Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri

Transkript

HORMONAL TEDAVİLERE DİRENÇLİ
PROSTAT KANSERİ
Dr. Mustafa KAPLAN
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi
Üroloji Anabilim Dalı
Edirne
HER YÖNÜ İLE ÜROLOJİ:
ESKİŞEHİR BÖLGE TOPLANTISI
Serum testosteron düzeyinin kastre
seviyede olmasına rağmen progresyon
gösteren hastalık
•
Hormonal tedavi
•
Serum testosteronu kastre düzeyde
•
Hastalık progresyonu göstergeleri (PSA/metastaz)
•
1 hafta ara ile bakılan 3 PSA değerinde PSA nadir’e göre %50’den fazla
artış (PSA>2 ng/ml)
•
Antiandrojen kesilmesi veya ikincil hormonal tedavilerin yapılması
•
İkincil hormonal tedavilere rağmen PSA progresyonu
•
Kemik lezyonlarında artış: Yeni veya daha öncekilere ilave lezyonların
görülmesi
•
Viseral lezyonların olması veya ≥ 2cm lenf nodu varlığı
• Medikal
• Cerrahi
• <50 ng/dL
Hormonal
Tedavi
18-24 ay
Kastrasyona Dirençli
Hastalık
exitus
12-24 ay
Kemik metastazı olanlarda ortanca 40 ay
Kemik metastazı olmayanlarda ortanca 68 ay
•Oefelin MG et al. Survival of patients with hormone refractory prostate
cancer in the prostate specific antigen era. J Urol, 171:1525-1528, 2004.
HORMONAL TEDAVİLERE DİRENCİN
MOLEKÜLER MEKANİZMASI
Öngörülen moleküler mekanizmalar
ADT
1.
Adrenal steroidlerden
androjen sentezi
*** Androjen reseptör
genindeki değişiklikler
2. Mutasyon
3. Amplifikasyon
4. Androjen reseptörünün
androjenik uyarıdan
bağımsız aktivasyonu
(Ligand-independent)
5. Koaktivator sayısında artış
6. Alternatif sinyal yolları
(Androjen Reseptörü dışı
yolaklar)
7. Antiapoptotik genler
8. İntratumoral androjen
yapımı ve buna bağlı
Androjen Reseptör uyarısı
ve aktivasyonunun devamı
Kastrasyon sonrası intraprostatik
androjen ve önemi
Dolaşımda
kastre
düzeyde
testosteron
≠
Prostat içinde
DHT olmaması
• Serum T’un kastre düzeyde olmasına rağmen intraprostatik DHT
düzeyinin hormonal tedavi almamış kişilerdekinin yaklaşık %10-25’i
kadar olduğu görülmüştür.
Nishiyama T et al. The influence of androgen deprivation therapy on
dihydrotestosterone levels in the prostatic tissue of patients with prostate
cancer.
Clin Cancer Res 10:7121-7126, 2004.
• Bu miktarın da AR aktivasyonu ve gen ekspresyonu için yeterli
olduğu ve epitelial ve stromal hücrelerde protein sentezinin doku
DHT seviyesi ile doğrudan ilişkili olduğu gösterilmiştir.
Geller J et al. Relationship between human prostatic epitelial cell protein
synthesis and tissue dihydrotestosterone level. Clin Endocrinol (Oxf)
26:155-161, 1987.
• Hipotez: Kolesterol ve progesterondan de novo intratumoral
androjen sentezi.
• Prostat tümörü içinde steroid yapımının olduğu (intracrine
steroidogenesis) ve bu şekilde intratumoral androjen varlığının
devam ettiğini ve AR genlerinin aktive olabildiğini savunmaktadırlar.
Tümör derecesi ve kastrasyona cevap arasında ilişki
olduğu gösterilmiştir.
Kastrasyon sonrası doku DHT düzeyi
Gleason skor 6 tümörlerde %80 azalma
Gleason skor 7-10 arasında %60 azalma
PROGNOZ
•
Hasta ile ilgili faktörler
•
Tümör yükünü gösteren faktörler
•
Kanserin biyolojik davranışını gösteren faktörler
– Yaş
– Performans durumu
– Hemoglobin
–
–
–
–
Kemik metastazı yaygınlığı
PSA
Alkalen fosfataz
Dolaşımdaki tümör hücre sayısı
– Laktat Dehidrogenaz (LDH)
– Gleason skoru
– PSA ikiye katlanma süresi
PSA ikiye katlanma süresi
PSA ikiye katlanma süresi 4.7 ayın altıda olanlarda
ortalama yaşam süresi 16 ay (medyan 10.5 ay) iken 4.7 ay
ve üzeri olanlarda 31.7 ay (medyan 31.4 ay) olarak
bulunmuştur.
PSA ikiye katlanma süresi 4.7 ayın altında olanlarda
hormona direnç gelişme süresi 26.8 iken 4.7 ay ve
üzerinde olanlarda 70 ay olarak bulunmuştur.
Hormonal tedavilere dirençli metastatik prostat
kanserinde bağımsız değişken olarak önemli bir
prognotik faktör olduğu gösterilmiş.
PSA ikiye katlanma süresi
70 gün ve altı
70 gün üstü
PSA ikiye katlanma süresi uzun olanlarda daha uzun
sağ kalım süresi saptanmış.
Dolaşımdaki Tümör Hücre Sayısı
(Circulating Tumor Cell-CTC)
NOMOGRAMLAR
www.nomograms.org
TEDAVİ
Non-metastatik
“Hormonal Tedavilere
Dirençli Prostat
Kanseri”
• PSA nüksü
• Metastaz yok
Metastatik
“Hormonal Tedavilere
Dirençli Prostat
Kanseri”
• Kemik veya yumuşak
doku metastazları
• PSA yükselişi
LHRH agonisti
LHRH agonisti
+
Antiandrojen
Antiandrojen ilavesi
Antiandrojenin
kesilmesi
İKİNCİL HORMONAL TEDAVİLER
• Adrenal enzim inhibitörleri
• Ketokonazol
• Kortikosteroidler
• Östrojen
• Dietilstilbestrol (DES)
KEMOTERAPİ
Kemoterapi yapılması gereken hastalar
Nodal metastaz
Visseral metastaz
Kemik metastazı
“Lokal progresyon gösteren tümörlerde veya
metastaz olmadan PSA artışı olan hastalarda
kemoterapi başlanmasına gerek yoktur.”
• Kemoterapi ile ilgili sıkıntı yaratan en
önemli konular;
• Genelde ileri yaşta hastalar
• Komorbid hastalıklar sık
• Azalmış kemik iliği rezervi
• 1990’lı yıllara kadar primer hedefi palyatif
etkinlik olan faz II çalışmalar yapılmıştır.
• Bu çalışmalar ile ciddi toksik etkileri görülen
siklofosfamid, doksorubisin gibi ilaçların yerini
nisbeten az toksik etkisi ile Mitoksantron
almıştır.
• Mitoksantron’un faz II çalışmalarından
sonra kortikosteroid ajanlar ile
karşılaştırmalı faz III çalışmaları
yapılmıştır.
2004 yılına kadar önemli 3 faz III çalışma
Çalışmacı ve
Çalışma Yılı
İlaç
Hasta sayısı
Hasta Özellikleri
Primer Hedef
Sonuç
Tannock, 1996
Mitoksantron+
Prednizon
vs
Prednizon
-161 hasta,
-MP koluna daha önce P
alan hastalarda alındı
-Tümü ağrı semptomlu
Ağrı Palyasyonu
MP= %29
P= %12
(p=0.01)
Kantoff, 1999
(CALGB 9182)
Mitoksantron
+Hidrokortiz. vs
Hidrokortizon
-242 hasta,
-Hastaların %30’u
semptomsuz
Genel Sağ Kalım
MH=12.3 ay
H=12.6 ay
p>0.05
Mitoksantron+
Prednizon
vs
Prednizon
-120 hasta
-Hastaların tümü
semptomsuz
Tedavi
Başarısızlık
Süresi
(Tümör çapında
artma, yeni lezyon
belirmesi)
MP=8.1 ay
P=4.1 ay
(p = 0.017)
(Genel sağ
kalım
değişmedi)
Berry, 2002
Kemoterapi ile 2004 yılına kadar yapılan
faz III çalışmalardan çıkan sonuçlar
– Kemoterapi ile ağrı azaltılabilir (%30 civarında)
– Yaşam kalitesi arttırılabilir
– PSA düzeylerinde anlamlı azalmalar sağlanabilir
– Yaşam sürelerinde anlamlı farklılık elde edilemez
• 2004 yılında Dosetaksel ile yapılan 2 faz III
çalışmanın sonuçları hormonal tedavilere
dirençli metastatik prostat kanserinde yeni
bir döneme girilmesini sağladı.
SWOG 99-16
TAX 327
SWOG 99-16
• Hormona dirençli metastatik 674 hasta
Alım kriterleri;
–
–
–
–
–
Hormonal tedavi altında lezyonlarda progresyon
En az 7 günlük aralarla yapılan ölçümlerde PSA artışı
Uygun renal, hepatik, kardiyak fonksiyonlar
Uygun performans durumu (2 veya ağrı nedeniyle 3)
Tromboflebit, tromboemboli, plevral effüzyon ve asid
öyküsü olmayan
– LH-RH agonisti devam edildi. Bifosfonatlat kesildi.
SWOG 99-16
R
A
N
D
O
M
İ
Z
A
S
Y
O
N
Estramustin 280mg (1-5gün)
+
Dosetaksel 60mg/m² (2.gün )
+
Warfarin ve Aspirin (Hergün)
Mitoksantron 12mg/m² (1.gün)
+
Prednizon 10mg/gün (1-21gün)
q/21gün
(Max.12 kür)
q/21gün
(Max.144 mg/m² mitoksa.dozu)
SWOG 99-16
• Primer Hedef: Genel sağ
kalım
• İkincil Hedef: TTP, tümör
yanıtı ve PSA düşüşü
• Ağrı azalmasına bakılmış
ancak yaşam kalitesine
bakılmamış
• Hasta özellikleri dengeli
dağıtılmış
SWOG 99-16
SWOG 99-16
Diğer Sonuçlar
Progresyonsuz
sağ kalım
≥%50 PSA
azalması
Ağrı azalması
DE
MP
p değeri
6.3 ay
3.2 ay
0.02
%50
%27
<0.001
Değerler bildirilmemiş. Ancak anlamlı fark olmadığı
belirtilmiş
SWOG 99-16
Toksisite (DE>MP)
• kardiyovasküler
olaylar,
• bulantı-kusma,
• infeksiyon,
• metabolik olaylar,
• nörolojik olaylar
SWOG 99-16
Araştırıcıların sonuç yorumu
“Artan toksisite pahasına yaşam süresinde DE ile
anlamlı uzama sağlanmıştır. Katkı ve yan etkileri iyi
düşünülerek kullanılmalı”
TAX 327
• Toplam 1003 hasta
• Alım kriterleri;
• En az 7 günde 3 kez ardı ardına PSA yükselmesi
• Fizik muayene veya radyolojik/diğer görüntüleme ile progresyon
• Performans durumu uygun (Karnofsky 60 ve üstü)
• Beyin veya leptomeningeal tutulumu olmayan
• Nöropati veya diğer ciddi komorbiditeler olmayan
• Kalp fonksiyonları normal, karaciğer, kemik iliği ve böbrek
fonksiyonları yeterli olanlar
TAX 327
R
A
N
D
O
M
İ
Z
A
S
Y
O
N
Dosetaksel 75mg/m² (1.gün )
+
Prednizon 10mg/gün(1-21gün)
q/21gün
(Max.10 kür)
Dosetaksel 30mg/m²(1,8,15,22,29)
+
Mitoksantron 12mg/m²(1.gün)
+
q/42gün
(Max 5 kür)
q/21gün
(Max.120 mg/m² mitoksa. dozu)
TAX 327
• Birincil hedef:
– Genel sağ kalım süresi
• İkincil hedef:
–
–
–
–
Tümör yanıt oranı,
Ağrı düzelmesi,
Yaşam kalitesi,
%50’den fazla PSA
düşüş oranı
• Hasta özelliklerinin
dağılımı dengeli
TAX 327
TAX 327
Median
OS
Hazard
ratio
P value
Doc q3w
19.2
0.79
0.004
Doc weekly
17.8
0.87
0.086
Mitoxantrone
16.3
–
–
TAX 327
Dosetaksel
3 Haftalık
Dosetaksel
Haftalık
Mitoksantron
Medyan Sağ Kalım
(ay)
18.9
p=0.009
17.4
p=0.36
16.5
Tümör Yanıt Oranı
%12
p=0.11
%8
p=0.59
%7
Ağrı Yanıt Oranı
%35
p=0.01
%31
p=0.08
%22
Yaşam Kalitesi Yanıt
Oranı
%22
p=0.009
%23
p=0.005
%13
%50’den fazla PSA
azalması oranı
%45
p<0.001
%48
p<0.001
%32
Dosetaksel kolları birlikte değerlendirildiğinde yaşam süresi Mitoksantron kolundan daha
uzun (p=0.04)
TAX 327
Toksisite (D)
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
nötropeni
halsizlik
alopesi
tırnak değişiklikleri
nöropati
tat değişikliği
stomatit
terleme
perifaral ödem
epistaksis
Toksisite (M)
– kardiyotoksisite
TAX 327
Araştırıcıların sonuç yorumu
“Kemoterapi, hormona dirençli prostat kanserli
hastalarda yaşam süresini uzatabilmektedir. Bu
hastalarda, Dosetaksel+Prednisone tercih edilen ilaç
olmalıdır”
METASTATİK HASTALIKTA
İKİNCİ SEÇENEK KEMOTERAPİ
YENİ GELİŞTİRİLEN İLAÇLAR
Antiandrojen ilaçlar
Abiraterone asetat
Hem adrenal hem de tümör hücrelerinin de novo androjen
sentezini inhibe etmektedir.
Pregnenolone
↓
17α -hidroksilaz
17OH Pregnenolone
↓
c17,20-lyase
DHEA
Abiraterone
Abiraterone asetat
• Faz I çalışma sonuçlarına göre farklı hormonal
manuplasyonlar uygulanan, hormonal tedavilere
dirençli metastatik prostat kanserli hastaların
%57’sinde PSA’da %50’den fazla düşme görülmüştür.
Attard G et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17,
abiraterone asetat, confirms that castration-resistant prostate cancer
commonly remains hormone driven. J Clin Oncol. 26:4563-4571, 2008.
Abiraterone asetat
• Faz II çalışmaya ait ön sonuçlar açıklandı.
• Dosetakselli kemoterapi sonrası progresyon gösteren
hastaların %48’inde PSA’da %50’den fazla düşme
görüldü. Hastaların %38’inde ise radyolojik bulgularda
parsiyel düzelme saptanmıştır.
Danila DC et al. Preliminary phase II results of abiraterone acetate in
patients with castration resistant metastatic prostate cancer after failure of
docetaxel-based chemotherapy (abstract 3). Presented at the ASCO 2008
Genitourinary cancers Symposium: February 14-16, Sanfrancisco, CA, USA
Endothelin-1 - ZD 4054, Atrasentan
- Samarium
Targeting bone Rx-pharms
Rank-L axis - Denosumab
Targeting angiogenesis
Yeni geliştirilen
ilaçlar
- Bevacizumab
- VEGF-Trap
- ZD 64 74
Targeting IL6
Centocor
Targeting AR
Abiraterone
Vitamin D analog
DN-101 (calcitriol)
Targeting IGF-R
Anti-IGF-R
Alkylating agent
Satraplatin
Vaccines
APC 8015 (Provenge)
GVAX
…
M
İ
R
E
D
E
R
Ü
K
K
E
TEŞ

Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri

Transkript

Benzer belgeler

Prostat kanseri nedir? - EAU Patient Information