Azoller - Dr. Çiğdem Banu ÇETİN

AZOLLER
Doç. Dr. Ç.Banu ÇETİN
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kandidemi – Mortalite
Etken
%
% Mortalite
KNS
31.9
21
S aureus
15.7
25
Enterococci
11.1
32
Candida spp.
7.6
38
E. coli
5.7
24
Klebsiella spp.
5.4
27
Enterobacter spp.
4.5
28
Pseudomonas spp.
4.4
33
Serratia spp.
1.4
26
S. viridans
1.4
23
Edmond et al. CID 1999; 29:239-44.
Antifungaller
Isovukonazol
Albakonazol
Ravukonazol
Posakonazol
Vorikonazol
Caspofungin
Lipid amphoterisin
Itrakonazol
Flukonazol
Ketokonazol
Amphoterisin B
1950
1960
Flusitosin
1970
1980
1990
2000
ETKİ MEKANİZMASI
-(1,6)-glukan
Mannoprotein
-(1,3)-glukan
Glucan synthase
Ergosterol
Ekinokandinler
-(1,3)-glukan sentezini
inhibe eder
Azoller 14-alfa demetilaz inhibisyonu ile
ergosterol sentezini engeller
Poliyenler ergosterola bağlanır
Azol-Etkinlik
Flu
Candida albicans
Candida tropicalis
Candida parapsilosis
Candida glabrata
Candida krusei
Candida lusitaniae
S
S
S
S-DD/R
R
S
Itra
S
S
S
S-I/R
S-I/R
S
Vor
Posa
S
S
S
S/I
S/I
S
S
S
S
S/I
S/I
S
Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the
management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society
of America. Clin Infect Dis 2009; 48:503–535.
Flukonazol
Flukonazol
 Candida türleri
C. krusei dirençli
C. glabrata ?

Cryptococcus türleri
Kandidemi
non-nötropenik
(hafif-orta) (AI)
800 mg (12mg/kg)yükleme
400 mg (6mg/kg) idame
Orofarengeal ve özefageal kandidiyaz
Üriner sistem kandidiyaz
Antifungal profilaksi
Kriptokokal menenjit (idame tedavisi)
Hafif ve orta şiddette santral sinir sistemi coccidioidomyces infeksiyonları
Flukonazol
1997–2000
2001–2004
2005–2007(%,R)
C. albicans
0.9
1.4
1.4
C. glabrata
19.2
15.9
15.4
Pfaller MA Clin Microbiol Infect 2004
Pfaller MA J Clin Microbiol 2010
Flukonazol
Farmakokinetik
Biyoyararlılık
- > 90%
-gastric pH veya besin bağımsız
- IV-PO
Dağılım
- yaygın: Vd 0.7-1.0 L/kg
- protein bağlanma: %11
- BOS: %70
- kemik
Atılım
- % 80 glomerüler filtrasyon: doz ayarlaması
- % 8-10 dışkı
- Yarılanma ömrü: 27-34 hrs
- Diyaliz sonrası ek doz
Charlier C. JAC 2006; 57:384-410.
Flukonazol
Farmakokinetik
İlaç Etkileşimleri
CYP2C8/9, CYP2C19 and CYP3A4 inhibisyonu
siklosporin – nefrotoksisite: İlaç düzey izlemi
midazolam: sedasyon
Fenitoin: İlaç düzey izlemi
tacrolimus – nefrotoksisite, nörotoksisite: İlaç düzey
izlemi
 warfarin: İlaç düzey izlemi




Rifampisin
 Flu doz artışı%25
Charlier C. JAC 2006; 57:384-410.
Flukonazol Profilaksi
Flukonazol
Plasebo
Slavin ark: Flu (400 mg/d)
40
40
30
30
Hasta(%)
Hasta (%)
Goodman ark: Flu (400 mg/d)
20
10
0
20
10
İnfeksiyon İnfeksiyonmortalite
Mortalite
0
İnfeksiyon İnfeksiyonmortalite
Mortalite
Goodman JL N Engl J Med 1992
Slavin MA. J Infect Dis 1995
Flukonazol Profilaksi : Akut Lösemi
Flu
Plasebo
Tüm fungal inf
9%
21%
P=.02
Mortalite
4%
8%
P=NS
Flu (400 mg)
Plasebo
IFI
9
32
P=.000
1
Mortalite IFI
1/15
6/15
P=.04
Winston DJ et al, Ann Intern Med 1993
Rotstein C et al, Clin Infect Dis 1999
Flukonazol:Yan Etki
Yüksek doz (>400 mg)
– Sık: Başağrısı, bulantı, karın ağrısı
– AST/ALT artışı
– Alopesi
– Ender: fulminan hepatit
– Ender:
• nörotoksisite (doz > 1200 mg/day),
• QT aralığında uzama
Charlier C. JAC 2006; 57:384-410.
İtrakonazol
İtrakonazol










Candida türleri
Cryptococcus türleri
Trichosporon türleri
Aspergillus türleri
Histoplasma capsulatum
Blastomyces dermatitidis
Coccidioides immitis,
Paracoccidioides braziliensis
Sporothrix schenkii
Dermofitler
İtrakonazol
Farmakokinetik
Biyoyararlılık
- kapsül:gastrik pH veya besin, %55
- oral solüsyon:aç ,gastrik pH bağımsız
- İv: siklodekstrin
Dağılım
- Vd:11
- protein bağlanma: %99
- yaygın doku dağılım
- BOS, göz az
Metabolizma
-CYP3A4
Atılım
- idrar, dışkı
- Yarılanma ömrü: 25-50 saat
.
İtrakonazol Profilaksi
140
180gün
Hasta
I (%)
F (%)
P
IFI
9
25
.01
Fungal-Mortalite
9
18
.13
Inv. Aspergilloz
4
12
.12
GI intolerans
24
9
.02
Winston DJ, Ann Intern Med 2003
İtrakonazol:Yan Etki
 Hipertansiyon
 Periferik ödem
 Hipokalemi
 KCFT artışı
 Ender: Kalp yetmezliği
Charlier C. JAC 2006; 57:384-410.
İtrakonazol
Terapötik ilaç izlemi
 Sağaltıma yanıt alınmaması
 GİS bozukluk
 Ek ilaç kullanımları
 4-7 gün sonra ilk kez
 Profilaksi >0,5 mg/L
 Tedavi >1-2 mg/L
 Güvenirlik ?
Andes D, Antimicrob
Agents Chemother 2009
Vorikonazol
Vorikonazol
 İnvaziv aspergilloz
 Invaziv kandidiyaz
 C. glabrata?
 Fusarium, Penicillium, Scedosporium türleri
 Cryptococcus türleri
Zygomycetes: Dirençli
Mashmeyer G et al. Future Microbiol 2006; 1: 365-85.
Vorikonazol
Nötropenik olmayan olgularda kandidemi
tedavisi
İnvaziv aspergillozun primer tedavisi
Scedosporium apiospermum ve Fusarium
türlerinin kurtarma tedavisi
 FDA ve EMA
Vorikonazol
Farmakokinetik
Biyoyararlılık
- Oral % 96 (aç)
- İv : siklodekstrin
Dağılım
- Yaygın (Vd: 4.6 L/kg)
- BOS: %50
- protein bağlanma %58
Metabolizma
- CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4
- major metabolite (72%): N-oxide
Atılım
-80% idrar
-20% dışkı
Vorikonazol
Farmakokinetik
Vorikonazol düzeyleri:
Bireyler arası yüksek
değişkenlik!
8
7
 Non-linear kinetik
 CYP2C19 genetik
polimorfizm
Plasma kons (g/ml)
6
5
4
3
2
1
0
0
100
200
Doz (mg)
300
400
CYP2C19
CYP2C19 Genotip
Vorikonazol
Genotype
Beyaz
Siyah
Japon
Çinli
Homozigot
yavaş
metabolizma
2%
2%
19%
14%
Heterozigot
hızlı
metabolizma
26%
28%
46%
43%
Homozigot
hızlı
metabolizma
73%
70%
35%
43%
Homozigot
hızlı
metabolizma
(n=108)
Heterozigot
hızlı
metabolizma(
n=39)
Homozigot
yavaş
metabolizma
(n=8)
Clin Pharmacokin
2002
Vorikonazol
Yan Etkiler
 Görme bozuklukları: (%20)
 Hepatotoksisite (%13)
 Fototoksisite (%6)
eritem, Steven-Johnson sendrom, toxic epidermal nekroliz
 Periostit
 Kardiak bozukluklar
 Nörolojik bozukluk
konfüzyon, halüsinasyon
Tan Ks
J ClinPharmacology 2006
Vorikonazol
Yan Etkiler
Nefrotoksisite
– IV form: siklodekstrin
• CrCl < 50 ml/min: nefrotoksisite
• yoğun bakımda: oral formülasyon?
Von Mach MA BMC Clin Pharmacol 2006
Sitokrom P450
Azol
CYP3A4
İnhibitör
Flukonazol
İtrakonazol
Vorikonazol
Posakonazol




CYP2C8/9
Substrat


1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
İnhibitör
Substrat
CYP2C19
İnhibitör
Substrat



Wexler D et al. Eur J Pharm Sci. 2004;21:645-653.
Cupp MJ et al. Am Fam Phys. 1998;57:107-116.
Drug interactions. Med Letter. 2003;45(W1158B):46-48.
Sporanox IV [summary of product characteristics]. Bucks, UK; Janssen-Cilag Ltd; 2005.
Nizoral tablets [summary of product characteristics]. Bucks, UK; Janssen-Cilag Ltd; 2001.
Hyland R et al. Drug Metab Dispos. 2003;31:540-547.
VFEND [summary of product characteristics]. Kent, UK; Pfizer Ltd; 2005.

Vorikonazol
Vorikonazol düzeyini etkileyenler
 Güçlü indükleyicilerle kontraindike
 Rifampisin, ritonavir, karbamezapin, fenobarbital
 Fenitoin: doz ayarlaması (5 mg/kg bid)
Vorikonazolün etkilediği ilaçlar (inhibisyon)
 Sirolimus, terfenadin, astemizole, sisapride-Kontraindike
 Doz ayarlaması
 Siklosporin (%50): nefrotoksik
 Takrolimus (%66): nefrotoksik
Vorikonazol
Terapötik ilaç izlemi
 52 erişkin hasta: 181 örnek
 %25: < 1mg/L
Tedavi başarısızlığı
 %31: > 5.5 mg/L
 5 hasta nörotoksisite
Terapötik aralık: 1-5.5 µg/ml
Pascual A. CID 2008
Vorikonazol
Terapötik ilaç izlemi
 Hangi hasta?
 Sağaltıma yanıt alınamayan
 Görsel veya KC toksisite
 Plasma düzeylerinde dalgalanma beklenen hasta?
 İlaç etkileşimleri
 KCFT veya BFT değişiklik
 YBÜ
 Günlük?
 Hangi metod?
 Doz ayarlamaları?
 non-linear kinetik!
Goodwin M et al. JAC 2007s
Vorikonazol
Terapötik ilaç izlemi
 Sağaltıma yanıt alınmaması
 GİS bozukluk
 Çocuklar
 Ek ilaç kullanımları
 Nörolojik veya hepatik toksisite
 4-7 gün sonra ilk kez
 Profilaksi >0,5 mg/L
 Tedavi >1-2 mg/L
Andes D, Antimicrob
Agents Chemother 2009
Posakonazol
Posakonazol








Candida türleri
Cryptococcus türleri
Rhodotorula türleri
Endemik mikozlar
Dermofitlere
Zygomycetes türleri
Scedosporium türleri
Fusarium türleri
Nagappan V CID 2007
Torres HA Lancet 2005
Posakonazol
 Akut myeloid lösemi ve graft versus host hastalığı olan
allojenik kök hücre nakli yapılan hastaların Aspergillus ve
kandida infeksiyonları için profilaksi
 Bağışık yetmezlikli hastalarda orofarengial kandidiyaz
tedavisi
 FDA ve EMA
 Ağır seyirli ve tedaviye dirençli aspergilloz, fusarioz,
coccidioidomikoz, chromoblastomikoz kurtarma tedavisi
 EMA
 Zigomikoz tedavisi onaylı değil
Posakonazol
Farmakokinetik
Biyoyararlılık
-52-100%
-Sık doz, besinler
-> 800 mg/gün:emilim doygunluk
Dağılım
-Yaygın (Vd: 2447L)
-Doku: veri az
- BOS
- kemik,göz
-Protein bağlanma > 98%
Metabolizma
- Değişmeden atılım
-< % 30 glukuronid (UGT 1A4)
Atılım
-Çoğunluk feces
-renal (14%)
-Yarılanma ömrü 20 saat
Schiller D et al. Clin Ther 2007; 29: 1862-1886
Posakonazol
Farmakokinetik
Posakonazol düzeyleri: Bireyler arası yüksek değişkenlik
Emilim



2.6-4 kat artış: besin
Yağlı yiyecekler arttırır
Simetidin: gastrik pH: % 40 azalma posakonazol AUC and
Cmax
 H2-bloker veya PPI kullanma

Mukozit
Schiller D et al. Clin Ther 2007
Goodwin M et al. JAC 2007
Posakonazol
3x 200 mg
Flukonazol
1x 400 mg
veya
İtrakonazol
2x 200 mg
Posakonazol Profilaksi
P =.0009
12
10
8%
IFI (%)
8
6
4
2%
2
7/304
0
IFI
25/298
Posakonazol
FLU/ITZ
Posakonazol
İlaç etkileşimleri
 Posakonazol CYP3A4’i inhibe eder
 Takrolimus: doz azaltımı %66
 Siklosporin: doz azaltımı % 25
 Benzodiazepin, Kalsiyum kanal blokerleri,
statinler, TCA, nevirapin- serum
konsantrasyonları artar
 Posakonazol UGT 1A4 substratı
 Fenitoin : kontraindike
 Rifabutin: kontraindike
Schiller D et al. Clin Ther 2007; 29: 1862-1886
Goodwin M et al. JAC 2007. Epub.
Posakonazol
Farmakokinetik
 Karaciğer yetmezliği
 Dikkatli kullanım
 Çalışma yok
 Renal yetmezlik
Doz ayarlaması gerekli değil
Ağır renal yetmezlik-Dikkatli kullanım
Schiller D et al. Clin Ther 2007
Goodwin M et al. JAC 2007
Posakonazol
 GİS : % 3-7
Karın ağrısı, ishal, kusma

KCFT artışı
 Döküntü
Serum seviyesi ile ilişkisiz
Schiller D Clin Ther 2007
Goodwin M JAC 2007
Düşük serum düzeyleri
tedavi başarısızlığı
Posakonazol
Terapötik ilaç izlemi
 Sağaltıma yanıt alınmaması
 GİS bozukluk
 Proton pompa inhibitör kullanımı
 Ek ilaç kullanımları
 4-7 gün sonra ilk kez
 Profilaksi >0,5 mg/L
 Tedavi >0,5-1,5 mg/L
 Güvenlik sınırı?
Andes D, Antimicrob Agents Chemother
2009
SONUÇ
 Flukonazol küflere etkisiz
 İtrakonazol daha geniş etkili ancak
biyoyararlanımı kullanımını sınırlıyor
 Vorikonazol geniş etkili ancak biyoyararlanım ve
yan etkiler sorun oluşturuyor
 Posakonazol geniş etkili ve yan etkileri az ancak
emilimi sorunlu ve yalnız oral formu var
Sonuç
Mortalite yüksek
Tanıda gelişmeler
Farmakokinetik hakkında çalışmalar
toksisitenin önlenmesi
etkili ilaç düzeyleri