69-83Ünflamasyon, sistemik - Hastane Infeksiyonlari Dergisi

Transkript

Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001; 5: 69-83
tan
H as
e
f
İn
ek
si
yonları
‹nflamasyon, Sistemik ‹nflamatuvar
Reaksiyon Sendromu ve Peritonitin
Fizyopatolojisi
Dr. Mehmet Ayhan KUZU*
* Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Genel Cerrahi
Anabilim Dal›, Ankara.
‹NFLAMASYON
Tan›m›
‹nflamasyon, organizman›n endojen veya ekzojen uyaranlara karfl› bafllatt›¤›, yaflam›n devam› için gerekli fakat spesifik olmayan yan›t›d›r.
Bu yan›t›n biyolojik amac›, uyaran›n neden oldu¤u hücresel yaralanmay› tamir etmek, hücre ve
yabanc› cisim at›klar›n› temizlemek, bakteri
ve/veya uyaran› s›n›rland›rarak organizma üzerine olan zararl› etkileri engellemektir (1-3).
Nas›l Aktive Olur?
‹nflamasyonun tetiklenmesi gerek infeksiyöz
(gram-pozitif ve gram-negatif bakteriler, virüs,
mantar, parazit vb.) gerekse infeksiyöz olmayan
(travma, yan›k, yabanc› cisim, iskemi, pankreatit
vb.) birçok farkl› mekanizma ile olsa da, bu uyaranlara verilen cevap ayn›d›r (1,2).
Nas›l Seyreder?
Organizmada uyaran(lar)›n tetiklenmesi sonucu aktive olan inflamasyon, çok iyi flekilde
kontrol edilen bir dizi reaksiyona neden olur. Bu
yolla uyaran›n hasara u¤ratt›¤› dokuda da lokal
olarak tamir olay›n› bafllat›r. Meydana gelen lo-
kal inflamasyon sonucunda ya tam rezolüsyon
ile etkenin meydana getirdi¤i hadise dokuda
hiçbir sekel b›rakmadan temizlenebilir ya uyaran s›n›rland›r›larak apse geliflimi olabilir veya
uyaran›n dokuda oluflturdu¤u hasar fibrozis ile
iyileflebilir veya kronik inflamasyon geliflebilir
(fiekil 1) (1,3).
E¤er uyaran organizmada inflamasyonu tetiklerken belli bir eflik de¤eri aflar ise o zaman sistemik inflamasyon bulgular› ortaya ç›kar. Bu ise
benzer flekilde organizman›n uyaran› tamamen
nötralize etmesi (iyi); organizman›n uyaran› s›n›rlamas›, apse geliflimi (kötü); ve organizmada
tetiklenen sistemik inflamasyon sonucu multipl
organ yetmezli¤i ve ölüm (çok kötü) ile sonuçlanabilir. Bir örnek vermek gerekirse: ‹laçlara veya
toksinlere karfl› akut olarak meydana gelen hipersensitivite reaksiyonlar› ani olarak geliflen
sistemik inflamasyon neticesinde ölüm ile sonuçlanabilir (fiekil 1) (1).
Nas›l Lokal Uyaran Sistemik Cevaba Neden
Oluyor? Bireyler Aras›nda Fark Var m›d›r?
Lokal bir uyaran›n sistemik inflamasyonu tetiklemesi uyaran›n fliddetine, do¤as›na, büyüklü¤üne ve organizman›n verdi¤i inflamatuvar cevaba ba¤l›d›r. “Genetik heterojenite” teorisine
göre bireylerin ayn› uyarana verdikleri sistemik
cevaplar birbirinden çok farkl›d›r. Örne¤in akut
apandisit nedeni ile ameliyat etti¤imiz hastalar›n bulgular›n› inceledi¤imizde; baz›lar›nda taflikardi, atefl, toksik tablo ön planda iken baz›lar›nda ise sessiz bir tablo mevcuttur.
69
Kuzu MA.
‹nflamasyon, Sistemik ‹nflamatuvar Reaksiyon Sendromu ve Peritonitin Fizyopatolojisi
‹yileflme
Mediatörler
Apse oluflumu
Akut inflamasyon
Tamir
Rejenerasyon
Skar
Hasar
SIRS/Sepsis
Mediatörler
MODS/MOF
Ölüm
Kronik
inflamasyon
Devam eden infeksiyon
Devam eden toksinler
Otoimmün hastal›klar›
Tamir
Rejenerasyon
Skar
K›saltmalar:
MODS: Multi-organ disfonksiyon sendromu, MOF: Multi-organ yetmezli¤i.
fiekil 1. Akut ve Kronik ‹nflamasyonun Seyri ve Sonuçlar› (Collins T, referansdan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r)
(1).
‹nflamasyonun Geliflmesi için
Hangi Hücrelere ‹htiyaç Vard›r?
Vaskülarize ba¤ dokusuna ihtiyaç vard›r. Vücudumuzun her yerinde olan bu doku nedeni ile
herhangi bir yerimizde olan infeksiyöz veya infeksiyöz olmayan uyaran nedeniyle inflamasyonun tetiklenebilece¤i unutulmamal›d›r. Cerrahi
alan infeksiyonlar›nda da benzer flekilde vücudumuzun herhangi bir yerinde (parmak ucunda
panaris; peritonda intraabdominal apse geliflimi) vaskülarize ba¤ dokusunun bir bakteri ile invazyonu sonucu inflamasyon olay› bafllar (fiekil
2) (1).
‹nflamasyonun Tipleri Nelerdir?
Çok k›sa bir zaman içinde geliflerek s›kl›kla
s›v› ve plazma proteinlerinin eksudasyonu
(ödem) ve nötrofillerin göçü fleklinde seyreden
akut tip ve daha uzun süreler içinde s›kl›kla lenfosit ve makrofajlar›n hakim oldu¤u damar proliferasyonu, fibrozis, doku nekrozu ile karakterli
kronik tip olmak üzere ikiye ayr›l›r (1-3).
‹nflamasyonun Tarihçesi: ‹nflamasyonun
Kardinal Bulgular› Nelerdir?
‹nflamasyonun temel bulgular› olan “rubor
(k›zar›kl›k), tümör (flifllik), calor (›s› art›fl›) ve do70
lor (a¤r›)” eski M›s›r dokümanlar›nda (M.Ö. 3000)
tan›mlanm›flt›r. Virchow taraf›ndan da bunlara
“functio laesa” (fonksiyon kayb›) eklenmifltir.
1793’te John Hunter inflamasyonun bir hastal›k
olmad›¤›n› ve uyarana karfl› bafllat›lm›fl nonspesifik bir cevap oldu¤unu bildirmifltir. 1870’li y›llarda Julis Cohnheim mikroskop ile inflamasyonda kapiller yatakta meydana gelen permeabilite
art›fl›n›, lökosit göçünü ve ekstravazasyonu tespit etmifltir. 1882 y›l›nda Elie Metchnikoff inflamasyonun as›l amac›n›n fagositik hücrelerin hasarl› alana transferi oldu¤unu bildirmifltir. Buna
ek olarak Paul Ehrlich ise uyaranlara karfl› sadece hücresel elemanlar›n (fagositler) de¤il ayn›
zamanda serum faktörlerinin (antikorlar) de
önemli rol oynad›klar›n› göstermifltir. Daha sonraki y›llarda Sir Thomas Lewis ise inflamasyonda
kimyasal mediatörlerin (histamin) etkisi ile vasküler yatakta de¤ifliklikler oldu¤unu vurgulam›flt›r (2,3).
Görüldü¤ü üzere tarihsel süreç içinde inflamasyonda rol oynayan birçok önemli basamak
tan›mlanm›flt›r. Sistematik bir flekilde inflamasyon s›ras›nda geliflen fizyopatolojik olaylar› flöyle s›ralayabiliriz:
Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001; 5: 2
Mast hücresi
Kuzu MA.
Makrofaj
Fibroblast
Ba¤ dokusu
hücreleri
Bazofil
Trombosit
Damar
Polimorfonükleer Lenfosit
lökosit
Endotel
Ba¤ dokusu
matriksi
Monosit
Bazal membran
Kollajen tip tip IV
Laminin
Fibronektin
Elastik lifler
Proteoglikan
Di¤erleri
Eozinofil
Kollajen lifleri
Proteoglikan
fiekil 2. ‹nflamasyonun Meydana Gelmesi ‹çin Gerekli Olan Vaskülarize Ba¤ Doku Elemanlar› (Collins T,
referansdan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r) (1).
1. Vasküler damar yata¤›ndaki çap de¤ifliklikleri sonucu kan ak›m›n›n artmas›,
2. Mikrosirkülasyondaki yap›sal de¤ifliklikler
sonucu plazma proteinlerinin ve lökositlerin dolafl›mdan ayr›lmas›,
3. Lökositlerin, mikrosirkülasyonun oldu¤u
yere göçü ve orada ço¤almas›,
4. Kompleman, p›ht›laflma, kontakt aktivasyon sistemi ve kimyasal mediatörlerin aktivasyonu.
VASKÜLER YATAKTAK‹ DE⁄‹fi‹KL‹KLER
Yaralanman›n fliddetine göre de¤iflmekle beraber önce vazokonstrüksiyon ard›ndan da vazodilatasyon ile kan ak›m› artar. Bu da k›zar›kl›k ve
›s› art›fl›na neden olur. Sirkülasyondaki yavafllama ile mikrokapiller yatakta permeabilite art›fl›
ve proteinden zengin s›v›lar›n ekstravasküler
dokulara geçmesi sa¤lan›r. S›v› kayb›, damar yata¤›ndaki vizkoziteyi artt›r›r ve staz geliflir. Bu s›rada lökositlerin damar d›fl›na ç›kmas›n› kolaylaflt›r›r.
‹nflamasyonun en önemli bulgusu proteinden zengin s›v›n›n (eksuda) artm›fl vasküler permeabilite nedeniyle interstisyel alana geçmesi
ve ödemin geliflmesidir. Bu permeabilite art›fl›
akci¤er damar yata¤›nda meydana gelen olaylar
hariç (burada kapiller yataktan kaçak olur) genelde venüllerden olur.
Sa¤lam Bir Endotel Varl›¤›nda Ödem
Geliflimi ‹mkans›z ‹ken Nas›l Oluyor da
‹nflamasyonda Vasküler Permeabilite
Art›yor?
Vasküler permeabilite art›fl›n› flu flekilde
aç›klayabiliriz (4,5):
1. Venüllerdeki endotelyal boflluklar vazoaktif maddelerin (histamin, bradikinin, lökotrienler, substans P ve di¤er mediatörler) agonistik
uyar›lar› sonucu kontrakte olurlar. Böylece endotel aral›klar› genifller ve transfer mümkün olur.
2. Endotel iskeletinin yeniden yap›lanmas›
(sitoskeletal reorganizasyon, endotelyal retraksiyon): Sitokinler (IL-1, TNF, IFN), hipoksi, subletal yaralanman›n endotel hücreleri üzerindeki
etkisi sonucunda yeniden yap›lanma bafllar ve
bu organizasyon s›ras›nda endotel hücreleri birbirinden ayr›l›r.
3. Artm›fl transitozis: Baz› uyaranlar örne¤in
vasküler endotelyal büyüme faktör (VEGF) endotel hücreleri aras›ndaki kanallar›n çap›n› ve
say›s›n› artt›rarak etkili olur.
4. Direkt endotel hasar›: fiiddetli yan›k, litik
bakteriyel infeksiyonlar s›ras›nda gözlenebilir.
71
Kuzu MA.
5. Lökosit ba¤›ml› endotel hasar›: ‹nflamasyonun erken dönemlerinde lökositler endotele yap›fl›r ve buradan da olay›n oldu¤u alana göç
ederler. Bu yap›flma s›ras›nda lökositlerden sal›nan toksik oksijen türevleri ve proteolitik enzimler endotel hasar›na neden olabilir.
6. Yeni oluflan damar yata¤›ndan kaçaklar olabilir. Tamir s›ras›nda endotel hücrelerinin proliferasyonu sonucu yeni damarlar meydana gelir
(anjiyogenezis). Endotel hücrelerinin de¤iflimi
tamamlanana ve interselüler bileflkeler tekrar
meydana gelene kadar damar yata¤›ndan kaçaklar olabilir.
M‹KROS‹RKÜLASYONUN ÖNEM‹
‹nflamasyonda Endotelin Rolü Nedir?
Son y›llara kadar endotelin kan ve dokular
aras›nda bariyer oluflturma görevi d›fl›nda baflka
fonksiyonu oldu¤u pek bilinmiyordu. Asl›nda
endotelin yüzey alan› (700 m2/2-3 kg) ve fonksiyonlar› düflünüldü¤ünde inflamasyondaki merkezi görevi daha iyi anlafl›lacakt›r.
Endotel hücreleri aktif olarak koagülasyon
sisteminde, vazomotor tonusun ayarlanmas›nda,
vasküler permeabilitede, anjiyogenezis ile vaskülarizasyonun artmas›nda, adezyon moleküllerinin ekspresyonu ile lökositlerin yaralanman›n
oldu¤u bölgeye gelmesinde ve inflamasyonda
önemli görevleri üstlenirler. Ayr›ca da birçok biyoaktif maddenin [arasidonik asit metabolitleri,
nitrik oksit, endotelin peptidler, platelet aktivite
edici faktör (PAF) vb.] yap›m ve y›k›m›nda da görev al›rlar. Bu nedenlerden dolay› inflamasyonda önemli bir görev üstlenirler (5-9). Bu gözle
bak›ld›¤›nda mikrosirkülasyonun, sadece kan›n
flekilli elemanlar›n› tafl›yan, hücrelere besin
maddeleri ve oksijen transferini sa¤layan pasif
bir damar a¤› oldu¤unu düflünmek yanl›flt›r. Bu
sistem asl›nda fonksiyonel olarak afl›r› derecede
aktif bir sistemdir. Dolafl›mdaki ve dokulardaki
birçok hücre ile dinamik olarak reaksiyona girerler. Bunun sonucunda da birçok mediatör salg›lan›r. Bu sistemin hasar görmesi; özellikle de endotel ve düz kas hücrelerinin hasar görmesi inflamasyonu tetikler. Mikrosirkülasyondaki disfonksiyon flöyle özetlenebilir (10,11):
a. Endotel ve epitel bariyer fonksiyonu bozulur, dokuda ödem meydana gelir ve kontrol edilemeyen inflamatuvar hücre infiltrasyonu olur.
b. Vazomotor disfonksiyon ile arteriyovenöz
flantlar geliflir ve/veya periferal rezistans kayb›
72
ile sistemik hemodinamik bozukluklar geliflir
(hipotansiyon, hipoperfüzyon sendromu).
c. Oksijen transportu ve dokular›n oksijen
kullan›m› etkilenir.
Bütün bunlardan dolay› mikrosirkülasyona inflamasyonun motoru denmifltir (motor of sepsis).
LÖKOS‹T FONKS‹YONLARI
Vücudumuzun yabanc› cisim ve bakterilere
karfl› savunma mekanizmas›nda en basit fakat en
etkin olan› dolafl›mda bulunan fagositik hücrelerdir. ‹nflamasyon s›ras›nda en önemli basamak
lökositlerin (polimorfonükleer nötrofil) yaralanman›n oldu¤u yere transferidir (12). Bu önemli
fonksiyonlar›n› yapabilmeleri için; damar lümeni
içerisinde lökositlerin endotele yaklaflmas›
(marjinasyon, yuvarlanma ve adezyonu), damar
d›fl›na ç›kmalar› için endoteli geçmeleri (diapedez) ve yaralanman›n oldu¤u yere do¤ru ba¤ dokusu içinde ilerlemesi (kemotaksi) gereklidir.
Sadece nötrofiller de¤il di¤er hücreler de (monosit, lenfosit, eozinofil ve bazofiller) bu yolu
kullan›rlar. Lökositlerin herhangi bir uyaran ile
temas› yani aktivasyonu bu hücrelerden inflamasyonda önemli rol alan mediatörlerin salg›s›na neden olur (fiekil 3) (12,13).
Lökositler Nas›l Oluyor da Yaralanma Olan
Bölgeye Hareket Edebiliyorlar?
Organizma, d›fl (deri) ve iç (periton, plevra,
kafa içi vb.) yüzey alanlar› ve milyonlarca hücreden ç›kan uyar›lar ile kusursuz bir düzen içinde
çal›flmaktad›r. Bu kadar komplike bir sistem içerisinde, uyar›lar›n oldu¤u bölgenin lökositler taraf›ndan net olarak belirlenmesi ve bu alana göç
etmeleri lökositler ve endotel üzerinde bulunan
adezyon molekülleri ve reseptörler sayesinde
olur. Bu reseptörlere baz› sitokinlerin ba¤lanmas› bu olay›n gidiflini önemli ölçüde fliddetlendirir. Bu adezyon molekülleri 4 moleküler alt grupta toplanabilir: Selektinler, immünglobulin, integrinler ve müsin benzeri glikoproteinler. Yaralanman›n oldu¤u bölgedeki endotel hücrelerindeki reseptör farkl›laflmas› ve lökositlerde de
bunlara uyan adezyon molekül reseptörlerinin
aç›¤a ç›kmas›, bu kadar genifl yüzey alan›na sahip olan organizmada neden lökositlerin hiç zorluk çekmeden yaralanman›n oldu¤u bölgeye
topland›¤›n› anlamam›za yard›mc› olur (fiekil 4).
Bu alana ilk göç eden nötrofillerdir (ilk 6-24 saat)
sonra monosit (24-18 saat) ve di¤er hücreler gelir. Bu göç bölgesinin belirlenmesinde kemoatHastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001; 5: 2
Kuzu MA.
Uyar›
Cevap
Makrofaj
Uyar›lm›fl Makrofaj
IL-1
C5a
TNF-α
TGF-β
LPS
O2AgAb
IL-6
Bakteri
IL-8
K›saltmalar:
LPS: Lipopolisakkarid, AgAb: Antijenantikor, IL: ‹nterlökin, TNF: Tümör nekroz faktörü, TGF: Transforme
büyüme faktörü, O2: Oksijen serbest radikali
fiekil 3. Uyarana Karfl› Vücudun Savunma Cevab› (Christou NV, referansdan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r)(35).
raktan mediatörlerin etkisi de vard›r. Lökositler
ekstravazasyon sonras›nda yaralanman›n oldu¤u
yere doku içinde ilerlerler (kemotaksis). Kemotaksisin geliflimini sa¤layan maddelere kemoatraktan maddeler denir. Bunlar ekzojen (bakteri
ürünleri, travma sonras› aç›¤a ç›kan hücre art›klar› vb.) veya endojen (kompleman sistemi, lipooksijenaz yolu ürünleri LTB4 veya sitokinler IL-8)
ajanlar olabilir. Bu ajanlar ayn› zamanda adezyon moleküllerinin aç›¤a ç›kmas›n› da fliddetlendirir. Damar d›fl›na ç›kan lökositler psödopodlar›yla olay bölgesine ilerleyebilirler (5-7,14,15).
‹nflamasyon alan›na gelen lökositlerin iki
önemli görevi vard›r: Fagositoz ve salg›lad›klar›
enzimler ile sindirim ifllevinin tamamlanmas›.
Fagositoz için öncelikle; lökosit taraf›ndan zararl› uyaran›n tan›mlanmas›; bu zararl› maddenin
etraf›n›n sar›lmas› (fagositik vakuol oluflumu); fagosite edilen uyaran› öldürme ve parçalama ifllemi gereklidir (oksijen ba¤›ml› mekanizmalar
ile sa¤lan›r). Nötrofillerde bulunan önemli ürünler ileride ayr›nt›l› olarak anlat›lacakt›r.
‹NFLAMASYONUN K‹MYASAL
MED‹ATÖRLER‹
‹nflamasyon s›ras›nda birçok mediatör aç›¤a
ç›kmaktad›r (1). Bunlar ya plazmada ya da hücrelerde bulunurlar. Plazma kökenli olanlar öncü
hücreleri (precursor) aktive edilecekleri zaman›
bekleyen ürünlerden oluflur (kompleman, konHastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2001; 5: 2
takt aktivasyon ve p›ht›laflma sistemi). Hücrede
bulunanlar ise ya intraselüler granüllerde depolan›r (histamin, serotonin, lizozomal enzimler)
veya yeni (de novo) sentez edilirler (prostaglandinler, lökotrienler, PAF, sitokinler, nitrik oksit).
Salg›lanmalar› için uyar›ya ihtiyaç vard›r. Mediatörlerin majör hücresel kayna¤›; trombositler,
nötrofiller, monosit, makrofaj, mast hücreleri ve
mezankimal hücrelerden (endotel, düz kas, fibroblast ve epitel) sa¤lan›r ve birço¤u biyolojik
aktivitelerini göstermede hedef hücrelerdeki
özel reseptörleri kullan›rlar. Baz›lar› ise lizozomal proteaz gibi kendileri do¤rudan enzimatik
aktiviteye sahiptir. Bir kimyasal mediatör di¤erlerini hedef hücreler yolu ile salg›latt›rabilir.
Baz›lar›n›n etkileri inflamasyonu fliddetlendirirken baz›lar› buna karfl› z›t etki oluflturabilir. Bir
veya birden çok hücreyi etkileyebildikleri gibi
farkl› hücrelerde farkl› farkl› etkiler de gösterebilirler. Genelde yaflam süreleri çok k›sad›r. Organizmada ya çabuk y›k›l›rlar (araflidonik asit metabolitleri), ya enzimler ile inaktive edilirler (kininaz bradikinini inaktive eder) veya inhibe edilirler (kompleman inhibitörleri). K›saca bu sistemin düzenini ve dengesini kontrol eden bir sistem vard›r. Bu mediatörlerin ço¤unun potansiyel
zararl› etkileri vard›r. fiimdi k›saca bu mediatörleri inceleyelim (1,2,16-22).
Vazoaktif Aminler (1,2,16-22)
Histamin: Zengin olarak mast hücrelerinde
ve damar yata¤›na komflu ba¤ dokuda bulunur.
73
Kuzu MA.
Buna ek olarak bazofil ve trombositlerde de vard›r. Arteriollerde dilatasyon ve venüllerde permeabilite art›fl›na neden olur (büyük arterlerde
konstrüksiyon yapar). Etkilerini H1 reseptörleri
arac›l›¤› ile gösterirler. ‹nflamasyonun bafllang›c›nda vasküler permeabiliteyi artt›ran en önemli
mediatördür.
Serotonin: Trombositlerde ve enterokromaffin hücrelerinde bulunur. Trombositlerin kollajen, trombin, ADP, antijen-antikor kompleksi ile
reaksiyona girmesi salg›y› bafllat›r. Histamin gibi
permeabiliteyi artt›r›r.
Plazma proteazlar›; kompleman, kinin,
p›ht›laflma sistemlerinden oluflur.
Kompleman sistemi: Büyük bölümü plazmada inaktif olarak bulunan 20 proteinden oluflur.
Klasik ve alternatif yol olmak üzere 2 ana yol ile
aktive olur. Meydana gelen anafilatoksinler
(C3A, C5A, C4A), vasküler permeabilite art›fl›, lökosit aktivasyonu, adezyonu, kemotaksis ve opsonizasyondan sorumludurlar.
Kinin sistem: Plazmada bulunan kininojenlerden spesifik proteaz olan kallikrein ile vazoaktif peptidler meydana gelir. Bunlardan bradikinin en potent olan›d›r. Vasküler permeabiliteyi artt›r›r. Arteryel sistemde damar dilatasyonu
yapar, a¤r› mediatörüdür. Düz kaslarda kas›lmaya neden olur.
P›ht›laflma sistemi: Özellikle Hageman faktörün aktivasyonu önemli rol oynar. ‹ntrensek ve
ekstrensek mekanizmalar ile meydana gelen iki
spesifik komponent nedeniyle p›ht›laflma sistemi inflamasyon ile yak›ndan iliflkilidir. Trombin
uyar›m› ile fibrinojenden fibrin meydana gelir.
Aç›¤a ç›kan fibrinopeptidler ayn› zamanda artm›fl vasküler permeabilite ve lökosit kemotaksisinden sorumludur. Trombin ayr›ca artm›fl lökosit adezyonu, fibroblast proliferasyonuna neden
olur. P›ht›laflma sisteminde rol alan di¤er önemli ürün ise faktör Xa’d›r. Bu ise hücre proteaz reseptör 1’e ba¤lanarak inflamasyon mediatörü
olarak görev yapar. Permeabilite art›fl›na neden
olur. Yine p›ht›laflma sonucunda aktive olan fibrinolitik sistem sayesinde plazmin aç›¤a ç›kar bu
da birçok mediatörü tetikler.
Araflidonik asit metabolitleri: Yirmi karbonlu
ya¤ asitlerinin membran fosfolipidlerinden mekanik, kimyasal ve fizik uyaranlar› ve di¤er mediatörlerin (örne¤in C5a) etkisi ile oluflan hücresel
fosfolipazlar (örne¤in fosfolipid A2) sayesinde
74
aç›¤a ç›karlar. Araflidonik asit metabolitlerine eykazonoidler denir ve iki majör enzim arac›l›¤› ile
sentezlenirler. Siklooksijenaz yolu ile prostasiklin (PGI2), tromboksan A2 (TxA2), PGE2, PGD2,
PGF2α meydana gelir. Bunlar inflamasyonda a¤r›
ve atefl gelifliminde de rol oynarlar. Lipooksijenaz yolu ile lökotaksinler oluflur ve inflamasyonda önemli görevleri üstlenirler. Lipoksinler bu
ailenin en yeni üyesidir. Proinflamatuvar ve antiinflamatuvar etkileri vard›r.
Platelet aktive edici faktörler (PAF): Biyoaktif fosfolipid kaynakl› mediatördür. Bazofil, nötrofil, monosit, makrofaj, mast ve endotel hücrelerinden PAF sentezi yap›l›r. Düflük dozlarda vazodilatasyon yapar. Venüllerde permeabiliteyi
artt›r›c› etkisi histamine göre 100 kat daha potenttir. Lökositlerin endotel adezyonu, kemotaksis, degranülasyon ve oksidatif reaksiyonu artt›r›r. Buna ek olarak inflamasyonun bilinen kardinal bulgular›nda görev yapar.
Sitokinler: Protein veya polipeptid yap›da
moleküllerdir. Kendilerinin hiçbir intrensek ve
enzimatik aktivitesi olmad›¤› halde inflamasyon
s›ras›nda uyarana karfl› (bakteri, yabanc› cisim vs.)
bafllat›lm›fl immün cevab›n bir parças› olarak görev al›rlar. Bu flekilde hedef hücrelerdeki spesifik
reseptörlere ba¤lan›r ve hücre davran›fl›n› de¤ifltirirler. Kök hücrelerinden, özellikle lenfosit, makrofaj, endotel, epitel ve ba¤ dokusu hücrelerinde
sentezlenir ve salg›lan›rlar. Otokrin, parakrin, endokrin etkileri olabilir (fiekil 4).
Uyaran ne olursa olsun (infeksiyöz/infeksiyöz
olmayan) organizmadaki tüm sitokin a¤› harekete geçer. Sadece birinin aktivasyonu hepsini tetikler ve afl›r› düzeylerde salg›lan›r. Böylelikle
proinflamatuvar sitokinler (TNF, IL-1, IL-12, IFNγ, IL-6 vb.), bunlarla z›t etkileri olan antiinflamatuvar sitokinler (IL-10) ve çözünür haldeki proinflamatuvar sitokin inhibitörler (çözünür haldeki TNF reseptörüne karfl›, IL-1 tip 2 reseptörüne
karfl› ve IL-1ra) sal›n›r (23,24). Bu sitokinlerin
ba¤l› olduklar› genlerin ekspresyonunda intraselüler transkripsiyon faktörleri rol oynar. Bunlardan en önemlisi nükleer faktör kappa B’dir
(NFκB). NFκB’nin düzeylerinin yüksek olmas›
sistemik inflamatuvar reaksiyon sendromu
(SIRS) ve sepsisteki hastalarda kötü prognozu
göstermektedir (24,25). Bu proinflamatuvar ve
antiinflamatuvar sitokinler aras›ndaki denge ne
tarafa do¤ru de¤iflirse inflamasyonun gidifli de o
yönde olur.
Kuzu MA.
Sialyl-Lewis
X-modifiye glikoprotein (PSGL-1)
Yuvarlanma
1
L-selektin
Endotel
aktivasyonu
L-selektin
Uyar›lmam›fl (LFA-1/Mac-1)
integrinler
Sialyl-Lewis
X-modifiye glikoprotein
2
B
A
Eselektin
Sialyl-Lewis
X-modifiye
glikoprotein
Lselektin
ligant›
Pselektin
Sitokinler
ve di¤er
uyaran
sinyaller
LEselektin selektin
ligant›
Pselektin
Uyar›lm›fl integrinler
Lselektin
Adezyon
Transmigrasyon
PECAM-1
(CD31)
PECAM-1
(CD31)
3
D
C
LEICAM-1 Pselektin selektin
selektin
ligant›
4
fiekil 4. Lökosit ve Endotel Adezyon Molekülleri: Endotel Aktivasyonu, Yuvarlanma, Adezyon, Transmigrasyon (Collins T, referansdan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r) (1).
Sitokinler inflamasyondaki en önemli etkilerini endotel, lökosit, fibroblast ve akut faz reaktanlar› üzerine gösterirler. Endotel aktivasyonu
ve endotelyal adezyon moleküllerinin sentezini
artt›rmalar›n›n yan›nda, birçok kimyasal mediatörün, büyüme faktörlerinin, eykazonoidlerin,
ve nitrik oksitin sal›m›n› artt›r›rlar. Trombojenisiteye neden olurlar. TNF ayn› zamanda nötrofillerin etkilerini artt›r›r ve proteolitik enzim deflarj›
ile hücre hasar›na neden olabilir.
SIRS ve sepsis geliflimde birçok sitokin rol
oynar. Bunlar tümör nekroz faktör alfa (TNF α),
interlökinler (IL-1a, 1b, IL-8, IL-10, IL-4, IL-13), interferon gama (IFN γ) ve de¤ifltirici büyüme faktörüdür (transforming growth factor, TGF-ß).
Bunlardan en önemlileri IL-1 ve TNF (α ve ß)’d›r.
IL-1, TNF’nin etkisini potansiyalize eder. Aktive
makrofajlardan IL-1, TNF α, aktive T hücrelerinden TNF ß salg›lan›r. Bunlar›n salg›lanmas›nda
birçok uyaran (endotoksin, immün kompleks, fizik hasar, bakteri vb.) rol al›r (fiekil 4) (23-26).
TNF etkisinin doz ba¤›ml› oldu¤u bir çal›flma
ile gösterilmifltir
Doz Cevap
1
Anoreksia
20
Atefl, taflikardi, akut faz reaktanlar›n›n art›fl›
500 S›v› retansiyonu, lenfopeni, hipotansiyon
600 fiuur kayb›, hipotansiyon, pulmoner
ödem, oligoüri oluflur.
‹nfeksiyon ve yaralanmay› takiben IL-1 ve
TNF (IL-6’da) sistemik akut faz cevab›na neden
olur. Atefl ifltah kayb›, nötrofillerin dolafl›ma kar›flmas›, ACTH salg›lanmas› bunlardan baz›lar›d›r. Yine TNF etkisi ile septik flok-hipotansiyon,
azalm›fl vasküler rezistans, artm›fl kalp h›z› ve
azalm›fl kan pH’s› geliflebilir. Sitokin üretimi bireyler aras›nda farkl›l›klar gösterebilir (15-21).
Nitrik oksit (NO): Bafllang›çta endotel kaynakl› damar gevfleten faktör diye tan›mlanm›flt›r.
Asl›nda çözünebilir bir gaz olan nitrik oksit sadece endotel hücrelerinden de¤il makrofajlar ve
spesifik nöronlardan da salg›lan›r. Parakrin tipte
bir etkisi vard›r ve c-GMP yolu ile vasküler düz
kas gevflemesine neden olur. ‹n vivo yar› ömrü
saniyelerle s›n›rl› olan nitrik oksit bu nedenle lokal etkili gibidir (27).
L-argininden nitrik oksit sentetaz (NOS) ile
sentez edilir. Üç çeflit NOS vard›r. Bunlar endotelyal NOS (eNOS), nöronal NOS (nNOS) ve sitokinler taraf›ndan indüklenen NOS (iNOS). eNOS
ve nNOS yap›sald›r ve kalsiyum varl›¤›na ihtiyaç
duyarlar. iNOS ise tam tersi sitokinlerin makrofajlar› uyarmas› sonucu veya baflka uyaranlar ile
75
Kuzu MA.
sal›n›r ve etkisi için kalsiyuma ihtiyaç yoktur. ‹nflamatuvar olaylarda nitrik oksit önemli görev yapar. Nitrik oksit inflamasyonda trombosit agregasyon ve adezyonunu ayr›ca mast hücre ba¤›ml› inflamasyonu bask›lar. Lökosit toplanmas›n›,
regüle eder. Normal flartlarda nitrik oksit üretiminin bloke edilmesi lökositlerin postkapiller
venüllerdeki yuvarlanmalar›n› ve adezyonlar›n›
kolaylaflt›r›r. D›flar›dan fazla nitrik oksit verilmesi ise lökositlerin toplanmas›n› bask›lar. Buna
benzer flekilde inflamasyon s›ras›nda iNOS yolu
ile meydana gelen afl›r› NO endojen kompanzasyon mekanizmas› gibi çal›flarak lökosit toplanmas›n› bask›lar. Bu fazla nitrik oksit salg›s› septik
flok patogenezinde de önemlidir (27-30).
rarl›d›r. Endotel hücre hasar› ve vasküler permeabilite art›fl›, antiproteazlar›n inaktivasyonu hücrelerin yaralanmas›na neden olur (28).
Serum, doku s›v›lar› ve hedef hücreler bu reaktif hidrojen türlerinin zararl› etkilerinden korunmak için antioksidan mekanizmalar içerirler.
Bunlar, bak›r ba¤layan serum proteini-seruloplazmin, transferin, süperoksit dismutaz (SOD),
katalaz (H2O2 detoksifiye eder) ve glutatyon peroksidazd›r (H2O2 detoksifiye eder) (1,28).
Fagositoz S›ras›nda Lökosit Ürünlerinin
Sal›n›m› Sadece Uyaranda De¤il Bazen
Çevredeki Sa¤lam Dokularda da
Hasara Neden Olur!
NO ayn› zamanda infeksiyona karfl› vücudu
koruma cevab›nda da rol al›r. Afl›r› üretimi vücut
savunmas›na yard›mc› olur. NO ba¤›ml› antimikrobiyal aktivite: 1-NO sentezi s›ras›nda aç›¤a ç›kan reaktif türlerden ve 2-NO ile reaktif oksijen
türlerinin birleflmesi çok say›da antimikrobiyal
metabolitlerden oluflur. Bunlar peroksinitrit,
snitrosothiol ve nitrogen dioksitlerdir. Bunlara
ek olarak; 3-Genetik olarak iNOS inaktivasyonunun mikrobiyal ço¤almay› artt›rd›¤› gösterilmifltir
(deneysel model). Bunlara ek olarak yüksek NO
seviyesi bakteri, helmint, protozoa ve virüs (tümör hücreleri dahil) ço¤almas›n› bask›lar (27-30).
Fagositoz ifllemi s›ras›nda lökositlerin enzimleri sadece fagolizozomlara de¤il potansiyel olarak hücreler aras› bofllu¤a da geçebilir. Bütün bu
ürünler asl›nda endotel hasar›, doku hasar› için
kuvvetli uyaran olduklar› gibi bafllang›ç halinde
inflamatuvar uyaran› da fliddetlendirirler. Bütün
bunlar lökosit ba¤›ml› doku hasar›na da neden
olur (1-3).
Lökositlerin lizozomal içerikleri: Nötrofiller
ve monositler lizozomal granüller içerir ve bunlar›n aç›¤a ç›kmas› inflamasyonu bafllat›r. Nötrofillerde spesifik ve azurofilik granüller olmak
üzere iki ayr› tip granül vard›r. Spesifik granüllerde; lizozim, kollajenaz, jelatinaz, laktoferrin,
plazminojen aktivatör, histaminaz, lökosit adezyon molekülleri ve alkalen fosfataz bulunur. Büyük azurofilik granüller; miyeloperoksidaz, bakterisidal faktörler (lizozim, defensin), asit hidrolaz, nötral proteazlar (elastaz, katepsin G ve fosfolipaz) içerir (6-9). Lizozomal ürünlerin çok çeflitli etkileri vard›r. Dokuya kontrolsüz sal›n›m›
sonucu fliddetli hasar, vasküler permeabilite art›fl› ve kemotaksise neden olurlar.
Buraya kadar ayr› ayr› sistematik flekilde inceledi¤imiz inflamasyonu daha iyi anlayabilmek
için bunu basit bir yara modelinde inceleyelim.
Bu doku hasar› minimal basit bir cerrahi insizyon
veya bakteri invazyonu sonucu olabilece¤i gibi
büyük bir hasar, majör travma veya nekrotizan
yumuflak doku infeksiyonu (cerrahi alan infeksiyonlar›nda da ayn› fizyopatolojik mekanizmalar
rol al›r) ile de olabilir. Bu doku hasar›n›n oldu¤u
bölge vücudumuzun hangi bölgesi olursa olsun,
fiekil 2’de gösterilen ve inflamasyonda rol alan
tüm hücreler hasar görmüfltür. Böylelikle inflamasyon tetiklenmifl olur. Canl› dokunun anatomik ve fonksiyonel bütünlü¤ünün bozulmas› doku hasar›na ve dolay›s›yla kan damarlar›n›n bütünlü¤ünün de bozulmas›na neden olur. Endotel
hasarlan›r ve kan aç›¤a ç›kan kollajen ile temas
eder. Bafllang›çta koagülasyon kaskad› devreye
girer. Amaç hemostazd›r. Hageman faktör aktive
olmufltur. ‹ntrensek yol ile protrombin trombine
dönüflür ve sonuçta fibrinojenden fibrin geliflir.
Fibrinin çökmesi ile biyolojik örtü yara ile d›fl ortam› birbirinden ay›rm›fl olur.
Serbest radikaller: Süperoksit anyonu (O2),
hidrojen peroksit (H2O2) ve hidroksil radikalleri
(OH-) majör tipler olup hücre içinde üretilirler ve
nitrik oksit ile birleflerek reaktif nitrojen türevleri meydana gelir. Bunlar›n ekstraselüler olarak az
miktarlarda sal›n›m› kemotaksis, sitokin ve endotel lökosit adezyon moleküllerinin ekspresyonuna neden olur. Afl›r› sal›n›m› ise vücut için za76
Nöropeptidler: Substans P ve nörokinin A
santral ve periferik sinir sisteminde bulunur. A¤r› iletimi, kan bas›nç regülasyonu ve vasküler
permeabiliteden sorumludur (1,2).
Fakat Hageman faktörün aktivasyonu inflamasyonu da ayn› anda tetikler. Aktive Hageman
faktör mast hücrelerini uyar›r ve proinflamatuvar
sitokinler aç›¤a ç›kar. Bu sekresyon endotel hücre iskelitini bozar ve düz kas gevflemesine neden olur. Mast hücreleri vazodilatasyon ve artm›fl kapiller permeabiliteden sorumludur. Böylece yumuflak dokuda proteinden zengin plazma
birikimi ile ödem olur. Ayr›ca aktive Hageman
faktör prekallikreinden kallikrein oluflumunu ve
dolay›s› ile bradikininin aç›¤a ç›kmas›n› sa¤lar.
Bradikinin kendi vazodilatör etkisine ek olarak
endoteldeki reseptörlere ba¤lan›r ve NO salg›s›n› artt›r›r. Vazodilatasyon daha da fliddetlenir.
Yaral› doku ve d›flar›dan yaralanmaya neden
olan etkenler ise kompleman sistemini aktive
ederler. Anafilatoksinler de bu aktivasyonu fliddetlendirirler.
Aç›¤a ç›kan kollajen, presipite olan fibrin ve
yaralanm›fl endotel hücreleri, plateletleri aktive
eder. Plateletler hemostazdaki üstün görevlerinin yan›nda yeni birçok vazoaktif proinflamatuvar maddeyi de bar›nd›r›r. Platelet aktivasyonu
baflka plateletleri uyar›r ve vazoaktif prostaglandinler ile vazokonstrüksiyona neden olur. Bu vazokonstrüksiyon endotel hasar›n›n oldu¤u ve
kollajenin aç›¤a ç›kt›¤› yerlerde belirgin iken,
çevre dokuda ise yeni sal›nan mediatörler ile vazodilatasyon gözlenir. Erken dönemde meydana
gelen net etki ile kemotaktik sinyallerden ve
proteinden zengin ödem geliflir. Kemotaktik sinyallerin bu lokal çevreden mikrosirkülasyona difüzyonu ile dolafl›mdaki nötrofiller ve adezyon
molekülleri tetiklenir. Nötrofil endotel hücre iliflkisi bafllar ve 12 saat içinde nötrofil infiltrasyonu
gerçekleflir. Nötrofillerin yabanc› proteinler ile
temas› fagositozu bafllat›r. Ödematöz olan doku
planlar›nda nötrofiller kemotaksislerini kolaylaflt›ran kanallar› da gelifltirir. Böylece nötrofiller
olay yerine daha kolay ilerlerler. Yabanc› cismin
daha kolay temizlenmesi için opsonizasyon faaliyeti de h›zlan›r. Monositler de ayn› sinyalleri
kullan›r. Bunlar olay›n oldu¤u yere daha geç göç
ederler (24 saatte). Monositler lokal inflamasyon
cevab›n›n fliddetini ve progresyonunu ayarlarlar.
Fazla miktardaki bakteri, fibrin, yabanc› cisim ve
ölü doku afl›r› sitokin cevab›na neden olur. Bu sitokinlerden en önemlisi TNF’dir. Nötrofillerin fagositik aktivitelerini artt›rmas› yan›nda birçok
önemli etkileri vard›r.
Kuzu MA.
Afl›r› fagositoz ve ekstraselüler lizozomal enzim sal›n›m› ölü doku sindirimi için gerekir fakat
bu s›rada birçok nötrofil de harap olur. Bu inflame doku içindeki likefaksiyona u¤ram›fl doku,
yabanc› proteinler ve ölü nötrofiller püyü meydana getirir. Bu likefaksiyon inflamasyonda rol
alan di¤er elemanlar› da harekete geçirir.
Monositler di¤er sistemleri de uyar›r (IL-1, IL-6,
IL-8). Böylece hipotalamusun stimülasyonu ile
atefl meydana gelir. Nötrofillerin gerek kemik ili¤i gerekse rezerve yerlerden mobilize olmas› ve
hepatik stimülasyon ile akut faz reaktanlar› salg›lan›r. Akut faz reaktanlar› sal›n›m› ile daha fazla
nötrofil yaralanma alan›na do¤ru hareketlenir ve
daha fazla opsonizasyonda görev alan protein
sentezlenir.
E¤er yaralanmaya neden olan etken (yabanc›
cisim, bakteri vb.) ortamdan uzaklaflt›r›l›rsa yani
püy drene edilirse, ölü doku temizlenirse, proinflamasyon aflamas›ndan tamire do¤ru dönüflüm bafllar.
Bu bölüme kadar yaralanmaya ikincil olarak
geliflen lokal inflamasyon s›ras›ndaki olaylar› inceledik. fiimdi k›saca sistemik inflamasyonun etkilerini ve sonuçlar›n› inceleyece¤iz. ‹nflamasyonun sistemik hal almas›na sistemik inflamatuvar
reaksiyon sendromu (SIRS) denir (Tablo 1). SIRS
nonspesifik bir tan›md›r. Bu olay birçok biyolojik
uyaran ile meydana gelebilir. Sepsis ise invaziv
bir infeksiyon sonucu SIRS aktivasyonuna verilen isimdir. Noninfeksiyöz olaylar da SIRS’› tetikler, örne¤in pankreatit, yan›k vb. Bu nedenle
SIRS geliflen bir hastada, biyolojik uyaran›n infeksiyon olup olmad›¤›n› anlamak gerekir
(24,29,31-34).
Hangi Bulgular Varsa Uyaran ‹nfeksiyöz
Bir Ajand›r?
Uyaran›n infeksiyöz olup olmad›¤›n› anlamada en önemli yol dikkatli fizik muayene ve tüm
kültürlerin al›nmas›d›r. E¤er hastada atefl, hipotermi, titreme, hiperventilasyon, cilt döküntüleri
ve bilinç de¤iflikli¤i varsa infeksiyon akla gelmelidir (34).
Organizman›n SIRS’a Karfl› Koruyucu
Cevab› Var m›d›r?
Organizmada sistemik inflamasyonda sal›nan
afl›r› proinflamatuvar sitokin cevab›n› inhibe etmek için bir sistem harekete geçer. Bu olaya
kompensatuar antiinflamatuvar cevap sendromu
77
Kuzu MA.
Tablo 1. Tan›mlar (chest).
• Sistemik inflamatuvar reaksiyon sendromu (SIRS):
Çok çeflitli uyaranlar sonucu organizmada meydana gelen sistemik inflamatuvar cevap.
Tan›s› için afla¤›daki kriterlerden en az ikisinin bulunmas› gerekir:
1. Vücut ›s›s›n›n 38°C’den daha yüksek veya 36°C’den daha düflük olmas›,
2. Kalp h›z›n›n 90/dakika’dan daha h›zl› olmas›,
3. Solunum say›s›n›n 20/dakika’dan daha fazla veya PaCO2’nin 32 mmHg’dan daha düflük düzeyde olmas›,
4. Beyaz küre say›s›n›n 12.000/mm3’ten daha yüksek veya 4.000/mm3’ten daha düflük olmas› ya da genç
hücre oran›n›n %10’dan fazla bulunmas›.
• Sepsis
‹nfeksiyöz uyaran sonucu SIRS’›n geliflmesi.
(KARS) denir ve SIRS gelifliminden sonra gözlenir (25). Sistemik inflamasyonu takiben dolafl›mda çözünür haldeki TNF-α reseptörleri, IL-1 inhibitörü, IL-1rsp tip II ve IL-1ra seviyesi artar. Bunun as›l nedeni dolafl›mda bulunan TNF-α ve IL1 toksisitesini bask›lamakt›r. Yine SIRS/sepsiste
dolafl›mdaki antiinflamatuvar sitokin olan IL-10
düzeylerinde de art›fl saptanm›flt›r (fiekil 5).
Nas›l Oluyor da Multipl Organ Yetmezli¤i
(MOF) Gelifliyor?
Sistemik inflamasyon kritik organ sistemlerini, bu organlar›n dokular›n› ve mikrosirkülasyonlar›n› s›ras› ile etkiler. Bu mikrosirkülasyondaki
staz ile kritik organ fonksiyonlar›nda önce bozulmalar bafllar sonra yetmezli¤e do¤ru ilerler. S›ras› ile akci¤er, karaci¤er, böbrek, gastrointestinal
Kompensatuar antiinflamatuvar reaksiyon sendromu
KARS
SIRS
Proinflamatuvar sitokinlerin sal›n›m›
Antiinflamatuvar sitokinlerin sal›n›m›
‹natç› durum
fiekil 5. Organizmada Proinflamatuvar Sitokin Cevab›na Karfl› Kompensatuar Olarak Aktive Olan Sistem Sayesinde Kompensatuar Antiinflamatuvara Reaksiyon Sendromu Geliflir (KARS) (van der Poll T, referansdan
de¤ifltirilerek al›nm›flt›r) (25).
78
Kuzu MA.
sistem vs. etkilenir. Zaman içinde bu organ disfonksiyonlar›na ait bulgular ön plana ç›kar
(31,32,34-39).
ve düzenli destek tedavisi gören hastalar› içerir
(fiekil 6).
Her ne kadar SIRS ve sepsisi tan›mlamada
tabloda gösterilen kriterler çok yararl› ise de her
otitis media veya ciddi ÜSYE geçiren hastada
SIRS bulgular› bulunabilir. Yo¤un bak›mdaki hastalar›n birço¤unda SIRS bulgular› mevcut ve invaziv bir infeksiyon oldu¤u halde septik ölüm çok
uzak olabilir. Bu nedenle SIRS tan›m› çok kapsaml› oldu¤undan klinik olarak cerrahi hastan›n
takibinde ne derece yararl› oldu¤u flüphelidir.
Abart›lm›fl stres cevab›n› içerir. Gerçek septik
veya SIRS’l› hastalar bu evrededir. Sistemik vasküler rezistans düflmesine direkt cevap olarak
kalp debisi dramatik flekilde artm›flt›r. E¤er kalbe geri dönen kan miktar› yeterli ise, bu hastalarda a-v O2 fark› azal›r ve böylece periferik tip
O2 ekstraksiyon defekti gözlenir (olay kalpte de¤il, periferdedir). Hastan›n artm›fl kan laktat konsantrasyonu vard›r fakat laktik asidoz yoktur.
Atefl ve lökositoz vard›r. Hiperglisemi de¤iflik
derecelerde mevcuttur. Konfüze ve letarjiktirler.
‹drar ç›karma miktar› normal veya uygunsuz flekilde artm›fl olabilir (osmotik diürez/hiperglisemi) veya bunun di¤er bir nedeni böbre¤in konsantrasyon mekanizmas›ndaki bozukluk olabilir.
Düzgün bir flekilde tedavi edilen volüm aç›¤› olmayan fliddetli peritonit hastas› Evre B’ye örnek
olarak verilebilir (fiekil 6).
Evre B
Bu nedenle daha anlaml› bir klasifikasyon
için fizyolojik ve biyokimyasal de¤ifliklikler ile
birlikte izlenmesi daha do¤ru olur (fiekil 6) (34).
Evre A
Stres karfl›s›ndaki fizyolojik cevap ço¤u cerrahi hastada benzerdir. Bu hastalarda kalp debisinde hafif art›fl ve sistemik vasküler rezistansta
hafif derecede azalma gözlenirken, arterio-venöz O2 fark› normaldir. Kalp debisindeki artmaya ba¤l› olarak sistemik O2 tüketimi de artm›flt›r.
Bu hastalarda kan flekeri ya normaldir ya da hafif stres hiperglisemisi vard›r. Kan laktat düzeyi
normaldir. Hafif atefl ve hafif lökositoz vard›r. ‹drar miktar› ve mental durumlar› normaldir. Evre
A s›kl›kla multipl travma ve majör cerrahi geçiren
Evre C
Kalp debisi ile vasküler rezistans aras›ndaki
uyumun kayboldu¤u durumlard›r. Sistemik vasküler rezistans›n tamamen kayb› art›k kalp debisi ile kompanse edilemez ve bu da sistemik hipotansiyona yani septik floka neden olur. Bu
SIRS Evreleri
Kalp debisi
C
A
B
Normal
D
Sistemik vasküler direnç
D
Normal
A
B
C
Zaman
fiekil 6. SIRS ve Sepsis S›ras›nda Meydana Gelen Kalp Debisi ve Sistemik Vasküler Direnç De¤ifliklikleri
(Siegel JH, referansdan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r) (34).
79
Kuzu MA.
hastalar›n kalp debisi halen normal veya hafif
yüksek bulunabilir. Bu nedenler ile klinikte bu
duruma “s›cak flok” evresi denir. Sistemik perfüzyon bas›nc›n›n kayb› ve buna ek periferik O2
ekstraksiyon defekti belirgin laktik asidemi ve
asidoza neden olur. O2 tüketimi belirgin olarak
yetersizdir. Hastalar oligo veya anüriktir. Belirgin
mental de¤ifliklikler vard›r (fiekil 6).
Evre D (Preterminal Dönem)
Kalp yetmezli¤i bulgular› bafllar. Kalp debisi
tamamen yetersizdir. Kalp yetmezli¤inde oldu¤u gibi evre D’deki hastalarda da fizyolojik olarak perfüzyon bas›nc›n› koruma amaçl› olarak
sistemik vasküler rezistansta bir art›fl gözlenir.
fiiddetli hipotansiyon vard›r. Bu hastalarda “so¤uk flok” hali bulunur. So¤uk ve siyanotik ekstremiteleri vard›r. fiiddetli laktik asidoz meydana
gelir. Bunun nedeni O2 ekstraksiyon defekti, düflük kalp debisi ve periferal vazokonstrüksiyondur. Mikrosirkülasyondaki staz nedeni ile dokulara O2 tafl›namaz (hücresel seviyede mitokondrial problem yoktur). Evre D h›zla fatal seyreden
bir durumdur (fiekil 6).
Bu klasifikasyon septik hadisenin ilerlemesindeki fizyolojik-biyokimyasal olaylar› anlamam›zda yararl›d›r. Fakat her septik SIRS olan hasta her bir basama¤› s›ras› ile göstermeyebilir. Örne¤in hastan›n eski kalp yetmezli¤i varsa veya
yeterince destek ve s›v› replasman› yap›lm›yorsa evrelerin seyri bu anlat›landan farkl› olabilir.
Eskiden de Ayn› Uyaranlar Oldu¤u Halde
Neden SIRS ve Buna Ba¤l› Multi-Organ
Yetmezli¤i Geliflimi Son Y›llarda Tan›mland›?
Birinci Dünya Savafl› s›ras›nda a¤›r yaralanan
askerler savafl alan›nda hemorajik flok ile kaybediliyordu. ‹kinci Dünya Savafl›’nda ise s›v› replasman› yap›lmaya baflland› fakat yeterli olmad›¤› için askerler büyük tedavi ünitelerine transfer
edilemeden kaybediliyorlard›. Kore Savafl›’nda
yeterli s›v› replasman› yap›lan askerler, hastaneye zaman›nda ulaflt›ralabilmelerine ra¤men
ölüm nedeni s›kl›kla hipoperfüzyona ba¤l› böbrek yetmezli¤i idi. Vietnam Savafl› s›ras›nda teknolojik imkanlar›n artmas› sonucunda böbrek
yetmezli¤i geliflen hastalar›n diyaliz makinalar›
ile tedavi edilmesi sa¤land›. Ama yaflam süreleri uzayan hastalar›n bir süre sonra akci¤er yetmezli¤i geliflti¤i görüldü. Eskiden majör travma
geçiren hastalarda destek tedavileri bugünkü gibi iyi olmad›¤› için o hastalar SIRS ve buna ba¤l›
80
MOF geliflimi olmadan hayatlar›n› kaybediyorlard›. Günümüzde ventilatör destek tedavisine
karfl›n sistemik inflamasyonu tetiklenen hastalar›n belki yaflam süresi biraz daha uzat›labilmesine ra¤men sorun halen çözüm beklemektedir.
Günümüzde sepsis, septik flok ve MOF tedavisi
tamamen destek tedavisi niteli¤indedir. MOF ve
sepsiste olay kritik biyolojik noktaya ulaflm›flt›r
ve hastada kontrol edilemeyen inflamasyon
mevcuttur. Bu durumda as›l etken ortadan kald›r›lsa bile inflamasyonu geri döndürmek pek
mümkün olmaz.
Peritonit Fizyopatolojisi
Periton organizmadaki en büyük ekstravasküler boflluktur ve yüzey alan› 1.8 m2’dir. Her ne kadar bütün yüzey alan›ndan sekresyon ve absorpsiyon olsa dahi asl›nda emilim diafragmatik yüzeyden olur. Buradan duktus torasikus yolu ile
sistemik dolafl›ma geçifl olur. Bu yol sayesinde
periton bofllu¤una gelen bir bakteriyi 6 dakika
içinde sistemik dolafl›mda tespit etmek mümkündür (40-43).
Peritonitte meydana gelen fizyopatolojik
olaylar› anlatmadan önce peritonit ile intraabdominal infeksiyon terimlerinin farkl› oldu¤unu
unutmamak gerekir. Herhangi bir uyaran›n periSistemik ‹nflamatuvar Reaksiyon Sendromu
Herhangi bir
uyar›ya karfl› olan
inflamatuvar cevap
(ör: Travma, yan›k)
‹nfeksiyona karfl›
olan inflamatuvar
cevap “SEPS‹S”
PER‹TON‹T
Herhangi bir
uyar›ya karfl› olan
inflamatuvar cevap
(ör: Kimyasal peritonit, pankreatit)
‹nfeksiyona karfl›
olan inflamatuvar
cevap
(intraabdominal
infeksiyon)
fiekil 7. SIRS/Sepsis ve Peritonit/‹ntraabdominal
‹nfeksiyon Aras›ndaki ‹liflki (Wittman DH, referansdan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r) (41).
tonda meydana getirdi¤i inflamasyona “peritonit” denir. “‹ntraabdominal infeksiyon” ise bakteri ve bakterilerin toksinleri ile meydana gelen
peritonit haline denir (fiekil 7) (40-43).
Periton bofllu¤una herhangi bir infeksiyöz veya infeksiyöz olmayan uyaran›n girmesi kompleks ve yukar›da anlat›lan anatomik, fizyolojik,
mikrobiyolojik, hücresel, immünolojik ve moleküler de¤iflikliklerle seyreden intraperitoneal
inflamasyona neden olur. Peritoneal inflamasyon asl›nda sistemik inflamasyon ile ayn› humoral ve hücresel cevaplar› kullan›r fakat her iki ce-
Kuzu MA.
vap da fonksiyonel olarak ayr› kompartmanlarda
meydana gelir, periton bofllu¤u veya sistemik
dolafl›m (fiekil 8).
Uyaran ile peritoneal mast hücrelerinin vazoaktif mediatörleri salg›lamas›yla olay bafllar ve
artan permeabilite, di¤er inflamatuvar hücresel
ve humoral mekanizmalar›n eklenmesi ile devam eder. Afl›r› fibrin yap›m› uyaran›n s›n›rlanmas›na ve apse formasyonuna neden olabilir.
Diafragmatik yüzeyde bulunan lenfatikler ile peritondaki uyaran temizlenmeye çal›fl›l›r. Bir deneysel çal›flmada diafragmatik lenfatiklerin t›-
Peritonit Fizyopatolojisi
Bakteri ve yabanc› cismin
periton bofllu¤una girmesi
Rüptür
YAfiAM
Mast hücre
degranülasyonu
Kompleman sistem
aktivasyonu
Vazoaktif
maddelerin
sal›n›m›
Kemotaksis
Vasküler
geçirgenli¤in
artmas›
Polimorfonükleer
granülositlerin
aktivasyonu
Periton
bofllu¤una
plazma s›zmas›
Makrofajlar
taraf›ndan
fagositoz
Fibrin
Diyafragma
hareketi
ÖLÜM
Diyafragmatik kanal
yolu ile eksüda ve
püyün absorbsiyonu
Multi-organ
yetmezli¤i
Sistemik defans
Opsonizasyon
Bakterinin öldürülmesi
Apse
formasyonu
Mezotelyal hücre hasar›
Yetmezlik
Toksemi,
sepsisin
devam etmesi
fiekil 8. Periton Bofllu¤una Ulaflan Bir ‹nfeksiyöz veya Noninfeksiyöz Ajan›n Meydana Getirdi¤i Fizyopatojik
Olaylar (Wittman DH, referansdan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r) (40).
81
Kuzu MA.
kanmas›n›n intraabdominal sepsis mortalitesini
azaltt›¤› gösterilmifltir (42).
Peritonitte aç›¤a ç›kan sitokin seviyesi dolafl›mda ayn› anda bulunan sitokin seviyesine göre çok daha fazlad›r. Dolafl›mdaki sitokin miktar›
buzda¤›n›n görünen k›sm› iken, peritoneal kompartman suyun alt›ndaki as›l büyük miktar› oluflturur. Bu da sitokinlerin peritoneal kompartmanda afl›r› birikimine iflaret eder (43,44).
Akut peritonit asl›nda infeksiyon (mikroorganizma) ve inflamasyon (sitokin) kombinasyonudur. Cerrahi ve antibiyotik tedavisi infeksiyonu
bask›lasa bile inflamasyon üzerine bir etkisi olamaz. fiiddetli intraabdominal infeksiyonu olan
ve günlük relaparotomi ve antibiyotik tedavisi
ile yo¤un bak›mda takip edilen hastalarda 4-6
gün içinde peritoneal kavitenin steril hale geldi¤i gösterilmifltir. Buna karfl›n hastalar›n yaklafl›k
%15 kadar›nda mortalite engellenememektedir
(32,41). Bu senaryoda oldu¤u gibi bakteriyel peritonit tedavisi kür ile sonuçlansa bile neden oldu¤u inflamatuvar peritonit, hipersitokinemi devam eder ve tersiyer peritonit meydana gelir. Bu
grup hastada düzenli tedavi, cerrahi debridman,
deste¤e ra¤men çoklu organ yetmezli¤i ve mortalite engellenemez. Baflka bir çal›flmada ise jeneralize bakteriyel peritonit sonucu geliflen
MOF’a ba¤l› ölen hastalar›n otopsilerinde, her
ne kadar tetikleyici olay jeneralize peritonit dahi olsa, %50 kadar hastada hiçbir infeksiyon oda¤› bulunamam›flt›r (41,44).
Bu kapsamda halen cevap bekleyen birçok
soru vard›r. Sitokinlerin peritoneal kaviteden direkt mekanik temizlenmesinin mümkün olup olmad›¤›, fayda zarar iliflkisinin nas›l oldu¤u, planl› yap›lan relaparotomilerin ikincil bir mekanizma ile inflamasyonu tetikleyip tetiklemeyece¤i,
veya antibiyotik tedavisinin peritoneal kaviteyi
drene etmeden önce mi yoksa sonra m› verilece¤i, bunlardan bir kaç›d›r.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
82
Collins. Acute and chronic inflamation. In: Contran
RS, Kumar V, Collins T (eds). Pathologic Basis of
Disease. 6th ed. WB Saunders Company.
Majno G. The healing hand: Man and Wound In
The Ancient World. Cambridge: Harvard University Press, 1975.
Weissman G. In hammation: Historical perspectives. In: Gallin JI, et al (eds). Inflamation: Basic
Principles and Clinical Correlates. 2nd ed. New
York: Raven Press, 1992:5-13.
20.
21.
22.
23.
Feng D, et al. Vesicula-vacuolar organelles and
the regulation of venule permeability to macromolecules by vascular permeability factor, histamine and serotonin. J Exp Med 1996;183:1981.
Lampugnani MG, Dejana E. Interendothelial junctions: Structure, signalling and functional roles.
Curr Opin Cell Bid 1997;9:674.
Springer TA. Traffic signals for Iymphocte circulation and leukocyte migration: The multistep paradigm. Cell 1994;76:301.
Carlos TM, Harlan JM. Leukocyte-endothelial adhesion molecules. Blood 1994;84:2068.
Synderman R, Vhuig RJ. Chemoattrectant stimulus-response coupling. In: Gallin JI, et al (eds). Inflamation: Basic Principles and Clinical Correlates.
2nd ed. New York: Raven Press, 1992:421-41.
Stossel TP. On the crawling of animal cells. Science 1993;260:1045.
Lehr HA, Bihinger F, K›rkpatrick CJ. Microcirculatory dysfunction in sepsis: A pathogenetic basis
for therapy? J Pathol 2000;190:373-86.
Lentsch AB, Ward PA. Regulation of inflammatory
vascular damage. J Pathol 2000;190:343-8.
Jaeschke H, Smith CW. Mechanisms of neutrophil
induced parenchymal injury. J Leukoc Biol
1997;61:647-53.
Tapper H. The secretion of preformed granules
by macrophages and neutrophils. J Leukoc Biol
1996;59:613-22.
Köksoy C, Kuzu MA, Kuzu I, Gürhan ‹, Ergün H,
Demirpençe E. L-Selektin blokaj›n›n intestinal iskemi-reperfüzyon sonras› akci¤er ve ba¤›rsak hasar›na etkisi. Ulusal Cerrahi Dergisi 2001;17:13-9.
Köksoy C, Kuzu MA, Kuzu I, Ergün H, Gürhan I.
Role of tumor necrosis factor in lung injury caused
by intestinal ischemia-reperfusion. Br J Surg
2001;88:464-8.
Morgan BP. Physiology and pathophysiology of
complement: Progress and trends. Crit Rev Clin
lab Sc 1995;32:265-98.
Margdius HS. Kallikreins and kinnins: Some answered questions about system characteristics
and roles in human disease. Hypertension
1995;26:221-9.
Cirino G, et al. Factor Xa as an Interface between
coagulation and inflammation. J Clin Invest 1997;
99:2446-51.
Pinckard RN, et al. Structural and (patho) pyhsiological diversity of PAF. Clin Rev Allerrgy
1994;12:329-59.
Dinarello CA. Biologic basis for interleukin-1 in
disease. Blood 1996;87:2095-147.
Beutler B. TNF, immunity and infammatory disease: Lessons of the past decade. J Investmed
1995;43:227-35.
Kunkel SL, et al. Chemokines and their role in human disease. Agents Actions 1995;46(Suppl): 11
Schlag G, Redc H. Mediators of injury and inflammation. World J Surg 1996;20:406-10.
24. Paterson RL, Webster NR. Sepsis and the SIRS. JR
Coll Surg Edin 2000;45:178-82.
25. Vander Poll T, Van Deventer SJH. Cytokines and
anticytokines in the pathogenesis of sepsis. Inf
Dis Clin North Am 1999;13:413-26.
26. Nathens AB, Marshall JC. Sepsis, SIRS, and
MODS: What’s in a name? World J Surg
1996;20:386-91.
27. Nathan C. Inducible nitric oxide synthase. J Clin
Invest 1997;100:2417.
28. Ward PA, et al. Oxygen radicals, inflammation and
tissu injury. Free Radic Biol Med 1998;5:403.
29. Blackwell TS, Christman JW. Sepsis and cytokines:
Current status. Brj Anaesth 1996;77:110-7.
30. de Boer OJ, van der Wal AC, Becker AE. Atherosclerosis, inflammation and infection. J Pathol
2000;190:237-43.
31. Reemst PHM, van Goor H, Goris JAR. SIRS, MODS
and tertiary peritonitis. Eur J Surg 1996;576:47-9.
32. Pollock AV. What points in infection cured but inflammation peritonitis? Aur J surg 1996;576:13-5.
33. American Collage of Chest Physicians/Society of
critical care medicine concensus conference. Definition for sepsis and organ failure end guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.
Crit Care Med 1992;20:864.
34. Siegel JH, et al. Physiologic and metabolic correlations in human sepsis. Surgery 1979;86:163.
35. Christou NV. Host Defense Mechanisms of Surgical Patients. Friend or Foe? Arch Surg
1996;131:1136-40.
36. Kuzu MA, Tan›k A, Kale T‹, Afllar KA, Köksoy C,
Terzi C. Ischemia reperfusion as a systemic phenomenon impairs the anastomotic healing in left
colon. World J Surg 2000;24:990-4.
37. Köksoy C, Kuzu MA, Kesenci M, Uydes-Do¤an S,
Aydemir-Köksoy A, Demirpençe E. Effects of intestinal ischemia-reperfusion on major conduit
arteries. Journal of Investigative Surgery
2000;13:35-43.
Kuzu MA.
38. Köksoy C, Kuzu MA, Ergün H, Zülfikaro¤lu B. Intestinal ischemia-reperfusion impairs vasomotor
funtions of pulmonary vascular bed. Ann Surg
2000;231:105-11.
39. Kale T, Kuzu MA, Berkem H, Berkem R, Acar N.
The presence of hemorrhagic shock increases the
rate of bacterial translocation in blunt abdominal
trauma. J. Trauma 1998;44:171-4.
40. Wittmann DH. Intraabdominal infections. Pathophysiology and Treatment. Marcel Dekker Inc.
1991;33.
41. Wittmann DH, Schein M, Condon RE. Management of secondary peritonitis. Ann Surg 1996;224:
10-8.
42. Maddaus MA, Ahrenholz D, Simmons RL. The biology of peritonitis and implications for treatment. Surg Clin North Ann 1998;68:431-3.
43. Holzheimer RG, Muhrer KH, L Allemand N,
Schmidt T, Henneking K. Treatmant and prophylaxis of infection 1991;19:447-51.
44. Schein M, Wittmann D, Holzheimer R, Condon RE.
Hypothesis: Compartmentalization of cytokines
in intraabdominal infection. Surgery 1996;119:
694-700.
YAZIfiMA ADRES‹:
Dr. Mehmet Ayhan KUZU
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi
Genel Cerrahi Anabilim Dal›
ANKARA
83

69-83Ünflamasyon, sistemik - Hastane Infeksiyonlari Dergisi

Transkript

Benzer belgeler

11.Sınıf Kimya 2.Dönem 1.Yazılı Soruları Cevaplı

Amaç: Parestezi yanma, iğnelenme hissi veya nöral hasarın neden

Koagülasyon Mekanizması