için yap›lan ventilasyon perfüzyon sintigrafisi normaldi.
Hastaya, pulmoner hipertansiyon tan›s›n› kesinlefltirmek için sa¤ kalp kateterizasyonu yap›ld› (Tablo1).
‹diyopatik Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (iPAH)
tan›s› kesinleflen hasta 6 dakika yürüme testinde
498 metre yürüdü.
Hastaya antikoagülan tedavi olarak varfarin baflland›.
Fonksiyonel s›n›f II olmas› nedeniyle PAH spesifik
ilaç bafllan›p bafllanmamas› tart›fl›ld›. Spesifik tedavinin FS II hastalarda da yarar›n›n görülmüfl olmas› nedeniyle ilaç bafllanmas› kararlaflt›r›ld›. Sosyal Güvenlik Kurumu kurallar›na uygun olarak 2x62.5 mg bosentan baflland›. Birinci ay sonras› ilaç dozu 2x125
mg olacak flekilde art›r›ld›.
Tedavinin 3. ay›nda hasta art›k rahat merdiven
ç›kabildi¤ini, nefes darl›¤› çekmedi¤ini bildirdi. 6 dakika yürüme mesafesi 502m, NT-proBNP de¤eri
473 pg/ml bulundu.
Hasta tedavisinin 5. ay›nda çok rahatlad›¤›n› belirtiyor; kendini “hemen hemen normale döndüm” olarak ifade ediyor.
Tablo 1. Sa¤ kalp kateterizasyon bulgular›
Aort Bas›nc›
Sol Ventrikül
PCWB
PA
RV
RA
110/80 mmHg
110/5-8 mmHg
110/45 mmHg
110/5-10 mmHg
Ortalama 95 mmHg
Ortalama 15 mmHg
Ortalama 15 mmHg
Ortalama 75 mmHg
Ortalama 8 mmHg
CO: 1.8 lt/dk
Pulmoner Vasküler Direnç: 27.8 Wood Ünite
Sistemik Vasküler Direnç: 45.6 Wood Ünite
Vazoreaktivite testi negatif bulundu.
O2 %99-97
O2 %56-62
O2 %59
O2 %62
Notlar:

Editörlerden

Transkript

Benzer belgeler

The Holy See

BASIN BÜLTENİ

Untitled

Made in Turkey/Italy