FOSFOLiPiDLERiN SENTEZi

Dr.Gülden Baskol
FOSFOLIPIDLERIN SENTEZI
Ana
membran
fosfolipidleri,
gliserofosfolipidler
ve
sfingolipidlerdir.
Gliserofosfolipidler
diger adi fosfogliseridler membran lipidlerindendir. Gliserolün 1. ve 2. karbonlarina yag
asitleri ester bagi ile baglanmistir. Gliserolün 3. karbonunda ise oldukça polar ve yüklü
(iyonik)
bir
grup,
fosfodiester
bagi
ile
baglanmistir.
Örnegin
fosfatidilkolin
veya
fosfatidiletanolaminde sirasiyla kolin ve etanolamin polar gruplardir. Bu gruplara yüklü bas
kismi denir. Diger fosfolipidlerde oldugu gibi yüklü bas kismi gliserole fosfodiester bagi ile
baglanmistir. Fosfat gruplari nötral pH’da negatif yüklüdür. Fosfolipidler fosfodiester
köprüsü ile diaçilgliserole ya da sfingozine baglanmis bir alkolden olusan polar ve iyonik
bilesiklerdir. Yag asitleri gibi, fosfolipidlerde doga da amfipatiktirler. Yani, her biri
hidrofilik bir basa (fosfat grubu ve ona bagli serin, etanolamin, kolin v.b.) ve uzun hidrofobik
bir kuyruga (iki yag asidi içerir) sahiptir. Polar alkol gruplari, negatif yüklü (fosfatidil
inozitol), nötral yüklü ( fosfatidil serin), pozitif yüklü ( fosfatidil kolin ve fosfatidil
etanolamin)
olabilir.
Bütün
bu
özellikler
fosfolipidlerin
bulundugu
membranin
yüzey
özelliklerini etkiler. Gliserolün 1. karbonundaki yag asidi genellikle 16 veya 18 karbonlu
doymus yag asididir. Gliserolün 2. karbonundaki yag asidi ise genellikle 18 ile 20. karbonlar
arasinda çift baga sahip doymamis yag asitleridir. Ayni hücre veya dokuda farkli
gliserofosfolipidler
bulunabilir.
Fosfatidik
asit
alkol
grubu
içermez.
Fosfolipidler,
düz
endoplazmik retikulumda sentez edilirler. Buradan golgiye ve daha sonra da organellerin
membranina veya plazma membranina tasinirlar ya da ekzositoz ile hücreden salinirlar.
Iki sinif fosfolipid vardir. Bunlar, molekülün omurgasi olarak gliserolün yer aldigi grup ve
sfingozin içeren gruplardir. Her iki grupda, membranin bir bileseni olarak bulunur. Ancak
gliserol içeren fosfolipidlerin vücutta ek olarak baska rolleri de vardir. Örnegin safranin
esansiyel bilesenidir (kolesterolün çözünmesini saglar), bazi proteinlerin hücre membranina
tutunmasini saglar. Memran boyunca yayilan sinyal geçisinde yer alirlar ve akciger
sürfaktaninin bir bilesenidir. Fosfogliseridler fosfolipidlerin ana sinifini olusturur. Hepside
fosfatidik asit (FA) içerir. Fosfatidik asit üzerindeki fosfat grubu alkol grubu içeren bir bilesik
ile esterlesebilir. Örnegin;
FA+ Serin → Fosfatidilserin
FA+Etanolamin → Fosfatidiletanolamin
FA+ Kolin → Fosfatidilkolin
FA+Gliserol →Fosfatidilgliserol
FA+Inositol → Fosfatidilinositol
1
Dr.Gülden Baskol
Iki molekül FA, fosfat gruplarinin aracigiyla ek bir gliserol molekülü ile esterlesirse olusan bu
bilesik kardiyolipin olarak adlandirilir. Kardiyolipin, oldukça antijeniktir. Mitokondri iç
membrani ve bakteri membraninin önemli bir bilesenidir.
Bir fosfogliseridin 1. veya 2. karbonuna bagli yag asidi kopartilirsa bir lizofosfogliserid
olusur (örnegin lizolesitin gibi).
Bir yag asidi, gliserol molekülünün 1. karbonu ile ester bagi ile degil de eter bagi ile birlesirse
plazmalogen
meydana
gelir.
Fosfatidaletanolamin,
fosfatidiletanolamine
benzer
bir
plazmalogendir. Kalpte bulunan fosfolipidlerin yaklasik yarisi plazmalogendir. Bu eter
fosfolipidlerinin fonksiyonlari tam olarak anlasilamamistir. Fosfolipidler, fosfolipaz denilen
enzimlerle yikilir. Bu enzime, eter bagi dirençlidir. Belki de bu özellik, membran lipidlerinde
önemli rol oynayabilir. En azindan bir eter lipid olan platalet aktive eden faktör (PAF),
kuvvetli bir moleküler sinyalci olarak görev alir. Plateletlerden serotonin salinimini ve platelet
agregasyonunu aktive eder. Lökositlerden salinir. Ayrica, karaciger, düz kas, kalp, uterus,
akciger dokusunda önemli rol oynar. Özelliklede inflamasyon ve alerjik cevapta rol oynar.
Sfingolipidler: Membran lipidlerinin ikinci büyük sinifini olusturur. Bunlarda bir polar bas
grubu ve 2 nonpolar grup içerirler. Fakat gliserofosfolipidlerden farkli olarak gliserol
içermezler. Bunun yerine uzun zincirli bir amino alkol olan sfingozin ve onun türevleri yer
alir. Polar bas grubu, glikozik bag veya fosfodiester bagi ile moleküle baglanir. Sfingozin
molekülünde 1, 2 ve üçüncü karbonlar yapisal olarak gliserofosfolipidlerin 3 karbonu ile
analogtur. Sfingozinin 2. karbonundaki (–NH2 ) grubuna, yag asidi amid bagi ile baglandigi
zaman
olusan
bilesige
seramid
denir.
Seramid
glikolipidlerin
bir
öncül
maddesidir.
Sfingozinin 1. karbonundaki alkol grubu fosfokolin ile esterlesirse sfingomiyelin meydana
gelir. Sfingomiyelin sinir liflerindeki miyelinin önemli bir bilesenidir.
Fosfolipidlerin Sentezi:
Fosfolipidler, iki basamakta sentezlenir. Birinci basamak, triaçilgliserol senteziyle ortaktir. Lgliserol 3- fosfatin 1. ve 2. karbonu, yag açil gruplari ile esterifiye edilir. 2. basamakta ise,
polar bas grubu, spesifik kinazlar aracigi ile fosfodiester bagi ile moleküle eklenir. Iki (–OH)
grubu, fosfodiester bagi ile birlestirilir. Bu (–OH)’lerden biri polar bas grupta bulunan (–
OH) grubu, digeri de gliserolün 3. karbonundaki (–OH) grubudur. Bu sirada H2 O açiga
çikar.
2
Dr.Gülden Baskol
Sekil 1: Gliserofosfolipidlerin olusumu.
Fosfolipidlerin
sentezinde,
sitidindifosfatin
(CDP),
moleküle
yapismasi
ile
aktivasyon
meydana gelir. CDP, ya diaçilgliserole yapisir (CDP-diaçilgliserol olusur) ya da bas grubunun
(–OH) kismina yapisir. Her iki durumda da olusan bu bilesikler aktiflesmis bir ara madde
durumundadir. Bu yapisma sirasinda da, diger (–OH) grubu ile CMP hemen yer degistirir ve
sonuç olarak gliserofosfolipid olusur. Sitozinmonofosfat (CMP) fosfogliserit sentezinde bir
3
Dr.Gülden Baskol
yan ürün olarak olusur. Ökaryotik hücreler her iki yolu da kullanirken, prokaryotik hücreler
sadece ilk yolu (CDP, diaçilgliserole yapisir) kullanir.
Sekil 2: Fosfolipidlerin olusumunda CDP’nin rolü.
Sitidin nükleotidlerinin lipid biyosentezinde kullanildigini ilk kez 1960’li yillarda Eugena P.
Kennedy bulmustur.
E. Coli, fosfolipidlerin sentezi sirasinda CDP-diaçilgliserolü kullanir. E. Coli’de, fosfatidik
asit, CTP ile kondense olur ve sonuç olarak CDP-diaçilgliserol olusur. Bu reaksiyonda
pirofosfat açiga çikar. Daha sonra CMP, gliserol 3-fosfatin 1. karbonundaki (–OH) grubu ile
veya serinin (–OH) grubu ile yer degistirir (nükleofilik yapisma). Sirasiyla fosfatidilgliserol 3fosfat ve fosfatidilserin meydana gelir. Daha sonra fosfatidilgliserol 3-fosfattan fosfat
4
Dr.Gülden Baskol
monoesteri (Pi)’nin ayrilmasi ile fosfatidilgliserol meydana gelir. Bu reaksiyonu, fosfatidil 3fosfat
fosfataz
katalizler.
Fosfatidilgliserol
ve
fosfatidilserin,
bakterilerdeki
membran
lipidlerinin öncül maddeleridir. Fosfatidilserinden, fosfatidilserin dekarboksilaz enzimi ile
fosfatidiletanolamin meydana gelir. Bu sirada CO2 açiga çikar. Iki molekül fosfatidilgliserol,
bas gruplarindan birlesir ve gliserolün açiga çiktigi bir reaksiyon ile kardiyolipin meydana
gelir.
Ökaryotlar,
CDP-diaçilgliserolden
fosfolipidler;
fosfatidilgliserol,
mekanizmanin
aynisini
anyonik
fosfolipidleri
kardiyolipin
ökaryotik
hücrelerde
ve
sentezleyebilirler.
fosfatidilinositol’dür.
kullanabilir.
Fosfatidilgliserol
Anyonik
Bakterilerdeki
esas
olarak
bakterilerde sentez edilir. Ökaryotlarda kardiyolipin, CDP-diaçilgliserolün fosfatidilgliserol
ile kondense olmasi ile gerçeklesir. Bu reaksiyonu, kardiyolipin sentaz enzimi katalizler.
Bakterilerde ise kardiyolipin sentezi, fosfatidilgliserol ile fosfatidilgliserolün kondense olmasi
ile gerçeklesir. Fosfatidilinozitol ise CDP-diaçilgliserolün inozitol ile kondense olmasi ile
gerçeklesir.
Bu
fosfatidilinositol
reaksiyonu,
kinazlar,
fosfotidilinozitol
fosfatidilinozitolü
sentaz
enzimi
fosforlanmis
katalizler.
Spesifik
bilesiklerine
çevirir.
Fosfatidilinozitol ve onun fosforlanmis bilesikleri, ökaryotlarda sinyal iletiminde önemli rol
oynar.
Ökaryotik hücrelerde, fosfatidilserin, fosfatidiletanolamin ve fosfatidilkolin birbirleriyle
iliskilidir. Bakterilerde, CDP-diaçilgliserol ile serinin birlesmesi ile fosfatidilserin, onunda
dekarboksilasyonu ile fosfatidiletanolamin meydana gelir. Memelilerde fosfatidilserinin bas
grubunda bulunan serbest serin, etanolamin ile yer degistirebilir. Fosfatidiletanolamin-serin
transferaz enzimi bu reaksiyonda rol oynar. Fosfatidiletanolaminde fosfatidilkoline (lesitine)
3 metil grubunun eklenmesi ile dönüsür. S- adenozil metiyonin metil grubunun vericisidir.
Memelilerde fosfatidilserin, CDP-diaçilgliserolden sentezlenemez (Bas grubunun aktivasyonu
ile yani CDP-Serinin diaçilgliserol ile birlesmesinden meydana gelir). Kolin, fosforlanarak
yeniden kullanilabilir. Fosfokolin CTP ile reaksiyona girer ve CDP-Kolin bilesigine dönüsür.
Sonra da fosfatidilkolin haline dönüsür (Bir diaçilgliserol, CMP ile yer degistirir). Benzer bir
yol etanolamin için de geçerlidir. Ek olarak, fosfatidiletanolaminden bir exchange reaksiyonu
(bas gruplarinin yer degistirmesi) ile fosfatidilserin meydana gelir.
Karacigerde
fosfatidilkolin, fosfatidiletanolaminin metilasyonu ile de üretilebilir. Burada
metil vericisi olarak S-adenozil metiyonin kullanilir. Diger dokularda ise fosfatidilkolin
sadece diaçilgliserol ile CDP-Kolinin kondensasyonu ile olusur. Kolinin yeniden kullanimi
önemlidir. Çünkü, kolinin de nova sentezi metiyoninden türemis üç metil grubunun
eklenmesini
gerektirir
(Aktif
formu
S-adenozilmetiyonin).
Metiyonin
esansiyel
bir
5
Dr.Gülden Baskol
aminoasittir. Bu aminoasit insan diyetinde siklikla eksik oldugu için kolinde esansiyel bir
besin maddesi olabilir.
Fosfatidiletanolamin
fosfolipidlerdir.
ve
Bunlarin
fosfatidilkolin,
ökaryotik
hücrelerin
sentezinde,
kullanilan
kolin
ve
çogunda,
en
etanolamin
çok
bulunan
diyetten
veya
fosfolipidlerin turn verinden elde edilir. Kolin ayrica membranlardaki fosfatidilserinden de
nova sentez edilebilir.
Fosfatidilkolinden,
akcigerin
tip
II
granüler
pnömositlerinde
bulunan
dipalmitoilfosfatidilkolin sentezlenir. Bu bilesikte, gliserol üzerindeki 1. ve 2. pozisyonlar,
palmitat tarafindan doldurulmustur. Bu fosfolipid, akciger sürfaktaninin (alveollerin) iç
yüzeyindeki ekstrasellüler sivi tabakasindaki ana lipid kisimdir. Sürfaktan, bu sivi tabakasinin
yüzey geriliminin azaltilmasinda rol oynar. Böylece alveollerin kollebe olmasini engeller.
Yenidoganlardaki respiratuvar distress sendromunda (Hyalin membran hastaligi) yetersiz
sürfaktan üretimi bulunmaktadir.
Membranlardaki sinyal iletiminde fosfatidilinozitolün rolü: Membrana bagli fosfatidil
inositolün fosforilasyonu, çesitli nörotransmitterlerin, hormonlarin ve büyüme faktörlerinin
hücre membranindaki reseptörlere baglanmasina yanit olarak olusur. Bu polifosfoinosidlerin
yikimi hücre içi kalsiyum mobilizasyonu ve protein kinaz C’nin aktivasyonu ile sonuçlanir.
Böylece membran boyunca sinyal geçisi gerçeklesir. Özgün proteinler, membrana bagli
fosfotidilinozitole bir karbonhidrat köprüsü araciligi ile kovalen olarak baglanabilir.
6
Dr.Gülden Baskol
Sekil 3: Memelilerde fosfotidiletanolaminden, fosfotidilkolin olusumu sadece karacigerde
olur.
Plazmalojenlerin
majör
sentez
yeri,
peroksizomlardir.
Bunlarin
sentezinde
bir
mixed-
fonksiyonlu (Karma fonksiyonlu) okzidaz enzimi yer alir (yag asitlerinin desatürasyonundan
7
Dr.Gülden Baskol
sorumlu enzime benzer sekilde). Plazmalogenlerin, üç ana sinifi vardir. Fosfatidalkolinler,
fosfatidaletanolaminler ve fosfatidalserinler.
Sfingolipidlerin Sentezi:
Sfingolipidlerin sentezi 4 basamakta gerçeklesir.
1- Palmitoil CoA ve serinden 18 karbonlu sfinganin olusur (Koenzim A bölümünü
kaybeder).
2- Yag asidinin sfinganine yapismasi
3- Sfinganinin desatürasyonu ve N-açil sfingozine dönüsümü (Seramid olusumu)
4- Bas grubunun yapisarak sfingolipid olusumu. (Örnegin serebrozid veya sfingomyelin
gibi).
Bu
reaksiyonlarda,
(Sfingomyelinin
NADPH
öncül
redükleyici
maddesidir)
güçtür.
olusturmak
Sfinganin,
üzere
amino
daha
sonra
seramid
grubundan
açillenir.
Sfingomyelin, merkezi sinir sisteminin sinir liflerinin yalitimini saglayan ve koruyan bir
yapidir. Seramide fosfokolin eklenmesi ile sfingomyelin olusur.
Ökaryotik
hücrelerde
fosfolipidler
genellikle
düz
endoplazmik
retikulum
(ER)
ve
mitokondrinin iç membraninda sentezlenir. Buradan golgiye ve daha sonra da organellerin
membranlarina veya plazma membranlarina tasinirlar. Sfingomyelinde en sik olarak bulunan
yag asitleri, palmitik, stearik, lignoserik ve nervonik asittir.
Glikolipid Metabolizmasi:
Fosfolipid olan sfingomyelinde oldugu gibi, hemen tüm glikolipidler seramidlerden türerler.
Seramid, sfingozin (molekülün omurgasi)+ yag asidi+X (Grubunda bir sey bulunmaz)
Glikolipidler bu yüzden, glikosfingolipidler olarak da isimlendirilirler. Glikosfingolipidler,
sfingomyelinden bazi bakimlardan farklidir.
1- Fosfat grubu içermezler.
2- Polar bas fonksiyonu, bir glikozidik bag ile dogrudan seramide baglanan bir mono
sakkarid veya oligosakkarid tarafindan saglanir.
3- Karbonhidrat kisimlarinin sayisi ve tipi glikosfingolipidin tipini tayin eder.
Serebreozid, globozid, gangliozid ve sülfatidler olmak üzere dört grupta incelenirler.
Glikosfingolipidler, plazma membranlarinin dis yüzeyinde bulunur ve bas gruplari, seramidin
1. karbonundaki (–OH) grubuyla baglanmistir. Serebrozidler bir molekül seker içerir.
Çogunlukla bu seker galaktozdur. Plazma membranlarinda oldukça fazla bulunur.
Globozidler ise, nötral yani yüksüz glikosfingolipidlerdir ve 2 veya daha fazla seker içerirler.
Örnegin, D-glukoz, D-Galaktoz veya N-asetil D galaktoz amin gibi.
8
Dr.Gülden Baskol
Serebrozidler ve globozidler, nötral glikolipidler olarakta adlandirilirlar. Serebrozidler baslica
beyin, ve periferik sinir dokularinda ve bu dokularin myelin kiliflarinda yüksek oranda
bulunurlar. Gangliozidler ise sik görülen kompleks sfingolipidlerdir. Oligosakkarid içerirler.
Onlarin bas gruplarinda, bir veya daha fazla N-asetil neuraminik asit (NANA) diger ismi
sialik asit bulunur. Sialik asit, moleküle negatif yük kazandirir. Bu yüzden asidik glikolipidler
sinifina girer. Bu bilesiklerin gangliozid oldugu G harfi ile gösterilir. Daha sonra kaç tane
NANA molekülü varsa M, D, T, Q yazilir.
Sülfatidler, Sülfoglikosfingolipidler (Sülfatidler) sülfatlanmis bir galaktozil kalintisi içeren
serebrozidlerdir ve bu yüzden fizyolojik pH’da negatif yüklüdür. Sülfatidler esas olarak sinir
dokusunda bulunur.
Glikosfingolipidlerin
sentezi
seker-nükleotid
vericilerinden
transfer
edilen
glikozil
monomerlerinin alici moleküle sira ile eklenmesi ile olusur. Bu reaksiyonlar, ER ve golgide
gerçeklesir.
Glikosfingolipidlerin sentezinde yer alan enzimler glikozil transferazlardir. Bu enzimlerin
her biri belli bir seker nükleotid ve alici için özgündür. Bir sülfat grubu, sülfat tasiyicisi olan
3’-fosfoadenozin-5-fosfosülfat’dan galaktozun 3’-hidroksil grubuna transfer edilmesi ile bir
galaktoserebrozide eklenir. Bu transferde rol alan enzim, sülfotransferazdir.
Hücresel etkilesimler, büyüme ve gelismenin düzenlenmesinde rol alirlar. Glikosfingolipidler
oldukça antijeniktir. Örnegin bazilari kan grubu veya embriyojenik antijenlerdir. Ayrica bazi
virüsler de oldugu gibi kolera ve difteri toksinleri için de yüzey reseptörleri olarak islev
görürler.
Glikosfingolipidlerin
normal
yikiminda
bir
yetersizlik
oldugu
zaman
genetik
hastaliklarla bu bilesikler hücre içinde birikebilir.
9