tc dicle üniversitesi tıp fakültesi iç hastalıkları anabilim dalı evre 3

T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
EVRE 3-4 KRONİK BÖBREK HASTALARINDA PROOKSİDAN VE
ANTİOKSİDAN PARAMETRELERİN ATEROSKLEROZ
BELİRTEÇLERİ VE EKOKARDİYOGRAFİK BULGULARLA
İLİŞKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Hatice AYAĞ
TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. Mehmet Emin YILMAZ
DİYARBAKIR 2010
TEŞEKKÜR
Bilimsel düşünme ve çalışmayı bizlere öğreten, engin bilgi ve birikimlerini bizimle
paylaşan, bugünlere gelmemizde büyük emeği olan, hekimliği bizlere öğreten değerli hocamız
Prof. Dr. Ekrem MÜFTÜOĞLU’ na başta olmak üzere, İç Hastalıkları A.B.D. Başkanımız
Prof. Dr. M. Emin YILMAZ’a yetişmemde büyük emekleri olan bütün değerli öğretim üyeleri;
Prof. Dr. Vedat GÖRAL, Prof. Dr. Orhan AYYILDIZ, Prof. Dr. Abdurrahman IŞIKDOĞAN,
Prof. Dr. Kendal YALÇIN, Doç. Dr. Alpaslan TUZCU, Doç.Dr. Muhsin KAYA, , Yrd. Doç.
Dr. Hasan KAYABAŞI, Yrd. Doç. Dr. M.Ali KAPLAN, Yrd.Doç.Dr. Ali İnal, Uz.Dr. Yaşar
YILDIRIM, Uz Dr. Remzi Beştaş, Uz.Dr. Coşkun Beyaz, Uz.Dr. Feyzullah Uçmak, Uz.Dr.
Mehmet Küçüköner’e teşekkürlerimi sunuyorum.
Tezimin her aşamasında büyük emeği olan, yardımlarını esirgemeyen sayın Doç. Dr.
Ali Kemal KADİROĞLU, Prof. Dr. Naime Canoruç, Prof. Dr. Nuriye Mete, Yrd. Doç. Dr.
Osman Evliyaoğlu, laborant Hayriye Bayram, Dr.Salih Hattapoğlu, Dr.Tuğba Cezlan ve
Rotasyon eğitimim sırasında bilgilerini benden esirgemeyen Kardiyoloji A.B.D. , Enfeksiyon
Hastalıkları ve Mikrobiyoloji A.B.D. , Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz A.B.D., Radyoloji
A.B.D.başkanlarına ve değerli öğretim üyelerine,
Birlikte çalışmaktan her zaman büyük mutluluk ve onur duyduğum tüm asistan
arkadaşlarıma ve İç Hastalıkları A.B.D. çalışanlarına teşekkürlerimi sunuyorum.
Hayatımın her aşamasında bana destek olan sevgili annem, babam ve kardeşlerim’e ve
sevgili dostum Dr. İkram Durç Öztürk’e
sonsuz teşekkürü borç bilirim.
Dr. Hatice AYAĞ
1
İÇİNDEKİLER
Bölüm
Sayfa No
TEŞEKKÜR
İÇİNDEKİLER
1
2
SİMGELER KISALTMALAR
3
ŞEKİLLER VE TABLOLAR
5
1. GİRİŞ VE AMAÇ
7
2. GENEL BİLGİLER
8
2.1. Kronik Böbrek Hastalığı
8
2.1.1. Tanım ve Evreleme
8
2.1.2. Epidemiyoloji
9
2.1.3. Etiyoloji
10
2.1.4. Patogenez ve Patogenezde Oksidatif Stresin Rolü
11
2.1.5. Klinik Semptom ve Belirtiler
12
2.1.6. Komplikasyonlar
13
2.2. Kronik Böbrek Hastalığı ve Kardiyovasküler Hastalıklar
20
2.3. Oksidatif Stres ve Kronik Böbrek Hastalığı
26
2.4. SDBY-Oksidatif Stres ve Antioksidan Savunma Sistemleri
45
2.5.Oksidatif Stres ve Kardiyovasküler hastalıklar
46
2.6. Oksidatif Stres ve İnflamasyon İlişkisi
46
2.7.Oksidatif Stres ve Ateroskleroz
48
3. MATERYAL VE METOD
51
4. BULGULAR
55
5. TARTIŞMA
63
6. ÖZET
70
7. SUMMARY
72
8. KAYNAKLAR
74
2
SİMGELER VE KISALTMALAR
KBH:
Kronik Böbrek Hastalığı
KBY:
Kronik Böbrek Yetmezliği
NKF/DOQI:
National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality
initiative
SDBY:
Son Dönem Böbrek Yetmezliği
MDRD:
Modification of Diet in Renal Disease
CrCl:
Kreatinin klirensi
GFR:
Glomerular Filtration Rate
TND:
Türk Nefroloji Derneği
RRT:
Renal Raplasman Tedavisi
RAAS:
Renin Anjiotensin Aldosteron Sistemi
TGF-β:
Transforming Büyüme Faktörü Beta
JNC7:
Joint National Committe-7
ESH/ESC:
European Society of Hypertension/ European Society of Cardiology
K/DOQİ:
Kidney Disease Outcomes Quality İnitative
EPO:
Eritropoetin
USRDS:
United States Renal Data System
KVH:
Kardiyovasküler Hastalık
LVH:
Left Ventrikul Hypertrophy
KAH:
Koroner Arter Hastalığı
IVSd:
İnter Ventrikuler Septum Diameter
LVDd:
Left Ventrikuler Diameter Diastol
LVDs:
Left Ventrikuler Diameter Sistol
LAD:
Left Atrial Diameter
EF:
Ejeksiyon Fraksiyonu
NHANES:
National Health and Nutrition Examination Survey
ROT:
Reaktif Oksijen Türleri
RNS:
Reaktif Nitrojen Türleri
ADMA:
Asimetrik Dimetilarginin
MDA:
Maolndialdehid
KTX:
Katalaz
3
GSH-px:
Glutatyon Peroksidaz
SOD:
Süperoksit dismutaz
EBCT:
Electron Beam Computerize Tomography
NO:
Nitrik Oksit
AGEs:
İleri Glikolizason Son Ürünleri
iPTH:
İmmünreaktif Paratiroid Hormon
O2 ˉ :
Süperoksit Radikali
H2O2:
Hidrojen Peroksit
ROOˉ:
Peroksil
OHˉ:
Hidrojen Radikali
OH2ˉ:
Perhidroksi
HOCl:
Hipoklorik asit
RO:
Alkoksil
N02 :
Nitrojen dioksit
GST:
Glutatyon S Transferazlar
ONOOH:
Peroksinitrit
XOD:
Ksantin Oksidaz
XDH:
Ksantin Dehidrojenaz
HNO3:
Nitrik asit
ETS:
Mitokondriyal Elektron Teansport Sistemi
-sH:
Tiyol Radikalleri
NOS:
Nitrik Oksit Sentaz
GC:
Guanilat Siklaz
Fe:
Demir
Cu:
Bakır
4
ŞEKİLLER
Sayfa
Şekil 1: Diyaliz hastalarında ölüm nedenleri ( Data from USRDS,2005 )
20
Şekil.2:Kronik böbrek hastalığında risk faktörleri(ComprehensiveClinical Nephrology 2007)
21
Şekil 3. Oksidatif stres belirteçleri havuzunu etkileyen faktörler
27
Şekil 4. Serbest Radikal Reaksiyonları
29
Şekil 5. Reaktif oksijen türlerinin oluşumu
30
Şekil 6. Reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin vücuttaki etkiler
38
Şekil 7. 8 hidroksi guanin oluşum mekanizması
38
Şekil 8. Ateroskleroz başlangıcında endotel disfonksiyonunun rolü
49
Şekil 9. İntima kalınlaşması, Aterom plağı
53
Şekil 10. Sağ karotis intima media kalınlığı usg. görüntüsü
54
TABLOLAR
Tablo 1: Kronik böbrek hastalığı evrelemesi
9
Tablo 2: Kronik Böbrek Hastalığının Başlangıç ve Progresyonu’nu Etkileyen Faktörler
10
Tablo 3: Son Dönem Böbrek Yetmezliği Nedenleri
11
Tablo 4. Kronik Böbrek Yetmezliği'nin progresyonunda rol oynayan faktörler
12
Tablo 5. Kronik böbrek hastalığında hedef kan basıncı düzeyleri
14
Tablo 6. Kronik böbrek hastalığında anemi sebepleri
15
Tablo 7. Kardiyovasküler risk faktörleri
22
Tablo 8. Oksijen Türevi Bileşikler
29
Tablo 9. Fagositlerin ürettiği reaktif oksidan ürünler
34
Tablo 10. Oksidatif stres ve antioksidan belirteçler
39
Tablo 11. Reaktif oksijen partiküllerinin patogenezinde rol oynadığı düşünülen böbrek
hastalıkları
44
Tablo 12: Çalışmaya dahil edilme ve hariç tutma kriterleri
51
Tablo 13. Diyabetik hastaların demografik özellikleri
55
Tablo 14. Non diyabetik hastaların demografik özellikleri
55
Tablo 15. Diyabetik hastaların Tam kan, Biyokimya, Tam İdrar, Esbach bulguları
57
Tablo 16. Non-diyabetik hastaların Tam kan, Biyokimya, Tam İdrar, Esbach bulguları
58
5
Tablo 17. Diyabetik hastaların prooksidan, anti oksidan sistem parametreleri
59
Tablo 18. Non diyabetik hastaların prooksidan, antioksidan sistem parametreleri
60
Tablo 19. Diyabetik hastaların ekokardiyografik ve ateroskleroz parametreleri
60
Tablo20. Non diyabetik hastaların ekokardiyografik ve ateroskleroz parametreleri
61
Tablo 21. Diyabetik hastalarda Korelasyon tablosu
62
Tablo 22. Non diyabetik hastaların korelasyon tablosu
62
6
1.GİRİŞ VE AMAÇ
Kronik böbrek yetmezliğinin en sık sebebi diğer toplumlarda olduğu gibi ülkemizde de
diyabetes mellitustur. Gerek diyabete bağlı KBH’nda gerekse diğer nedenlere bağlı KBH’nda
KVH’ların insidansı artmaktadır ve bu hasta kohortunda en sık morbidite ve mortalite
nedenidir. Aslında
birçok KBH hastaları son dönem böbrek yetmezliği gelişmeden
kardiyovasküler hastalık nedeniyle ölmektedir ki bu hastalarda aynı yaştaki sağlıklı kontrol
grubu ile yapılan çalışmada kardiyovasküler mortalite riski %15-30 daha fazla bulunmuştur.
Bundan dolayı kronik böbrek hastaları KVH’lar
için yüksek riskli hasta grubu olarak
değerlendirilir. KVH’ların erken tanınması ve tedavi edilmesi KBH’larında morbiditeyi ve
mortaliteyi azaltabilir
KBH hastalarında prooksidan ve antioksidan parametreler arasındaki denge artmış
oksidatif strese kaymıştır. Bu durum RRT başlamadan çok önce saptanabilir ve kronik renal
hastalık progresyonu ile
artış gösterir.
Kronik böbrek hastalığı süreci başladığı andan
itibaren, hastalarda OS’in giderek artmasının nedenleri arasında ileri yaş, diyabet, üremi,
kronik inflamasyon, hipervolemi,
hipertansiyon ve RRT ile ilşkili faktörler gibi böbrek
hastalığına sahip hasta populasyonunun özelliklerini içerir.
Çok geniş sayıda yayın diyabetin artmış oksidatif stres durumu olduğunu göstermektedir
ve
oksidanların
diyabetin
vasküler
komplikasyonlarının
gelişimine
sebep
olan
mekanizmalarla ilşkili olduğu ileri sürülmektedir.
Evre 3-5 kronik böbrek hastaları ateroskleroz gelişimi ve bununla ilişkili morbidite ve
mortalitede artış için büyük risk taşırlar. İlginç olarak oksidatif stres belirteçleri aterosklerotik
proçesin yansıması olan karotis intima media kalınlığı
ile ilişkili bulunmuştur. Renal
katabolizma ve fonksiyonlarda azalmayla beraber, üremik oksidan
mediatörler birikir,
vasküler hücre disfonksiyonuna ve ateroskleroz gelişimine neden olur.
Yapılan çalışmalarda artmış oksidatif stresin kronik böbrek hastalığının erken ve geç
safhalarında kardiyovasküler hasarla ilişkili olabileceği hem erişkin hem de pediatrik yaş
gruplarında ortaya konulmuştur. Bazı araştırmalar kalp yetmezliği gelişiminin oksidatif stresle
ilişkili olduğu hipotezini desteklemektedir.
Bu çalışmada evre 3-4 diyabetik ve non diyabetik hasta gruplarında oksidatif stresi,
oksidatif stresin bu hasta gruplarında ateroskleroz ve ekokardiyografik bulgular ile ilşkisini
değerlendirmeyi amaçladık.
7
2.GENEL BİLGİLER
2.1.KRONİK BÖBREK HASTALIĞI
2.1.1.Tanım ve Evre
Kronik böbrek hastalığı (KBH), böbrek parankiminde; çeşitli etiyolojik faktörlere
bağlı olarak kronik inflamatuar ve dejeneratif değişikliklerin ortaya çıktığı
gurubudur.
National
bir hastalık
Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality İnitiative
(NKF/DOQI) tarafından yapılan tanımlamaya göre KBY; 3 ay veya daha fazla devam eden
böbrek hasarı bulgusunun olması (Böbrek hasarı; böbreğin yapısal veya fonksiyonel
anormalliklerinin glomeruler filtrasyon hızında (GFH) azalma olsun ya da olmasın, klinikte
patolojik anormalikler olması), böbrek hasarı olsun ya da olmasın, 3 ay veya daha uzun süreli
GFH’nın 60 ml/dak/1.73m2 altında olması (1) şeklinde belirtilmiştir.Böbrek fonksiyonlarında
bozulmanın devam etmesi sonucu kronik böbrek hastalığı son dönem böbrek yetmezliğine
ilerler. Son dönem böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyonlarının geriye dönüşümsüz kaybı ile
karakterize ve hayatı tehdit eden üremiden korunmak için hastaya devamlı olarak diyaliz ve
transplantasyon gibi renal replasman tedavilerinin (RRT) uygulandığı klinik bir tablodur.
Üremi ise akut veya kronik böbrek yetmezliğinin sonucu oluşan ve tüm organlardaki
fonksiyon bozukluğunu yansıtan klinik ve laboratuvar bir sendromu tanımlar. Akut
hasarlanmayı takiben böbrek, fonksiyonlarını tekrar kazanabilir. Öte yandan, böbreğin kronik
hastalıklarının %90 ından fazlası SDBY ile sonuçlanır (2)
Tek başına serum kreatinin düzeyi, azalmış böbrek fonksiyonunun belirlenmesinde
yetersiz olup yetmezliği gruplamak üzere saptanan eşik değerler klinik gözlemlerden yola
çıkarak ampirik olarak belirlendiğinden yakın zamana kadar KBH’nın gerçek sıklığı
anlaşılamamıştır (3). Cockroft ve Gault tarafından geliştirilmiş olan bir formül ile hesaplanan
GFR,
renal
fonksiyon
bozukluğunun
düzeyini,
sadece
göstermektedir(4). NKF (National Kidney Foundation)
serum
kreatinine
göre
tarafından önerilen ve MDRD
(Modification of Diet in Renal Disease) çalışma grubunun geliştirdiği formül CockroftGault’inkine göre renal fonksiyonu daha doğru olarak göstermektedir (5).
Cockcroft-Gault formülü
CCr (ml/dk) = (140-Yaş) x Ağırlık / 72 x Cr (Kadınlarda x 0.85)
8
Tablo 1: Kronik böbrek hastalığı evrelemesi.
Tanım
Evre
1
GFR (mL/dk/1.73 m²)
Normal veya artmış GFR; böbrek hasarının bazı GFR 90 ml/dk/1.73 m²
bulgularını
yansıtan
mikroalbuminüri/proteinüri,
hematüri, veya histolojik değişiklikler
2
GFR’de hafif derecede azalma
GFR 89-60 ml/dk/1.73 m²
3
GFR’de orta derecede azalma
GFR 59-30 ml/dk/1.73 m²
4
GFR’de ağır derecede azalma
GFR 29-15 ml/dk/1.73 m²
5
Yaşamı
devam
ettirmek
için
diyaliz
veya GFR <15 ml/dk/1.73 m²
transplantasyon gibi renal replasman tedavisinin
düşünüldüğü evre
2.1.2. Epidemiyoloji
Kronik böbrek hastalığının gerçek prevelans ve insidansı erken evre hastalarda
asemptomatik seyretmesi nedeniyle tam olarak bilinmemektedir. Türk Nefroloji Derneği
(TND) verilerine göre 2007 yılı sonu itibariyle ükemizde hemodiyaliz tedavisi gören hasta
sayısı 39267, kronik periton diyalizi tedavisi gören hasta sayısı ise 5307’dir (6). Toplam 621
merkezden alınan bilgilere göre, 2006 yılında Türkiye’de SDBY prevalansı milyonda 578,
insidansı milyonda 189 bulunmuştur (3).
İngiltere’de RRT (Renal Raplasman Tedavisi) ile tedavi edilen SDBY insidansı yılda,
her 1 milyon populasyonda yaklaşık 100 yeni hastadır (7). Bunun yılda % 5- 8 yükseldiği
tahmin edilmektedir fakat halen Avrupa ortalamasının (yılda yaklaşık 129/her 1 milyon
populasyonda) ve Amerika ortalamasının (yılda yaklaşık 333/her 1 milyon populasyonda)
altındadır (8) (Tablo 2). Kronik böbrek hastalığı, tedavi maliyeti nedeniyle de önemli bir halk
sağlığı sorunu olmaktadır. Tedavi maliyeti 2002’de yıllık 17 milyar dolara ulaştığı
belirtilmektedir(9). 2010 yılına kadar dünya çapında 2 milyondan fazla kişi 1 trilyon $
maliyetle RRT ile tedavi edilecektir (10).
Dünya çapında nüfusun yaşlanması ve diabetes melitus prevelansındaki artışa paralel
olarak SDBY ‘li hasta sayısı artmaktadır.
9
Tablo 2: Kronik Böbrek Hastalığının Başlangıç ve Progresyonu’nu Etkileyen Faktörler.
Başlangıç markerları ve faktörleri
Progresyon Marker ve Faktörleri
Modifiye edilemeyen faktörler Modifiye edilebilir faktörler
Obezite
Yaş
HT
Dislipidemi
Cinsiyet
Proteinüri
Sigara
Irk
Lipidler
HT
Genetik
Glisemi
Renal kitle kaybı
Obezite
Hiperürisemi
Sigara, Alkol, Kafein,
Analjezik ve NSAII
2.1.3. Etyoloji
Son yıllarda SDBY insidansında tüm dünyada artış görülmektedir. Ülkeler arası
farklılıklar olmakla birlikte SDBY’nin en sık sebepleri diyabetes melitus, hipertansiyon,
kronik glomerülonefritler, kronik interstisyel nefrit, herediter/konjenital hastalıklar ve
malignitelerdir (11). ABD de istatistiklere göre 2010 yılında SDBY insidansının yıllık %6-7
olacağı öne sürülmüştür (12). Diyabetes Mellitus, hipertansiyon ve kronik glomerülonefrit
SDBY’nin etyolojisinde ilk üç sırada yer almakta ve hastalığın etyolojisinin yaklaşık %80
inde sorumlu tutulmaktadırlar. Türk Nefroloji Derneği (TND) kayıtlarına göre ülkemizdeki
veriler de buna paraleldir (Tablo 3). TND verilerine göre 2007 yılı sonu itibariyle hemodiyaliz
tedavisi gören hastalarda diabetes mellitus, hipertansiyon ve kronik glomerülonefrit son
dönem böbrek yetersizliği nedenleri arasında ilk üç sırayı almaktadır (6). Bunun dışında kistik
böbrek hastalıkları, vezikoüreteral reflü, ürolojik problemler, herediter böbrek hastalıkları ,
multipl myeloma böbreği, amiloidoz, vs… SDBY neden olabilen diğer hastalıklardır.
Olguların yaklaşık %10-20 sinde ise etiyolojik neden saptanamamaktatır.
10
Tablo 3: Son Dönem Böbrek Yetmezliği Nedenleri
HASTALIK
İNDİLTERE**
ABD *
TÜRKİYE***
Diabetes Mellitus
46.8
18.1
23.7
Hipertansiyon
28.6
10.4
22.9
Glomerulonefrit
8.1
12.2
8.7
-
8.1
-
2.5
5.9
5.8
-
-
-
Ürolojik Nedenler
2.1
-
6.2
Diğer Nedenler
12.2
18.2
14.9
Etyolojisi Bilinmeyenler
4.6
Kronik Tubulointerstisyel Nefrit
Kistik Böbrek Hastalığı
Veziko Ureteral Reflü
*
: USRDS Annual Report 2007
**
: EDTA Regıstry 2005
25.2
17.8
*** : TND Regıstry 2007
2.1.4. Patogenez ve Patogenezde Oksidatif stresin rolü
KBY, metabolik, kardiovasküler ve hematolojik komplikasyonları kapsayan kompleks
patolojilerle karakterize bir sendromdur. Histopatolojik olarak incelendiğinde tüm nedenlere
bağlı SDBY periglomerüler ve interstisyel fibroz, glomeruloskleroz, interstisyel kronik
inflamatuar hücre infiltrasyonu ve tubuler atrofi gibi benzer bulgular saptanır. Bu veriler
patogenezde ortak mekanizmaların rol oynadığını düşündürtmektedir. Bu progresyonda
mekanik (hiperperfüzyon, hiperfiltrasyon, intraglomeruler hipertansiyon) ve biyolojik
(lipidler, sitokinler, büyüme faktörleri ve oksidatif stres gibi) faktörler rol alırlar.
KBH etyopatogenezini açıklamak üzere, birbirinden farklı birçok mekanizma öne
sürülmüş ve glomerüler hücreler, nötrofil, monosit/makrofajlar, trombositler, kompleman ve
koagülasyon sistemi, proinflamatuar sitokinler ve büyüme faktörleri, anjioyensin II, endotelin,
nitrik oksit (NO) ve serbest oksijen radikalleri gibi birçok mediyatörün, renal hasar
oluşumunda rol oynayabileceği düşünülmektedir (12). Oksijen radikallerinin üretiminin artışı
ve/veya antioksidan sistemlerin yetersizliği de KBY'nin patogenezine katkıda bulunur (13).
Renal hücrelerin enerji üretimini ve transport fonksiyonlarını bozabilen oksidatif stres yükü;
11
morfolojik lezyonların oluşumundan ve proteinlere karşı glomerüler geçirgenliğin
artmasından da sorumlu tutulmaktadır (12,13,14). KBY'de varolan renal parankimal hasar ve
azalmış glomerül filtrasyon hızıyla ilgili olarak antioksidan kapasitenin azaldığı, lipid
peroksidasyonunun ise arttığı bildirilmiştir (13,14). Renal kitlenin % 75 kaybının serbest
radikal üretimini arttırdığı, serum kreatinini 5 mg/dl'den fazla olan hastaların eritrosit
membran lipid peroksidasyonunun yükselmiş olduğunu bildirilmiştir (14).
Aşağıda oksidatif stresin organizmada oluşum mekanizmaları, fizyolojik ve patolojik
süreçlerde etkileri tartışıldıktan sonra KBH oluşumunda ve komplikasyonlarn meydana
gelmesinideki rolü ve KBH tedavileri üzerindeki etkileri incelenmiştir.
Tablo 4. Kronik Böbrek Yetmezliği'nin progresyonunda rol oynayan faktörler
•
Proteinüri (>1.5 g/gün veya İdrar protein/kreatinin oranı >1 g/gün)
•
Hipertansiyon
•
Altta yatan hastalığın tipi; Diabet gibi
•
Erkek cinsiyet
•
Obezite
•
Diabetes Mellitus
•
Hiperlipidemi
•
Sigara içimi
•
Yüksek proteinli diyet
•
Fosfat retansiyonu
•
Metabolik asidozis
2.1.5.Klinik Semptom ve Belirtiler
Böbreğin fonksiyonel adaptasyon yeteneği nedeniyle böbrek dokusunun % 75 oranında
kaybı, glomerül filtrasyonunda, ancak yarıyarıya bir azalmaya neden olur. Böbrek rezervinde
ileri derecede azalma olmasıyla, böbrek fonksiyonunda ölçülebilir bir düşme söz konusu olur.
Kronik böbrek hastalığının erken teşhisi, sadece böbrek yetmezliğinin ilerlemesini
geciktirmez aynı zamanda komplikasyonlardan da korur (özellikle artmış kardiyovasküler
riskten). Evre 1-3 (GFR >30 ml/dk) kronik böbrek hastaları genellikle asemptomatiktirler ve
sıvı-elektrolit bozuklukları veya endokrin bozukluklar görülmez. Genellikle bu bozukluklar
evre 4-5 (GFR <30 ml/dk) hastalarda gelişir. Evre 5 kronik böbrek hastalığında görülen
üremik belirtiler başlıca toksinlerin birikimi sonucu gelişir. Altta yatan böbrek hastalığına
12
bağlı olarak proteinüri veya hematüri gelişebilir. İdrarın konsantrasyon bozukluğuna bağlı
olarak sıklıkla noktüri görülür. Halsizlik, bitkinlik, yorgunluk, iştahsızlık, mental kapasitede
azalma üreminin erken belirtilerindendir. Şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR <10 ml/dk
diyabetik olmayan hastalar; GFR<15 ml/dk olan diyabetik hastalar) nöromüsküler
semptomlar (hiperrefleksi, kas seğirmeleri, periferik sensoryal ve motor nöropatiler, kas
krampları, inme, (genellikle hipertansif ve metabolik ensefalopatinin sonucu olarak))
görülebilir. İştahsızlık, bulantı, kusma, kilo kaybı, stomatit, ağızda kötü tat görülebilir. Cilt
sarı, kahverengi görünüm alabilir. Kaşıntı rahatsız edici boyutlarda görülebilir. İleri böbrek
hastalığında, perikardit ve GİS ülserasyonu ve kanama yaygındır. Kardiyomiyopati
(hipertansif, iskemik) ve renal sodyum ve su retansiyonu ödem ve kalp yetmezliğine yol
açabilmektedir.
Böbrek fonksiyonları için çeşitli görüntüleme ve laboratuar yöntemleri kullanılabilirse
de böbreğin ekskresyon fonksiyonunu en iyi gösteren parametre glomerüler filtrasyon hızıdır
(GFH). Renal sintigrafi gibi yöntemlerle daha doğru saptanabilirse de, klinik pratikte GFH;
kreatinin klirensi, Cockcroft-Gault formülü ve MDRD (The Modification of Diet in Renal
Disease) formülü gibi basit ve güvenilir yöntemlerle ölçülerek böbrek rezervleri
değerlendirilir ve evrelere ayrılır. Endojen kreatinin klirensi normalde 90-125 ml/dk’dır. GFH
normalin %20-35’nin altına düştüğünde azotemi gelişmeye başlar ve normalin % 5-10’u
seviyesine indiğinde, üremik sendrom (Evre5; Son Dönem Böbrek Yetmezliği) tablosu
meydana gelir (15).
2.1.6. KOMPLİKASYONLAR
Hipertansiyon
Hipertansiyon renal fonksiyonlar bozuldukça KBH’larının %80-85’inde önemli bir
problem
olarak
ortaya
çıkmaktadır
(16).
Hipertansiyon
tedavisi
kardiyovasküler
hastalıklardan ölüm riskini ve proteinüriyi azaltarak böbrek fonksiyonlarındaki bozulmayı
azaltmaktadır. Başarılı kan basıncı kontrolü renal fonksiyonlarda azalmanın hızını yavaşlatır.
Kalp ve arterlerin her ikisinde hasarı azaltabilir ve kardiyovasküler komplikasyonların riskini
azaltır. Genellikle çoklu ilaç rejimleri gerekmesine rağmen KBH’lığı olan hastalarda
antihipertansif ajanların tüm sınıfları kullanılabilir ve böbrek hastalığının altta yatan nedeni
ilaç seçimini etkileyebilir (2). Yaşam tarzı değişiklikleri, kilo kaybı ve diyette günlük <2.4 gr
(100 mmol) sodyum kısıtlaması teşvik edilmelidir.
Kronik böbrek hastalarında hedef kan basıncı K/DOQİ kılavuzu ve Joint National
Committe-7 (JNC7), EuropeanSociety of Hypertension/ European Society of Cardiology
13
(ESH/ESC) ‘ye göre 130/80 mm/Hg, eğer 1 g/gün’den fazla proteinüri varsa 125/75 mm/Hg
olarak hedeflenmelidir.(17,18) Hastalıklara göre hedef tansiyonları tablo 5’de özetlenmiştir.
Tablo 5: Kronik böbrek hastalığında hedef kan basıncı düzeyleri
JNC VII (2003)
ESH/ESC (2003)
Kanada Raporu (2002)
< 140/90
< 140/90
<140/90
Diyabetes Mellitus
< 130/80
< 130/80
< 130/80
Böbrek Hastalığı
< 130/80
< 130/80
< 130/80
İnme
< 140/80
< 140/80
< 140/80
125/75
< 125/75
Kardiyovasküler
Hastalık
Proteinüri > 1 g/gün
< 125/75 (0,5g/gün↑)
Anemi
Böbrek hastalarında GFH 60 ml/dakika altına düşünce normokrom normositer tipte
anemi oldukça sık karşılaşılan sorundur (19). K/DOQI kılavuzu 2006 önerilerine göre
hemoglobin değerinin erkeklerde <13,5 g/dL, bayanlarda <12 g/dL anemi olarak kabul
edilmeli ve prediyaliz hastalarında 11-12 g/dL hedef tedavi düzeyi olmalıdır. Hastalar anemi
açısından takip edilirken KBH dışı nedenlerin de anemi sebebi olabileceği akılda tutulmalıdır
(20).
Renal anemi, tipik olarak izole normokrom, normositer anemidir ve lökopeni ve
trombositopeni yoktur. Eritrositlerin üremik toksinlere bağlı yaşam süresinin kısalması ve
böbreklerden eritropoetin (EPO) üretiminin azalması ile beraber eritropoetine kemik iliğinde
azalmış cevap en başta gelen sebeplerdir (21).
Anemi tedavi edilmezse, dokulara oksijen taşınmasında bozukluğa (22), kardiyak debide
artmaya, sol ventrikül hipertrofisine, kalp yetersizliğine (23),
kognitif ve entellektüel
fonksiyonlarda azalmaya (24) ve immün sistemde bozukluklara (25) neden olur. Eğer uygun
şekilde tedavi edilmezse anemi hastanın yaşam kalitesini ve yaşam süresini azaltır (26)
KBH’ da anemi nedenleri Tablo 6’ da gösterilmiştir
14
Tablo 6: Kronik böbrek hastalığında anemi sebepleri
EPO yetersizliği
Azalmış kemik iliği fonksiyonu
Yetersiz diyaliz
Hemoliz
Demir eksikliği
Beslenme bozuklukları
VitB12/Folik Asit eksikliği
Kan kaybı
Hiperparatiroidizm
Aluminyum birikimi
Azalmış kemik iliği fonksiyonu
Hemoglobinopatiler
Azalmış eritrosit ömrü (70 gün)
Dislipidemi
Anormal lipid metabolizması KBH’da sık karşılaşılan bir problemdir (27). Trigliserid
yüksek olmakla beraber total kolesterol düzeyleri genellikle normal, HDL kolesterol düzeyi
düşük olarak gözlenir. Lipoprotein lipaz tarafından çok düşük dansiteli lipoproteinin (VLDL)
yıkılmasındaki bozukluğun hipertrigliseridemiye neden olan majör mekanizma oldugu
gözükmektedir (28).
Hipertrigliseridemi tek başına kardiyovasküler hastalıklar açısından önemli bir risk
artışı yapmamaktadır, muhtemelen öteki risk faktörleri ile birlikte hızlanmış ateroskleroza
yatkınlığa sebep olmaktadır. Kronik böbrek hastalığı koroner arter hastalığı eşdeğeri olduğu
ve LDL düzeylerinin yüksekliği de kardiyovasküler hastalıklar açısından yüksek risk içerdiği
için agresif tedavi önerilmektedir. KBH’ da hedef LDL’nin 100 mg/dL’nin altına düşürülmesi
şeklindedir (27).
Kemik ve Mineral Metabolizması
Bu bozukluğun spektrumu; serum kalsiyum, fosfor, magnezyum anormallikleri ve
paratiroid hormon ve D vitamin metabolizma bozukluğunu içerir. Bu anormallikler ile birlikte
üremik durum ile ilişkili diğer faktörler iskelet sistemini etkiler ve renal osteodistrofi olarak
bilinen kemiğin kompleks bozuklukları ile sonuçlanır. Renal osteodistrofide görülen iskelet
anomalilerinin spektrumu;
Osteitis fibroza; osteoblast, osteoklast aktivitesi ve peritrabeküler fibrozisle karakterize
hiperparatiroidizmin bir belirtisi
Osteomalazi; sıklıkla alüminyum birikmesinin neden olduğu yeni osteoid mineralizasyon
defektinin bir belirtisi.
Adinamik kemik hastalığı; düşük kemik turnoveri ile karakterize bir durum
15
Osteopeni veya Osteoporoz
Mixed renal osteodistrofi; Bu anomalilerinin kombinasyonu ile.
Hemodiyaliz hastalarında, osteitis fibroza ve adinamik kemik hastalığı hemen hemen
eşit sıklıkta görülür. Osteomalazi hastaların küçük bir kısmında görülür. Ca metabolizması;
PTH ve vitamin D hormonal sistemin yakın etkileşimi içindedir. KBH seyrinde bu her iki
sistemde bozukluk meydana gelir ve iskelet sisteminde ters etki ile birliktedir. KBH'de total
serum Ca konsantrasyonu düşmeye eğilimlidir, fakat serbest Ca seviyesi birçok hastada
kompansatuar hiperparatiroidizm nedeniyle normal sınırlar içindedir (29). Fosfor retansiyonu
ve böbrekten azalmış aktif D3 vit (Calcitriol) üretimini içeren birtakım faktörler
hipokalsemiye yol açar. Bunlar bağırsaktan kalsiyum absorbsiyonunu azaltırlar ve iskelet
sisteminde PTH'nin kalsemik etkisine direnç geliştirilen Kalsiyum PTH sekresyonunun major
düzenleyicisi olduğu için, persistan hipokalsemi hiperparatiroidizm gelişmesinin güçlü bir
stimulanıdır.
Progresif KBH'da fosfor böbrekler tarafından tutulur. Ancak GFR normalin <%30'una
düşmeyene kadar hiperfosfatemi gelişmez. İleri evre KBH'ye kadar, kompansatuar
hiperparatiroidizm, fosfatüri ile sonuçlanır ve serum fosfat seviyesini normal aralıkta tutar.
Fosfat retansiyonu, böbreklerden Calcitriol üretimini azaltır ve böylece intestinal kalsiyum
absorbsiyonunun azalmasına yol açarlar bundan dolayı PTH sekresyonu stimule olur. Buna
ilaveten hiperfosfatemi, paratiroid bezinde calcitriol etkisine direnç ile ilişkilidir ve
hiperparatirodizm gelişmesine katkıda bulunur. Aynı zamanda hiperfosfatemi iskelet
sisteminde dirence, hipokalsemiye yol açar ve PTH sekresyonunu stimule eder. Fosfat'ın,
serum kalsiyum ve calcitriol değişikliklerinden bağımsız olarak kendiliğinden PTH
sekresyonuna etkisi olduğu görülmektedir (30,31). Fosfat serum kalsiyum seviyesinden
bağımsız olarak paratiroid büyümesi üzerine de etkili olabilir (32,33).
25 hidroksivitamin D, böbreklerde 1-alfa hidroksilaz enzimi tarafından aktif metaboliti
olan 1,25 hidroksivitamin D'ye dönüştürülür. Böbrekler calcitriol üretiminin major yeridir ve
böbrek kitlesinde azalma olduğunda calcitriol üretimi azalır. Plazma calcitriol seviyesi, hafif
ve orta böbrek hastalığında normal olabilir.
Metabolik Asidoz
Böbrekler asit-baz dengesinin sağlanmasında çok önemli rol oynar. Kronik böbrek
hastalığında GFR %50 oranında azalıncaya kadar, arteriyel pH, serum bikarbonat (HCO3)
düzeyi ve pCO2 normaldir. Böbrek fonksiyonlarının daha fazla kötüleşmesiyle metabolik
asidoz yerleşir; söz konusu asidoz, çoğu kez vücut sıvılarındaki PO4, SO4 ve diğer organik
16
asitlerin birikimine bağlı artmış anyon açığı olan asidozdur. Başlangıçta bu asidoz
asemptomatiktir; serum HCO3 düzeyi çoğu kez 12-15 mEq/L dolayındadır ve kan pH’sı
7.25’in altına genellikle düşmez. Ancak, asit yükünde ani bir artış (katabolizma artışı, ateşli
hastalıklar, diyabetik ketoasidoz, laktik asidoz gibi) veya yetersizliğin çok ilerlemesi
durumunda hayatı tehdit eden ağır asidoz tablosu ortaya çıkar. Kussmaul solunumu ve bilinç
kaybı olur; hızla diyaliz yapılmazsa hasta kaybedilir.
Asidozun gelişimi hiperkalemiyi agreve eder, protein anabolizmasını inhibe eder ve
hidrojen iyonlarının tamponlandığı kemiklerden kalsiyum kaybını hızlandırır (34). Evre 5
KBH’ li hastalarda şiddetli asidozun mevcudiyeti (örn, serum HCO3 <20 mmol/l) diyalize
başlamanın bir endikasyonudur.
Malnutrisyon
Malnütrisyon diyaliz hastalarında yaygındır fakat evre 4-5 hastalarda da görülebilir ve
ölüm için artmış risk ile ilişkilidir (35). Son dönem böbrek yetmezlikli hastalarda PEM’nin
olması mortalitede 2-10 kat artışa neden olmaktadır. Protein alımındaki ve vücut ağırlığındaki
düşüklük hemodiyaliz hastalarında mortalitenin bir göstergesidir. Yapılan çalışmalarda serum
albumin düzeyindeki 1 gr/dl’lik azalmanın kardiyovasküler mortalitede %39-66’lık bir artışa
neden olduğu tespit edilmiştir. Malnütrisyon diyaliz öncesi hastalarda %30-51 oranında
görülürken, HD hastalarında %23-76, PD hastalarında ise %18-50 oranında görülmektedir.
Üremik toksinlerin vücutta birikimi, inflamasyon ve inflamatuar sitokinler artması
sonucunda, hastalar spontan olarak protein ve enerji alımını azaltmaktadır (36). İlerleyici
metabolik asidoz, ubiquitin aracılı protein yıkımını artırıp dallı zincirli amino(DZAA) asit
metabolizmasını olumsuz yönde etkilemektedir. Bütün bunlara ek olarak yapılan kontrolsüz
protein kısıtlaması malnütrisyona yatkınlığı daha da arttırmaktadır (37). Bu nedenle protein
kısıtlaması yapılırken albumin, prealbumin, ağırlık takibi, transferrin, triceps kas kalınlığı gibi
beslenme parametreleri sıkı kontrol edilmelidir.
Sodyum ve Su Retansiyonu
KBH'nin komplikasyonlarından birisi de su ve elektrolit metabolizmasının bozulmasıdır.
Böbrek yetmezliğinin ileri evrelerine kadar serbest su klirensi korunmuş olmasına rağmen,
KBH'li hastaların idrarı dilüe etme ve konsantre etme yetenekleri bozulmuştur. Plazma
sodyum konsantrasyonu genellikle normal sınırlarda olmasına rağmen, KBH'de böbrekler
tarafından sodyum tutulumu ve kullanımı değişir. GFR düştükçe, başlangıçta sodyum ve su
17
hemostazı devam ettirilir, çünkü glomerüller tarafından filtre edilen sodyum ve suyun büyük
miktarı atılır.
KBH'nin erken etkilerinden biri de büyük miktarda sodyum ve su alımını böbreğin
kompanse etmesindeki kısıtlanmadır. Normal kişilerde hidrasyon durumuna bağlı olarak idrar
atılımı 20-1500 ml/saat olarak değişebilir, kronik böbrek hastalarında bu aralık sınırlanmıştır.
Bu kişilerde, aşırı su alımı dilüsyonel hiponatremi yapabilir. Böbrek fonksiyonları düştükçe,
birçok hastada sodyum retansiyonu gelişir ve ekstraselüler volüm genişler. Bu hastalar
ayaklarda şişlik veya pulmoner ödeme bağlı nefes darlığı, kısa nefes almadan şikayetçi
olabilirler. Sodyum alımının günlük 2.4 gr (100 mmol) sınırlandırılması böyle şikayetleri
azalmasına yardımcı olabilir ve kan basıncındaki artışı kontrol etmemize yardımcı olur.
Hiperkalemi
Böbrek hastalıklarında potasyum (K) düzeyi yükseldikçe aldosteron sekresyonu uyarılır,
bu mekanizma ile distal tübüllerden K atılımı arttırılarak serum düzeyinin yükselmesi
önlenmektedir (38). Hiperpotasemi idrar miktarının 400 mL/gün’den daha az olması,
GFH’nın 5-10 mL/dak altına düşmesi, yüksek K’lu diyet, renin anjiotensin sistemi (RAS)
blokajı yapan ilaçlar ve diyabetes mellitus gibi hipoaldosteronizm yapan durumlar, primer
olarak böbrek medüllasını tutan hastalıklar zemininde gelişebilmektedir. İlerlemiş hastalarda
asidoza bağlı olarak hücre içine K alım mekanizmasının bozulması da buna katkı
sağlamaktadır (39).
Hiperpotasemi diyetten K alımının azaltılması, serum K düzeyini artıran nonsteroid
antiinflamatuarlar, β blokörler ve RAS blokajı yapan ilaçların alımına dikkat edilerek
önlenebilir (40,41).
Endokrin Anormallikleri
Sekonder hiperparatiroidizm, üremik hastalarda en sık görülen endokrin problemdir.
Artmış PTH, bu hastalardaki kaşıntı, kardiyomiyopati, anemi, empotans ve nöropati gibi pek
çok belirtinin patogenezinde rol alır; ayrıca renal osteodistrofiye yol açar.
KBH’da İnsülinin klirensi azalır, fakat artmış periferik direnç ile bu durum dengelenir.
Bunun sonucu olarak, genellikle herhangi bir klinik durum meydana gelmez ve hastalar
hipoglisemiye eğilimli değildirler. Ancak, diyabetik hastalarda, böbrek fonksiyonları
azaldıkça insülini azaltmak gerekebilir ve diyaliz başladığında tersine eğilim olabilir (42).
sT3 ve sT4 düzeyleri düşük veya normal olabilir. Hastalar ötiroid görünümlerine
rağmen hipofiz yanıtı azalmıştır (43). Toplam plazma tiroksin (T4) seviyeleri normal olabilir
ve T4 -T3 konversiyonu bozulduğu için reverse T3 artabilir. Tiroid bağlayıcı ajanın kaybına
18
bağlı olarak dolaşan toplam T4 konsantrasyonunu daha fazla azaltabilir (44). Hastalar klinik
olarak hipotiroidik olmazlar.
Büyüme hormonunun bazal düzeyi böbrek hastalığının derecesi ile orantılı olarak
yüksektir ve önemli bir aracısı olan insülin like growth-1 (IGF-I)’e karşı direnç vardır (43).
Çocuklarda, büyüme geriliği gelişebilir ve bu durum fizyolojik dozun üstünde eksojen
rekombinant büyüme hormonu verilmesi ile düzeltilebilir.
Erkeklerde prolaktin seviyeleri evre 5 KBH’da artar ve jinekomasti ve seksüel
disfonksiyona katkıda bulunabilir. Testosteron seviyeleri sıklıkla düşük veya normaldir.
Gonadotropinler artabilir ve testiküler disfonksiyonu işaret eder (45). Erkeklerdeki en önemli
seksüel problem erektil disfonksiyondur. Bu endokrin bozukluklardan çok nörolojik,
psikolojik ve vasküler anormalliklerden kaynaklanır ve sildanefil sitrat gibi fosfodiesteraz tip
5 inhibitörlerine yanıt verebilir.
Evre 4-5 KBH olan kadınlarda hipofizer-ovaryan aks bozulabilir (46). LH seviyeleri
artmasına rağmen, normal pulsatil salınım ve preovulatuar pik yoktur. Bundan dolayı sikluslar
sıklıkla anovulatuardır ve düzensiz olabilir veya amenore olabilir. Yükselmiş prolaktin
seviyeleri de infertiliteye katkıda bulunabilir.
Nörolojik Komplikasyonlar
Üremide santral veya periferik sinir sisteminin tutulmasına bağlı olarak; Periferik
nöropati, Otonom nöropati, Üremik ensefalopati, Uyku bozuklukları ve Huzursuz bacak gibi
komplikasyonlar görülür.
GİS Komplikasyonları
KBH’ da aşağıda ki GİS hastalıklarının görülme sıklığı artmıştır.

Gastroparezi

GÖR

Peptik Ülser

Gastrit ve duodenit

GİS Kanama

Akut Pankreatit

Spontan Kolonik Perforasyon

Nonokluzif Mezenterik İskemi/Nekroz
19
2.2.KRONİK BÖBREK HASTALIĞI VE KARDİYOVASKÜLER HASTALIKLAR
Kronik böbrek hastalarının yaşam süresi azalmıştır. Diyaliz hastalarının erken ölüm
sebeplerinin % 50’sine yakınını inme ve AMI, konjestif kalp yetmezliği gibi kalp hastalıkları
oluşturur (47). Renal replasman tedavisindeki hastaların kardiyovasküler hastalıklardan dolayı
erken ölüm riskinin beklenmedik bir şekilde arttığı görülmektedir. Günümüzde renal
replasman tedavisinde olumlu gelişmelere rağmen son dönem böbrek yetmezlikli hastalarda,
kardiyovasküler hastalık riski genel popülasyonla karşılaştırıldığında yaklaşık 10 ila 20 kat
dahafazladır(48).
27%
Nonvasküler nedenler
Stroke
52%
3%
Akut MI
Diğer kardiyak nedenler
Diğer KVH
5%
Kardiyak arrest / Aritmi
8%
5%
Şekil 1. Diyaliz hastalarında ölüm nedenleri ( Data from USRDS,2005 )
Kardiyovasküler mortalitenin en önemli nedeni ateroskleroz olmasına rağmen, KVH
paterni bu hipervolemi ve sol ventikül hipertrofisinde atipiktir. Bunlara ilaveten, ani kardiyak
ölüm, aritmiler, hipertansiyon, koroner arter hastalığı (KAH), periferik arter hastalığı,
perikardit insidansı anlamlı derecede artmıştır ve kardiak arrest ve aritmi bu hasta
populasyonunda kardiyovasküler ölümün major nedenidir. GFR’nin düşmesi ile HT’nun
prevalansı progresif artar ve diyaliz hastalarının %75-%85’inde mevcuttur. Hipertansiyonun
sonucu olarak (ve diğer faktörler, örneğin; anemi, volum fazlalığı) KBH’ da LVH prevalansı
artar. Bundan dolayı kronik böbrek hastaları KVH için yüksek riskli hasta grubu olarak
değerlendirilmelidir. NKF bünyesindeki çalışma grubu, 1999 yılında KBH’nda artan
kardiyovasküler riski vurgulayan bir rapor yayınlamıştır. Bu raporda KBH’nın KVH
20
açısından en en yüksek risk sınıfında değerlendirilmesi, tedavi önerilerinin bu konu göz
önünde bulundurularak yapılması gerektiği vurgulanmıştır (50).
Kardiyovasküler ölüm için artrmış risk genç kronik böbrek hastalarında en fazladır.
Bilinen başlıca risk faktörleri (sigara, HT, yaş vb.) yanı sıra KBH ile ortaya çıkan hastalığa
özgü risk faktörleri de KVH sıklığının artmasına sebep olur. Bu risk faktörleri: sıvı fazlalığı,
anemi, proteinüri, hiperparatiroidizm, kalsiyum-fosfor metabolizmasındaki bozukluklar,
malnütrisyon,
inflamasyon,
oksidatif
stres,
lipid
metabolizma
bozuklukları,
hiperhomosisteinemi, üremik toksinler ve damar kalsifikasyonu olarak sıralanabilir (51,52).
Fakat tüm bunlar bu hasta popülasyonundaki artmış kardiyovasküler riskin ancak yarısını
açıklamaktadır.
Etyoloji ve Risk Faktörleri
Kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörleri Şekil 2 ve Tablo 7’de gösterilmiştir.
Şekil.2. Kronik böbrek hastalığında risk faktörleri(ComprehensiveClinical Nephrology 2007)
21
Tablo 7: Kardiyovasküler risk faktörleri
Geleneksel Risk Faktörleri
Yeni Risk Faktörleri
Üremi Spesifik Risk Faktörleri
Erkek Cinsiyet
İnflamasyon
Volum Yüklenmesi
Sigara
Endotel Disfonksiyonu
Hiperhomosisteinemi
Diyabetes Mellitus
Oksidatif Stres
Üremik Toksinler
Hipertansiyon
Sempatik Aktivasyon
Vasküler Klasifikasyon
Sol Ventrikül Hipertrofisi
Proteinlerin Karbamilasyonu
Hiperparatiroidizm
İnsülin Rezistansı
Anemi
Dislipidemi
Fosfat retansiyonu
Geleneksel Risk Faktörleri
Yaş, Cinsiyet ve Sigara
RRT alan birçok hastada yaşla birlikte KVH sıklığı artar. ABD’de diyalize başlayan
hastaların yaş ortalaması 60 yaştan büyüktür ve ölüm riski yaşla yıllık %3 artar. Kronik
böbrek hastalarının tüm yaş gruplarında MI insidansı erkeklerde, kadınlara göre yaklaşık 2,5
kat daha fazladır. Sigara, kronik böbrek hastalarında KVH’larla ilişkilidir. Yapılan
çalışmalarda KBH’nın çoğunda diyaliz öncesi sigara içimi mevcuttur. Sigaranın bırakılmasını
önermek gerekmektedir.
Diabetes Mellitus
DM, SDBY’ nin en önemli nedenidir ve kardiyovasküler komplikasyonların prognozu
bu hastalarda daha kötüdür. RRT başlayan diyabetik hastalar dislipidemi, hipertansiyon,
artmış oksidatif stres, inflamasyon belirtilerini içeren birçok KVH risk profili gösterirler.
Diyaliz
başlanan
diyabetik
hastalar
diyabetik
olmayan
SDBY’li
hastalar
ile
karşılaştırıldığında DM’nin tüm ölümler ve kardiyovasküler hastalıklarla ilişkili ölümler için
bağımsız bir risk faktörü olduğu şaşırtıcı değildir. Diyabetik hastalarda risk KAH için %65,
erken ölüm için %36, MI sonrası ölüm için %34’ tür.
Hipertansiyon
İlerleyici kronik böbrek hastalığı olan hastaların % 60-90’ında diyaliz tedavisine
başlamadan önce sistemik hipertansiyon gelişir (53). Hem ekstrasellüler sıvı hacminin
genişlemesi (54,55) hem de sempatik aşırı aktivite ve renin-anjiyotensin eksenine bağlı
22
vazokontsrüksiyon (56) son dönem hastaları dahil böbrek hastalarındaki hipertansiyonun
patogenezinde rol oynar.
HT, KVH için önemli bir risk faktörüdür. Düşük kan basıncı KBY hastalarının
mortalitesi ile koreledir. Artmış nabız basıncı ile birlikte izole sistolik hipertansiyon KBY
hastalarında en sık görülen basınç anomalisidir. Damar sertliği artmış nabız dalga hızına
neden olur ve erken yansıyan nabız dalgası tarafından artmış sistolik pik basıncı ile
sonuçlanır. Sonuç olarak sol ventrikül disfonksiyonu ve sonunda KKY gelişir. HT, LVH’ne
neden olarak KBH’daki kardiak hasarda önemli bir rol oynar (57). Foley ve arkadaşları
ortalama kan basıncındaki artışın yaş, diyabet, iskemik kalp hastalığı, hemoglobin ve serum
albumininde düzelme sağlandığında bile, SVH’da ilerleyici bir artışa, kalp yetmezliğine ve
iskemik kalp hastalığına neden olduğunu göstermişlerdir (58).
Dislipidemi
KBH populasyonunda hiperkolesterolemi, KVH ve mortalite arasındaki ilişki zayıftır;
çünkü kardiyomyopati ve ateroskleroz gibi kardiyovasküler anormalikler bu hastalarda
dislipidemiye göre diğer faktörlerle daha fazla ilişkilidir. Paradoksal olarak yüksek serum
kolesterolünden ziyade düşük serum kolesterolü diyaliz hastalarında düşük survey ile
ilişkilidir (59). Bu ters epidemiyoloji malnütrisyon veya inflamasyon ile ilişkilidir. Birçok
SDBY hastasında trigiliserid seviyeleri artar, oysa total serum kolesterolu beslenme durumu
ve inflamasyonun varlığına bağlı olarak artmış, düşük veya normal olabilir. HDL kolesterol
tipik olarak azalmıştır ve LDL, VLDL, Lipoprotein (a) seviyeleri artmaya eğilimlidir. Artmış
Lipoprotein (a) seviyeleri KVH için artmış mortalite ile ilişkilidir.
İnsülin Rezistansı
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) verileri, farklı böbrek
fonksiyon düzeyleri olan hastalarda metabolik sendromun, inflamasyon ile ilişkili olduğunu
öne sürmüşlerdir (60).
Geleneksel Olmayan ve Üremi Spesifik Risk Faktörleri
Oksidatif Stres
Böbrek ve böbrek dışı yapılan Kohort çalışmaları, artmış oksidatif stresin (serbest
radikallerin fazlalığı) aterogenez ve aterosklerotik kardiyovasküler olaylar ve diğer SDBY
komplikasyonları ile ilişkili olabildiğini göstermiştir. Vasküler duvarda reaktif oksijen
türlerinin bulunması aterosklerozun karakteristik özelliğidir. Oksidatif stres, reaktif oksijen
ürünleri ve antioksidan koruyucu sistemler arasındaki dengesizlikten kaynaklanır. Sadece
23
reaktif oksijen ürünlerinin artması, oksidatif stres anlamına gelmez. Beraberinde antioksidan
mekanizmaların da etkilenmesi, yani her ikisi arasındaki dengenin bozulması gerekir (61).
İnflamasyon
Diyaliz hastalarının çoğunda kronik inflamasyon mevcuttur (62). İnflamatuar yanıtın
akut fazı, vücudun herhangi bir uyarıya karşı ( infeksiyon, travma vb.) ani bir şekilde
başlattığı fizyolojik değişikliklerdir. Birçok çalışma CRP, IL-6, fibrinojen ve beyaz küre
sayısı gibi çeşitli inflamasyon markerlarının, kronik böbrek hastalarının mortalitesi için güçlü
ve bağımsız prediktörler olduklarını göstermiştir (62). KBH’da diğer bir güçlü sonuç
belirleyici hipoalbuminemidir ve inflamatuar biyomarkerları ile güçlü biçimde ilişkilidir.
İnflamatuar belirteç olan CRP ile proinflamatuar sitokinlerin artışı KBY hastalarında
morbidite artışına yol açmaktadır. İnflamasyonda artan CRP, IL-1 ve IL-6 gibi proinflamatuar
sitokinlerin ateş, halsizlik, iştahsızlık, bulantı-kusma, malnütrisyon ve ateroskleroz gibi çeşitli
sistemik etkileri vardır. CRP ile birlikte IL-6, TNF-alfa vasküler kalsifikasyon, oksidatif stres
ve endotel disfonksiyonu gibi aterojenik özelliklere sahip olabilirler.
Endotel Disfonksiyonu
Endotel
disfonksiyonu
KBH’nın
önemli
bir
özelliğidir.
KBH’da
endotel
disfonksiyonun nedenleri; inflamasyon, asimetrik dimetilarginin (ADMA) retansiyonu,
oksidatif stres, hiperhomosisteinemi, dislipidemi, hiperglisemi ve hipertansiyondur.(63)
NO sentazın endojen bir inhibitörü olan ADMA, böbrek yetmezliğinde birikir ve NO
düzeyinde azalmaya sebep olur. NO düzeyindeki azalma, KBY ile ilişkili endotelyal
disfonksiyonda, en önemli rolü oynamaktadır (64).
KBH’da endotelyal disfonksiyon hem büyük hem de küçük çaplı arterlerde izlenir (65).
Mikroalbuminuri endotelyal disfonksiyon ile ilişkilidir ve onun bir göstergesi olabilir (66).
Anemi
Anemi iskemik kalp yetmezliğine sebep olmakla birlikte bundan bağımsız olarak da
novo kalp yetmezliği ve mortalite artışı ile ilişkili bulunmuştur (67). Anemi SDBY’de LVH
ve LV dilatasyonu için temel nedenlerdendir. Hemoglobin değerlerindeki her 1 gr/dl’lik
düşme LV kitle indeksinde 10 gr/m² lik artışla sonuçlanmaktadır (67). Bazı çalışmalarda
eritropoetin tedavisi ile LV dilatasyonunun ve LVH’ nin kısmen gerilediği gösterilmiştir
(68,69).
Sekonder Hiperparatiroidizm ve Mineral Metabolizması
24
Kalsiyum ve fosfat metabolizması bozuklukları evre 3 KBH gibi erken evrelerde
başlar. Ateroskleroz ve arteriel kalsifikasyon için potansiyel nedendirler. Çeşitli
epidemiyolojik çalışmalar, hiperfosfatemi ve yüksek (kalsiyum x fosfor) çarpımının
mortalitenin bağımsız, güçlü bir risk belirleyicisi olduğunu göstermiştir. Oysa hiperkalsemi
orta risk taşır ve artmış immünreaktif paratiroid hormon (iPTH) zayıf risk taşır, fakat halen
anlamlı riske sahiptir (70). Artmış serum fosfat düzeyleri de valvuler kalsifikasyon ve kardiak
ölümler (özellikle KAH ve ani ölümden ileri gelen ölümler) ile ilişkilidir.
Kardiyovasküler Kalsifikasyon
Kardiyovasküler kalsifikasyon arterial media, arterosklerotik plaklar, miyokardium ve
kalp kapaklarını tutabilir. Medial kalsifikasyon arteryel sertliğe neden olur ve sonuç olarak
nabız basıncı artar. Sol ventrikül hipertrofisine ve artmış kardiyovasküler mortalite riskine yol
açarlar. Vasküler kalsifikasyonu ölçmede ve tespit etmede değişik metodlar geliştirilmiştir.
Bu metodlardan en önemli olan ikisi; EBCT (electron beam tomografi) ve multiplice spiral
CT’dir. Diğer kullanılan metodlar ise; Ekokardiografi, Ultrason, CT, MR ve Angiografidir
(71).
İleri Glikolizasyon Son Ürünleri ( AGEs )
AGEs, proteinlerin nonenzimatik glikozilasyonu ve oksidatif reaksiyonlar sonucunda
oluşmaktadır (72). In vivo olarak birkaç AGEs yapısal olarak biliniyor. Bunlardan Ncarboxymethyl-lysine (CML), Pentozidin, İmiddazolon ve Pirralin dolaşımda proteine bağlı
ve serbest olarak bulunur (72).
KBH’da N-carboxymethyl-lysine (CML), Pentozidin ve diğer ileri glikolizasyon son
ürünleri birikir. Arteroskleroz ve diyaliz ilişkili amiloidoza katkıda bulunabilirler. Ancak ne
yükselmiş Pentozidin ne de CML seviyeleri KBH’da mortaliteyi tahmin ettirmez ve diğer ileri
glikozilasyon son ürünlerinin böbrek hastalarındaki rolü tam belli değildir.
Hiperhomosisteinemi
Hiperhomosisteinemi prevalansı evre 5 KBH’da % 90’dan fazladır. Böbrek
fonksiyonları plazma homosistein konsantrasyonunun önemli bir belirleyicisidir. GFR
yaklaşık 70 ml/dk’nın altına düştüğü zaman, serum homosistein düzeyleri ters orantılı olarak
artmaya başlar. Homosistein aracılıklı vasküler hasar direkt endotelial toksisite yanısıra
trombosit ve pıhtılaşma faktörlerindeki fonksiyonel bozukluklar nedeniyle de gelişmektedir.
Yapılan çalışmalar homosistein düzeylerindeki artışın kardiyovasküler ve tüm nedenlere bağlı
mortalite için önemli bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. SDBY hastalarında homosistein
düzeyindeki her 10 μmol/l’lik artışın aterotrombotik olaylarda %35 risk artışına, fatal
25
kardiyovasküler komplikasyonlarda %20’lik risk artışına neden olduğu rapor edilmiştir
(73,74).
2.3. OKSİDATİF STRES VE KRONİK BÖBREK HASTALIĞI
2.3.1. Oksidatif
Stres,
Fizyopatolojisi,
Kronik
Böbrek
Hastalığında
Önemi
2.3.1.1. Oksidatif Stres
Oksidatif stres (OS), pro oksidan bileşiklerin oluşumuyla birlikte, yetersiz antioksidan
savunma mekanizmaları arasındaki dengenin oksidan bileşiklerin
lehine artması sonucu
ortaya çıkan doku hasarı olarak tanımlanmaktadır (75). Prooksidanlar reaktif ürünler olup,
reaktif nitrojen ürünleri (RNS) ve reaktif oksijen türleri (ROT) olarak iki gruba ayrılırlar.
ROT; süperoksit radikalleri (O2ˉ), hidrojen peroksit (H2O2), nitrik oksit (NO), peroksit
radikalleri (ROO*), hidroksil radikalleri (OH*) ve hypoklorus radikallerini kapsar ve bunlar
hücrede normal metabolik bir olayın ürünüdürler (76).
Oksidatif bileşiklerin oluşumu, fizyolojik şartlarda inflamasyon ve doku
tamiri
sürecinde önemli bir basamaktır. Bu oluşum doku iyileşmesi ve yeniden oluşumuna katkısı
yanında malign hücrelere ve vücuda giren mikroorganizmalara
karşı savunma
mekanizmasının önemli bir kısmını oluşturmaktadır. OS; ateroskleroz, hipertansiyon,
nörodejeneratif değişiklikler, yaşlanma ve malignite gelişmesi ile ilişkili bulunmuştur. Diğer
taraftan, uygunsuz veya uyumsuz bir şekilde oksidatif süreç başlamasına, hücre ve doku
hasarına neden olan üremi gibi bir takım kronik patolojik durumlar da söz konusu olabilir
(77). Oksidatif stresi etkileyen faktörler şekil 3’de gösterilmiştir.
26
Şekil 3. Oksidatif stres belirteçleri havuzunu etkileyen faktörler
2.3.2. Serbest Radikaller ve Oksidanlar
Serbest radikaller; paylaşılmamış bir veya birden fazla elektrona sahip molekül veya
atomlar olup, paylaşılmamış elektronun üzerinde bulunan oksijen molekülleridirler (75,78).
Ya ortamda bulunan kimyasal veya fiziksel enerji kaynakların kovalent bağların hemolizi
sonucu iki farklı paylaşılmamış olan elektron oluşturması ile ya da redoks reaksiyonu ile
serbest radikal oluşumuna neden olur. Bu reaksiyonlarda bir elektron ya kaybedilir veya
kazanılır.
A —> e- + A+ (Oksidasyon)
B+ e- —> B¯ (Redüksiyon-indüksiyon)
Her oksidasyon reaksiyonu bir redüksiyon reaksiyonu ile birliktedir ve oksidatif stres
her iki reaksiyonda da meydana gelir. Serbest oksijen radikallerin aktiviteleri farklılık
gösterir. Hidroksil (HOˉ) gibi bazı radikaller yüksek aktiviteye sahipken, E vitamininin
oksidasyon ürünü olan tokoferoksil gibi bazı bileşiklerin aktiviteleri çok düşük olup ihmal
edilebilir öneme sahiptirler (79). Serbest radikal, aynı maddeyi oksidant veya redüktant olarak
kullanabilir. Reaksiyonun oluşma hızı; ortamın ısısına, pH'sına ve ortamdaki katalizörlere
bağlıdır (80).
27
2.3.2.1. Serbest Radikal Reaksiyonları
Oksijen radikalleri içinde, süperoksit anyonu (O2ˉ) , oksijenin bir elektron almasıyla
oluşan ilk ürün olup, en kolay ve en fazla oluşan serbest radikaldir. Canlılarda diğer
radikallerin oluşumu sıklıkla O2¯ nin birikimine bağlıdır. O2¯ radikalinin ana kaynağı ise
moleküler oksijenin metabolize edildiği, mitokondriyal elektron transport zinciridir (78,81) ve
normal şartlarda oluşan O2ˉ ler organizmadan dismutasyon reaksiyonu ile uzaklaştırılır. Bu
reaksiyonlarla hidrojen peroksit (H2O2) ve perhidroksi (OH2¯) radikallerinin meydana gelir.
Dismutasyon reaksiyonları kendiliğinden ya da süperoksid dismutaz (SOD) ile katalizlenerek
meydana gelebilir.
O2¯ + H + —> HO2¯
HO2¯ + HO2ˉ→ H2O2
HO2¯ + HO2¯ → H2O2 + O2
O2¯ + O2¯→2 H+ →H2O¯ + O2
Oluşan H2O2, Süperoksit Dismutaz (SOD) gibi antioksidan enzim sistemlerinden olan
katalaz (KAT) ve glutatyon peroksidaz (GSH-px) ile suya dönüştürülür (şekil 4). Serbest
oksijen radikalleri içinde en fazla reaktif olan hidroksil (OH¯) radikalidir ve hemen her
molekül ile reaksiyona girebilir. Süperoksit anyonu (O2¯ ) ve hidrojenperoksit (H2O2) etkileşir
ve sonuçta OH− radikali meydana gelir.
İskemi oluştuğunda ve de özellikle reperfüzyon ile dokuların oksijenasyonu ile oluşan
bu reaksiyonu demir gibi metaloproteinler, askorbik asit ve NADPH katalize edebilir
Fe+3 + 02ˉ ------- Fe+2 + O2
Fe+2 +H2O2 -------- Fe+3 +OHˉ+ OH ˉ
Organizmada OHˉ radikaline karşı Süperoksid dismutaz (SOD), katalaz (KAT),
glutatyon peroksidaz (GSH-px) gibi eritrosit kökenli bir antioksidan savunma mekanizmaları
yoktur (82).
28
Şekil 4. Serbest Radikal Reaksiyonları
2.3.3 Reaktif Oksijen Türleri
Oksijen 8 atom numaralı kararsız bir elementtir. Enerji düzeylerindeki elektronlarının
yapısıyla ilişkili olarak doğada dioksijen (O2) halinde bulunur (83). Oksijen molekülündeki
aynı yöne dönen iki elektrona sahip 2P son orbitali önemlidir ve bu orbitallerden herhangi
birindeki elektron hareketleri "singlet oksijen" ve "oksijen radikali" meydana getirir. Reaktif
oksijen türleri, biyoaktif lipitler (araşidonik asitler), lipit oksidasyonunun alt ürünleri,
aldehitler, hücre içi enzim ve metalleri etkileyerek doku hasarı meydana getirirler (84).
Tablo 8. Oksijen türevi bileşikleri
Oluşan radikal eşleşmemiş tek elektrona sahip olması nedeniyle dengesiz olup tek
elektronlarını bir başka moleküle verebilir (redüksiyon) ya da başka molekülden elektron
transfer ederek elektron çifti oluşturabilirler (oksidasyon). Sonuçta radikal olmayan yapıyı
radikal şekle dönüştürebilirler (83).
2.3.3.1. Süperoksit Radikalleri (O2)
Süperoksit radikalleri (O2), hücrelerde redükte elektron taşıyıcılarının otooksidasyonu
ile oluşmaktadırlar. Zayıf bir oksidan olan O2 kendi başına önemli hücre hasarına yol
açmaz, ancak oksidatif strese yol açabilen bir dizi reaksiyonu tetikleyebilir (85). Bu
reaksiyonların en önemlilerinden biri Haber-Weiss reaksiyonu olup, O2 ve H2O2 demir
29
varlığında etkileşerek oldukça reaktif olan ve DNA hasarı yapabilen HO radikalini
oluştururlar (86).
O2+eˉ→ O2ˉ
H2O2+O2 → HOˉ +O2
O2 radikalleri, intasellüler demir depolarından demiri serbestleştirir ve serbest demir
iyonu Haber-Weiss gibi reaksiyonlarda veya diğer serbest radikal aracılıklı hücre hasarında
rol alabilir. Superoksit radikalleri çok kısa bir yarı ömre sahip olup dismutasyon ile H2O2 ve
oksijen oluştururlar.
Şekil 5. Reaktif oksijen türlerinin oluşumu.
2.3.3.2. Hidroksil Radikalleri (HO)
Hidroksil radikali (HO), biyolojik sistemlerdeki en potent serbest radikaldir. Dokular
radyasyona maruz kaldıklarında, enerjinin çoğu hücre içindeki su tarafından absorblanır ve
radyasyon oksijen-hidrojen arasında kovalent bağa neden olur. Sonuçta biri hidrojen (H),
diğeri hidroksil radikali (OH) olan iki radikal meydana gelir (85).
H — O — H —> H + OH
Hidrojen peroksitin (H2O2) Fe+2 veya Cu+2 ile reaksiyona girmesiyle de OH radikali
meydana gelmektedir. H2O2 toksisitesinin temelinde OH radikali olduğu düşünülmektedir.
30
Fe+2 + H2O2 → Fe+3 + OH + OH
Cu+ + H2O2 → Cu+2+ OH + OH
OH radikalleri başta lipid, protein ve nükleik asitler (DNA ve RNA) olmak üzere
hemen tüm hücresel moleküllerle reaksiyona girebilirler. Nükleik asitlerle etkileşim, özellikle
DNA içeriğinde bulunan bir karbonhidrat olan deoksiriboz ile reaksiyona girmesi çeşitli
mutasyonlara ve mutant moleküllere neden olabilir. Ayrıca OH radikalleri, aromatik halkaya
katılma özellikleri nedeniyle DNA ve RNA'daki pürin ve pirimidinlere katılarak serbest
radikal oluşumuna yol açarlar. DNA'nın baz ve şekerlerinde ciddi hasarlar oluşturarak
DNA'da iplik kırılmaları meydana getirir, büyük hasarlar hücresel koruyucu sistemler
tarafından onarılamazlarsa çeşitli mutasyonlar ve hücre ölümleri görülür (85,87).
OH'ın sebep olduğu ve en iyi bilinen biyolojik hasarı, lipid peroksidasyonudur. Lipid
peroksidasyonu hem intrasellüler hem de ekstraselüler antioksidan potansiyele sahiptir. OH,
özellikle araşidonik asit gibi doymamış yağ asit yan zincirlerinden -C atomunun birinden H
atomunun çıkartılması ve su oluşumu ile sonuçlandığı reaksiyonlarda olduğu gibi membran
fosfolipitlerinin doymamış yağ asit yan zincirlerine hücum eder. Peroksil radikalleri,
doymamış yağ asitlerinin yan zincirlerine saldırır; yağ asidinin yan zincirlerini lipit
hidroperoksitlere dönüştürüp membranda lipit hidroperoksitlerinin birikimi de membran
fonksiyonunun bozulmasına ve bazı enzimlerin aktive olmalarına neden olur (83,88,89).
2.3.3.3. Hidrojen Peroksit (H2O2)
Hidrojen peroksit (H2O2) aslında eşleşmemiş elektronu bulunmadığından bir radikal
değildir. Süperoksit anyonunun (O2ˉ ) hidrojenle yaptığı reaksiyona dismutasyon reaksiyonu
denir.
2O2 + 2H + —> H2O2 + O2
Reaksiyon hızı asidik pH'da fazladır (83,90). NADPH oksidaz ve Glukoz oksidaz gibi
enzimler elektron eklenmesini katalizleyerek O2 veya H2O2 oluştururlar.
NADPH + 2O2 —> 2NADP + 2O2
R — CH2OH + O2 —> R — CHO — H2O2
2.3.3.4. Hipoklorik Asit (HOCl)
Hipoklorik asit (HOCl), radikal olmamasına rağmen reaktif oksijen türleri (ROT)
içinde sınıflandırılır. Hipoklorik asit, bakterilerin fagositik hücreler tarafından öldürülmesinde
31
rol oynar. Aktive olan nötrofiller, monositler, makrofajlar (doku makrofajları da dahil) ve
eozinofiller tarafından süperoksit radikalleri (O2) üretilir ve özellikle nötrofillerde
miyeloperoksidaz enzimi aracılığıyla önce O2 oluşturulur, daha sonra bu ürünün
dismutasyonuyla oluşan H2O2 klorür iyonuyla birleştirilerek potent bir antibakteriyel olan
HOCl meydana getirilir (83).
2.3.3.5. Singlet O2 (O2)
Yapısında eşleşmemiş elektron içermediğinden serbest radikal olmamasına rağmen
serbest radikal reaksiyonlarını başlattığı için serbest radikal olarak kabul edilmiştir. O2,
oksijen elektronlarından birinin dışarıdan enerji alması sonucu kendi dönüş yönünün tersi
yönünde bir yörüngeye yer değiştirmesi ile oluşabileceği gibi O2'nin dismutasyonu ve
H2O2'nin hipoklorit ile reaksiyonu sonucunda da meydana gelebilir. Deri ve retina gibi gün
ışığına maruz kalan bölgelerde sıkça oluştuğu saptanmıştır. Serbest oksijen radikallerinin
etkisiyle peroksil (ROO), alkoksil (RO), tiol radikalleri (RS) veya karbon merkezli radikaller
(R) meydana gelebilir (91).
2.3.3.6. Ozon (O3)
Ozon, güneş ışınlarına karşı önemli bir stratosferik koruyucu olmasına karşın
yeryüzünde toksik/oksidan bir ajandır. Bazı bilimsel cihazlarla ve kirli şehir havasında
bulunur. Akciğerlere zararlıdır, DNA, lipid ve proteinleri kolayca okside eder (92).
2.3.3.7. Reaktif Nitrojen Türleri (NO, NO2, NO+ , NO- )
Nitrik Oksit (NO), lipofilik özellikte oksijensiz ortamda kararlı, ortamda düşük
konsantrasyonlarda oksijen varlığında dahi kararlılığını koruyabilen , biyolojik olarak aktif
olan memeli hücrelerinin bilinen en küçük molekül ağırlıklı ürünüdür (93,94,95). Düşük
dozlarda toksik değildir, hatta fizyolojik olarak kabul edilebilecek çok önemli fonksiyonları
yapabilir (93). Vasküler endotel hücrelerinde, Nitrik Oksid Sentaz (NOS) enzimi aracılığıyla
L-arjininden sentezlenir. NO'in yarı ömrü 10-20 saniye gibi çok kısa bir zamandır. Kolayca
(özellikle) düz kas hücresine girerek Guanilat Siklaz (GC) enzimine bağlanır ve siklik
guanozin monofosfat (cGMP) sentezini uyararak vazodilatasyon meydana getirir. NO,
moleküler oksijen ile bağlanıp nitrojendioksit (NO2) oluşturarak metabolize olur (96). NO'in
diğer bir önemli etkisi güçlü bir oksidan olan peroksinitriti (ONOOH) oluşturmasıdır. Bu
32
molekül de biyolojik olarak oksidan özellik kazanabilmekte ve önemli patolojik süreçlerde rol
oynayabilmektedir (95).
NO + o2ˉ —►
ONOOONOO-+H+ —► ONOOH
ONOOH
—► NO2 + OH
Sonuçta NO, endotel hücre disfonksiyonu ve bununla ilişkili olan DM, hipertansiyon,
ateroskleroz gibi bazı önemli hastalıklarda etkili olabilmektedir.
2.3.4. Başlıca Serbest Radikal Üretim Kaynakları
Serbest radikaller, organizmada normal hücre metabolizması sırasında oksidasyon ve
redüksiyon reaksiyonları sırasında oluşabildiği gibi çeşitli dış kaynaklı nedenlerle (stres,
radyasyon, ksenobiyotikler, vs) de oluşabilir. Mitokondrial elektron transport sistemi (ETS),
sitokrom P-450, ksantin oksidaz, triptofan dioksijenaz, lipooksijenaz, prostoglandin sentetaz,
hemoglobin, flavoproteinler, lipid peroksidasyonu, iskemi, travma ve entoksikasyon gibi
durumlar, katekolamin ve antibiyotikler gibi moleküller serbest radikalleri oluşturabilirler
(91,97). Serbest radikal oluşturan kaynaklar endojen ve ekzojen olmak üzere iki gruba
ayrılabilir.
2.3.4.1. Endojen Serbest Radikal Üretim Kaynakları
Fizyolojik koşullarda metabolizmada, bazı metabolik olayların idamesi için meydana
gelen
birçok
biyokimyasal
reaksiyonun
çeşitli
basamaklarında,
serbest
radikaller
oluşmaktadır. Bunlar;
2.3.4.1.1a. Mitokondriyal Elektron Transport Sistemi (ETS)
Mitokondrideki enerji metabolizması sırasında O2 kullanılır ve bunun % 1-5 kadarı
süperoksit ile sonlanr. ETS'de, NADH dehidrogenaz ve koenzim Q gibi elektron
taşıyıcılardan oksijene olan elektron transferiyle radikal oluşur. Fizyolojik koşullarda reaktif
oksijen türlerinin temel kaynağı normal oksijen metabolizması olduğu için ETS serbest
radikal üretiminin en önemli kaynağıdır (98).
2.3.4.1.1b. Endoplazmik Retikulum (ER)
ER'da bulunan sitokrum P-450 sistemi birçok substratı oksitleyebilir. Oksijen
molekülünün bir atomu substrata bağlanırken, diğer atomu su oluşturur. Kimyasal ajanların
33
serbest radikal oluşturmadaki en önemli mekanizmaları, mikrozomal sitokrum P-450 sistemi
aktivasyonudur ve bu sistemde moleküller ya indirgenerek ya da oksitlenerek serbest radikal
oluşturulur. Oluşan serbest radikaller ve bunların ürünü olan tiyol (-SH) grubu birçok endojen
makromolekülde (DNA, RNA, enzimler, vb) bulunduğu için reaktif ara ürünler oluşturup
toksik etki gösterebilirler (98).
2.3.4.1.1c. Redoks Döngüsü
Ksenobiyotiklerden serbest radikaller mikrozomal reaksiyonlarla oluşturulduğu gibi
redoks siklusu (menadion, nitrofurantoin, gibi ek elektron kazanma eğilimindeki bileşikler)
yoluyla da meydana gelebilir. Oluşan radikaller, tekrar ana bileşiğe dönüşmek için oksijenle
oksitlenir ve süperoksit radikalini meydana getirirler (99). Oluşan ksenobiyotik ve süperoksit
radikalleri ferritinden demiri serbestleştirir, reaktif hidroksil radikali gibi ikincil radikallerin
oluşumunu sağlar (85).
2.3.4.1.1d. Araşidonik Asit Metabolizması
Hücre membranlarındaki prostaglandinlerin kaynağı araşidonik asittir. Fagositik
hücrelerin uyarılması, fosfolipaz ve protein kinazın aktivasyonu, plazma membranlarında
araşidonik asidin salınımına neden olur. Araşidonik asit, peroksitlerle aktive olan iki enzim
olan siklooksijenaz ve lipooksijenaz katalizlediği tepkimeler sırasında serbest radikaller
meydana gelir (100). Siklooksijenaz aktivitesi daha sonra prostaglandinlerin sentezi içinde
gerekli olan endoperoksitlerin oluşumuyla sonuçlanırken, lipooksijenaz lipit peroksitler
üzerinden lökotrienlerin oluşumunu katalizler (100). Ayrıca bu sırada bazı ksenobiyotiklerden
oluşan reaktif ara ürünler hedef moleküllerle etkileşerek toksisite gösterirler
2.3.4.1.1e. Fagositoz
Aktive fagositler patojen mikroorganizmalarla savaşta önem arzeden intrasellüler
radikal oluşumuna neden olurlar (Tablo 9). Ksenobiyotikler, radyasyon ve stres aktive
olmuş fagositlerde serbest radikal üretimini arttırırlar.
Tablo 9. Fagositlerin ürettiği reaktif oksidan ürünler.
Trombositler
H2O2, O2 , OH.
Nötrofiller
H2O2, O2 OH, HOCl
Eozinofiller
H2O2, O2, OH, HOCl
Makrofajlar
H2O2, O2, OH, HOCl, NO
34
Doku makrofajları (kupfer hücreleri, alveolar makrofajlar), monositler, nötrofiller,
eozinofiller, bazofiller gibi hücreler immunolojik veya özel bir uyarıyla uyarıldıklarında
lizozomlarını dışarı verip reaktif oksijen oluşumunun yanısıra, mitokondri dışındaki oksijen
üretiminde bir patlama (solunumsal patlama; respiratory brust) neden olurlar. Fagosite
edilmiş patojenler oksidan ajanlarca öldürülür ve bu oksidanlar solunumsal patlama ile
sağlanır. Oluşan oksidan ajanlar myeloperoksidaz sistemi üzerine de etkilidir. Membran
peroksidasyonu, membran proteinlerinin dekarboksilasyonu ve/veya oksidasyonuna yol açıp
membranın bütünlüğünü bozabilir ve DNA'yı okside ederek parçalayabilir. Fagositik
kaynaklı oksidanlar; ototoksik, immunosupresif ve mutajenik etki gösterebilirler (100).
2.3.4.1.lf. Otooksidasyon
Doku bileşenlerinin çoğu moleküler oksijenin varlığında kimyasal olarak kararlı
olmayıp, normal şartlar altında metabolizmada az ya da çok otooksidasyona uğrarlar.
Kolayca otookside olabilen hemoglobin, hormonlar, tiyoller, doymamış membran lipitleri
gibi doku ve hücrelerin son derece önemli bileşenleridirler (101). Bütün otooksidasyonlar
sırasında aktive oksijen türleri üretilerek vücudun radikal kaynaklarına katkı sağlanmış olur.
2.3.4.1.lg. Oksidan Enzimlerin Reaksiyonları
Glikojen oksidaz, ksantin oksidaz, NADPH oksidaz, NADH oksidaz, diamin oksidaz,
ürat oksidaz enzim sistemlerinde olduğu gibi Aerobik birçok reaksiyonda oksijenin tek
değerlikli indirgenmesiyle süperoksid anyonu oluşabilir. Örneğin ksantin oksidaz (XOD)
aslında ksantin dehidrogenaz (XDH) olarak sentezlenir ve dokularda bu şekilde bulunur,
elektronlarını NAD'ye verip süperoksit anyon radikali oluşturmaz. Fakat XOD sülfidril
oksidasyonu ya da sınırlı proteolizis ile dehidrogenaz formunda oksidaz formuna
dönüşebilir. XOD moleküler oksijeni kullanarak H2O2 ve O2 oluşturmaktadır (102).
2.3.4.2. Ekzojen Serbest Radikal Üretim Kaynakları
Radyasyon, sigara dumanı, zehirli gazlar, ilaçlar, kanserojen maddeler ve pestisitler
bilinen en önemli ekzojen serbest radikal üretim kaynaklarıdır (102).
2.3.5. Serbest Radikallerin Vücuttaki Etkileri
2.3.5.1. Serbest Radikallerin Lipitlere Etkileri
35
Serbest radikallerin en önemli etkisi doymamış yağ asitlerinin metilen grubundan bir
hidrojen atomunun uzaklaştırılması ile oluşan
lipit peroksidasyonu olarak adlandırılan
reaksiyondur. Benzer şekilde hidrojenperoksit de hidroksil radikaline dönüşmektedir. Bu
nedenle lipit peroksidasyonu hidroksil radikali tarafından başlatılmaktadır. Hidrojen
atomunun uzaklaşmasıyla meydana gelen serbest yağ asidi radikali moleküler oksijen ile
reaksiyona girerek peroksit radikalini oluşturur. Oluşan peroksit radikali yüksek reaksiyon
yeteneğine sahip olup başka bir yağ asidi molekülü ile yeni bir hidroperoksit ve yeni bir yağ
asidi radikali oluşturur ve bu yağ asidi radikali yeniden oksijen ile etkileşerek RH'dan yeniden
bir hidrojen atomunun ayrılmasını sağlar. Bu zincir reaksiyon oluşan yeni radikallerin de
etkisiyle devamlı olarak artan bir hızla devam eder (103).
Fe veya Cu tuzları lipit peroksidasyonunu hızlandırarak hücre zarının akışkanlığını ve
geçirgenliğini
bozup
membran
bütünlüğünün
tahribatına
yol
açarlar.
Lizozomal
membranlarda oluşan hasar hidrolitik enzimlerin salınmasına ve hücreiçi sindirime yol açar.
Biriken hidroperoksitler direkt olarak toksik etki göstermenin yanısıra duyarlı aminoasit
kalıntılarını da (sistein, histin, methionin, lizin) okside edebilir veya zincir polimerizasyon
reaksiyonlaryla enzimleri inaktive edebilirler (103,104).
2.3.5.2. Serbest Radikallerin Proteinlere Etkileri
Protein moleküllerindeki aminoasit içeriğine göre değişmekle birlikte, sülfidril veya
amino gruplarıyla serbest radikallerin etkileşmesi sonucu proteinlerde üç çeşit yapısal
değişiklik görülür; 1)Aminoasitlerin modifikasyonu, 2) Proteinlerin fragmantasyonu, 3)
Proteinlerin agregasyonu veya çapraz bağlanmaları (105).
Aromatik aminoasitler (fenilalanin, tirozin, triptofan), doymamış yapılarından dolayı
oksidatif etkiye çok hassastırlar. Sülfürlü amino asitler (sistein ve sistin) de serbest radikal
etkisine hassas amino asitlerdendirler. Radikaller, membran proteinleri ile reaksiyona girebilir
ve enzim, nörotransmitter ve reseptör proteinlerinin fonksiyonlarında bozulmaya yol
açabilirler (106).
Serbest radikallerin etkisiyle IgG ve albümin gibi fazla sayıda disülfit bağı bulunduran
proteinlerin üç boyutlu yapıları zarar görür ve normal fonksiyonlarını yerine getiremezler.
Hem proteinleri de serbest radikallerle etkileşip O2 veya H2O2 ile reaksiyona girerek
methemoglobin oluşturur (107).
2.3.5.3. Serbest Radikallerin Karbonhidratlara Etkileri
36
Monosakkaritlerin otooksidasyonu ile hidrojenperoksid, peroksitler ve okzoaldehitler
oluşururlar. Bunlar diyabet ve sigara içimi ile ilişkili kronik hastalıklar gibi patolojik
süreçlerde önemlidirler (106). İnflamatuar eklem hastalıklarında synovial sıvıya geçen
nötrpfillerden ekstrasellüler sıvıya salınan H2O2 ve O2 buradaki hyalüranoik asidi parçalarlar,
gözün vitröz sıvısındaki hyalüronik asitin oksidatif hasarı da katarakt oluşumuna katkıda
bulunur (107).
2.3.5.4. Serbest Radikallerin DNA'ya Etkileri
Serbest radikallerin, DNA'ya etkileri mutasyonlara ve hücre ölümlerine yol açmaktadır.
Hidroksil radikali bazlarla ve deoksiribozlarla kolayca reaksiyona girerken hidrojen peroksit
ise membranlardan kolayca geçebildiğinden hücre çekirdeğindeki DNA'ya ulaşarak hücrede
disfonksiyona hatta ölüme yol açabilir (108).
Serbest radikallere bağlı DNA hasarlarının çok az bir kısmı doğal olarak oluşmaktadır
(81). Oksidasyon, metilasyon, depürinasyon ve deaminasyon reaksiyonları DNA hasarlarının
oluşumunda yer alan endojen reaksiyonlardır. Nitrik oksid veya nitrojen dioksid (NO2),
peroksinitrit (ONOO-), dinitrojen trioksid (N2O3) ve nitrik asid (HNO3) gibi reaktif ürünler
nitrozasyon ve deaminasyon reaksiyonları ile mutajenik aktivite gösterebilirler. Singlet
oksijen guanine özgül bağlanarak hasar oluşturur (108,109).
Hidroksil radikalinin DNA'daki şeker grubu ile etkileşmesi, beş karbon atomunun
herhangi birinden bir H atomunun çıkarılmasıyla olmaktadır (108). Oksijensiz sistemlerde C4
merkezli radikaller parçalanmaya uğrar ve DNA zincirleri kırılarak sağlam baz ve değişikliğe
uğramış şeker serbest kalır. Cl merkezli radikallerin oksidasyonu ile de şeker laktonu oluşumu
ve sağlam bazın salınımı gerçekleşir. Oksijen yokluğunda, baz radikalleri kendilerine komşu
olan şeker grubundan H atomu alarak şeker radikallerini oluştururlar ve sonuçta zincir
kırılmalarına neden olurken, oksijenli ortamda karbon merkezli şeker radikaline moleküler
oksijenin eklenmesi sonucu peroksil radikalleri oluşur ve şeker peroksil radikallerinin en
karakteristik özelliği de karbon-karbon bağını kırarak alkali bölge oluşturmalarıdır. C5'
merkezli peroksil radikali oksil radikaline dönüştürülerek parçalanma ile DNA zincirinin
kırılmasına, sağlam bazın ve değişmiş şekerin serbest kalmasına yol açmaktadır (110,111).
37
Şekil 6. Reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin vücuttaki etkileri
Şekil 7. 8 hidroksi guanin oluşum mekanizması
38
DNA'daki
değişikliğe uğramış şeker grupları zincirden ayrılabilir ya da fosfat
bağlarıyla DNA'ya bağlı kalabilir. Baz ve şeker radikallerinin reaksiyonları sonucunda
değişik modifiye baz ve şekerler, kontrolsüz baz dizilimi, zincir kırılmaları ve DNA-protein
çapraz bağları meydana gelirler. Oksidatif DNA hasarı denilen bu tip hasarlar sonucu
yaşlanma, mutasyonlar ve kanserler ortaya çıkabilir (110).
2.3.6. Antoksidan Savunma Sistemleri
Serbest oksijen radikallerinin oluşumunu ve moleküler ve hücresel boyutta meydana
getirdikleri hasarı önlemek için vücutta "antioksidan savunma sistemi" adı verilen güçlü
savunma mekanizmaları gelişmiştir. Bu savunma sistemlerini serbest radikal tutucular ve bazı
enzimler oluşturmaktadır. Antioksidan savunma sisteminde işlev gören enzimler serbest
oksijen radikalleri tutan moleküllerden daha potenttirler (112).
Tablo 10. Oksidatif stres ve antioksidan bileşikler
2.3.6.1. Enzimatik Antioksidanlar
2.3.6.1.1. Süperoksit Dismutaz (SOD)
39
Süperoksit Dismutaz (SOD), süperoksit anyonunun hidrojen perokside dismutasyonu
reaksiyonunu katalizler.
SOD
+
O2 + O2 + 2H
—► H2O2 + O2
SOD, glutatyon peroksidaz (GSH-px) ve KAT oksijen radikalleriyle oluşan hasara
karşı başlıca enzimatik savunma mekanizmalarıdır. SOD ile O2'nin dismutasyonu ile H2O2
oluşumu hücre için biyolojik avantaj sağlar. Hücreden H2O2 çıkarılması için SOD; KAT ve
GSH-px enzimleri ile birlikte çalışmaktadır (113).
2.3.6.1.2. Katalaz (KAT)
Katalaz yapısında içerdiği hem grubundan dolayı hemoprotein olarak kabul
edilmektedir (109). Kan, kemik iliği, karaciğer, böbrek ve müköz membranda yüksek
konsantrasyonda olup, H2O2 oluşum hızının düşük olduğu durumlarda peroksidatif
tepkimeyle
(tepkime 1), H2O2 oluşum hızının yüksek olduğu durumlarda ise katalitik
tepkimeyle (tepkime 2) hidrojen peroksiti suya dönüştürerek ortamdan uzaklaştırır.(114).
H2O2 + AH2
→
2H2O + A
(tepkime 1)
H2O2 + H2O2 → 2 H2O + O2 (tepkime 2)
2.3.6.1.3. Glutatyon Peroksidaz (GSH-px)
Tetramerik yapılı dört selenyum atomu içeren sitozolik bir enzim olan GSH-px,
hidrojenperoksidlerin indirgenmesini sağlar (112). Redükte hidroperoksid etkisiyle oluşan
ürünler glutatyon redüktazın katalizlediği reaksiyon ile tekrar glutatyona dönüşür. Fosfolipid
hidroperoksid glutatyon peroksidaz monomerik selenyum atomu ihtiva eden sitozolik bir
enzim olup membran fosfolipid hidroperoksidlerini, alkollere indirgemektedir. Membrana
bağlı en önemli antioksidan olan vitamin E yetersizliğinde, membranın peroksidasyona karşı
korunmasını sağlar (107,108). Ayrıca fagositik hücrelerde diğer antioksidanlarla birlikte
solunum patlaması sırasında serbest radikal peroksidasyonu ile fagositik hücrelerde
oluşabilecek zararı önler. Eritrositlerde de oksidatif strese karşı en etkili antioksidandır.
2.3.6.1.4. Glutation-S-Transferazlar (GST)
GST'lar antioksidan aktiviteleri olan iç içe geçmiş substrat özgüllüğüne sahip
enzimlerdir. GST'lar üç sitozolik bir de mikrozomal olmak üzere dört ana grupta toplanırlar.
40
GST'lar, araşidonik asid ve lineolat hidroperoksidleri, lipid peroksidlerine karşı Selenyumbağımsız GSH peroksidaz aktivitesi göstererek savunma mekanizması oluştururlar (108).
GST'lar, tüm canlı türlerinde bulunurlar ve katalitik ve katalitik olmayan birçok
fonksiyonları vardır. Hem detoksifikasyon hem de hücre içi bağlayıcı ve taşıyıcı rolleri vardır.
Katalitik olarak; yabancı maddeleri glutatyondaki sisteine bağlayarak onların elektrofilik
bölgelerini nötralize ederler. Oluşan bu GSH konjugatları bu yolla organizmadan
uzaklaştırılabilir veya daha ileri metabolize olurlar. Bu, GST'ların mutajen, kanserojen ve
diğer zararlı kimyasalların intrasellüler detoksifikasyonunda rolleri olduğunu gösterir (107).
Metabolize edilemeyen lipofilik-hidrofobik pek çok bileşiği bağlamaları ise bu enzimlerin
depo ve taşıma rolünü gösterir. Birçok pigment (bilirubin, hematin, bromsülfattalein,
indosiyanin yeşili gibi), kolik asitler, steroid hormonlar, polisilik aromatik hidrokarbonlar bu
proteinler tarafından bağlanıp taşınabilen maddelerdir (107,108).
2.3.6.1.5. Mitokondrial Sitokrom Oksidaz
Solunum zincirinin son enzimi olan sitokrom oksidaz, (4O2ˉ+ 4H + 4eˉ —> 2H2O)
reaksiyonuyla süperoksidi detoksifiye eder. Fizyolojik koşullarda sürekli cereyan eden bu
reaksiyonla yakıt maddelerinin oksidasyonu tamamlanır ve enerji üretimi sağlanır (115).
2.3.6.1.6. Tiyoller (SH)
Tiyol veya sülfhidril terimi, SH gruplarını ifade etmektedir ve sülfür metabolizması
ürünleridir. Biyolojik açıdan; pK, redoks potansiyeli ve serbest radikal oluşturma kapasitesi,
tiyol biyokimyasının önemli noktalarıdır. Oksijen ile karşılaştırıldığında, sülfürün daha düşük
elektronegativitesine karşın, S-H bağının dissosiyasyon enerjisi ve asiditesi alkollere göre
daha az olmaktadır. Tiyoller, flavoproteinler, sitokromlar, askorbat, reaktif oksijen türleri,
amino asitler gibi hücreiçi moleküllerle reaksiyon sonucu disülfidlere oksitlenirken, amino
tiyollerin otooksidasyonu ise bir metal katalizöre ihtiyaç duymakta ve kararsız tiyol
radikallerini meydana getirmektedir (115).
Hücrede birçok biyolojik, farmakolojik ve toksik reaksiyon, sinyal iletimi ile ilişkili
olan tiyol-redoks değişiklikleri aracılığıyla gerçekleşmektedir. N-asetil sistein, penisilamin,
merkaptopropionit glisin, dihidrolipoat ve kaptopril gibi geliştirilen bazı farmakolojik reaktif
ajanların benzer spesifik özellikleri gözlenmiştir. Bazı sülfür içeren ajanlar, antioksidan
özellikleri tedavide tercih nedenidir. Tiyoller, doku hasarını önlemek için proteinaz
41
inhibitörlerinin oksidasyonunun baskılanmasında kullanılmaktadır ve okside olduklarında
sülfidril grupları kalsiyum salınımına neden olurlar (115).
2.3.6.2. Enzimatik Olmayan Antioksidanlar
2.3.6.2.1. Askorbik Asit
Askorbik asit, suda çözünme özelliği gösteren bir vitamin olmasına karşın lipit
peroksidasyonunu başlatan radikallerin etkilerini yok ederek, lipitleri oksidasyona karşı korur.
Antiproteazların
oksidan
maddeler
ile
inaktive
olmasını
engeller.
E
vitaminin
rejenerasyonunda görev alarak tokoferoksil radikalinin a-tokoferole indirgenmesini sağlar ve
böylece E vitamini ile birlikte LDL oksidasyonunu etkili bir şekilde engeller. Ayrıca fagositoz
için de gereklidir. Bu vitaminin kemotaktik cevabı artırdığı saptanmıştır (116). Askorbik asit,
antioksidan etkileri yanında organizmada ferri demiri ferro demire indirgeyerek hidrojen
peroksitle etkileşmeye uygun olan süperoksit radikalinin üretimine neden olur. Bu etkisi
sebebiyle askorbik asit aynı zamanda pro-oksidan olarak kabul edilmektedir; fakat bu etkisi
sadece düşük konsantrasyonlarda olup, yüksek konsantrasyonlarda oluşmamaktadır (116).
2.3.6.2.2. ß-Karoten (Vitamin A ön maddesi)
A vitamininin öncül molekülü olan ß-karoten yağda çözünen bir antioksidan olarak
serbest radikalleri biyolojik hedeflerle reaksiyona girmeden direkt olarak onları yakalayabilir.
Aynı zamanda zincir kıran bir antioksidan olarak etki ederek de peroksit radikallerin
oluşumunu engeller (117).
2.3.6.2.3. Vitamin E (a -Tokoferol)
a-Tokoferol yağda çözünen ve zincir-kırıcı bir antioksidan olup en önemli görevi
serbest oksijen radikallerine karşı membran lipidlerindeki yağ asitlerini korumaktır
Mitokondri, endoplazmik retikulum ve plazma membran fosfolipitlerine yüksek affinite
gösteren tokoferoller, peroksidasyona uğramış fenolik bir hidrojeni doymamış yağ asidindeki
serbest peroksit radikaline transfer ederek serbest radikal zincir reaksiyonları kırılmasını
gerçekleştirirler (99). Oluşan serbest α-tokoferol radikali biyolojik olarak halen aktif olup
bundan sonra yeni bir serbest peroksit radikaliyle reaksiyona girebilir. Kroman halkası ve yan
zincir şeklindeki serbest olmayan radikal ürününe okside olan bu ürün glukuronik asit ile
konjugasyona uğrayarak safra yoluyla atılır (116). Tokoferolün antioksidan etkisi yüksek
oksijen konsantrasyonlarında fazla olduğundan oksijen konsantrasyonunun yüksek olduğu
sistemler olan eritrosit ve solunum sistemi membranlarnda belirgindir (118).
42
2.3.6.2.4. Polifenoller
Fenoller, aromatik halkaya bağlı OH grubu içeren etkili antioksidanlardır, fakat diğer
radikallere göre etkin değillerdir (119).
2.3.6.2.5. Transferin ve Laktoferrin
Demiri bağlayarak lipid peroksidasyonu ve demirin katalizlediği reaksiyonlara
katılımını durdurarak veya yavaşlatarak etkili olurlar (119).
2.3.6.2.6. Seruloplazmin
Akut faz proteini olan seruloplazmin oksijen radikal ara ürünleri salınmaksızın
Fe+2 ‘ yi Fe+3 e oksitler, demir ve bakır bağımlı lipit peroksidasyonunu inhbe eder. Daha az
önemli olmakla birlikte süperoksit radikali ile de reaksiyona girer (119).
2.3.6.2.7. Albümin
Albümin bakırı kuvvetli, demiri zayıf olarak bağlar. Albumine bağlı bakır, Fenton
reaksiyonuna katılabilir fakat albumin yüzeyinde oluşacak olan OH radikali albumin
tarafından
temizlenerek
radikalin
serbestleşmesine
izin
vermez.
Aynı
zamanda
myeloperoksidaz türevi bir oksidan olan HOCl'i hızlı bir şekilde temizler (119).
2.3.6.2.8. Ürik Asit
Demir ve bakır bağlama yeteneği olan önemli bir antioksidandır. Ayrıca lipit
peroksidasyonunu inhibe etme ve radikalleri temizleme görevi vardır (119).
2.3.6.2.9. Bilirubin
Hem katabolizması ile meydana gelen ve albumine bağlı olarak taşınan bir safra
pigmenti olup yağ asitlerini peroksidasyona karşı korur (119).
2.3.7. Böbrek ve Antioksidan Enzimler
Eksperimental çalışmalar ile oksijen radikallerinin evre, şiddet ve gelişim sürecinden
bağımsız
olarak çeşitli böbrek hastalıklarında patofizyolojik öneme sahip oldukları
gösterilmiştir. (Tablo 11) Daha sonra yapılan çalışmalarla benzer etkiler insan böbreğinde de
gözlemlenmiştir(120). Böbrek dokusu veya idrarda oksidan hasar ürünlerinin saptanması
yanında oksijen radikallerinin inhibitörleriyle koruyucu etkinin gösterilmesi bu ilişkiyi
kanıtlamıştır.
43
Normal koşullarda böbreklerde oluşan ve doku hasarına yol açan oksidan radikaller,
antioksidan savunma sistemleriyle temizlenirler. Böbrek hücreleri, nötrofilleri veya
dolaşımdaki diğer hücreler başlıca oksijen radikallerinin kaynakları olabilir ve glomerüler
mesangial hücreler kompleman 5b-9 membran kompleksleriyle reaksiyona girdiklerinde
bunları sentezleyebilirler. Puromisin ile oluşturulan renal toksisite minimal lezyon hastalığıyla
bazı olgularda da fokal segmental glomeruloskleroz ile benzerdir. Glomerülde ksantin oksidaz
aktivitesi ve aldehid düzeyi (nonspesifik lipid peroksidasyon ürünü) artmıştır (121). SOD veya
KAT enziminin dışarıdan uygulanmasıyla işlevsel ve yapısal iyileşme hızlandırılabilir. Bu
antioksidan enzimlerin etkinliği iskemi-reperfüzyon hasar gibi birçok deneysel çalışmada
gösterilmiştir (116).
Tablo 11. Reaktif oksijen partiküllerinin patogenezinde rol oynadığı düşünülen böbrek
hastalıkları
Glomerüler hastalıklar
Minimal lezyon hastalığı
Membranöz nefropati
Nötrofil infiltrasyonu sonucu gelişen hastalıklar
Akut böbrek yetmezliği
Post- iskemik
Toksik (cisplatin, gentamisin, kontrast ilaçlar, myoglobinüri, hemoglobinüri, rasyasyon,
hemolitik üremik sendrom
Obsruktif nefropati
Pyelonefrit
Endojen antioksidan enzimler, böbreklerin oksidan hasarına karşı gelişen en önemli
savunma sistemidir. E vitamini ve selenyumdan fakir diyetin antioksidan aktivitede düşüşe
neden olarak yoğun proteinüri ve GFR'de azalma yaptığı gösterilmiştir (122). Rabdomyolize
bağlı gelişen akut böbrek yetmezliği oksidan stresin önemli rol aldığı bir tablodur.
Dimetiltioüre veya desferrioksamin ile antioksidan savunma güçlendirilerek düşmüş GFR
üzerine olumlu etki sağlanır (122,123). Böylece oksidatif böbrek hasarında endojen
antioksidan enzimlerin belirgin koruyucu etkisi gösterilmiştir. Minimal lezyon hastalığında
kullanılan
glikokortikoidler
glomerüler ayaksı çıkıntı kaybını ve glomerüler lipid
peroksidasyon ürünlerinin oluşumunu azaltıp, antioksidan enzimleri arttırarak etki eder (116).
Renal antioksidan enzimlerin postnatal gelişim gösterdiği, SOD ve KAT enzimlerinin
jukstamedüller bölge ve kortikal nefronlarda olduğu immünohistokimyasal olarak
44
gösterilmiştir (124). Antioksidan enzimlerin aktivitesi biyolojik uyarıyla böbrek hücreleri ve
diğer birçok hücrede artmaktadır (122).
Böbrekler oksidatif hasara uğradıktan sonra ortamdaki antioksidan enzimler lokal
antioksidan savunma genlerinin aktivasyonu ile regüle edilirler (122). Sonuç olarak
böbrekler, OS karşısında antioksidan savunma mekanizmasını kullanır ve bu savunma doğal
veya farmakolojik ajanlarla güçlendirilebilir. Birçok hasara karşı yeni tedavi yaklaşımları
araştırılmaktadır.
2.4. SDBY-Oksidatif Stres ve Antioksidan Savunma Sistemleri
SDBY'nde böbrek fonksiyonlarında bozulma sonucu oluşan birçok patolojik mekanizma
yanında serbest oksijen radikalleri üretiminde artış ve/veya antioksidan savunma
sistemlerindeki zayıflama veya yetersizlikler de KBH'nın patogenezine katkıda bulunur
(125,126,127,128,129). OS belirteçleri arasında, thiobarbiturik
artma ve artmış lipid peroksidasyon belirleyicisi olan
mononükleer hücrelerde, trombosit, eritrosit
asit-reaktif maddelerinde
malondialdehid’in (MDA) periferik
ve plazmada konsantrasyonunda artma
gösterilmektedir. KBY’li hastalarda, lipid hidroperoksit ve indirgenmiş glutatyon (GSSG)
düzeylerinin artması, GSSG/GSH oranının artması ve LDL’nin oksidasyonuna karşı direncin
azalması
görülmektedir. Tüm bu belirleyiciler, KBY’li hastalarda, hücresel ve sistemik
oksidatif stresin varlığını ve antioksidan sistemin yetersizligini göstermektedir(76,130 ). KBY
hastalarında serbest oksijen radikalleri düzeylerinde artış ve antioksidan sistem aktivitelerinde
azalma olduğu bildirilmiştir (128). Kronik böbrek yetmezlikli hastalarda renal antioksidan
enzim sentezinin bozulması, demir tedavisi ve besin kısıtlamasına bağlı olarak selenyum ve
glutatyon eksikliği oksidatif stresin nedenleri olarak ileri sürülmektedir (128). Üremide
karbonil artışının karbonhidrat veya lipitlerin oksidatif stres sonucu artmış oksidasyona uygun
şekilde
detoksifiye
edilmemesi
reaktif
türlerin
oluşumuna
dolayısyla
üremide
komplikasyonlara yol açabildiği gösterilmiştir. Ayrıca, üremik hastalarda immün sistemin
bozulmasında reaktif oksijen ürünleri de etkilidirler. Üremik hastalarda reaktif oksijen
türlerinin üretimine sebep olan karboniller; glioksal, metilglioksal, 3-deoksi glikozun,
dihidroaskorbat ve MDA'dır (84). Üremik hastalarda homosistein oksidatif H2O2 üretimini
artırarak endotel hücrelerinde ve dolaşımdaki LDL'yi oksitler ve homosistein düzeylerindeki
minimal yükselme bile serebrovasküler ve koroner kalp hastalıkları için risk faktörü olarak
kabul edilmektedir(131).
45
2.5. Oksidatif stres ve kardiyovasküler hastalıklar
KBH hastalarında aterosklerotik risk oluşturan faktörlerin başında yaş, sigara,
diyabetes mellitus, hipertansiyon ve dislipidemi gibi geleneksel risk faktörleri gelmektedir.
Ancak günümüzde geleneksel olmayan risk faktörlerinin de kardiyovasküler sistem üzerinde
yadsınamaz etkileri saptanmıştır (132,133). Oksidanlar ve antioksidanlar arasındaki
dengesizlik sonucu oksijenin kısmi indirgenmesiyle oluşan singlet oksijen, süperoksit radikali,
hidrojen peroksit ve hidroksil radikali gibi serbest oksijen türleri birçok organda olduğu gibi
kalp için de toksiktir (133). Serbest oksijen radikallerine karşı miyokardiyal savunma ya
primer olarak intrasellüler SOD, KAT, GSH-Px ve GSH-redüktaz gibi antioksidanları
meydana getirerek; ya sekonder savunma mekanizması olarak lipolitik ve proteolitik
enzimleri (proteaz, fosfolipaz, vb.) sekrete ederek başa çıkmaya çalışır (133). Serbest oksijen
radikali
oluşumuna
yol
açan
her
olayın,
endotelyal
proinflamatuar
sitokinlerin
sentezlenmesine bağlı endotel disfonksiyonuna, miyokontraktil fonksiyonların kaybına ve
yapısal anormalliklere, katekolaminlerin otooksidasyonu sonucu kardiyak disfonksiyona
neden olduğu gösterilmiştir (116,134). Oksidatif stres sonucu ortaya çıkan reaktif oksijen
ürünleri (ROS) nükleik asit, lipid ve protein gibi makromoleküllerde değişikliklere yol
açmaktadır. Okside-LDL gibi proaterojenik partiküllerin ortaya çıkmasına yol açtığı ileri
sürülmektedir. Oksidatif süreç sonucu endotel disfonksiyonu, ateroskleroz, hipertansiyon,
koroner arter hastalıkları, kalp yetmezliği, kardiyomiyopati gibi kardiyovasküler patolojiler
meydana gelebilmektedir (132,133,134).
2.5.1. Oksidatif stres ve ekokardiyografik indeksler
Serbest oksijen radikalleri, membran lipid peroksidasyonu ve proteolizis yaparak
miyokardiyal kontraktiliteyi azaltır. Miyokardiyal kasılmanın azalmış olması veya yetersiz
hale gelmesi kalp yetersizliği, sol ventrikül hipertrofisi ve kardiyomiyopatinin en genel
özelliklerinden biridir. Serbest radikallerin kalp yetersizliğinde arttığı ve mortalite ile yakın
ilişkili olduğu ileri sürülmüştür. Kardiyomiyopatinin tanı ve takibinde yaygın olarak
kullanılan ekokardiyografik analizler; kalp kası fonksiyon bozukluğuna yol açarak, kardiyak
fonksiyonlarda bozulmayı artırabilen kronik böbrek hastalığı gibi oksidatif stres yükü artmış
olan hastalarda kullanımı hastalığın erken tanı ve etkin tedavisini sağlayabilir (132,135).
2.6. Oksidatif stres ve inflamasyon iliskisi
Oksidatif streste artış ve inflamasyon, KBH’lı olgularda birlikte gözlenen olaylardır. Her
iki durum arasında bir ilişki olduğu yönünde görüşler olduğu gibi bu olayların endotelyal
46
bozuklukla da ilişkili oldukları yönünde fikirler bulunmaktadır (136). İnflamasyon, KBH’lı
hastalarda sıkça karşılaşılan bir durumdur. Diyaliz öncesi dönemde, HD ve peritoneal diyalizi
uygulanan hastaların %30-50’sinde inflamatuar cevabın artmış olduğu yönünde bulgular
mevcuttur. KBH’lı olgularda kronik imflamasyona bağlı olarak akut faz proteinlerinde (CRP
gibi) ve sitokinlerde (IL-6 gibi) yükseklik tespit edilmiştir (137,138) Tek bir CRP ölçümlerini
baz almış tüm çalışmalar, bu ölçümlerin karotis arterinin intimasında kalınlaşma gibi
arterosklerozun ve mortalitenin göstergesi olduğunu ileri sürmüştür (139). Diyaliz öncesi
dönemde de CRP’nin yüksek olarak seyretmesi, akut faz cevabın; yaş, ırk, renal fonksiyon
derecesi ve cinsiyet gibi diyalizden bağımsız birçok faktör tarafından da etkilendiğini
düşündürmektedir (140).
Oksidatif stres ile inflamasyonun birbiriyle ilişkili olduğu yönünde
çalışmalar da
bulunmaktadır. Mezzano ve ark. (141) KBY’li 64 hastada yaptıkları çalışma sonucunda akut
faz proteinleri ile OS belirteçleri arasında pozitif bir ilişki olduğunu ortaya koymuşlardır. Son
olarak, ileri protein son ürünlerinin monosit solunumsal yanmasında ve OS’de mediyatör
olarak rol oynadıkları gösterilmiştir (142).Diğer önemli olan bir nokta ise reaktif aldehidlerin
ve ileri glikasyon son ürünlerinin oluşumudur. İleri glikasyon son ürünlerinin kendilerine
özgü olan reseptörlerine bağlanarak aterosklerotik hastalıkların oluşumunda rol oynarlar.
Bunu adhezyon moleküllerinin açığa çıkmasını ve dolaşımdaki monositlerin damar duvarına
yapışmasını sağlayarak yaparlar. Bu noktada önemli olan, ileri glikasyon son ürünlerinin
reseptörleri ile etkileşimi neticesinde monositlerden
İL-6 üretiminin gerçekleşmesi ve
karaciğerden CRP yapımının sağlanması ile birlikte inflamasyon oluşumunda rol almalarıdır.
Bu durum in vivo ve in vitro olarak LDL oksidasyonunda ve doku hasarında önemli bir yolak
olabilir (143).
Dikkat çeken diğer bir nokta ise; myeloperoksidaz salınımındaki artışın, NO’e bağlı düz
kas gevşemesini etkileyerek endotelyal bozukluk oluşturup, kardiyovasküler hastalıkların
oluşumuna neden olabilmesidir (144). Her iki konu birlikte değerlendirildiğinde; SDBY’li
olgularda hem polimorf nüvelilerin aktivasyonu hem de myeloperoksidazların salınımı ile
inflamasyon, OS ve endotelyal bozukluk arasında önemli bir ilişki olabilir.(145)
Açıkça görülüyor ki inflamasyon, KBH’lı olgularda OS’in ortaya çıkmasında önemli
bir faktördür. Polimorf nüvelilerin aktivasyonu sonucu oluşan myeloperoksidaz, oksidanları
yayarak ve NO etkisini ortadan kaldırarak, belki de inflamasyon oluşumuna neden olup OS’in
gerçekleşmesini ve endotelyal bozukluğun ortaya çıkmasını sağlamaktadır.
47
2.7.Oksidatif stres, endotel disfonksiyonu ve ateroskleroz
Endotel, kan ile damar yapısı arasında uzanan pasif bir yapı olmayıp aksine sentezleyip
salgıladıgı medyatörler ile vasküler homeostazda çok önemli görevleri olan ve vücudun her
tarafına yayılmış bir organdır. Endotel, damar tonusunun devamlılığı, trombosit ve lökosit
adhezyonunun inhibisyonu, düz kas hücre proliferasyonunun inhibisyonu ve damar duvarında
okside LDL’nin birikimini önlemek gibi fonksiyonlara sahiptir. Endotel hücreleri homeostaz,
vazoaktivite, hücre proliferasyonu, immun reaksiyonlar ve inflamatuvar olaylarda rol alır.
Normal endotelin damar homeostazında bu derece önemli rol oynamasından dolayı
vazospazm, trombüs oluşumu ve damar proliferasyonu ile seyreden hastalıkların
patogenezinde endotel disfonksiyonunun önemli katkıları olduğu bilinmektedir. Endotel,
ROT’nin, en büyük kaynağı olduğu gibi aynı zamanda da bu maddelerin en önemli hedefidir.
Endotelden çok sayıda vazoaktif madde salınımı olmaktadır. (146,147). Bu maddeler genel
olarak iki sınıfa ayrılırlar:
1) Endotel kasılma faktörleri: Endotelin, tromboksan A2, prostoglandin H2, anjiotensin
II, serbest radikaller vb.
2) Endotel gevşeme faktörleri: Nitrik oksit (NO), prostasiklin (PGI2), hiperpolarize
edici faktör, bradikinin, adrenomedüllin vb.
Nitrik oksit gibi endotel gevşeme faktörlerinin aterojenik zedelenmeden korunmayı
sağladığı, endotelin gibi endotel kasılma faktörlerinin ise, kardiyovasküler hastalıkların
ilerlemesi yönünde katkılarının olduğu gösterilmiştir. Koroner risk faktörlerinin ortaya
çıkması, endotel gevşeme faktörlerinin biyolojik aktivitelerinin azalmasını, endotel kasılma
faktörlerinin biyolojik aktivitelerinin ise artmasını sağlamaktadır (148). Endotel gevşeme ve
kasılma faktörlerindeki bu dengesizlik sonucu ortaya çıkan endotelyal bozukluk;
trombositlerin ve monositlerin yapışması, damar geçirgenliğinde artış, düz kas hücrelerinin
göçü ve proliferasyonu gibi değişik mekanizmalarla ateroskleroza sebep olur. Endotelyal
disfonksiyon, kalp-damar hastalıkları için hassas bir bulgu olup aterogenezisin en erken
basamaklarından biridir. Bu süreç sonunda intimada incelme ve plak oluşumu gerçekleşir.
Bundan ötürü, koroner risk faktörleri endotel hücre kökenli NO’in biyolojik etkinliğini
bozarak aterosklerozu arttırır.
İlerlemiş böbrek yetmezliği olan hastalar
kalp-damar
hastalıkları için birçok risk faktörüne sahiptir ve bunların çoğu endoteliyal disfonksiyonla
ilişkilidir(149).
Aterosklerozun başlangıcında endotel disfonksiyonun rolü şekil 8’de
gösterilmiştir. Aterosklerozun varlığınında, NO’in biyolojik aktivasyonunu azalttığı
kanıtlanmıştır (147,150).
48
Endotelde temel düzenleyici özelligi olan reaksiyon, NO sentazca (NOS) kontrol
edilen L-argininden NO sentezinin sağlanmasıdır. NOS için tetrahidrobiopterin gereklidir.
Tetrahidrobiyopterin oksidize olduğunda NO sentezi gerçekleşir. Bu açıdan bakıldığında
tetrahidrobiyopterinin oksidize olması bir takım sonuçlara neden olur. NOS kendi kendini
oksidize eder ve süperoksit anyonu oluşturarak OS’i arttırır (151).
Şekil 8. Ateroklerozun başlangıcında endotel disfonksiyonun rolü. EKF: endotel
kasılma faktörleri, EGF: endotel gevşeme faktörleri.
Vitamin C ve glutatyon gibi antioksidan bileşikler tetrahidrobiyopterini oksidize
olmayan duruma getirerek yararlı olabilirler. Böylece NOS normal olarak görevini yerine
getirmiş olur. ROT, damar fonksiyonları üzerine olan zararlı etkilerini çok farklı
mekanizmalarla gösterir. İlk olarak, hidroksil radikallerinin doğrudan etkileri sunucu oluşan,
hücre zarı ve çekirdeğine yaptığı hasarı sayabiliriz. İkinci olarak, endotelyal hücrelerde oluşan
endojen vazoaktif mediyatörlerin etkisiyle, ROT damar hareketlerini ve aterojenik süreci
olumsuz yönde etkiler. Örnek verecek olursak; SOD endotel kaynaklı NO ile etkileşime
girerek, NO’in olumlu etkilerini engeller (150,152). Buna ek olarak; ROT, NOS’un esansiyel
kofaktörü olan tetrahidrobiopterini oksidasyona uğratarak NO yerine süperoksit anyonun
yeniden sentez edilmesine yol açar (153). ROT lipit bileşiklerini, aterosklerozda anahtar rol
49
oynayan oksidize LDL’yi oluşturmak amacı ile perokside eder (154). ok-LDL,
makrofajlardan köpük hücrelerin oluşmasını yol açtığı gibi damar dokusundan sitokinlerin
salınımına da neden olur. Bu sitokinler, damar düz kas hücresinin fenotipik olarak değişimini
sağladığı gibi monositlerin göçünü sağlayıp, trombositlerin aktivasyonuna sebep olur.
Hidroksil radikallerinde olduğu gibi ok-LDL de doğrudan etki ile damar hücreleri üzerine
sitotoksik etki gösterir. Bu durum, lipitlerin ve lizozomal enzimlerin serbestleşmesine olanak
sağlayarak doku hasarına yol açar. Buna ek olarak, OS, ateroskleroz için bir risk faktörü olan
homosistein sentezi ile NOS’un endojen olarak oluşmasını engelleyen metilarginin sentezini
uyarır (147,155,156). Bütün bu olaylara baktığımızda ROT’ne bağlı gerçekleşen OS endotel
kaynaklı NO aktivasyonunu bozarak ateroskleroz sürecinin ilerlemesini sağlar.
Annuk ve ark. (157) orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda hipertansiyon,
hiperkolesterolemi, diabetes mellitus gibi geleneksel risk faktörlerinin endotelyal bozukluğun
sebebini açıklayamadığı kanısına varmışlardır. Kreatinin klirensi ile endotelyal bozukluk
arasında bir ilişki olduğunu ortaya koymuşlar ve böbrek bozukluğunun kendisinin de bu
duruma neden olabileceği sonucuna varmışlardır. Bunlara ilave olarak; homosistein, ileri
glikasyon son ürünleri ve inflamasyon gibi geleneksel olmayan risk faktörlerinin de bozuk
böbrek fonksiyonları ile ilişkili olabileceğini ve bunun endotelyal fonksiyonu olumsuz yönde
etkileyebileceğini kanıtlamışlardır. Sonuç olarak, hem diyaliz hazırlığı içinde olan hem de
diyaliz tedavisi alan hastalarda endotelyal bozukluk sık olarak karşımıza çıkan bir durumdur
(137).
50
3.MATERYAL VE METOD
Bu çalışmaya 2009-2010 tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma
ve Uygulama Hastanesi Nefroloji ve Endokrinoloji kliniklerinde tedavi gören veya Nefroloji
polikliniğine başvuran, rutin takip ve tedavileri yapılan evre 3-4 kronik böbrek hastalığı olan
90 hasta dahil edildi. Hastaların 51’i diyabetik, 39’u non diyabetik idi. Çalışma için etik kurul
izni ve hastalardan bilgilendirilmiş olur formu alındı.
Çalışmaya dahil etme kriterleri; 18-65 yaş arası diyabeti olan veya olmayan evre 3-4
KBH’lı hastalar, EF % 50’nin üzerinde olan, dekompanse kalp yetmezliği olmayanlar, akut
koroner sendromu olmayanlar , kronik obstrüktif akciğer hastalığı olmayanlar, böbrek dışı
nedene bağlı ödemi, vasküliti olmayan hastalar,herhangibir nedene bağlı bilinç bozukluğu
olmayan hastalar olarak belirlendi. Çalışmada dışlanma kriteri olarak, herhangi bir malign
hastalığı olanlar, dekompanse kalp yetmezliği olanlar, serebrovasküler hastalığı olanlar, genel
durumu bozuk olanlar, herhangi bir nedenle şuuru kapalı olan komadaki hastalar, çalışmaya
katılmak istemeyenler olarak belirlendi. Çalışmaya dahil edilme ve hariç tutma kriterleri
Tablo 12’ de gösterilmiştir.
Tablo 12: Çalışmaya dahil etme ve hariç tutma kriterleri
DAHİL ETME KRİTERLERİ
HARİÇ TUTMA KRİTERLERİ
18-65 yaş arası Diyabeti olan veya olmayan
Evre 3-4 KBH’lı hastalar
EF % 50 nin üzerinde olan
Her hangi bir malign hastalığı olanlar
Dekompanse kalp yetmezliği olmayanlar
Dekompnse kalp hastalığı olanlar
Akut koroner sendromu olmayanlar
Serebrovasküler hastalığı olan ve genel
EF % 50 nin altında olanlar
durumu bozuk olanlar
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı
Herhangi bir nedenle şuuru kapalı olan
olmayanlar
komadaki hastalar
Böbrek dışı nedene bağlı ödemi , vasküliti
Çalışmaya katılmak istemeyenler
olmayan
51
Hastaların demografik özellikleri kendilerinden ve hasta dosyalarından alındı. Tüm
hastaların sistolik ve diyastolik kan basınçları, en az 5 dakika dinlendikten sonra sağ koldan
havalı manometre kullanılarak ölçüldü. Bütün
hastaların 24 saatlik idrarı toplatılarak
kreatinin ve protein çalışıldı. Kreatinin klirensi [İdrar kreatinin / serum kreatinin x İdrar
volümü /1440] formülü ile hesaplandı. Ayrıca cins, ırk, yaş, kreatinin, kan üre azotu ve
albumin değerleri kullanılarak MDRD (Modification of Diet in Renal Disease ) formülü ile
İnternet ortamında hastaların glomeruler filtrasyon hızı hesaplandı.
Bütün hastaların boy ve kiloları ölçülerek
vücut kitle indeksi;
BMI (kg/m2) = vücut ağırlığı (kg) / (boy (m) ) formülü ile hesaplandı.
Tüm hastaların bel çevresi alt kaburga kemiği ile kalça kemiği üstü arasındaki orta nokta
esas alınarak ölçüldü.
12 saatlik açlık sonrası hastaların biyokimyasal, hematolojik, hormonal ve serolojik
parametreleri için kan örnekleri alındı. Örnekler bekletilmeden; üre, kreatinin, Na, K, Ca,
fosfor, ALT, AST, ALP, glukoz, T.protein, albümin, T.kolesterol, TG, LDL, HDL, insülin,
C- peptid,
PTH, homosistein, eritropoietin, Tam kan değerleri çalışıldı. Her hastada tam
idrar tetkiki çalışıldı.
Tam kan EDTA’lı tüpte CELL-DYN 3700 cihazında otomatik lazer sistemiyle çalışıldı.
Glukoz, üre, kreatinin, Na, K, Cl, P, Ca, ALT, AST, ALP, GGT, T.protein, albümin, T.kol,
LDL, HDL, TG, Fe, FeBK jelli biyokimya tüpünde Architect C 1600 ile enzimatik yöntemle
çalışıldı. İnsülin, c-peptid, ferritin, folat, vitB12
jelli biyokimya tüpünde Cobas 601 ile
elektrokemilüminesans test yöntemiyle çalışıldı. HbA1C EDTA’lı tüpte Agiomosistein lent
1100 ile HPLC yöntemiyle çalışıldı. Eritropoietin jelli biyokimya tüpünde İmmülite 2000
cihazında chemilumiessent immunoassay ile çalışıldı. Homosistein heparinli tüpte İmmülite
2500 cihazında chemilumiessent immunoassay yöntemiyle çalışıldı. HsCRP jelli biyokimya
tüpünde Dade Behring cihazında nefelometrik yöntemle çalışıldı.
Vitamin C için heparinli tüpe, vitamin E için EDTA’lı tüpe, ADMA, MDA, aril
esteraz, SOD, GPX, Katalaz, Paraoksanaz için iki adet jelli biyokimya tüpüne hastalardan kan
örnekleri alınarak oda sıcaklığında 3000 devirde 15 dakika santrifüj edildi. C ve E vitaminleri
için ayrılan serum ışıktan koruyucu ependorf tüplerine, diğer parametreler için serum
örnekleri normal
ependorf tüplerine alınarak -800C’de saklandı. Tüm hasta kanları
toplandıktan sonra örnekler DÜTF merkez ve biyokimya laboratuarlarında çalışıldı.
C ve E vit düzeyleri faz dönüşümlü yüksek performans likid kromatografi ultraviyole
tarama (RP-UV-HPLC); HPLC sistemi Agilen 1100 serisinde kromosistem kit ayıracı ile
çalışıldı.
52
Paraoksanaz düzeyleri spektrofotometrik olarak modifiye Eckerson metoduyla çalışıldı.
Paraoksanazın başlangış hidroliz oranları (0.0-dietil-0-p-nitrofenilfosfat; Sigma Chemical Co.
London, UK) 370 C 450 nm’de serbestleşmiş p-nitrofenol ölçümü ile hesaplandı .
Katalaz aktivitesi Beutler metodu ile 230 nm’de hidrojen peroksit konsantrasyonundaki
azalma ölçülerek belirlendi.
ADMA
düzeyleri
enzimatik immünosorbent assay metoduyla çalışıldı(immün
diagnostik; Bensheim, Almanya).
Süperoksit Dismutaz (SOD) ve glutatyon peroksidaz (GSHpx) düzeyleri enzimatik
immünosorbent assay metoduyla çalışıldı (Cayman chemical Coç, Ann Arbor, MI, USA).
ADMA, SOD, GSHpx DSX System mikroeliza cihazında 450 nm’de okutuldu.
Aril esreraz düzeyleri spektrofotometrik olarak çalışıldı.
Malondialdehit (MDA) düzeyleri spektrofotometrik olarak çalışıldı. Metodun temeli
MDA
ile tiobarbiturik asit reaksiyonu boyunca renk oluşumunun spektrofotometrik
olçümüne dayanılır.
Bütün hastaların 12 derivasyonlu Standart EKG’leri çekildi. EKG kayıtlarında
Sokolow-Lyon Kriterleri ( V1-V2S + V5-V6R > 35 mm ) ve Cornell Kriterleri ( V3S + aVLR
> 24 mm E, 20 mm K ) kullanılarak sol ventrikül hipertrofisi belirlendi. Kalp ritmi ve iskemi
varlığı değerlendirildi.
Kardiyoloji polikliniğinde M mod iki boyutlu ekokardiyografi cihazı ile hastaların
ekokardiogarik ölçümleri; ejeksiyon fraksiyonu, sol ventrikül duvar kalınlığı, IVSs, LVDd,
LVDs, sol atrium diyastol çapı (LAD) ölçüldü.
Radyoloji A.B.D da bütün çalışma hastalarının renal ultrasonografileri bakıldı
Toshiba SSH-140 A renkli Doppler ultrason cihazı ve 7,5 MHz prob kullanılarak
ölçüldü. Ölçümler ana karotid arterde bulbusun 3 cm proksimalinde yapıldı. Her karotis arter
için 3 ölçüm yapılarak ortalama değerler alındı.
Şekil 9. İntima kalınlaşması
Aterom plağı
53
Şekil 10. Sağ karotis intima media kalınlığı usg görüntüsü
3.2. İstatistiksel Yöntemler
Çalışmada elde edilen sonuçların istatistiksel analizleri SPSS ( statistical package for
social sciences) for Windows 11.0 programı kullanılarak yapıldı. Diyabeti olan ve olmayan
grupların bağımsız değişkenlerinin karşılaştırılmasında student t testi uygulandı. Parametreler
arasındaki
ilişkinin
analizinde
Pearson’s
correlation
test,
bağımlı
değişkenlerin
belirlenmesinde chi-square testi kullanıldı. Veriler ortalama değer ± SD olarak gösterildi.
Sonuçlar % 95 güven aralığında, p < 0.05 standart sapma düzeyinde kabul edildi.
54
4. BULGULAR
Çalışmaya 51 diyabetik, 39 non diyabetik toplam 90 hasta dahil edildi. Diyabetik
hastaların 35’i evre 3, 16’sı evre 4 KBH iken; non diyabetik hastaların 15’i evre 3, 24’ü evre
4 KBH
idi. Hastalar diyabetik ve non diyabetik olarak 2 gruba ayrıldı. Diabetik ve non
diyabetik hastalar da kendi aralarında evre3, evre 4 diye 2 alt gruba ayrıldı.
Çalışmamızda diyabetik grup 1 (evre 3) hastalarda CrCl değeri grup 2 (evre 4)’ye göre
anlamlı olarak daha yüksek saptandı (p<0.001). Yaş (p=0.158), cinsiyet (p=0.896), sigara
kullanımı (p=0.824), BMI (p=0.537) ve bel çevresi (p=0.708) değerlerinde gruplar arasında
istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Değerler tablo 13’de gösterildi.
Tablo 13. Diyabetik hastaların demografik özellikleri
Parametreler
Grup 1
Grup 2
(Evre 3, n=35)
(Evre 4, n=16)
50.71±15.00
56.62±10.05
0.158
Cinsiyet (E/K)
16/19
7/9
0.896
Sigara (E/H)
12/23
6/10
0.824
BMI (kg/m2)
34.67±43.84
27.79±6.08
0.537
Bel çevresi (cm)
103.97±15.97
105.68±12.96
0.708
47.84±8.66
21.41±3.64
< 0.001
Yaş (yıl)
CrCl (ml/dak)
p
Non diyabetik hastalarda grup 1 ve 2 arasında yaş (p<0.001) ve bel çevresi (p=0.011)
değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı. CrCl değerinde de grup 1 ile 2 arasında
anlamlı fark izlendi (p=0.000). Grup 1 ile 2 arasında cinsiyet (p=0.918), sigara kullanımı
(p=0.661) ve BMI (p=0.326) değerlerinde anlamlı fark izlenmedi. Değerler tablo 14’de
gösterildi.
Tablo 14. Non diyabetik hastaların demografik özellikleri
Parametreler
Grup 1
Grup 2
(Evre 3,n=15)
(Evre 4, n=24)
37.00±76
55.75±9.44
< 0.001
Cinsiyet (E/K)
6/9
10/14
0.918
Sigara (E/H)
4/11
8/16
0.661
Yaş (yıl)
p
55
BMI (kg/m2)
25.66±6.29
27.87±6.99
0.326
Bel çevresi (cm)
87.86±14.65
102.04±16.77
0.011
CrCl (ml/dak)
45.45±12.53
22.31±5.40
< 0.001
Diyabetik hasta grubunun tam kan, biyokimya, tam idrar tetkiki, esbach değerleri tablo
15’de gösterilmiştir. Grup 1 ve 2 arasında esbach (p=0.031),
glukoz (p=0.042), üre
(p=0.002), kreatinin (p<0.001), Ca(p=0.031) , PTH (p<0.001) ve idrar dansitesi(p=0.009)
parametrelerinde istatistiksel olarak anlamlı fark izlenirken; WBC (p=0.374), HGB (p=0.666),
PLT (p=0.933), Na (p=0.139), K (p=0.578), P (p=0.999), T.protein (p=0.238), albümin
(p=0.264), T.kolesterol (p=0.078), trigliserid (p=0.379), LDL(p=0.085), HDL(p=0.066),
insülin (p=0.562), c-peptid (p=0.191), HbA1C(p=0.111), Fe (p=0.197), FeBK(p=0.115),
ferritin (p=0.566), folat (p=0.295), vit B12(p=0.353), homosistein(p=0.145), eritropoetin
(p=0.287), hsCRP (p= 0.267), idrar Ph’sı (p=0.508) ve idrar proteini(p=0.117) değerleri
arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı.
Non diyabetik hastaların tam kan, biyokimya, tam idrar tetkiki, esbach değerleri tablo
16’da gösterilmiştir. Grup 1 ve grup 2 non diyabetik hastalar arasında WBC (p=0.035), üre
(p=0.003), kreatinin (p<0.001), Ca (p=0.011), T.protein (p=0.006), albümin (p=0.027),
eritropoetin (p=0.019) ve
PTH (p=0.003) değerlerinde anlamlı fark saptanırken; esbach
(p=0.576), hgb(p=0.216), PLT(p=0.353), glukoz (p=0.709), Na (p=0.241), K (p=0.239), P
(p=0.760), T.kolesterol(p=0.430), trigliserid (p=0.829), LDL(p=0.293), HDL(p=0.369), Fe
(p=0.514), FeBK (p=0.066), folat (p=0.190), ferritin (p=0.397), vit B12 (p=0.396),
homosistein(p=0.938), hsCRP (p=0.876), idrar dansitesi (p=0.370), idrar pH’sı (p=0.929),
idrar proteini (p=0.316) değerlerinde anlamlı fark saptanmadı.
56
Tablo 15. Diyabetik hastaların Tam kan, Biyokimya, Tam İdrar ve Esbach bulguları
Parametreler
Grup 1
Grup 2
(Evre 3, n=35)
(Evre 4, n=16)
Esbach (gr/gün)
1.70±0.62
3.64±0.39
0.031
WBC (K/UL)
9.48±4.56
8.37±2.69
0.374
HGB (gr/dl)
12.03±2.29
10.86±1.44
0.066
PLT (K/UL)
288.25±119.93
284.43±86.81
0.933
Glukoz (mg/dl)
267.65±158.28
181.16±68.62
0.042
62.28±34.99
94.75±30.48
0.002
1.36±0.54
2.73±1.11
<0.001
Na (mmol/L)
135.71±3.90
137.56±4.41
0.139
K (mmol/L)
4.40±1.00
4.56±0.93
0.578
Ca (mg/dl)
8.90±0.75
8.26±1.27
0.031
P (mg/dl)
4.02±0.74
4.02±0.92
0.993
T.protein (g/dl)
6.83±0.87
6.48±1.16
0.238
Albümin (g/dl)
3.11±0.80
2.84±0.79
0.264
T.kolesterol (mg/dl)
188.14±56.18
223.50±81.49
0.078
Trigliserid (mg/dl)
201.54±91.38
229.31±127.24
0.379
LDL (mg/dl)
109.05±42.24
134.68±60.02
0.085
HDL (mg/dl)
35.37±11.82
42.25±12.79
0.066
İnsülin (uU/ml)
14.90±15.84
12.41±9.15
0.562
C-peptid (ng/ml)
3.23±3.12
4.51±3.35
0.191
HbA1C %
9.64±2.48
8.50±1.97
0.111
Fe (µg/dl)
50.31±35.79
38.18±13.64
0.197
FeBK (µg/dl)
193.88±65.29
316.31±445.88
0.115
Ferritin (ng/ml)
293.15±320.59
241.19±220.39
0.566
10.44±3.95
9.21±3.52
0.295
439.04±267.18
525.93±382.67
0.353
Homosistein (umol/L)
14.93±7.51
18.39±8.21
0.145
Eritropoetin(mlu/mL)
18.87±32.92
9.93±3.94
0.287
hsCRP mg/dl
1.87±3.74
0.81±0.78
0.267
PTH (pg/ml)
48.26±31.24
182.81±104.45
< 0.001
Dansite (TİT)
1019.45±8.45
1012.93±6.43
0.009
Üre (mg/dl)
Kreatinin(mg/dl)
Folat (ng/ml)
Vit.B 12 (pg/ml)
p
57
Ph (TİT)
Protein mg/dl (TİT)
5.44±0.66
5.59±0.91
0.508
197.05±219.05
301.56±208.46
0.117
Tablo 16. Non-diyabetik hastaların Tam kan, Biyokimya, Tam İdrar, Esbach
bulguları
Parametreler
Grup 1
Grup 2
(Evre 3 , n=15)
(Evre 4, n=24)
Esbach (gr/gün)
1.39±1.45
1.69±1.78
0.576
WBC (K/UL)
7.10±1.46
9.63±4.31
0.035
HGB (gr/dl)
11.77±2.44
10.98±1.52
0.216
PLT (K/UL)
232.53±55.96
208.80±86.94
0.353
Glukoz (mg/dl)
118.00±70.62
110.91±47.19
0.709
Üre (mg/dl)
67.06±27.51
111.08±47.92
0.003
1.83±0.53
3.16±0.98
< 0.001
Na (mmol/L)
136.33±5.02
137.95±3.49
0.241
K (mmol/L)
4.04±0.69
4.32±0.73
0.239
Ca (mg/dl)
9.00±0.45
8.36±0.84
0.011
P (mg/dl)
3.91±0.83
4.02±1.18
0.760
T.protein (g/dl)
7.45±1.23
6.48±0.85
0.006
Albümin (g/dl)
3.58±0.64
3.04±0.73
0.027
T.kolesterol (mg/dl)
186.60±50.90
169.79±65.22
0.430
Trigliserid (mg/dl)
159.33±55.98
166.33±116.29
0.829
LDL (mg/dl)
117.80±43.68
117.80±59.55
0.293
HDL (mg/dl)
30.94±14.03
35.16±14.14
0.369
Fe (µg/dl)
70.06±35.59
62.29±36.06
0.514
FeBK (µg/dl)
193.40±74.79
152.58±59.28
0.066
Ferritin (ng/ml)
204.00±323.22
296.33±329.55
0.397
Folat (ng/ml)
77.28±258.91
7.29±3.99
0.190
Vit.B 12 (pg/ml)
393.80±323.28
485.33±324.67
0.396
Homosistein (umol/L)
22.88±11.90
22.60±10.23
0.938
Eritropoetin(mlu/mL)
17.82±15.66
9.80±3.10
0.019
1.54±4.21
1.72±2.75
0.876
116.12±93.90
238.97±127.20
0.003
Kreatinin(mg/dl)
hsCRP (mg/dl )
PTH (pg/ml)
p
58
Dansite (TİT)
1009.73±5.14
1010.91±3.02
0.370
5.60±0.80
5.62±0.87
0.929
105.00±168.55
173.95±225.84
0.316
Ph (TİT)
Protein (mg/dl) (TİT)
Çalışmamızda diyabetik grup 1 ve grup 2 hastalarda prooksidan ve antioksidan
parametreler çalışıldı. Gruplar arasında
prooksidan parametrelerden MDA (p=0.513),
ADMA (p=0.307) ve antioksidan parametrelerden vit C(p=0.076), vit E(p=0.666), SOD
(p=0.095), GSHpx (p=0.348), katalaz (p=0.369), paraoksanaz (p=0.677), aril esteraz
(p=0.446) değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. Değerler tablo 17’de
gösterilmiştir.
Tablo 17. Diyabetik hastaların prooksidan, anti oksidan sistem parametreleri
parametreler
Grup 1
Grup 2
p
(Evre 3, n=35)
(Evre 4, n=16)
Vit E ( mg/L)
1.22 ±2.89
0.90±0.28
0.666
Vit C (mg/L)
19.89±7.45
16.33±3.47
0.076
SOD (U/L)
108.67±21.69
122.53±34.69
0.095
GSHpx (U/L)
399.11±226.08
338.00±182.71
0.348
Katalaz (Ku/L)
43.03±17.83
48.07±19.68
0.369
ADMA ( µmol/L)
0.41±0.22
0.48±0.16
0.307
MDA ( mmol/L)
3.70±0.73
3.59±0.50
0.513
Paroksanaz (U/L)
51.80±29.10
55.41±27.29
0.677
Aril esteraz (U/L)
62727.40±24802.67
68906.33±30349.08
0.446
Non diyabetik grup 1 ve grup 2 hastalarda çalışılan prooksidan parametrelerden;
ADMA (p=0.713), MDA (p=0.211) ile antioksidan parametrelerden vit E (p=0.433), vit C
(0.996), GSHpx (p=0.726),
katalaz (p=0.483), paroksanaz (p=0.782) ve aril esteraz
(p= 0.177) değerleri arasında istetistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Değerler tablo
18’de sunulmuştur.
59
Tablo 18. Non diyabetik hastaların prooksidan, antioksidan sistem parametreleri
parametreler
Grup 1
Grup 2
p
(Evre 3, n=15)
(Evre 4, n=24)
Vit E ( mg/L)
0.85±0.34
0.76±0.34
0.433
Vit C (mg/L)
14.08±4.38
14.09±4.76
0.996
SOD (U/L)
118.56±31.21
171.38±231.79
0.388
GSHpx (U/L)
338.66±242.61
364.25±204.70
0.726
Katalaz (Ku/L)
41.91±17.72
46.29±19.42
0.483
ADMA ( µmol/L)
0.46±0.11
0.49±0.23
0.713
MDA ( mmol/L)
3.49±0.43
3.69±0.50
0.211
Paraoksanaz (U/L)
55.47±29.77
52.85±27.61
0.782
Aril esteraz (U/L)
63028.70±27003.15
49417.88±31790.31
0.177
Çalışmamıza dahil edilen diyabetik hastaların kan basıncı, ekokardiyografik ve
ateroskleroz parametreleri tablo 19’da gösterilmiştir. Diyabetik grup 1 ile grup 2 hastalar
arasında LVDd (p=0.016) ve LAD (p=0.028) değerlerinde anlamlı fark saptandı. Aynı
hastalarda sistolik kan basıncı (p=0.344), diyastolik kan basıncı (p=0.115), EF (p=0.851),
IVSd (p=0.993), LVDs (p=0.333),
sağ KİMK(p=0.337) ve sol KİMK (p=0.345)
parametrelerinde anlamlı fark saptanmadı.
Tablo 19. Diyabetik hastaların ekokardiyografik ve ateroskleroz parametreleri
parametreler
Grup 1
Grup 2
(Evre 3, n=35)
(Evre 4, n=16)
126.05±15.16
130.62±17.30
0.344
KB diyastol (mmHg)
77.28±8.24
73.43±7.00
0.115
EF %
58.22±4.64
58.56±4.94
0.851
IVSd (cm)
1.19±0.18
1.19±0.15
0.993
LVDd (cm)
4.50±0.39
4.81±0.43
0.016
LVDs (cm)
3.55±0.45
3.71±0.65
0.333
LAD (cm)
3.56±0.39
3.83±0.41
0.028
Sağ KİMK (mm)
0.78±0.44
0.66±0.27
0.337
Sol KİMK (mm)
0.77±0.45
0.66±0.23
0.345
KB sistol (mmHg)
p
60
Non diyabetik hastaların kan basıncı, ekokardiyoğrafik, ateroskleroz parametreleri
tablo 20’de gösterilmiştir. Grup 1 ve grup 2 hastalar arasında sol KİMK (p=0.041) değerinde
istatistiksel olarak anlamlı fark saptanırken; sistolik kan basıncı (p= 0.174), diyastolik kan
basıncı (p=0.063), EF (p=0.969), IVSd (p=0.155), LVDd (p=0.741), LVDs (p=0.148),
LAD (p=0.785) ve sağ KİMK (p=0.059) değerlerinde anlamlı fark saptanmadı.
Tablo 20.Non diyabetik hastaların ekokardiyografik ve ateroskleroz parametreleri
parametreler
Grup 1
Grup 2
(Evre 3, n=15)
(Evre 4, n=24)
120.00±15.58
126.45±13.22
0.174
KB diyastol (mmHg)
72.00±8.61
77.70±9.32
0.063
EF %
58.00±9.81
57.87±9.71
0.969
IVSd (cm)
1.08±0.19
1.17±0.16
0.155
LVDd (cm)
4.75±0.61
4.66±0.85
0.741
LVDs (cm)
3.57±0.66
3.87±0.60
0.148
LAD (cm)
3.70±0.74
3.75±0.44
0.785
Sağ KİMK (mm)
0.51±0.18
0.79±0.53
0.059
Sol KİMK (mm)
0.52±0.17
0.66±0.20
0.041
KB sistol (mmHg)
p
Çalışmamıza dahil edilen 51 diyabetik hastanın kreatinin klirensi, ekokardiyografik
bulgular, ateroskleroz belirteçleri ve oksidatif stres parametrelerinin korelasyonu tablo 21’de
gösterilmiştir. Hastalarda CrCl ile LVDd
arasında (p=0.030), CrCl ile LAD arasında
(p=0.018), CrCl ile SOD arasında (p=0.024) negatif korelasyon saptandı. Diğer taraftan CrCl
ile vit C arasında (p=0.029), vit E ile LVDd arasında (p=0.015), IVSd ile sağ KİMK arasında
(p=0.031), IVSd ile sol KİMK arasında (p=0.009), IVSd ile hsCRP arasında (p=0.010), SOD
ile LVDs arasında (p=0.032) , hsCRP ile RKİMK arasında (p=0.010)ve
pozitif bir
korelasyon izlendi.
61
Tablo 21. Diyabetik hastalarda Korelasyon tablosu
Parametreler
r
p
CrCl & LVDd
-0.305
0.030
CrCl & LAD
-0.329
0.018
CrCl &SOD
-0.322
0.024
Vit E & LVDd
0.340
0.015
IVSd &KİMK R
0.303
0.031
IVSd & KİMK L
0.363
0.009
IVSd & hsCRP
0.356
0.010
KİMK R & hsCRP
0.359
0.010
SOD& LVDs
0.309
0.032
CrCl & vit C
0.305
0.029
Çalışmaya dahil edilen 39 non diyabetik hastanın kreatinin klirensi, ekokardiyografik
bulgular,
ateroskleroz ve oksidatif stres parametrelerinin korelasyonu tablo 10’da
gösterimiştir. Hastalarda EF ile sağ KİMK arasında (p=0.003), EF ile sol KİMK arasında
(p=0.002), LVDd ile vit C arasında (p=0.036), vit E ile sağ KİMK arasında (p=0.037) ve vit E
ile sol KİMK arasında (p=0.049) negatif korelasyon saptandı. Diğer taraftan vit C ile EF
arasında (p=0.015), IVSd ile sol KİMK arasında (p=0.028), LVDs ile MDA arasında(p=0.011)
ve LAD ile sol KİMK arasında (p=0.001) pozitif korelasyon izlendi.
Tablo 22. Non diyabetik hastaların korelasyon tablosu
Parametreler
r
p
EF &KİMK R
-0.468
0.003
EF & KİMK L
-0.486
0.002
IVSd &KİMK L
0.353
0.028
EF & vit C
0.389
0.015
LVDd & vit C
-0.336
0.036
LVDs &MDA
0.401
0.011
LAD &KİMK L
0.502
0.001
KİMK R& vit E
-0.336
0.037
KİMK L & vit E
-0.317
0.049
62
5. TARTIŞMA
Kronik böbrek yetmezliğinin en sık sebebi diğer toplumlarda olduğu gibi ülkemizde de
diyabetes mellitustur. Gerek diyabete bağlı KBH’nda gerekse diğer nedenlere bağlı KBH’nda
KVH’ların insidansı artmaktadır ve bu hasta kohortunda en sık morbidite ve mortalite
nedenidir. Bundan dolayı kronik böbrek hastaları KVH’lar için yüksek riskli hasta grubu
olarak değerlendirilir(158). KVH’ların erken tanınması ve tedavi edilmesi KBH’larında
morbiditeyi ve mortaliteyi azaltabilir.
Oksidatif stres(OS) prooksidan ve antioksidan sistemler arasındaki dengesizlik sonucu
ortaya çıkar. Kronik böbrek hastalığı oksidatif stres için ortam oluşturmaktadır. Bu durum
RRT
başlamadan çok önce saptanabilir ve kronik renal hastalık progresyonu ile
artış
gösterir(159, 160). Kronik böbrek yetmezliğinde OS’in varlığı, lipid peroksidasyon ürünü
olan
MDA’nın plazma düzeyinin yükselmesi, antioksidan kapasitenin azalması ve
antioksidan enzimlerin bozulması temeline dayanır (161). Kronik böbrek hastalığı süreci
başladığı andan itibaren, hastalarda OS’in giderek artmasının nedenleri
arasında kronik
inflamasyon, hipervolemi ve hipertansiyon da sayılabilir.
KBH hastalarında prooksidan ve antioksidan parametreler arasındaki denge artmış
oksidatif strese kaymıştır. Antioksidan defansın birkaç farklı komponentlerinde; vitamin C
düzeyinde
(öncelikle hiperkalemiden kaçınmak için taze sebze ve meyve tüketiminin
azalması ve diyaliz boyunca vitamin kaybı), hücre içi vitamin E düzeyinde, selenyum
konsantrasyonunda ve GSH sisteminde azalma gösterilmiştir(162-165). Aynı
zamanda
prooksidan aktivite artmıştır. Prooksidan aktivitede artışa katkıda bulunan faktörler ileri yaş,
diyabet, üremi, kronik inflamasyon, RRT ile ilşkili faktörler gibi böbrek hastalığına sahip
hasta populasyonunun özelliklerini içerir.
Ioannis ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada plazma 15-F 2t –Isoprostan düzeyleri
prediyalitik ve hemodiyaliz tedavisi gören SDBY hastalarında kontrol grubuna göre daha
yüksek izlenmiş (p <0.001). Buna karşın total antioksidan kapasite (TAC) seviyeleri sağlıklı
hasta grubu ile prediyalitik hastalarda benzer bulunurken hemodiyaliz hastalarında hafif
düşük izlenmiş (p < 0.001). Vitamin E düzeyleri sağlıklı kontrol grubunda diğer gruplara
oranla oldukça yüksek izlenmiş (p <0.001) ve SDBY hastalarında prediyalitik hastalara
oranla hafif yüksek bulunmuş (p <0.01), fakat prediyalitik hasta grupları arasında önemli fark
63
bulunmamış. Plazma 15-F 2t -IsoP düzeyleri ile GFR arasında prediyalitik hastalarda ters
korelasyon saptanmış. (r = –0.65, p< 0.001) (166) .
Guy Bibi ve arkadaşları 23 kronik böbrek hastasında( 11 prediyalitik ve 12 periton diyalizi
tedavisi gören son dönem böbrek hastasından oluşan 23 KBH hastası) serum, tükürük ve
periton sıvısında oksidatif stres parametrelerini çalışmışlar. Periton diyalizi ile takip edilen
SDBY hastalarında serum ve tükrükte antioksidan durum farklı bulunmuş. Oksidatif stres
parametrelerinin serumda azalmış, tükrükte ise artmış olduğu bulunmuş. Çalışmada serum
analizlerinde total antioksidan kapasite (TAC) periton diyalizi alan hastalarda prediyalitik
hastalara oranla anlamlı olarak yüksek bulunmuş (p:0.034). Tükrükte yapılan çalışmada TAC
periton diyalizi alan hastalarda prediyalitik gruba oranla düşük bulunmuş ancak bu
istatistiksel olarak anlamlı bulunmamış (p:0.05). Diyaliz tedavisi alan hastalarda antioksidan
enzim olan peroksidaz konsantrasyonu daha yüksek izlenmiş (p:0.001). SOD konsantrasyonu
diyaliz tedavisi alan grupta %35 daha yüksek izlenmiş ancak bu istatistiksel olarak anlamlı
bulunmamış (167).
ADMA L- arginin ile yarışarak NO sentazı inhibe etmekte ve böylece endotel
disfonksiyonuna neden olmaktadır. ADMA seviyesi renal klirens tarafından regüle edilir.
ADMA
sentezini düzenleyen dimetilarginin dimetilaminohidrolaz enzim aktivitesinin
oksidatif strese duyarlı olduğu düşünülmektedir(168). Erken evre (1- 2) böbrek hastalarında
azalmış antioksidan savunma mekanizması oksidatif strese yol açar, bu da endotel ve
kardiyovasküler hasara yol açan ADMA mekanizmasını uyarır. Plazma GSH-px, eritrositler
dışında esas olarak renal proksimal tubulus hücrelerinde sekrete edilir. Antioksidan etkili bir
enzim olan GSH-Px, plazma antioksidan savunma sisteminde kilit rol oynamaktadır (169).
Kronik böbrek yetmezliği hastalarında böbrek fonksiyonlarının yetersizliği nedeniyle GSH-px
sentezinin azaldığı gösterilmiştir (170).
Yılmaz ve arkadaşları (171) evre 1-2 KBH hastalarının eritrositlerinde kontrol grubuna
oranla SOD aktivitesinde azalma ve eser elmentlerden bakır ve çinko düzeylerinde düşüş
rapor etmişlerdir. Evre 1-2 KBH hastaların eritrositlerinde başka bir antioksidan olan GSH px
aktivitesinde kontrol grubuna göre azalma izlemişlerdir. İlginç olarak, Yılmaz ve arkadaşları
antioksidan markırların serum ADMA düzeyi ile negatif korelasyon, brakial arterin endotel
bağımlı vazodilatasyonu ile pozitif korelasyon gösterdiğini bulmuşlardır.(171)
Çok geniş sayıda yayın diyabetin artmış oksidatif stres
durumu olduğunu
göstermektedir ve oksidanların diyabetin vasküler komplikasyonlarının gelişimine sebep olan
mekanizmalarla ilşkili olduğu ileri sürülmektedir. (172,173). Oksidanların diyabetik nefropati
gelişimindeki rollerine dair bilgiler; yüksek kan glukozu glomerüler hücrelerde oksidan
64
üretimini arttırır, oksidanlar diyabetik nefropatiyle ilşkili doğrudan
biyolojik etkilerde
bulunur ve antioksidanlar yüksek glukozun artmış biyolojik etkilerini azaltır
şeklindedir.
Çalışmamızda diyabetik evre 3 ile evre 4 KBH hastaları arasında vitamin E(p=0.666),
vitamin
C(p=0.076),
SOD(p=0.095),
katalaz(p=0.369),
GSHpx(p=0.348),
aril
esteraz(p=0.446) ve paraoksanaz(p=0.677) gibi antioksidan parametrelerde anlamlı fark
izlenmedi. Aynı hasta gruplarında çalışılan prooksidan parametrelerden ADMA(p=0.307) ve
MDA(p=0.513) değerlerinde de anlamlı fark izlenmedi. Diyabetik hasta grubunda CrCl ile
oksidatif stres parameterleri arasında yapılan korelasyonda diğer çalışmalardan farklı olarak
CrCl ile SOD arasında negatif korelasyon(r= -0.322, p=0.024) izlendi. Bu sonuç Yılmaz ve
arkadaşlarının evre 1-2 KBH hastaları üzerinde yaptıkları çalışma ile farklılık arzetmektedir
(171). Ayrıca farklı çalışmalarda da KBH hastalarında SOD, GSHpx, katalaz gibi hücre içi
veya plazma antioksidan faktörlerin azalması, hücre içi glutatyon ve plazma tiyol düzeyinde
azalma gösterilmiştir.(174,175,176). Vitamin C ile CrCl arasında pozitif korelasyon (r=0.305,
p=0.029) izlendi. Bu bulgu KBH progresyonu ile antioksidan sistemde azalma olduğu
yönündeki kanıyı desteklemektedir (162-165). Diyabetik hasta grubunda ayrıca CrCl ile
vitamin E arasında pozitif korelasyon(r=0.070, p=0.624), GSHpx ile arasında pozitif
korelasyon(r=0.122, p=0.395), katalaz ile arasında negatif korelasyon (r= -0.084, p=0.556),
ADMA ile arasında negatif korelasyon(r= -0.141, p=0.334), aril esteraz ile arasında pozitif
korelasyon(r=0.008, p=0.954), paroksanaz ile arasında negatif korelasyon(r= 0.033, p=0.817),
MDA ile arasında pozitif korelasyon(r=0.065, p=0.653) saptandı. Bulgular istatistiksel olarak
anlamlı olmamakla birlikte CrCl ile MDA, GSHpx, E vitamini, ADMA ve aril esteraz
arasındaki ilişki Ioannis ve arkadaşlarının (166) ve Yılmaz ve arkadaşlarının (171) yaptığı
çalışmada olduğu gibi kronik böbrek hastalığında hastalık progresyonu ile oksidatif streste
artış olduğu yönündeki görüşü desteklemektedir.
Non diyabetik evre 3 ve 4 hastalar arasında çalışılan anti oksidan ve prooksidan
parametrelerden; vitaminE(p=0.433), vitamin C (p=0.996), SOD(p=0.388), katalaz(p=0.483),
GSHpx(p=0.726),
ADMA(p=0.713), MDA(p=0.211), paraoksanaz(p=0.782), aril esteraz
(p=0.177) değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmedi.
Hastalarda mevcut
parametrelerin CrCl ile korelasyonunda istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı (vitamin
E(r=0.035, p=0.834), vitamin C (r= -0.007, p=0.965), SOD (r= -0.103, p=0.533), GSHpx
(r= -0.032, p=0.845), katalaz (r= -0.011, p=0.949), ADMA (r= -0.092, p=0.578), MDA
(r= -0.238, p=0.145), paraoksanaz (r= -0.034, p=0.837), aril esteraz (r=0.213, p=0.192)).
İstatistiksel olarak anlamlı olmamakla beraber CrCl ile vitamin E arasında pozitif, CrCl ile
ADMA arasında negatif, CrCl ile MDA arasında negatif ve CrCl ile aril esteraz arasındaki
65
pozitif korelasyon saptanması
KBH’ında
oksidatif streste artış olduğu görüşünü
desteklemektedir.
Kardiyovasküler hastalık sadece genel populasyonda değil, KBH ‘lı bireylerde de
mortalitenin önde gelen nedenidir(177,178). Artmış bu kardiyovasküler mortalite ve
morbidite tüm renal disfonksiyon spektrumunda, hatta ılımlı renal yetersizliği ( GFR <60
ml/dak ) olan hastalarda bile görülebilir. Aslında birçok KBH hastaları son dönem böbrek
yetmezliği gelişmeden kardiyovasküler hastalık nedeniyle ölmektedir ki bu hastalarda aynı
yaştaki sağlıklı kontrol grubu ile yapılan çalışmada kardiyovasküler mortalite riski %15-30
daha fazla bulunmuştur. Risk faktörlerinin varlığı ile GFR arasında ters korelasyon olduğu
bildirilmiştir (179).
Evre 3-5 kronik böbrek hastaları ateroskleroz gelişimi ve bununla ilişkili morbidite ve
mortalitede artış için büyük risk taşırlar (180). İlginç olarak oksidatif stres belirteçleri
aterosklerotik proçesin yansıması olan karotis intima media kalınlığı
ile
ilişkili
bulunmuştur(181). Renal katabolizma ve fonksiyonlarda azalmayla beraber, üremik oksidan
mediatörler birikir, vasküler hücre disfonksiyonuna ve ateroskleroz gelişimine neden olur.
Bununla birlikte üremik hastalarda okside tiyol gruplarının ve homosisteinin
birikimi
aterosklerotik hastalık ile ilişkili olabilir(182).
Zoccali ve arkadaşları, vazodilatör etkili nitröz oksitin (NO) inhibitörü olan asimetrik
dimetilargininin (ADMA) serum düzeyinin artışı ile
serum CRP düzeyi ve ort. KİMK
arasında pozitif korelasyon olduğunu, ayrıca SDBY hastalarında ADMA birikiminin
aterosklerozu hızlandırdığını bildirmişlerdir(183).
Strozecki P. ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada; GFH'ı 39.4±14.1 ml/dk olan 31
prediyalitik KBH hasta grubu ve 18 sağlıklı kontrol grubu kardiyovasküler risk faktörleri
açısından karşılaştırılmış, bu amaçla bakılan karotis intima media kalınlığı (KİMK)'nda
KBH’da anlamlı kalınlaşma tespit edilmiş olup, çalışma sonucunda kardiyovasküler risk
faktörlerinin, kardiyak ve arteriyel anormalliklerin, KBH'nın başlamasıyla artış gösterdiği
kararına varılmıştır (184)
Kutyrina IM. ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada; GFH’ı 37.2 (35.02 - 40.83) ml/dk
olan 37 KBH hastasında KİMK ölçülmüş, yaş, erkek cinsiyet, aşırı kilo, hiperkolesterolemi,
artmış sistolik arteriyel basıncın, artmış KİMK ile ilişkili olduğu tespit edilmiş. BMI, GFH,
kreatinin seviyesinin KİMK ile ilişkili bağımsız faktörler olduğu ifade edilmiştir(185).
66
Smirnov AV. ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, evre 1-3 arasındaki 101 KBH hastası
kardiyovasküler komplikasyon ve risk faktörleri açısından araştırılmış; bu amaçla
ekokardiografi, karotis intima media kalınlığı, BMI, lipid parametreleri, homosistein, arteriel
hipertansiyon çalışılmış. Sonuçta tüm hastalarda; artmış BMI, arteriel hipertansiyon,
dislipoproteinemi, hiperhomosisteinemi tespit edilmiş, azalan GFH’nın (< 90 ml/dk)
ateroskleroz için bağımsız bir risk faktörü olduğu belirtilmiştir(186).
Çalışmamızda KBH ile ateroskleroz gelişimi ve kardiyovasküler hastalık arasındaki
ilişkiyi değerlendirmek amacıyla hastalarda ekokardiyografik inceleme ve KİMK ölçümü
yapıldı. Diyabetik evre 3- 4 hastalarda CrCl ile yapılan karşılaştırmada anlamlı olarak LVDd
(r= -0.305, p=0.030) ve LAD (r=0 -0.329, p=0.018) ile arasında negatif korelasyon saptandı.
CrCl ile EF (r=0.002, p=0.988), IVSd (r= -0.005, p=0.973), LVDs (r= -0.202, p=0.160), sağ
KİMK (r=0.236, p=0.096) ve sol KİMK (r=0.181, p=0.205) arasında istatistiksel olarak
anlamlı ilişki saptanmadı. Diyabetik hasta grubunda CrCl ile LAD ve LVDd arasındaki
anlamlı negatif korelasyon ve IVSd, LVDs arasında istatistiksel olmasa bile negatif bir
korelasyon saptanması KBH ile kardiyovasküler hastalık arasında benzer çalışmalarda olduğu
gibi (184,185,186) hastalık progresyonu açısından anlamlı ilişki olduğunu göstermektedir.
Non diyabetik hasta grubunda CrCl ile ekokardiyografik ve aterosklerotik parametrelerin
karşılaştırılmasında; CrCl ile EF (r=0.077, p=0.643),
LAD (r= -0.035, p=0.831), LVDd
(r=0.050, p=0.761), LVDs (r= -0.190, p=0.246), IVSd (r= -0.252, p=0.122) , sağ KİMK
(r= -0.275, p=0.091) ve sol KİMK (r= -0.148, p=0.370) arasında istatistiksel olarak anlamlı
ilişki izlenmemekle beraber CrCl ile LAD, LVDs, IVSd, sağ ve sol KİMK arasında negatif
korelasyon izlenmiş olması KBH ile kardiyovasküler hastalık arasındaki ilişkiyi
desteklemektedir.
Toplumda aterogenez ve major kardiyovasküler komplikasyon patogenezinin temelinde
yatan önemli bir faktör kronik inflamasyondur (187). Kronik sistemik inflamasyon KBH
hastalarında çok yaygın ve neredeyse genelleşmiş sıklıkta görülür. Diyaliz hastalarında CRP
değerleri ölüm ve kardiyovasküler komplikasyonlar için güçlü bir gösterge olarak kabul edilir
(188). Akselere aterosklerozun bulgusu olarak yorumlanan artmış ortalama karotis arter
intima media kalınlığı (ort. KİMK) ile serum proinflamatuar sitokin düzeyleri arasında pozitif
korelasyon olduğu tespit edilmiştir. Artmış serum CRP ve IL-6 düzeyleri ile erken
ateroskleroz gelişimi arasındaki ilişki diyaliz hastalarında hem kesitsel (189), hem de prospektif (190) çalışmada gösterilmiştir.
67
Evre 2- 4 KBH olan obez hastalar artmış sistemik oksidatif stres ve inflamatuar yük
nedeniyle erken kardiyovasküler mortalite ve morbidite için artmış risk faktörüne sahip
olabilirler (191).
KBH’lı hastalarda kronik inflamasyon ile oksidatif stres parametreleri, ateroskleroz ve
ekokardiyografik bulgular
arasında bir ilişki olup olmadığını değerlendirmek amacıyla
diyabetik hasta grubunda hsCRP çalışıldı. Çalışmamızda diyabetik hasta grubunda hsCRP ile
BMI arasında pozitif korelasyon(r=0.500,
p<0.001), IVSd
ile arasında pozitif
korelasyon(r=0.356, p=0.01), sağ KİMK ile arasında pozitif korelasyon(r=0.359, p=0.01)
saptandı. Bu da benzer çalışmalarda olduğu (189, 190, 191) gibi inflamasyon ile ateroskleroz,
kardiyovasküler hastalık ve BMI arasında anlamlı bir ilişki olduğunu desteklemektedir.
Çalışmamızda diyabetik evre 3- 4 böbrek hastalarında IVSd ile sağ KİMK (r=0.303,
p=0.031) ve sol KİMK (r=0.363, p=0.009) arasında pozitif korelasyon izlendi. Non diyabetik
hasta grubunda EF ile sağ KİMK (r= -0.468, p=0.003) ve sol KİMK (r= -0.416, p=0.002)
arasında negatif korelasyon, sol KİMK ile IVSd arasında pozitif korelasyon (r=0.353,
p=0.028), sol KİMK ile LAD arasında pozitif korelasyon (r=0.502, p=0.001) saptandı. Ayrıca
vitamin E ile sağ KİMK arasında(r= -0.336, P=0.037) ve sol KİMK (r= -0.317, p=0.049)
arasında negatif korelasyon izlendi. Bu sonuç;
KBH hastalarının
progresyonu ile
ateroskleroz gelişimi, prooksidan sistemde azalma ve kardiyovasküler hastalık insidansında
artış izlendiği yönündeki görüşü desteklemektedir (181,184,186).
Yapılan çalışmalarda artmış oksidatif stresin kronik böbrek hastalığının erken ve geç
safhalarında kardiyovasküler hasarla ilişkili olabileceği hem erişkin hem de pediatrik yaş
gruplarında ortaya konulmuştur (192,193)
Bazı araştırmalar kardiyovasküler hastalık gelişiminin oksidatif stresle ilişkili olduğu
hipotezini desteklemektedir. Hem oksidatif streste artma hem de varolan koruyucu faktörlerde
azalma bunda rol oynayabilir(194-197). SOD, GSHpx ve katalaz aktivitesinde azalma
myokard yetmezliği ile ilişkilenmiştir (194,195).
İskemik ve non iskemik kardiyomyopatili hastalarda lipid peroksidasyon markırı olan
MDA’nın artmış plazma düzeyi
gösterilmiştir (198,199). MDA düzeyi ile sol ventrikül
ejeksiyon fraksiyonu genellikle ters ilişkilidir (200) ve kalp yetmezliği semptomlarının şiddeti
ve kronikleşmesi ve fonksiyonel kapasitede azalma ile doğrudan ilişkilidir (201-203).
Zoccali ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada (204) SDBY hastalarında LV
fonsiyonunu öngören belirteçler geleneksel ve CRP ve ADMA gibi geleneksel olmayan risk
faktörlerinden geniş anlamda bağımsız bulunmuştur. ADMA, LV fonksiyon belirteçleri ile
anlamlı olarak ilişkili bulunmuş fakat bu ilişki oldukça düşük izlenmiştir. (P=NS).
68
Çalışmamızda
oksidatif
stres
parametreleri
ile
ekokardiyografik
bulguları
karşılaştırdık. Anti oksidan parametrelerden vitamin C, vitamin E , SOD, GSHpx, paroksanaz,
aril esteraz ve katalaz, prooksidan parametrelerden ADMA ve MDA ile ekokardiyogarfik
bulgular; EF, LVDd, LVDs, IVSd ve LAD karşılaştırıldı. Diyabetik hasta grubunda vitamin
E ile LVDd arasında pozitif korelasyon(r=0.340, p=0.015), SOD ile LVDs arasında pozitif
korelasyon (r=0.309, p=0.032) saptandı. Bu bulgular daha önce yapılan çalışmalarla farklılık
arzetmektedir. Non diyabetik hasta grubunda
vitamin C ile EF arasında
korelasyon(r=0.389, p=0.015), vitamin C
LVDd
ile
arasında
pozitif
negatif korelasyon
(r= -0.401, p=0.036), MDA ile LVDs arasında pozitif korelasyon(r=0.401, p=0.011) saptandı.
Diğer parametrelerin korelasyonunda anlamlı fark saptanmadı. Non diyabetik hasta grubunda
bulduğumuz sonuçlar KBH hastalarında oksidatif streste artışın kardiyovasküler hastalık
gelişimi üzerine etkili olduğu yönündeki görüşleri desteklemektedir.(194-199)
Sonuç olarak; diyabetik ve non diyabetik hastalarda evre 3 ile 4 arasında oksidatif stres
durumu karşılaştırıldığında anlamlı fark izlenmedi.
Yaptığımız çalışmada
diyabetik hasta
grubunda CrCl ile SOD arasında negatif korelasyon, vitamin C ile arasında pozitif korelasyon
saptandı. Diyabetik olmayan hasta grubumuzda ise CrCl ile oksidatif stres parametreleri
arasında anlamlı ilişki izlenmedi.
KBH ile kardiyovasküler olay ilişkisi incelendiğinde
anlamlı olarak diyabetik hasta grubunda
CrCl ile LAD ve LVDd arasındaki
negatif
koralasyon izlendi. Diğer parametrelerde ve non diyabetik hasta grubunda anlamlı ilişki
izlenmedi. Diyabetik hasta grubumuzda inflamasyon belirteci olan hsCRP ile IVSd arasında
pozitif korelasyon, sağ KİMK ile arasında pozitif korelasyon saptanması KBH’da
inflamasyonun, ateroskleroz ve KVH gelişimi ilişkisini destekler niteliktedir. Diyabetik hasta
grubunda vitamin E ile LVDd arasında pozitif korelasyon, SOD ile LVDs arasında pozitif
korelasyon saptandı. Non diyabetik hasta grubunda
vitamin C ile EF arasında
pozitif
korelasyon, vitamin C ile LVDd arasında negatif korelasyon, MDA ile LVDs arasında pozitif
korelasyon saptanması oksidatif stresin kardiyovasküler hastalık üzerindeki etkisini
göstermektedir.
69
6. ÖZET
Giriş
KBH hastalarında KVH
mevcuttur.
riski artmıştır. Ayrıca bu hastalarda artmış oksidatif stres
Yaptığmız çalışmada diyabetik olan ve olmayan evre 3-4 KBH hastalarında
oksidatif stres durumu, ateroskleroz gelişimi, kardiyovasküler hastalık riskini ve oksidatif stres
parametrelerinin
ateroskleroz
belirteçleri
ve
ekokardiyografik
bulgularla
ilişkisini
değerlendirmeyi amaçladık.
Materyal - Metod
Bu çalışmaya 2009-2010 tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma
ve Uygulama Hastanesi Nefroloji, Endokrinoloji kliniklerinde tedavi gören veya Nefroloji
polikliniğine başvuran, rutin takip ve tedavileri yapılan evre 3-4 kronik böbrek hastalığı olan
90 hasta dahil edildi. Hastaların 51’i diyabetik, 39’u non diyabetik idi. Hastalardan
biyokimyasal, hormonal, hematolojik parametreler için kan örnekleri alındı. Hastaların 24
saatlik idrarlarında protein ve kreatinin çalışıldı. Oksidatif stresi değerlendirmek amacıyla
hastalarda ADMA, MDA, SOD, GSHpx, katalaz, vitamin C ve E, paroksanaz, aril esteraz
çalışıldı. Elektrokardiyografileri çekildi,
ekokardiyografileri yapıldı ve kan basınçları
ölçüldü. Bütün hastalarda renal USG, sağ ve sol KİMK ölçümü bakıldı.
Bulgular
Diyabetik (n=51) ve non diyabetik (n=39) hastalarda evre 3 ile 4 arasında oksidatif
stres durumu karşılaştırıldığında anlamlı fark izlenmedi. Diyabetik hasta grubunda CrCl ile
SOD arasında negatif korelasyon (r= -0.322, p=0.024) , vitamin C ile CrCl arasında pozitif
korelasyon (r=0.305, p=0.029) izlendi. CrCl ile diğer parametrelerde istatistiksel olarak anlamlı
ilişki saptanmadı. Non diyabetik hasta grubunda CrCl ile prooksidan ve anti oksidan
paramatreler arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Diyabetik hasta grubunda CrCl ile LVDd
(r= -0.305, p=0.030) ve LAD (r=0 -0.329, p=0.018) arasında negatif korelasyon saptandı.
Diğer ekokardiyografik parametreler ile CrCl arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Non diyabetik
hasta grubunda CrCl ile ekokardiyografik bulgular arasında anlamlı ilişki izlenmedi. Diyabetik
hasta grubunda vitamin E ile LVDd arasında pozitif korelasyon((r=0.340, p=0.015), SOD ile
LVDs arasında pozitif korelasyon (r=0.309, p=0.032) saptandı. Non diyabetik hasta grubunda
vitamin C ile EF arasında pozitif korelasyon(r=0.389, p=0.015), vitamin C ile LVDd arasında
negatif korelasyon
(r= -0.401, p=0.036), MDA ile LVDs arasında pozitif korelasyon
70
(r=0.401, p=0.011) saptandı. Diğer oksidatif stres parametreleri ile ekokardiyografik bulgular
arasında anlamlı ilişki saptanmadı. . Çalışmamızda diyabetik hasta grubunda hsCRP ile BMI
arasında pozitif korelasyon (r=0.500, p<0.001), IVSd ile arasında pozitif korelasyon (r=0.356,
p=0.01), sağ KİMK ile arasında pozitif korelasyon(r=0.359, p=0.01) saptandı. Diyabetik evre
3- 4 böbrek hastalarında IVSd ile sağ KİMK (r=0.303, p=0.031) ve sol KİMK (r=0.363,
p=0.009) arasında pozitif korelasyon izlendi. Non diyabetik hasta grubunda EF ile sağ KİMK
(r= -0.468, p=0.003) ve sol KİMK (r= -0.416, p=0.002) arasında negatif korelasyon, sol KİMK
ile IVSd arasında pozitif korelasyon (r=0.353, p=0.028), sol KİMK ile LAD arasında pozitif
korelasyon (r=0.502, p=0.001) saptandı. Ayrıca vitamin E ile sağ KİMK arasında(r= -0.336,
P=0.037) ve sol KİMK (r= -0.317, p=0.049) arasında negatif korelasyon izlendi.
Sonuç:
Diyabetik ve non diyabetik hastalarda evre 3 ile 4 arasında oksidatif stres durumu
karşılaştırıldığında anlamlı fark izlenmedi. Diyabetik hasta grubunda CrCl ile vitamin C
arasında pozitif korelasyon saptandı. Diyabetik olmayan hasta grubumuzda ise CrCl ile
oksidatif stres parametreleri arasında anlamlı ilişki izlenmedi. Diyabetik hasta grubunda CrCl
ile LAD ve LVDd arasındaki
negatif korelasyon bulundu. Diyabetik hasta grubumuzda
inflamasyon belirteci olan hsCRP ile IVSd arasında pozitif korelasyon, sağ KİMK ile arasında
pozitif korelasyon saptandı. Diyabetik hasta grubunda vitamin E ile LVDd arasında pozitif
korelasyon, SOD ile LVDs arasında pozitif korelasyon görüldü. Non diyabetik hasta grubunda
vitamin C ile EF arasında pozitif korelasyon, vitamin C ile LVDd arasında negatif korelasyon,
MDA ile LVDs arasında pozitif korelasyon saptandı.
Anahtar kelimeler: Kronik böbrek hastalığı, oksidatif stres, ekokardiyografik parametreler,
ateroskleroz
71
7. ABSTRACT
Introduction
Risk of CVD has increased in CKD patients. Besides, there has been increased
oxidative stress in these patients. In our study, we aimed to investigate oxidative stress state,
atherosclerosis development , risk of cardiovascular disease and the relation with oxidative
stress parameters and their echocardiographic findings in diabetic and nondiabetic CKD
patients of 3-4 phase.
Material – Method
90 patients with chronic kidney disease of phase 3-4 applying to Nephrology polyclinic,
having routine follow-up and treatment or having medical treatment in Dicle University
Faculty of Medicine Research and Application Hospital Nephrology, Endocrinology Clinics
between 2009 – 2010 years were included to this study. 51 were diabetic and 39 were
nondiabetic patients. Blood samples of patients were collected for biochemical, hormonal,
hematological parameters. Protein and creatinine were measured in the patient’s 24 hour
urine. ADMA, MDA, SOD, GSHpx, catalase, vitamin C and E, Paraoxonase and aryl esterase
were examined in patients in order to evaluate the oxidative stress. Electrocardiography and
echocardiography were applied and blood pressures were measured. Renal USG, right and left
CIMT measured in all patients.
Results
In terms of oxidative stress state, no significant difference between phase 3 and 4 was
observed in diabetic (n=51) and nondiabetic (n=39) patients. In diabetic patient group,
between CrCl and SOD negative correlation (r= -0.322, p=0.024), between vitamin C and
CrCl
positive correlation (r=0.305, p=0.029) was observed. No statistically significant
relation was observed in CrCl and other parameters. In nondiabetic patient group, no
significant relation was observed between CrCl and oxidative stress parameters. In diabetic
patient group, CrCl was negatively correlated with LVDd (r= -0.305, p=0.030) and LAD
(r=0 -0.329, p=0.018). There is no significant relation between CrCl and other
echocardiographic findings. In non diabetic patient group no significant relation was observed
between CrCl and echocardiographic findings. In diabetic patient group vitamin E was
positively correlated with LVDd (r=0.340, p=0.015) and SOD was positively correlated
with LVDs (r=0.309, p=0.032). In nondiabetic patient group, between vitamin C and EF
72
positive correlation (r=0.389, p=0.015), between vitamin C and LVDd negative correlation
(r= -0.401, p=0.036), between MDA and LVDs positive correlation (r=0.401, p=0.011) was
determined. No significant relation was determined between other oxidative stress parameters
and echocardiographic findings. In our study, in diabetic patient group hsCRP was positively
correlated
with
BMI (r=0.500, p<0.001),
IVSd (r=0.356, p=0.01), and right CIMT
(r=0.359, p=0.01). In diabetic phase 3- 4 CKD patients, IVSd was positively correlated with
right CIMT (r=0.303, p=0.031) and left CIMT (r=0.363, p=0.009). In non diabetic patient
group EF was negatively correlated with right CIMT (r= -0.468, p=0.003) and left CIMT
(r= -0.416, p=0.002). Between left CIMT and IVSd positive correlation (r=0.353, p=0.028),
between left CIMT and LAD positive correlation (r=0.502, p=0.001) was determined.
Furthermore, between vitamin E and right CIMT (r= -0.336, P=0.037) and left CIMT
(r= -0.317, p=0.049) negative correlation was observed.
Conclusion
In terms of oxidative stress state, no significant difference between phase 3 and 4 was
observed in diabetic and nondiabetic patients. Positive correlation between CrCl and Vitamin
C was determined in diabetic patients. In our nondiabetic patient group, no significant relation
was determined between CrCl and oxidative stress parameters. In diabetic patient group,
negative correlation between CrCl with LAD and LVDd was found. In our diabetic patient
group, the inflammation marker hsCRP was positively correlated with IVSd and right
CIMT . In diabetic patient group positive correlation was determined between vitamin E and
LVDd; and between SOD and LVDs. In nondiabetic patient group between vitamin C and EF
positive correlation; between vitamin C and LVDd negative correlation, between MDA and
LVDs positive correlation was determined.
Keywords: Chronic kidney disease, oxidative stress, echocardiographic parameters,
atherosclerosis.
73
8. KAYNAKLAR
1. K/ DOQI clinical practice guidelines for chronik kidney disease: evaluation,
classification and startification. Kidney Disease Outcome Quality Initiative. Am J Kidney Dis
2002;39(suppl 2):S1-246
2. Lazarus JM, Brenner BM. Chronic renal faılure. In: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher
KJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL (eds), Harrison's Principles of
Internal Medicine.14 th edition. The McGraw-HillCompanies, Inc USA 1998: S: 1513-1520.
3. Coresh, J. et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the
adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney
Dis, 2003. 41(1): p. 1-12.
4. Cockcroft, D.W. and M.H. Gault, Prediction of creatinine clearance from serum
creatinine. Nephron, 1976. 16(1): p. 31-41.
5. Levey, A.S. et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from
serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study
Group Ann Intern Med, 1999. 130(6): p. 461-70.
6. Erek E, Süleymanlar G, Serdengeçtii K, Altıparmak MR, Seyahi N, Sifil A: Tükiye’de
Nefroloji-Diyaliz ve Transplantasyon, Registry 2007. Tük Nefroloji DerneğiYayınları,
İstanbul, 2008.
7. Perkiomaki JS, Ikaheimo MJ, Pikkujamsa SM, Rantala A, Lilja M, Kesa¨ niemi A, Huikuri
HV: Dispersion of the QT interval and autonomic modulation of heart rate in hypertensive
men with and without left ventricular hypertrophy. Hypertension 28: 16–21, 1996
8. U.S. Renal Data System (USRDS):2004 Annual Data Report:Atlas of End Stage Renal
Disease in the United States.Bethesda, Md, National Institutes of Diabetes and Digestive and
Kidney Diseases, 2004
9. USRDS. 2003 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States.
Bethesda, MD; 2003.
10. Lacson E, Kuhlmann MK, Shah K, et al: Outcomes and economics of ESRF. In El Nahas
AM (ed) :Kidney Disease in Developing Countries and Ethnic Minorities. New York, Taylor
& Francis, 2005, pp 15-38.
11. U.S. Renal Data System. USRDS 2001 Annual Data Report: Atlas of End Stage Renal
Disease in the United States, Bethesda, MD: National Institutes of Diabetes and Digestive and
Kidney Diseases; 2001.
12. Schieppati A, Pisoni R, Remuzzi G. Pathophysiology and management of chronic kidney
disease. Primer on Kidney Diseases. 4th ed. Greenberg A (ed). Elsevier Saunders.
Philadelphia, 2005, p:444-54.
13. Kalantar-Zadeh K, Lee GH. The fascinating but deceptive ferritin: to measure it or not to
measure it in chronic kidney disease? Clin J Am Soc Nephrol. 2006 Sep;l Suppl 1:S9-18.
14. Çeliker H, Elkıran B, İlhan N, Günal Aİ, Doğukan A. Hemodiyaliz ve periton diyalizinin
oksidatif stres parametreleri üzerine etkisi. Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon dergisi
2001; 10(2):88-92.
15. Winearls CG. Clinical evaluation and manifestations of Chronic Renal Failure.
Comprehensive Clinical Nephrology. 2nd ed. Jhonson RJ, Feehally J, (eds). Mosby.
Edinburgh, 2003, p:857-72.
16. Clase CM, Garg AX, Kiberd BA. Classifying kidney problems: can we avoid framing
risks as diseases BMJ 2004;329(7471):912-915.
74
17. Jafar, TH, Stark, PC, Schmid, CH, et al. Progression of chronic kidney disease: the role of
blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patientlevel meta- analysis. Ann Intern Med 2003; 139(4):244-252.
18. Toto RD. Treatment of hypertension in chronic kidney disease. Semin Nephrol.
2005;25(6):435-9.
19. Hsu CY, McCulloch CE, Curhan GC. Epidemiology of anemia associated with chronic
renal insufficiency among adults in the United States: results from the Third National Health
and Nutrition Examination Survey. J Am Soc Nephrol 2002;13(2):504-510
20. K/DOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension and antihypertensive agents in
chronic kidneydisease. Am J Kidney Dis 2004; 43:1.
21. Astor BC, Muntner P. Association of kidney function with anemia: the Third National
Health and Nutrition Examination Survey (1988-1994). Arch Intern Med 2002;162(12):14011408
22. Horina JH, Schwaberger G, Brussee H, Sauseng-Fellegger G, Holzer H, Krejs GJ:
Increased red cell 2,3-diphosphoglycerate levels in haemodialysis patients treated with
erythropoietin. Nephrol Dial Transplant 8: 1219-1222, 1993
23. Harnett JD, Foley RN, Kent GM, Barre PE, Murray D, Parfrey PS: Congestive heart
failure in dialysis patients: Prevalence, incidence, prognosis and risk factors. Kidney Int 47:
884-890, 1995
24. Wolcott DL, Marsh JT, La Rue A, Carr C, Nissenson AR: Recombinant human
erythropoietin treatment may improve quality of life and cognitive function in chronic
hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 14: 478-485, 1989
25. Vanholder R, Van Biesen W, Ringoir S: Contributing factors to the inhibition of
phagocytosis in hemodialyzed patients. Kidney Int 44: 208-214, 1993
26. Lowrie EG, Ling J, Lew NL, Yiu Y: The relative contribution of measured variables to
death risk among hemodialysis patients, in Friedman EA (ed): Death on Hemodialysis:
Preventable or Inevitable? 13. Boston, MA, Kluwer Academic Publishers, pp 121-141, 1994
27. Appel G. Lipid abnormalities in renal disease. Kidney Int 1991;39(1):169-83.
28. Chan MK,Persaud J.Pathogenic roles of post-heparin lipases in lipidabnormalities in
hemodialysis patients .Kidney _nt 1991;25:815
29. Martinez I, Saracho R,ntenegro J, Lla F:The importance of dietary calcium and
phosphorus in the secondary hiperparathyroidism of patients with early renal failure. Am J
Kidney Dis 1997;29: 496-502.
3O. Slatopolsky E, Finch J, Denda M, et al: Phosphorus restriction prevents parathyroid
glandgrowth: High phosphorus directly stimulates PTH secretion in vitro. J Clin Invest
1996;97:2534-2540
31. Almaden Y, Canalejo A, Hernandez A, et al: Direct effect of phosphorus on PTH
secretion from whole rat parathyroid glands in vitro. J Bone Miner Res 1996;11: 970-976
32. Denda M, Finch J, Slatopolsky E:Phosphorus accelerates the development of parathyroid
hyperplasia and secondary hyperparathyroidism in rats with renal failure. Am J Kidney Dis
1996;28: 596-602
33. Naveh-Many T, Rahamimov R, Livni N, Silver J: Parathyroid cell proliferation in normal
and CKD rats: The effect of calcium, phosphate, and vitamin D. J Clin Invest
1995;96: 1786-1793
34. Alpern RJ, Sakhaee K:The clinical spectrum of chronic metabolic acidocis: Homeostatic
mechanism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003;42 (Suppl 3) S1S201
75
35. Kalantar-Zadeh K:Recent advances in understanding the malnutriation-inflamationcachexia syndrome in chronic kidney disease patients: What is next? Semin Dial 2005;18;
365-369
36. Ikizler TA, Greene JH et all.Spontaneous dietary protein intake during progression of
chronic renal failure. J Am Soc Nephrol. 1995;6(5):1386-1391
37. Mitch WE, Maroni BJ. Nutritional considerations in the treatment of patients with
chronic uremia. Miner Electrolyte Metab. 1998;24(4):285-289
38. Gonick HC, Kleeman CR et al. Functional impairment in chronic renal disease. 3. Studies
of potassium excretion. Am J Med Sci. 1971;261(5):281-290.
39. Hsu CY, Chertow GM et al. Elevations of serum phosphorus and potassium in mild to
moderate chronic renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant 2002;17(8):1419-1425.
40.Gennari FJ, Segal AS. Hyperkalemia: An adaptive response in chronic renal insufficiency.
Kidney Int 2002 ;62(1):1-9.
41. Allon M.Hyperkalemia in end-stage renal disease: mechanisms and management. J Am
Soc Nephrol 1995;6(4):1134-42.
42. Synder RW, Berns JS: Use of insülin and oral hypoglycaemic medications in patients
with diabetes mellitus and advanced kidney disease. Semin Dial 2004;17: 365-370
43. Uptodate. Overview of the management of chronic kidney disease in adults. Ekim 2008
44. Lim VS: Thyroid function in patients with chronic renal failure.Am J Kidney Dis 2001;
38 (Suppl 1) S80-S84
45. Schmidt A, Luger A, Horl WH: Sexuel hormone abnormalities in male patients with renal
failure. Nephrol Dial Transplant 2002;17: 368-371
46. Holley JL: The hypothalamic-pituitary axis in men and women with chronic kidney
disease. Adv Chroniv Kidney Dis 2004;11:337-341
47. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ: Clinical epidemiology of cardiovascular disease in
chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1998;32 (Suppl ): S112-S119
48. Collins AJ. Cardiovascular mortality in end-stage renal disease. Am J Med Sci. 2003Apr;
325(4): 163-7. Review.
49. Paparello J, Kshirsagar A, Batlle D. Comorbidity and cardiovascular risk factors in
patients with chronic kidney disease. Semin Nephrol. 2002 Nov;22(6): 494-506. Review.
50. Levey, A.S. et al. Controlling the epidemic of cardiovascular disease in chronic renal
disease: what do we know? What do we need to learn? Where do we go from here? National
Kidney Foundation Task Force on Cardiovascular Disease. Am J Kidney Dis, 1998. 32(5): p.
853-906.
51. Tammy Keough-Ryan, MD, Tom Hutchinson, MB, BCh, Brenda MacGibbon, PhD,
Martin Senecal, MSc. Studies of prognostic factors in end-stage renal disease: an
epidemiologial and statiscal critique. Am J Kidney Dis.2002;39: 1196-1205.
52. Goodman WG, Goldin, J, Kuizon, BD et al. "Coronary-artery calcification in young
adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis" N Engl J Med. 2000; 342:
1478-83
53. Mallioux LU, Levey S.Hypertension in patients with chronic renal disease. Am J Kidney
Dis 1998;32(Supple3):S120.
54. Ritz E,Charra B,Leunissen KML, et al. How important is volume excess in the
etiology of hypertension in dialysis patients? Sem Dialysis 1999;12:296.) 6.
55. Vertes V, Cangiano JL, Berman LB, et al. Hypertension in end stage renal disease. N Eng
J Med 1991;280;978.)
76
56. Kim KE ,Onesti G, Schwartz Ab, et al.Hemodynamcs of hypertension in chronic end
stage renal disease.Circulation 1972;46:452.
57. Locatelli, F. et al. Cardiovascular disease determinants in chronic renal failure: clinical
approach and treatment. Nephrol Dial Transplant, 2001. 16(3): p. 459-68.
58. Foley, R.N. et al. Impact of hypertension on cardiomyopathy, morbidity and mortality in
end-stage renal disease. Kidney Int, 1996. 49(5): p. 137985.
59. Kalantar-Zadeh K, Block G, Humphreys MH, Kopple JD: Reverse epidemiology of
cardiovascularrisk factors in maintenance dialiysis patients. Kidney Int 2003;63: 793-808
60. Beddhu S, Kimmel PL, Ramkumar N, Cheung AK: Associations of metabolic syndrome
with inflammation in CKD: Results from the Third National Health and Nutrition
Examination Survey (NHANES).Am J Kidney Dis 2005;46: 577-586
61. Galle, J. Oxidative stress in chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant, 2001. 16(11):
p. 2135-7.
62. Stenvinkel P, Ketteler M, Johnson RJ, et al: Interleukin-10, IL-6 and TNF alfa: Important
factors in the altered cytokine network of end stage renal disease-the good, the bad and the
ugly.Kidney Int 2005;67:1216-1233.
63. Kielstein, J.T. et al. Relationship of asymmetric dimethylarginine to dialysis treatment
and atherosclerotic disease. Kidney Int Suppl, 2001. 78: p. S9-13.
64. Passauer, J. et al. Reduced agonistinduced endotheliumdependent vasodilation in uremia
is attributable to an impairment of vascular nitric oxide. J Am Soc Nephrol, 2005. 16(4): p.
959-65
65. Endemann, D.H. and E.L. Schiffrin, Endothelial dysfunction. J Am Soc Nephrol, 2004.15
(8): p. 1983-92.
66. Stehouwer, C.D. and Y.M. Smulders, Microalbuminuria and risk for cardiovascular
disease: Analysis of potential mechanisms. J Am Soc Nephrol, 2006. 17(8): p. 2106-11.
67. Hüting J, Kramer W, Reittinger J, Kuhn K, Wizemann V, Schütterle G. Cardiac structure
and function in continuous ambulatory peritoneal dialysis: in usence of blood purification and
hypercirculation. Am Heart J 1990; 119: 334-352.
68. Macdougall IC, Lewis NP, Saunders MJ, Cochlin DL, Davies ME, Hutton RD, Fox KA,
Coles GA, Williams JD. Long-term cardiorespiratory effects of amelioration of renal anemia
by erythropoietin. Lancet 1990; 335: 614.
69. Chaignon M, Chen WT, Tarazi RC, Bravo EL, Nakamoto S. Effect of hemodialysis on
blood volume distribution and cardiac output. Hypertension 1981; 3: 827-832.
70. Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK: Association of serum phosphorus
and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: A
national study. Am J Kidney Dis 1998; 31: 607- 617.
71. Floege J, Ketteler M. Vascular calcification in patients with end-stage renal disease.
Nephrol Dial Transplant. 2004 Aug;19 Suppl 5: V59-66. Review
72. Happey O, Dosguet C, Waut er MP, Waut er JL, Advanced glycat on end products,
oxidant stres and vasculer lesions. EurJ Clin Invest 1997; 27:97-108.
73. Ducloux D, Klein A, Kazory A, Devillard N, Chalopin JM. Impact of malnutrition
inflammation on the association between homocysteine and mortality. Kidney Int. 2006
Jan;69(2): 331-5.
74. Francesca Mallamacı, Carmıne Zoccalı, Gıovanni Trıpepı, Isabella Fermo, Francesco
A.Benedetto, Alessandro Catalıottı et al. Hyperhomocysteinemia predicts cardiovascular
outcomes in haemodialysis patients. Kidney Int 2002;61: 609-614.
75. Sies H. Oxidants and antioxidants. Exp Physiol 1997; 82: 291–295.
77
76. Annuk M, Zilmer M, Fellsröm B. Endothelium-dependent vasodilation and oxidative
stres in chronic renal failure: Impact on cardiovascular disease. Kidney Int 2003: 63 (84);
50-53.
77. Handelman GJ. Evaluation of oxidant stress in dialysis patients. Blood Purif 2000; 18(4):
343–349.
78. Saugstad O. Neonatal oxygen radical disease. Rec Adv Ped. 1992; 6:173-87.
79. Diplock AT, Chaleux JL, Crozier-VVilli G, Kok FS, Rice-Evans C, Roberfroid M, Stahl
W, Wina-Ribes J. Functional food sciences and defenses against reactive oxygen species. Br J
Nutr. 1998; 80:77-112.
80. Halliwel B, Gutteridge JMC. Free radicals in biology and medicine. Free Rad Res.
1998;28:672-78
81. Kavas G. Serbest radikaller ve organizma üzerine etkileri. Türkiye Klinikleri Fizyoloji
1989; 9:1-8.
82. Menache P, Piwnica A. Free radicals and myocardial protection: A surgical viewpoint,
Ann Thorac Surgery. 1989;47:939-45.
83. Meister A. Glutathione Ascorbate and cell cycle regulation FEBBS letters. 1994: 1 4.
84. Moore K, Roberts LJ. Measuremet of lipid peroxidation. Free Radic Res.1998; 28:65971.
85. Brent JA, Rumack HH. Role of Free Radicals in Toxic Hapatic Injury I. Free Radical
Chemistry. J. Clinical Toxicology. 1993; 49(4): 481 93.
86. Dizdaroğlu M. Mechansms of Oxidative DNA Damage; Lesion and Their Measurement.
Kluwer Academic/Plenum Publihers. 1999; 302: 67 87
87. Dizdaroğlu M. Chemical Determination of Free Radical-Induced Damage to DNA. J Free
Radical Biology & Medicine. 1993; 61(3): 225 42.
88. Wetberg AB, Weitzman SA, Clarck EP. Effetcs on antioxidants on antioxidant induce:
sister chromatid Exchange formation. J. Clin. nvest. 1985; 75(3):35 -7.
89. Slater TF. Free radical mechanismin tissue injury. J. Biochem. 1984; 222: 1 15
90. Tappel AL, Dillard JC. nvivo lipid peroxidation measurement via exhaled pentane and
protection by vitamin E. J. Federation proceedings 1981; 40(3):174 8.
91. Gutteridge JMC. Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of tissue damage. J.
Clin Chem.1995; 42(6):18 19
92. Chiu D, Kuypers F, Lubin B. Lipid peroxidation in human red cells. Semin Hematol. 989;
26:257-76.
93. Moncada S, Palmer RMJ, Higs EA. Nitric oxide. Physiology, patophysiology, and
pharmacology. J. Pharmacol Review 1991; 43(29): 109 37.
94. Knowles RG, Moncada S. Nitric oxide synthase in mammals. J. Biochem. 1994;
298(12):249 58.
95. Marletta MA. Nitric oxide synthase structure and mechanism. J. Biol. Chem. 1993;
268(7):123 5
96. Myatt L, Rosenfield RB, Eis ALW. Nitrotyrosine residues in placenta: Evidence of
peroxinitrite formation and action. J. Hypertension 1996; 28(21): 488-93.
97. Halliwell B. Oxygen is poisonous: The nature and medical importance of oxygen
radicals. J. Med Lab Sci. 1984; 41(3):157-62.
98. Sies H, De Groot H. Role of Reactive Oxigen Species in Toxicity. J. Toxicology. 1992;
64 (65): 547 51.
99. Halliwel B. Reactive Oxigen Species in Living Systems: Source, Biochemistry and Role
in Human Disease. J. The American Journal of Medicine. 1991; 91(3C): 14 22.
78
100. Mead J. Free radical mechanisms in lipid peroxidation and prostaglandins. Free radical
in moleculer biology. J. Aging and disease. 1984; 65(24): 53 66.
101. Reubset FAG, Veerkamp JH, Tirjbels JMF, Monnens LA. Total and peroxisomal
oxidation of various saturated and unsaturated fatty acids in rat liver, heart. J. M. Quadri
ceps. Lipids. 1992; 24(7):11 16
102. Arıcıoğlu A. Serbest oksijen radikalleri ve hücre hasar . 1994; 2(3): 139 242
103. Niki E. Antioxidants in retation to lipid peroxidation chemistry and physics of lipids.
1987; 44(6): 227 53.
104. Braughler M, Chose L, Pregenter F. Oxidation of ferraus iron during peroxidation of
lipid substrates. J. Biochemica and Biohysica Acta. 1987; 921(21): 457 64.
105. Ripine JE, Bast A, Lankharst. Lipids I, and The Oxidative Stress Study Group:
Oxidative strees in chronic obstructive pulmorary disease. J. Respir Crit Care Med. 1997;
156(26):341 7.
106. Reznick AZ, Cross CE, Hu ML, Suzuki YJ, Khwaja S, Safadi A. Modification of
plasma proteins by cigarette smoke as measured by protein carbonyl formation. J. Biochem
1992; 286(35): 607 11.
107. Mccord JM. Human disease, free radicals and the oxidant/antioxidant balance. Clin
Biochem 1993; 26(4): 351 7.
108. Dizdaroglu M. DNA and Free Radicals. Ellis Horwood, Chichester 1993; 19-39.
109. Halliwell B, Dizdaroglu M. Free radicals and the oxidant/antioxidant balance J. Free
Radical Res. 1992; 16: 75 87.
110. Aruoma OI, Halliwell B. DNA and Free Radicals: Techniques Mechanisms and
Applications. OICA International 1998; 3 26.
111. Dizdaroglu M. Oxidative damage to DNA in mammalian chromatin. J. Mutat. Res.
1992;275(35): 331 342.
112. Seven A, nci F, Civelek S, ve ark. Larenks Kanserli Olgularda Lipid Peroksidasyon ve
Antioksidan Statü Göstergelerinin Dokuda ncelenmesi.Türk ORL Ar ivi 1998; 36: 33 6.
113. Ceballos L, Triver JM, Nicole A. Age corralated modifications of cupper-zinc
superoxide dismutase and glutathione-related enzyme activies in human erytrocytes. J. Clin.
Chem. 1992; 36(1) : 66 70.
114. Valko M, Leibfritz D, Moncol J, Cronin MT, Mazur M, Telser J. Free radicals and
antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int J Biochem Cell Biol.
2007; 39(1):44-84.
115. Stamler JS, Slivka A. Biological chemistry of thiols in the vasculature and in
vascularrelated diseases. Nutr Rev. 1996; 54:1-30.
116. Steinberg D. Antioxidants and atherosclerosis. Circulation 1991; 84:1420-25.
117. Flora SJ. Role of free radicals and antioxidants in health and disease. Celi Mol Biol
(Noisy-le-grand). 2007;53(l):l-2.
118. Burton G, Traber M. Vitamin E: antioxidant activity biokinetics and bioavailability. J.
Annu. Rev. Nutr. 1990; J. 10: 357 82
119. Nakamura M, Tomita A, Nakatani H, Matsuda T, Nadano D. Antioxidant and
antibacterial genes are upregulated in early involution of the mouse mammary gland: sharp
increase of ceruloplasmin and lactoferrin in accumulating breast milk. DNA Cell Biol. 2006;
25(9):491- 500.
120.Ichikawa I, Kiyama S, Yoshioka T. Renal antioxidant enzymes: their regulation and
function. Kidney Int.1994; 45(1):1-9.
79
121. Kawamura T, Yoshioka T, Bills T, et al. Glucocorticoid activates glomerular
antioxidant enzymes and protects glomerul from oxidant injuries. Kidney Int. 1991; 40:229301.
122. Gwinner W, Landmesser U, Brandes RP, et al. Reactive oxygen species and antioxidant
defense in puromycin aminonucleoside glomerulopathy. J Am Soc Nephrol. 1997;
8(11):1722-31.
123. Vanorden HE, Hagemann TM. Deferasirox-an oral agent for chronic iron overload. Ann
Pharmacother. 2006; 40(6):1110-7.
124-)Oberley TD, Oberley LW, Slattery AF, et al. Immunohistochemical localization of
antioxidant enzymes in adult syrian hamster tissue and during kidney development. Am J
Pathol 1990; 137:199-214.
125. Köken T, Kahraman A, Serteser M, Gökçe Ç. Hemodiyaliz ve Oksidatif Stres. Kocatepe
T p Dergisi 5 (2004) Ek Say 9-13.
126. Matteucci E, Cupisti A, Caprioli R, et al. Erythrocyte transmembrane electron transfer
in haemodialysis patients. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2007; 17(4):288-93.
127. Miguel A, Miguel AI, Linares M et al. Evidence of an increased susceptibility to lipid
peroxidation in red blood cells of chronic renal failure. Nephron 50:64-5, 1988.
128. Koçak N, Toker A, Yalç n S. Erythrocyte lipid peroxidation and glutathione peroxidase
activities in patients with chronic renal failure. Med Bull stanbul, 19:69-74, 1986.
129. Seth RK, Saini AS, Aggarwal SK. Glutathione peroxidase activity and reduced
glutathione content in erythrocytes of patients with chronic renal failure. Scand J Haematol
1985; 35:201-4.
130. Annuk M, Zilmer M, Lind L, Linde T, Fellstrom B. Oxidative stres and endothelial
function in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2001: 12: 2747-52.
131. Huysmans K, Lins RL, Daelemans R, Zacheé P, De Broe ME. Hypertension and
accelerated atherosclerosis in end-stage renal diseases. J Nephrol 1998; 11:185-95.
132. Lefer DJ, Granger DN. Oxidative stress and cardiac disease. Am J Med 2000; 109: 31523.
133. Singal PK, Khaper N, Palace V, Kumar D. The role of oxidative stress in the genesis of
heart disease. Cardiovasc Res 1998;40:426-32.
134. Flora SJ. Role of free radicals and antioxidants in health and disease. Cell Mol Biol
(Noisyle- grand). 2007;53(1):1-2.
135. Sezgin N, Sezgin AT, Karabulut A, Topal E, Barutçu , Gözükara EM. Miyokard
Disfonksiyonu Olan Hastalarda Disfonksiyonun Derecesi ile Antioksidan Enzim
Düzeylerinin Karşılaştırılması . Anadolu Kardiyol Derg 2004; 4: 130-4.
136. Stenvinkel P, Alverstand A. Inflammation in end stage renal disease: sources,
consequences and therapy. Semin dial 2002; Vol 15 No 5: 329-337.
137. Docci D, Bilancioni R, Buscaroli A, Baldrati L, Capponcini C, Mengozzi S, Turci F,
Feletti C. Elevated serum levels of C-reactive protein in hemodialysis patients. Nephron
1990; 56:364-7.
138. Herbelin A, Urena P, Nguyen AT, Zingraff J, Descamps Latscha B. Elevated circulating
levels of interleukin-6 in patients with chronic renal failure. Kidney Int 1991; 39: 954-60.
139. Stenvinkel P, Heimburger O, Paultre F, Diczfalusy U, Wang T, Berglund L, Jogestrand
T. Strong association between malnutrition, inflammation, and atherosclerosis in chronic renal
failure. Kidney Int 1999; 55: 1899-911.
140. Stenvinkel P. Inflammatory and atherosclerotic interactions in the depleted uremic
patient. Blood Purif 2001; 19: 1953-61.
80
141. Mezzano D, Pais EO, Aranda E, Panes O, Downey P, Ortiz M, Tagle R, Gonzalez F, at
al. Inflammation, not hyperhomocysteinemia, is related to oxidative stres and hemostatic and
endothelial dysfunction in uremia. Kidney Int 2001; 60: 1844–1850.
142. Witko-Sarsat V, Friedlander M, Khoa TN. Advanced oxidation protein products as
novel mediators of inflammation and monocyte activation in chronic renal failure. J Immunol
1998; 161: 2524–2532.
143. Himmelfarb J, Stenvinkel P, kizler TA, Hakım RM. The elephant in uremia: Oxidant
stress as a unifying concept of cardiovascular disease in uremia. Kidney int. 2002; Vol
62:1524-38.
144. Aby-Soud HM, Khassawneh MY, Sohn JT, Murray P, Haxhiu MA, Hazen SL.
Peroxidases inhibit nitric oxide(NO)-dependent broncodilation: development of a model
describing NO–peroxidase interactions. Biochemistry 2001; 40: 11866–11875.
145. Zhang R, Brennan ML, Fu X, Aviles RJ, Pearce GL, Penn MS, Topol EJ, Sprecher DL,
at al. Association between myeloperoxidase levels and risk of coronary artery disease. JAMA
2001; 286: 2136–2142.
146. Locatelli F, Canaud B, Eckard KU, Stenvinkel P, Wanner C, Zocalli C. Oxidative stres
in end-stage renal disease: an emerging threat to patient outcome. Nephrol Dial Transplant
2003; 18: 1272–1280.
147. Hidehuro Matsuaka. Endothelial dysfunction associated with oxidative stres in human.
Diabetes Res Clin Pract 2001; 54: S65-2.
148. Drexler H. Endothelial dysfunction: clinical implications. Prog. Cardiovasc. Dis 1997;
39: 287–324.
149. Morris ST, Jardine AG. The vascular endothelium in chronic renal failure. Journal of
Nephrology.2000; 13(2): 96-105.
150. Wever RM, Luscher TF, Cosentino F, Rabelink TJ. Atherosclerosis and the two faces of
endothelial nitric oxide synthase. Circulation 1998; 97: 108–112.
151. Laursen JB, Somers M, Kurz S, McCann L, Warnholtz A, Freeman BA, Tarpey M,
Fukai T, et al. Endothelial regulation of vasomotion in apoE-deficient mice: implications for
interactions between peroxynitrite and tetrahydrobiopterin. Circulation 2001; 103: 1282–
1288.
152. Heinecke JW. Oxidants and antioxidants in the pathogenesis of atherosclerosis:
implications for the oxidized low density lipoprotein hypothesis. Atherosclerosis 1998;
dependent vasodilation 141: 1–15.
153. Forstermann U, Boissel J.P, Kleinert H. Expressional control of the ‘constitutive’
isoforms of nitric oxide synthase (NOS I and NOS III).FASEB J 1998;12: 773–790.
154. Holvoet P, Collen D. Oxidation of low density lipoproteins in the pathogenesis of
atherosclerosis. Atherosclerosis 1998; 137: 33–38.
155. Usui M, Matsuoka H, Miyazaki H, Ueda S, Okuda S, Imaizumi T. Endothelial
dysfunction by acute hyperhomocysteinaemia: restoration by folic acid. Clin. Sci 1999;
96: 235–239.
156. Leiper J, Vallance P. Biological significance of endogenous methylarginines that
inhibit nitric oxide synthases. Cardiovasc. Res 1999; 43: 542–8.
157. Annuk M, Lind L, Linde T, Fellstrom B. Impaired endothelium in renal filure in
humans. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 302-6.
158. Levey, A.S. et al. Controlling the epidemic of cardiovascular disease in chronic renal
disease: what do we know? What do we need to learn? Where do we go from here? National
81
Kidney Foundation Task Force on Cardiovascular Disease. Am J Kidney Dis, 1998. 32(5): p.
853-906.
159. Ceballos-Picot I, Witko-Sarsat V, Merad-Boudia M et al.Glutathione antioxidant system
as a marker of oxidative stressin chronic renal failure. Free Radic Biol Med 1996; 21:845–853
160. Witko-Sarsat V, Friedlander M, Nguyen Khoa T et al. Advanced oxidation protein
products as novel mediators of inflammation and monocyte activation in chronic renal failure.
J Immunol 1998; 161: 2524–2532 161. Vaziri ND. Effect of chronic renal failure on nitric
oxide metabolism. Am J Kidney Dis 2001: 38 (4): 74-79.
161. Vaziri ND. Effect of chronic renal failure on nitric oxide metabolism. Am J Kidney Dis
2001: 38 (4): 74-79.
162.Descamps-Latscha B, Dru¨eke T, Witko-Sarsat V. Dialysisinduced oxidative stress:
biological aspects, clinical consequences, and therapy. Semin Dial 2001; 14: 193–199
163. Sies H. Oxidants and antioxidants. Exp Physiol 1997; 82: 291–295
164. Pryor WA. Oxy-radicals and related species: their formation, lifetimes and reactions.
Annu Rev Physiol 1986; 48: 657–667
165. Canaud B, Cristol JP, Morena M, Leray-Moragues H, Bosc JY, Vaussenat F. Imbalance
of oxidants and antioxidants in haemodialysis patients. Blood Purif 1999; 17: 99–106
166. Ioannis Karamouzis, Pantelis A. Sarafidis, Michael Karamouzis, Stavros Iliadis,
Anna-Bettina Haidich, Athanasios Sioulis, Athanasios Triantos, Norma Vavatsi Christaki,
Dimitrios M. Grekas, Am J Nephrol 2008;28:397–404 DOI: 10.1159/000112413
167. Guy Bibi, Yaakov Green, and Rafael M Nagler. Therapeutic Apheresis and Dialysis
12(2):164–170 doi: 10.1111/j.1744-9987.2008.00564.x © 2008 The Authors Journal
compilation © 2008 International Society for Apheresis
168. Cooke JP. Does ADMA cause endothelial dysfunction? Arterioscler Thromb Vasc Biol
2000; 20: 2031–2037
169. Ozden M, Maral H, Akaydin D, Cetinalp P, Kalender B. Erythrocyte glutathione
peroxidase
activity, plasma malondialdehyde and erythrocyte glutathione levels in
hemodialysis and CAPD patients. Clin Biochem. 2002; 35(4):269-73.
170. Avissar N, Ornt BA, Yagil Y, Horowitz S. Human kidney proximal tubules are the main
source of plasma glutathione peroxidase. Am J Physiol 1994; 266: 367-75.
171. Yilmaz MI, Sağlam M, Cağlar K et al. The determinants of endothelial dysfunction in
CKD: oxidative stress and asymmetric dimethylarginine. Am J Kidney Dis 2006; 47: 42–50
172.Brownlee M: Biochemistry and molecular cell biology of diabetic
complications. Nature 414 : 813 –820, 2001[CrossRef][Medline]
173. Nishikawa T, Edelstein D, Du XL, Yamagishi S-i, Matsumura T, Kaneda Y, Yorek MA,
Beebe D, Oates PJ, Hammes H-P, Giardino I, Brownlee M: Normalizing mitochondrial
superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage. Nature 404 : 787 –
790, 2000[CrossRef][Medline]
174. Dobashi K, Ghosh B, Orak JK et al. Kidney ischemia-reperfusion:modulation of
antioxidant defenses. Mol Cell Biochem 2000; 205: 1–11.
175. Dounousi E, Papavasiliou E, Makedou A et al. Oxidative stress is progressively
enhanced with advancing stages of CKD. Am J Kidney Dis 2006; 48: 752–760.
176. Lahera V, Goicoechea M, de Vinuesa SG et al. Oxidative stress in uremia:the role of
anemia correction. J Am Soc Nephrol 2006; 17(Suppl 3): S174–S177.
177. Berl T, Henrich W. Kidney-heart interactions: epidemiology, pathogenesis, and
treatment. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 8–18.
178. Fried LF, Shlipak MG, Crump C et al. Renal insufficiency as a predictor of
82
cardiovascular outcomes and mortality an elderly individuals. J Am Coll Cardiol 2003; 41:
1364–1372.
179. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC et al. Kidney disease as a risk factor for
development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association
Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical
Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Hypertension 2003; 42: 1050–1065.
180. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC et al. Kidney disease as a risk factor for
development of cardiovascular disease. A statement from the American Heart Association
Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical
Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Hypertension 2003; 42: 1050–1065 15.
Vanholder R, Massy Z, Argiles A et al. Chronic
181. Dru¨ eke T, Witko-Sarsat V, Massy Z et al. Iron therapy, advanced oxidation protein
products, and carotid artery intima-media thickness in end-stage renal disease. Circulation
2002; 106: 2212–2217
182. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM: The elephant in uremia: Oxidant
stress as a unifying concept of cardiovascular disease in uremia. Kidney Int 62: 1524–1538,
2002
183. Zoccali C, Benedetto FA, Maas R, et al. Asymmetric dimethy-larginine, C-reactive
protein, and carotid intima-media thickness in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol
2002; 13: 490-496
184. . Strozecki P, Kozlowski M, Kurowski R, Stefanska A, Odravaz-Sypniewska G, Serafin
Z,Lasek W, Nartowicz E, Kubica J, Manitius J. Cardiovascular system in patients in different
stages of chronic kidney disease.Pol Merkur Lekarski. 2006 Aug;21(122):125-9; discussion
130-1
185. .Kutyrina IM, Rudenko TE, Shvetsov MIu, Kushnir VV. Risk factors of vascular
complications in patients at a predialysis stage of chronic renal failure. Ter Arkh.
2006;78(5):45-50
186. Smirnov AV, Petrishchev NN, Panina IIu, Rumiantsev ASh, Degtereva OA, Tugusheva
FA, Menshutina MA. Glomerular filtration rate is an indicator of endothelial function at early
stages of chronic kidney disease. Ter Arkh. 2007;79(6):25-30
187. Young EW, Carroll LE, Wolfe RA. Trends in comorbidity and residual renal function in
patients starting treatment for endstage renal disease. J Am Soc Nephrol 1995; 6: 897.
188. Gordon SM. Pyrogenic reactions in patients receiving conventional, high-efficiency or
high-flux hemodialysis treatments with bicarbonate dialysate containing high concentrations
of bacteria and endotoxin. Int Soc Nephrol 1992; 2: l436-l444.
189. Kato A, Odamaki M, Takita T, Maruyama Y, Kumagai H, His-hida A. Association
between interleukin-6 and carotid atherosclerosis in hemodialysis patients. Kidney Int 2002;
61: 1143-1152.
190. Stenvinkel P, Heimburger O, Jogestrand T. Elevated interleukin-6 predicts progressive
carotid artery atherosclerosis in dialysis patients: association with Chlamydia pneumoniae seropositivity. Am J Kidney Dis 2002; 2: 274-282.
191. .L.F. Ramos, T.A. Ikilzer, J. Himmelfarb,* Vanderbilt University Medical Center,
Nashville, TN; *Maine Medical Center, Portland, ME. Journal of Investigative Medicine: 1
january 2007-Volume 55-issue 1-p S272
192. Liao Y Cooper RS, McGee DL, Mensah G, Ghali JK. The relative effects of left
ventricular hypertrophy, coronary artery disease, and ventricular dysfunction on survival
among black adults JAMA 1995; 273:1529-.7.
193. Pawlak K, Pawlak D, Mysliwiec M. Method of dialysis therapy and selected markers of
83
oxidative stress and endothelial injury in patients with chronic renal failure. Pol Arch Med
Wewn. 2005 Jan;113(1):21-6.
194. Dhalla, AK, Singal, PK. Antioxidant changes in hypertrophied and failing guinea pig
hearts. Am J Physiol 1994; 266:H1280.
195. Hill, MF, Singal, PK. Right and left myocardial antioxidant responses during heart
failure subsequent to myocardial infarction. Circulation 1997; 96:2414.
196. Lebovitz, RM, Zhang, H, Vogel, H, et al. Neurodegeneration, myocardial injury, and
perinatal death in mitochondrial superoxide dismutase-deficient mice. Proc Natl Acad Sci U S
A 1996; 93:9782.
197. Khaper, N, Singal, PK. Effects of afterload-reducing drugs on pathogenesis of
antioxidant changes and congestive heart failure in rats. J Am Coll Cardiol 1997; 29:856.
198. McMurray, J, McLay, J, Chopra, M, et al. Evidence for enhanced free radical activity in
chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease. Am J Cardiol 1990;
65:1261.
199. McMurray, J, Chopra, M, Abdullah, I, et al. Evidence of oxidative stress in chronic
heart failure in humans. Eur Heart J 1993; 14:1493.
200. Belch, JJ, Bridges, AB, Scott, N, Chopra, M. Oxygen free radicals and congestive heart
failure. Br Heart J 1991; 65:245.
201. Diaz-Velez, CR, Garcia-Castineiras, S, Mendoza-Ramos, E, Hernandez-Lopez, E.
Increased malondialdehyde in peripheral blood of patients with congestive heart failure. Am
Heart J 1996; 131:146.
202. Keith, M, Geranmayegan, A, Sole, MJ, et al. Increased oxidative stress in patients with
congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1998; 31:1352.
203. Nishiyama, Y, Ikeda, H, Haramaki, N, et al. Oxidative stress is related to exercise
intolerance in patients with heart failure. Am Heart J 1998; 135:115.
204. Zoccali C, Benedetto FA, Mallamaci F, Tripepi G, Giacone G, Cataliotti A, Seminara G,
Stancanelli B, Malatino LS. JAm Soc Nephrol. 2004 Apr;15(4):1029-37
84