Düşkün relaps/refrakter multipl miyelom hastalarında Lenalidomid

Düşkün Relaps/Refrakter
Multipl Myelom Hastalarında
Lenalidomid/Deksametazon
Kombinasyonu ve
Yan Etki Yönetimi
Prof.Dr. Seçkin Çağırgan
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Hematoloji Bilim Dalı
3. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi, 11 Mayıs 2012, Antalya
MP
1962
YD Mel
1983
VAD OHKHN Thal Borte Lenalid
1987
1996
1997
2001
2003
2007
Len/Dex
Avrupa’da
ikinci basmak
tedavi için
onay aldı
2000+: Thalidomide, Bortezomib, Lenalidomide
Lenalidomid Etki mekanizması: Dual Etki
İmmun fonksiyonu düzenler,
tümor hücre ölümünü arttırır
Tümör yükü
Lenalidomid
multipl myelom
hücre yükünü azaltır
Zaman
4
Lenalidomid Etki mekanizması: Dual Etki
TÜMÖRİSİDAL
Hücre siklus
arresti
+ DEXAMETHASONE
Lenalidomide
tumor-hücre
proliferasyonun
inhibisyonu-
Stromal hücre
desteğini
bozar
Stromal
hücre
NK hucre aracılı
tumor ölümü
IL-6
VEG-F
İMMUNOMODÜLATOR
Lenalidomide
Caspase
aKtivasyonu
Tumor hucre apoptozis
indüksiyonu
IFN-γ
IL-2
Immun hucre
aktivasyonu
IgA
Humoral immun
yanıt artışı
Lenalidomide
Thalidomide
Lenalidomide
Tumörosidal aktivite
+
+++
İmmunomodülator aktivite
+
++++
++++
+++
Anti-anjiojenik aktivite
• Daha güçlü myelosupresyon
• Anlamlı
• konstipasyon,
• nöropati,
• sedasyon yapıcı etkisi yok
•Teratojenik-mutajenik etki?
O O
H
N
N
NH2
O
Revlimid geri ödeme
Revlimid en az 2 kür standart multiple myelom tedavisi (VAD, MP veya diğer
standart antimyelom rejimler) kullanım sonrası hastalık progresyonu gelişmiş
hastalarda aşağıda belirtilen durumlardan birinin olması halinde;
1-Yeterli doz ve sürede talidomid veya bortezomib kürlerine dirençli veya EMG ile
kanıtlanmış nöropati nedeni ile bu ajanların kullanılamadığı durumlarda,
2- Transplantasyon sonrasında dirençli hastalığı olan multiple myelom (MM)
hastalarının tedavisinde,
3- Hematoloji ve/veya onkoloji uzmanının yer aldığı 3 ay süreli sağlık kurulu raporuna
dayanılarak yine bu hekimler tarafından reçete edilir. 3. ay sonunda en az minör yanıt
yoksa tedavi sonlandırılır. 3. ay sonunda en az minör yanıt, 6. ay sonunda en az kısmi
yanıt var ise tedavi bir yıla tamamlanabilir.
Relaps/refrakter MM’da Lenalidomide/dekzametazon:
MM-009 ve MM-010: iki faz III çalışma
Relaps/refrakter MM’da Lenalidomide/dekzametazon:
MM-009 ve MM-010: iki faz III çalışma
MM-009 (48 merkez: Kuzey Amerika): Weber
MM-010 (50 merkez: Avrupa, Avustralya, İsrail): Dimopoulos
Hasta alım kriterleri
• ≤ 3 geçmiş tedavi
• Dekzametazon
direnci olmaması
• Normal hepatik ve
renal fonksiyon
Len 25 mg/gün, 1–21
Plasebo 22–28. günler
Dekza 40 mg/gün 1–4,
9–12, 17–20. günler
 4 kür
Plasebo 1–28. günler
Dekza 40 mg/gün 1–4,
9–12, 17–20. günler
Progresyona
kadar
4 kür sonrası
Dekza 1–4.günler
Primer sonlanım noktası: TTP
İkincil sonlanım noktası: Toplam yaşam süresi, yanıt oranı, emniyet
Stratifikasyon: 2M konsantrasyonu (≤ 2.5 mg/ml vs > 2.5 mg/ml), öncesinde transplant olup
olmadığı ve önceki tedavi rejimleri (< 1 vs ≥ 1)
Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-32.
Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42.
MM-009 ve MM-010: Klinik özellikler
MM-009
Özellik
MM-010
Len + Dekza
(n = 177)
Dekza
(n = 176)
Len + Dekza
(n = 176)
Dekza
(n = 175)
64 (36–86)
62 (37–85)
63 (33.0–84.0)
64 (40.0–82.0)
Erkek, %
59.9
59.1
59.1
58.9
Kemik lezyonları, n (%)
NR
NR
136 (77.3)
140 (80.0)
Ortanca zaman (tanı-len) ,yıl
3.1 (0.5–14.7)
3.1 (0.0–19.7)
3.4 (0.4–15.7)
4.0 (0.3–26.6)
Durie–Salmon evre III, n (%)
114 (64.4)
116 (65.9)
115 (65.3)
110 (62.9)
ECOG PS < 2, n (%)
157 (88.7)
163 (92.9)
150 (85.2)
144 (82.2)
Önceki tedavi ≥ 2, n (%)
109 (61.6)
109 (61.9)
120 (68.2)
118 (67.4)
Kök hücre
transplantasyonu
109 (61.6)
108 (61.4)
97 (55.1)
95 (54.3)
β2M ≥ 2.5 mg/l, n (%)
125 (70.6)
125 (71.0)
125 (71.0)
127 (72.6)
Ortanca yaş
Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-32.
Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42.
MM-009 ve MM-010
Önceden yoğun tedavi almış hastalar
100
Hasta (%)
80
MM-009 Len + Dex
MM-009 Dex
MM-010 Len + Dex
MM-010 Dex
> % 50
~ % 40
60
40
~ % 10
20
0
Bortezomib
Talidomid
KHN
Önceki tedaviler
Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-32.
Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42.
MM-009 ve MM-010
Yanıt oranları*
80
CR
80
Ortanca izlem: 17.6 ay
PR + nCR (> 50%)
61.0*
60
*p < 0.001
40
46.9
19.9*
20
14.1
MM-009 (Weber)
*EBMT yanıt kriterleri
40
44.3
24.0*
20
20.6
15.9
0.6
Dekza
(n = 176)
Ortanca izlem: 16.4 ay
*p < 0.001
19.3
0
Len /Dekza
(n = 177)
Yanıt Oranı (%)
Yanıt Oranı (%)
60
60.2*
0
3.4
Len/Dekza Dekza
(n = 176) (n = 175)
MM-010 (Dimopoulos)
Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-32.
Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42.
MM-009/010 Birleştirilmiş 48 aylık izlem sonuçları
100
Hastalar (%)
80
60
40
20
0
%60.6
p < 0.001
CR
VGPR
PR
28,3
17,3
%21.9
32.3%
15
Len/Dekza
(n = 353)
17,1
2.8
2.0
Dekza
(n = 351)
Dimopoulos MA, et al. Leukemia. 2009;23:2147-52.
Len/dekza ile daha uzun TTP ve toplam yaşam süresi
MM-009 and MM-010: Birleştirilmiş analiz
Ortanca izlem: 48 ay
Toplam yaşam süresi*
100
100
75
75
Ortanca
4.6 ay
50
Hastalar (%)
Hastalar (%)
Progresyona kadar geçen süre
Ortanca 13.4 ay
25
0
5
Ortanca
31.6 ay
50
Ortanca 38 ay
25
p = 0.045
p < 0.001
0
Len/Dekza
Dekza
10
15
TTP (ay)
20
25
30
0
0
20
40
60
80
Yaşam süresi (ay)
Dekza kolundaki hastaların %48’i Len/Dekza
koluna geçtiler (intent-to-treat analiz)*
Dimopoulos MA, et al. Leukemia. 2009;23:2147-52.
Len/Dekza tedavisine devam edilmesi yanıt
kalitesini iyileştirir
CR veya VGPR’lu hastalar (%)
MM-009 ve MM-010: Len/Dekza ile tedavi edilen 353 hastadan 114’ünde
CR veya VGPR yanıtı elde edildi.
Tedavi siklusu
Len /dekza tedavisine devam edilmesi ek CR veya VGPR sağlar
Harousseau JL, et al. Haematologica 2010;95:1738-44.
Len/Dekza tedavisi ile en az VGPR’lu hastalarda
daha uzun TTP
MM-009 ve MM-010 çalışmalarının ortak analizi (n=114)
Ortanca izlem
48 ay
Hastalar (%)
100
CR or VGPR
PR
80
60
27.7 ay
40
12.0 ay
20
p < 0.001
0
0
20
40
60
80
TTP (ay)
Harousseau JL, et al. Haematologica 2010;95:1738-44.
Len/dekza tedavisi ile en az VGPR’lu hastalarda
daha uzun toplam yaşam süresi
MM-009 ve MM-010 çalışmalarının ortak analizi (n=114)
Ortanca izlem
48 ay
Hastalar (%)
100
CR or VGPR
PR
80
60
Henüz kazanılmadı
40
20
44.2 ay
p = 0.021
0
0
20
40
60
80
Toplam yaşam süresi (ay)
Harousseau JL, et al. Haematologica 2010;95:1738-44.
Lenalidomide/dekzametazon tedavisi ilk relapsta %40
hastada VGPR+CR sağlar
MM-009 ve MM-010: prospektif alt analizi
p = 0.06
80
Hastalar (%)
70
60
CR
66.9%
VGPR
56.8%
20,3
50
39.8%
11,8
40
p = 0.025
15,9
19,5
PR
27.7%
30
20
10
27,1
29,1
1 tedavi rejimi
≥>2 tedavi rejimi
0
İkinci basamak tedavide, daha sonraki basamaklara göre daha iyi CR
veya VGPR oranı (39.8% vs 27.7%; p = 0.028)
Stadtmauer EA, et al. Eur J Haematol. 2009;82:426-32.
Lenalidomide/dekzametazon tedavisinin ilk ve sonraki
nükslerde etkinliği:
Ortanca izlem 51 ay
1 tedavi rejimi (Len + Dekza),
median 17.1 ay
100
1 tedavi rejimi (Len + Dekza),
median 42.0 ay
100
≥ 2 tedavi rejimi (Len + Dekza),
median 10.6 ay
75
Hastalar (%)
Hastalar (%)
75
≥ 2 tedavi rejimi (Len + Dekza),
median 35.8 ay
50
25
50
25
p = 0.026
p = 0.041
0
0
0
10
20
TTP (ay)
30
0
20
40
60
80
OS (ay)
Stadtmauer EA, et al. Eur J Haematol. 2009;82:426-32.
Önceki Thalidomide kullanımının
Len/dekza tedavisine etkisi
Wang M, et al. Blood. 2008;112:4445-51.
Önceki Thalidomide kullanımının
Len/dekza tedavisine etkisi
Wang M, et al. Blood. 2008;112:4445-51.
Daha önceki Thal’ e bakmaksızın,
Len + Dex ile tek başına Dex’e göre daha uzun TTP
MM-009 ve MM-010: prospektif alt-grup analizi
Len + Dex öncesinde Thal yok; Medyan TTP 13.9 ay
100
Len + Dex öncesinde Thal; Medyan TTP 8.4 ay
Dex öncesinde Thal yok; Medyan TTP 4.7 ay
Hastalar (%)
80
Dex öncesinde Thal; Medyan TTP 4.6 ay
60
40
20
0
0
10
20
Progresyona dek geçen süre (ay)
30
Wang M, et al. Blood. 2008;112:445-51
Önceki Thalidomide kullanımının
Len/dekza tedavisine etkisi
MM-009 and MM-010: prospektif altgrup analizi
T1 Thalidomide duyarlı:
thalidomide yanıtlı;
thalidomide tedavisi
sırasında
progresyon yok
T2 Thalidomide yanıtlı:
thalidomide
tedavisi sırasında
progresyon
T1 (n = 124)
T3 Thalidomide refrakter:
thalidomide yanıt yok;
thalidomide tedavisi
sırasında progresyon
T2 (n = 65)
T3 (n = 44)
Len/Dekza
(n = 54)
Dekza
(n = 70)
Len /Dekza
(n = 31)
Dekza
(n = 34)
65
17
42
6
50
21
CR
11
1
7
3
5
0
VGPR
13
1
13
3
20
0
PR
41
14
23
0
25
21
9.3
4.6
7.8
3.7
7.2
3.7
Toplam yanıt, %
Ortanca TTP, (ay)
Len/Dekza ve Dekza arasındaki tüm farklılıklar: p < 0.05.
Len/Dekza
(n = 20)
Dekza
(n = 24)
Wang M, et al. Blood. 2008;112:4445-51.
Bortezomib sonrası ikinci sıra tedavide Lenalidomide
kombinasyonlarının etkinliği: VISTA çalışmasından
MP (n = 194)
Toplam yanıt (%)
MPV (n = 129)
Lenalidomide
kombinasyonları
(n = 36)
Thalidomide
kombinasyonları
(n = 155)
Bortezomib veya
kombinasyonları
(n = 107)
* Yanıt  PR.
Mateos MV, et al. J Clin Oncol 2010;28:2259-2266
Thalidomide veya Bortezomib direncinin TTP’a etkisi
Relaps hastalık, no=50
p=0.022
p=0.653
Ortanca 11.5 ay
Ortanca 5.6 ay
Ortanca 9.4 ay
Ortanca 8.0 ay
Dimopoulos MA, et al. Leukemia 2010;24:1769-78.
MM-009 ve MM-010: Advers olaylar
Derece ≥ 3 advers olaylar
n (%)
Advers Olaylar
Len + Dekza
(n = 353)
Dekza
(n = 351)
125 (35.4)
12 (3.4)
< 0.05
Trombositopeni
46 (13.0)
22 (6.3)
< 0.05
Anemi
38 (10.8)
21 (6.0)
< 0.001
Pnömoni
32 (9.1)
19 (5.4)
Tüm tromboembolik olaylar*
56 (15.9)
19 (5.4)
Hiperglisemi
27 (7.6)
27 (7.7)
–
Yorgunluk
23 (6.5)
17 (4.9)
–
Kas güçsüzlüğü
20 (5.7)
11 (3.1)
–
Hipokalemi
20 (5.7)
5 (1.4)
–
Asteni
17 (4.8)
18 (5.1)
–
Nötropeni
Periferik nöropati
* Antikoagulan zorunlu değildi
p
–
< 0.05
derece 2: %1.4 ; derece 3: %1.4
Dimopoulos MA, et al. Leukemia. 2009;23:2147-52.
Lenalidomide/deksametazon tedavisinde derece 3-4
advers olaylar zaman içinde azalır
MM-009 - 010 Alt analizi
50
46
Aylar
1–3
10–12
19–21
45
grade 3 /4 AO
(× 1,000 kişi-ay)
40
35
30
25
26
21
20
15
11
10
6
5
0
14
5
4
0
Nötropeni
Trombositopeni
DVT
Tedaviye ara verme ve doz azaltımı ilerleyen kürlerde azalmıştır
Data from Ishak J, et al. Blood. 2008;112:[abstract 3708].
MM – 016: Relaps/refrakter MM’da Lenalidomid/dekzametazon:
Genişletilmiş Erişim Programı (Emniyet çalışması)
Relaps/
refrakter MM
(N = 1438)
Lenalidomid 25 mg/gün, 1–21.
•Hastalık
progresyonu,
günler
Dekzametazon 40 mg/gün;
4 kür: 1–4, 9–12, 17–20. günler;
5. Kür sonrası : 1–4. günler
28
günlük
kürler
•İlacın kesilmesi,
•İlaç geri ödemesi
%67 Nöropati; %16 Venoz tromboembolizm öyküsü
Chen C, et al. Br J Haematol. 2009;146:164-70.
MM – 016: Klinik özellikler
Chen C, et al. Br J Haematol. 2009;146:164-70.
MM-016: Yan Etkiler
NCI Derece (2006)
Yan etki, n (%)
1-4 (%)
3-4 (%)
Nötropeni
30
22
Anemi
24
14
Trombositopeni
21
8
Yorgunluk
55
10
Asteni
15
4
Kas krampları
24
-
Pnömoni
11
7
Deri döküntüleri
13
-
Konstipasyon
24
-
Diyare
21
-
DVT*
8
5
*Antitrombotik profilaksi önerildi
Ortanca lenalidomid
dozu: 25 mg/gün
Ortanca kullanım
süresi: 15.4 hafta
(0.1-49.1 hafta)
Yan etkilere bağlı
tedavi %18.5 hastada
sonlandırıldı.
Yan etkilere bağlı
%29.5 hastada en az
1 doz azaltımı.
Chen C, et al. Br J Haematol 2009;146:164-70
MM-009/010 Hastaların yaş gruplarına göre dağılımı
< 65 yaş
390
65 – 75 yaş
246
> 75 yaş
68
Lenalidomide/dekzametazon klinik yararı yaştan
bağımsızdır.
MM-009 ve MM-010: alt-grup analizi
PR
100
p < 0.001
p < 0.001
CR
p < 0.001
Hastalar (%)
80
61,5
63,9
58,4
60
40
22,2
21,9
21,4
20
0
Len + Dex
Dex
Yaş < 65 y
Medyan TTP, ay
11.2
Len + Dex
Dex
Yaş 65–75 y
4.7
13.3
4.7
Len + Dex
Dex
Yaş > 75 y
13.3
4.7
Lonial S, et al. Haematologica. 2007;92 Suppl 2:172:[abstract PO-663].
Weber D, et al. Blood. 2007;110:[abstract 412]; updated data presented at ASH 2007.
Len/dekza ile yaş gruplarına göre PFS
Len+Dex, yaş <65
Len+Dex, yaş 65-75
Len+Dex, yaş >75
Dex, yaş <65
Dex, yaş 65-75
Dex, yaş >75
Hastalar (%)
100
75
50
25
p < 0.001*
0
0
25
50
75
Progression-free survival (hafta)
100
125
*p value is for comparison between Len/Dex vs Dex for each of the age groups
Lonial S, et al. Haematologica. 2007;92(Suppl 2):172 [abstract PO-663].
Len + Deks vs Deks rrMM hastalarında yaş
gruplarına göre Advers olaylar
Age
(< 65 yaş)
Advers olaylar
(all grades), %
Neutropenia
Thrombocytopenia
Anaemia
Febrile neutropenia
Age (65–75 yaş)
Age (> 75 yaş)
Len + Dex
(n = 192)
Dex
(n = 198)
Len + Dex
(n = 125)
Dex
(n = 121)
Len + Dex
(n = 36)
Dex
(n = 32)
40.6*
18.2
22.0
1.6
8.6
12.6
18.7
0.0
47.2*
29.6*
43.2*
3.2
4.1
7.4
28.9
0.0
41.7*
22.2
58.3
2.8
3.2
9.7
35.5
0.0
*p < 0.05 for Len + Dex versus Dex using Fisher’s exact test.
•
•
Yaş advers olay insidansını etkilemedi
3 yaş grubunda da, grade 3 veya 4 cytopenia Len + Deks grubunda, Deks monoterapi
grubuna göre daha sık görüldü.
Updated data from Lonial S, et al. Haematologica. 2007;92(Suppl 2):172 [abstract PO-663].
75 yaş üstü relaps/refrakter Multipl Miyelom hastalarında
Lenalidomid/Deksametazon etkinliği
39
Çalışma Dizaynı
Hasta popülasyonu:
74 yaş üstü rrMM hastaları Len/deks ile hastalık progresyonuna kadar tedavi edildi.
Hasta Özellikleri
n=45
Hasta Özellikleri
n=45
Medyan Yaş
79 (75-88)
Teşhisten Len tedavisine kadar geçen
medyan süre (ay)
32 (4-153)
Erkek
24 (53%)
Önceki tedaviler
İmmünoglobilin izotipi
Önceki tedavilerin medyan sayısı
2 (1-4)
IgG
25 (56%)
Önceden melfelan kullanımı
45 (100%)
IgA
17 (38%)
Önceden bortezomib kullanımı
17 (38%)
Hafif Zincir
3 (6%)
Önceden thalidomid kullanımı
35 (78%)
ECOG PS
Hastaların %82’si ASA ve %18’i varfarin
kullandı
0-1
34 (76%)
Medyan Lenalidomid başlangıç dozu
15mg/gün
>2
11 (24%)
Kreatinin klerensi <50 mL/min
12 (27%)
Touzeau C, et al. Leukemia&Lymphoma. 2012;1029-2403 online
Sonuçlar
Çalışma, MM009/010 ile benzer sonuçlar gösterdi.
Toplam Yanıt%
PFS
Dr. Touzeau’nun
çalışması n=45
62%
14 ay
MM009/010 n= 36
64%
13 ay
Len/Deks yanıt oranları
Medyan kür sayısı
n=45
6 (1-45)
Tedaviye yanıt
CR
3 (7%)
VGPR
10 (22%)
>VGPR
13 (29%)
>PR
28 (62%)
SD or PD
17 (38%)
Touzeau C, et al. Leukemia&Lymphoma. 2012;1029-2403 online
Böbrek yetmezliği olan relaps/refrakter MM’lu
hastalarda Lenalidomide + Dekza Tedavisi
MM-009/010: Böbrek Fonksiyonları Bozulmuş Relaps/
Refrakter MM Hastalarında Lenalidomide/ Dekzametazon
Kombinasyonunun Etkinlik ve Güvenliliği
Lenalidomide 25 mg/gün 1–21. günler
Dekzametazon 40 mg/gün 1–4, 9 -12, 17–12 günler
4. siklusdan sonra 40 mg/gün 1-4 günler
n= 353
Başlangıç Kreatinin Klirens verileri bulunan hastalar
serum kreatinin < 2,5 mg/dL n= 341
Böbrek fonksiyon
bozukluğu
Hafif veya Yok
CLCr ≥ 60 mL/dk
n= 243 (% 71)
Böbrek fonksiyon
bozukluğu
Orta
≥ 30 mL/dk CLCr < 60 mL/dk
n= 82 (% 24)
Böbrek fonksiyon
Bozukluğu
Ağır
CLCr < 30 mL/dk
n= 16 (% 5)
Dimopoulos MA, et al. Cancer. 2010;116:3807-14
MM-009/010: Böbrek Fonksiyonları Bozulmuş Relaps/ Refrakter
MM Hastalarında Lenalidomide/ Dekzametazon Kombinasyonu
Etkilidir.
Hasta Sayısı ( % )
Sonuç
RI Hafif veya Yok
CLCr ≥ 60 mL/dk
RI Orta
≥ 30 mL/dk CLCr < 60
mL/dk
RI Ciddi
CLCr < 30 mL/dk
243
82
16
156 (64)
46 (56)
8 (50)
CR
38 (16)
13 (16)
1 (6)
VGPR
45 (19)
PR
73 (30)
Hasta Sayısı
Yanıt
ORR
%34
9 (11)
24 (29)
%27
5 (31)
%38
2 (13)
Dimopoulos MA, et al. Cancer. 2010;116:3807-14
Renal fonksiyon bozukluğu eşliğinde PFS:
Dimopoulos et al. Cancer 2010;116:3807-3814
Renal fonksiyon bozukluğu eşliğinde OS:
Dimopoulos et al. Cancer 2010;116:3807-3814
MM-009/010: Böbrek fonksiyonları bozulmuş Relaps/ Refrakter
MM hastalarında Lenalidomide/Dekzametazon kombinasyonu ile
böbrek fonksiyonlarında düzelme:
Hasta Sayısı ( % )
Başlangıçta Böbrek
Fonksiyonu
RI Hafif veya Yok
CLCr ≥ 60 mL/dk
RI Orta
≥ 30 mL/dk CLCr < 60
mL/dk
RI Ciddi
CLCr < 30
mL/dk
% 1 kötüleşme
RI Hafif veya yok,
n= 238
235 (99)
1 (0,5)
2 (1)
RI Orta, n= 80
56 (70)a
24 (30)
0 (0)
0 (0)%
72 iyileşme 12 (86)a
2 (14)
291 (88)
37 (11)
4 (1)
RI Ağır, n= 14
Toplam, n= 332
94
Dimopoulos et al. Cancer 2010;116:3807-3814
MM-009/010: Böbrek fonksiyonları bozulmuş Relaps/ Refrakter
MM hastalarında Lenalidomide/ Dekzametazon kombinasyonu
ile derece 3-4 advers olaylar:
Hafif veya RI yok
(CLCr ≥60 mL/min)
(n = 243)
Orta RI
(CLCr ≥30, <60 mL/min)
(n = 82)
Ağır RI
(CLCr <30 mL/min)
(n = 16)
Hematolojik toksisite: %
Nötropeni
Trombositopeni
Anemi
32
9
5
48*
22*
21*
38
38*
44*
Non-hematolojik
toksisiteler, %
TrrombotikOlaylar
Hipertansiyon
Atrial fibrillasyon
Yorgunluk
Asteni
Konstipatsyon
Hypokalsemi
Dehidratasyon
Pnömoni
13
0.8
3
5
4
2
3
0.8
7
15
2
4
12
5
1
6
2
9
6
13*
13*
0
13
13
19
13*
25*
*P < 0.05 Hafif veya RI olmayan grupla karşılaştırma
Dimopoulos et al. Cancer 2010;116:3807-3814
Diyaliz gerektiren Relaps/ Refrakter MM hastalarında
Lenalidomide/ Dekzametazon kombinasyonu: Etkinlik ve emniyet
İspanya çok merkezli çalışma
Yanıt, n (%)
N = 14
CR
4 (29)
VGPR
1 (7)
PR
3 (21)
Dializ gereksimine son
1 (7)
Yan etki, n (%)
N = 15
Herhangi
13 (87)
Derece 3 nötropeni
8 (53)
Derece 3 veya 4 enfeksiyon
7 (47)
Roig M, et al. Blood. 2009;114:[abstract 1886].
Renal fonksiyon, nötrofil ve trombosit düzeyleri
eşliğinde doz ayarlaması
Kreatinin klirensi
Renal fonksiyon
Normal
CLCr  50ml/min
Orta RI
30ml/min  CLCr <
50ml/min
Ağır RI
CLCr < 30ml/min
End-stage BY
CLCr < 30ml/dk
(diyaliz gerektiren)
Lenalidomide başlama dozu
Bazal nötrofil
> 1,000/l ve
platelet > 50,000/ l
25 mg
gün
10 mg
gün
15 mg
günaşırı
5 mg
gün
Bazal nötrofil
< 1,000 /l veya
platelet < 50,000/l
15 mg /gün
(GF / trombosit
transfüzyonları;
sık izlem)
15 mg /48 saat
(GF / trombosit
transfüzyonları; sık
izlem)
5 mg/gün
(GF / trombosit
transfüzyonları;
sık izlem)
5 mg/48 saat
(GF / trombosit
transfüzyonları;
sık izlem)
Her siklusta doz kreatinin klirensi ve kan değerlerine göre
ayarlanmalıdır.
Dimopoulos MA, et al. Leukemia. 2011; in press.
Lenalidomide ve Dekzametazon:
Klinik uygulamada doz ayarlamaları:
28 günlük siklusta önerilen dekzametazon dozu
Yaş
Doz
Günler
Yaş <65
40 mg/gün
1-4, 15-18. günler ilk 4 siklus;
İzleyen sikluslarda: 40 mg/hafta (1, 8,
15, 22. günler)
Yaş 65 - 75
40 mg/gün
Haftalık (1, 8,15 ve 22. günler)
Yaş>75
20 mg/gün
Haftalık (1, 8, 15 ve 22. günler)
Dimopoulos MA, et al. Leukemia 2011
Deksametazon doz azaltımı daha iyi yanıt sağlar
90
P = 0.002
80
ORR = 78.5%
Hasta (%)
70
60
32.1
ORR = 55.3%
50
40
26.3
23.2
30
20
10
0
14.7
% 29
14.3
Dekzametazon
doz değişmemiş
PR
VGPR
CR
% 46.4
23.2
Dekzametazon
doz azaltılmış
• Dekzametazon doz değişmemiş (n = 224): 40 mg gün
• Dekzametazon doz azaltılmış (n = 56): seviye -1: 40 mg gün 8 gün/kür; seviye -2: 40 mg gün
4 gün/kür; seviye -3: 20 mg gün 4gün/kür
San Miguel JF, et al. Blood. 2007;110:796a [Abstract and poster].
Deksametazon doz azaltımı TTP’i uzatır
Tedavi
100
Dex doz sabit
Dex doz azaltılmış
Hasta (%)
80
n
224
56
Median TTP
10.3 ay
NR
60
40
20
0
0
10
20
30
Progresyona kadar geçen süre (ay)
Adapted from reference1
AEs, adverse events; Dex, dexamethasone; NR, not reached;
TTP, time to progression.
San Miguel JF, et al. Blood. 2007;110:796a [Abstract and poster].
Deksametazon doz azaltımı yaşam süresini uzatır
100
Treatment
n
Median OS
Dex doz sabit
224
33.5 ay
Dex doz azaltılmış
56
NR
Hasta (%)
80
60
40
20
0
0
10
30
40
20
Genel sağkalım süresi (ay)
Adapted from reference1
AEs, adverse events; Dex, dexamethasone; NR, not reached;
OS, overall survival.
50
1. San Miguel JF, et al. Blood. 2007;110:796a [Abstract and poster].
Revlimid tedavisinde nötropeni yönetilebilir
 Tedavi başlangıcında:
• Nötrofil sayısı < 1.000/µl
 Tedavi sırasında :
• Nötrofil sayısı < 500/µl
• Nötrofil sayısı ≥ 500/µl
• Başka toksisite yok
• Başka hem. toksisite var
•G-CSF kullanımı düşünülmelidir:
Nötrofil sayısı < 500 veya 1.000/µl
aynı dozda başla
dozu 1 seviye azalt
Başlangıç doz:
25 mg
Doz seviyesi -1:
15 mg
Doz seviyesi -2:
10 mg
Doz seviyesi -3:
5 mg
Revlimid, SmPC
Revlimid tedavisinde trombositopeni yönetilebilir

Tedavi başlangıcında :
• Plt < 75.000/µl
• Plt < 30.000/µl kemik iliği infiltrasyonunda
 Tedavi sırasında :
• Plt < 30.000/µl
• Plt ≥ 30.000/µl:
1 seviye alt doz ile başla
Başlangıç doz:
25 mg
Doz seviyesi -1 :
15 mg
Doz seviyesi -2 :
10 mg
Doz seviyesi -3 :
5 mg
Revlimid, SmPC
Doz ayarlama: öneriler
Derece 3/4 advers olay gelişirse:
1. Tedavi kesilir.
2. Toksisite derece 1’e düzelene kadar beklenir
3. Düşük dozla başlanır
Düşkün yaşlı hastalarda:
1. Düşük dozla başlanabilir
2. 2-3 kürden sonra hastanın toleransına göre doz
artırılabilir
A Palumbo et al, ASH 2009
MM tromboz için risk faktörleri
Hasta ilişkili
yaş
DVT öyküsü
komorbiditeler: kardiak, renal, diabet, enfeksiyon
Geçirilmiş cerrahi ve travma öyküsü, immobilizasyon
Koagülasyon bozuklukları
Hastalıkla ilişkili
Yeni tanı, yüksek tümör yükü
hiperviskozite
Tedaviyle ilişkili
Yüksek doz deksametazon
Doksorubisin
Kombine kemoterapi
Eş zamanlı eritropoetin uygulanması
IMWG guidelines Leukemia 2008;22:414
Revlimid tedavisinde VTE proflaksi
Tromboprofilaksi
Düşük risk
Yüksek risk
≤1
≥2
aspirin
DMAH
100 mg/gün
(40 mg enoxaparin eşdeğeri)
En az 3 – 6 ay sonrası gerektiği
sürece
Yüksek doz deksametazon, doksorubisin, kombine
kemoterapi durumunda başka risk faktörü olmasa bile DMAH
önerilir
Palumbo et al. Ann Hematol 2010;89:803
Sonuç olarak:
Lenalidomide ve dekzametazon relaps/refrakter MM’lu
hastalarda standart tedavi yaklaşımlarından biridir.
•
Relaps/refrakter MM’lu hastalarda Lenalidomide/dekzametazon yüksek
toplam yanıt oranı ile uzun progresyonsuz ve toplam yaşam süresi sağlar.
– Tüm yaş gruplarında etkindir.
– Renal yetmezlikli hastalarda etkindir.
– Daha önce thalidomide ve bortezomib ile tedavi edilmiş hastalarda
etkindir.