Sistemik Lupus Eritematozus - Romatoloji Bilim Dalı

168|
Sistemik Lupus Eritematozus
| Nurşen DÜZGÜN
Sistemik lupus eritematozus (SLE), kronik, sebebi bilinmeyen, immünolojik bozukluklarla birlikte, otoimmün
karakterli, birçok organ ve sistemi tutan bir bağ dokusu hastalığıdır. İlk kez 1833’de Fransız dermatoloğu Biett
tarafından kronik dermatolojik bir rahatsızlık olarak tanımlanmıştır ve 1851’de Cazanave ”Lupus eritematozus”
ismini kullanmıştır. Osler 1890’da hastalığın sistemik özelliklerine dikkat çekmiştir. 1948’de Hargraves, Lupus
Eritematozus “LE” hücre fenomenini, 1957’de Frio, indirekt immünfloresan yöntemle antinükleer antikor (ANA)
varlığını göstermiştir. Daha sonra anti-DNA antikorun saptanması hastalığın otoimmün özelliğini kanıtlamış ve
diğer gelişmelere katkı sağlamıştır. İmmünoloji ve modern genetik alanında bilgilerin hızla artması ile son 10 yılda
sistemik otoimmün hastalıkların prototipi olan SLE patogenezinde ve tedavisinde gelişmeler kaydedilmiştir.
Hastalık klinikte ateş, eklemlerde şişlik, ciltte eritemli döküntülerden, böbrek, santral sinir sistemi, akciğer gibi
organ ve sistemlerin etkilenmesine kadar çeşitlilik gösterir. Hastaların büyük kısmında halsizlik yorgunluk ateş,
kas ağrıları ve kilo kaybı gibi spesifik olmayan sistemik semptomlar yanında, spesifik organ ve sistem semptomları
bulunabilir. Hastalık, bazen ateş ile başlayarak infeksiyonu taklid edebilir veya sinsi bir şekilde aylar ve yıllarca
ateş, yorgunluk, halsizlik semptomları ile seyredebilir. Klinik seyir hafiften ciddi gidişe kadar değişebilir, tipik olarak
değişen sürelerde remisyon ve alevlenmeler görülür.
I. Epidemiyoloji
SLE sıklığı çalışma yapılan popülasyonun özelliklerine göre (yaş, cins, etnisite) ve çalışma süresi gibi faktörlere
bağlı değişiklikler göstermekle birlikte 15-40/100.000 olduğu düşünülmektedir. Hastalığın hafif formları, günümüzde
daha erken tanınabildiği için sıklığının giderek arttığı gözlenmektedir. Siyah ırkta, beyaz ırka kıyasla 3-4 katı daha
fazladır. Kadın/erkek oranı 9/1’dir. Hastalık kadınlarda, özellikle doğurganlık yıllarında sık görülür. Hastaların
%65’inde başlangıç yaşı 16-55 yaş arasında olup, olguların %20’si 16 yaş altında ve %15’i 55 yaş üstünde
tanı almaktadır. Çocukluk yaşlarında kızlar erkek çocuklara oranla üç katı daha fazla hastalanır. Hastalığın
başlangıc yaşı sıklıkla 15-35 arasındadır, 50 yaş ve üstünde başlangıç daha az sıklıkta görülmektedir.
II. Etyopatogenez
Hastalığın nedeni kesin bilinmemektedir. SLE patogenezinde genetik ve çevresel faktörlerle birlikte hormonların
önemli rolü bulunmaktadır. Bu faktörler, immün toleransın kırılmasına neden olarak endojen antijenlere karşı
immün cevabın başlamasına katkıda bulunurlar.
A. Genetik Faktörler
Bazı toplumlarda, ailelerde veya ikizlerde genetik yatkınlığın önemini destekleyen bulgular gözlenmiştir. Tek
yumurta ikizlerinde birlikte görülme olasılığı %25, çift yumurta ikizlerinde %5 civarındadır. Aynı ailenin birden fazla
bireyinde hastalığın görülme sıklığı %5-12 arasında bulunmuştur. Semptomu olmayan ailenin diğer bireylerinde
hipergammaglobulinemi, ANA ve anti-fosfolipid antikor (AFA) bulunabilir.
Genom çalışmaları immün cevap ve inflamasyonla ilgili genlerin (HLA-DR, PTPN22, STAT4, IRF5, BLK, OX40L,
FcγRIIA, BANK1, IRAK1, TNFAIP3, C2, C4, C1q) önemini ve hastalık patogenezinde immün sistemin tüm
komponentlerinin esas olarak etkilendiğini göstermiştir. HLA çalışmalarında DR2 ve DR3 antijenlerinin hastalıkla
sık birlikteliği ve A1 B8 DR3 haplotipi taşıyanlar arasında bu hastalığın yaklaşık 10 kat daha sık görüldüğü
bildirilmiştir. Kompleman proteinlerinden C1r, C1s, C1q’da kalıtımsal eksiklikler, C2 ve C4’ü kodlayan genlerde
anormallikler ile homozigot C4A null alleller SLE için yüksek risk taşırlar. Bu anormallikler sonucu kompleman
aktivitesinde azalma, antijen klirensinin ve nötralizasyonunun bozulması hastalığa yatkınlığı artırmaktadır.
SLE için risk oluşturabilecek çok sayıda sitokin ve reseptör gen bölgelerinin (TNF-alfa, T hücre reseptör, IL-6,
FcγRIIA ve FcγRIIIa gibi) saptanması, SLE gelişiminde çoklu genlerin etkisi olduğunu desteklemektedir. Ancak
genetik faktörler hastalık oluşmasında tek başına yeterli değildir, diğer faktörlerin de katkısı önemlidir.
|169
B. Çevresel Faktörler
Başlıca stres, ilaçlar, ultraviyole ışınları ve infeksiyonlar (özellikle EBV infeksiyonu) gibi çevre faktörlerinin hastalığın
alt tiplerini tetiklediği iyi bilinmektedir.
a. Enfeksiyonlar: Enfeksiyon ajanları, özellikle viruslar ve bazı bakteriler otoimmünite ile ilişkilendirilmiştir. Viral
partiküllerin hücre içinde görülmesi, antiviral antikorların yüksek olması, viral RNA ile reaksiyon veren anti RNA
antikorlarının varlığı virusların rolünü desteklemektedir. Mikrobiyal antijenlerle otoimmünite gelişmesi arasında
olasılıklar:
•
Mikroorganizmalar inflamasyonu başlatarak doku hasarına ve self antijen değişikliğine yol açar. Konakçı
değişmiş antijenlere karşı reaktif duruma geçebilir.
•
Mikrobiyal ajanların yapısal proteinleri ile konak antijenleri arasında moleküler benzerlik, immün sistemin hem
mikroorganizmaya hemde kendi antijenlerine karşı reaksiyonuna neden olabilir.
•
Th1-Th2 dengesi bozulabilir; Th1 hücreler salgıladıkları sitokinlerle hücre içi patojenlere (virus, mikoplazma
ve bakteri gibi) karşı hücresel immün yanıt verir. Th2 hücreler ise hücre dışı patojenlere karşı humoral immün
yanıt verir. Sağlıklı immün sistemde bu iki hücre grubu denge içinde çalışırken Th1 hücre tarafı zayıflar ve
denge Th2 tarafına kayarsa humoral aktivite artar, böyle bir ortamda otoimmünite gelişmesi kolaylaşabilir.
Bazı virüsler ve bakteriler, çevredeki toksinler ve bazı kimyasal maddeler Th-2 hücre aşırı aktivitesine yol
açabilir.
b. Güneş Işınları (UV): Güneş ışığı hastalığın gelişmesini ve alevlenmesini tetikleyen çevresel bir faktördür.
Hastaların yaklaşık %50’si fotosensitivite tanımlar, özellikle 290-320nm dalga boyu ultraviyole B sorumlu
tutulmaktadır. UV ışığı keratinositlerden IL-I, IL-3, IL-6, TNF-α ve GM-CSF üretimini arttırarak inflamasyonu
tetiklemektedir.
c. İlaçlar: Procain amide, hydralazin, diphenilhydantoin ve isoniazid gibi bazı ilaçların uzun süre kullanımı ANA
yapımına neden olur ve klinik olarak lupusa benzer belirtiler görülebilir, bu durum “ilaca bağlı lupus” veya “lupus
benzeri sendrom” olarak bilinir. Bu ilaçların ve metabolitlerinin ortak özelliği, reaktif aromatik amin ve hidrazin
grubu içermeleridir,ancak etki mekanizmaları iyi bilinmemektedir.
C. Hormonlar
SLE gelişmesinde kadın cinsiyeti önemli bir risk faktörüdür. Cinsiyet hormonlarından estrojen, antikor üretimini
arttırır, testesteron ise azaltır. SLE’lu hastalarda ve lupuslu fare modellerinde estrojen ve androjen metabolizmasında
anormallikler saptanmıştır. SLE’lu kadın ve erkek hastalarda estrojen hidroksilasyonunda artma ve estrojenik
uyarıda uzama, B lenfosit hiperaktivitesine ve çeşitli immün regülasyon anormalliklerine yol açabilir.
III. Sistemik Lupus Eritematozusda İmmünolojik ve Patolojik Özellikler
Etyoloji bilinmemesine rağmen, hücresel ve humoral immünite bozuklukları ve immün regülasyon bozukluğuna
ilişkin patolojik bulgular kısmen bilinmektedir. İmmün toleransın kaybı, antijenik yükün artması, aşırı yardımcı
T hücre aktivitesi, yetersiz T hücre süpresyonu, T regülatör hücre fonksiyonlarının bozukluğu, T lenfositlerinde
sinyal anormallikleri, Th1 immün yanıtın Th2 yönüne kayması ile B hücre aktivitesi, poliklonal B hücre aktivasyonu,
nükleer yapılara ve diğerlerine karşı yüksek titrede patolojik otoantikor üretimi, dolaşımda yüksek miktarlarda
immünkomplekslerin varlığı ve artmış kompleman tüketimi gibi anormallikler hastalığın temel immünolojik ve
patolojik özellikleridir.
İmmün sistemin yabancı yada self antijenlere karşı savunmasında apopitotik hücrelerin fagozitik hücrelerce
uzaklaştırılması (klirensi) fizyolojik bir olaydır. SLE’da apopitotik hücrelerin klirensinin yetersiz olduğu gösterilmiş
olup SLE için karakteristik olan ANA’un hedefi olan nükleik asitlerin, apopitotik hücrelerin bozulmuş klirensi ile
ilişkisi dikkatleri çekmiştir. Ulltraviyolenin tetiklediği ve/veya spontan oluşan apopitozun artması, ölü hücre
170|
artıklarının dokularda birikimi ve otoantijenlerin bu hücrelerden salınımı ile immün aktivasyonun tetiklendiği
görüşü yaygındır. Bu hipoteze göre apopitotik hücre kaynaklı otoantijenlerin makrofajlarca alınmasının artması,
T ve B lenfositlere sunumu ile gelişen bir otoimmün süreç, otoimmüniteyi başlatabilmekte ve hastalık
gelişiminden sorumlu tutulmaktadır.
B ve T hücre ilişkilerinde sitokinler önemli rol oynar. Bu kapsamda İnterferon Regülatuar Faktör 5’in (IRF5)
artmış ekspresyonunun genetik bir risk olabileceği, Tip -1 interferon yolunun aşırı aktivasyonu ve B hücresinin
IL-6 stimülasyonuna artmış duyarlılığı, sitokin etkilerinin patogenezde rolüne işaret etmektedir.
Lupusta B hücreleri tarafından patojenik otoantikorların üretimi endojen antijenlerin varlığı ile sürdürülür.
Kromatin içeren immünkompleksler B hücrelerini kuvvetle stimüle ederler. Otoantikor üreten B hücrelerinin
hiperaktivasyonunda yardımcı T hücrelerin aşırı ve kontrolsüz katkısı da bulunmaktadır. T hücre sitokinleri B
hücre proliferasyonunu stimüle eder ve T hücre yardımı ile yüksek affiniteli IgG tipi otoantikor üretimi gerçekleşir.
SLE hastalarında çeşitli self moleküllere veya dokulara karşı 100’ün üstünde otoantikor tanımlanmıştır. Bunlar
nükleer ve sitoplazmik proteinlere, yüzey membranına ve fosfolipidlere, kan hücrelerine, endotele, nervöz
sistem dokusuna, plazma ve matriks proteinlerine karşı gelişebilir . Lupus semptomları başlamadan yıllar
önce otoantikorların var olduğu saptanmıştır. Hastalık, semptomlardan önce otoantikorların pozitif olduğu
preklinik faz ile başlar ve sonra hastalık için daha spesifik otoantikorlar gelişir, ancak sadece otoantikor varlığının
hastalık gelişimi için yeterli olmadığı, genetik ve çevresel faktörlerin de etkin olduğu bildirilmektedir. Oluşan
otoantikorların birkısmı doku hasarına yol açar. Anti-ds-DNA antikorlarının lupus nefriti patogenezinde, Ro
ve La antikorlarının fetal kalp hastalığında önemli rolü olduğu gösterilmiştir. Sistemik lupus eritematozusda
eritrosit,lökosit,lenfosit trombosit gibi hücrelere karşı gelişen antikorlar (anti-eritrosit, anti-lenfosit, anti-lökosit,
anti-trombosit antikorlar) hücre yüzey membranına bağlandığında kompleman aracılığıyla veya antikor bağımlı
hücresel sitotoksisite (ADCC) ile hücre ölümüne ve sitopeniye yol açar. Bu durum klinikte hemolitik
anemi,trombositopeniye bağlı hemorajik diyatez ve granülositopeniye bağlı infeksiyon riskine neden olur.
İmmün fonksiyon bozukluğu kapsamında immün kompleksler gibi immün reaktanlar artar. İmmün komplekslerin
oluşumu ve ortadan kaldırılması, antijen ve antikorun immünolojik ve biyofizik özelliklerine bağlıdır. İmmün
komplekslerin dokularda depolanması kompleman aktivasyonunu ve inflamatuar cevabı başlatır. İnflamatuar
hücreler, reaktif oksijen molekülleri, proinflamatuar sitokinler ve koagülasyon kaskadının katılımı ile doku hasarı
gerçekleşir. Klinik olarak vaskülit/vaskülopati, seröz zarların inflamasyonu (perikardit, plörit), cilt lezyonları ve
glomerülonefrit ile sonuçlanır. Otoimmün ve inflamatuar komponentlere ek olarak endotelial hasar ve antifosfolipid
antikorlar ile ilişkili trombofilik durum, çeşitli doku ve organlarda fonksiyon bozukluğuna ve hasara yol açar.
Vasküler hasarda hızlanmış aterosklerozisin rolü de bilinmektedir.
Patoloji
SLE’nin temel patolojik özelliği inflamasyon ve vasküler patoloji; immün kompleks depolanması ve vaskülit/
vaskülopati ile ortaya çıkar. SLE’da pek çok patolojik bulgu varlığına rağmen tanıya katkıları aynı ölçüde
değildir. SLE tanısını kuvvetle düşündüren bir bulgu, hematoksilen cisimciklerin varlığıdır. Bunlar bütün
organlarda değişik büyüklüklerde, hematoksilen eosin boya ile oval kırmızımsı-mor homojen materyal olarak
görülür ve dejenere olmuş kromatin agregatlarına benzerler. İçeriğinde DNA ve immünglobulin bulunur.
Hematoksilen cisimcikler, parçalanmış nükleus artıklarıyla nükleus proteinlerine karşı antikor ilişkisini yansıtır
ve polimorf nüveli lökositlerce fagozite edilmeleri karakteristik “LE” (lupus eritematozus) hücresini oluşturur.
En çarpıcı patoloji fibrinoid nekrozdur, özellikle arter, arteriol ve kapillerleri etkiler. Daha az spesifik olan diğer
bulgu “onion skin” (soğan zarı), dalağın lenf follikülündeki santral arterlerin konsantrik bağ dokusu ile sarılmış
görünümüdür. Benzer lezyonlar trombotik trombositopenik purpurada da görülebilir. SLE için karakteristik
olan, ancak nadir görülen Libman Sacks endokarditinde, küçük frajil vejetasyonlar kalp kapakları üzerinde
ve kanın çıkış yönünde çok sayıda bulunurlar, mitral kapakta sık yerleşirler. Küçük verrüler mikroskopik olarak
mononükleer hücreleri, nekrotik hücre artıklarını ve trombüsleri içerir.
|171
A. Cilt Lezyonlarında Patolojik Bulgular
Dermal-epidermal birleşme bölgesinde ödem, vakuolizasyon, fibrinoid nekroz, damar ve follikül çevresinde
mononükleer hücre infiltrasyonu bulunabilir, kronik lezyonlarda hiperkeratoz folliküler tıkaçlar ve cilt eklerinde
atrofi bulunur. Direkt immünfloresan yöntem ile gösterilebilen immünglobulin (IgG,IgM ve IgA ) ve komplemanın
(C3) dermal-epidermal birleşme yerinde depolanmaları, immün komplekslerin dokuda varlığını gösterir, cilt
lezyonu olmayan bölgelerde de görülebilen bu karakteristik bulgu “lupus band testi” olarak adlandırılır, tanıda
yardımcıdır, ancak romatoid artrit, sistemik sklerozis gibi diğer bağ dokusu hastalıklarında da bulunabilir.
B. Damarlarda Patolojik Bulgular
Büyük damarların vasküliti nadirdir, hastaların çoğunda küçük arter ve arteriollerde vaskülit bulguları vardır, damar
duvarında ve çevresinde daha çok mononükleer hücre infiltrasyonu ve immün kompleks depolanmaları bulunur.
Okluziv vaskülopati, antifosfolipid antikor varlığında sık görülür.
C. Böbrekte Patolojik Bulgular
Hastaların çoğunda böbrek biyopsisinde değişiklikler bulunur. Isık mikroskopisinde hematoksilen eozin boyanmada
lupus için klasik bir bulgu olan “wire loop” görünümü, bazı glomerül kapiller kıvrımlarının bazal membranında
eozinofilik kalınlaşmayı gösterir. Hafif derecede böbrek patolojisinde mezangial matriks kalınlaşmasıyla birlikte
mezangial hücre artışı veya glomerül kapiller hücrelerinin segmental (fokal) proliferasyonu görülür. Diffüz proliferatif
glomerülonefritte hemen tüm glomerüller hastalığa katılmıştır, kapillerlerin içine ve dışına doğru hücre proliferasyonu
vardır, dışa doğru proliferasyon bowman kapsül boşluğunu doldurur, kresent (hilal görünümü) formasyonuna
neden olur. Bowman kapsül kalınlaşması fibröz kresent oluşumuna götürür. İmmünfloresan ve elektron mikroskobik
incelemelerde böbrekte immün depolanmalar gösterilir. Lupus nefritinde glomerül dışında interstisyel inflamatuar
infiltratlar, vaskülit ve tübüler lezyonlar bulunabilir.
Patolojik incelemelerde glomerüler ve tubulo-interstisyel hastalığın aktivite ve kronisite indekslerinin belirlenmesi
prognoz açısından önemlidir. Aktivite göstergelerinin çoğu, geri dönüşlü lezyonlardır. Bunlar; glomerüllerde
proliferasyon, fibrinoid nekroz, nükleus parçaları, hiyalen trombüs, epitelyal kresent, lökosit eksudasyonu,
tübulüslerde ve interstisyumda mononükleer hücre infiltrasyonudur. Kronisiteyi belirleyen geri dönüşlü olmayan
kronik lezyonlar; glomerüler skleroz, fibröz kresent, interstisyel fibrozis ve tübüler atrofidir.
Lupus nefritinin ışık, immünfloresan ve elektron mikroskopik bulgularına göre Dünya Sağlık Örgütü (WHO)
sınıflandırması Tablo 1’de; Uluslararası Nefroloji Birliği/Renal Patoloji Birliği (ISN/RPS) 2003 Lupus Nefriti
sınflandırması Tablo 2’de gösterilmiştir.
Tablo 1. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Lupus nefriti sınıflaması
I. Normal veya minimal değişiklikler (%1-5)
II. Mezangial glomerülonefrit (%20)
III.Fokal proliferatif glomerülonefrit(%25)
IV. Diffüz proliferatif glomerülonefrit (%37)
V. Membranöz glomerülonefrit (%13)
172|
Tablo 2. Uluslararası Nefroloji Birliği/Renal Patoloji Birliği (ISN/RPS) 2003 Lupus Nefriti sınflandırması
Sınıf I
Minimal mezangiyal lupus nefriti
Sınıf II
Mezangiyal proliferatif lupus nefriti
Sınıf III
Fokal Lupus nefriti
Sınf III(Aktif)
Sınıf III(Aktif/Kronik)
Sınıf III (Kronik)
Sınıf IV
Diffüz lupus nefriti
Diffüz segmental (IV-Segmental)
Diffüz global (IV-Global)
Sınıf IV-Segmental veya Global (Aktif)
Sınıf IV -Segmental veya Global (Aktif /Kronik)
Sınıf IV-Segmental veya Global ( Kronik)
Sınıf V
Membranöz lupus nefriti
Sınıf VI
İleri sklerotik lupus nefriti
ISN/RPS klasifikasyon kriterleri glomerül, tubulo-interstisiyel alan ve damarlara ait kalitatif ve kantitatif morfolojik
bulgulara dikkat çekmekte, global tutulumu segmental hastalıktan ayırt etmeyi sağlamaktadır. Altı histolojik sınıf
içermektedir (RPS/ISN sınıf I-VI). Her bir sınıf farklı klinik seyir ve prognoz ile ilişkilidir.
D. Diğer Patolojik Bulgular
Perikardit otopsi serilerinde sık görülür, morfolojik olarak fibrinöz eksuda, mikroskopik muayenede ödem, damar
çevresinde hücre infiltrasyonu, fibrinoid nekroz ve immün depolanmalar bulunur. Klinik olarak myokardın ciddi
hastalığı nadirdir, küçük arterlerde fokal fibrinoid değişiklik ve damarlara yakın bölgelerde, septada fibrinoid
depolanmalarla birlikte hafif myokardit görülür. Erken yaşta koroner arter hastalığı ve miyokart infarktüsü gelişebilir.
Bu klinik tabloda kortikosteroidlerin ve hipertansiyonun hızlandırıcı rolü bilinmektedır. Akciğerde tekrarlayan plörezi
ve adezyonlar restriktif akciğer hastalığına yol açabilir. İnterstisyel pnömoni görülebilir. Serebral lupusun
nöropatolojisinde vaskülit, mikro infarktlar ve hemorajilerle birlikte küçük damarlarda destrüktif ve proliferatif
değişiklikler görülür. Korioid pleksusda immünkompleksler bulunabilir.
IV. Klinik Bulgular
Sistemik lupus eritematozus aktivasyon ve remisyonlarla seyreden kronik bir hastalık olup, başlangıcı ve seyri
hastadan hastaya farklılık gösterir. Progresif ve hızlı bir gidiş az sayıda hastada görülür. Tipik hastalık tablosu
hastaların az bir kısmında bulunur ve tanıyı kolaylaştırır. Hafif genel (konstitüsyonel) semptomlarla başvuran
hastalarda tanıda gecikme olabilir. Klinik olarak genç yaş, alopesi, serozit, diskoid lupus varlığı SLE’u hatırlatan
işaretler arasındadır.
|173
1. Genel Semptomlar
Halsizlik, yorgunluk, ateş ve kilo kaybı gibi spesifik olmayan genel yakınmalar, hastalığın başlangıcında ve
aktivasyon dönemlerinde belirgindir, beraberinde cilt, eklem veya diğer hastalık bulgularının varlığı tanıyı kolaylaştırır.
Hastaların yaklaşık %80’inde ateş vardır, genellikle hastalık aktivasyonunun habercisidir ve uygun tedavi verilinceye
kadar devam eder. Ateş semptomunu SLE ile ilişkilendirmeden önce infeksiyon nedenler ekarte edilmelidir.
Halsizlik hastaların %90’ında, iştahsızlık ve kilo kaybı %60’ında bulunur. Kronik halsizlik ve düşük dereceli ateş,
lupus alevlenmesinde sıklıkla ortaya çıkan iki bulgudur.
2. Kas-İskelet Sistemi Bulguları
Eklem bulguları genellikle poliartiküler, simetrik, zaman zaman ortaya çıkan yumuşak doku şişliği ile birlikte artralji
şeklindedir ve hastaların yaklaşık %90’ında ilk semptomdur. Poliartrit daha az sıklıkta görülür, tipik olarak proksimal
interfalangiyal ve metakarpofalangiyal eklemler, el bileği, dirsek ve ayak bileklerini etkiler, çoğu zaman simetriktir.
Kısa süreli sabah katılığı hastaların %50’inde bulunur. Romatoid artrite benzer eklem özellikleri nedeniyle, hastalığın
erken döneminde tanıda güçlük olabilir. Eklemdeki inflamatuar bulgular bazan gezici olabilir veya devamlılık
gösterir, yada kronikleşebilir. SLE artritinde eroziv değişiklikler genellikle bulunmaz. Sinovyal sıvı hafif derecede
inflamasyonu gösterir. Proksimal interfalangial eklem çevresindeki tendonların etkilenmesi ile parmaklarda ulnar
deviyasyon, subluksasyon veya kontraktürler gelişebilir, başlangıçta geriye dönüşlüdür, daha sonra kalıcı
değişiklikler gelişir. Bu deformiteler izole fleksiyon kontraktüründen, iki veya daha fazla parmağı tutan eroziv
olmayan “Jaccoud Deformitesi”ne kadar değişik şekillerde görülür. Tenosinovit hastaların %10’unda bulunur,
travma veya uzun süre kortikosteroid kullanımı tendon rüptürüne neden olabilir. Radyolojik bulgular genellikle
hafif derecededir, eklem çevresinde veya diffüz olarak osteoporoz, yumuşak doku şişliği ve subluksasyonlara
bağlı deformiteler olabilir, ancak erozyon yoktur. İmmünsüpresif tedavi alan hastalarda nadiren septik artrit
gelişebilir, sinoviyal sıvı incelemesi ve kültür sonuçları ile doğrulanır. Hastalığa veya tedaviye bağlı olarak, daha
çok kortikosteroid kullananlarda eklem ağrısı ile kendini gösteren aseptik kemik nekrozu ençok kalça, omuz
ve diz eklemlerini tutar (bkz Osteonekroz).
Miyalji hastalığın başlangıcında hastaların 1/3’ünde bulunur ve ağrılı ekleme yakın kaslar etkilenir. Hastaların bir
kısmında kas hassasiyeti vardır. Kas güçsüzlüğü ve kas atrofileri de bulunabilir. Nadiren kronik miyozit ve fibrozit
gelişebilir. Kortikosteroid veya anti-malaryal tedaviye bağlı miyopatiler de görülür.
3. Cilt Lezyonları
Eklem semptomlarından sonra en sık cilt bulguları (%85) görülür. Histolojik olarak lupusa spesifik ve spesifik
olmayan lezyonlar bulunur. Spesifik olanlar; a. Akut, b. Subakut ve c. Kronik olarak sınıflandırılır.
A. Spesifik Cilt Lezyonları
a. Akut Cilt Lezyonları:
En karakteristik akut cilt lezyonu malar raş olup yüzde, burun sırtında ve yanaklar üzerinde lokalize hafif bir
pembelikten belirgin kırmızılığa kadar değişen eritemdir, yerleşim şekline göre kelebeğe benzetilen bu görünüm,
kelebek raş olarak da bilinir. Genellikle akut olarak gelişir, hafif ödemli ve kaşıntılı olabilir, nazolabiyal kıvrımlar
normal deri rengindedir, hastalığın başlangıcında hastaların yaklaşık %50’sinde görülür ve hastalığın tanısını
174|
kolaylaştırır (Resim 1), günlerce ve aylarca devam eder, genellikle skar ve pigmentasyon bırakmadan geçer,
güneş ışınlarına maruziyet ile artma gösterir. Bu lezyonlar ışık mikroskobunda spesifik bulgular göstermez, ancak
immünfloresan yöntemle dermal-epidermal birleşme bölgesinde (DEJ) immünoglobulin ve kompleman
depolanmaları gösterir. Lezyonsuz cilt bölgesinde de immün depolanma gösterilebilir ve tanıda yararlıdır. Vücudun
çeşitli bölgelerinde, gövdede, el-ayak parmak uçlarında, bazan avuç içlerinde veya cildin mekanik travmalara
maruz kalan diğer kısımlarında eritemler, telenjektaziler ve tırnak çevresinde (periungual) inflamasyon bulguları
görülebilir (Resim 2 ve 3). Ayrıca lokalize veya yaygın makulopapüler, ilaç erüpsiyonuna benzeyen hafif derecede
kaşıntılı eritemli lezyonlar gelişebilir. Hastalığın inaktif dönemlerinde eritemler iz bırakmadan kaybolmaya meyillidirler,
bazı olgularda eritem kaybolunca yerinde esmer bir pigmentasyon kalabilir. SLE’de büllöz lezyonlar nadirdir.
Güneş duyarlılığı (fotosensitivite) hastaların %50-60’ında saptanır, güneş ışınları ile cilt lezyonlarında artış
yanında sistemik bulgularda da artış görülebilir. Hastaların güneşten korunması gereklidir.
Resim 1. Malar eritem (Ankara
Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji
Bilim Dalı arşivinden)
Resim 2. El parmak uçlarında ve
avuçlarda eritemli lezyonlar ve
telenjektaziler (Ankara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı arşivinden)
Resim 3. El parmak uçları tırnak
çevresinde periungual inflamasyon
(Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Romatoloji Bilim Dalı arşivinden)
|175
b. Subakut Kutanöz Lupus
Subakut kutanöz lupus, genellikle omuzlarda, boyunda ve göğüs üst bölgesinde ve sırtta simetrik yerleşimli,
yüzeyel, skarlaşma göstermeyen, güneşe duyarlı eritematöz, karakteristik olarak anüler lezyonlardır (Resim 4).
Lezyonlar alevlenme ve iyileşmelerle seyreder. Anti-Ro (SS-A) antikor sıklıkla pozitifdir. Subakut kutanöz lupus
lezyonları ile HLA-DR3 antijen arasında ilişki saptanmıştır.
Resim 4. Subakut kutanöz lupusta sırt
bölgesinde anüler lezyonlar (Ankara
Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim
Dalı arşivinden)
c. Kronik Lezyonlar
Diskoid lezyonlar, SLE klinik tablosunda kronik bir cilt bulgusu olarak bulunabildiği gibi (%10-15), SLE bulguları
olmaksızın tek başına cilt lezyonu olarak da gelişebilir. Diskoid lezyon baş-boyun bölgesinde, yüzde sıklıkla
zigomatik çıkıntılar üstünde, saçlı deride ve dış kulakta tek veya birden fazla lezyon şeklinde görülebildiği gibi,
gövdenin üst kısmında ve ekstremitelerde de yaygın olarak bulunabilir. Lezyon oldukça iyi sınırlanmış, ciltten
kabarık, morumsu, eritematöz maküller veya plaklar şeklinde başlar, akut safhada ödemlidir. Lezyon geliştikçe
üzeri cilde yapışık skuamla örtülüdür, genellikle pigment kaybı ile birlikte santral atrofi bırakarak iyileşir ve saçlı
deride ve sakal bölgesindeki lezyonlar kalıcı alopesiye yol açar (Resim 5 ve 6).
Resim 5. Saçlı deride hafif eritemli, skuamlı diskoid
lupus lezyonu (Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Romatoloji Bilim Dalı arşivinden)
Resim 6. Saçlı deride diskoid lupus lezyon skarı
(Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim
Dalı arşivinden)
176|
B. Spesifik Olmayan Lezyonlar
Başlıcaları pannikülit ve vasküler lezyonlardır. SLE’de nadir görülen pannikülit tekrarlayıcı nodüler non-süpüratif
pannikülit veya lupus profundus şeklinde olup derin lokalizasyonlu, değişik büyüklükte, sınırları belirgin, sert
kıvamlı bazan hassas subkütan nodüllerdir. Bazen yüzeyinde cilt değişikliği görülebilir. Genellikle ekstremitelerde
veya kalçada yerleşir.
Diğer cilt bulguları arasında telenjiektazi, Raynoud fenomeni, tırnak çevresinde (periungual) ödem, kızarıklık ile
vaskülite bağlı livedo retikülaris, palpabl purpura, ürtiker, uçlarda hemoraji, ülser ve gangren gibi vaskülitik cilt
lezyonları görülebilir (Resim 7).
Alopesi, lupusda sık görülen bir bulgudur, diffüz veya yama tarzında görülür. Hastalığın alevlenmelerinde saç
kaybı artar, hastalık aktivitesi kontrol altına alındığında saç yeniden büyüme gösterir. Skar bırakan diskoid lezyon
bölgelerinde alopesi kalıcı bir bulgudur. SLE tedavisinde kullanılan sitotoksik ilaçlar geçici alopesiye yol açar.
Mukozal ülserler sıklıkla ağızda daha az vajende ve nadiren septum nazide bulunur, vaskülite bağlı geliştiği
bildirilmiştir. Oral ülserler sert ve yumuşak damakta değişik büyüklükte görülür, derinleşebilir, nadiren septum
perforasyonu gelişir. Ülserler genellikle semptom vermez, muayene sırasında bulunur.
Resim 7. El parmaklarında ve uçlarda
eritem ve ülserler (Ankara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı arşivinden)
4. Serozite
Lupusda seröz membranlardan plevra, perikard, seyrek olarak da periton inflamatuar bulgular gösterir. Plevra
tutulumu hastaların %30-60’ında bulunur, otopsi bulgularına göre bu oran daha yüksektir. Hastanın nefes
almakla, öksürmekle artan plöritik tipte sırt, göğüs ve yan ağrısı vardır, plevra sürtünme sesi seyrek duyulur.
Plöritik ağrı semptomuna rağmen, radyografik bulgu bulunmayabilir. Daha az sıklıkta görülen plevral sıvı varlığı
hastalığın alevlenmesini yansıtabilir. Plevrada sıvı miktarı azdır, sıklıkla bilateraldir, nadiren büyük miktarlara ulaşır.
Tedaviye başlamadan önce mutlaka infeksiyöz nedenler ekarte edilmelidir. Plevra sıvısı sıklıkla eksuda niteliğindedir
(protein miktarı >3g/100mL), glukoz seviyesi romatoid artritte beklenen düşük değerin, tersine normal düzeylerde
bulunur, lökositler orta derecede artmıştır, akut dönemde polimorf nüveli lökositler fazladır, daha sonra lenfositler
görülür. Plevra sıvısı immünkompleksleri, lupus hücresi ve düşük kompleman düzeylerini içermektedir.
Perikardit, plöreziden daha az sıklıkta ortaya çıkar (%20-30), otopsi çalışmalarında %60 olarak bildirilmiştir. Tanı
göğüs ağrısı ve perikardiyal frotman bulgusu ile mümkündür, ancak asemptomatik veya sessiz olgular da
görülebilir. Perikardit elektrokardiyografik ve ekokardiyografik bulgular gösterebilir. Klinik bulgu olmadan
ekokardiyografide perikardiyal sıvı saptanabilir. Adeziv kronik perikardit ve kalp tamponadına neden olacak kadar
sıvı birikimi çok nadirdir. Lupus perikarditli her hastada rutin olarak perikardiyosentez yapılması gerekmez. Ancak
infeksiyon şüphesi varsa, uygun örnek alınarak kültüre gönderilir. Perikard sıvısında kompleman düzeyi düşük
değerlerdedir, lupus hücresi ve antinükleer antikor pozitif bulunur. SLE’da periton inflamasyonu klinikte sık
görülmez, akut seyirli bulantı, kusma, yaygın karın ağrısı olan hastalarda düşünülebilir. Asit, peritonitli olguların
%11’inde bildirilmiştir.
|177
5. Pulmoner Bulgular
Plevral bulgular dışında pulmoner parankim değişiklikleri hastaların %10-20’inde saptanmıştır. Hastalarda
interstisiyel pnömöni, pulmoner vaskülit (emboli,hemoraji), interstisyel fibrozis ve fibrozise sekonder pulmoner
hipertansiyon görülebilir.
Lupusta interstisiyel pnömöni, akut veya kronik olarak gelişir. Akut form ateş, dispne, öksürük nadiren hemoptizi
ile bakteriyel pnömöniye benzer, ancak mikroorganizma saptanmaz. Radyografide tek veya bilateral infiltratlar
ve lineer atelektazik görünüm bulunur. Çoğu zaman plevral sıvı da vardır. Mortalitesi yüksek olan bir durumdur.Yüksek
doz kortikosteroid ile tedavi edilmeli, immünsüpresif (siklofosfamid veya azathioprin) eklenebilir.
Kronik lupus pnömönisi, diffüz interstisyel akciğer hastalığıdır. Kuru öksürük, efor dispnesi semptomları ile akciğer
kaidelerinde raller bulunur. Pulmoner interstisyel fibrozise sekonder olarak pulmoner hipertansiyon gelişebilir.
Lupus ile birlikte sekonder Sjögren sendromlu hastalarda interstisyel akciğer hastalığı araştırılmalıdır. Pulmoner
hemoraji çok düşük orandadır, ancak mortalite riski yüksektir. Akut başlayan ateş, dispne, öksürük ve hemoptizi
semptomları ile birlikte kısa sürede arteriyel hipoksi, akut respiratuar distres sendromuna neden olabilir. Alveolar
hemoraji, ödem gibi spesifik olmayan pulmoner lezyonlar bazen araya giren infeksiyonlar, konjestif kalp yetmezliği
ve renal yetmezlik gibi nedenlere sekonder gelişebilir. Ateş olmadan ani gelişen nefes darlığı ve hemoptizi
varlığında pulmoner emboli araştırılmalıdır. Bu hastalarda anti-fosfolipid antikorlar pozitif olabilir.
Pulmoner hipertansiyon pulmoner vaskülit, tekrarlayan tromboemboliler, interstisyel fibrozis gibi nedenlerle gelişir,
nadir görülür, prognozu kötüdür.
Büzüşen akciğer sendromu hastaların diyafram hareketlerinin bozulması ve solunum kaslarının zayıflığından
kaynaklanan nadir bir durumdur. Nefes darlığı semptomu vardır. Parankim patolojisi bulunmaz.
6. Kardiyo-vasküler Bulgular
Sistemik lupus eritematozusta kalbin her üç tabakası da çeşitli derecelerde hastalığa katılır. Perikardit yukarda
anlatıldı. Gerçek miyokard tutulumu perikarditten daha az sıklıktadır. Miyokardit (%5-10) ekseri ateş, iletim
bozuklukları ve kreatin kinaz yüksekliği ile kendini gösterir. Açıklanamayan takikardi, dispne miyokarditi
düşündürmelidir, daha nadir olan ağır miyokarditte galo ritmi, ağır kalp yetmezliği bulguları ve aritmiler (PR
uzaması, fibrilasyon veya flatter) görülebilir. İletim bozuklukları miyokardit dışında, hipertansif kardiyomiyopati,
ağır nefrit, antimalaryal ilaç kullanımı veya lupus aktivasyonu ile birlikte olabilir. Miyokard infarktüsü ve koroner
arterit nadir görülür. Hipertansiyon ve kortikosteroid tedavi koroner aterosklerozu hızlandırabilir. Endokardit klinik
olarak çoğunlukla sessiz olmasına rağmen, otopsi çalışmalarında %30 oranında saptanmıştır. Libman Sacks
endokarditi SLE’nin iyi bilinen bir bulgusudur. Klinik olarak önemli lezyonlar nadiren gelişir. Verrüköz lezyonlar,
3-4 mm genişlikte ve kalbin her bölgesine yerleşir, kalbin sol tarafında daha sıktır. Trans özafagiyal ultrasonografi
verrülerin gösterilmesinde yardımcı olabilir. Lezyonların iyileşme döneminde kapaklarda fonksiyon bozukluğu
gelişebilir. Lupusda valvüler kalp hastalığı genellikle mitral kapaktadır, mitral valv prolapsusuna da
rastlanabilir.Valvülopatiler antifosfolipid antikorlar ile birlikte bulunabilir. Vaskülitik bulgular SLE’de sık bulunur,
genellikle küçük damar vasküliti olarak cilt lezyonları, dijital ülser ve gangren oluşumu ile kendini gösterir. Koroner
veya mezanterik vaskülit geliştiğinde hayatı tehdit eder. Hastaların %10’nunda daha çok alt ekstremitelerde,
nadiren renal venlerde ve vena cava inferiorda tromboz gelişebilir.
7. Böbrek Bulguları
Hastaların >%70’i, hastalıklarının bir döneminde böbrek hastalığına sahiptirler. İmmünfloresan veya elektron
mikroskobik incelemelerin sağladığı ilave bilgilerle hastaların hemen hepsinde farklı derecelerde böbreğin hastalığa
katıldığını saptamak mümkündür. Hastalarda akut nefrit atakları, değişik derecelerde kronik böbrek hastalığı,
nefrotik sendrom veya kronik böbrek yetmezliği bulguları bulunabilir. Bir kısım hastanın klinik olarak böbrek
hastalığına ait herhangi bir işareti bulunmaz.
178|
Lupusa bağlı böbrek tutulumunu değerlendirmede; ödem, hipertansiyon, idrar miktarı, idrarda renk değişikliği
önemlidir. Üriner taş, enfeksiyon ve diğer nedenler dışlandıktan sonra mikroskobik olarak büyük büyütmede
>5 ya da daha fazla eritrosit, hematüri varlığına işaret eder. Hastaların %35-90’ında idrar sedimenti anormaldir.
Mikroskobik hematüri veya piyüri ve silendirler (eritrosit, tübüler, granüler) veya proteinüri bulunur. SLE sınıflama
kriterlerine (ACR) göre 24 saatlik idrarda proteinüri miktarı > 500 mg olmalıdır.
Böbrek tutulumu laboratuvar olarak tam idrar analizi ve 24 saatlik idrar iincelemeleri, elektrolitler (sodyum,
potasyum kalsiyum, magnezyum, fosfat gibi), serum albumin, kolesterol, kreatinin ve kompleman düzeyleri,
ile değerlendirilmelidir.
Böbrek biyopsisi SLE tanısı için gerekli değildir, ancak renal aktiviteyi değerlendirmek, prognozu belirlemek ve
tedaviye yön vermek için biyopsinin altın standart olduğu görüşü hakimdir. Kontrendike bir durum yoksa aktif
idrar sedimenti olan çoğu hastaya böbrek biyopsisi yapılabilir. Sitotoksik tedavi başlamadan önce veya proteinüri
>500-1000 mg/gün olan hastalarda da böbrek biyopsisi düşünülebilir. Biyopsi böbrek hastalığını daha kesin
tanımlar, inflamasyon (aktivite) ve kronikleşme (kronisite) hakkında bilgi verir. Lupus nefritinde aktivite bulguları;
glomerüler lökosit infiltrasyonu, hücresel kresentler, interstisyumda mononükleer hücre infiltrasyonu, fibrinoid
nekroz, hyalen trombüslerdir. Kronisite bulguları ise glomerüler skleroz, fibröz kresentler, tubuler atrofi, interstisyel
fibrözisdir.
Aktivite bulguları tedavi ile geriye dönebilir, kronisite bulguları ise geriye dönüşümsüzdür. Yaygın kronisite bulguları
olan hastada immünsüpresif tedavinin bir yararı beklenemez.
Dünya Sağlık örgütünün lupus nefriti sınıflandırması (Tablo 1’de), Nefroloji Birliği ve Renal Patoloji Birliği tarafından
yapılan sınıflandırma (Tablo 2’de) gösterilmiştir (Bkz patoloji bölümüne).
Histopatolojik Özelliklerle Birlikte Olan Klinik Bulgular:
•
Mezangial değişiklikler gösteren patoloji genellikle klinik bulgu vermez, bazen hafif proteinüri veya hematuri,
lökositüri gibi idrar sediment anormalliği gösterir. Nadiren progresyon gösterip, diğer lupus nefrit tiplerine
dönüşebilir.
•
Fokal glomerülonefritli hastalarda klinik olarak hipertansiyon ve böbrek yetmezliği gelişebilir. Hematuri,
lökositüri ve proteinüri vardır.
•
Diffüz proliferatif glomerülonefrit orta derecede veya nefrotik düzeyde proteinüri, hematuri, hipertansiyon,
ödem ve renal fonksiyon bozukluğu ile birlikte olup serum C3 ve C4 düzeyleri düşük, anti ds-DNA antikoru
yüksek ve prognozu kötüdür.
•
Membranöz glomerülonefrit, hafiften nefrotik düzeye kadar değişen proteinüri yanında hematuri ve lökositüri
bulunabilir. Membranöz glomerülonefritli hastalar nefrotik sendrom ile karakterizedir, nadiren diffüz proliferatif
glomerülonefrite dönüşür ve kronik renal yetmezliğe gidebilir.
•
Sklerozan glomerülonefrit, fokal ve global glomerüler skleroz, fibröz kresent ve vasküler skleroz sonucu ağır
renal yetmezlik tablosu gösterir.
Erken tedavi böbrek yetmezliğine gidişi ve mortaliteyi azaltır. Böbrek yetmezliği gelişmişse hastalar değerlendirilerek
kronik diyaliz programına alınır. Üremik hastaların ve diyaliz tedavisinde olanların hastalık aktivitesinde sıklıkla
gerileme gözlenir. Diyaliz tedavisinde olan hastalara uygun koşullar sağlandığında böbrek nakli yapılabilir, ancak
böbrek dışı hastalık aktivitesinin kontrol altına alınmış olması tercih edilir. Nakil sonrası böbrekte lupus aktivasyon
olasılığı düşük sıklıkta vardır.
Nöropsikiyatrik bulgular
Sistemik lupus eritematozuslu hastalarda nöropsikiyatrik semptomlar, santral ve periferik sinir sistemini kapsar.
Subklinik durumlardan hayatı tehdit eden ciddi nörolojik, nöropsikiyatrik belirtilere kadar geniş bir çeşitlilik gösterir.
Santral sinir sistemi bulguları çok değişkendir. Baş ağrısı (bazen migren tipi), fokal veya yaygın konvülziv nöbetler
|179
(%15-20), psikoz, depresyon ve değişken seyir gösteren nörokognitif fonksiyon (konsantrasyon güçlüğü,
öğrenme zorluğu, hafıza bozukluğu gibi) anormallikleri görülebilir. Bu belirtiler hakkında özet bilgiler aşağıda
verilmiştir.
Baş ağrısı: Baş ağrısından yakınan lupus hastasında ateş veya birlikte infeksiyon, immünsupresif tedavi,
antifosfolipid antikor pozitifliği, antikoagülan tedavi, fokal nörolojik işaretler, mental durum değişikliği, menenjizim
ve yüksek SLE aktivitesi gibi yüksek risk belirtileri varsa, aseptik /septik menenjit, sinus venöz tromboz (Antifosfolipid
antikor pozitif hastalarda), serebral ve subaraknoid hemoraji dışlanmalıdır.
Serebrovasküler hastalık: Serebral tromboembolik olaylar iskemik inme ve/veya geçici iskemik atak yada
parezilerle ortaya çıkabilir. Serebral hemoraji; antifosfolipid antikorlar, trombositopeni ve anevrizmaların varlığında
gelişebilir. Serebral vaskülit ise nadirdir. Serebral diffüz vaskülitte yüksek ateş, baş ağrısı ve konfüzyon görülür.
Menenjizm bulguları, konvülziyonlar ve psikoz eklenebilir, tedavi edilmezse fatal olabilir. Bu tabloda steroid psikozu
ve menenjiyal enfeksiyonlar dışlanmalıdır. Serebrovasküler hastalık için riskler; sıklıkla yüksek hastalık aktivitesi
veya ciddi hasar, süreklilik gösteren orta-yüksek titrelerde antifosfolipid antikor varlığı, kalp kapak hastalığı ve
ileri yaştır.
Kognitif fonksiyon bozukluğu: Çoğu SLE hastasında (%50) hafif-orta derecededir ve dalgalı bir seyir gösterir.
Düşünme ve anlatımda güçlük, konfüzyon hissi, yorgunluk, hafıza bozukluğu ile kendini gösterir. Ciddi kognitif
bozukluk hastaların %3-5’inde görülür.
Akut konfüzyonda dikkat azlığı ile şuur bulanıklığında dalgalanmalar gözlenir.
Organik beyin sendromunda hafıza, algılama ve uyum bozuklukları, hesap yapamama ve deliryum görülebilir.
Nöbetler çoğu tek izole olaylardır, tekrarlayan nöbetler (epilepsi) az sıklıktadır.
Kore SLE’da ensık görülen hareket bozukluğu olup irregüler, istemsiz hareketlerdir. Hastalığın seyrinde erken
olarak ortaya çıkabilir.
Kraniyal nöropatiler; görme bozuklukları veya kaybı, papil ödemi, nistagmus veya pitoz bulguları ile ortaya
çıkabilir. Retinopati vaskülite sekonder olarak gelişir. Göz dibi muayenesinde eksudalar “cytoid bodies”, hemorajiler
ve optik nörit saptanabilir.
Periferik nöropatiler (motor,sensoriyal veya miks) hastaların %10 ‘unda görülür. Polinöropati (%2-3) ve daha
az mononöropati (tek, multipleks), akut inflamatuar demyelinizan poliradikülonöropati olarak gelişebilir. Hastalarda
ağrı, duyu bozukluğu, kas zayıflığı ve atrofi bulunur.
Depresyon ve psikoz gelişebilir. Reaktif depresyon hastaların %20-40’ında bulunur. Psikoz daha az sıklıktadır.
Nöropsikiyatrik belirtilerin <%40’ı lupusla ilişkilidir, diğer kısmı hastalığın yada tedavinin komplikasyonları sonucu
gelişebilir yada infeksiyona, metabolik anormalliklere, elektrolit değişikliklerine ve ilaç yan etkilerine olabilir. İlaç
yan etkilerinin santral sinir sistemi bulgularından sorumlu olacağı hatırlanmalıdır; örneğin indometasin’e bağlı
baş ağrısı, ibobrufen altında aseptik menenjite benzer tablo, antimalaryal tedavi sırasında hiperirritabilite,
kortikosteroide bağlı psikoz, öfori, affektivite değişikliği, immünsüpresif tedaviye bağlı serebral infeksiyon gibi.
Prednizon ≥1mg/kg/gün alan hastaların yaklaşık %10’unda kortikosteroide bağlı psikiyatrik hastalık gelişebilir.
Psikozdan ziyade sıklıkla duygu-durum bozukluğu vardır. Psikoz, steroid kullanımına bağlı ise ilaç kesildiğinde
düzelme beklenir.
SLE aktivitesi veya organ hasarı olan, önceden nöropsikiyatrik bulguları olan ve de antifosfolipid antikor pozitifliği
bulunan hastalar nöropsikiyatrik tutulum için risk altındadır. Herhangi bir sebep olmaksızın yeni başlamış nörolojik
ve psikiyatrik semptomları olan SLE hastalarında ve sürekli orta-yüksek antifosfolipid antikor pozitifliği olanlarda
nöropsikiyatrik tutulumdan şüphe edilmelidir. Nöropsikiyatrik lupus belirtilerinde çeşitli patolojik mekanizmalar
sorumlu tutulmaktadır. Bunlar arasında antikor aracılı (antifosfolipid antikor ve anti-ribozomal-P antikor ) vasküler
180|
veya nöronal hasar, inflamatuar medyatörlerin intratekal üretimi ve hızlanmış ateroskleroz bulunur. SLE’un
klinik ve immunopatojenik yönünün anlaşılmasında önemli ilerlemelere rağmen nöropsikiyatrik lupus için
diyagnostik ve terapötik güçlükler devam etmektedir.
Santral sinir sistemi semptomları olan hastada beyin omurilik sıvısında (BOS) hücre, protein ve IgG artışı;
serumda anti-nöronal antikor pozitifliği; manyetik rezonans görüntülemede anormallikler lupusun serebral
tutulumuna işaret edebilir. Epileptik nöbetleri olan hastada BOS’daki pozitif immunolojik testlerle birlikte EEG
patolojiktir.
9. Gastrointestinal Sistem Bulguları
Lupus hastalarında spesifik olmayan gastrointestinal semptomlar görülür. İştahsızlık, bulantı, kusma ve
abdominal ağrı, periton inflamasyonuna (aseptik peritonit), barsağın vasküler hastalığına (mezanterik vaskülit)
veya ilaç tedavilerine (NSAIİ ve kortikosteroid) bağlı gelişebilir. Mezanter vaskülit intestinal iskemi-infarktüs
veya perforasyona kadar ilerliyebilir. Özafagusun hastalığa katılımı özafajit, özafagus ülserasyonu veya özafagus
motilite bozukluğu şeklindedir. Pankreatit ve kronik hepatit nadirdir.
10. Hematopoetik ve Lenforetiküler Sistem Bulguları
Aktif dönemde hematolojik anormallikler hemen daima vardır.Anemi en sık bulgudur ve hastalık aktivasyonu
ile belirginleşir. Anemi nedenleri ; normokrom normositer kronik hastalık anemisi, hipokrom mikrositer demir
eksikliği anemisi (ilaçlara bağlı gastrointestinal sistem kanama, beslenme bozukluğu gibi nedenlerle), böbrek
yetmezliği, otoimmün hemolitik anemi, eşlik eden pernisiyöz anemi (megaloblastik) olabilir. Kemik iliği hipoplazisi
veya aplazisi nadirdir. En sık görülen normokrom normositik anemi olup demir ve demir bağlama kapasitesi
düşük değerler gösterir. Bu durum kronik inflamasyona ve elemental demirin yolunu, eritroblastlardan
makrofajlara doğru değiştirmesine bağlıdır. Hemolitik anemi (Coombs testi pozitif) hastaların <%10’unda
görülür. Trombositopeni (<100.000/mm3) ve lökopeni (<4000/mm3) ve belirgin lenfopeni (<1500/mm3) vardır.
Ciddi trombositopeni %10’dan daha az sıklıktadır. Lökositoz akut infeksiyona veya steroid tedavisine bağlıdır.
Eritrosit sedimentasyon hızı aktif hastalık süresince yüksektir.
Hafif veya orta derecede splenomegali hastaların %20’inde bulunur. Hastalığın klinik olarak aktif olduğu
dönemlerde hastaların yarısında çocuklarda daha sık olarak yaygın lenf bezi büyüklüğü vardır. Büyük boyutlarda
lenfadenopati olduğunda malignite ekarte edilmelidir.
11. Göz Bulguları
Aktif dönemde, genç hastalarda konjunktivit veya episklerit görülür.Hastaların %10’unda yavaş ilerleyen
keratokonjunktivitis sikka bulunur. Retinal arter inflamasyonu geçici veya nadiren kalıcı körlüğe sebep olur.
Retinal damarlara yakın beyaz eksudalar “cytoid cisimler” hastalığın aktif olduğunu gösterir ve santral sinir
sistemi tutulumu ile birlikte bulunabilir.
V. Laboratuvar Bulguları
1. Hematolojik Testler
Hastalığın aktif döneminde hematolojik anormallikler hemen daima vardır.Anemi en sık semptomdur, kronik
inflamasyona, renal yetmezliğe,ilaçlara ve kan kaybına bağlı olarak gelişebilir. Hastalık için karakteristik anemi
tipi otoimmün hemolitik anemidir (Coombs pozitif). Lökopeni (2500-4000/mm3) ve lenfopeni (<1500/mm3)
genellikle aktif hastalık ile birlikte bulunur. Trombositopeni (<100 000/mm3) trombosit antikorların varlığı ile
gelişebildiği gibi ilaca veya viral infeksiyonlara bağlı olarak da görülebilir. Pıhtılaşma faktörlerine karşı antikorlar
koagülasyon anormalliklerine neden olur.
|181
2. Böbrek Testleri
Böbrek tutulumunun laboratuvar değerlendirilmesi kapsamında elektrolitler (sodyum, potasyum kalsiyum,
magnezyum, fosfat gibi), albumin ve kolesterol düzeyleri, kreatinin, tam idrar analizi, 24 saatlik idrar analizi ve
kompleman düzeyleri incelenmelidir. Aktif böbrek hastalığında proteinüri,hematuri, silendirler (granüler, eritrosit
ve lökosit) bulunur. Serum kreatinin yüksek düzeyleri geçici veya kalıcı olabilir.Serum kreatinin klirens düşebilir.
Hastalığın seyrini takipte başlıca laboratuvar testleri; idrar analizi,serum kreatinin değeri,lökosit sayımı,eritrosit
sedimentasyon hızı,serum kompleman değerleri ve anti-ds-DNA antikorudur.
3. Akut Faz Cevabını Değerlendirmede Kullanılan Testler
Akut faz proteinleri, herhangi bir hastalık için spesifik değildir. İnflamatuar romatolojik patolojilerin, mekanik
patolojilerden ayrılmasında çok yararlıdır. Akut faz cevabının göstergesi olarak eritrosit sedimentasyon hızı (ESH)
ve CRP günlük pratikte en sık kullanılan testlerdir. Eritrosit sedimentasyon hızı,aktif hastalarda artmıştır, ancak
aktiviteyi iyi yansıtmamaktadır. Lupusda CRP değerleri genellikle yüksek bulunmaz, ancak artrit, serozit varlığında
artış saptanır ve hastalık aktivitesinin takibinde çok yararı yoktur.
4. İmmünolojik Laboratuvar Testleri
Sistemik inflamatuar romatizmal bir hastalık olan SLE’da otoantikorlar; nükleus proteinlerine, immünglobulinlere,hücre
membran moleküllerine ya da diğer yapılara karşı oluşabilir. Bazı otoantikorlar; tanıda, sınıflandırmada, hastalık
aktivitesini izlemde, prognostik değerlendirmede önemlidir.
A. Otoantikorlar
• Lupus Eritematozus (LE) Hücresi: Tarihsel değeri olan LE hücreleri, antinükleer antikor (ANA) tarafından
opsonize edilmiş nükleusu temsil eder, %70-90 oranında bulunur, SLE’a spesifik değildir ve tanı için artık
kullanılmamaktadır .
• Antinükleer Antikor (ANA): Nükleus/nükleolus/sitoplazmadaki çeşitli protein-nükleik asitlere karşı antikor
varlığını gösteren bir otoantikor ailesidir. Otoreaktif antikorlar nükleer antijenlerle sınırlı değildir, nükleus dışında
olan sitoplazmadaki yapılara karşı da gelişebilir (Tablo 3). Hastada kuvvetli klinik şüphe varsa, tanıyı destekleyen
en iyi tarama testi antinükleer antikor (ANA) tayinidir. ANA hastaların %95-98’inde pozitifdir, ancak SLE için
spesifik değildir. Sağlıklı bireylerde düşük titrasyonlarda ANA pozitifliği %5, ileri yaşlarda %15-25 oranında bulunur.
Diğer bağ dokusu hastalıklarında, kronik infeksiyonlarda, kronik karaciğer parankim hastalığında da pozitif olduğu
hatırlanmalıdır. ANA tayini için kullanılan en yaygın teknik indirekt immünfloresan mikroskop (IIF) incelemesidir.
HEp-2 hücreler ANA tayini için en duyarlı substrattır. ANA titresi (>1/160) ve boyanma örnekleri klinik yorumlamada
anlamlı ve önemlidir.
HEp-2 hücrelerin boyanma örnekleri hasta serumunda mevcut antikor tipini yansıtmaktadır: Nükleer homojen
boyanma örneği anti-histon antikor varlığına, nükleer benekli boyanma örneği ise anti-Ro, anti-La, anti-Sm, antiRNP antikor varlığına işaret etmektedir. Anti-ds-DNA antikorları periferik nükleer boyanma örneği ve anti-ribozomal
P antikoru ise sitoplazmik boyanma örneği gösterir. Organ veya sistem tutulumu olmadan yada diğer laboratuvar
bulguları negatifken tek başına ANA pozitifliğinin, hastalık tanısında bir önemi yoktur. Ancak hasta belirli aralıklarla
takip edilmelidir. ANA negatif olan SLE’lu hastaların yaklaşık %65’inde anti-Ro antikoru pozitiftir. “ANA negatif
lupus” olarak tanımlanan ve literatürde bildirilen az sayıdaki hastalarda klinik tablo SLE’a benzer, ancak serozite,
cilt bulguları ve fotosensitivite daha sık bulunur.
Klinik bulgularla birlikte ANA pozitif örnekler, daha spesifik testler ile teyid edilmelidir, örneğin ds-DNA antikorlar,
Ro/La/Sm/ RNP antikorlar gibi. SLE’lu hastaların tanınmasını sağlarlar. SLE’daki otoantikorlar ve klinik ilişkileri
Tablo 3’de görülmektedir.
182|
Tablo 3. SLE’da patojenik otoantikorlar, sıklığı ve olası klinik ilişkileri
Antijen spesifitesi
Hastalığın herhangi bir döneminde
pozitiflik oranı (%) (herhangi bir yöntem ile)
Olası klinik ilişki
dsDNA
60-90
Nefrit, hastalık aktivitesi
Nükleozom
60-80
Nefrit
Sm
10-30
SLE dışında nadirdir
RNP
30-40
MBDH /overlap bulgular
Ro
30
Sjogren/cilt tutulumu/konjenital kalp bloku
La
10
Sjogren/cilt tutulumu/konjenital kalp bloku
Ribosomal P
5-10
Nöropsikiatrik SLE, hastalık aktivitesi
Histon
50-80
İlaç ilişkili SLE, idyopatik SLE, hastalık
aktivitesi
C1q
40-50
Nefrit
Fosfolipidler
30-40
Trombotik komplikasyonlar/ fetal kayıp/ITP
ds-DNA; double stranded DNA, ITP; idyopatik trombositopenik purpura, MBDH; miks bağ doku hastalığı, RNP;
ribonukleer protein.
Anti -DNA Antikorlar
Anti ds-DNA antikorların, yüksek titreleri SLE için spesifiktir. Tayin yöntemine bağlı olarak SLE hasta serumunda
%60-90 oranında pozitif bulunur. ELISA, Chritidia lucilia (IIF) veya Farr yöntemleri ile tayin edilir. ELISA ve IIF
teknik (crithidia lucilia ile) en sensitif ve yaygın kullanılan yöntemlerdir. Anti ds-DNA antikor düzeylerinde artış
çoğunlukla hastalık alevlenmesini yansıtır, özellikle böbrek hastalığının aktivasyonu ile korelasyon gösterir. Diğer
otoimmün romatizmal hastalıklarda nadirdir.
Anti SS-A (Ro) ve Anti SS-B(La) Antikorlar
Ro ve La antikorları SLE, Sjögren sendromu ve diğer otoimmün hastalıklarda bulunur. Ro antikorun iki tipi (Ro52
ve Ro 60) vardır. SLE’da, anti-Ro60 antikorları predominanttır, Sjogren sendromunda her ikisi de bulunur.AntiRo antikoru SLE hastalarında yaklaşık %30, anti-La antikoru yaklaşık %10 oranında bulunur, özellikle konjenital
kalp bloğu olan “neonatal lupus”lu bebeklerde ve annüler cilt lezyonları ile karakterize subakut kutanöz lupuslu
hastalarda pozitifdir. Lupuslu gebelerde anti-Ro antikor test edilmeli ve fetusta kardiyak ritim takip edilmelidir.
Anti-Ro60 antikorunun lökopeni, trombositopeni, interstisiyel pnömoni ve vaskülit ile yakın ilişkisi olduğu bildirilmiştir.
Anti-Ro negatif iken, anti-La nadiren pozitif bulunur.
Anti Sm (Smith) Antikor
Hastaların %30’unda pozitif bulunan Anti-Sm antikor hastalık için spesifiktir, ANA ve ds-DNA antikoru gibi
hastalığın sınıflandırma kriterleri arasındadır.
Anti-histon Antikorlar
IgG ve IgM tipi anti-histon antikorlar SLE’da %50-80 arasında pozitiftir. Ancak alt tiplerinin klinik spesifiteleri çok
iyi bilinmemektedir. İlaca bağlı lupusta antihiston antikorlar IgM tipidir.
Anti-nukleozom Antikorlar
Kromatine karşı antikorlar (anti-nükleozom) aktif lupuslu ve renal tutulumlu hastaların %60-80’ında yüksek
titrelerde bulunmuştur. Anti-ds-DNA negatif olan hastalarda antinükleozom antikor pozitifliği çok anlamlıdır, ancak
|183
günlük klinik pratikte yaygın olarak kullanılmamaktadır. Anti-C1q antikorlar,lupus nefriti ile kuvvetli birliktelik
göstermektedir, hastalık seyrinin takibinde önemli olduğu bildirilmiştir.
Anti RNP antikorları,SLE’de %30-40 arasında düşük titrede bulunur. Anti-ribozomal P antikorlar, psikiyatrik
semptomların işareti olabilir,ancak litaratür verileri çelişkilidir.
Romatoid Faktör (RF), hastaların %15-19’unda düşük titrede pozitifdir. Klinikte anti-Ro/La pozitifliği ve Sjögren
sendromu ile birlikte bulunur.
• Antifosfolipid Antikorlar (AFA)
Antifosfolipid antikorlar (AFA), hücre membran fosfolipidlerine karşı gelişen bir grup antikorları içermektedir. AFA
kapsamında bilinen antikardiyolipin, anti-β2 glikoprotein 1 ve lupus antikoagülanı, SLE’lu hastalarda %30-40
oranında bulunur ve klinikte tekrarlayan arteriyel ve/veya venöz trombo-oklüsiv olaylarda artmış risk ve /veya
obstetrik morbidite (gebelikte erken ve geç fetal kayıplar) ile birliktedir. Klinik bulgularla birlikte AFA varlığı bazı
otoimmün (SLE gibi), infeksiyöz, hematolojik ve malign hastalıklarla birlikte olduğunda, sekonder antifosfolipid
sendrom (AFS), altta yatan bir hastalık olmaksızın bulunduğunda primer antifosfolipid sendrom olarak adlandırılır
(bkz Antifosfolipid Antikor Sendromu).
Antikardiyolipin antikorların (AKA) tüm izotipleri (IgG,IgM,IgA) SLE’lu hastalarda bulunabilir. IgG tipi AKA tromboza
eğilim yaratır, gebelik seyrinde ilave bir risk oluşturur. AKA negatif SLE olgularında da trombotik komplikasyonlar
görülebilir.
IgG-anti-ß2 glikoprotein 1 antikorları primer AFS’da ve SLE ‘da tromboz riski ile daha yakın ilişkilidir. SLE’lu
hastaların yaklaşık %25’inde pozitif olabilir.
LA (lupus antikoagülanı), AKA negatif olanlarda da bulunabilir, tromboza yatkıınlık yapabilir. LA, hastalık aktivitesini
izlemede kullanılmaz.
Antifosfolipid antikor, yalancı pozitif sifiliz reaksiyonuna neden olur ve lupuslu hastaların %15’inde pozitifdir. AFA
varlığında aktif parsiyel tromboplastin zamanında uzama saptanır, ancak kanamaya sebep olmaz.
Diğer Antikorlar: Lupuslu hastalarda hücre membran yapılarına (eritrosit, lenfosit, granülosit, trombosit) karşı
antikorlar bulunmaktadır. Örneğin; Coombs pozitif test anti-eritrosit antikorların varlığını gösterir.
B. Serum Proteinleri
Serum albumini negatif akut faz proteini olarak aktif SLE’da düşük bulunur .Renal kayıplarla da hipoalbuminemi
görülür. Serum globulin fraksiyonları olguların çoğunda yüksek bulunur ve protein elektroforezinde poliklonal
artış örneği gösterir. Akut faz yanıtında, böbrek tutulumu ve serum lipid değişiklikleri ile ilişkili olarak alfa 2 ve
beta bandlarında artış görülür. Serum IgG, IgA ve IgM düzeyleri izole veya kombine artış gösterir. SLE’da
hastalarda selektif IgA eksikliği bulunabilir. Bu hastalara intra venöz immünglobulin verilmesi gerekli olduğunda
IgA içeriği düşük olan preparatlar seçilmelidir. Serum immünkompleks düzeyleri hastalık aktivitesini yansıtmaz.
Kriyoglobulin pozitifliği olabilir.
C. Serum Kompleman Proteinleri
Düşük düzeyde hemolitik kompleman komponentleri (C3 ve C4 değerleri) hastalık aktivitesine işaret eder, özellikle
lupus nefritini yansıtır. Hipokomplamentemi ile birlikte anti ds-DNA antikor pozitifliği nefritin varlığı açısından
uyarıcıdır. Lupusta konjenital kompleman eksikliklerinin varlığı da hipokomplementemiye neden olabilir.
Tüm sonuçlar klinik detayların ışığında klinisyen tarafından yorumlanmalıdır. Klinik işaretler olmadan laboratıuvar
bulgusu ile hastalık tanısı konulamaz,ancak hasta bilgilendirilerek belirli zaman aralıklarında pozitif testlerin kontrolü
önerilir.
184|
VI. Tanı
Klinik tanı dikkatli öykü,klinik semptomların ve tüm sistemik muayenenin değerlendirilmesine bağlıdır. Rutin kan
ve idrar incelemesi gereklidir. SLE’un, benzer diğer durumlardan ayırt edilmesi için American Rheumatology
Association (ARA) tarafından 1982 yılında tanımlanan ve 1997 yılında gözden geçirilen SLE sınıflandırma kriterleri
kullanılır (Tablo 4). Hastalarda 11 kriterden 4’ünün varlığı halinde SLE kriterlerine uygun olduğu kabul edilmiştir.
Tablo 4. SLE sınıflandırma kriterleri, American Rheumatology Association (ARA) Kriterleri 1982
(güncelleme 1997) (24)
1.Malar raş
9.Hematolojik bozukluklar
2.Diskoid raş
a)hemolitik anemi veya
3.Güneşe duyarlılık
b)lökopeni <4000/mm3 (en az iki defa) veya
4.Oral ülserler
c)lenfopeni <1500/mm3 (en az iki defa) veya
5. Non eroziv artrit
d)trombositopeni <100 000/mm3
6.Serozit
10.İmmunolojik bozukluklar
a)Plörit
a) Anti-ds-DNA antikorun pozitif olması
veya
b) Anti-Sm antikorun pozitif olması
b)perikardit
c) Pozitif antifosfolipid antikor varlığı;
7.Böbrek bozukluğu
1. IgG veya IgM tipi antikardiyolipin antikor varlığı
a)proteinüri >0.5 g/gün veya 3+
2. Standart metod ile lupus antikoagülan test pozitifliği
veya
3. Son 6 ay içinde yalancı pozitif sifiliz test pozitifliği
b)hücre silendirleri
11. ANA pozitifliği
8.Nörolojik bulgular
a)Nöbetler
veya
b)psikoz
SLE sınflandırma kriterlerinin hastalık seyrini, alevlenme ve remisyon dönemlerini değerlendirmede katkısı yoktur.
Hastalık aktivitesini değerlendirmede çeşitli sistemler geliştirilmiştir, en çok kullanılanlar: “SLE Disease Activity
İndex” (SLE DAI), “The British Isles Lupus Assesment Group” (BILAG) ve “SLE Activity Measure” (SLAM). Bu
değerlendirmelerde hastalık aktivitesi bazı klinik ve laboratuvar bulguları ile puanlandırılır. Tedavi planında veya
değiştirilmesinde yol göstericidir.
Tanıda Problemler
Çeşitli organ ve dokuda kimi zaman iyileşme, kimi zaman alevlenme dönemleri ile seyreden lupus, öncelikle
yakın ilişkisi olan diğer konnektif dokuyu hastalıklarının ayırıcı tanısında gözönünde tutulmalıdır. Her bir hastalığın
sınıflandırılmasında kullanılan kriterlerin tanı değerleri sınırlıdır, örneğin erken dönemde olan veya hafif seyirli olgular,
SLE olduğu halde sınıflama kriterlerlerini doldurmamış olabilir ve bu hastaların tedaviye ulaşımları sınırlanmış olur.
Diferansiye olmamış (andiferansiye) konnektif doku hastalıkları olarak tanımlanan hastalarda mevcut bulgular
genellikle tek bir konnektif doku hastalığının tanı kriterlerini tamamlamaya yetmez. Bu hastalarda SLE tanısını
öngörmek, tanı ve tedaviyi planlamak açısıdan önemlidir. Ancak hiçbir klinik bulgu veya serolojik özellik SLE
tanısını öngörmede tek başına belirleyici değildir.
|185
SLE diğer otoimmün bozukluklarla (otoimmün hemolitik anemi,idyopatik trombositopenik purpura gibi) veya
diğer konnektif doku hastalıklarla (sekonder Sjögren sendromu, miks bağ dokusu hastalığı gibi) birliktelik
gösterebilir.
İlaca bağlı lupusun tanınması önemlidir. Genellikle klinik bulgular hafif derecededir ve ilacın kesilmesi ile geriye
dönüşlüdür.
ANA-negatif lupus olguları az sayıda bildirilmesine rağmen tanıda değerlendirilmesi gereken bir durumdur.
VII. Tedavi
Kronik otoimmün hastalıkların çoğunda olduğu gibi, SLE düşük ve yüksek derecede aktivite dönemleri ile
seyreder. Hastalığın aktivitesini düzenli aralıklarla değerlendirme, aktivasyon dönemlerini erken saptama, tedavi
başlangıcında veya değiştirmede kolaylık sağlar.
Tedavi, etkilenen organlara göre planlanır ve bulguların tipi ve ağırlığı ile ilişkilidir. Hastalığın kompleks tablosu,
tedavinin sürdürülmesinde hekimin yanında hastanın da aktif olarak katılımını gerektirir.
Genel olarak hayatı tehdit etmeyen, organ hasarı ile birlikte olmayan hastalar konservatif olarak tedavi edilmelidir.
Analjezik, NSAİİ’lar ve antimalaryal ilaçlar bu amaçla verilir. Diğer yandan hasta, hayatı tehdit edici major organların
geriye dönüşümsüz fonksiyon kaybı ile risk altında ise agresif tedavi gereklidir. Bu tedavi immünsupresyonu
içermektedir. SLE’nin bazı klinik tablolarında immünsüpresif tedavi dışında alternatif tedaviye (antikoagülan,
splenektomi, psikoaktif ilaçlar gibi) ve trombozu önlemede profilaktik tedaviye gereksinim olabilir. Bunlar dışında
ek tedavi olarak proteinüriyi azaltmak ve renal fonksiyonları korumak için ACE inhibitörleri veya anjiotensin II
reseptör blokerleri, hiperlipidemi durumunda statinler verilmelidir. SLE tedavisinde kullanılan başlıca ilaçlar,
NSAİİ’lar, anti-malaryal ilaçlar, glukokortikoidler ve immünsüpresif ajanlardır.
Nonsteroidal Antiinflamatuar İlaçlar
Bu grup ilaçlar ateş,artralji/artrit ve serozit durumunda etkilidir. Hafif semptomları olan hastalarda sık kullanılır.Plevra
ve perikartta sıvı birikimi, indometasine sıklıkla cevap verir. Glukokortikoid alan hastalarda NSAİİ eklenmesi,
glukokortikoidlerin daha düşük dozlara geçilmesini sağlar. Bu grup ilaçlarla tedavi sırasında nefrotoksisite,
gastrointestinal semptomlar ve hemoraji, hepatotoksisite takip edilmelidir. NSAİİ kullanımına bağlı tuz retansiyonu,kan
basıncında yükselme, alt ekstremitelerde ödem görülebilir, glomerüler filtrasyonda azalma,renal fonksiyonda
yavaş veya progresif olarak bozulma gelişebilir. Bu nedenle lupus nefritli hastalara NSAİİ verilmesinden kaçınılmalıdır.
Ayrıca bu grup ilaçlar baş ağrısı,baş dönmesi,konfüzyon ve depresyon yapabilir, bu nedenle NSAİİ yan etkileri
ile hastalığın santral sinir sistemi belirtileri karışabilir. Antifosfolipid antikor pozitifliği olan hastalara düşük doz
aspirin (100 mg/gün) verilir.
Antimalaryal İlaçlar
Cilt, kas-iskelet sistemi semptomları, hafif derecede ateş, halsizlik,malazi hali olan hastalarda yararlıdır. Antimalaryal
ilaçların antiinflamatuar ve immünsüpresif etkisi bildirilmiştir. NSAİİ’larla birlikte verilebilir.Bu grup ilaçlardan klorokin
(Chloroquine) ve hidroksiklorokin (Hydroxychloroquine) iyi bilinmektedir. Klorokinin etkisi, hidroksiklorokine göre
daha kuvvetli,ancak retinal toksisite sıklığı daha fazladır, bu nedenle hidroksiklorokin tercih edilmektedir ve günde
200-400 mg (45 kg’dan az olan hastalarda dozu azaltmak gerekir) veya 5-7mg/kg verilir. Klorokin dozu, günde
250 mg veya 4 mg/kg’dır. Tedaviye 6 ay içinde cevap alınmazsa ilaç kesilmelidir. Antimalaryal ilaçların en önemli
toksik etkileri retina hasarıdır. Bu nedenle 4-6 ayda bir peryodik göz muayeneleri tedavi süresince yapılmalıdır.
Antimalaryal ilaçlar korneada depolanabilir, bulanık görme, fotofobi ilacın kesilmesinden sonra geriler ve genellikle
geçer. Hastalık uzun bir süredir remisyonda ise doz azaltılır (günlük doz haftada iki kez veya günaşırı verilebilir),
zaman zaman da kesilebilir.
186|
Glukokortikoidler
Lupusun aktif ve akut belirtilerinin tedavisi için önemlidir.Fulminan seyirli hastalarda hayat kurtarıcı olabilir. Orta
derecede aktif hastalar için oral yoldan, ağır olanlarda parenteral veya bolus şeklinde verilebilir. Glukokortikoid
grubu ilaçlardan prednison, plazma yarı ömrü kısa olduğundan tercih edilir. Lupusda glukokortikoidler, ağır cilt
lezyonlarında, serozit, myokardit, hemolitik anemi, trombositopeni, nörolojik tutulum,nefrit,sistemik vaskülit ve
NSAİİ’lara yanıt vermeyen sistemik bulgularda verilir. Glukokortikoidlerle tedaviye yanıt genel olarak ateş, plörezi,
perikardit ve hemolitik anemide iyidir, santral sinir sistemi ve böbrek tutulumunda yavaş yanıt alınır. Bu grup
ilaçlar genellikle hafif dercede aktivite gösteren hastalarda düşük doz (≤15 mg/gün), oral olarak tek doz sabah
verilir, uzun süreli remisyon sağlandıktan sonra yavaş olarak 2.5-10 mg/gün dozlara inilir. Orta derecede aktif
olanlarda doz (0.5/kg/gün) verilir, yanıt alınmayan durumlarda doz arttırılır ve günlük doz iki ve üçe bölünür. Klinik
ve laboratuvar olarak aktivite göstergeleri kontrol edilerek düzelme varsa ekseri 2-3 hafta sonra doz indirimine
başlanır, kontrol altında yavaş olarak düşük doza kadar inilir. Uzun süre remisyonda kalan hastalar için bu doz
daha aşağı çekilebilir. Hastalık aktivitesi yüksek, hayatı tehdit eden ciddi semptomlu hastalarda (ciddi hemoliz
veya trombositopeni, böbrek ve beyin tutulumu, sistemik vaskülit gibi) glukokortikoid günlük dozu (1-2 mg/kg)
iki ve üçe bölünerek verilir. Yüksek doz tedavi süresi 6-8 haftayı geçmemeli,istenilen düzelme sağlanmaz ise
immünsüpresif tedavi eklenmeli veya ağır vakalarda immünsüpresif tedavi, glukokortikoid tedavisi ile birlikte
başlanabilir.Hastalık aktivitesi kontrol altına alındıktan sonra yavaş olarak glukokortikoid dozu indirilir ve günde
tek doza geçilir. Hızlı indirme semptomların alevlenmesine yol açar. Operasyon ve infeksiyon gibi stres durumlarında
glukokortikoid dozu arttırılmalıdır. Ani kesilmeler akut sürrenal yetmezliğine yol açar. Tedaviye bağlı olan yan
etkiler dikkatli izlenmeli ve önlemler alınmalıdır. Gün aşırı glukokortikoid tedavi ile yan etkiler azalır. Tedavinin
başlangıcında gün aşırı tedavi, aktif hastalarda uygun olmayabilir, hastanın steroid almadığı günler semptomları
artabilir. Hastalığın uzun süre remisyonda kalması halinde glukokortikoidler kesilerek takip edilmesi düşünülebilir.
Fulminan seyirli vakalarda, yaygın vaskülit,ağır nörolojik tutulum ve ciddi pulmoner hemorajisi bulunanlarda pulse
steroid (intravenöz metil-prednisolon) en az bir saatlik sürede infüzyon şeklinde üç gün arka arkaya 1 g/gün
verilir. Hastalık aktivitesini uzun süre kontrol eder. Hipotalamo-pitüiter- adrenal aksı baskılamaz, osteoporoza
yol açmaz, tuz tutucu etkisi azdır. Pulse steroid tedavisinin yan etkileri arasında hiperglisemi, hipertansiyon, akut
psikoz, gastrik hemoraji, ani ölüm ve aritmiler sayılabilir.
İzole cilt lezyonları için kortikosteroid (topikal veya lezyon içine) uygulanabilir.
İmmünsüpresif İlaçlar
Bu grup ilaçlar arasında kortikosteroid ile birlikte oral veya parenteral siklofosfamid (cyclophosphamid) kullanımı
lupus nefritinde sıklıkla uygulanır. Histopatolojik sınıflama tedavi için bir rehberdir. Hastalık aktivitesini kontrol altına
almak için sınıf III ve IV lupus nefritinde başlangıç döneminde (indüksiyon), standart bir tedavi (NIH=National
Institutes of Health Rejimi) ile ilk altı aylık dönem için 3-4 hafta aralıklarla intravenöz pulse siklofosfamid
(750-1000 mg) verilir, 4-6 kür uygulamadan sonra düzelme saptandığında tedavi aralıkları uzatılarak
(her 2-3 ayda bir) 1-2 yıl sürdürülür. Avrupanın bazı ülkelerinde uygulanan “Eurolupus” rejiminde daha düşük
doz iv siklofosfamid (6x500mg) kullanılmaktadır. Siklofosfamide bağlı hemorajik sistit oluşmasını önlemek için
sıvı alımı arttırılır ve siklofosfamid tedavi ile birlikte Mesna verilir. Siklofosfamidinin başlıca yan etkileri; nötropeni,
bulantı, kusma, alopesi,gonadal yetmezlik (özellikle iv tedavi alan kadın hastalarda), malignensi (uzun süreli
tedavilerde) ve servikal displazidir. Günlük oral dozlar, iv yola göre daha sık hemorajik sistite ve daha az gonadal
yetmezliğe neden olurlar. SLE hasta popülasyonun genellikle doğurganlık yaşlarında olması, siklofosfamid
tedavisine bağlı ovariyal yetmezlik riskinin önemini daha da arttırmaktadır. Bu nedenle yeni tedavi rejim araştırmaları
sürdürülmektedir. Bu bağlamda son yıllarda klinik tecrübelere dayanarak lupus nefritinde (proliferatif ve membranöz)
antiproliferatif etkili mycophenelate mofetil’in (MMF) indüksiyon fazında kullanımı giderek artmaktadır. Lupus
nefriti idame tedavisinde ise azathioprin veya MMF verilmektedir. Ayrıca MMF trombositopeni ve hemolitik
anemide de kullanılmaktadır.
|187
Sınıf I ve II lupus nefritinde immünsüpresif tedavi gerekli olmayabilir,ancak renal parametreler yakından takip
edilirek gerektiğinde biyopsi tekrarlamasına gidilir.
Ağır cilt lezyonları olanlarda oral veya paranteral siklofosfamid önerilmektedir. Santral sinir sistemi tutulumunda
ve vasküler lezyonlarda klinik durumun ağırlığına göre siklofosfamid ve kortikosteroid (pulse metilprednizolon)
kullanılabilir.
Azatiyopirin (azathioprine) siklofosfamide göre etkisi daha az, ancak daha emniyetlidir. Günlük doz 2-3mg/kg’dır.
Lupus nefriti, immün trombositopeni, immün hemolitik anemi, vaskülit, ağır cilt lezyonları ve santral sinir sistemi
tutulumunda kullanımı, birlikte verilen kortikosteroid dozunun düşürülmesine büyük katkı sağlar. Kullanım süresince
kemik iliği ve karaciğere toksik etkisi kontrol edilmelidir.
Diğer bir immünsüpresif ajan olan siklosporin (cyclosporin) ile immün trombositopenili lupus hastalarında iyi
sonuç alınmaktadır. Siklosporin tedavisi sırasında hastalar nefrotoksisite yönünden takip edilmelidir. Klorambusil
lupus nefritinde etkili olmuştur, ancak hematolojik yan etkiler nedeniyle kullanımı sınırlıdır.
Biyolojik ajanlardan Abatecept (CTLA-4Ig) ile deneysel lupus nefritinde iyi sonuçlar alınmıştır. Orta derecede aktif
ve ağır SLE hastalarında çalışmalara göre anlamlı klinik düzelme ve kortizon dozunda düşme sağladığını bildirdi.
B hücre hedefli tedavilerden olan Rituximab (anti-CD20 monoklonal antikor) vaka serilerinde ciddi ve dirençli
lupus semptomlarının tedavisinde özellikle otoimmün sitopenilerde etkili bulunmuştur, lupus nefritinde yüz
güldürücü olabilir. Yine B hücrelerine yönelik tedavilerden olan Belimumab (anti-BLyS :B lenfosit stimülatör
inhibitörü) ile devam eden çalışmanın ilk raporunda hastalık aktivitesinde orta derecede düzelme saptanmıştır.
SLE’da inme veya geçici iskemik atak tedavisi (trombolitik/cerrahi/diğerleri) genel popülasyonda olduğu gibi
yapılır. Sekonder korunma; kardiyovasküler risk faktörlerinin kontrol altına alınması, antiagregan tedavi, gerektiğinde
karotis endoarterektomi yapılması düşünülebilir.
Plazmaferez ile dolaşımdan immünkompleksler uzaklaştırılabilir. İmmün trombositopenilerde, intravenöz
immünglobulin tedavisi verilebilir. Kök hücre nakli bu hastalarda geçmiş yıllara göre gelişme göstermektedir.
VIII. Prognoz
Son yıllarda gelişen teknoloji ile hastalığın hafif formlarının erken tanınması, tedavinin eskiye göre daha hızlı ve
etkin olması prognozu olumlu yönde etkilemiştir ancak böbrek tutulumu önemini ilk sırada korumaktadır, onu
santral sinir sistemi izlemektedir. Erken hasar (tanıdan sonraki ilk 1-2 yıl) genellikle hastalık ile ilişkilidir. Geç hasar
ise uzun süren hastalık ve immünsüpresif tedaviye bağlı infeksiyon, ateroskleroz ve malignensi gelişmesi ile
ilişkilidir.Sağ kalım ilk 10 yılda %92-98 olmasına rağmen genel popülasyona göre ölüm riski 2 ile 5 katı artmıştır.
Günümüzde beş yıllık yaşam %97, 10 yıllık yaşam %93 ve 15 yıllık yaşam %83 olarak bildirilmiştir. Hastaların
%2-10’unda tam remisyon gelişebilir.
IX. Lupus ve Gebelik
Bu konu başka bir bölümde “Gebelikte romatizmal hastalıklar ve tedavisi” başlığında verilmiştir. Burada SLE
kapsamında gebelik ile ilgili bilgileri vurgulamak amacı ile kısa bir özet verilecektir.
Lupuslu olgularda fertilite normaldir, bu nedenle doğum kontrolü gereklidir. Gebelik sırasında ve postpartum
dönemde hastalığın alevlenmesi ortalama %50 oranında görülür. Hastalığı hafif seyreden veya iyi kontrol altında
olan hastalarda alevlenmeler hafif düzeydedir. Annede hastalık alevlemeleri prematüre bebek doğumu ile ilişkilidir.
Gebelik hastalığın inaktif olduğu en uygun zamanda planlanmalıdır. İyi kontrol altına alınmış olgularda 3-6 aylık
remisyondan sonra gebelik oluşmuşsa nefrit aktivasyonu % 7-10 oranında görülebilir. Serolojik olarak C3, C4
düşüklüğü, aktivasyon işaretidir. Aktif lupus nefritli gebe hastalarda hipertansiyon ve preeklamsi riski %1.830.5’dur (normal gebelikte % 0.5-1). Gebelik sırasında lupus nefritinin aktivasyonu ağır anürik böbrek yetmezliğine
hatta maternal ölüme yol açabilir. Aktif lupus nefritli hastaların gebe kalmaları önlenmelidir.
188|
Lupuslu hastalarda spontan abortus genel popülasyona göre 2-3 katı artmıştır. Aktif hastalarda prematür doğum,
yaklaşık %60 oranında bildirilmiştir.
Antifosfolipid antikor sendrom; spontan abortus, erken doğum, ölü doğum ve preeklamsi gibi gebelik
komplikasyonlarının nedeni olarak bilinir. Gebelik öncesi antifosfolipid antikor araştırılmasının önemi vardır. Erken
fetal kayıpları ve antifosfolipid antikor pozitifliği olan gebelerde düşük doz aspirin (100mg/gün) ve düşük molekül
ağırlıklı heparin verilmesi önerilmektedir. Lupuslu hastalarda gebelik öncesinde anti-Ro ve anti-La antikorlara
bakılmalıdır. Pozitiflik durumunda neonatal lupusa bağlı konjenital kalp bloku gelişme riski akılda tutulmalıdır.
Gebelik süresince lupus tedavisinde NSAİ ilaçlar verilmemelidir (günde 100 mg düşük doz aspirin hariç). Son
zamanlarda gebelikte antimalaryal ilaçlara devam edilmesi yönünde uygulamalar bulunmaktadır. Kortikosteroidler
düşük ve orta dozda aktivasyon durumunda verilebilir, prednisone tercih edilmelidir.
X. Neonatal Lupus
Neonatal lupus konjenital kalp blokları, hepatit, hemolitik anemi, trombositopeni ve yaygın raşlar ile karakterize
bir sendromdur. Annede bulunan anti-Ro52, anti-Ro60 ve anti-La antikorları son trimestirde plasentayı geçer
ve nadiren bebekte patolojiye neden olur (<%5).
Serolojik inceleme kordon kanında veya antenatal dönemde anne kanında yapılabilir. Tam atriventriküler blok
öncesi erken atrial kontraksiyonları veya orta derecede olabilecek perikardiyal effüzyonu saptamak amacı ile
ekokardiyografi ve obstetrik ultrasonografi ile 16. haftadan itibaren, en az 2 haftada bir takip edilmelidir. Bazen
ciddi kalp blokları kortikosteroid kullanımını gerektirebilir. Yeni doğanda, anneden geçen bu otoantikorların titresi
ilk altı ay içinde tedricen azalır ve kaybolur.
XI. İlaca Bağlı Lupus
Bazı ilaçlarla tedavi sırasında, lupusun klinik ve serolojik belirtileri görülebilir. İlk sırada chlorpromazine, methyldopa, hydralazine, procainamide ve isoniazid, ikinci sırada penicillamine, quinidine ve dilantin, üçüncü sırada
ise bir çok antibiyotik, altın tuzları ve griseofulvin bu klinik tablodan sorumlu görünmektedirler. Hastalık genellikle
ilaçların kullanımından birkaç ay sonra başlar. İlaca bağlı lupusun klinik belirtileri, sıklıkla konstitüsyonel semptomlar,
ateş, artrit ve serözittir. Santral sinir sistemi ve renal tutulum beklenmez. Laboratuvarda lökopeni, ANA ve RF
pozitifliği görülür. Anti ss-DNA antikor sık olarak bulunur, ancak ds-DNA antikoru negatiftir. Hastaların %90’nında
anti-histon antikorları pozitiftir. Kompleman seviyeleri genel olarak düşüktür.İlaca bağlı lupusda, sorumlu ilacın
kesilmesi ile semptomlar geriler.
XII. SLE’da Ko-morbidite
SLE hastaları geleneksel risk faktörleri ile açıklanamayan artmış kardiyovasküler morbiditeye sahiptirler. SLE’da
karotid ultrasonografi ile plak varlığı ve/veya artmış intima-medya kalınlığı ile tanımlanan ateroskleroz hızlanmıştır.
Prematür ateroskleroz daha uzun lupus hastalık süresi, yüksek hasar skoru ve daha az agresif immünsüpresif
tedavi ile ilişkilidir. Preklinik ateroskleroz tanımı için hangi taramanın yapılması konusunda fikir birliği yoktur. SLE’da
spesifik primer ve sekonder korunma stratejilerini (aspirin, statinler, antimalaryal tedaviler gibi) belirlemek için
klinisyenler her hasta için kardiyovasküler riski değerlendirmelidir. Agresif tedavi inflamasyonun aterojenik etkilerini
minimize ederek hastalık aktivitesini kontrol edebilir ve risk faktörleri değişebilir.
Lupusta tüm ölümlerin %20-40’ı infeksiyon kaynaklıdır. İnfeksiyonlara hassasiyet; hastalık süresi aktivitesi,
lökopeni, glukokortikoid (orta/yüksek doz) immünsüpresif kullanımı ve nefrit ile ilişkilidir. İnfluenza ve pnömokoklara
karşı aşılanma esastır. Hastalık alevlenmesini tetiklediği yönünde görüşler olmasına rağmen inaktif aşılar emniyetlidir,
ancak immünsüpresif tedavi altında immün cevap sınırlı olabilir. Canlı aşılar (kızamık, kabakulak, kızamıkçık, polio,
varisella, suçiçeği) immünsüprese olmuş veya günde >20 mg prednizon kullanan hastada kontrendikedir.
|189
Hematolojik maligniteler,özellikle non-Hodgkin lenfoma, servikal, meme ve akciğer kanseri daha sık görülür.
SLE’lu kadınlarda human papillomavirus (HPV) infeksiyon riski artmıştır. Bu nedenle >30 yaş SLE’lu kadın
hastalarda servikal sitoloji ve HPV DNA testi kombine edilerek tarama yapmak tercih edilebilir.
XIII. Hastanın Hastalık Hakkında Bilmesi Gerekenler ve Alınması Gereken
Koruyucu Önlemler
Yeni tanı almış olan hastada emosyonel bir reaksiyon, genel tedirginlik hali gözlenir, bu nedenle hastanın psikolojik
bir desteğe ihtiyacı olabilir. Hastanın anlayacağı bir dilde hastalık hakkında bilgi dışında, uyku, dinlenme, güneş
ışığından korunma, infeksiyon riski, beslenme, egzersiz ve doğum kontrolü konularında bilgiler verilmelidir. Günlük
yaşamda SLE’lu hastalar normalden daha fazla dinlenmelidir. Aktif hastalık durumunda istirahate önem
verilmelidir.Ultraviyole ışığından korunmak için, geniş kenarlı şapkalar ve uygun giysiler giyilmeli. Güneş ışınlarının
kuvvetli olduğu saatlerde dışarı çıkmamalı. Ultaviyole B koruyucu faktör (>15) içeren kremler kullanılmalı. Bazı
ilaçlar (tetrasiklin), UV ışığına hassasiyeti arttırır. Lupus eritematozuslu hastalarda, kortikosteroid ve immünsüpresif
tedavi, kalp kapak anomallikleri, ülserli cilt lezyonları ve kronik böbrek yetersizliği gibi durumlar infeksiyona meyli
arttırırlar. Ateşli hastaların hekime kısa zamanda müracaatı, infeksiyon olup olmadığının incelenerek, gerekli
tedaviye uygun dozlarda erken başlanılması önemlidir. Yılda bir kez influenza aşısı yapılmalıdır. Splenektomiyi
takiben pnömokok aşısı yapılır. Hastalığın aktif dönemlerinde aşılardan kaçınılmalıdır. İmmünsupresif tedavi
altındaki hastalarda immünizasyon daha az etkilidir. Diş ve genitoüriner sistem girişimlerinde antibiyotik profilaksisi
gereklidir. Antibiyotiklerden özellikle penicilline ve sulfonamide semptomları aktive edebilir, ancak bazı durumlarda
kontrol altında verilebilir. Methyldopa, hydralazine,antiepileptik ilaçların kullanımı kontrendike olmamakla birlikte
lupusa benzer semptomlara neden olabileceği hatırlanmalıdır. Cerrahi girişim,infeksiyon, doğum, abortus ve
psikolojik stres hastalığı alevlendirebilir. Sitotoksik statik alan hastalar ve aktif nefritli hastalar gebelik önleyici
tedbirler almalıdır. Hastaların izah edilemeyen kilo kaybı, halsizlik, sıvı artışı ve ateş gibi belirtileri olduğunda,
doktora başvurmaları önerilir.
Hafif veya orta derecede egzersizlerle (istirahat ve gevşeme peryotları içeren) eklem hareketleri rahatlar,
kardiyovasküler komplikasyonlar önlenebilir.
Oral kontraseptif ilaç kullanımında genel olarak hafif veya orta derecede lupus alevlenmesi ve antifosfolipid
antikor pozitif hastalarda tromboz riskinde artma olduğu bilgileri yanında, bugünkü yaklaşım, antifosfolipid
antikoru negatif, sigara içmeyen, hastalığı stabil olan genç kadın hastalarda kullanımı düşünülebilmekte ve düşük
miktarda estrojen içeren preparatların seçilmesi önerilmektedir.
Kaynaklar
1.
Hahn B H. Systemic lupus erythematosus and related syndromes Kelly WN, Harris ED,Ruddy S,Sledge CB (eds).In Text-book of
Rheumatology WB Saunders Company, 1997 pp:1015-1056.
2.
Bertsias GK, Salmon JE, Boumpas DT. Therapeutic opportunities in systemic lupus erythematosus:state of the art and prospects for
the new decade Ann Rheum Dis 2010;69: 1603-11
3.
D’Cruz DP, Khamastha MA, Hughes GR. Systemic lupus erythematosus Lancet 2007; 369:587-596.
4.
Schaller J. Lupus in childhood. Clin Rheum Dis 1982;8:219-228.
5.
Ballau SP, Khan MA, Kushner I. Clinical features of systemic lupus erythematosus. Difference related to race and age of onset. Arthritis
Rheum 1982; 25:55-60
6.
Petri M. Epidemiology of systemic lupus erythematosus. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002;16: 847-858.
7.
Sullivan KE. Genetics of systemic lupus erythematosus: clinical implications. Rheum Dis Clin North Am 2000; 26: 229-256.
8.
Yang Y, Lhotta K, Chung EK, Eder P, Neumair F, Yu CY. Complete complement components C4A and C4B deficiencies in human kidney
diseases and systemic lupus erythematosus. J Immunol. 2004 15;173:2803-14.
9.
Walport MJ, Davies KA, Botto M. C1q and systemic lupus erythematosus. Immunobiology 1998;199: 265-285.
10. Cooper GS, Dooley MA,Treadwell EL, St Clair EW, Parks CG,Gilgeson GS. Hormonal, environmental and infectious risk factors for
developing systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1998; 41: 1714-1724.
11. Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus. N Eng J Med 2008; 358:929-939.
190|
12. Munoz LE, Gaip US, Franz S, Sheriff A, Voll RE, Kalden JR, Hermann M. SLE-a disease of clearance deficiency? Rheumatology (Oxford)
2005; 44: 1101-1107.
13. Sheriff A, Gaipl US, Voll RE, Kalden JR, Herrmann M.Apoptosis and systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin North Am.
2004;30(3):505-27.
14. Kaplan MJ. Apoptosis in systemic lupus erythematosus. Clin Immunol 2004;112:210-8.
15. Korn T Betteli E, Oukka M, Kuchroo VK. IL-17 and TH 17 cells. Annu Rev Immunol 2009; 27: 485-517.
16. Garrett-Sinha LA, John S, Gaffen SL. IL-17 and the Th17 lineage in systemic lupus erythamatosus. Curr Opin Rheumatol 2008;20:519525.
17. Graham RR, Kozyrev SV, Baechler EC, Reddy MV,Plenge RM,Bauer JW, Ortmann WA et al. Argentina and Spanish Collaborative Groups,
Pons-Estel B, Petri M, Daly M Gregersen PK et al. A common haplotype of interferon regulatory factor 5 (IRF5. Nat Genet 2006;38:550555.
18. Linker -Israeli M, Deans RJ, Wallace DJ,Prehn J, Ozeri-Chen T, Klinenberg JR. Elevated levels of endogeneous IL-6 in systemic lupus
erytehmatosus. A putative role in pathogenesis J Immunol 1991;147:117-123.
19. Sherer Y, Gorstein A, Fritzler MJ, Shoenfeld Y. Autoantibody explosion in systemic lupus erythematosus: more than 100 different antibodies
found in SLE patients. Semin Arthritis Rheum 2004;34. 301-37.
20. Arbuckle MR,McClain MT, Rubertone MV, Scofield RH, Dennis GJ, James JA, Harley JB. Development of autoantibodies before the
clinical onset of systemic lupus erythematosus. New Eng J Med 2003; 349:1526-1533.
21. McClain MT, Arbuckle MR, Heinlein LD, Dennis GJ, Roebuck J, Rubertone MV, Harley JB, James JA. The prevalance,onset, and clinical
significance of antiphospholipid antibodies prior to diagnosis of systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum 2004; 50:1226-1232.
22. Tan EM, CohenAS, FriesJF,Masi AT,McShane DJ,Rothefield NF, Schaller JG,Talal N,Winchester RJ. The 1982 revised criteria for the
classification of systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum 1982;25:1271-77.
23. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus.
Arthritis Rheum 1997; 40: 1725.
24. Hughes GRV Systemic lupus erythematosus Hughes GRV. (ed).In Connective tissue diseases Blackwell Scientific publications 1994,
P 4-75.
25. Bombardier C,Gladman DD, Urowitz MB,Caron D, Change CH. Derivation of the SLEDAI.A disease activity index for lupus patients.The
comittee on prognosis studies in SLE. Arthritis Rheum 1992;35:630-640.
26. Steinberg AD. Systemic lupus erythematosus Wyngaarden JB, Smith LH, Bennett JC (eds). In Textbook of Medicine. WB Saunders
1992, P 1522-29.
27. Gladman DD, Urowitz MB Systemic lupus eythematosus.Clinical features .Klippel JH,Dieppe PA,Mosby Year Book Europe Limited 1998
ps 7. 7.1-17.
28. Weening JJ,D’Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB, Balow JE,Bruijn JA,Cook T, Ferrario F, Fogo AB, Ginzler EM,
Hebert L, Hill G, Hill P, Jentte JC, Kong NC, Lesavre P, Lockshin M, Looi LM,Makino H, Moura LA,Nagata M .The classification of
glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004 ; 15: 241-50.
29. Bertolaccini ML, Hughes GRV, Khamasta MA .Systemic lupus erythematosus. In Daignostic Criteria in Autoimmune Diseases, Shoenfeld
Y, Cervera R, Gershwin ME (eds) Humana Press, NewJersey USA, 2008 pp:3-8.
30. Sanna G, Bertolaccini ML, Cuadrorado MJ, Laing H, Khamashta MA, Mathieu A, Hughes GRV. Neuropsychiatric manifestations in systemic
lupus erythematosus : Prevalance and association with antiphosholipid antibodies. J Rheumatol 2003; 30: 985-92.
31. Hanly JG, Urowitz MB, Su L. et al. Prospective analysis of neuropsychiatric events in an international disease inception cohort of patients
with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2010; 69:529-35.
32. Egner W. The use of laboratory tests in the diagnosis of SLE. J Clin Pathol 2000.;53:424-32.
33. Fritzler M.J, Pauls J.D, Kinsella TD, et al. Antinuclear, anticytoplasmic and anti-Sjögren’s syndrome antigen-A (SS-A/Ro) antibodies in
female blood donors. Clin Immunol Immunopathol 1985;36: 120-128.
34. Altıntaş ND, Tiryaki O,Tutkak H, Düzgün N. An Analysis of the relationship between different autoantibodies and clinical findings in a group
of Turkish patients with systemic lupus erythematosus. Gazi Medical Journal 2008;19(3): 126-132.
35. Düzgün N, Şahin M, Genç Y, Tutkak H.Antinucleosome antibodies and systemic lupus erythematosus. Ann NY Academy Science
2007;1109:421-428.
36. Sibbitt WLJ. Magnetic resonance and computed tomographic imaging in the evolution acute neuropsychiatric disease in lupus
erythematosus. Ann Rheum Dis.48 1014,1989.
37. Harley JB,Gaither KK. Autoantibodies in systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin North Am. 1988;14:43-56.
38. Buyon JP,Ben-chetrit E,Karp S,Rubey RA,Pompeo L,Reeves WH, Tan EM. Acquired congenital heart block pattern of maternal antibody
response to biochemically defined antigens of the SS-A/Ro,SS-B/La system in neonatal lupus. J Clin Invest 1989;84:627.
|191
39. Bombardieri C, Gladman CC, Urowitz MB, Caron D, Chang CH. Derivation of the SLEDAI: a disease activity index for lupus patients.
Arthritis Rheum 1992; 35: 630-664.
40. Düzgün N, Mete T.
2006;27:114-115.
Premature myocardial infarction in a young woman with systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int
41. Düzgün N, Erden A. Ateroskleroz ve otoimmün romatizmal hastalıklar .Türkiye Klinikleri 2008;28: 508-512.
42. Hahn BH Management of systemic lupus erythematosus Ruddy S, Harris ED,Sledge C (eds). In Kelley's Textbook of Rheumatology,
WB Saunders Company ,Philadelphia 2001,1125-1136.
43. Francis L, Perl A. Pharmacotherapy of systemic lupus erythematosus. Expert Opin Pharmacother 2009;10:1481-94.
44. Gordon C, Jayne D, Pusey C, Adu D et al. European consensus statement on the terminology used in the management of lupus
glomeulonephritis Lupus 2009;18:257-263.
45. Touma Z, Gladman DD, Urowitz MB, Beyene J, Uleryk EM, Shah PS.Mycophenolate Mofetil for Induction Treatment of Lupus Nephritis:
A Systematic Review and Metaanalysis. J Rheumatol. 2011;38(1):69-78.
46. Appel GB,Contreras G, Dooley MA, Mycophenelate mofetil versus cyclophophamide in the treatment for induction treatment of lupus
nephritis. J Am Soc Nephrol 2009; 20:1103-12.
47. Houssiau FA, D'Cruz DP, Sangle SR,et al. Azathioprine Versus Mycophenelate mophetil for Maintaenance Immunosuppression of
proliferative lupus nephritis: results of a randomized trial MAINTAIN) Arthritis Rheum 2009; 60:1150.
48. Merill JT, Burgos-Vargas R, Westhovens R, et al. The efficacy and safety of abatecept in SLE: results of a 12-month exploratory study.
ACR2008,abstract L15.
49. Merill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ. et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to severely active systemic lupus erytehmatosus:
the randomized, double-blind,phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Arthritis Rheum 2010 ;62:222-33
50. Wallace DJ,Stohl W, Furie RA et al. A phase II, randomised,double-blind,placebo-controlled, dose-ranging study of belimumab in patients
with active systemic lupus erytehmatosus. Arthritis Rheum 2009;61:11168-78.
51. Clowse ME. Managing contraception and pregnancy in the rheumatologic diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2010; 24:373-385.
52. Abu-Shakra M,Urowitz MB, Gladmann DD, Gough J. Mortality studies in systemic lupus erythematosus: results from a single center
II.Predictor variables for mortality. J Rheumatol 1995; 22: 1265-1270.