RCHP-1SAYI -e
Transkript
RCHP-1SAYI -e
Sahibi / Owner Bak›rköy Ak›l Hastanesi Vakf› ad›na Dr. Halil TOPLAMAO⁄LU Editör / Editor Dr. M. Emin CEYLAN Editör Yard›mc›s› / Associate Editor Dr. Can GER Türkçe Editörü / Turkish Editor Dr. Neslihan ERGEN Dan›flma Kurulu / Advisor Board Dr. Füsun AKDEN‹Z Dr. Mesut ÇET‹N Dr. Baflaran DEM‹R Dr. Peykan GÖKALP Dr. Ali Saffet GÖNÜL Dr. Hasan HERKEN Dr. Cem KAPTANO⁄LU Dr. Timuçin ORAL Dr. Haluk SAVAfi Dr. Mustafa SERCAN Dr. Zeliha TUNCA Dr. Solmaz TÜRKCAN Dr. Niyazi UYGUR Dr. Tayfun UZBAY Dr. Alp ÜÇOK Dr. Medaim YANIK Dr. Kaz›m YAZICI Dr. Nevzat YÜKSEL Dr. Murat ATMACA YAYIN B‹LG‹S‹: RCHP, Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi / Reviews, Cases and Hypotheses in Psychiatry’nin (ISSN 1307-2099) ilk say›s› 2007 y›l›nda bas›lm›flt›r. Dergi 4 ayda bir 1500 adet, alkali (acide free) ka¤›da bas›lmakta ve ücretsiz da¤›t›lmaktad›r. Yay›n dili Türkçe’dir (internet formu ‹ngilizce’dir). RCHP Dergisinin dizgi ve grafik tasar›m› Asimetrik Paralel (Sö¤ütlüçeflme Cad. Demircio¤lu ‹fl Merkezi No:101 Kat 2 D:6 34714 Kad›köy-‹stanbul, Tel:0216-550 01 85 - 418 28 30, Faks: 0216-550 01 84, e-mail: [email protected]), bask›s› Golden Print taraf›ndan yap›lmaktad›r. INFORMATION ABOUT PUBLICATION: The first issue of Journal of the Reviews, Cases and Hypotheses in Psychiatry (RCHP) (ISSN 1307-2099) was published in 2007. Fifteen-thousand issues are printed thrice a year on acid-free paper. Language of publication is Turkish (an internet form is available in English). RCHP is typeset and graphic designed by Asimetrik Paralel (Sö¤ütlüçeflme Cad. Demircio¤lu ‹fl Merkezi No:101 Kat 2 D:6 34714 Kad›köy-‹stanbul, Tel:0216-550 01 85 -418 28 30, Faks: 0216-550 01 84, e-mail: [email protected]), printed by Golden Print. y›l: 1 Say›: 1 ocak 2007 içindekiler 7 Uyku Bozukluklar› Sleep Disorders Dr. Baflaran DEM‹R - Dr. Sibel MERCAN 21 Yeme Bozukluklar› Eating Disorders Dr. Fulya MANER 29 Nitrik Oksit: Alkol Kötüye Kullan›m› ve Ba¤›ml›l›¤›nda Olas› Yeni Bir Hedef Nitric Oxide: A Possible New Target for Alcohol Abuse and Dependence Dr. Tayfun UZBAY 41 Kötü Genetik Miras: Klozapin Kullan›m› S›ras›nda Miyokard Enfarktüsü A Bad Genetic Heritage: Myocardial Infarction During Clozapine Treatment Dr. Füsun AKDEN‹Z - Dr. Nabi ZORLU 47 Ketiyapine Ba¤l› Depersonalizasyona ‹liflkin ‹ki Olgu Two Cases of Quetiapine Induced Depersonalisation Dr. Murat Eren ÖZEN - Dr. Hasan HERKEN Dr. Mehmet YUMRU - Dr. Haluk A. SAVAfi 51 Eriflkin Otizminin fiizofreniden Farklar› Adult Autism: How It’s Different from Schizophrenia Dr. M. Emin CEYLAN Dr. Fulya ÖZGÜN Dr. Ahmet TÜRKCAN Editörden De¤erli Meslektafllar›m, Geçen y›l Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Hipotezler (Reviews, Cases and Hypothesis in Psychiatry, RCHP) ad›yla bir dergi ç›karma haz›rl›¤› içinde oldu¤umuzu ilgili meslektafllar›m›za ilk elden duyurmaya çal›flm›flt›k. Bugün bu hedefe ulaflt›¤›m›z› ifade ederken, elinizdeki ilk say›yla sizlere merhaba diyoruz. RCHP, psikiyatrik alanda araflt›rma azl›¤›n›n oldu¤u ve bu araflt›rmalar› yaz› azl›¤›ndan yay›nlamak için birbiriyle yar›flan dergilerin oldu¤u yerde nas›l bir ifllev görecektir? Öncelikle söylememiz gerekir ki, biz mevcut dergilere alternatif olarak ve onlarla yar›flarak yay›n hayat›nda var olmayaca¤›z. Bizim alan›m›z di¤er dergilerin nispeten daha az el att›¤›, olgular ve derlemelere öncelik vererek yarat›lacakt›r. Teorik ve derinli¤ine e¤itim, hasta bak›m›, dergilerde yay›n çabalar›, ekonomik flartlar›n› düzeltmek için ek ifl kovalanmas› gibi nedenlerle, sürekli e¤itimi zorunlu k›lan psikiyatri gibi bir disiplinde sekteye u¤ramaktad›r. Buradan yola ç›karak özellikle asistan arkadafllar›m›z› her an ellerinin alt›nda bulunacak güncel derlemelerle bilgiye doyurmak istiyoruz. Öte yandan ülkemiz, psikiyatrik olgular aç›s›ndan bulunmaz bir hazine teflkil etmektedir. Histeri vb. alanlarda ülkemiz psikiyatrisinden baflka dünyada bilgi üretebilecek herhangi bir ülke bulunmamaktad›r. Bu a盤›, özellikle Anadolu’da çok olguyla karfl›laflan fakat bunlar› yay›n yapma gelene¤inin oturmam›fll›¤›ndan dökümante edemeyen meslektafllar›m›z› cesaretlendirerek, onlar› yay›na zorlayarak aflaca¤›m›z› umuyoruz. Anadolu, zengin genetik çeflitlili¤i, farkl› kültürlerin harman› olarak yeni olgu tan›mlar› için eflsiz bir laboratuard›r. Sosyal psikiyatri ile ilgilenen arkadafllar›m›z›n taktire de¤er çal›flmalar›na ra¤men bu laboratuar henüz etkin kullan›lmam›flt›r. Her türden olgunun yer ald›¤› bu evrenin tam göbe¤inde alçakgönüllü biçimde çal›flan ve onu sonuna kadar kullanan, dolay›s›yla zengin bir psikiyatri prati¤i içinde yer alan meslektafllar›m›z yay›n için yeterince cesaretlendirilmemifltir, kendi gözlemlerini aktarmalar› için kongrelerde yeterince f›rsat yarat›lamam›flt›r. RCHP onlar için, kendilerini ifade edebilecekleri cesur bir arena yaratmak konusunda k›s›tlama koymayacakt›r; böylece son derece naif gözlemleri, çabam›z yetti¤i ölçülerde bilimsel ortama kazand›rmaya çal›flaca¤›z. ‹zniniz olursa bu konudaki kiflisel bir deneyimimi aktarmak istiyorum. Çanakkale’nin Bayramiç ‹lçesinin B›y›kl› köyünde bir Nörolog arkadafl›m, Gilles De la Tourette endemisi olabilecek davran›fllar ve kifliler gözledi¤ini söyledi. Fakat bir türlü bu konuyu araflt›rmak üzere o bölgeye gidemedik; Çanakkale’deki meslektafllar›m›z da yo¤unluktan konuya el atamad›. RCHP bu tür konular› meslektafllar›m›z› teflvik ederek, cesaretlendirerek, hatta bazen görevlendirerek ortaya ç›karmaya ve dökümante etmeye hevesleniyor. De¤erli meslektafllar›m, psikiyatrik araflt›rmalar, giderek daha teknik ve daha fazla nörolojik olmaya bafllad›. “Nöroimaging” alan›nda aksiyel kontur haritalar›n›n ç›kar›ld›¤›, aksiyel manyetizasyon transferinin yap›ld›¤›, psikolojide “cyberpsychology” hedefli araflt›rmalara dal›nd›¤›, tek nöron kay›tlar›nda dializ elektrodlar›n›n kullan›ld›¤›, sinaptik cevaplar›n optik görüntü kay›tlar›n›n (optical imaging of synaptic responses) yap›ld›¤›, psikiyatrik bozukluklar›n nöropatolojisinin mikro elektrot kay›tlar›nda ve nanomolar düzeydeki moleküler yap›larda aranmaya baflland›¤›, sessiz sinapslar›n (silent synapses) ve uzun süreli tetikleme (long term potentiation) ve dikensi ç›k›nt›larda yar›lma (spine splitting) gibi henüz aflina olmad›¤›m›z konular›n rutin araflt›rma protokolünden say›ld›¤›, psikiyatri ve nörolojinin içine fizi¤in nörokuantoloji gibi alanlarda yerleflmeye bafllad›¤› günümüz nöropsikiyatrik araflt›rma dünyas›ndaki bilimsel ortam ve olanaklar yaz›k ki ülkemizdeki pek çok araflt›r›c›n›n ulaflabilece¤inin ötesinde kalm›flt›r. Bu durumda ülkemiz psikiyatristlerinin sadece taklit ve hedefsiz yay›nlarla bilgi üretmeden, normlara “kusursuz” derecede uygun araflt›rmalar yay›nlamaya bafllamas› ve araflt›rma de¤il sadece “yay›n yapma”s› tehlikesi belirmifltir. Halbuki araflt›rma teknolojisinin derinleflti¤i günümüzde klinik, nozolojik ve tedavi alan›nda yeni öngörüler, belirlemeler ve ayr›mlar yaratacak derin gözleme dayal› olgu bildirimleri bu teknoloji-üstün araflt›rmalara, flüphesiz ki bir alternatif olamaz, ancak onlara belki iyi bir zemin oluflturabilir ve bu asla küçümsenecek bir rol de¤il belki ama aksine ülkemiz psikiyatristlerinin baflka ülkelerdeki meslektafllar›na göre çok daha yetkin biçimde üstlenebilece¤i temel bir görevdir. Çünkü teknolojik üstünlü¤ünüz ne kadar yüksek olursa olsun, e¤er klinik öngörüler diyelim ki flizofreniyi sendrom düzeyinden hastal›k düzeyine ayr›flt›racak öngörüye sahip olamazsa alaca¤›m›z sonuçlar önümüzü ayd›nlatmay› ve bir sonuca ulaflmay› mümkün k›lmayacakt›r. Saniyede bir katrilyon ifllemin yap›ld›¤› insan beyninin derinli¤ine bilinmesinden henüz uzaktay›z. ‹nsan beyniyle ilgili öngörüler, di¤er memelilerin yan›s›ra kedilerde yap›lm›fl çal›flmalardan ç›kart›lm›flt›r, ama bir kedi beynindeki korteks yüzeyinin insan beyninden yirmi defa küçük oldu¤unu da hat›rlatmadan geçmek istemiyorum. fiuras› gerçektir ki, nöron ve nöronal yap›lar, yak›n ve uzak iliflkileriyle beraber insan›n kendi beyninde detayl› biçimde bilinmedikçe psikiyatrik bozukluklar da, patojenezi, klini¤i ve tedavisi de¤iflmezlik gösteren birer psikiyatrik hastal›k olarak tan›mlanamayacakt›r. Yak›n bir gelecek için bilinemez olarak kalmaya devam edecek alanlarda k›t olanaklarla at koflturmak yerindeyse e¤er, bilebilece¤imiz alanlarda elimizin alt›ndan ak›p geçen olgulardan ç›kacak sa¤laml›¤›ndan kuflku etmedi¤imiz bilgiyi yorumlayarak bilim dünyas›na aktarmak çok daha yerindedir. T›bb›n, özellikle de psikiyatrinin bilgisi, hayvandan de¤il, önce insandan ç›kmal›d›r! Bu amaçla yazma güçlüklerinden yak›narak, yay›n› sürekli ertelenen, özellikle de ülkemize özgü özellikler tafl›yan histeri gibi olgular ve derlemeler yay›n hayat›m›zda öncelik alacakt›r. Ama tabi ki dergimiz yaln›zca olgu de¤il, derleme ve araflt›rma yaz›s› da yay›nlayacakt›r. Fakat önceli¤i bu alanlarda tutarak zaten dergi fazlal›¤› olan Türk Psikiyatri dünyas›nda mevcut dergilerin yaz› bulmas›n› güçlefltirmek istemiyoruz. Dergimiz dili Türkçe olup, yaz›lar çift hakem kontrolünden geçecektir. Bunun için farkl› alanlardan bizimle çal›flabilecek arkadafllar›m›z› “Dan›flma Kurulu” olarak belirledik ve bu kurulu zamanla daha da geniflletmeyi düflünüyoruz. ‹leride gerkçeklefltirece¤imiz internet ortam› bize dergi çal›flanlar›, yazarlar› ve okurlar› olarak tek bir atölyeye girip efl zamanl› ve beraberce çal›flma olana¤› verecektir. Bu dergi, bu ortak çal›flma anlay›fl›na s›k›ca sar›lacak ve gerekirse “mutfa¤›n›” okurlar›na açacakt›r. Bu amaçla baz› say›larda e¤itici olaca¤›n› öngördü¤ümüz hakem elefltirilerini de¤ifltirmeden yay›nlamay› da düflündü¤ümüzü söylemek istiyorum. Bu sayede Türk bilimsel dergicili¤inde bazen abart›ya kaçan, bazen de “hafif” kalan hakem elefltirilerine de mütevazi bir ayna tutmak istiyoruz. Derginin bafllang›çta yaz› bulmak konusunda zorluk çekmemesi için tüm meslektafllar›mdan, özellikle Anadolu’da çal›flan de¤erli arkadafllar›mdan ve Bak›rköy Ruh Sinir Hastal›klar› Hastanesi’nde BAR‹LEM’de ve üniversitelerde çal›flan mesai arkadafllar›mdan destek bekliyor, derginin hayata geçmesinde özel bir katk›s› olan Bak›rköy Ak›l Hastanesi Vakf› Baflkan›, derginin sahibi Dr. Halil Toplamao¤lu’na, derginin aktif destekçisi Organon ‹laçlar› A.fi.’ne teflekkürü bir borç biliyorum. Hay›rl› olmas›n› diliyor, bütün meslektafllar›m› sayg› ve sevgiyle selaml›yorum. Dr. M. Emin Ceylan Editör Uyku Bozukluklar› Dr. Baflaran DEM‹R* - Dr. Sibel MERCAN** Keywords Hypersomnia Presenting detailed information has not been the main purpose of this review about sleeping disorders whose scope is limited; however it is being planned to review main sleeping disorders and clinical approaches. Kapsam› s›n›rl› olan bu derleme yaz›s›nda, uyku ile ilgili bütün klinik durumlar hakk›nda detayl› bilgi sunma amac› güdülmemifl, ancak temel uyku bozukluklar› ve bunlara iliflkin tedavi yaklafl›mlar›n›n gözden geçirilmesi planlanm›flt›r. Hypnotics Sleep disorders Insomnia Anahtar Kelimeler Hipersomnia Uyku bozukluklar› ‹nsomnia Uyku ilaçlar› Uykusuzluk (insomnia) ile giden klinik durumlar ‹nsomnia, uykuya dalma ve/veya sürdürme güçlü¤ü yak›nmalar›na ek olarak ertesi sabah dinlenmifl olarak uyanamama fleklinde tan›mlanabilir. Epidemiyolojik çal›flmalar uykusuzluk yak›nmalar›n›n genel populasyon içerisinde oldukça yayg›n olarak karfl›lafl›lan bir sa¤l›k sorunu oldu¤unu göstermektedir. ABD’de eriflkin yafl grubunda gerçeklefltirilen bir araflt›rman›n sonuçlar›na göre araflt›rmaya kat›lanlar›n %62’lik bir bölümü son bir y›ll›k dönem içerisinde uykuya dalma ve sürdürme güçlü¤ü yak›nmalar› yaflad›klar›n› ifade etmifllerdir (The Gallup Organization, 1995). Uykusuzluk yak›nmalar› kad›nlarda erkeklere göre daha s›k görülmektedir. ‹lerleyen yaflla birlikte uykusuzluk yak›nmalar›n›n yayg›nl›¤›nda da bir art›fl ortaya ç›kmaktad›r (Doghramji, 2001). Uykusuzluk belirtileriyle baflvuran hastalarda yak›nmalar›n ard›ndaki etiyolojik neden tedaviye iliflkin tutumu da belirlemektedir (Karacan, 1996) (Tablo 1). Psikiyatrik Bir Hastal›¤a ‹kincil Olarak Geliflen Uykusuzluk Uykusuzluk yak›nmalar› s›kl›kla baflka bir psikiyatrik bozuklu¤un belirtisi olarak klinisyenin karfl›s›na ç›kar. Depresyon, mani gibi duygulan›m bozukluklar›nda, flizofreni ya da di¤er psikotik durumlarda, anksiyete bozukluklar› grubunda bulunan yayg›n anksiyete bozuklu¤u ve panik bozukluk hastalar›nda, ya da alkol ve madde ba¤›ml›lar›nda uykusuzluk yak›nmalar› s›kl›kla klinik tablonun önemli bir bilefleni, bazen de hastay› do¤rudan hekime getiren en önemli yak›nmad›r. Bu nedenle uykusuzluk ile baflvuran hastalarda di¤er psikiyatrik belirtilerin de bulunup bulunmad›¤›n›n araflt›r›lmas› de¤erlendirme sürecinin * Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dal›, Ankara ** fiiflli Etfal Hastanesi, Psikiyatri Bölümü, ‹stanbul Uyku Bozukluklar› önemli bir bileflenidir. Bir depresyon hastas›nda ya da alkol ba¤›ml›s›nda yaln›zca uykusuzluk yak›nmalar›n›n “hedef belirti” olarak ele al›nmas› altta yatan psikiyatrik tablonun tedavisini geciktirebilecektir. Psikofizyolojik insomnia, genellikle stresli bir yaflam olay›n›n hemen ard›ndan bafllayan ve daha sonra giderek fliddetlenip kiflinin yaflam›nda merkezi bir önem kazanan uykusuzluk yak›nmalar›d›r. Etiyopatogenezinde psikolojik faktörler belirleyici oldu¤u için bu grup içerisinde yer almaktad›r. Psikofizyolojik insomnias› olan hastalar genellikle uzun y›llard›r devam eden uykusuzluk yak›nmalar› ile baflvururlar. Daha önce çeflitli hekimler taraf›ndan kendilerine önerilmifl ve genellikle pek fazla ifle yaramam›fl ilaçlardan oluflan kalabal›k bir ilaç listesine sahiptirler. Uykusuzlu¤a iliflkin kayg›lar› fazla, uyuyamad›klar› zaman yaflad›klar› s›k›nt› da büyüktür. Uykusuzluk yak›nmalar›n›n dalgalanma gösterdi¤i ve günlük yaflamlar›ndaki stresli durumlar› yata¤a/uykuya tafl›ma e¤iliminde olduklar› kaydedilir. 8 RCHP 1:1 OCAK 2007 Psikofizyolojik insomniada uykusuzlu¤a iliflkin olumsuz bir koflullanman›n varl›¤› saptan›r. Hastalar, yatak odas› d›fl›ndaki ortamlarda çok uykulu olabildiklerini, ancak yata¤a girdikten sonra uykululuk hissinin yerini uyuyabilme endiflesine b›rakt›¤›n› bildirirler. Uykusuzluklar›n›n en önemli nedeni uykuya iliflkin performans anksiyeteleridir (“bugün de uyuyamazsam!” endiflesi). Bu anksiyetenin en az yafland›¤› durumlar (yolculuklar, otel odalar›, uyku laboratuvarlar› gibi) bu hastalar›n çok daha rahat uyuyabildikleri ortamlard›r. Kendi yatak odalar› ise uykusuz kalma kayg›s›n›n en yo¤un yafland›¤› ortamlard›r. Uykunun peflinde koflmad›klar› zaman asl›nda çok daha rahat uyuyabilmektedirler. Bedensel Bir Hastal›¤a ‹kincil Olarak Geliflen Uykusuzluk Uykusuzluk yak›nmalar› bedensel bir hastal›¤a ikincil olarak ortaya ç›kabilmektedir. Kalp yetmezli¤i, ast›m, prostat yak›nmalar›, lumbalji ya da di¤er süregen a¤r›l› durumlar s›k- Demir - Mercan l›kla uyku-uyan›kl›k döngüsünü de olumsuz etkilerler. Bu nedenle uyku yak›nmalar›n› dile getiren hastalar›n psikiyatrik hastal›k belirtileri yan›nda genel bedensel sa¤l›k durumlar› da soruflturulmal›d›r. Dahili ya da nörolojik hastal›klar yan›nda obstrüktif uyku apnesi, nokturnal miyoklonus (periodic limb movement disorder), huzursuz bacaklar sendromu (restless legs), uyku-uyan›kl›k ritim bozuklu¤u, “jet lag” gibi uyku bozukluklar›n›n da önemli bir belirtisi uykusuzluk yak›nmas›d›r. ‹laçlar Tiroid hormonlar›, kortikosteroidler, antidepresanlar, psikostimulan ilaçlar s›kl›kla uykusuzluk yak›nmalar›na neden olurlar. Bazen de uyku bütünlü¤ünü aç›k bir flekilde bozmasalar bile uyku yap›s›n›, evrelerini bozarak uyku kalitesini olumsuz etkileyebilirler. ‹nsomniada De¤erlendirme ‹lkeleri - Uykusuzluk yak›nmalar›yla baflvuran bireylerde fiziksel ve psikiyatrik hastal›klar›n belirtileri, ilaç kullan›m öyküleri taranmal›d›r. Alkol ve madde kötüye kullan›m özellikleri araflt›r›lmal›d›r. - Akut bafllang›çl› (2 hafta ya da daha k›sa süredir devam eden) insomnia yak›nmalar› genellikle bir t›bbi duruma ba¤l› olarak ya da biyolojik ritimlerde ve sosyal yaflamda ani de¤iflikliklere (stresli yaflam olaylar› gibi) ba¤l› olarak ortaya ç›kar. Kronik insomnia yak›nmalar›ndan ise genellikle daha karmafl›k bir mekanizma sorumludur. Bu nedenle hastalar›n, uykusuzluk yak›nmalar›n›n bafllang›c›ndan önceki dönemde nas›l bir uyku düzenine sahip olduklar›, uykusuzlu¤u tetikleyebilecek psikolojik ve fiziksel etmenler ayr›nt›l› olarak soruflturulmal›d›r. Kafein/sigara kullan›m öyküleri ve uyku hijyeni ile ilgili di¤er kurallar› ne ölçüde uygulayabildikleri ö¤renilmelidir. Ayr›ca, uykuya iliflkin beklentileri sorgulanmal›, hatal› beklenti ve inan›fllar› düzeltilmelidir. - Fizik muayene yap›lmas› de¤erlendirme sürecinin önemli bir bileflenidir. Tiroid bezi hastal›klar›na ba¤l› olarak geliflen in- somnia yak›nmalar› olanlarda ya da orofarinks patolojilerine ba¤l› olarak geliflen obstrüktif uyku apne sendromu ve insomnia yak›nmalar› olan bireylerde fizik muayenede tan›sal de¤er tafl›yan bulgular elde edilebilir. - Öykü ve klinik muayene bulgular› sonucunda uykusuzlu¤un etyolojisine iliflkin bir aç›kl›k getirilemedi¤inde ya da tedaviye yan›t al›namad›¤›nda polisomnografik de¤erlendirme yap›lmal›d›r. Birincil uyku bozukluklar›n›n (obstrüktif uyku apne sendromu ya da narkolepsi gibi) varl›¤›n› düflündüren bulgular elde edilmiflse yine polisomnografik inceleme gereklidir. Böyle durumlarda hastalar›n en az›ndan iki gece uyku laboratuvar›nda uyumalar› beklenir. ‹nsomniada Polisomnografik De¤erlendirme Otuz dakikaya kadar normal olarak kabul edilebilen uyku latans› bu kiflilerde genellikle uzam›fl olarak bulunur. Bunun yan›nda toplam uyku süresi k›salm›fl ve uyku verimlili¤i azalm›flt›r. Polisomnografik de¤erlendirme sonunda periyodik hareket bozuklu¤u (nokturnal miyoklonus), narkolepsi ya da obstrüktif uyku apne sendromu gibi uyku rahats›zl›klar› karakteristik bulgular› ile saptanabilir. ‹nsomniada Tedavi ‹lkeleri - Fiziksel ya da psikiyatrik bir hastal›¤a ikincil olarak geliflen uyku bozukluklar›nda öncelikle yak›nmalar›n ard›nda yatan hastal›k tedavi edilmelidir. - Uykusuzluk yak›nmalar›n›n nedeni ne olursa olsun, tedavide at›lmas› gereken ilk ad›m hastan›n uyku hijyeninin düzeltilmesidir (Tablo 2). Uyku hijyenindeki bir düzelme ço¤u kez belirtilerin azalmas›na, hatta tümüyle ortadan kalkmas›na neden olacakt›r. - Psikofizyolojik insomnia yak›nmalar› olan hastalarda gevfleme egzersizleri etkili olabilmektedir. Temel çat›flma alanlar›n› hedef alan bir psikoterapi yaklafl›m› anksiyetelerini yat›flt›rarak uykusuzluk belirtilerine de olumlu etkide bulunabilmektedir. RCHP 1:1 OCAK 2007 9 Uyku Bozukluklar› - Benzodiazepinler oldukça etkili uyku ilaçlar›d›r. Ancak genellikle bir kaç haftal›k kullan›mdan sonra hipnotik etkilerine karfl› tolerans geliflmektedir. Ayr›ca, ba¤›ml›l›k-kötüye kullan›m riski ve kesildi¤i zaman “rebound” uykusuzluk yapmalar› nedeniyle benzodiazepinlerin uykusuzluk tedavisinde uzun süreli kullan›m› sak›ncal›d›r. Bu nedenle ülkemizde bulunan alprozolam, lorazepam, diazepam ve klonazepam ilaçlar›, uykusuzluk yak›nmalar›n›n türü ve efllik eden di¤er durumlar dikkate al›narak yaln›zca k›sa süreli kullan›m için tercih edilmelidir (Tablo 3). - Uykuya dalma güçlü¤ü yak›nmalar› ön planda ise k›sa etkili benzodiazepinler, sürdürme güçlü¤ü ve sabahlar› erken uyanma yak›nmalar› ön planda ise orta/uzun etkili benzodiazepinler tercih edilmelidir. 10 RCHP 1:1 OCAK 2007 - Türkiye’de yeflil reçeteyle kullan›mda bulunan zopiklon’un ba¤›ml›l›k riski benzodiazepinlere göre daha düflük, etkilerine tolerans geliflmesi daha geçtir. Gün içi sedasyon etkisi orta ve uzun etkili benzodiazepinlere göre daha azd›r. Zopiklon kimyasal olarak benzodiazepinlerden farkl› olmakla birlikte etkilerini GABA A /benzodiazepin tip 1 reseptörleri arac›l›¤›yla gerçeklefltirmektedir. Günde tek doz olarak (7.5 mg) yatmadan hemen önce al›nmas› önerilmektedir. Bu flekilde uyguland›¤›nda psikomotor performans› olumsuz etkilemedi¤i gösterilmifltir (Grobler, 2000). Yak›n zamanda ABD’de ve çeflitli ülkelerde hipnotik olarak piyasaya sürülmüfl olan zolpidem ve zaleplon ilaçlar› da benzodiazepin yap›s›nda de¤illerdir. Ancak onlar da hipnotik etkilerini zopiklon gibi GABAA reseptörleri üzerinden gerçeklefltirmektedir (Israel, 2002). - ‹nsomnia için uzun süreli ilaç tedavisi gerekli görülürse tercih edilmesi gereken ilaç grubu sedatif etkili antidepresan ilaçlar olmal›d›r. Trazodon, mianserin ve amitriptilin bu amaçla en s›k kullan›lan ilaçlar aras›nda yer al›rlar (Karacan, 1996). Mirtazapin de uyku verici etkisi güçlü bir antidepresand›r. - Antihistaminik ilaçlar yo¤un sedatif etkileri nedeniyle hipnotik amaçla kullan›labilirler. Difenhidramin, hidroksizin, doksilamin süksinat bu ilaçlar aras›ndad›r. Özellikle alerjik durumlara efllik eden uyku bo- Demir - Mercan Afl›r› uykululuk (Hypersomnia) ile giden durumlar Uyku merkezlerine baflvuran hastalar içerisinde önemli bir grubu gündüz uykululu¤undan (daytime sleepiness) yak›nan hastalar oluflturur. Gün içerisinde afl›r› uykulu olman›n yaratt›¤› öznel zorlanmaya ek olarak ifl performans›nda düflme, dikkat gerektiren ifllerde baflar›s›zl›k, kaza ve travmalara yatk›nl›k, çevreleri taraf›ndan “tembel, uyufluk” kifliler olarak alg›lan›r olma bu hastalar taraf›ndan s›kça ifade edilen özellikler aras›ndad›r. ‹nsomnia hastalar› için yukar›da vurgulanan de¤erlendirme ilkeleri bu hastalar için de büyük ölçüde geçerlidir. De¤erlendirme sürecinin ilk ad›m›nda afl›r› uykululuk yak›nmalar›n›n bafllang›c› (akut/kronik), niteli¤i (ataklar halinde/sürekli), seyri (ilerleyici/dalgal›) ve di¤er özellikleri ayr›nt›l› bir flekilde sorgulanmal›d›r. ‹kinci ad›mda, afl›r› uykululuk yak›nmalar›na neden olabilecek klinik durumlar (psikiyatrik, dahili, nörolojik) ve ilaç kullan›m öyküleri kapsaml› bir flekilde ö¤renilmelidir. Üçüncü ad›mda, fizik ve nörolojik muayene gerçeklefltirilmelidir. Son ad›mda, polisomnografik de¤erlendirme ile yak›nmalara neden olabilecek klinik tablolar aras›nda bir ay›r›c› tan› yap›lmal›d›r (Tablo 4). zukluklar›nda tercih edilmelidirler (Karacan, 1996). - Hipnotik ilaçlarla elde edilen uykunun yap›s› fizyolojik uykudan farkl›d›r; benzodiazepinler ve antidepresan ilaçlar›n büyük bir bölümü REM ve derin uyku evrelerini bask›larlar. Bu nedenle yüzeyel uyku dönemlerinin (evre 1, evre 2) bütün uyku içerisindeki pay› artar (Erman, 2001). - Son y›llarda uykusuzluk tedavisinde kognitif-davran›flç› tekniklere giderek daha fazla önem verilmektedir. Uyaran kontrolü, uyku k›s›tlama tedavisi, gevfleme egzersizleri, uyku ile ilgili yanl›fl inanç ve korkular›n ele al›nmas› (kognitif yeniden yap›land›rma) bu amaçla en s›k kullan›lan teknikler aras›nda say›labilir (Buysse, 2005). Narkolepsi: Gün içerisinde afl›r› uykululuk ataklar› ile seyreden bir hastal›kt›r. Uyku ataklar›na ek olarak hastal›¤›n di¤er bir temel belirtisi katapleksidir. Uyku paralizisi ve hipnogojik varsan›lar bu hastalarda görülen di¤er belirtiler aras›ndad›r. Bu dört belirti birlikte klasik narkolepsi tetrad›n› oluflturur (Guilleminault, 1994a). Uyku ataklar› genellikle hastal›¤›n ilk ortaya ç›kan belirtisidir ve s›kl›kla 20’li, 30’lu yafllarda görülmeye bafllar. Obstrüktif uyku apne sendromu olan hastalardan farkl› olarak narkoleptikler sabahlar› uyand›klar›nda kendilerini dinlenmifl ve yenilenmifl olarak hissedebilirler. Ancak, saatler içerisinde uykululuk hissi bast›r›r. Mümkün olabilirse biraz uyumak kifliyi k›sa bir süre için rahatlatabilir, ancak çok geçmeden uykululuk hissi yeniden ortaya ç›kar. Bu flekilde tekrarlayan uyku ataklar› kiflinin sosyal ifllevlerini belirgin olarak aksatRCHP 1:1 OCAK 2007 11 Uyku Bozukluklar› maya ve uyumunu bozmaya bafllar. Katapleksi ani bir duygusal tepki (flaflk›nl›k, coflku, korku, cinsel heyecan gibi) s›ras›nda ortaya ç›kan yayg›n ya da lokalize kas tonusu kayb›d›r. Lokalize olarak ortaya ç›kt›¤›nda kiflinin bafl› ya da bir ekstremitesi tonus kayb›na ba¤l› olarak birden bire sarkabilir, yayg›n oldu¤unda ise kifli tümüyle y›¤›l›p kalabilir. Bu durum saniyeler, en geç dakikalar içerisinde kendili¤inden ve tümüyle düzelir. Bu belirtiye aflina olmayan bir klinisyen durumu senkop ya da dissosiyatif bay›lmalarla kar›flt›rabilir. Uyku paralizisi halk aras›nda “karabasan” olarak ifade edilen belirtidir. Uyku s›ras›nda aniden ortaya ç›kan ve dakikalar içerisinde kendili¤inden tümüyle kaybolan yayg›n tonus kayb›d›r. Özellikle ilk ortaya ç›kt›¤› anda kifliye büyük bir korku yaflatabilir. Hipnogojik varsan›lar, uykuya dalma s›ras›nda ortaya ç›kan canl› görsel-iflitsel rüya benzeri alg›sal deneyimlerdir. Tetrad›n son iki belirtisi izole olarak normal populasyonda da görülebilmektedir. Narkolepsi seyrek görülen bir uyku rahats›zl›¤›d›r. ABD’de gerçeklefltirilen araflt›rmalarda yayg›nl›¤› %0.05 civar›nda bulunmufltur (Dement, 1972). Erkeklerde kad›nlara göre biraz daha s›k görüldü¤ü bildirilmektedir. Narkolepsinin etiyolojisi halen tümüyle ayd›nlat›lamam›flt›r. 1980’li y›llardan beri yap›lan çal›flmalarda hastal›¤›n genetik bir yönü oldu¤u kesinleflmifltir. Normal populasyonda seyrek olarak görülen HLA DR2 ve DQw1’in bu hastalar›n %99’unda pozitif olmas› hastal›¤›n genetik boyutunu desteklemektedir (Dement, 1972). Bununla birlikte monozigot ikizlerin bir tanesinde narkolepsi varken di¤erinde %75 oran›nda görülmemesi çevresel etkenlerin de etiyopatogenezde bir rolü olabilece¤ini düflündürmektedir. Hastal›¤›n HLA ile ba¤lant›s› olmas› nedeniyle otoimmünitenin etiyopatogenezde bir rolü olabilece¤i ileri sürülmüfl, ancak araflt›rma bulgular› bu görüflü desteklememifltir. Son y›llarda insanlarda ve narkoleptik hayvanlarda gerçeklefltirilen araflt›rmalardan peptid yap›l› bir nörotransmitter olan hipokretinin (orexin) narkolepsinin etiyopatogenezinde önemli bir rolü oldu¤unu düflündüren araflt›rma bulgular› yay›nlanm›flt›r. Hayvan çal›flmalar›nda nar12 RCHP 1:1 OCAK 2007 koleptik köpeklerin hipokretin reseptör 2 (Hcrtr2) genlerinde bir mutasyon oldu¤u bildirilmifltir (Siegel, 1999). ‹nsanlar üzerinde gerçeklefltirilen araflt›rmalarda ise narkoleptiklerde hipokretin salg›layan sinir hücrelerinde normallere göre %85- 95 oran›nda bir azalma bildirilmifltir (Thannickal, 2000). Santral sinir sisteminde hipokretin hücrelerinin hipotalamus yerleflimli olduklar› ve talamus, limbik sistem, raphe nükleusu, locus ceruleus, ventral tegmental alan gibi önemli yap›lara projeksiyonlar› oldu¤u bilinmektedir (Siegel, 1999). Bunlar içerisinde özellikle locus ceruleus üzerine olan etkilerinin REM uykusu ve motor tonusun sa¤lanmas› ile ilgili oldu¤u düflünülmektedir (Siegel, 1999; Thannickal, 2000). Bu bulgular ›fl›¤›nda insanlarda hipokretin sistemindeki patolojinin genetik ve/veya otoimmün bir dejenerasyon sonucunda ortaya ç›kabilece¤i ileri sürülmektedir (Thannickal, 2000). Öykü ve klinik muayene ile hastal›¤›n her iki temel belirtisi de (uyku ataklar›, katapleksi) saptanm›flsa polisomnografik de¤erlendirme öncesi konulan ön tan›n›n güvenilirli¤i yüksektir. Ancak hastal›¤›n kesin tan›s› uyku laboratuar›nda konulabilir. Hastal›¤›n karakteristik polisomnografik bulgusu uykunun hemen bafl›nda gelen REM dönemleridir (Sleep Onset REM). Ek olarak, uyku latans›n›n k›sald›¤› ve uyku bütünlü¤ünün bozulmufl oldu¤u kaydedilir. Kesin tan› konduktan sonra uyku ataklar›n›n tedavisi için psikostimülan ilaçlar (amfetamin türevleri) tercih edilir (Littner, 2001). Amfetamin, metamfetamin, dekstroamfetamin ve metilfenidat bu grupta yer alan ilaçlar aras›ndad›r. Amfetaminlerin, katekolamin yap›da nörotransmitterlerin sinaptik aral›ktaki afl›r›mlar›n› art›rarak etki ettikleri düflünülmektedir. Etkilerine tolerans geliflebilmesi, kesildi¤i zaman “rebound fenomeni” ortaya ç›kmas› ve kötüye kullan›labilme riskleri amfetamin türevi ilaçlar›n en önemli olumsuz özellikleridir. Bu ilaçlar Türkiye’de yaln›zca k›rm›z› reçete ile al›nabilmektedir. Son y›llarda a1 adrenerjik agonist etkisi olan modafinil ilac›n›n uyku ataklar› üzerine Demir - Mercan olumlu etkileri oldu¤una dair araflt›rma bulgular› bildirilmifltir (Littner, 2001). Etki süresinin uzun olmas›, tolerans ve kötüye kullan›m riskinin bulunmamas›, bu ilac›n amfetamin türevlerine göre üstün özellikleri aras›ndad›r. Hastal›¤›n di¤er belirtilerinin tedavisi için trisiklik antidepresanlar en etkili ilaçlard›r (imipramin 75-125 mg, klomipramin 75-125 mg). SSRI grubu antidepresanlarla da olumlu sonuçlar bildirilmifltir. Ayr›ca, hastalara düzenli uyku saatleri, a¤›r yemeklerden ve alkol al›m›ndan sak›nmalar›, tehlikeli araç ve gereçleri kullanmamalar› ö¤ütlenmelidir. Sosyal koflullar› uygun olan hastalara ataklar›n en yo¤un oldu¤u saatlerde k›sa süreli olarak uyumalar› önerilebilir. Bu flekilde o saatlerde gelebilecek bir uyku ata¤› kontrol edilebilmektedir. Bu ifllem gerekti¤inde günde birkaç kez tekrarlanabilir (Littner, 2001; Silber, 2001). Obstrüktif Uyku Apne Sendromu: Obstrüktif uyku apne sendromu ile ilgili ilk veriler Picwick sendromlu hastalar›n polisomnografi kay›tlar›na dayanmaktad›r. Sendromun ilk klinik tan›m› 1972’de Guilleminault taraf›ndan yap›lm›fl ve tan› ölçütleri belirtilmifltir. Obstrüktif uyku apneli hastalar›n karakteristik yak›nmalar› gün içerisinde sürekli devam eden uykululuk hissi, geceleri horlama ve uyku s›ras›nda t›kanma hissidir. “Tan›kl› apne” olarak tan›mlanan uykuda soluk durmalar›n›n hastan›n bir yak›n› taraf›ndan belirtilmesi s›kt›r. Bu bulgular uyku apne sendromunun karakteristik triad›n› oluflturur. Uykululuk hissi rahats›zl›¤›n ilk dönemlerinde bir kiflilik özelli¤i olarak alg›lanabilir (TV seyrederken uyuyakalmak). Ancak ilerleyen dönemlerde kiflinin sosyal uyumunu belirgin bir flekilde bozar ve bu aflamada sorun olarak alg›lanmaya bafllan›r. ‹fl performans› düfler, trafikte araç kullan›rken ya da sürekli dikkat gerektiren iflleri yürütürken ciddi sorunlar ortaya ç›kmaya bafllar. Sabahlar› a¤›z kurulu¤u, bafl a¤r›s›, yorgunluk/bitkinlik hissi ve gün boyu kognitif efor gerektiren ifllerde yavafll›k, hastalar›n s›kça dile getirdi¤i di¤er yak›nmalar aras›ndad›r. Hipertansiyon, sa¤ kalp yetmezli¤i, kardiyak ritim bozukluklar›, serebrovasküler olaylar hastal›¤›n önemli komplikasyonlar› aras›nda- d›r. Cinsel fonksiyon bozukluklar› (empotans) da s›kt›r (Koenig, 1999). Hastal›¤›n bütün belirtileri uyku s›ras›nda üst solunum yollar›nda ortaya ç›kan obstrüksiyon ile ilgilidir (Guilleminault, 1992). Obstrüksiyon yeri ço¤unlukla nazofarinks ve orofarinks düzeyindedir. Normal bir uyku s›ras›nda fonksiyonel rezidüel kapasite ve akci¤er kompliyans›nda bir azalma olurken, üst solunum yolunda ve intratorakal hava yolunda direnç art›fl› görülür. Bu art›fl özellikle uykunun REM faz›nda ve obez kiflilerde daha belirgindir. Üst solunum yolundaki anatomik de¤ifliklikler, fonksiyonel etkenler, yafl, cinsiyet, hormonal faktörler, ilaçlar, sigara ve alkol gibi de¤iflkenlerin etkisiyle solunum s›ras›nda negatif intratorakal bas›nç ileri derecede artt›¤›nda larinks, trakea ve bronfllar afla¤› do¤ru çekilir, Bernoulli yasas› uyar›nca solunum yollar›nda zaten dar olan pasaj iyice kapan›r. Bu durum tekrarlayan horlama ve apne epizodlar›na yol açar. Genellikle böyle bir apne epizodu s›ras›nda kifli uykusundan uyan›r. Gece boyunca tekrarlayan apne/uyan›kl›k dönemleri uyku bütünlü¤ünü bozarak ertesi günkü ifllevsellik düzeyini önemli ölçüde aksatabilir. Obstrüktif uyku apne sendromuna e¤ilim kazand›ran anatomik etkenler aras›nda nazal ve orofaringeal bofllu¤un do¤umsal darl›klar›, adenoid ya da tonsil hipertrofileri, do¤umsal ya da edinsel mikrognati ya da retrognati, makroglossi, hyoid kemi¤in kötü yerleflimli olmas› ya da obezite say›labilir. ‹fllevsel olarak, horlama ve uyku apne sendromu olanlarda, orofarinks çevresindeki dilatatör kaslar›n hipoksiye daha az duyarl› olmalar› sonucu, kabul edilebilir intratorakal bas›nç de¤iflikliklerinde bile, farinksde kolayca kollaps geliflebildi¤i ileri sürülmüfltür (Guilleminault, 1992). Obstrüktif uyku apne sendromu orta yafl ve üzeri kilolu erkek hastalarda daha s›k olarak görülen bir klinik tablodur. Ancak zay›f kiflilerde de görülebilir. Obesite ile obstrüktif uyku apnesi aras›nda belirgin bir iliflki vard›r. Yap›lan çal›flmalarda hastalar›n %80’inin fazla kilolu oldu¤u saptanm›flt›r (Young, 2002). Obezlerde orofarinks düzeyinde artm›fl ya¤ RCHP 1:1 OCAK 2007 13 Uyku Bozukluklar› 14 dokusunun solunum yollar›ndaki rezistans› art›rarak apneye e¤ilim kazand›rd›¤› saptanm›flt›r (Guilleminault, 1992). Hipertansiyon bulgular› s›kl›kla klinik tabloya efllik eder. Esansiyel hipertansiyon tan›s› alan hastalar›n yar›ya yak›n bir bölümünde tan› konmam›fl obstrüktif uyku apnesi belirtileri oldu¤u düflünülmektedir (Silverberg, 2002). Hastal›¤›n kesin tan›s› ancak polisomnografik inceleme ile konabilir. Hastal›k belirtilerini tafl›yan kiflilerin %80-90 oran›nda bir bölümünün tan› almadan yaflamlar›n› sürdürdükleri tahmin edilmektedir (Silverberg, 2002). Apne epizodlar›n›n varl›¤›, fliddet derecesi ve tipi (obstrüktif, santral, kar›fl›k) polisomnografik inceleme sonunda saptanabilir. Apne fliddeti bir saat içerisinde ortaya ç›kan apne-hipopne epizodu say›s› ile (apne-hipopne indeksi) ifade edilir. Bu flekilde apne-hipopne indeksi 515 aras›nda ise hafif, 15-30 aras›nda ise orta, 30 ve üzerinde ise a¤›r düzeyde obstrüktif uyku apne sendromu varl›¤›ndan söz edilir. Hipertrofik tonsiller ya da adenoid vejetasyonlar gibi üst solunum yollar›ndaki hava ak›fl›n› güçlefltiren unsurlar cerrahi yolla düzeltilmelidir. Tedavide bir di¤er seçenek difl hekimleri taraf›ndan önerilen a¤›z içi araçlard›r. Yap›s› ve ifllevi farkl› olan bu araçlar›n ortak özellikleri dil kökünü ve alt çeneyi hareket ettirerek uyku s›ras›nda ortaya ç›kan obstrüksiyonu bir ölçüde azaltmalar›d›r. Bu flekilde hafif düzeyde apne belirtileri tafl›yan hastalarda önemli bir klinik düzelme kaydedilebilmektedir (Grunstein, 2001). Apne-hipopne indeksi’nin 15’in alt›nda oldu¤u durumlarda cerrahi tedaviler (dil, dil kökü, hyoid ameliyatlar›, somnoplasti= radyofrekans cerrahi, tonsillektomi, uvulektomi...vs) baflar›l› olabilirken, orta-a¤›r OSAS’ta, özellikle a¤›r OSAS’ta tercih edilen tedavi CPAP uygulamas›d›r. Tan› konulduktan sonra, kilo verme, santral sinir sistemi depresyonu yapabilecek ilaçlardan ve alkolden kaç›nma hastalara ilk verilecek ö¤ütler aras›ndad›r. Sigara üst solunum yollar›nda direnç art›fl›na yol açarak belirtileri fliddetlendirir. Bu nedenle sigara kullan›m›n›n sonland›r›lmas› gereklidir. CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) tedavisi bilinen en etkin tedavi yöntemidir. Bas›nçl› hava yard›m›yla uyku s›ras›nda solunum yollar›ndaki obstrüksiyonun giderilmesi esas›na dayan›r. Bu flekilde apne epizodlar› ve efllik eden oksijen desatürasyonu tamamen düzelir. Uyku bütünlü¤ü yeniden sa¤lan›r ve gündüz uykululu¤u belirtileri ortadan kalkar (Guilleminault, 1992). CPAP tedavisi karar› hastan›n klini¤i ve polisomnografik özellikleri birlikte de¤erlendirilerek verilir. Belirtilerden ba¤›ms›z olarak, apne indeksinin 20’den fazla olmas› ya da apne-hipopne indeksinin 30’dan fazla olmas› CPAP tedavisi için endikasyon do¤urmaktad›r. Ayr›ca apne-hipopne indeksinin en az 10 ve gündüz afl›r› uykululuk halinin olmas›, arousal indeksinin en az 10 ve gündüz afl›r› uykululuk hali olmas› ve respiratuvar disturbance indeksi’nin 30’un üzerinde olmas› CPAP tedavisi için endikasyon teflkil eder (American Academy of Sleep Medicine, 2001. ortaya ç›kan periyodik, stereotipik ekstremite hareketleri ya da nokturnal miyoklonus, uyku bütünlü¤ünü bozan etkenler aras›nda yer al›r (Montplaisir, 1992). Bu hareketler aniden ortaya ç›k›p saniyeler içinde kaybolurlar. Gece boyunca 10-90 saniyede bir tekrarlarlar. Normal bir uyku süresi içerisinde yüzlerce kez kas›lma gözlenebilir. ‹stemsiz hareketlerin s›kl›¤› geceden geceye de¤iflebilir. Genellikle bacak hareketleri ön plandad›r, ancak kollarda da istemsiz hareketler görülebilir. Ani kas›lmalara ba¤l› olarak uyku verimlili¤i çok bozulmufl oldu¤u için ertesi gün uykululuk, yorgunluk, bitkinlik hissi gibi belirtiler yayg›nd›r. Giderek, kognitif beceriler ve ifl verimi olumsuz etkilenmeye bafllar. RCHP 1:1 OCAK 2007 Nokturnal Miyoklonus (Uykuda Periyodik Hareket Bozuklu¤u) ve Huzursuz Bacaklar (Restless Legs) Sendromu: Uyku s›ras›nda ‹lerleyen yaflla birlikte hastal›¤›n yayg›nl›k oran› artmaktad›r. Otuz yafl›ndan önce nadir olarak saptan›rken, 30-50 yafl aras›ndaki grupta %29, 65 yafl ve üzeri grupta %44 oran›nda görüldü¤ü bildirilmifltir (Bixler, 1982). Belirtiler dalgal› bir seyir izlemekte, zaman zaman kendili¤inden yat›flabilmektedir. Ay›r›c› tan›da afl›r› uykululuk belirtileri ile giden di¤er hastal›klar, özellikle narkolepsi ve uyku apne sendromu dikkate al›nmal›d›r. Hastal›¤›n kesin tan›s› polisomnografik de¤erlendirme ile Demir - Mercan konulabilir. Alt ekstremitelere yerlefltirilen elektrotlar yard›m›yla uyku s›ras›nda ortaya ç›kan ritmik at›mlar›n elektromyografik olarak kaydedilmesi tan› koydurucudur. Huzursuz bacaklar sendromunun karakteristik belirtisi ise uykuya dalmadan önce bacaklarda hissedilen ve hastalar›n “i¤ne batmas›”, “kar›ncalanma”, “uyuflma hissi” gibi de¤iflik flekillerde ifade ettikleri huzursuzluk hissidir. Hastalar bu rahats›z edici hisle bafla ç›kmak için ekstremitelerini oynatmak, masaj yapmak ya da kalk›p yürümek zorunda kal›rlar. Bu da uykuya dalma süresini geciktirir ve uyku verimlili¤ini bozar. Uyku verimi bozuldu¤u ölçüde ertesi günkü ifllevsellik düzeyi düfler. Huzursuzluk hissi genellikle bacaklarda odaklan›r ancak uylukta ve ayakta da hissedilebilir. Nadiren kollarda da hissedildi¤i bildirilmektedir. Huzursuz bacaklar sendromu ve periyodik hareket bozuklu¤u s›kl›kla birlikte giden uyku bozukluklar›d›r. Huzursuz bacaklar sendromu olanlarda periyodik hareket bozuklu¤u belirtileri %80 oran›nda tabloya efllik etmektedir (Montplaisir, 1992). Bu iki klinik durumun büyük oranda birlikte gitmesi ortak bir fizyopatolojik mekanizma ile geliflebileceklerini düflündürmüfltür. Anemi, hipotiroidi ya da kronik metabolik hastal›klar› olanlarda huzursuz bacaklar sendromu ve periyodik hareket bozuklu¤u belirtileri ortaya ç›kabilmekte ve söz konusu dahili rahats›zl›¤›n tedavisi ile belirtiler tamamen düzelebilmektedir (Montplaisir, 1991). Gebelik, kafeinli içecekler, s›cak ortamlar ya da afl›r› yorgunluk huzursuz bacaklar sendromu belirtilerini ortaya ç›karabilmektedir (Clark, 2001). Antipsikotik ilaçlar, lityum karbonat ve trisiklik antidepresan ilaçlar her iki klinik durumun belirtilerini de uyarabilmektedir (Clark, 2001). Huzursuz bacaklar sendromu ve nokturnal miyoklonus tedavisinde en etkili ilaçlar benzodiazepinler ve dopaminerjik ilaçlard›r (Montplaisir, 1992; Clark, 2001; Akp›nar, 1987). Benzodiazepinler içerisinde klonazepam en s›k olarak tercih edilen ilaçt›r. Yatmadan hemen önce al›nd›¤›nda uyku latans›n› k›saltt›¤› ve uyku bütünlü¤ünü art›rd›¤› sap- tanm›flt›r (Montplaisir, 1992). Ancak miyoklonik kas›lmalar üzerine olumlu bir etkisinin olmad›¤›n›, yaln›zca uyku bütünlü¤ünün sa¤lanmas›na yard›mc› oldu¤unu ileri süren araflt›rma bulgular› da bulunmaktad›r (Mitler, 1986). Benzodiazepinlerin uzun süreli kullan›mlar›nda ortaya ç›kabilecek sak›ncal› durumlar nedeniyle öncelikle dopaminerjik ilaçlar tercih edilmelidir. L-Dopa ya da levodopa/karbidopa’n›n hem huzursuz bacaklar sendromu hem de periyodik hareket bozuklu¤u belirtileri üzerinde etkili oldu¤una dair çok say›da araflt›rma bulgusu bildirilmifltir (Montplaisir, 1991; Akp›nar, 1987). Bromokriptin dopaminerjik sistem üzerinden etki ederek her iki klinik durumun tedavisinde etkili olabilen di¤er bir ilaçt›r (Walters, 1988). Dopamin agonistleri günümüzde her iki klinik durumun tedavisinde ilk s›rada kullan›l›r olmufllard›r. Pergolid, pramipeksol ve ropinirol bu ilaçlar aras›ndad›r. Her üçünün de etkinli¤ine dair kontrollü araflt›rma bulgular› bildirilmifltir (Winkelman, 2005). Propoksifen ya da kodein gibi opioid ilaçlar›n hem huzursuz bacaklar sendromu hem de nokturnal miyoklonus üzerine etkili oldu¤una dair aç›k ve kontrollü araflt›rma bulgular› bulunmakla birlikte, yüksek ba¤›ml›l›k riskleri nedeniyle kullan›m alanlar› tedaviye dirençli olgularla s›n›rl› tutulmal›d›r (Montplaisir, 1992). ‹diopatik Hipersomnia: ‹diopatik hipersomnias› olan hastalar›n temel yak›nmalar› gün boyu süren yo¤un uykululuk hissidir. Sürekli uykulu ve yorgun olduklar› için s›k s›k kestirme ihtiyac› hissederler. Gece uykular› normalden uzun olmakla birlikte (10 saat üstü) dinlendirici olmaktan uzakt›r ve sabah uyand›klar›nda uyku sersemli¤i hissini yo¤un olarak yaflarlar. Gün içerisinde yap›lan flekerlemeler de dinlendirici de¤ildir. ‹diopatik hipersomnian›n de¤iflik alt tipleri oldu¤u düflünülmektedir; ilk alt tip içerisinde aile yüklülü¤ü gösteren ve HLACw2 antijeni pozitif olan hastalar yer al›r. Bu hastalar›n ço¤unda migren bafla¤r›lar›, senkop, Reynoud fenomeni gibi otonomik sinir sistemi ifllevlerinde bir bozulma oldu¤unu düflündüren bulgular saptan›r. ‹kinci alt tipi oluflturan hastalarda hipersomnia belirtileri bir viral enfeksiRCHP 1:1 OCAK 2007 15 Uyku Bozukluklar› yonu takip eder. Mononükleosis, hepatit ya da pnömoni gibi bir enfeksiyonun belirtilerinin yat›flmaya bafllad›¤› dönemde hipersomnia belirtileri ortaya ç›kar. Son alt tipi oluflturan hastalarda ne aile yüklülü¤ü vard›r ne de viral enfeksiyon öyküsü elde edilebilir. Bunlar gerçek anlamda “idiopatik” kabul edilir (Guilleminault, 1994b). ‹diyopatik hipersomnian›n genel populasyondaki yayg›nl›¤› konusunda herhangi bir araflt›rma bulgusu olmamakla birlikte, çok seyrek görülen bir hastal›k oldu¤u öngörülmektedir. Genellikle ilk belirtileri 25 yafl›ndan önce ve sinsi bir flekilde bafllar. Kronik seyirli bir hastal›kt›r. Kendili¤inden remisyona girme flans› yoktur. Belirtilere ikincil olarak mesleki ve sosyal ifllevler olumsuz yönde etkilenir. Rahats›zl›¤›n kesin tan›s› afl›r› uykululuk ile giden di¤er klinik durumlar›n d›fllanmas› ile mümkün olabilir. Ay›r›c› tan›da özellikle obstrüktif uyku apne sendromu ve narkolepsi dikkate al›nmal›d›r. Polisomnografik de¤erlendirmede tipik bir bulgusu yoktur. Uyku periyodu normal ya da uzam›flt›r. Çoklu uyku latans› testinde (Multiple Sleep Latency Test) uyku latans› 10 dakikan›n alt›ndad›r. Narkolepsinin karakteristik bir bulgusu olan uyku bafllang›c›nda REM ortaya ç›kmas› durumu bu hastalarda gözlenmez. Tedavisi narkolepsi ile benzer özellikler gösterir. Psikostimülanlar ilk kullan›lmas› gereken ilaç grubudur. Narkolepsiden farkl› olarak gün içerisinde k›sa flekerlemeler yap›lmas› etkili olmamaktad›r. Periyodik Hipersomnia (Kleine-Levine Sendromu): Tekrarlayan afl›r› uyuma dönemleri ile seyreden bir hastal›kt›r. Hastal›k epizotlar› y›lda birkaç kez gelir ve ortalama 2-3 hafta içerisinde kendili¤inden kaybolur. Atak s›ras›nda hasta günün tamam›na yak›n bir bölümünü uyuyarak geçirebilir. Afl›r› uyuma yak›nmalar›na ek olarak afl›r› yemek yeme iste¤i ve cinsel ilgide artma (hiperseksüalite) bu hastalarda s›kl›kla gözlenen di¤er belirtiler aras›ndad›r. Duygulan›m alan›nda baz› problemler tabloya efllik edebilir; çabuk parlama e¤ilimi (irritabilite) ve agresif davran›fllar bunlar aras›ndad›r. Baz› nöbetler konfüzyon benzeri bir görünüm 16 RCHP 1:1 OCAK 2007 sergilerler ve varsan›lar da tabloya dahil olabilir (Orlosky, 1982; Demir, 1999). Kleine-Levine Sendromu genellikle genç erkeklerde ortaya ç›kan bir hastal›kt›r. Epidemiyolojisi ile ilgili bir veri bulunmamakla birlikte çok seyrek görüldü¤ü tahmin edilmektedir. Viral enfeksiyonlar, emosyonel stres ya da gebelik gibi, ataklar› presipite edici baz› faktörler bildirilmifl olmakla birlikte hastal›¤›n etiyopatogenezi ayd›nlat›lamam›flt›r (Demir, 1999). Polisomnografik olarak uykunun 3. ve 4. evrelerinin bütün içindeki pay›n›n azalm›fl oldu¤u, uyku latans› ve REM latans›n›n k›salm›fl oldu¤u kaydedilebilir. Ancak bunlar hastal›¤a özgü bulgular de¤ildir. Kleine-Levine Sendromunda görülen afl›r› uykululuk belirtilerinin tedavisinde psikostimülan ilaçlardan yararlan›lmaktad›r. Nöbet önleyici etkileri kesin kan›tlanm›fl bir tedavi seçene¤i henüz bildirilmemifltir. Parasomnia Grubu Uyku Bozukluklar› Parasomnia grubu uyku bozukluklar›n›n ortak özellikleri uykuya geçifl döneminde ya da uykunun seyri s›ras›nda istenmeyen fiziksel davran›fllar›n ve otonomik uyar›lma belirtilerinin ortaya ç›kmas›d›r. Uyurgezerlik (sleepwalking, somnambulizm): Uyurgezerlik, uyku s›ras›nda ortaya ç›- kan anlams›z, amaçs›z, karmafl›k fiziksel hareketlerle tan›mlan›r. Uykunun derin uyku (delta uykusu) aflamas› ile ilgili bir bozukluktur (Crisp, 1990). Bu nedenle belirtiler genellikle EEG’de evre 3 ve 4 ile ilgili özelliklerin hakim oldu¤u uykunun ilk 1/3’lük diliminde görülür. Bir uyurgezerlik nöbeti s›ras›nda genellikle gözler aç›kt›r ancak bak›fllar donuktur. Kifli bu s›rada çevresiyle iletiflim kurmaz. Yata¤›ndan kalkarak anlams›z bir flekilde etraf›nda dolan›r ve s›kl›kla kendili¤inden yata¤›na döner. Nöbet genellikle dakikalar içerisinde kendili¤inden sonlan›r. Hasta ertesi sabah uyand›¤›nda gece olup bitenlerden tümüyle habersiz görünümdedir. Nöbet s›ras›nda kiflinin sergiledi¤i davran›fllar bazen kendisini veya çevresini ciddi olarak tehlikeye sokabilir (pencereden ç›kmaya çal›flmak ya da araba kullanmak gibi). Demir - Mercan Uyurgezerlik çocuklarda s›k görülen bir uyku bozuklu¤udur. Bir çal›flmada çocukluk ça¤›nda yayg›nl›¤› %17 olarak bulunmufltur (Bixler, 1979). Baflka bir çal›flmada elde edilen veriler de çocukluk döneminde rahats›zl›¤›n yayg›nl›¤›n›n %10-20 aras›nda oldu¤unu göstermektedir (Laberge, 2000). Eriflkinlerde yayg›nl›¤› ise %1-4 aras›nda bulunmufltur (Ohayon, 1999). Genellikle 4-8 yafllar› aras› dönem belirtilerin en s›k görüldü¤ü yafl aral›¤›d›r. ‹lerleyen yaflla birlikte belirtiler kendili¤inden kaybolma e¤ilimindedir. On sekiz yafl›ndan sonra belirtilerin ortaya ç›kmas› nadir görülen bir durumdur (Hublin, 1997). Derin uyku (yavafl-dalga uykusu) ile ilgili di¤er rahats›zl›klar olan uykuda konuflma ve uyku terörünün uyurgezerlik nöbetleri geçiren kiflilerde s›kl›kla tabloya efllik ettikleri bilinmektedir. Eriflkin yaflamda uyurgezerlik belirtileri birdenbire ortaya ç›karsa benzer klinik görünüm veren tablolar ile ay›r›c› tan›s›n›n yap›lmas› önem tafl›r. REM dönemi davran›fl bozuklu¤u ve epilepsi kar›flabilecek klinik durumlar aras›ndad›r. Uyurgezerli¤in etiyolojisinde ailevi/genetik faktörlerin bir rolü oldu¤u bilinmektedir. Anne ve babadan en az birisinde uyurgezerlik öyküsü varsa çocuklarda hastal›¤›n geliflme insidans› %45 iken, her iki ebeveynde de öykü pozitif ise insidans %60’a yükselmektedir (Kales, 1980a). ‹kiz çal›flmalar›nda da monozigotlarda dizigotlara göre daha yüksek yatk›nl›k oranlar› bildirilmektedir (Kales, 1980a; Kales, 1980b). Polisomnografik de¤erlendirmede tipik bir EEG bulgusu yoktur. Nöbetlerin delta uykusunun seyri s›ras›nda bafllad›¤› görülür. Nöbet s›ras›nda kaydedilen EEG’de ise delta uykusu özellikleri ya da normal uyan›kl›k özellikleri dikkati çeker. Nöbet s›ras›nda bazen hem uyan›kl›¤a (alfa, beta dalgalar›) hem de delta uykusuna özgü EEG özellikleri (delta dalgalar›) birlikte görülür (Schenck, 1998). Çocukluk ça¤›nda ve nöbetlerin çok s›k olarak görülmedi¤i durumlarda ilaç tedavisi gerekli olmayabilir. Bu gibi durumlarda düzenli bir uyku al›flkanl›¤›n›n yeni epizodlar›n gelme riskini azaltaca¤› bildirilmelidir. Eriflkinlerde ve özellikle nöbetlerin s›kça görüldü¤ü durumlarda benzodiazepinler etkilidir. Yata¤a girmeden 1-1.5 saat önce al›nmak üzere 0.5-1.5 mg klonazepam ya da eflde¤er dozlarda di¤er benzodiazepinler ataklar›n gelme riskini azalt›rlar. ‹mipramin ve di¤er trisiklik antidepresanlar ve paroksetin gibi seçici serotonin geri al›m› inhibitörü (SSRI) ilaçlarla da olumlu sonuçlar bildirilmifltir (Keefauver, 1994). Alkol ve santral sinir sistemi depresyonu yapan ilaçlardan kaç›n›lmal›d›r. Uyku ortam›n›n fiziksel güvenli¤i ile ilgili önlemler al›nmal›d›r. Uyku Terörü (Pavor Nocturnus): Uyku te- rörü de uyurgezerlik gibi delta uykusu evresinde ortaya ç›kan bir bozukluktur. Uyku terörü ata¤› genellikle bir 盤l›k ile bafllar. Bu s›rada kifli flaflk›n ve korkulu bir duygu hali içindedir. Otonomik hiperaktivite belirtileri (taflikardi, takipne, terleme, midriyasis gibi) genellikle tabloya efllik eder. Amaçs›z, kontrolsüz hareketler de görülebilir ve bu s›rada kifli kendisine ya da etraf›na zarar verebilir. Atak genellikle dakikalar içerisinde kendili¤inden yat›fl›r. Hasta yata¤›na geri dönerek uykusuna devam eder. Ertesi sabah uyand›¤›nda atak s›ras›nda olup bitenleri hat›rlamad›¤› anlafl›l›r (Kales, 1980c). Uyku terörü çocukluk ça¤›nda daha s›k görülen bir bozukluktur. Eriflkinlerde yayg›nl›¤›n›n %1’in alt›nda oldu¤u tahmin edilmektedir. Bozuklu¤un ilk belirtileri genellikle 4-8 yafllar› aras›nda bafllar ve delikanl›l›k döneminde kendili¤inden kaybolur. Uyku terörü olan çocuklarda bir ek tan› olarak uyurgezerlik belirtilerinin efllik etmesi s›k rastlanan bir durumdur. Bozukluk eriflkinlerde ortaya ç›kt›¤›nda “Incubus” olarak adland›r›lmaktad›r. Uyku terörü tan›s› alanlar›n %96’s›nda aile bireylerinden bir ya da daha fazlas›nda uyku terörü ve/veya uyurgezerlik öyküsü kaydedilmifltir (Kales, 1980c). Ataklar›n büyük bir k›sm› uykunun ilk 90-120 dakikal›k bölümü içerisinde ortaya ç›kmaktad›r. Uyku terörü ataklar› s›ras›nda kaydedilen polisomnografik veriler yukar›da uyurgezerlik için bildirilen özelliklere benzerlik tafl›r (Schenck, 1998). Tedavinin ilk bilefleni koruma önlemlerini içerir. Alkol ve sedatif ilaçlardan kaç›n›lmal›RCHP 1:1 OCAK 2007 17 Uyku Bozukluklar› d›r. Uyku yoksunlu¤unun hemen ard›ndan gelen toparlanma uykusu döneminde yeni bir atak gelme riski artmaktad›r. Bu nedenle uyku/uyan›kl›k saatlerinin düzenlenmesi önerilmelidir. Yatak odas›n›n güvenli¤i sa¤lanmal›; atak s›ras›nda tehlike yaratabilecek unsurlar ortamdan uzaklaflt›r›lmal›d›r. Belirtiler çocukluk ça¤›nda ortaya ç›km›flsa ve seyrek olarak geliyorsa ilaç tedavisi gerekli de¤ildir. Bu durumda yaln›zca bilgilendirmek ve korunma önlemleri hakk›nda uyarmak hastay› ve ailesini yeterince rahatlatabilir. Ataklar s›k ortaya ç›k›yorsa ilaç tedavisi gereklidir. Benzodiazepinler ve trisiklik antidepresan ilaçlar (imipramin) tedavide tercih edilebilecek seçeneklerdir (Keefauver, 1994). REM Uykusu Davran›fl Bozuklu¤u: REM uykusu davran›fl bozuklu¤unun temel belirtileri uykunun REM döneminde normalde ortaya ç›kmas› gereken tonus kayb›n›n (atoni) geliflmemesine ba¤l› olarak meydana gelir. Genellikle hastalar›n baflvuru yak›nmalar› uyku s›ras›nda konuflma ve efllik eden fiziksel davran›fllard›r. Bu s›rada rüya yaflant›lar› bildirilir. Agresif davran›fllar gözlenebilir ve bu durum kifliye ya da yataktaki partnerine ciddi zarar verebilir (Schenk, 1997). Bazen hastan›n kendisi de¤il ancak yatak partneri durumdan daha flikayetçidir. Epizotlar genellikle REM özelliklerinin daha hakim oldu¤u uykunun son 1/3’lük dilimi içerisinde ortaya ç›kar. Rahats›zl›¤›n akut ve geçici formu alkol kesilmesi s›ras›nda ya da ilaç entoksikasyonlar›- 18 RCHP 1:1 OCAK 2007 na ba¤l› olarak ortaya ç›kabilmektedir . Literatürde bildirilen kronik vakalar›n bir bölümünün etiyopatogenezi ayd›nlat›lamam›flken, di¤er bir bölümü nörodejeneratif hastal›klarla iliflkilendirilmifltir (Parkinson hastal›¤› gibi)(Schenk, 1990). Bazen altta yatan nörodejeneratif hastal›¤›n tipik belirtileri REM uykusu davran›fl bozuklu¤u belirtileri ortaya ç›kt›ktan y›llar sonra görülebilmektedir. Bu nedenle REM uykusu davran›fl bozuklu¤u belirtileri gösteren hastalar›n ayr›nt›l› nörolojik de¤erlendirmeleri yap›lmal›d›r ve izlem s›ras›nda belirli aral›klarla bu ifllem tekrarlanmal›d›r. REM uykusu davran›fl bozuklu¤u genellikle 50 yafl üzerinde ve erkeklerde görülür. Toplumdaki yayg›nl›¤›na iliflkin bir veri yoktur. Rahats›zl›k genellikle ilerleyici bir seyir göstermektedir. Belirtilerin kendili¤inden kaybolmas› nadir görülen bir durumdur. Polisomnografik incelemede tipik bulgusu REM dönemleri s›ras›nda normalde görülmesi gereken tonus kayb›n›n (atoni) görülmemesidir. Tedavide ilk seçenek benzodiazepinlerdir. Yata¤a girilmeden önce al›nan 0.5-1.0 mg klonazepam genellikle belirtiler üzerinde etkindir (Schenk, 1990). Trisiklik ilaçlar genellikle REM dönemi s›ras›nda motor etkinlikleri daha da art›rmaktad›r. Ancak, yine de imipramin ve desipramin ile olumlu yan›t al›nm›fl olgu öyküleri bildirilmifltir (Matsumoto, 1991; Cowen, 1986). Karbamazepin, melatonin ve L-dopa ile de olumlu sonuçlar bildirilmektedir (Mahowald, 1994). Demir - Mercan KAYNAKLAR Akp›nar fi. Restless legs syndrome treatment with dopaminergic drugs. Clin Neuropharmacol 1987; 20: 69-79. From obstructive sleep apnea syndrome to upper airway resistance syndrome, consistency of daytime sleepiness. Sleep, 1992; 15: 13-16. American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders, revised: Diagnostic and Coding Manual. Chicago, Illinois: American Academy of Sleep Medicine.2001. Guilleminault C. Idiopathic central nervous system hypersomnia. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC (ed). Principles and Practice of Sleep Medicine. Second edition. Philadelphia: WB Sounders Company 1994b:562-566. Bixler EO, Kales A, Soldatos CR, et al, Prevalance of sleepwalking in the Los Angeles metropolitan area. Am J Psychiatry 1979; 136:1257-1262. Bixler EO, Kales A, Vela-Bueno A, et al. Nocturnal myoclonus and nocturnal myoclonic activity in a normal population. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1982;36:129-140. Guilleminault C. Narcolepsy Syndrome. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC (ed). Principles and Practice of Sleep Medicine. Second edition. Philadelphia: WB Sounders Company 1994a:549-561. Hublin C, Kaprio J, Partinen M, et al. Prevalance and genetics of sleepwalking: a population based twin study. Neurology 1997; 48: 177-181. Buysse DJ,Germain A, Moul D, et al. Insomnia. In Review of Psychiatry, BuyseeDJ, editör. Volume:24, American Psychiatric Publishing, 2005, Washington, DC. ‹srael AG, Kramer JA. Safety of zaleplon in the treatment of insomnia. Ann Pharmacother 2002; 5: 852-859. Clark MM. Restless legs syndrome. J Am Board Fam Pract 2001; 5: 368-374. Kales A, Soldatos CR, Bixler EO, et al. Hereditary factors in sleepwalking and night terrors. Br J Psychiatry 1980-a;137:11-118. Cowen PJ, Gearey DP, Schacher M, et al. Desipramine treatment in normal subjects. Arch Gen Psychiatry 1986;43: 61-67. Crisp AH, Matthews BM, Oakey M, et al. Sleepwalking, night teror and consciousness. Br Med J. 1990;300:360-362. Dement WC, Zarcone V, Varner V. The prevalance of narcolepsy. Sleep Res 1972; 1:148. Demir B, Moore C, Belamy M, et al. Electrophysiological findings in Kleine-Levine Syndrome in a female. Sleep and Hypnosis 1999;1: 177-180. Doghramji PP. Detection of insomnia in primary care. J Clin Psychiatry 2001; 62(suppl 10): 18-26. Erman MK. Sleep architecture and its relationship with insomnia. J Clin Psychiatry 2001; 62 (suppl 10): 9-17. Grobler LA, Schwellnus MP, Trichard C, et al. Comparative effects of zopiclone and lorazepam on psychomotor and physical performance in active individuals. Clin J Sport Med 2000; 2:123-128. Grunstein RR, Hedner J, Grote L. Treatment options for sleep apnea. Drugs 2001;61:237251. Guilleminault C, Stoohs R, Clerk A, et al. Kales A, Soldatos CR, Caldwell AB, et al. Somnambulism, clinical characteristics and personality patterns. Arch Gen Psychiatry 1980-b;37: 1406-1410. Kales JD, Kales A, Soldatos CR et al. Night terrors, clinical characteristics and personality patterns. Arch Gen Psychiatry 1980-c; 37:14131417. Karacan ‹, Camuscu H, Demir B. Pharmacotherapy of insomnia. Directions in Psychiatry 1996; 13:1-11. Keefauver SP, Guilleminault C. Sleep Terors and sleepwalking. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC (ed). Principles and Practice of Sleep Medicine. Second edition. Philadelphia: WB Sounders Company 1994:567-573. Koenig S. Obstructive sleep apne syndrome. Primary Care Reports. 1999;5, no:18. Laberge L,Tremblay RE, Vitaro F, et al., Development of parasomnias from childhood to early adolescence. Periatrics 2000;106:67-74. Littner M, Johnson SF, McCall WV, et al. Practice parameters for the treatment of narcolepsy: an update of 2000. Sleep 2001; 4: 451-466. Mahowald MW, Schenck CH. REM sleep behaviour disorder. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC (ed). Principles and Practice of Sleep RCHP 1:1 OCAK 2007 19 Uyku Bozukluklar› Medicine. Second edition. Philadelphia: WB Sounders Company 1994:574-588. Matsumoto M, Mutoh F, Naoe H, et al. The effects of imipramine on REM sleep behaviour disorder in three cases. Sleep Res 1991; 20A:351. Mitler MM, Browman CP, Menn SJ, et al. Nocturnal myoclonus: treatment efficacy of clonazepam and temazepam. Sleep1986; 9: 385-392. Montplaisir J, Lapierre O, Pelletier WG. The treatment of restless leg syndrome with or without periodic leg movements in sleep. Sleep, 1992;5:391-395. Montplaisir J, Lorrain D, Godbout R. Restless legs syndrome and periodic limb movements in sleep: The primary role of dopaminergic mechanism. Eur Neurol 1991; 31: 41-43. Ohayon MM, Guilleminault C, Priest RG. Night terrors, sleepwalking, and confusional arousals in the general population: their frequency and relationship to other sleep and mental disorders. J Clin Psychiatry 1999:60:268-276 Orlosky MJ. The Kleine-Levine Syndrome: a review. Psychosomatics. 1982: 23;609-621. Schenck CH, Mahowald MW. Polysomnographic, neurologic, psychiatric and clinical outcome report on 70 consecutive cases with REM sleep behaviour disorder. Clev Clin J Med 1990; 57: s10-24. Schenck CH, Pareja JA, Patterson AL, et al. Analysis of polysomnographic events surrounding 252 slow-wave sleep arousals in thirtyeight adults with injurious sleepwalking and sle- 20 RCHP 1:1 OCAK 2007 ep terors. J Clin Neurophys 1998; 15:159-166. Schenk CH, Boyd Jl, Mahowald MW. A parasomnia overlap disorder involving sleepwalking, sleep terrors and REM sleep behavior disorder in 33 polysomnographically confirmed cases. Sleep, 1997;20: 972-981. Siegel JM. Narcolepsy: a key role for hypocretins (orexins). Cell 1999; 98: 409-412. Silber MH. Sleep Disorders. Neurol Clin 2001; 1: 173-186. Silverberg DS, Laina A, Oksenberg A. Treating obstructive sleep apnea improves essential hypertension and quality of life. Am Fam Physician 2002; 2:229-236. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, et al. Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy. Neuron 2000; 27: 469-474. The Gallup Organization. Sleep in America 1995. National Sleep Foundation. Walters AS, Hening WA, Chokroverty S, et al. A double-blind randomized cross-over clinical trial of bromocriptine and temazepam in the treatment of restless legs syndrome. Ann Neurol 1988; 24: 455-458.Washington, DC 1995. Winkelman JW. Restless Legs Syndrome. In Review of Psychiatry, BuyseeDJ, editör. Volume:24, American Psychiatric Publishing, 2005, Washington, DC. Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am J Respir Crit Care Med 2002; 9: 1217-1239. Yeme Bozukluklar› Dr. Fulya MANER* Abstract Eating disorders have been of great interest for the last 40 years. Anorexia nervosa is a disorder characterized by symptoms such as refusing to maintain body weight at or above a minimal normal weight for age and height, intense fear of gaining weight though underweight, disturbance in body image and amenorrhea. Bulimia nervosa is characterized by recurrent episodes of binge eating, a sense of lack of control over eating during the episode, recurrent inappropriate compensatory behavior in order to prevent weight gain, such as self-induced vomiting, misuse of laxatives, diuretics, fasting and excessive exercise. Binge eating and inappropriate compensatory behaviors occur at least twice a week for 3 months. The term eating disorders, if not otherwise specified, is used for eating disorders that do not meet the criteria for any specific eating disorder. Binge eating disorder is classified in this category. The prevalance of bulimia and anorexia is 4,3 % and 0,3 %, respectively. Biological vulnerability, psychological predisposition and social influences are the main factors in the etiology of eating disorders. The mortality rates are 25 % in 30-year follow–ups. Major depression, anxiety disorders, personality disorders and alcohol and substance use disorders are the most frequently seen comorbidities. Regulation of nutrition, modification of disturbed eating behavior, changing distorted assumptions about the benefits of weight loss are the main principles in treatment. Cognitive behavioral therapy, individual therapy, group psychotherapy, family therapy and medical therapy have been beneficial in eating disorders. Keywords Anorexia nervosa Atypical eating disorder Binge eating disorder Bulimia nervosa Özet Yeme bozukluklar› son 40 y›ld›r giderek ilgi çeken psikiyatri konular› aras›ndad›r. Anoreksiya nervoza, vücut a¤›rl›¤›n›n sa¤l›kl› normlar›n %85’inin alt›na düflmesine yol açacak kilo kayb›, büyüme devam ederken uygun a¤›rl›¤a eriflmeyi reddetme, kilo almaktan ve zay›f olmas›na ra¤men fliflmanlamaktan yo¤un korku, beden imgesinde, beden biçimini alg›lamakta bozukluk ve kad›nlarda üç ard›fl›k menstruel siklusun kayb› ile belirgindir. Bulimiya nervoza, yineleyen t›k›n›rcas›na yeme epizodlar›, t›k›nma s›ras›nda yemeyi kontrol edememe duygusu, kilo almay› önlemek için uygunsuz dengeleyici davran›fllar (örne¤in kusma, laksatif, diüretik kullan›m›, afl›r› diyet yapma, oruç tutma, yo¤un egzersiz), beden a¤›rl›¤› ve biçimi ile sürekli zihinsel u¤rafl› ve 3 ay içinde haftada ortalama 2 t›k›nma epizodu ile belirgindir. Baflka türlü adland›r›lamayan yeme bozuklu¤u ise bu iki bozuklu¤un tan› ölçütlerini tam karfl›lamayan durumlar için kullan›l›r. Bu kategorideki t›k›n›rcas›na yeme bozuklu¤u, daha yafll› kiflilerde ortaya ç›kmakta, kad›n erkek oran› eflit olmakta ve obez kiflilerin %4’ünde saptanmaktad›r. Ülkemizde 14-19 yafl aras› k›z ö¤rencilerde bulimiya %4.3, anoreksiya %0.3 bulunmufltur. Yeme bozukluklar›n›n biyolojik yatk›nl›k, psikolojik predispozisyon ve sosyal etkilerin bileflimi sonucu olufltu¤u düflünülür. Otuz y›ll›k takipte bu oran %25 bulunmufltur. En s›k olarak majör depresyon, anksiyete bozukluklar› (obsesif kompulsif bozukluk, özgül fobiler, agorafobi), kiflilik bozuklu¤u (s›n›r kiflilik bozuklu¤u) görülür. Bulimiya, alkol ve madde kullan›m bozuklu¤u için yüksek risk oluflturur. Tedavi 3 aflamada olur: 1- Hastan›n beslenme durumunun düzenlenmesi 2- Hastan›n bozulmufl yeme davran›fllar›n›n de¤iflmesi. 3- Kilo kayb›n›n yararlar› konusunda hastalar›n hatal› inan›fllar›n›n de¤ifltirilmesi Anoreksiya ve bulimiya nervozada psikoterapi olarak davran›fl›n de¤ifltirilmesine yönelik davran›fl terapisi, bireysel psikoterapi ve grup psikoterapileri uygulan›r. * Bak›rköy Ruh ve Sinir Hastal›klar› E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, ‹stanbul Eating disorders Anahtar Kelimeler Anoreksiya nervoza Atipik yeme bozuklu¤u Bulimiya nervoza T›k›n›rcas›na yeme bozuklu¤u Yeme bozukluklar› Yeme Bozukluklar› Girifl Yeme bozukluklar› son 40 y›ld›r ilginin giderek artt›¤› psikiyatri konular› aras›ndad›r. Anoreksiya nervoza 1873’de William Gull, bulimiya nervoza 1979’da Russell taraf›ndan tan›mlanm›flt›r. Bu bozukluklar›n henüz yeteri kadar tan›namamas›, hastalar›n iflbirli¤i yapmada isteksizlikleri ve gizleme e¤ilimleri, komorbidite, fizik komplikasyonlar› ve mortalite oran›n›n %15 civar›nda olmas› önemlerini vurgular. Pratisyen hekimlerin bulimiya nervozan›n %12’sine, anoreksiya nervozan›n %45’ine tan› koyduklar›n›n saptanmas› klinik olarak yeterince tan›namad›klar›n› göstermektedir (Andreasen ve Black, 1992). Anoreksiya nervoza ve bulimiya nervozada, beden a¤›rl›¤›, biçimi ile afl›r› düflünsel u¤rafl› (preoküpasyon) ile birlikte yeme davran›fl›n›n bozulmas› söz konusudur (Amerikan Psikiyatri Birli¤i, 2001). Tan›mlama Anoreksiya nervoza, vücut a¤›rl›¤›n›n sa¤l›kl› normlar›n %85’inin alt›na düflmesine yol açacak kilo kayb›, büyüme devam ederken uygun a¤›rl›¤a eriflmeyi reddetme, kilo almaktan ve zay›f olmas›na ra¤men fliflmanlamaktan yo¤un korku, beden imgesinde ve beden biçimini alg›lamakta bozukluk ve kad›nlarda üç ard›fl›k menstruel siklusun kayb› ile belirgindir. Hastalar›n beden kitle endeksi genellikle 17.5’in alt›ndad›r. Beden kitle endeksi a¤›rl›¤›n (kg), boyun (m) karesine bölünmesi ile saptan›r. Örne¤in 65 kg, 1.70 m olan bir kiflinin beden kitle endeksi 65/(1.70x1.70)=22.5’tir. Normal s›n›rlardaki beden kitle endeksi 19-24 yafl için 19-25, 35 yafl üstü için 21-27 aras›ndad›r. n›m›, afl›r› diyet yapma, oruç tutma, yo¤un egzersiz), beden a¤›rl›¤›, biçimi ile sürekli zihinsel u¤rafl› ve 3 ay içinde haftada ortalama 2 t›k›nma epizodu ile belirgindir. Baflka türlü adland›r›lamayan yeme bozuklu¤u ise bu iki bozuklu¤un tan› ölçütlerini tam karfl›lamayan durumlar için kullan›l›r. Bu kategorideki t›k›n›rcas›na yeme bozuklu¤u, daha yafll› kiflilerde ortaya ç›kmakta, kad›n erkek oran› eflit olmakta ve obez kiflilerin %4’ünde saptanmaktad›r (APA, 2000). Epidemiyoloji Toplumun yeme bozuklukluklar› hakk›nda bilgilendirilmesi ile tedavi aray›fl› içine giren hastalar ço¤ald›¤› için yeme bozukluklar›n›n görülme s›kl›¤›nda art›fl oldu¤u gözlenmektedir. Lise ve kolej k›z ö¤rencileri aras›nda yaklafl›k %1 oran›nda anoreksiya ve %4’e varan oranda bulimiya nervoza saptanm›flt›r. Ülkemizde 14-19 yafl k›z ö¤rencilerde bulimiya %4.3, anoreksiya %0.3 bulunmufltur (Yeflilbursa, 1990; APA, 2000). Her iki bozukluk için erkekte görülme s›kl›¤› kad›na göre 1/10’dur. Bafllang›ç, ergenlik ya da genç eriflkinliktedir. Anoreksiya (13-15 yafllar) bulimiyaya (18-20’li yafllar) göre daha erken bafllamaktad›r. Önceleri üst düzey sosyal kesimde daha s›k oldu¤u düflünülürken, günümüzde bütün sosyal kesimlerde görüldü¤ü saptanm›flt›r (Brownnell ve Fairburn, 1995). Anoreksiya nervoza, endüstrileflmemifl ülkelerde daha seyrektir. Beden biçiminin önemli oldu¤u meslekler (manken, balerin, atlet, güreflçi) yeme bozukluklar› için risk oluflturur (Brownnell ve Fairburn, 1995). Nedenleri Bulimiya nervoza, yineleyen t›k›n›rcas›na yeme epizodlar›, t›k›nma s›ras›nda yemeyi kontrol edememe duygusu, kilo almay› önlemek için uygunsuz dengeleyici davran›fllar (örne¤in kusma, laksatif, diüretik kulla22 RCHP 1:1 OCAK 2007 Yeme bozukluklar›n›n biyolojik yatk›nl›k, psikolojik predispozisyon ve sosyal etkilerin bileflimi sonucu olufltu¤u düflünülür. Genetik faktörler anoreksiya nervozada önemli- Maner dir. Monozigot ikizlerde konkordans oran› yaklafl›k %70 iken, dizigotlarda %20’dir. Bulimik kiflilerin akrabalar› aras›nda bulimiya nervoza s›kl›¤›, bulimik olmayanlar›nkine göre daha fazlad›r. Bir di¤er önemli biyolojik faktör merkezi sinir sisteminde serotonerjik bozukluktur. Hipotalamusta serotonin doygunluk ve tokluk duygular›n› düzenler. Anoreksiyada yedikten sonra afl›r› doluluk, fliflkinlikten yak›n›l›r. Bu hastalar s›kl›kla serotonin yolaklar›nda düzensizlikle ba¤lant›l› olarak kat›, inhibe ve obsesiftir. Bir çal›flmada merkezi sinir sisteminde düzelmifl anoreksiyal› hastalarda 5-hidroksiindolasetik asit (5-HIAA, serotonin metaboliti) düzeylerinin yükselmifl oldu¤u bulunmufltur, bu da afl›r› aktif serotonin sisteminin davran›fl k›s›tl›¤›, obsesyonlar ve ifltah bask›lanmas›na neden olabilece¤ini göstermektedir (APA, 2000). diyeti) yapar, ailesi ile ya da restoranda yemeyi reddeder, arkadafllar› ve akrabalar› için yapmak üzere yemek tarifleri biriktirir, yemek yerken yiyece¤i küçük parçalara böler, taba¤›nda çatal› ile oynar, afl›r› zay›f olmas›na karfl›n a¤›rl›¤›n›n normal oldu¤unda ›srar eder, obsesif bir flekilde fizik egzersiz yapar, kilo kaybetmek için laksatif, diüretik ya da uyar›c›lar› kötüye kullanabilir. Klinik Bulgular Bulimiya davran›fllar› olan anoreksiya nervoza ve bulimiya nervozada, t›k›nma ve ç›karma gizli olur. Çok büyük miktarlarda yiyecek bir t›k›nma epizodunda yenebilir (örne¤in paketlerce bisküvi, çikolata, dondurma, bir bütün pasta). Aileler t›k›nman›n fark›nda olmayabilirler, ancak mutfakta kalori ve karbonhidrattan yüksek yiyecekler yok olmakta ve yiyecek gideri artmaktad›r. T›k›nma bafllang›çta k›sa süreli olarak gerilimi rahatlatmakla birlikte, ard›ndan s›k›nt›, i¤renme ve suçluluk duygusu hissedilmektedir. Hasta da bo¤az›na parmaklar›n› sokarak kendini kusmaya zorlamaktad›r; sonradan istedi¤inde daha kolay kusar duruma gelir. Bulant› oluflturan ilaçlar kusmay› kolaylaflt›rmak için kötüye kullan›labilir. Bulimiyas› olan kiflilerin yaklafl›k %10’u marketlerden yiyecek çalmaktad›r. Afl›r› zay›flam›fl anoreksiyal› hastalarda hipotermi, ödem, bradikardi, hipotansiyon, lökopeni, kronik kab›zl›k, lanugo, saç dökülmesi, kuru cilt, so¤uk havaya afl›r› hassasiyet, cinsel geliflme gecikmesi, cinsel ilgi azalmas› olabilir. Büyüme hormonu düzeylerinde yükselme, plazma kortizolünde art›fl ve gonadotropin düzeylerinde düflme olabilir. T3 azalm›fl olabilmesine karfl›n T4 ve TSH normal düzeylerde olabilir. Erkeklerde testosteron düzeyi genellikle düflük olup, klinik hipogonadizm bulgular› saptanabilir. Kad›n hastalar›n 1/5’inde amenore, belirgin kilo kayb› olmadan ortaya ç›kmaktad›r. Bu nedenle kad›n do¤um uzman›na baflvurduktan sonra psikiyatriste ulaflan hastalar olabilir. Anoreksiyada hastalar kilo kaybetmeye yönelik çeflitli davran›fllar sergiler. Bir çok yiyece¤i keser, özel diyet (vejeteryan, protein Bulimiyas› olan hastalarda ellerin d›fl yüzünde kusmak için bo¤azlar›na parmak sokmalar› sonucu irritasyona ba¤l› kallus, Anoreksiya, çocuklu¤u uzatma ve eriflkinli¤in sorumluluklar›ndan kaç›fl çabalar›, kifliler aras› iliflkilerde ve cinsel geliflmede sorunlar, bireyin otonomi kazanma gereksinimi, olumsuz yaflam olaylar› nedeniyle geliflebilir. Diyet yapmay› baflarmak kifliyi rahatlat›r. Yemekten kaç›nma ve ç›karma davran›fl›ndan elde edilen rahatlama, pekifltireç görevi yapar. Anoreksiyada açl›k durumuyla geliflen psikolojik ve fizyolojik de¤ifliklikler, bu bozuklu¤u pekifltirir. Anoreksiyada kortikotropin-releasing hormon (CRH) sal›n›m› artm›flt›r; beyin omurilik s›v›s›nda vazopressin düzeyleri yüksek, oksitosin düzeyleri düflüktür. Bu hormonlar›n yiyecekle ilgili obsesyon tarz›ndaki düflünceleri ve anormal yeme davran›fl›n› devam ettirdikleri varsay›labilir (APA, 2000; Andeasen NC ve Black DW, 1992; Brownnell ve Fairburn, 1995). RCHP 1:1 OCAK 2007 23 Yeme Bozukluklar› nedbeleflme olabilir. Seyrek olarak ösofagus erozyonu görülebilir. Bulimiya davran›fl›n›n komplikasyonlar› hipokalsemi, hipokalemik alkaloz, elektrolit bozukluklar› ve buna ba¤l› yorgunluk, letarji, T dalgalar› düflüklü¤ü gibi EKG de¤ifliklikleri, serum transaminazlar›nda düflme, karaci¤erde ya¤l› dejenerasyon, kolesterol yükselmesi, karotenemi, malnutrisyon, parotis bezi büyümesi, amilaz yükselmesi fleklindedir (APA, 2000; Andreasen ve Black, 1992; Brownnell ve Fairburn, 1995; Maner, 2001; Treasure ve ark. 2003). Klinik Gidifl ve Prognoz Yeme bozukluklar›n›n uzun süreli izleminde prognozun tam iyileflme ile ileri derecede kilo kayb› ve ölüm aras›nda seyretti¤i görülür. Bir çal›flmada anoreksiyan›n 12 y›ll›k takibinde ölüm oran›n›n %11 oldu¤u saptanm›flt›r. Otuz y›ll›k takipte bu oran %25 bulunmufltur. Hastalar›n %25-40’›nda sonuç iyidir, yani normal yer, t›k›nmaz, kusmaz, duygusal olarak uyumludur. Kalan hastalarda, örne¤in beden imgesi bozuklu¤u, anormal yeme davran›fllar› gibi tipik belirtiler sürer. Kötü sonuç genellikle hastal›¤›n süresi uzad›¤›nda, geç bafllang›çta, hastaneye yat›fllar›n fazla ve premorbid uyumun bozuk olmas› durumlar›nda, komorbid kiflilik bozuklu¤unun varl›¤›nda gerçekleflir (Brownnell ve Fairburn, 1995; Maner, 2001). Tan› Yeme bozuklu¤u tan›s› hastan›n öyküsü ve ayr›nt›l› psikiyatrik muayene ile konur. Fizik muayene de mutlaka yap›lmal›d›r. Öncelikle kilo kayb›na neden olan di¤er dahili nedenler ve malignite d›fllanmal›d›r. Hastan›n kilo ve boyu ölçülmeli, beden kitle indeksi saptanmal›d›r. Laboratuvar incelemesi olarak idrar tetkiki, kan üre azotu, serum elektrolitleri bak›lmal›d›r. A¤›r olgularda serumda kolesterol, lipid, kalsiyum, magnezyum, fosfor, amilaz, karaci¤er enzimleri ölçülmeli, EKG çekilmelidir. Bazen beyin kitle azalmas›n› araflt›rmak için MR ya da 24 RCHP 1:1 OCAK 2007 BT gerekebilir. Kilo kayb› nedeni olarak hipertiroidiyi d›fllamak için tiroid ifllevleri incelenmelidir. Osteoporozu de¤erlendirmek için kemik mineral dansitometresi yap›labilir. Anoreksiyas› olan kad›nlar›n yaklafl›k %50’sinde kemik yo¤unlu¤u ölçümleri iki standart sapmadan daha afla¤›dad›r (APA, 2000; Andreasen ve Black, 1992; Brownnell ve Fairburn, 1995). Ay›r›c› Tan› 1. fiizofrenide bazen garip yeme al›flkanl›klar› görülebilir, ancak bu hastan›n psikozu ile ilgilidir. 2. Majör depresyonda ifltah azalmas› ve belirgin kilo kayb› olabilir, ancak beden imgesi bozulmam›fl olup kilo kayb› istenilmez. 3. Obsesif kompulsif bozuklukta bazen özel yeme davran›fllar› olabilir, ancak beden imgesi bozuklu¤u ve kilo alma korkusu yoktur. 4. Mide, barsak bozukluklar› (malabsorpsiyon), endokrin bozukluklar (hipertirodi), orta çizgi tümörleri de zay›fl›¤a neden olabilir. Efl Tan› (Komorbidite) Ço¤u anoreksiya ve bulimiya hastalar› baflka bir psikiyatrik bozukluk ölçütlerini de doldurur. En s›k olarak majör depresyon, anksiyete bozukluklar› (obsesif kompulsif bozukluk, özgül fobiler, agorafobi), kiflilik bozuklu¤u (s›n›r kiflilik bozuklu¤u) görülür. Bulimiya, alkol ve madde kullan›m bozuklu¤u için yüksek risk oluflturur (APA, 2000; Hantafl, 2002; Maner, 2001). Tedavi Tedavi 3 aflamada olur: 1. Hastan›n beslenme durumunun düzenlenmesi: Anoreksiyada kilonun normal Maner s›n›rlara gelmesi, bulimiyada elektrolit dengelenmesi sa¤lan›r. 2. Hastan›n bozulmufl yeme davran›fllar›n›n de¤iflmesi: Hastan›n kilosunun normal s›n›rlara gelmesi, t›k›nma, ç›karma ve di¤er anormal yeme davran›fllar›n›n kaybolmas› ya da azalmas› amaçlan›r. 3. Kilo kayb›n›n yararlar› konusunda hastalar›n hatal› inan›fllar›n›n de¤ifltirilmesi. Tedavi genellikle ayaktan olmakla birlikte afl›r› ve h›zl› kilo kayb›, hipotansiyon, hipotermi, elektrolit dengesizli¤i (aritmiler ölüme yol açabilir) gibi fizik komplikasyonlar, suisid düflünceleri ile giden majör depresyon gibi psikiyatrik bozukluklarla birliktelik, yo¤un aile çat›flmalar›, ayaktan tedaviye yan›t almama durumlar›nda hastaneye yat›fl gerekir. Ayaktan tedaviler de k›smi hastane programlar› (gündüz hastanede, gece evinde bulunma) hastay› destekleme ve supervizyon aç›s›ndan yararl› olur. Anoreksiya ve bulimiya nervozada psikoterapi olarak davran›fl de¤ifltirilmesine yönelik davran›fl tedavisi, bireysel ve grup psikoterapisi uygulan›r. Davran›fl tedavisinin hedefi normal yeme davran›fl› oluflturmakt›r. Hastanede bu amaçla yeme ve kilo almaya yönelik hedefler saptan›r ve anormal davran›fllar›n düzeltilmesi (örne¤in kusma say›s›n›n azalmas›) hedeflenir. Tedavi kontrat›nda belirlenmifl hedeflerin baflar›lmas›na yard›mc› olmak için olumlu pekifltireç kullan›l›r. Örne¤in, kilo alma hedefini baflarabilen hastalar, özel ödüllerle ödüllendirilir. Hastalar sabahlar› ince bir giysi ile tuvalete gittikten sonra düzenli olarak tart›l›r. Günlük s›v› al›m› ve ç›kar›m› kaydedilir. Kusmay› önlemek için yemekten sonra en az 2 saat gözlenmelidir, hatta banyoda da takip edilmelidir. Bafllang›çta hastalar›n günlük kalori gereksinimine ek olarak 500 kalori ek diyet önerilir; kalori al›m› yavafl yavafl art›r›larak 3500-5000 kaloriye ç›k›l›r. Rahats›z olmamalar› için gün boyu en az alt› ö¤ün yemeleri önerilir. Afl›r› zay›f ve kilo almas›nda sorun olanlar nazogastrik sonda ile beslenir (APA, 2000; Andreasen NC ve Black DW, 1992; Brownnell KD ve Fairburn CG, 1995; Treasure ve ark. 2003). EKG ile hipokalemi ya da taflikardi takip edilir. Q-T aral›¤› uzamas›, trisiklik antidepresanlar›n kullan›lmamas›n› gerektirir ve ventriküler taflikardi, ani ölüm riskini art›rabilece¤i için hemen t›bbi tedavi yap›lmas›n› gerektirir. Gastrik geçifli h›zland›ran ilaçlar, yedikten sonraki fliflkinlik hissini geçirmez, fakat bulk laksatifler, afl›r› kab›zl›k için gerekebilir. Östrojen takviyesi genellikle gerekmez. Multivitamin (kalsiyum 1000-1500 mg/gün, D vitamini 400 IU/gün) kullan›lmal›d›r. ‹laç tedavisi, özellikle bulimiya davran›fl›nda olmak üzere yararl› olabilir. Çeflitli antidepresanlar›n t›k›nma/ç›karma davran›fllar›n› azaltt›¤›, fakat anoreksiya tedavisinde pek fazla rolü olmad›¤› saptanm›flt›r. Çift kör, plasebo kontrollü bir çal›flmada fluoksetinin 60 mg/gün dozunda bulimiyada yararl› oldu¤u gösterilmifltir. Ayr›ca imipramin (300 mg/gün dozuna kadar) ve kontrolsüz çal›flmalarda fluoksamin, paroksetin, citalopram gibi SSRI’lar›n yarar› saptanm›flt›r. Trazodon, MAO inhibitörleri denenmifltir. Bupropion elektrolit bozuklu¤u olan hastalarda epilepsi efli¤ini düflürece¤inden kullan›lmamal›d›r. Normal kilosunun %80’ine kadar gelmifl olan anoreksiya hastalar›nda nüksü önlemek için klomipramin ve fluoksetin yararl› olabilir. Afl›r› zay›f anoreksiyalardaki depresyona antidepresanlar›n yarar› azd›r; kilonun normal düzeye gelmesi antidepresan etki oluflturabilir (Andreasen ve Black, 1992; Fluoxetine Bulimia Nervosa Collaborative Study Group, 2001). Yedikten sonra oluflan s›k›nt›y› hafifletmek üzere benzodiazepinler (diazepam, lorazepam) ve fenotiyazinler (klorpromazin) kullan›labilir. Yemek ve a¤›rl›¤a iliflkin afl›r› kat› tutumlar› olan, negativist hastalarda düflük dozda antipsikotikler yararl› olur. Ço¤u hasta kendili¤inden tedavi aray›fl›na girmez RCHP 1:1 OCAK 2007 25 Yeme Bozukluklar› ve hastal›klar›n› inkar eder. Bazen aile ya da arkadafllar› taraf›ndan istekleri d›fl›nda hekime getirilir ve tedaviye direnç gösterirler. Yat›r›lm›flsa t›bbi yaklafl›mlara karfl› koyabilir. Bu nedenlerle hekimin iflbirli¤i oluflturmas› çok önemlidir. Tedavinin bafllang›c›nda hekim ve hasta davran›fllara iliflkin bir kontrat yapar. Bu kontrat s›kl›kla elefltirilerin oda¤› olur ve hasta de¤ifltirilmesini isteyebilir. Kontrat beraberce yap›ld›ktan sonra de¤ifliklikler yap›lmamas› gerekir. Aksi halde hasta ek taleplerde bulunmay› sürdürür. Bireysel psikoterapide, hastan›n hastal›¤› konusunda e¤itilmesi, belirtilerini anlamas›na yard›mc› olunmas› ve tedavi gereksiniminin aç›klanmas› gerekir. Daha sonra psikodinamik yaklafl›mlarla hastan›n anormal yeme davran›fl›na yol açabilecek ya da pekifltirebilecek sorun ve çat›flmalar›n› çözmeye yönelik içgörü kazanmas› hedeflenir. Hasta ailesi ile yafl›yorsa, bozulmufl yeme davran›fllar› aile etkileflimleriyle ortaya ç›k›yorsa ya da yeme özellikleri ailede sorun yarat›yorsa aile terapisi yararl›d›r. Davran›flç› yaklafl›ml› yo¤un tedavi programlar›, örne¤in beslenme e¤itimi, biliflsel yap›land›r›c› teknikler ve psikososyal destek en etkili tedavi yöntemleridir. Anoreksiya nervozada etkinli¤i belirgin olmasa da, biliflsel davran›flç› tedavi, bulimiya nervozada oldukça yararl›d›r. Bu tedavide hastalar›n kendilerine ve hastal›¤a iliflkin uygun olmayan, hatal› düflünceleri ve inan›fllar›n› (güzel ve baflar›l› olmak için zay›f olmal›y›m, pasta yersem art›k yememi durduramam, cezam› çekmem için diyet yapmal›y›m) düzeltmesi hedeflenir (APA, 2000; Andreasen ve Black, 1992; Brownnell ve Fairburn, 1995; Maner, 2001; Treasure ve ark. 2003). cut a¤›rl›¤›na sahip olmaya yol açan kilo kayb›). 2. Beklenenin alt›nda vücut a¤›rl›¤›na sahip olmas›na karfl›n kilo almaktan afl›r› korkma. 3. Vücut a¤›rl›¤› ya da biçimini alg›lamada bozukluk olmas›, kendini de¤erlendirmede a¤›rl›k ya da a¤›rl›¤›n›n düflük olmas›n›n önemini inkar etme. 4. Menarfl sonras› amenore, yani en az üç ard›fl›k menstruel siklusun olmamas›. Tipleri: K›s›tl› tipte g›da al›m› k›s›tlanm›flt›r. T›k›n›rcas›na yeme/ç›kartma tipinde kifli t›k›n›rcas›na yeme ve ç›karma (yani kendisinin yol açt›¤› kusma ya da laksatif diüretik kullan›m›) davran›fl› göstermektedir (Amerikan Psikiyatri Birli¤i, 2001). Bulimiya Nervoza 1. Yineleyen t›k›n›rcas›na yeme epizotlar›n›n olmas›, flu flekilde belirlidir: a. ayn› zaman dilimlerinde benzer koflullarda ço¤u insan›n yiyebilece¤inden çok daha fazla yiyece¤i yeme. Anoreksiya Nervoza 1. Yafl› ve boy uzunlu¤u için ola¤an say›lan en az kiloda ya da bunun üzerinde bir vücut a¤›rl›¤›na sahip olmay› kabul etmeme (beklenenin %85’inin alt›nda vü26 RCHP 1:1 OCAK 2007 b. bu epizod s›ras›nda yeme kontrolünün kalkt›¤› duyumunun olmas› (yemeyi durduramayaca¤› ya da ne yedi¤ini, ne kadar yedi¤ini kontrol edememe duygusu). Maner 2. Kilo almaktan sak›nmak için, kendisinin yol açt›¤› kusma, laksatif, diüretik ya da di¤er ilaçlar›n yanl›fl yere kullan›m›, hiç yemek yememe ya da afl›r› egzersiz yapma gibi uygunsuz dengeleyici davran›fllarda tekrar tekrar bulunma. yeme bozukluklar› içindir. Örnekleri aras›nda flunlar vard›r: 3. T›k›n›rcas›na yeme ve uygunsuz dengeleyici davran›fllar›n her ikisinin de 3 ay süreyle ortalama en az haftada 2 kez ortaya ç›kmas› 2. Belirgin bir kilo kayb› olmas›na karfl›n kiflinin o s›radaki vücut a¤›rl›¤›n›n ola¤an s›n›rlarda olmas› d›fl›nda anoreksiya nervozan›n bütün tan› ölçütleri karfl›lanmaktad›r. 4. Kendini de¤erlendirirken anlams›z bir biçimde vücudunun biçimi ve a¤›rl›¤›ndan etkilenme . 5. Bu bozukluk sadece anoreksiya nervoza epizotlar› s›ras›nda ortaya ç›kmamaktad›r. Tipleri: Ç›kartma olan tipte kifli düzenli olarak kendi kendine kusmufl ya da laksatif, diüretik kullan›lm›flt›r. Ç›kartma olmayan tipte hiç yemek yememe ya da afl›r› egzersiz yapma gibi uygunsuz dengeleyici davran›fllarda bulunmufl ancak kendi kendine kusmam›fl ya da yanl›fl biçimde laksatif, diüretik kullanmam›flt›r (Amerikan Psikiyatri Birli¤i, 2001). Baflka Türlü Adland›r›lamayan Yeme Bozuklu¤u Bu kategori herhangi özgül bir yeme bozuklu¤u için tan› ölçütleri karfl›lanamayan 1. Düzenli menstruasyonlar›n›n olmas› d›fl›nda anoreksiya nervozan›n bütün tan› ölçütleri karfl›lanmaktad›r. 3. T›k›n›rcas›na yemenin ve uygunsuz dengeleyici düzeneklerin haftada ikiden az s›kl›kta ya da 3 aydan daha k›sa süreli ortaya ç›kmas› d›fl›nda bulimiya nervozan›n bütün tan› ölçütleri karfl›lanmaktad›r. 4. Ola¤an vücut a¤›rl›¤›n› koruyan bir kiflinin az miktarda yemek yedikten sonra düzenli olarak uygunsuz dengeleyici davran›fllarda bulunmas› (örne¤in iki parça kek yedikten sonra kendini kusturma.) 5. Büyük miktarlarda yiyece¤i sürekli çi¤neyip tükürme ancak yutmama. 6. T›k›n›rcas›na yeme bozuklu¤u: Düzenli olarak bulimiya nervozaya özgü uygunsuz dengeleyici davran›fllarda bulunmaks›z›n, yineleyen t›k›n›rcas›na yeme epizotlar›n›n olmas› (Amerikan Psikiyatri Birli¤i, 2001). RCHP 1:1 OCAK 2007 27 Yeme Bozukluklar› KAYNAKLAR Amerikan Psikiyatri Birli¤i. Psikiyatride Hastal›klar›n Tan›mlanmas› ve S›n›fland›r›lmas› El Kitab›, Yeniden Gözden Geçirilmifl Dördüncü Bask›, (DSM-IV-TR), Amerikan Psikiyatri Birli¤i Washington DC, 2000’den çeviren Köro¤lu E, Hekimler Yay›n Birli¤i, Ankara, 2001. American Psychiatric Association. Practice Guidelines for Eating Discorders (revision) Am J. Psychiatry. 2000;157:1-39. Andreasen NC, Black DW. Eating Disorders: Introductory Textbook of Psychiatry. Washington DC, American Psychiatric Publishing, Inc.2001 Brownnell KD, Fairburn CG. Eating disorders and obesity. Comprehensive Handbook. The Guilford Press NY, London 1995 28 RCHP 1:1 OCAK 2007 Fluoxetine Bulimia Nervosa Collaborative Study Group: Fluoxetine in the treatment of bulimia nervosa: a multicenter, placebo controlled, double blind trial. Gelder M, Mayov R, Cowen P: Eating Disorders: Shorter Oxford Textbook of Psychiatry. Oxford University Press. 2001 Hantafl. Alkol ve madde kullan›m› bozuklu¤u olan kad›nlarda yeme özellikleri ve yeme bozukluklar› taramas›. Uzmanl›k tezi, ‹stanbul, 2002. Maner F. Yeme Bozukluklar›. Psikiyatri Dünyas›. 2001;5(4):130-139. Treasure J, Schmidt U, Furth E. Handbook of Eating Disorders, Second Edition, Wiley, Wwst Sussex, 2003. Yeflilbursa D. Lise ö¤rencilerinde anoreksiya nervoza - bulimiya nervoza s›kl›¤› ve beden imgesi de¤erlendirilmesi. Uzmanl›k tezi. ‹stanbul, 1990. Nitrik Oksit: Alkol Kötüye Kullan›m› ve Ba¤›ml›l›¤›nda Olas› Yeni Bir Hedef *Dr. Tayfun UZBAY Abstract The free-radical gas nitric oxide (NO) plays an important role in a diverse range of physiological processes. It is synthesised from the precursor L-arginine by the enzyme NO synthase (NOS), which transforms L-arginine into NO and citrulline. This synthetic pathway exists in the central nervous system (CNS), and NO appears to be a messenger molecule in the CNS, fulfilling most of the criteria of a neurotransmitter. Recent studies indicate that NO may play an important role in alcohol dependence. The purpose of this review is to address the role of NO in alcohol dependence. Inhibitors of NOS modulate withdrawal from alcohol, diminishing many signs of withdrawal. These data suggest that NO may be involved in the expression of withdrawal signs, and they leave open the possibility that NO may mediate the development of many of these signs. Although preliminary, data to date suggest that glutamate neurotransmission may be related to these beneficial effects of NOS inhibitors on signs of withdrawal. Emerging data further suggest that NO may have a general role in the dependence potential of alcoholism. Thus, modulation of NO systems may be a potential therapeutic target for treatment of alcohol abuse and dependence. Özet Serbest radikal bir gaz olan nitrik oksit (NO) çok çeflitli fizyolojik süreçlerde görev al›r. Öncülü olan Largininin NO sentaz (NOS) enzimiyle NO ve sitrüline dönüfltürülmesi sonucu oluflur. Bu sentez yola¤› merkezi sinir sisteminde (MSS) gerçekleflir ve bir nörotransmitter kriterlerinin ço¤unu karfl›layan NO’nun MSS’de haberci (messenger) bir molekül oldu¤u düflünülmektedir. Yak›n zamanda yürütülen çal›flmalar NO’nun alkol ba¤›ml›l›¤›nda önemli bir görev üstlenebilece¤ini göstermektedir. Bu incelemenin amac› NO’nun alkol ba¤›ml›l›¤›ndaki rolünü belirlemektir. NOS inhibitörleri alkol çekilmesini düzenleyerek çekilmenin birçok bulgusunu hafifletir. Bu veriler NO’nun çekilme bulgular›n›n a盤a ç›kmas›nda rol oynad›¤›n› düflündürür ve bu bulgular›n birço¤unun geliflmesinde NO’nun arac›l›k etmesi olas›l›¤›n› aç›k b›rak›r. Bugüne dek elde edilen öncül veriler glutamat nörotransmisyonunun NOS inhibitörlerinin çekilme bulgular› üzerindeki yararl› etkileriyle iliflkili olabilece¤ini göstermektedir. Bu veriler ayr›ca, NO’nun alkol ba¤›ml›l›¤› potansiyelinde genel bir görev üstlendi¤ini göstermektedir. Bu nedenle NO sistemlerinin modülasyonu alkol kötüye kullan›m› ve ba¤›ml›l›¤›nda potansiyel bir tedavi hedefi olabilir. * Gülhane Askeri T›p Akademisi, T›bbi Farmakoloji Anabilim Dal›, Psikofarmakoloji Araflt›rma Birimi, Ankara, Türkiye Keywords Alcoholism Alcohol dependence Alcohol withdrawal Nitric oxide Nitric oxide synthase inhibitors Anahtar kelimeler Alkolizm Alkol ba¤›ml›l›¤› Alkol çekilmesi Nitrik oksit Nitrik oksit sentaz inhibitörleri Nitrik Oksit: Alkol Kötüye Kullan›m› ve Ba¤›ml›l›¤›nda Olas› Yeni Bir Hedef Nitrik oksitin k›saca tan›t›m› Nitrik oksit (NO) serbest radikal gazd›r. Son derece dayan›ks›zd›r; in vivo 6-10 saniye içinde oksijen ve su taraf›ndan nitratlara ve nitritlere dönüfltürülür. NO’nun bakterilerde bulundu¤u uzun zamand›r bilinmektedir ancak omurgal›lardaki biyolojik ifllevine iliflkin bir kan›t 1988’den önce yoktur. Daha sonra, NO’nun merkezi sinir sisteminde (MSS) bir haberci molekül oldu¤u ve nörotransmitter kriterlerinin baz›lar›n› karfl›lad›¤› gösterilmifltir (Snyder, 1992; Bredt ve Snyder, 1992; Bruhwyler ve ark. 1993; Uzbay ve Oglesby, 2001). Bununla birlikte, sinaps veziküllerinde depolanmamas›, ekzositoz yoluyla sal›nmamas› ve nöral membranlardaki reseptör proteinler üzerinde çal›flmamas› gibi yönleriyle NO, birçok MSS nörotransmitterinden farkl›d›r (Bredt ve Snyder, 1992; Dawson ve Dawson, 1995). NO sentezi iki basamakta gerçekleflir (Bredt ve Snyder, 1992). Birinci basamakta, bir NO öncülü olan L-arginin, nitrik oksit sentaz›n (NOS) katalizledi¤i bir reaksiyonla argininhidroksite dönüfltürülür. ‹kinci basamakta ise arginin-hidroksit NO ve sitrüline dönüfltürülür. Kalsiyum/kalmodülin (CaM), oksijen ve nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADPH) da bu senteze kat›l›r (fiekil I). ‹nsan, domuz, s›çan ve fare dokular›ndan enzimi kodlayan cDNA’n›n izolasyonu ve s›ralanmas›yla NOS’un üç farkl› izoformunun bulundu¤u gösterilmifltir. Bunlar endotel ya da eNOS, nöron ya da nNOS ve indüklenebilir ya da iNOS’tur. eNOS ve nNOS ilk ola- 30 RCHP 1:1 OCAK 2007 rak, s›rayla, endotel hücrelerinde ve nöral dokuda bulunmufltur. iNOS, makrofajlarda ve di¤er hücrelerde endotoksin ve/veya çeflitli sitokinlere yan›t olarak indüklenir (Ogden ve Moore, 1995; Moncada ve ark. 1997). MSS’de serebellum, hipokampus, striatum, korteks,hipotalamus, orta beyin ve medulla gibi tüm önemli beyin bölgelerinde NOS etkinli¤inin sürdü¤ü bir L-arginin-NO yola¤› bulunmaktad›r (Garthwaite, 1991; Bredt ve Snyder, 1992; Moncada ve Higgs, 1993). En yüksek NOS etkinli¤i serebellumda, en düflü¤ü ise medulladad›r (Forstermann ve ark. 1990). NO, MSS’ye zarar veren bir kimyasal olmakla suçlanm›flt›r (Knowles ve ark. 1989; Snyder ve Bredt, 1991). Alzheimer hastal›¤›nda, Huntington hastal›¤›nda ve serebral iskemide görülen nörotoksisitede görev ald›¤› (Hoffman, 1991), ayr›ca alkol (Lancaster, 1992) ve serebral inmenin (Nowicki ve ark. 1991; Eliasson ve ark., 1999) yol açt›¤› nöral hasardan sorumlu olabilece¤i düflünülmüfltür. Ayr›ca, NO, nosisepsiyon (Moore ve ark. 1991; Moore ve ark. 1993), ö¤renme ve bellek (Yamada ve ark. 1995), anksiyete (Quock ve Nguyen, 1992), nöbet aktivitesi (Kaputlu ve Uzbay, 1997), beslenme (Morley ve Flood, 1991), içme (Calapai ve ark. 1992) ve dopamin gibi nörotransmitterlerin sal›nmas› ve geri al›nmas›n›n düzenlenmesi (Yamada ve ark. 1995) gibi di¤er beyin ifllevlerinden de sorumlu tutulmufltur. Alkolün etkisi alt›nda, NOS inhibitörleriyle dopaminerjik reseptörler aras›nda olas› bir etkileflimi gösteren kan›tlar da bulunmaktad›r (Uzbay ve Kay›r, 2003). Uzbay Bu gözlemlerin tamam› NOS inhibitörleriyle elde edilmifltir ve bu gözlemlere ba¤l› olarak NO’ya bir görev atfedilmifltir. Bu nedenle, MSS’nin çeflitli uyaranlara verdi¤i yan›tta NO’nun kritik bir bileflen oldu¤una yönelik kan›tlar artmaktad›r. Laboratuvar›m›zda yürütülen birçok çal›flma, alkole fiziksel ba¤›ml›l›kta NO’nun bir rolü olabilece¤ini düflündürmektedir.Bu incelemede, alkole fiziksel ba¤›ml›l›¤›n geliflmesinde NO’nun rolü tart›fl›lacakt›r. Alkolün NO Sistemine Akut ve Kronik Etkileri Akut ve kronik alkol al›m› periferik dokularda NO sentezini inhibe eder (Knych, 1994) ve nefes verirken NO at›lmas›n› azalt›r (Persson ve Gustavson, 1992). Adams ve ark., bu gözlemler ›fl›¤›nda, alkolün beyinde argininNOS-NO sistemi üzerindeki inhibisyonunun onun sedatif-hipnotik etkisini de k›smen sa¤lad›¤›n› öne sürmüfllerdir. Bu varsay›m do¤ruysa, NOS inhibisyonunun alkolün etkisini güçlendirmesi gerekir ve artan NO yap›m›n›n alkolün etkisini azaltmas› beklenebilir. Adams ve ark. 1994’te L-NAME taraf›ndan NOS inhibisyonunun alkole ba¤l› narkozu art›rd›¤›n› gözlemifller, ancak bir NO donörü olan izosorbid dinitrat arac›l›¤›yla NO konsantrasyonunun artmas› alkol narkozunu inhibe etmifltir (Adams ve ark. 1994). Vassiljev ve ark.’›n (1998) bulgusu bu varsay›m› daha da desteklemektedir; etanol (4 g/kg, ip) verilmeden 30 dakika önce nöral NOS’un seçici bir inhibitörü olan 7-NI (20 mg/kg) verilmesi s›çanlarda alkole ba¤l› uykunun süresini uzatm›flt›r. Ayr›ca, 7-NI’n›n (40-120 mg/kg, ip) subhipnotik dozda etanolle (2 g/kg) birlikte verilmesi bu hayvanlarda hipnotik bir etkiye neden olmufltur. Ancak, Vassiljev ve ark.’›n (1998) bulgular›, düflük NO üretiminin alkolün etkilerini art›raca¤›n› ayn› netlikte göstermemektedir. Araflt›rmac›lar s›çanlarda 7-NI’n›n etkilerinin farmokokinetik fenomene atfedilebilece¤ini öne sürmüfllerdir; çünkü 7-NI uygulanan s›çanlarda etanol konsantrasyonlar›ndaki düflüfl, arac›yla tedavi edilenlere k›yasla anlaml› ölçüde yavafl bulunmufltur. Bununla birlikte, Vassiljev ve ark. (1999) yükseltilmifl art› (elevated- plus) labirentindeki s›çanlarda etanolün etkili (1.2 g/kg, ip) ve sub-etkili (1 g/kg, ip) dozlar›n›n oluflturdu¤u anksiyolitik etkileri 7-NI’n›n (6 mg/kg) art›rd›¤›n› bildirmifllerdir. Bu çal›flmada, 6 mg/kg dozundaki 7-NI’n›n etkilerinin alkol metabolizmas›ndaki bir de¤iflikli¤e ba¤l› olmad›¤› düflünülebilir; çünkü 20 mg/kg’›n alt›ndaki 7-NI dozlar›n›n s›çanlarda etanol klirensi üzerinde bir etkisi oldu¤u bildirilmemifltir (Vassiljev ve ark. 1998). Bu bulgular›n toplam›n›n en basit aç›klamas› NOS’a ba¤›ml› yolaklar›n, alkolün hipnotik ve anksiyolitik etkinli¤ini art›rd›¤› fleklindedir. Bununla birlikte, bütün çal›flmalar NOS inhibisyonunun alkolün etkilerini art›rd›¤›n› göstermemektedir. Itzhak ve Martin (2000), farelerde NOS inhibisyonunun etanole ba¤l› lokomotor duyarl›l›¤› engelledi¤ini bulmufllard›r. Bu çal›flmada, 7 gün süreyle 1,5 g/kg etanol uygulamas›, etanolün lokomotor uyar›c› etkilerinde kademeli bir art›fla yol açm›flt›r. Önceden 7-NI (25 mg/kg) verilmesi etanole duyarl›l›k yan›t›n›n ortaya ç›kmas›n› engellemifltir. Etanol çekilmesinden 1 ve 4 hafta sonra uygulanan yar›flmac› etanol enjeksiyonu, etanol duyarl›laflt›rmas›n›n uzun süreli oldu¤unu ve etanolle birlikte 7-NI verilmesinin etanol rekabetine verilen duyarl›l›k yan›t›n› zay›flatt›¤›n› gösterir. Bu çal›flmada önceden 7-NI (25 mg/kg) verilmesi etanole ba¤l› koflullanm›fl yer tercihini de tamamen durdurmufl, tek bafl›na 7-NI verilmesi ise ödüllendirici ya da kaç›nd›r›c› etki göstermemifltir. Baflka bir çal›flmada, Koros ve ark. (1999), etanolü ay›r›c› bir uyaran olarak kullanmaya e¤itilmifl s›çanlarda, hem seçici olmayan NOS inhibitörü L-NAME (10-540 mg/kg) hem de merkezi seçici NOS inhibitörü 7-NI’n›n (1080 mg/kg), etanolün yerini tutmad›¤›n› göstermifllerdir. Ayr›ca, bir NO öncülü olan Larginin (100-500 mg/kg) hem etanol uyar›s›n›n yerine geçememifl, hem de onu antagonize etmemifltir. Son olarak, Ikeda ve ark. (1999), 200 mM düzeyine kadar etanolün, farelerde, serebellum homojenat›nda NOS etkinli¤ini de¤ifltirmedi¤ini ya da serebellum granül hücre kültüründe NO üretimini de¤ifltirmedi¤ini bildirmifllerdir. Farenin korteks, striatum, hipokampus ve serebellum gibi çeflitli beyin bölgelerinde, akut (3 g/kg) ya da kronik (günde 3,3 g/kg; 3,5 gün) etanol uygulamas›ndan sonra NOS etkinli¤i kontRCHP 1:1 OCAK 2007 31 Nitrik Oksit: Alkol Kötüye Kullan›m› ve Ba¤›ml›l›¤›nda Olas› Yeni Bir Hedef rollere göre benzer düzeyde kalm›flt›r. Araflt›rmac›lar, nNOS’un etanole dirençli oldu¤unu ve etanolün nNOS’un kulland›¤›ndan baflka bir yolakla NO sistemini etkiledi¤ini ileri sürmüfllerdir. Sonuç olarak, alkolün akut ve kronik etkileri üzerinde NO ve NOS inhibisyonuna iliflkin bulgular çeliflkili olup; net saptamalar için daha fazla kontrollü çal›flma gerekmektedir. Alkole Tolerans Geliflmesinde Alkolün Rolü Khanna ve ark. (1993), s›çanlarda etanolün motor bozukluk yarat›c› etkilerine h›zl› tolerans geliflmesinde alkolün rolünü araflt›rm›fllard›r. Bir NOS inhibitörü olan L-NA, tiltplane testinde saptand›¤› biçimiyle, etanole karfl› geliflen h›zl› tolerans› engellemifltir. Ayr›ca, motor koordinasyonsuzlu¤a kendi bafl›na yol açmam›fl ve etanolün motor bozukluk yarat›c› etkisini güçlendirmemifltir. Bu nedenle, etanole karfl› geliflen h›zl› tolerans›n inhibisyonu, L-NA’n›n do¤rudan motor performans üzerindeki etkilerine atfedilemez. Böylece, Khanna ve ark.’›n verileri NO’nun s›çanlarda h›zl› tolerans geliflmesinde bir rolü olabilece¤ini düflündürebilir. Etanol Güçlendirmesi ve NO NOS inhibisyonu da benzer biçimde alkolün güçlendirici etkisini art›rabilir mi? Birçok araflt›rmac› NOS inhibitörlerinin alkol tercihi ve tüketilmesine etkisi üzerinde çal›flm›flt›r. Lallemand ve De Vitte (1997) kronik etanol tedavisiyle birlikte bir NOS inhibitörü olan L-NNA verilmesinin s›çanlarda yaklafl›k 40 gün sonra etanol tercihini azaltt›¤›n›, bunun aksine, L-NNA tek bafl›na verildi¤inde tercihte bir de¤iflikli¤e yol açmad›¤›n› bildirmifllerdir. Rezvani ve ark. (1995) NOS inhibisyonunun etanol tercih eden s›çanlarda etanol tüketimini zay›flatt›¤›n› bulmufltur. Ayr›ca, Uzbay ve ark. (1998a), 7-NI ile NOS inhibisyonunun yaln›z etanolle güçlenmifl yan›t› azaltmakla kalmay›p, sakkarinle güçlenmifl yan›t› da azaltt›¤›n› göstermifllerdir. NOS inhibisyonunun etanolle güçlendirilmifl yan›t› azaltt›¤›n› gösteren bu çal›flma (Uzbay ve ark. 1998a) NOS inhibitörlerinin kemirgenlerde besin al›m›n› azaltt›¤›n› gösteren çal›flmalarla 32 RCHP 1:1 OCAK 2007 uyumludur (Morley ve Flood, 1991; Squadrito ve ark. 1993). Böylelikle, NOS inhibisyonunun, etanolün güçlendirilmesi için seçici merkezi mekanizmalar yoluyla alkol tüketimini düzenledi¤i sonucunu ç›karmak için henüz erken oldu¤u söylenebilir. Alkol Ba¤›ml›l›¤›nda NO’nun Rolü Alkol çekilmesinde NO’nun rolünü araflt›ran ilk çal›flmay› Adams ve ark. (1995) yay›nlam›fllard›r. Bu çal›flmada alkol çekilmesinin hiperaktivite, tremor ve rijidite gibi davran›flsal belirtilerinin bir NOS inhibitörü olan L-NAME taraf›ndan inhibe edildi¤i ve bu belirtilerin bir NO donörü olan izosorbid dinitrat taraf›ndan güçlendirildi¤i gözlenerek, alkol çekilmesinin baz› davran›flsal yönlerinin a盤a ç›kmas›na NO’nun arac›l›k etti¤i varsay›m› ileri sürülmüfltür (Adams ve ark. 1995). Bu varsay›m, s›çanlarda NOS inhibitörlerinin alkol çekilme sendromu üzerindeki etkilerinin araflt›r›ld›¤› çal›flmalar›n bulgular›yla daha da do¤rulanm›flt›r (Lallemand ve De Witte, 1997; Uzbay ve ark. 1997; Uzbay ve ark. 2000). Laboratuvar›m›zda yap›lan bir çal›flmada (Uzbay ve ark. 1997) NOS’un seçici olmayan bir inhibitörü olan L-NAME’nin (30 ve 60 mg/kg, ip) ve 7-NI’n›n (50 ve 80 mg/kg, ip) s›çanlarda alkol çekilme sendromu üzerindeki etkileri araflt›r›lm›fl ve alkole ba¤›ml› s›çanlarda bu NOS inhibitörlerinin her ikisinin de lokomotor hiperaktivitede ve total alkol çekilme skorunda güçlü inhibitör etki gösterdikleri gözlenmifltir. L-NAME ile elde edilen bu gözlemler Adams ve ark.’n›n bulgular›n› do¤rulad›¤› için ve 7-NI’n›n da çal›flmada kullan›lm›fl olmas›yla sonuçlar genifllemifltir. Uzbay ve ark.’n›n (1997) çal›flmas›nda alkole fiziksel ba¤›ml›l›¤›n geliflti¤ini gösteren en güvenilir ve en aç›k belirtilerden biri olan iflitsel nöbetler üzerinde, NOS inhibitörlerinin inhibitör etki gösterdi¤i de bulunmufltur (Trzaskowska ve ark. 1989; Morriset ve ark. 1990). Ayr›ca, alkol çekilmesinin belirtileri üzerinde 7-NI’n›n anlaml› inhibitör etkileri, bir NO öncülü olan L-arginin tedavisiyle önlenmifl olup; bu bulgu, L-arginin fazlas› 7-NI ile enzim için yar›flaca¤›ndan, etkinin NOS arac›l›¤›yla gerçekleflti¤ini öngörmektedir. Belirtilmesi gereken ilginç bir nokta, s›çanlarda, NO öncülü argininin yüksek dozda alkol Uzbay çekilme belirtilerini zay›flatt›¤›d›r (Uzbay ve Erden, 2003). NO’nun alkol çekilme sendromuna arac›l›k etti¤i varsay›m› do¤ruysa, NO öncülü L-argininin de, NO donörleri gibi alkol çekilmesinin fliddetini art›rmas› gerekecektir. L-argininin alkol çekilmesi üzerindeki yararl› etkilerinin bir aç›klamas› metabolitler olabilir. Arginin metabolitleri de önemli biyolojik etkiler gösterebilir. Yak›n zamanda, dekarboksillenmifl arginin olan agmatinin çeflitli dokularda önemli bir biyolojik bileflik oldu¤u gösterilmifltir (Lortie ve ark. 1996; Blantz ve ark. 2000). Agmatin hem imidazole hem de alfa2-adrenerjik reseptörlerin tüm s›n›flar›na yüksek afiniteyle ba¤lan›r (Raasch ve ark. 2001). Agmatinin s›çan beyninde NOS’u engelledi¤i de öne sürülmüfltür (Abe ve ark. 2000). Ayr›ca, yak›n zamanl› bir çal›flmada, agmatinin s›çanlardaki kimi alkol çekilme belirtileri üzerinde bir miktar inhibitör etki yaratt›¤› da gösterilmifltir (Uzbay ve ark. 2000). L-argininin bir metaboliti olan agmatin, yüksek dozlarda L-argininin yararl› etkilerinin sorumlusu olabilir. Alkol çekilme sendromunda düflük doz L-argininin etkisizli¤i bu düflünceyi desteklemektedir. Alkol çekilme sendromu ve merkezi NO sistemi aras›ndaki etkileflime iliflkin bu davran›flsal gözlemler, bilinçli s›çan modelinde in vivo mikrodiyaliz tekni¤inin kullan›ld›¤› moleküler bir çal›flman›n bulgular›yla da dolayl› yoldan desteklenmektedir. Bu çal›flmada, L-NAME ön tedavisiyle erken dönem alkol çekilmesinin engellenmesi, s›çan striatumunda L-sitrülin düzeyini yükseltmifltir (Goren ve ark. 2001). ‹n vivo NO say›m› güç bir ifllemdir, çünkü molekülün kendisi çok tepkilidir ve yaflam döngüsü çok k›sad›r. Hücresel NO üretiminde arginin varl›¤›n›n h›z belirleyici faktörlerden biri oldu¤u bilinmektedir. Di¤er taraftan, L-argininden L-sitrülin ve NO ayn› miktarda üretildi¤i için, NO üretimini saptamak amac›yla hücre d›fl› L-sitrülin konsantrasyonu kullan›lm›flt›r (Bredt ve Snyder, 1992). Ayr›ca, L-sitrülin immünokimyas›n›n beyinde NOS etkinli¤ini saptamak için yararl› bir yöntem oldu¤u kan›tlanm›fl (Keilhoff ve ark. 2000) ve mikrodiyaliz kullanarak ekstraselüler L-sitrülin ölçümüyle, merkezi sinir sisteminde NO’nun kat›l›m› gösterilmifltir (Ohta ve ark. 1994). Alkol Çekilmesinde NO’nun Rolüne ‹liflkin Olas› Mekanizmalar NOS inhibitörleri alkol çekilmesini nas›l düzeltir? Olas›l›klardan biri, NO’nun glutamat sal›nmas›na ba¤l› olarak nöronlara kalsiyum giriflini art›rmas› ve bu olay›n NMDA reseptörlerinin uyar›lmas›yla sonuçlanmas›d›r. Opiat ba¤›ml›l›¤›na iliflkin bölümde de de¤inildi¤i gibi, NMDA reseptörlerinin uyar›lmas› nöronlara kalsiyum girifline neden olarak NOS aktivasyonuna (Garthwaite ve ark. 1989) ve NO oluflumuna yol açar (Garthwaite, 1991) (fiekil II). Uyar›c› aminoasitlerin afl›r› etkinli¤i sonucunda NO’nun alkole ba¤l› kronik nörotoksisiteye arac›l›k etti¤i öne sürülmüfltür (Lancaster, 1992). Alkol ba¤›ml›l›¤›n›n geliflmesinde uyar›c› amino asitlerin rol ald›¤› birçok çal›flmada aç›kça gösterilmifltir (Rossetti ve Carboni, 1995; Tsai ve ark. 1995; Davidson ve ark. 1995; Kotlinska ve ark. 1996; Thomas ve ark. 1998; Hardy ve ark. 1999). Ayr›ca, NMDA reseptörlerinin bloklanmas› nöbetler baflta olmak üzere s›çanlarda (Morriset ve ark. 1990; Danysz ve ark. 1992; Thomas ve ark. 1997; Erden ve ark. 1999) ve farelerde (Grant ve ark. 1990; Liljequist, 1991) alkol çekilme belirtilerini belirgin ölçüde azaltm›flt›r. Chandler ve ark. (1997), primer s›çan kortikal nöron kültürleriyle, alkole uzun süre maruz kalman›n eksitatör amino asit reseptör uyar›m› ve NO oluflumu üzerindeki etkilerini araflt›rm›fllard›r. Kortikal kültürlerin uzun süre alkole maruz kalmas›n›n, alkol yoklu¤unda NO oluflumunun uyar›lmas›n› güçlendirdi¤i bulunmufltur. Bu güçlendirme yaln›z NMDA reseptörleriyle birlikte efl zamanl› NO oluflumunda gözlenmifltir. Özet olarak, bu çal›flmalarda, alkole kronik olarak maruz kal›nd›ktan sonra NMDA reseptörüne ba¤l› NO uyar›m›n›n fazla çal›flmas›n›n alkol ba¤›ml›l›¤›na, alkol çekilmesine ve alkole ba¤l› beyin hasar›na neden oldu¤u düflünülmüfltür. NO’nun kronik alkol etkileri ve/veya eksitatör amino asitlerin afl›r› etkinli¤i sonucunda oluflan çekilme belirtilerini yürüttü¤ü varsay›m› laboratuvar›m›zda k›sa süre önce yap›lan bir çal›flmayla do¤rulanm›flt›r (Uzbay ve ark. 2004). Bu çal›flmada, kronik alkol tüketiminin ve alkol çekilmesinin cGMP düzeyi üzerindeRCHP 1:1 OCAK 2007 33 Nitrik Oksit: Alkol Kötüye Kullan›m› ve Ba¤›ml›l›¤›nda Olas› Yeni Bir Hedef ki olas› etkileri s›çan beyninde serebral korteks, striatum, hipokampus ve hipotalamusta araflt›r›lm›flt›r. cGMp düzeyleri alkol tüketiminin 14. ve 21. günlerinde korteks, striatum ve hipokampusta anlaml› ölçüde yükselmifl, ancak hipotalamusta anlaml› bir yükselme görülmemifltir. Alkol çekilmesinden 24 saat sonra hipokampustaki cGMP düzeyi hala anlaml› ölçüde yüksek bulunmufltur (fiekil III). Bu sonuçlara göre, serebral korteks, striatum ve özellikle hipokampusta cGMP düzeylerinin de¤iflmesinin, s›çanlarda alkol ba¤›ml›l›¤› ve alkol çekilmesi mekanizmalar›na kat›ld›¤› öngörülmektedir. cGMP’nin MSS’deki birçok hücrede ikincil haberci oldu¤u varsay›l›r (Laychock, 1992). Bu güne dek yap›lan çal›flmalar›n ço¤unda cGMP oluflumunu katalizleyen çözünebilir guanilat siklaz›n (GC) beyinde NO taraf›ndan etkinlefltirildi¤i görülmüfltür (East ve Garthwaite, 1991; Garthwaite, 1991; Southam ve Garthwaite, 1991; Uzbay ve Oglesby, 2001). GC-cGMP ba¤›ml› bu yola¤›n, MSS’de NO etkilerinin bafll›ca etkinlefltiricisi oldu¤u düflünülmektedir. 34 RCHP 1:1 OCAK 2007 NO’nun dopaminerjik sistemle etkileflimi, alkol çekilmesinde NOS inhibitörlerinin etkilerini aç›klay›c› ek bir mekanizma olabilir. Beyin dopaminerjik sistemindeki de¤ifliklikler alkole ba¤l› fiziksel ba¤›ml›l›k ve alkol çekilmesiyle iliflkilidir (Blum ve ark. 1989; Koob, 1992; Samson ve Harris, 1992; Uzbay ve ark. 1994; Weiss ve ark. 1996; Koob ve LeMoal, 1997; Uzbay ve ark. 1998b). Ayr›ca, dopaminerjik bir agonist olan bromokriptin alkol çekilmesinin tedavisinde kullan›lmaktad›r (Borg ve Weinholdt, 1982; Sitland-Marken ve ark. 1990; Zernic ve ark. 1997). Bu etkilerde NO önemli olabilir, çünkü bu molekül merkezi dopaminerjik sistemi düzenler. Eksojen verilen NO s›çan endojen dopamin sal›m›n› uyar›r ve bu etki NOS inhibitörleriyle durdurulur (Hanbauer ve ark. 1992; Zhu ve Luo, 1992). Ancak, tüm çal›flmalar artan NO’nun dopamin transmisyonunda art›fla yol açaca¤›n› desteklememektedir. Yamada ve ark. (1995), L-NAME tedavisi uygulanan s›çanlarda, bir dopamin metaboliti olan, striatadaki 3,4-dihidroksifenilasetik asitin (DO- Uzbay kan›tlar henüz bu varsay›m› kuvvetle destekleyecek kadar yeterli de¤ildir. Laboratuvar›m›zda yürütülen iki deneysel çal›flman›n baz› ilginç bulgular› alkol, merkezi dopaminerjik sistem ve NOS inhibisyonu aras›nda bir etkileflim bulundu¤unu göstermektedir. Birinci çal›flmada, L-NAME ile NOS inhibisyonunun, s›çanlarda alkol çekilmesi s›ras›nda katatoniye zemin haz›rlad›¤› gözlenmifltir (Uzbay, 2001). Katatoni antidopaminerjik etkinlik gösteren davran›flsal bir belirtidir (Papeschi ve ark. 1976) ve kemirgenlerde alkol çekilme sendromunun bir belirtisi olarak da ortaya ç›kabilir (Majchrowicz, 1975; Uzbay ve Kayaalp, 1995). Bu çal›flmada, yüksek dozlarda (>100 mg/kg) L-NAME katatoniyi haz›rlam›fl olsa da, alkol ba¤›ml›s› olmayan s›çanlarda bu dozlar katatoniye neden olmam›flt›r. Bu gözlem, L-NAME’nin katatoni haz›rlay›c› etkisinin alkol çekilmesine özgü oldu¤unu aç›kça göstermektedir. Ancak, L-NAME’nin katatoni haz›rlay›c› etkisi, bir NO öncülü olan L-arginin ön tedavisiyle engellenememifltir. Sonuç olarak, LNAME ve L-arginin-NO yolaklar› aras›nda güçlü bir iliflki oldu¤unu söylemek zordur. Alkol çekilmesinde L-NAME’nin katatoni haz›rlay›c› etkisini aç›klayabilmek için ileri çal›flmalar gereklidir. PAC) anlaml› ölçüde yükseldi¤ini göstermifltir. Bu nedenle, NOS inhibisyonunun merkezi dopamin döngüsünde alkol ba¤›ml›l›¤›yla iliflkilendirilebilecek anlaml› de¤iflikliklere yol açt›¤› düflünülebilir; öte yandan, deneysel Dopamin D2 reseptörlerinin ödül mekanizmas›yla iliflkisi göz önünde bulundurulursa, alkol ba¤›ml›l›¤›nda özgül öneme sahip olduklar› görülür. K›sa süre önce gerçeklefltirilen baz› çal›flmalarda, dopamin D2 reseptörlerindeki genetik alt yap›n›n da, özellikle alkol ba¤›ml›l›¤›nda dopamin ba¤lama kapasitesindeki yetersizlikle iliflkili olabilece¤i belirtilmifltir (Comings ve Blum, 2000; Bowirrat ve Oscar-Berman, 2005). Alkol etkisiyle dopaminerjik reseptör agonistleri ve NOS inhibitörleri aras›ndaki etkileflimi araflt›ran baflka bir ilginç çal›flma da Uzbay ve Kayir (2003) taraf›ndan yay›mlanm›flt›r. Bu çal›flmada, nitrik oksit sentaz inhibitörü L-NAME, bromokriptin, kuinpirol ve 7-OH-DPAT, dopamin reseptör agonistleri ve dopamin agonistleriyle L-NAME kombinasyonlar›n›n farelerde etanole ba¤l› lokomotor aktivite üzerindeki etkileri araflt›r›lm›flt›r. Bromokriptin ve kuinpirol L-NAME’nin inhibitör etkilerini anlaml› ölçüde ve doza ba¤›ml› olarak güçRCHP 1:1 OCAK 2007 35 Nitrik Oksit: Alkol Kötüye Kullan›m› ve Ba¤›ml›l›¤›nda Olas› Yeni Bir Hedef Sonuçlar r›n farmakokinetiklerine, etkili plazma konsantrasyon aral›klar›na ya da uzun dönem yan etkilerine iliflkin bilgilerimiz k›s›tl›d›r. L-NAME ve L-NIO gibi baz› NOS inhibitörlerinin kan bas›nc›n› yükseltici etkileri vard›r (Vaupel ve ark. 1995). ‹laç flirketlerinin de bu alana pek ilgilerinin olmad›¤› izlenmektedir. Ancak, bu k›s›tl›l›klar d›fl›nda, birçok çal›flman›n bulgular› NMDA reseptör aktivasyonunun kalsiyuma ba¤›ml› NOS aktivasyonuna yol açt›¤›n› ve NO yap›m›n› art›rd›¤›n› öngörmektedir (flekil II); bunun alkole fiziksel ba¤›ml›l›¤›n geliflmesinde önemli bir rolü bulunmaktad›r. Sonuç olarak, bugüne kadar yap›lan deneysel çal›flmalar›n alkol kötüye kullan›m› ve ba¤›ml›l›¤›nda NO’nun rolünü desteklemesi flafl›rt›c› de¤ildir. Özet olarak NO’nun, alkolün akut ya da kronik etkileri üzerindeki kesin olarak düzenleyici rolüne iliflkin veriler çeliflkilidir ve bu verilerin yorumlanmas› güçtür. Bunun aksine, NOS inhibitörleri ve alkol çekilmesine iliflkin veriler uyumludur ve kemirgenlerde NOS inhibisyonunun alkol çekilmesini engelledi¤ini gösterir. Ancak, ba¤›ml›l›kta NO’nun rolünün belirlenmesinde çeflitli faktörlerin k›s›tl› etkisi bulunmaktad›r. Bugüne kadar, beyinde NO için özgül bir ba¤lanma yeri saptanmam›flt›r. Ayr›ca, beyinde NO’nun rolünün araflt›r›lmas› özgül bir nöral antagonist taraf›ndan engellenmifltir. Son olarak, çok say›da NOS inhibitörü saptanm›fl olsa da, bunla- NO’nun etkisinin özgül niteliklerini nas›l iletti¤i ve bunun kötüye kullan›lan ilaçlarda davran›flsal etkilere nas›l dönüfltürüldü¤ü kilit sorulard›r. Bu sorulara net yan›tlar verebilmek için, NOS inhibitörlerinin madde çekilme sendromlar›ndaki davran›flsal belirtileri zay›flatt›¤›n› gösteren bulgular› do¤rulayan ve destekleyen baflka birçok çal›flmaya gerek vard›r (bu çal›flmalar›n bir özeti için bkz. Tablo I). Örne¤in, burada gözden geçirilen bulgular NOS inhibitörlerinin alkol çekilmesinin birçok belirtisini engelledi¤ini göstermektedir. Ortaya iki olas›l›k ç›kmaktad›r. Birincisi, bu etkinin kötüye kullan›lan ilac›n moleküler etkilerinden tamamen ba¤›ms›z oldu¤udur. lendirmifl; 7-OH-DPAT ayn› etkiyi göstermemifltir. Bulgular, presinaptik D2/D3 otoreseptörlerinin farelerde etanole ba¤l› lokomotor aktivite üzerinde belirgin bir etkisi olabilece¤ini ve presinaptik dopamin D2 reseptörleriyle etkileflimlerinin etanole ba¤l› hiperaktivitede L-NAME’nin inhibitör etkilerinden sorumlu olabilece¤ini düflündürmektedir. Bu çal›flman›n bulgular› dopaminerjik D2 reseptörleri ve NOS inhibitör ilaçlar› aras›ndaki bir etkileflimi gösterdi¤i için önem tafl›sa da, sonuçlar›n NOS inhibitör ajanlar›n›n dopaminerjik reseptörlere ba¤lanma afinitesinin araflt›r›ld›¤› çal›flmalar taraf›ndan desteklenmesi gereklidir. 36 RCHP 1:1 OCAK 2007 Uzbay Örne¤in epinefrin anafilaksiyi, belirtilerine neden olan moleküler olaylarla (antijen-antikor reaksiyonu) etkileflime girmeden engeller. Ayn› fenomen NOS inhibitörleri ve ilaç çekilmesindeki etkileri için de geçerli olabilir. ‹kinci olas›l›k, NO yap›m› çok fazla oldu¤u için, kötüye kullan›lan ilac›n çekilmesinin en az›ndan k›smen gerçeklefliyor oldu¤udur. En az›ndan, madde çekilme sendromlar› s›ras›nda NO üretiminin artmas› olas›l›¤›, fiziksel ba¤›ml›l›k geliflmesiyle NO aras›ndaki iliflkiyi do¤rulamak amac›yla, plazma ya da beyin dokusunda NO2/NO3 (NOx) ölçümü yap›larak test edilmelidir. Bu nedenle, k›sa süre önce yapt›¤›m›z bir çal›flmada alkol ba¤›ml›s› 40 erkek hastan›n alkol çekilmesi s›ras›ndaki serum NOx düzeyleri ölçüldü ve bulgular 14 sa¤l›kl› kontrolle karfl›laflt›r›ld› (Yüksel ve ark. 2005). Bu çal›flmada alkol ba¤›ml›s› hastalarda sa¤l›kl› kont- rollere k›yasla, alkol çekilmesi s›ras›nda serum NOx düzeyinin ve lipid peroksidasyonunun anlaml› ölçüde yükseldi¤i gözlendi. Bu sonuç baz› k›s›tlamalara ra¤men, NO’nun alkol kötüye kullan›m› ve çekilme sendromuyla iliflkili olabilece¤ini öngören ilk klinik kan›tt›. Ancak, NO ilk kez vasküler tonusu düzenleyen bir ajan olarak tan›mlanm›fl (Furchgot ve Vanhoutte, 1989) ve kronik alkol tüketiminin beyinde oldu¤u gibi damarlarda da lipid peroksidasyonunda ve NOx düzeylerinde yükselmeye neden olabilece¤i bildirilmifltir (Zima ve ark. 2001). Yani, kronik alkol kullan›m›na ba¤l› olarak damarlarda oluflan hasar da çal›flmam›zda NOx ve MDA düzeylerinin artmas›na yol açm›fl olabilir. Bu nedenle merkezi NO’nun alkole fiziksel ba¤›ml›l›k geliflmesindeki rolünü tam olarak anlamam›z için ileri çal›flmalar gerekmektedir. KAYNAKLAR Abe K, Abe Y, Saito H. Agmatine suppresses nitric oxide production in microglia. Brain Res 2000; 872: 141-148. Adams ML, Meyer EL, Sewing BN, Cicero TJ. Effects of nitric oxide-related agents on alcohol narcosis. Alcohol Clin Exp Res 1994; 18: 969975. Neurosci Biobehav Rev 1993; 17: 373-384. Calapai G, Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, Compo GM, Cilia M, Caputi AP. Evidence that nitric oxide modulates drinking behavior. Neuropharmacology 1992; 31: 761-764. Adams ML, Sewing BN, Chen J, Meyer ER, Cicero TJ. Nitric oxide-related agents alter alcohol withdrawal in male rats. Alcohol Clin Exp Res 1995; 19: 195-199. Chandler LJ, Sutton G, Norwood D, Sumners C, Crews FT. Chronic ethanol increases Nmethyl-D-aspartate–stimulated nitric oxide formation but not receptor density in cultured cortical neurons. Mol Pharmacol 1997; 51: 733-740. Blantz RC, Satriano J, Gabbai F, Kelly C. Biological effects of arginine metabolites. Acta Physiol Scand 2000; 168: 21-25. Comings DE, Blum K. Reward deficiency syndrome: genetic aspects of behavioral disorders. Prog Brain Res 2000; 126: 325-341 Blum K, Briggs AH, Trachtenberg MC. Ethanol ingestive behavior as a function central transmission. Experientia 1989; 45: 444-452. Danysz W, Dyr W, Jankowska E, Glazewski S, Kostowski W. The involvement of NMDA receptors in acute and chronic effects of ethanol. Alcohol Clin Exp Res 1992; 16: 499-504. Borg F, Weinholdt T. Bromocriptine in the treatment of the ethanol withdrawal syndrome. Acta Psychiat Scand 1982; 65: 101-111. Bowirrat A, Oscar-Berman M. Relationship between dopaminergic neurotransmission, alcoholism, and reward deficiency syndrome. Am J Med Genet 2005; 132B: 29-37. Bredt DS, Snyder SH. Nitric oxide, a novel neuronal messenger. Neuron 1992; 8: 3-11. Bruhwyler J, Chleide E, Liégeois JF, Carreer F. Nitric oxide: a new messenger in the brain. Davidson M, Shanley B, Wilce P. Increased NMDA-induced excitability during ethanol withdrawal: a behavioural and histological study. Brain Res 1995; 674: 91-96. Dawson VL, Dawson M. Physiological and toxicological actions of nitric oxide in the central nervous system. Adv Pharmacol 1995; 34: 32342. East SJ, Garthwaite J. NMDA receptor activation in rat hippocampus induces cyclic GMP formation through the L-arginine-nitric oxide RCHP 1:1 OCAK 2007 37 Nitrik Oksit: Alkol Kötüye Kullan›m› ve Ba¤›ml›l›¤›nda Olas› Yeni Bir Hedef pathway. Neurosci Lett 1991; 123: 17-19. Eliasson MJ, Huang Z, Ferrante RJ, Sasamata M, Molliver ME, Snyder SH, Moskowitz MA. Neuronal nitric oxide synthase activation and peroxynitrite formation in ischemic stroke linked to neural damage. J Neurosci 1999; 19: 5910-5918. Keilhoff G, Reiser M, Stanarius A, Aoki E, Wolf G. Citrulline immunohistochemistry for demonstration of NOS activity in vivo and in vitro. Nitric Oxide 2000; 4: 343-353. Erden BF, Ozdemirci S, Yildiran G, Utkan T, Gacar N, Ulak G. Dextromethorphan attenuates ethanol withdrawal syndrome in rats. Pharmacol Biochem Behav 1999; 62: 537-541. Khanna JM, Morato GS, Shah G, Chau A, Kalant H. Inhibition of nitric oxide synthesis impairs rapid tolerance to ethanol. Brain Res Bull 1993; 32: 43-47. Forstermann U, Gorsky LD, Pollock JS, Schmidt HH, Heller M, Murad F. Regional distribution of EDRF/NO-synthesizing enzyme(s) in rat brain. Biochem Biophys Res Commun 1990; 168: 727-32. Knowles RG, Palacios M, Palmer RM, Moncada S. Formation of nitric oxide from Larginine in the central nervous system: A transduction mechanism for stimulation of the soluble guanylate cyclase. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 5119-5162. Furchgott RF, Vanhoutte PM. Endotheliumderived relaxing and contracting factors. FASEB J 1989; 3: 2007-2018. Garthwaite J, Garthwaite G, Palmer RM, Moncada S. NMDA receptor activation induces nitric oxide synthesis from arginine in rat brain slices. Eur J Pharmacol 1989; 172: 413-416. Gören MZ, Ar›c›o¤lu-Kartal F, Yurdun T, Uzbay I.T. Investigation of extracellular L-citrulline concentration in the striatum during alcohol withdrawal in rats. Neurochem Res 2001; 26: 1327-1333. Grant KA, Valverius P, Hudspith M, Tabakoff B. Ethanol withdrawal seizures and the NMDA receptor complex. Eur J Pharmacol 1990; 17: 289-296. Hanbauer I, Wink D, Osawa Y, Edelman GM, Gally JA. Role of nitric oxide in NMDAevoked release of [3H]-dopamine from striatal slices. Neuroreport 1992; 3: 409-412. Hardy PA, Chen W, Wilce PA. Chronic ethanol exposure and withdrawal influence NMDA receptor subunit and splice variant mRNA expression in the rat cerebral cortex. Brain Res 1999; 819: 33-39. Hoffman M. A new role for gases: Neurotransmission. Science 1991; 252: 1788. 38 Kaputlu I, Uzbay IT. L-NAME inhibits pentylenetetrazole and strychinine-induced seizures in mice. Brain Res 1997; 753: 98-101. Knych ET. Ethanol inhibits non-adrenergic non-cholinergic neurotransmission in the anococcygeus muscle of the rat. Alcohol Clin Exp Res 1994; 18: 566-570. Koob GF. Drugs abuse: anatomy, pharmacology and function of reward pathways. Trends Pharmacol Sci 1992; 13: 177-184. Koob GF, Le Moal M. Drug abuse: hedonic homeostatic dysregulation. Science 1997; 278: 52-58. Koros E, Kostowsi W, Bienkowski P. Discriminative stimulus properties of ethanol in rats: Studies on the role of nitric oxide. Pharmacol Biochem Behav 1999; 62: 607-612. Kotlinska J, Liljequist S. Oral administration of glycine and polyamine receptor antagonists blocks ethanol withdrawal seizures. Psychopharmacology 1996; 127: 238-244. Lallemand F, De Witte P. L-NNA decreases cortical vascularization, alcohol preference and withdrawal in alcoholic rats. Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 753-761. Lancaster FE. Alcohol, nitric oxide, and neurotoxicity: Is there a connection? A review. Alcohol Clin Exp Res 1992; 16: 539-541. Ikeda M, Komiyama T, Sato I, Himi T, Murota S-I. Neuronal nitric oxide synthase resistant to ethanol. Life Sci 1999; 64: 1623-1630. Laychock SG. Receptor signal transduction mechanisms. In: Smith CM, Reynard AM, (Eds), Textbook of Pharmacology. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1992; pp 171-182. Itzhak Y, Martin JL. Blockade of alcoholinduced locomotor sensitization and conditioned place preference in DBA mice by 7nitroindazole. Brain Res 2000; 858: 402-407. Liljequist S. The competitive NMDA receptor antagonist, CGP 39551, inhibits ethanol withdrawal seizures. Eur J Pharmacol 1991; 192: 197-198. RCHP 1:1 OCAK 2007 Uzbay Lortie MJ, Novotny WF, Peterson OW, Vallon V, Malvey K, Mendonca M, Satriano J, Insel P, Thomson SC, Blantz RC. Agmatine, a bioactive metabolite of arginine. J Clin Invest 1996; 97: 413-420. Majchrowicz E. Induction of physical dependence upon ethanol and the associated behavioral changes in rats. Psychopharmacologia 1975; 43: 1993-1996. Moncada S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993; 329: 2002-2012. Moncada S, Higgs A, Furchgott R. XIV. International union of pharmacology nomenclature in nitric oxide research. Pharmacol Rev 1997; 49: 137-142. Moore PK, Oluyomi AU, Babbedge RC, Wallace P, Hart SL. L-NG-nitro arginine methyl ester exhibits antinociceptive activity in the mouse. Br J Pharmacol 1991; 102: 198-202. Moore PK, Wallace P, Gaffen Z, Hart SL, Babbedge RC. 7-nitro indazole, an inhibitor of nitric oxide synthase exhibits anti-nociceptive activity in the mouse without increasing blood pressure. Br J Pharmacol 1993; 108: 296-297. Morley JE, Flood JF. Evidence that nitric oxide modulates food intake in mice. Life Sci 1991; 49: 707-711. Morriset RA, Rezvani AH, Overstreet D, Janowsky DS, Wilson WA, Swartzwelder HS. MK-801 potently inhibits alcohol withdrawal seizures in rats. Eur J Pharmacol 1990; 176: 103-105. Nowicki JP, Duval D, Poignet H, Scatton B. Nitric oxide mediates neuronal death after focal cerebral ischemia in the mouse. Eur J Pharmacol 1991; 204: 339-340. Ogden JE, Moore P. Inhibition of nitric oxide synthase-potential for a novel class of therapeutic agent. Trends Biotechnol 1995; 13: 70-78. Ohta K, Shimazu K, Komatsumoto S, Araki N, Shibata M, Fukuuchi Y. Modification of striatal arginine and citrulline metabolism by nitric oxide synthase inhibitors. Neuroreport 1994; 5: 766-768. Papeschi R, Theiss P, Ayhan H. AMT catalepsy and hypokinesia: interaction with morphine and cocaine. Psychopharmacologia 1976; 46: 149-157. Persson MG, Gustavson LE. Ethanol can inhibit nitric oxide production. Eur J Pharmacol 1992; 224: 99-100. Quock R, Nguyen E. Possible involvement of nitric oxide in chlordiazaepoxide-induced anxiolysis in mice. Life Sci 1992; 51: PL255-260. Raasch W, Schäfer U, Chun J, Dominiak P. Biological significance of agmatine, an endogenous ligand at imidazoline binding sites. Br J Pharmacol 2001;133: 755-780. Rezvani AH, Grady DR, Peek AE, Pucilowski O. Inhibition of nitric oxide synthesis attenuates alcohol consumption in two strains of alcohol-preferring rats. Pharmacol Biochem Behav 1995; 50: 265-270. Rossetti Z, Carboni S. Ethanol withdrawal is associated with increased extracellular glutamate in the rat striatum. Eur J Pharmacol 1995; 283: 177-183. Samson HH, Harris RA. Neurobiology of alcohol abuse. Trends Pharmacol Sci 1992; 13: 206-211. Sitland-Marken P, Wells BG, Froeming JH, Chu C-C, Brown CS. Psychiatric applications of bromocriptine therapy. J Clin Psychiat 1990; 51: 68-82. Southam E, Garthwaite J. The nitric oxidcyclic GMP signalling pathway in rat brain. Neuropharmacology 1993; 32: 1267-1277. Snyder SH, Bredt DS. Nitric oxide as a neuronal messenger. Trends Pharmacol Sci 1991; 12: 125-128. Snyder SH. Nitric oxide: First in a new class of neurotransmitters. Science 1992; 257: 494-496. Squadrito F, Calapai G, Cucinotta D, Altavilla D, Zingarelli B, Ioculano M, Urna G, Sardella A, Campo GM, Caputi AP. Anorectic activity of NG-nitro-L-arginine, as inhibitor of brain nitric oxide synthase, in obese Zucker rats. Eur J Pharmacol 1993; 230: 125-128. Thomas JD, Weinert SP, Sharif S, Riley EP. MK-801 administration during ethanol withdrawal in neonatal rat pups attenuates ethanolinduced behavioral deficits. Alcohol Clin Exp Res 1997; 21: 1218-1225. Thomas MP, Monaghan DT, Morrisett RA. Evidence for a causative role of N-methyl-Daspartate receptors in an in vitro model of alcohol withdrawal hyperexcitability. J Pharmacol Exp Ther 1998; 287: 87-97. Trzaskowska E, Krzascik P, Stanizewska A, Pucilowski O, Kostowski W. On the relative importance of D1 vs. D2 dopaminergic receptors in the control of audiogenic seizures in RCHP 1:1 OCAK 2007 39 Nitrik Oksit: Alkol Kötüye Kullan›m› ve Ba¤›ml›l›¤›nda Olas› Yeni Bir Hedef ethanol withdrawn rats. Drug Alcohol Depend 1989; 24: 265-267. Naunyn-Schmi-Arch Pharmacol 2003; 367: 414-421. Tsai G, Gastfriend DR, Coyle JT. The glutamatergic basis of human alcoholism. Am J Psychiatry 1995; 152: 332-340. Uzbay IT, Çelik T, Ayd›n A, Kayir H, Tokgöz S, Bilgi C. Effects of chronic ethanol administration and ethanol withdrawal on cyclic guanosine 3’,5’-monophosphate (cGMP) levels in the rat barin. Drug Alcohol Depend 2004; 74: 55-59. Uzbay IT, Akarsu ES, Kayaalp SO. Effects of bromocriptine and haloperidol on ethanol withdrawal syndrome in rats. Pharmacol Biochem Behav 1994; 49: 969-974. Uzbay IT, Kayaalp SO. A modified liquid diet of chronic ethanol administration: validation by ethanol withdrawal syndrome in rats. Pharmacol Res 1995; 31: 37-42. Uzbay IT, Erden BF, Tapanyi¤it EE, Kayaalp SO. Nitric oxide synthase inhibition attenuates signs of ethanol withdrawal in rats. Life Sci 1997; 61: 2197-2209. Uzbay IT, Grewal JS, Wallis CJ, Dungan LF, Lal H. Nitric oxide synthase inhibition attenuates saccharin or ethanol reinforced responding in Long-Evans rats. Prog NeuroPsychopharmacol Biol Psychiat 1998a; 22: 1411-1423. Uzbay IT, Usanmaz SE, Tapanyi¤it EE, Aynacioglu S, Akarsu ES. Dopaminergic and serotonergic alterations in the rat brain during ethanol withdrawal: association with behavioral signs. Drug Alcohol Depend 1998b; 53: 39-47. Uzbay IT, Yeflilyurt Ö, Çelik T, Ergün H, Ifl›mer A. Effects of agmatine on ethanol withdrawal syndrome in rats. Behav Brain Res 2000; 107: 153-159. Uzbay IT. L-NAME precipitates catatonia during ethanol withdrawal in rats. Behav Brain Res 2001; 119: 71-76. Uzbay IT, Oglesby MW. Nitric oxide and substance dependence. Neurosci Biobehav Rev 2001; 25: 43-52. 40 Vassiljev V, Kalda A, Pokk P, Vali M, Zharkovsky A. The effects of the nitric oxide synthase inhibitor 7-nitroindazole on ethanol pharmacokinetics in rats after acute and chronic ethanol administration. Alcohol Alcohol 1998; 33: 609-615. Vaupel DB, Kimes AS, London ED. Nitric oxide synthase inhibitors. Preclinical studies of potential use for treatment of opioid withdrawal. Neuropsychopharmacology 1995; 13: 315322. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. Ethanol selfadministration re-stores withdrawal associated deficiencies in accumbal dopamine and 5hydroxytryptamine release in dependent rats. J Neurosci 1996; 16: 3474-3485. Yamada K, Noda Y, Nakayama S, Komori Y, Sugihara H, Hasegawa T, Nabeshima T. Role of nitric oxide in learning and memory and in monoamine metabolism in the rat brain. Br J Pharmacol 1995; 115: 852-858. Yuksel N, Uzbay IT, Karakilic H, Aki OE, Etik Ç, Erbafl D. Increased serum nitrite/nitrate (NOx) and malondialdehyde (MDA) levels during alcohol withdrawal in alcoholic patients. Pharmacopsychiatry 2005; 38: 95-96. Zernic G, Fabisch K, Fabisch H. Pharmacotherapy of alcohol dependence. Trends Pharmacol Sci 1997; 18: 229-231. Uzbay IT, Erden BF. Attenuation of ethanol withdrawal signs by high doses of L-arginine in rats. Alcohol Alcohol 2003; 38: 213-218. Zhu X, Luo L. Effect of nitroprusside (nitric oxide) on endogenous dopamine release from rat striatal slices. J Neurochem 1992; 59: 932935. Uzbay IT, Kayir H. Bromocriptine and quinpirole, but not 7-OH-DPAT or SKF 38393, potentiate the inhibitory effect of L-NAME on ethanol-induced locomotor activity in mice. Zima T, Fialova L, Mestek O, Janebova M, Crkovska J, Malbohan I Oxidative stress, metabolism of ethanol and alcohol-related diseases. J Biomed Sci 2001; 8: 59-70. RCHP 1:1 OCAK 2007 Kötü Genetik Miras: Klozapin Kullan›m› S›ras›nda Miyokard Enfarktüsü Dr. Füsun AKDEN‹Z* - Dr. Nabi ZORLU* Clozapine is a dibenzodiazepine with tricyclic structure. It has high affinity to D1-4 receptors. It’s also a potent antagonist of serotonergic and alfa-adrenergic receptors. It’s indicated in schizofrenia cases that cannot tolerate or do not respond to standard antipsychotic drug therapy. Resistant cases of schizoaffective disorder and bipolar disorder also responded well to clozapine treatment. However, it may cause severe and life threatening side effects such as agranulocytosis, seizures, pulmonary embolism, hiperglisemia, hepatitis, myocarditis, cardiomyopatia and sudden death. Patients’ general and family history must be taken into account before clozapine treatment. Cardiac complaints such as palpitation, chest pain and dyspnea, fever, leukocytosis and eosinophilia related to immune response, elevated serum CPK, LDH and AST indicating myocardial injury and electrocardiographic and echocardiographic changes must be monitored closely. Klozapin trisiklik yap›da dibenzodiazepindir. D1’den 4’e kadar dopaminerjik reseptörlere yüksek ba¤lanma profili gösterir. Ayr›ca, 5-HT2A serotonerjik ve alfa-adrenerjik reseptörlerin potent antagonistidir. Standart antipsikotik ilaç tedavisini tolere edemeyen veya yan›t vermeyen flizofrenik bozuklu¤u olgular›nda endikedir. Dirençli flizoaffektif ve bipolar bozuklu¤u olan olgular›n tedavisinde de iyi yan›t al›nm›flt›r. Ancak agranülositoz, epileptik nöbet, pulmoner emboli, hiperglisemi, hepatit ve kardiyovasküler yan etkileri (miyokardit, kardiyomiyopati, beklenmedik ani ölüm) ciddi ve yaflam› tehdit edicidir. Klozapin reçete edilirken hastan›n kiflisel ve ailesel ruhsal hastal›k ve genel t›bbi durumu göz önünde tutulmal›d›r. Klozapin kullanmaya bafllayan hastalarda çarp›nt›, gö¤üs a¤r›s›, dispne gibi kardiyak yak›nmalar›; immün yan›t ile ilgili atefl, lökositoz ve eosinofili gibi belirtileri; miyokard hasar›n› gösteren CK, LDH ve AST art›fl›n›; EKG ve EKO de¤iflikliklerini önemsemek gerekir. Girifl Klozapinin kardiyak etkileri ile ilgili çok say›da olgu sunumu, olgu serisi ve klinik çal›flma vard›r. Klozapin kullananlarda iskemik de¤ifliklikler, miyokard enfarktüsü, aritmi ve ani ölümler geliflti¤i ve klozapinin düflük oranda da olsa, ölümcül kardiyomiyopati ve miyokardite yol açt›¤›n›n gözlendi¤i öne sürül- mektedir (Merrill ve ark 2005, Wehmeier ve ark 2005). Kilo al›m› ve obesitenin, glukoz ve insülin hemostaz›nda bozulman›n ve lipid metabolizma bozukluklar›n› içeren metabolik bozukluklar›n, tip 2 diyabet, koroner arter hastal›klar› ve serebrovasküler hastal›klara yol açt›¤› saptanm›flt›r. Klozapinin yol açt›¤› obesite, diabetes mellitus, hipertansiyon ve hiperlipidemiye ba¤l› olarak da kardiyovasküler ris- * Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal›, ‹zmir Keywords Cerebrovascular diseases Clozapine Coronary artery diseases Type II diabetes Anahtar Kelimeler Klozapin Koroner arter hastal›klar› Serebrovasküler hastal›klar Tip 2 diyabet Kötü Genetik Miras: Klozapin Kullan›m› S›ras›nda Miyokard Enfarktüsü kin ve kardiyak mortalite riskinin artt›¤› belirtilmektedir. Bu yaz›da, ailesel yüklülü¤ü ve di¤er kardiovasküler risk etmenleri bulunan ve klozapin kullanan 40 yafl›ndaki bir olguda geliflen miyokard enfarktüsü ele al›nmaya ve tart›fl›lmaya çal›fl›lm›flt›r. Olgu Sunumu Hastan›n sosyodemografik verileri K›rk yafl›nda bayan hasta, boflanm›fl, ailesi ile yaflamakta ve hemflire olarak çal›flmaktad›r. Hastal›k öyküsü ‹lk ruhsal yak›nmalar› 1984 y›l›nda bafllam›flt›r. Ege Üniversitesi hastanesinde major depresif bozukluk tan›s›yla yat›r›lm›fl ve elektrokonvülsif tedavi ile iyileflmifltir. 1986 y›l›nda duygudurumuyla uyumsuz (al›nma ve kötülük görme sanr›lar› ile giden) manik dönem nedeniyle tekrar hastaneye yat›r›lm›fl ve koruyucu sa¤alt›m için lityum karbonat 900 mg/gün bafllanarak sürdürülmüfltür. 1987 y›l›nda yine manik bir dönem, 1988 y›l›nda hipomanik bir dönem ve sonras›nda major depresif dönem geçiren hasta, 1990’da major depresif dönem için eklenen imipramin 50 mg/gün tedavisi sonras›nda manik kayma yaflad›¤› için tekrar yat›r›larak tedavi edilmifltir. Koruyucu sa¤alt›m için lityum karbonata karbamazepin 800 mg/gün eklenmifltir. ‹laç uyumu kötü olan hasta Ocak 1991, Temmuz 1991, Ekim 1991 ve Mart 1992’de manik dönemler nedeniyle hastaneye yat›r›larak sa¤alt›lm›flt›r. 1992 ile 1996 y›llar› aras›ndaki kontrollerinde zaman zaman ›l›ml› depresif bulgular d›fl›nda yak›nmas› olmayan ve ilaç tedavisini düzenli kullanmayan hasta, 1996 y›l›nda manik dönem tan›s›yla tekrar yat›r›lm›fl ve koruyucu sa¤alt›ma yine lityum ve karbamazepin ile devam edilmifltir. 1996 y›l›nda evlenen hastan›n Haziran 1997’de kifliler aras› iliflkilerde ve kendine bak›mda azalma, konuflma miktar›nda yoksullaflma, kendi kendine konuflma, sald›rganl›k flikayetleri bafllam›fl ve tedavisine haloperidol 7.5 mg/gün eklenmifltir. Üç ayl›k lityum 1200 mg/gün, karbamazepin 800 mg/gün, haloperidol 7.5 mg/gün fleklindeki tedaviden k›smi yan›t al›nmas›, negatif bulgular›n›n devam etmesi, ilaç uyumunun bozuk olmas› nedeniyle haloperidol yerine 20 42 RCHP 1:1 OCAK 2007 günde bir flupentiksol depo ampul ve sülpirid 400 mg/gün tedavisine geçilmifltir. Ancak hastan›n negatif bulgular›n›n geçmemesi üzerine 1998 A¤ustos ay›nda flupentiksol depo ve sülpirid tedavisi kesilip, klozapin 100 mg/gün ve paroksetin 40 mg/gün bafllanm›fl, yeterli sonuç al›nd›ktan sonra paroksetin 1999’da kesilmifltir. Pozitif psikotik bulgu veya duygudurum bulgular›n›n olmad›¤›, ›l›ml› negatif bulgular›n bulundu¤u alt› y›ll›k bir dönemi takiben, 2004 A¤ustos ay›nda hastada irritabilite, mistik sanr›lar, psikomotor hareketlilik görülmesi üzerine klozapin 300 mg/gün’e yükseltilmifltir. Dört ay içinde tama yak›n iyilik hali gözlenen hasta, klozapin tedavisinin bafllad›¤› 1998 y›l›ndan 2005 y›l›na kadarki dönemde tedaviye uyum göstermifl ve hiç hastaneye yat›r›lmam›flt›r. May›s 2005’te yayg›n ön yüz akut miyokard enfarktüsü geçiren hastada klozapin tedavisi kesilerek risperidon 3 mg/gün bafllanm›flt›r. ‹zleminde duygudurum yak›nmalar› veya psikotik bulgular› olmam›fl, negatif bulgular devam etti¤i için sülpirid 100 mg/gün eklenmifltir. Hasta 1986 y›l›ndan beri flizoaffektif bozukluk, bipolar tip tan›s›yla Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal› Affektif Hastal›klar Biriminde izlenmektedir. Ailede ruhsal hastal›k öyküsü Hasta befl çocuklu ailenin ikinci çocu¤u olup, 61 yafl›ndaki annesinin flizofreni tan›s›yla izlendi¤i ve halen ketiyapin 200 mg/gün fleklinde tedavi ald›¤›, 36 ve 25 yafllar›ndaki iki erkek kardeflinin de flizofreni tan›s›yla izlendi¤i ve 29 yafl›ndaki erkek kardeflinde zeka gerili¤i oldu¤u ö¤renilmifltir. Hastan›n babas› ve 40 yafl›ndaki di¤er a¤abeyinde herhangi bir ruhsal hastal›k öyküsü tan›mlanmam›flt›r. Fiziksel hastal›k öyküsü Hastan›n May›s 2005 y›l›na kadar önemli bir bedensel hastal›¤› olmam›flt›r. Hastaneye yat›fllar› ve izlem s›ras›ndaki biyokimyasal incelemelerinde patolojik bir bulguya rastlanmam›flt›r. 1998 y›l›nda klozapin bafllanan hastan›n ayn› y›l içinde yap›lan tetkiklerinde total kolesterol 277 ve kan trigliserid düzeyi 502 saptanm›flt›r. Kardiyoloji konsültasyonunda Akdeniz - Zorlu hastaya diyet önerilmifltir. Hastan›n Ocak 2003’teki tetkiklerinde total kolesterol 275, trigliserid 358, açl›k kan flekeri 93 olarak saptanm›flt›r. Hastaya tekrar kardiyoloji konsültasyonu istenmifltir. Hastan›n 2005 May›s ay›na kadar yap›lan tetkiklerinde kolesterol ve trigliserid yüksekli¤i devam etmifl, açl›k kan flekeri ise normal s›n›rlarda seyretmifltir. Hipertansiyon öyküsü bulunmayan hastan›n Mart 2005’de klini¤imizde yap›lan ölçümlerinde vücut a¤›rl›¤› 74 kg, bel çevresi 90 cm, kalça çevresi 106 cm olarak saptanm›flt›r. Beden kütle indeksi (BK‹) 30.8’dir. Öncesinde kardiyak kökenli flikayetleri bulunmayan hasta May›s 2005’te yayg›n ön yüz miyokard enfarktüsü tan›s›yla bir hafta kardiyoloji yo¤un bak›m klini¤inde yat›r›larak tedavi görmüfltür. Yap›lan koroner anjiografisinde ön inen koroner damarda %70-80 trombüs saptanm›fl ve stent tak›lm›flt›r. Kan tetkiklerinde total kolesterol 239, trigliserid 329, HDL-kolesterol 44 ve LDL-kolesterol 123 saptanm›flt›r. Erken yaflta miyokard infarktüsü etiyolojisini ayd›nlatmak için yap›lan ileri tetkiklerinde ise anti-nükleer antikor, anti-DNA antikor, anti-kardiolipin Ig G, anti-kardiolipin Ig M negatif olarak saptanm›flt›r. Ramipril 2.5 mg/gün, atorvastatin 40 mg/gün, klopidogrel 75 mg/gün, asetil salisilik asit 100 mg/gün tedavisi bafllanarak kardiyoloji klini¤inden taburcu edilmifltir. Ailede fiziksel hastal›k öyküsü Hastan›n 67 yafl›ndaki babas›n›n befl y›ld›r diabetes mellitus ve hipertansiyon tan›s›yla izlendi¤i, 40 yafl›ndaki a¤abeyinin iki y›l önce akut miyokard enfarktüsü geçirdi¤i ve yap›lan tetkiklerinde hiperlipidemi d›fl›nda kardiyovasküler risk etkeni saptanmad›¤› ö¤renilmifltir. Tart›flma Son y›llar›n en önemli tart›flma konular›ndan birisi, ruhsal bozukluklarla ba¤lant›l› metabolik bozukluklard›r. Bunlar aras›nda kilo al›m› ve obesite, glukoz ve insülin hemostaz›nda bozulma ve lipid metabolizma bozukluklar› öncelikle akla gelmektedir. Metabolik bozukluklar›n tip 2 diyabet, koroner arter hastal›klar› ve serebrovasküler hastal›klara yol açt›¤› ileri sürülmüfltür. Aile öyküleri ve genetik verilere göre hem ruhsal bozukluklar hem de metabolik bozukluklar poligenik ve heterojeniktirler. Ruhsal bozukluklar›n sa¤alt›m›nda kullan›lan kimi ilaçlar da bu birliktelik riskini art›rmaktad›r. Kilo al›m› ve abdominal obesite Pek çok çal›flmada psikotik bozukluklar› olan bireylerin genel popülasyona göre daha kilolu (beden kütle indeksi ≥25 kg/m2) ve hatta obez (BK‹ >30) oldu¤u görülmüfltür (Melkersson ve ark. 2004). Obesiteye s›k raslanmas›n›n nedenleri aras›nda afl›r› yemek yeme, diyete uymama, fizik aktivitenin az olmas› ve ifltah art›fl› yapan ilaç kullan›m› yer almaktad›r. Farmakolojik tedavi d›fl›nda tan›, yafl, cinsiyet, etnik köken, sigara kullan›m› veya bazal BK‹ ve tedavi ile ba¤lant›l› olarak ifltah art›fl›, ilac›n dozu ve süresi kilo al›m›nda etkilidir. Kad›nlar daha fazla kilo al›rlar ve kilo art›fl›n›n yan etkilerine daha duyarl›d›rlar (Müller ve ark. 2004). Psikotrop ilaçlar›n pek ço¤u kilo art›fl›na neden olmaktad›r. Bu ilaçlar›n bafl›nda antipsikotikler, antidepresanlar (baflta trisiklikler olmak üzere), lityum ve valproat gelmektedir. En fazla kilo al›m›na yol açan psikotrop ilaçlar klozapin, olanzapin, tiyoridazin, lityum ve valproatt›r. Bu ilaçlar ilk aydan itibaren h›zla kilo art›fl›na neden olmakta ve bir y›l içinde kilo al›m› plato düzeyine ulaflmaktad›r. ‹laç bafllanmas› ile birlikte ilk 10 hafta içinde 0.5 ile 5.0 kg aras›nda kilo art›fllar› oldu¤u görülmüfltür (Lieberman, 2004). Özellikle antipsikotikler toplam viseral ya¤ kütlesinin ve intrahepatik ya¤›n art›fl›na yol açmakta (ADA, 2004), abdominal ya¤›n tüm beden ya¤›na oran› artt›kça sa¤l›k daha çok risk alt›na girmektedir. Bilgisayarl› tomografi gibi pahal› ölçümlerle viseral ya¤lanmay› saptamak yerine, daha kaba bir ölçüm olan bel çevresi ölçümü kullan›lmaktad›r. Bel çevresinin viseral ya¤lanma ile paralel oldu¤u gösterilmifltir. Bel çevresi ölçümünde kad›nlarda ≤88 cm, erkeklerde <102 cm normal olarak kabul edilmektedir (Müller ve ark. 2004). Obesite ve özellikle abdominal obesitenin tip 2 diyabet, hipertansiyon, koroner arter hastal›¤›, RCHP 1:1 OCAK 2007 43 Kötü Genetik Miras: Klozapin Kullan›m› S›ras›nda Miyokard Enfarktüsü serebrovasküler hastal›klar, safra kesesi tafl›, osteoartrit, uyku apnesi, infertilite, adet düzensizlikleri ve kanser (safra kesesi, kolon, endometrium, meme, prostat) için risk oluflturdu¤u bildirilmifltir (Müller ve ark, 2004). Kilo al›m› metabolik bozukluklar› tetikler. A¤›r ruhsal bozuklu¤u olanlar›n kendilerine bak›mlar› kötü ve genel t›bbi durumlar› ile ilgilenmeleri yetersiz oldu¤u için risk daha da artmaktad›r. Kardiyovasküler hastal›k için en önemli risk etkenlerinden biri olan sigara kullan›m› da ruhsal bozuklu¤u olanlarda daha s›kt›r. Hiperlipidemi 1972’de, klorpromazine ba¤l› olarak kan lipidlerinde art›fl bildirildi¤inden bu yana, antipsikotik kullananlarda total serum kolesterol ve özellikle de trigliserid düzeylerinde yükselme olabilece¤i bilinmektedir. Antipsikotikler içinde klozapin ve olanzapin ile ilgili veriler daha belirgindir (Melkersson ve ark. 2004). ‹laçlar›n hangi mekanizmalarla hiperlipidemiye yol açt›¤› tart›flma konusudur. Kilo al›m› ve obesite hiperlipidemi olas›l›¤›n› art›r›r. Kilo al›m› ile beraber leptin sal›n›m› ve ya¤ dokusu da artar, periferik ya¤ dokusu artt›kça da leptin düzeyleri artar. ‹laçlar›n m› yoksa ya¤ kütlesi fazlal›¤›n›n m› leptin yüksekli¤ine yol açt›¤› tam olarak bilinmemektedir. Psikotik bozuklu¤u olan bireylerin diyete uyumlar› kötüdür ve yeterli egzersiz yapmamaktad›rlar. Hiperlipidemi ço¤unlukla sessiz ve sinsi seyretmekte, ancak trigliserid düzeyleri 500 mg/dl üzerine ç›kt›¤› zaman akut pankreatit ile kendini göstermektedir (Meyer ve Koro, 2004). Son y›llarda s›kça sözü edilen metabolik sendrom ölçütlerinden ikisi kan lipid düzeyleri ile iliflkilidir. Metabolik sendrom ölçütleri flöyledir: 1) Abdominal obesite (kar›n çevresi kad›nlarda 88 cm ve erkeklerde 102 cm’nin üzeri); 2) Serum trigliserid düzeyi yüksekli¤i (150 mg/dl ve üzeri); 3) Serum HDL düzeyi düflüklü¤ü (kad›nlarda 50 mg/dl, erkeklerde 40 mg/dl ve alt›); 4) Hipertansiyon (arteriyel kan bas›nc› 130/85 mmHg ve üzeri) ve 5) Açl›k kan flekerinin 110 mg/dl ve üzerinde olmas›. Metabolik sendromun varl›¤› kardiyovasküler mortalite riskini art›rmaktad›r (Expert Panel, 2001). 44 RCHP 1:1 OCAK 2007 Kardiyak yan etkiler Klozapinin kardiyak etkileri ile ilgili çok say›da olgu sunumu, olgu serisi ve klinik çal›flma vard›r ve düflük oranda da olsa, ölümcül kardiyomiyopati ve miyokardite yol açt›¤› gözlenmifltir (Merrill ve ark. 2005, Wehmeier ve ark. 2005). Miyokardit miyokard›n enflamasyonudur. Akut ya da kronik geliflebilir. Asemptomatik ya da fulminan kalp yetmezli¤ine yol açabildi¤i belirtilen klozapin ile ba¤lant›l› miyokardit olgusu, ilk kez 1980 y›l›nda bildirilmifl ve 1999 y›l›na kadar bu konu sessiz kalm›flt›r. Klozapinin normal populasyona göre 17 ile 323 kat daha fazla miyokardite ve 14 ile 161 kat daha fazla ölüme yol açt›¤› ileri sürülmüfltür. ‹lac› piyasaya ç›karan firma 2002 y›l›nda klozapinin prospektüslerine konu ile ilgili uyar› eklemifltir. (Merrill ve ark. 2005, Wehmeier ve ark. 2005). Miyokarditin afl›r› duyarl›l›k sonucu geliflti¤i ya da alerjik oldu¤u düflünülmektedir, çünkü periferik kanda eosinofil say›m›nda art›fl saptanm›flt›r. Bildirilen olgularda klozapin kullan›m süresi ortalama 3 haftad›r. Özellikle tedavinin bafl›nda agresif olarak klozapin dozu h›zla yükseltilirse, klozapinin direkt olarak kardiyotoksik etki ortaya ç›kard›¤› ileri sürülmektedir. Kardiyotoksik etkiden klozapinin muskarinik 2 reseptörlerini bloke etmesi ve ozonun tetikledi¤i kolinerjik reseptör ifllev bozuklu¤u sorumlu tutulmaktad›r (Merrill ve ark. 2005, Wehmeier ve ark. 2005). Klozapinin kardiyomiyopatiye de yol açt›¤› bildirilmifltir. En s›k dilate kardiyomiyopati saptanm›flt›r. Dilate kardiyomiyopati ventrikül dilatasyonu ve kalp kas› kas›lmas›n›n bozulmas› ile karakterize olup konjestif kalp yetmezli¤i bulgular› klinik tabloya efllik eder. Klozapin tedavisinin 2. haftas› ile 7. y›l› aras›nda ortaya ç›kt›¤›, ortalama ç›k›fl süresinin 9 ay oldu¤u bildirilmektedir. Olgular›n %80’i erkek ve yine %80’i 50 yafl›n alt›nda, klozapin dozu 200 ile 500 mg/gün aras›ndad›r. Olgular›n %50’sinde kardiyomiyopatiye yol açabilecek baflka bir etken saptanamam›flt›r. Kardiyomiyopatinin oluflumu ile ilgili iki varsay›m vard›r: birincisi klozapinin kardiyotoksik bir ajan oldu¤u ve serbest radikallere ba¤l› miyo- Akdeniz - Zorlu kard hasar› oluflturdu¤u; ikinicisi ise, geliflen miyokarditin kardiyomiyopatiye yol açt›¤›d›r. Miyokardit, kardiyomiyopati ve perikardit olgular› d›fl›nda özgül olmayan EKG de¤ifliklikleri de görülmüfltür (Merrill ve ark. 2005, Wehmeier ve ark. 2005). Klozapin kullananlarda iskemik de¤ifliklikler, miyokard enfarktüsü, aritmi ve ani ölümler bildirilmifltir. Ani ölümlerin QTc uzamas›na ba¤l› olabilece¤i ileri sürülmüfltür. QTc uzamas› torsades de pointes’e (TdP) yol açar. TdP polimorfik ventriküler aritmidir; ventrikül fibrilasyonu ve ölüme yol açar. Klozapin kullananlarda di¤er antipsikotikleri kullananlara göre ani ölüm %0.7 ile 2.5 kat daha fazla görülmüfltür. Miyokardit, parasempatik aktivitenin düflmesi ve kalp h›z› de¤iflkenli¤inin azalmas›, pulmoner emboli ve diyabetik ketoasidoz, klozapin kullan›m›na ba¤l› ani ölümden sorumlu olabilecek di¤er etmenler olarak gösterilmektedir (Merrill ve ark. 2005). Klozapini 10 y›ld›r kullanan hastalarla yap›lan bir izlem çal›flmas›nda, ilac›n yol açt›¤› obesite, diabetes mellitus, hipertansiyon ve hiperlipidemiye ba¤l› olarak kardiyak mortalite riskinin artt›¤› saptanm›fl ve kardiyovasküler hastal›k riski %9 bulunmufltur (Hendersdon ve ark. 2005). Klozapin taflikardi, hipotansiyon, hipertansiyon ve kalp h›z› de¤iflkenli¤inde azalmaya yol açmakta, kilo al›m›, trigliserid düzeylerinde yükselme ve diyabet riski de kardiyovasküler riski art›rmaktad›r. Olgudaki risk etkenleri Koroner hastal›klarda mortalitenin %70’i hipertansiyon, hiperlipidemi, sigara kullan›m› ve diabetes mellitusa ba¤l›d›r. Psikotik bozuklu¤u olanlarda risk iki kat›d›r (Davidson ve ark 2001). Bu olgudaki hastan›n kardiyovasküler risk etkenlerine bak›ld›¤›nda abdominal obesitesinin varl›¤› (kar›n çevresi 90 cm’dir) kardiyak olaydan önceki beden kütle indeksinin 30.8 kg/m2 olmas›, yani hastan›n obez olmas›, kardiyak olay öncesi son kan tetkiklerinde total kolesterolün yüksek (275 mg/dl) ve trigliserit düzeyinin çok yüksek (358 mg/dl) saptanmas› göze çarpmaktad›r. Kan lipidleri yüksek bulundu¤u için kardiyoloji konsültasyonu istenmifl, sadece diyet önerilmifltir. Hastan›n diyete ne kadar uydu¤u bilinmemektedir. Ayr›ca klozapin kullanmaya bafllamadan önce de kilolu oluflu ve abdominal obesiteye yatk›nl›¤›; yani bel çevresinin kalça çevresine oran›n›n 1’e yak›n oluflu, aile öyküsünde hem ruhsal hastal›k, hem de kalp hastal›¤›n›n (a¤abeyi 40 yafl öncesi miyokard enfarktüsü geçirmifltir) varl›¤›, yani genetik yatk›nl›k da dikkati çekmektedir. Bu olguda hasta klozapin kullanmaya bafllad›ktan sonra hiç hastaneye yatmam›fl, ifllevselli¤i artm›fl, ifle devam etmifl ve ailesinin sa¤l›k sorunlar› ile bafl edebilmifltir. Ancak geçirdi¤i akut miyokard enfarktüsüne ba¤l› olarak efor kapasitesi k›s›tlanm›flt›r. RCHP 1:1 OCAK 2007 45 Kötü Genetik Miras: Klozapin Kullan›m› S›ras›nda Miyokard Enfarktüsü KAYNAKLAR American Diabetes Association (2004) Consencus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care, 27(2): 596-601. Davidson S, Judd F, Jolley D ve ark (2001) Cardiovascular risk factors for people with mental illness. Aust NZ J Psychiatry, 35:196-202. Expert Panel (2001) Executive summary of the third report of the national cholesterol education program (NCEP) expert panel on detections, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 285:2486-2497. Henderson DC, Nguyen DD, Copeland PM ve ark (2005) Clozapine, diabetes mellitus, hyperlipidemia, and cardiovascular risks and mortality: results of a 10-year naturalistic study. J Clin Psychiatry, 66(9):116-121. 46 RCHP 1:1 OCAK 2007 Lieberman JA (2004) Metabolic changes associated with antipsychotic use. Prim Care Com J Clin Psychiatry, 6(suppl 2):8-13. Melkersson KI, Dahl ML, Hulting AL (2004) Guidelines for prevention and treatment of adverse effects of antipsychotic drugs on glucoseinsulin homeostasis and lipd metabolism. Psychopharmacology, 175: 1-6. Merrill DB, Dec GW, Goff DC (2005) Adverse cardiac effects associated with clozapine. J Clin Psychopharmacol, 25: 35-41. Meyer JM, Koro CE (2004) The effects of antipsychotic therapy on serum lipids: a comprehensive review. Schizophrenia Res, 70(1): 1-17. Müller DL, Muglia P, Fortune T, Kennedy JL (2004) Pharmacogenetics of psychotic-induced weight gain. Pharmacol Res, 49: 309-329. Ketiyapine Ba¤l› Depersonalizasyona ‹liflkin ‹ki Olgu Dr. Murat Eren ÖZEN* - Dr. Hasan HERKEN** - Dr. Mehmet YUMRU*** - Dr. Haluk A. SAVAfi*** Abstract A high variety of factors have been implicated in the emergence of depersonalisation episodes, including different drugs. Two cases of bipolar patients abruptly induced by application of quetiapine, an atypical antipsychotic, is reported occurring in two cases, a 32-year-old woman and a 24-year-old man, during treatment for manic episodes of bipolar disorder. The episode of depersonalization in both patients occurred as the doses of quetiapine increased over 1000 mg, and signs of the syndrome slowly improved as doses decreased below 1000 mg/d. But all signs of this syndrome remitted after 24-48 hours following the decrements. Previous data having indicated a role of the serotonin system in the pathophysiology of the phenomenon, a noradrenaline induced serotonin liberation of raphe neurons is suggested as possible underlying mechanism. Keywords Quetiapine Depersonialization Bipolar Disorder Anahtar Kelimeler Özet Depersonalizasyon epizotlar›n›n ortaya ç›kmas›ndan çeflitli ilaçlar da dahil olmak üzere birçok faktör sorumlu tutulmufltur. Otuz iki yafl›nda bir kad›n, 24 yafl›nda bir erkek hastada bipolar bozuklu¤un manik epizotlar› s›ras›nda uygulanan atipik antipsikotik ketiyapin tedavisiyle aniden bafllayan depersonalizasyon epizotlar› bildirilmifltir. ‹ki hastada da epizotlar ketiyapin dozu günde 1000 mg’›n üzerine ç›k›ld›¤›nda bafllam›fl ve doz 1000 mg’›n alt›na düflülünce bulgular yavafl yavafl iyileflmifltir. Ancak bu sendromun tüm bulgular› dozun azalt›lmas›ndan sonraki 24-48 saat içinde remisyona girmifltir. Önceki veriler, olay›n patofizyolojisinde serotonin sisteminin rolü oldu¤unu gösteriyordu. Altta yatan mekanizman›n rafe nöronlar›ndan noradrenalin uyar›m›yla serotonin sal›nmas› olabilece¤i ileri sürüldü. * Nobel T›p Cenrum, Adana ** Pamukkale Üniversitesi Psikiyatri Anabilim Dal›, Denizli *** Gaziantep Üniversitesi Psikiyatri Anabilim Dal›, Gaziantep Ketiyapin Depersonalizasyon Bipolar Bozukluk Ketiyapine Ba¤l› Depersonalizasyona ‹liflkin ‹ki Olgu Girifl B olgusu Depersonalizasyon, realite testi bozulmadan kal›rken kiflinin kendini mental süreçlerden ya da vücudundan ayr›lm›fl hissetmesi durumudur (Sierra ve Berrios, 1998). Duyusal anestezi ya da kiflinin kendi hareketlerini tam olarak kontrol edemedi¤i hissi oluflur. Olay egodistoniktir ve sanr›sal de¤ildir; s›kl›kla efllik eden duygulardan yoksundur. Olaya, d›fl dünyan›n gerçekli¤ini alg›lamada de¤iflkenlikle kendini gösteren derealizasyon s›k efllik eder. Depersonalizasyon epizotlar›n›n ortaya ç›kmas›nda uykusuzluk, duygusal yoksunluk, stres, meditasyon teknikleri, akut halüsinojen al›m›, çeflitli psikiyatrik ve organik bozukluklar gibi birçok faktör sorumlu tutulmufltur (Hollander ve ark. 1990). Depersonalizasyon sendromlar›na neden olabilece¤i bildirilen ilaçlar aras›nda meta-klorofenilpiperazin (Simeon ve ark. 1995), ketiyapin (Sarkar ve ark. 2001), fluoksetin (Black ve Wojcieszek, 1991) ve reboksetin (Khazaal ve Zullino, 2003) bulunmaktad›r. Biz burada atipik antipsikotik ketiyapin kullan›m s›ras›nda depersonalizasyonun bafllad›¤› iki olgu bildiriyoruz. Yirmi dört yafl›ndaki B bey bipolar bozuklu¤un manik epizodu için tedavi alt›na al›nd›. Bu, hastan›n o güne kadar yaflad›¤› ilk epizot oldu¤u için ketiyapinle tedavi edilmesi düflünülerek günde 600 mg hedef doz olarak belirlendi. Hedeflenen doza ulafl›l›nca yeterli olmad›¤› gözlenerek küçük art›fllarla günde 1200 mg’a kadar ç›k›ld› ve duygu durumunda klinik iyileflme sa¤land›. Bu doza ç›k›ld›ktan 7 gün sonra hastan›n vücuduyla ilgili yak›nmalar› bafllad› ancak bunlar fiziksel belirtiler de¤ildi. Vücudundan ayr›l›yor, yukar›dan kendi vücuduna bak›yor, birfleyler düflünüyor ancak yeterince hissedemiyor, zemin seviyesinin üzerine ç›k›p uyuyuflunu seyrediyormufl gibi hisler tan›ml›yordu, ama uyku kalitesi düflüktü. Hastan›n bu yak›nmalar› ortaya ç›k›nca günlük doz önce 1000 mg’a, 3 gün sonra da 800 mg’a düflürüldü. Depersonalizasyon belirtileri 48 saat içinde iyileflmeye bafllad› ve 8 günde kademeli olarak kayboldu. Her iki olguya iliflkin A olgusu Bipolar bozuklu¤un manik epizodunun tedavisi için A han›ma ketiyapin baflland› ve doz kademeli olarak günde 750 mg’a ç›kar›ld›. Doz art›r›ld›kça klinik iyileflme görüldü ancak bu yeterli olmad›¤› için günlük ketiyapin dozu 1100 mg’a ç›kar›larak iyileflme sa¤land›. Yaklafl›k 9 gün sonra hasta ani geliflen ve devaml›l›k gösteren gerçek d›fl›ndal›k hislerinden yak›nmaya bafllad›. Bir filmde ya da rüyadaym›flças›na çevresinden kopma hissi giderek art›yor, ayr›ca kendisini d›flar›dan gözlüyormufl gibi hissediyordu. “Tan›d›¤›m ancak hissetmedi¤im bir dünyada yafl›yor gibiyim. Yaflam›yorum, her fley gerçek d›fl›ym›fl gibi geliyor” diyordu. Belirtilerin bafllamas›ndan iki gün sonra ketiyapin dozu kademeli olarak 900 mg’a indirildi. Dozun düflürülmesinden bir gün sonra belirtilerin 24 saat içinde anlaml› ölçüde kayboldu¤u ve hastan›n 5 gün içinde kademeli olarak remisyona girdi¤i gözlendi. 48 RCHP 1:1 OCAK 2007 Dozlar düflürüldükten sonra duygudurum düzeyleri de¤iflmedi; ajitasyon ya da akatizi, psikotik ya da obsesif düflünceler geliflmedi. Duyumlar gerçek d›fl› olarak nitelendi, stres yarat›c› bulundu ve buna ba¤l› a¤›r anksiyete bildirildi. Hastalardaki belirtileri aç›klayabilecek febril hastal›k ya da virus enfeksiyonlar› gibi t›bbi durumlar ve geçirilmifl benzer deneyimler d›flland›. Ayr›ca, her iki hasta da daha önce benzer bir dissosiyatif bozukluk yaflamam›flt› ve travmatik deneyimler gibi dissosiasyona zemin haz›rlay›c› olas› bir faktör bulunmuyordu. Ketiyapin dozu, belirtilerin ortaya ç›kmas›yla, A han›mda günde 900 mg’a, B beyde günde 800 mg’a üç günde kademeli olarak düflürüldü. Doz düflürüldükten sonra sendrom 24-48 saat içinde iyileflti ve 5-8 gün içinde tamamen remisyona girdi. Her iki hastada da baflka bir antipsikoti¤e geçilmesi düflünülmedi. Daha sonraki izlem s›ras›nda depersonalizasyon sendromlar›na ya da manik belirtilere rastlanmad›. Özen - Herken - Yumru - Savafl Tart›flma ve sonuç Depersonalizasyon sendromlar›n›n ve depersonalizasyon bozuklu¤unun nörobiyolojisine iliflkin çok az bilgi mevcuttur. Eldeki verilerin baz›lar› olayda serotonin sisteminin bir rolü oldu¤unu düflündürmüflse de (Black ve Wojcieszek, 1991), noradrenalin sistemindeki de¤ifliklikler pek ilgi çekmemifltir. Ketiyapine ba¤l› depersonalizasyon sendromlar›na çeflitli mekanizmalar atfedilebilir. Rafe nöronlar›ndan serotonin sal›nmas› noradrenalin taraf›ndan düzenlenir (Khazaal ve Zullino, 2003). Bu olaylarla daha önce beynin nöral aktivitesi iliflkilendirilmifltir; ancak vagal tonusun azalmas› (Khazaal ve Zullino, 2003) gibi ketiyapine ba¤l› bir otonom yan›t sendroma katk›da bulunmufl olabilir (Sierra ve Berrios, 1998). Depersonalizasyonun migren ve marihuanayla iliflkilendirilmesi, SSRI grubu ilaçlara genellikle iyi yan›t vermesi ve bir serotonin öncülü olan L-triptofan›n azalmas›yla depersonalizasyon belirtilerinin artmas›, bu olaya serotonerjik sistemin kat›ld›¤›na iflaret etmektedir. Depersonalizasyon, disosiasyonun nörobiyolojik teorilerine iliflkin ilaç-challenge ça- l›flmalar›yla a盤a ç›kan birincil disosiyatif belirtidir (Brown ve ark. 1999). Bu çal›flmalar, glutamat reseptörlerinin NMDA alt tipinin depersonalizasyon belirtilerinin ortaya ç›kmas›ndan sorumlu oldu¤unu güçlü bir biçimde düflündürmektedir. Serotonerjik sistemin ve glutamat sisteminin klinik depersonalizasyonda rol almas› olas›d›r. K›sa süre önce gerçeklefltirilen, depersonalizasyon bozuklu¤unun gelifliminde genetik katk›n›n araflt›r›ld›¤› iki ikiz çal›flmas›n›n sonuçlar› farkl› bulunmufltur (Simeon ve ark. 2003). Ketiyapinin olaydaki rolü sorgulanmal›d›r. Atipik antipsikotik ketiyapin taraf›ndan tetiklenen depersonalizasyona iliflkin bildiri mevcuttur (Hüther ve ark. 2000). Ancak, bu ilaç s›n›f›n›n bu olayda etkili bir tedavi sa¤lad›¤› da vurgulanmaktad›r (Pentilla ve ark. 2001). Bir farmakokinetik etkileflimin de reaksiyona kat›lm›fl olmas› pek olas› görünmemektedir. Ketiyapin metabolizmas›nda çeflitli sitokrom enzimleri sorumlu tutulmuflsa da (Steinacher ve ark. 2001) ketiyapin bu enzimlerin klinikte anlaml› ölçüde inhibisyonuyla iliflkili de¤ildir (Dostert ve ark. 1997). ‹laçlar›n bu bozuklukla korelasyonunu anlamak için klinik olarak depersonalizasyonun görüldü¤ü hastalarla ilgili araflt›rmalar›n sürdürülmesi gerekmektedir. RCHP 1:1 OCAK 2007 49 Ketiyapine Ba¤l› Depersonalizasyona ‹liflkin ‹ki Olgu KAYNAKLAR Black DW, Wojcieszek J. Depersonalization syndrome induced by fluoxetine. Psychosomatics 1991; 32: 468–9. Brown DW, Frischholz EJ, Scheflin AW. Iatrogenic dissociative identity disorder: An evaluation of the scientific evidence. J Psychiatry Law. 1999; 27: 549-638). Dostert P, Benedetti MS, Poggesi I. Review of the phamacokinetics and metabolism of reboxetine, a selective noradrenaline reuptake inhibitor. Eur Neuropsychopharmacol 1997; 7: S23– S35. Hollander E, Liebowitz MR, DeCaria C, Fairbanks J, Fallon B, Klein DF. Treatment of depersonalization with serotonin reuptake blockers. J Clin Psychopharmacol 1990; 10: 200–3. Hüther G, Rüther E. Das serotonerge System. Bremen; UniMed AG; 2000. Khazaal Y, Zullino DF. Depersonalizationderealization syndrome induced by reboxetine. Swiss Med Wkly 2003; 133: 398-3 Penttila J, Syvalahti E, Hinkka S, Kuusela T, Scheinin H. The effects of amitriptyline, citalopram and reboxetine on autonomic nervous system. A randomised placebo-controlled 50 RCHP 1:1 OCAK 2007 study on healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl) 2001; 154: 343–9. Sarkar J, Jones N, Sullivan G. A case of depersonalization-derealization syndrome during treatment with quetiapine. J Psychopharmacol 2001; 15: 209–11. Sierra M, Berrios GE. Depersonalization: neurobiological perspectives. Biol Psychiatry 1998; 44: 898–908. Simeon D, Hollander E, Stein DJ, DeCaria C, Cohen LJ, Saoud JB et al. Induction of depersonalization by the serotonin agonist metachlorophenylpiperazine. Psychiatry Res 1995;58:161–4 Simeon D, Knutelska M, Nelson D, Guralnik O. Feeling Unreal: A depersonalization disorder update of 117 cases. J Clin Psychiatry. 2003; 64:990-97.) Steinacher L, Vandel P, Zullino DF, Eap CB, Brawand M, Bau mann P. Pharmacokinetic consequences of a carbamazepine augmentation in depressive patients non-responding to citalopram: stereoselective aspects. Pharmacopsychiat 2001; 34:203. Eriflkin Otizminin fiizofreniden Farklar› Dr. M. Emin CEYLAN* - Dr. Fulya ÖZGÜN* - Dr. Ahmet TÜRKCAN* Abstract Autism during adulthood is not rare and psychiatrists often misdiagnose this disorder as schizophrenia. This may be due to the schizophrenia-like symptoms which are appeared in autistic patients during adulthood. The most important clinical difference between adult autism and schizophrenia is in the stereotypic behaviour and speech. Schizophrenic stereotype has anxiolytic and autistic one has hedonistic structure. Adult autistic patients are always aware of their environment and they are mute because of their inner speech, but schizophrenic patients are not interested with their own enviroment very well. On the other hand, schizophrenic stereotype is aimless and spontaneous, while the autistic stereotype has an aim such as an assurance of sameness, and is relatively voluntary. In this article; we published two autistic patients during adulthood. Keywords Autism Schizophrenia Stereotype Anahtar kelimeler Özet Eriflkinlikte otizm seyrek de¤ildir ve psikiyatrlar bu hastal›¤› s›kl›kla flizofreniyle kar›flt›rarak yanl›fl tan› koyarlar. Otistik hastalarda eriflkinlikte ortaya ç›kan flizofreni benzeri semptomlar bu kar›fl›kl›¤›n nedeni olabilir. Eriflkin otizmiyle flizofreni aras›ndaki en önemli klinik fark stereotip davran›fllarda ve konuflmadad›r. fiizofrenideki stereotipi anksiyolitik yap›da, otizmdeki stereotipi ise hedonistik yap›dad›r. Eriflkin otistik hastalar daima çevrelerinin fark›ndad›r ve iç konuflmalar› nedeniyle suskundurlar; flizofrenik hastalar ise kendi çevreleriyle fazla ilgili de¤ildir. Öte yandan, flizofrenik stereotipi amaçs›z ve spontand›r; otistik stereotipi ise rutin ›srar› gibi bir amaca sahiptir ve görece isteklidir. Biz burada bu özellikleri gösteren iki eriflkin tip otizm vakas›n› bildirmek istedik. Girifl Eriflkinlikteki otizm bir spektrum bozuklu¤udur. Hafif, orta ve a¤›r formlarda olabilir. Eriflkin otizminde ço¤u orta fliddetli olgular flizofreniyle, hafif olgular ise obsesif kompulsif bozuklukla kar›flt›r›ld›¤› için otizm genellikle bir çocukluk ça¤› hastal›¤› olarak bilinir. Eriflkin otizmi tan›s› alan olgular görece azd›r. Eriflkinlikte otizm seyrek de¤ildir ve psiki- * Bak›rkoy Ruh ve Sinir Hastal›klar› Hastanesi, ‹stanbul yatrlar bu hastal›¤› flizofreniyle kar›flt›rarak genellikle yanl›fl tan› koyarlar. Otistik hastalarda eriflkinlikte ortaya ç›kan flizofreni benzeri semptomlar bu kar›fl›kl›¤›n nedeni olabilir (Asarnow ve Ben-Meir, 1988). Orta-a¤›r tipteki eriflkin otizmiyle flizofreninin ayr›m›n› yapmak çok önemlidir. Bu yaz›da otizm ve flizofreni ayr›m› yap›lmaya çal›fl›lacakt›r. Otizm Stereotipi fiizofreni Eriflkin Otizminin fiizofreniden Farklar› Dr. Asarnov ve Dr. Ben-Meir çocuklarda flizofreni ve otistik bozuklu¤un farklar›n› tan›mlasa da (Asarnow ve Ben-Meir, 1988) bu ayr›m eriflkin hastalar için yap›lmam›flt›r. Otizmin prevalans› düflük de¤ildir (0.715.5/10 000; ortalama 4.8/10 000) (Fombonne, 2000). Gerçekte otizm tan›s› alanlardan daha fazla say›da otistik hasta vard›r. Hastal›k, fliddet yönünden hafif, orta ve a¤›r formlarda bulunabilir. Farkl› düzeylerde ifllevlerini sürdüren bütün otistik hastalarda temel eksiklik ayn›d›r. Hafif otistik hastalar toplumda fazla zorluk çekmeden yaflayabilirler (Prior ve Ozonoff, 2000). ‹kinci gruptaki hastalar›n toplumda ifllevlerini sürdürebilmeleri için tedavi almalar› gerekir. Tamamen dezorganize olan üçüncü grup ise tedaviyle düzelmez. En çok orta ve a¤›r formlardaki eriflkin otizmi olgular› flizofreniyle kar›flt›r›larak yanl›fl tan›lan›r. Orta dereceli eriflkin otizminde, atipik antipsikotik ve antidepresan kombinasyonlar› anlaml› sonuçlar verebilmektedir. Kendisine bir soru yöneltildi¤inde yan›tlamadan önce daima dua edermifl. Birinci Olgu Hastaya, flizofreni tan›s› konuldu¤u için günde 50 mg klozapin tedavisi bafllanm›fl. Sonra doz 75 mg’a yükseltilmifl. Birinci aydan sonra k›smi iyileflme sa¤lanm›fl. Günde 200 mg klozapin tedavisinden sonra iflitsel halüsinasyonlar›n s›kl›¤› azalm›fl ve sosyal iliflkileri iyileflmifl. Yirmi yafl›nda, lise mezunu erkek hasta A, utangaçl›k, tüm zaman›n› evde geçirme, ders çal›flamama, normal bir sosyal yaflam sürdürememe, kendini odas›na kilitleme, banyoda çok fazla zaman harcama, emir veren sesler duyma ve soru yöneltilince geç yan›tlama yak›nmalar›yla klini¤imize baflvurdu. Hasta, yak›nmalar›n›n, fazla arkadafl›n›n olmad›¤› çocukluk ça¤›nda bafllad›¤›n› anlatt›. O dönemde, erkek çocuklar› sevmedi¤ini ve yafl›tlar›yla sa¤l›kl› bir iliflki kuramad›¤›n› söyledi. Bununla birlikte akademik yönden baflar›l›yd›. Ergenlik döneminde yak›nlar›nca içe dönük bir kiflili¤i oldu¤u söylendi. Hastaya, iki y›l önce flizofreni tan›s› konup klasik antipsikotiklerle tedaviye bafllanm›fl. Yak›nlar›n›n ifadesiyle, yafl›tlar›yla konuflmaya kat›lmakta güçlük çekiyormufl. Ancak, kendisinden yafll› ya da genç insanlarla konuflabiliyormufl. Arkadafl gruplar›nda ciddi sorunlar yafl›yormufl; bir kifliyle (erkek ya da kad›n) karfl›l›kl› konuflmakta görece daha baflar›l›ym›fl. A müzikle ilgiliymifl. Oyun oynarken sürekli ayaklar›n› yere vururmufl. ‹nsanlarla birlikteyken korkar ve sorulara geç yan›t verirmifl. 52 RCHP 1:1 OCAK 2007 Babas›yla olan henüz 3 yafl›ndayken yaflad›¤› çat›flmalar›n ayr›nt›lar›n› hat›rlayabiliyor. Ailenin ifadesiyle hasta, herkesi dinliyor ancak ilgilenmiyor gibi davran›yormufl. Çevresindeki tüm konuflmalar›n kendisiyle ilgili oldu¤una inan›yormufl. Aya¤a kalkmadan önce “aya¤a kalkmak gerekir” cümlesini tekrar tekrar söyledi¤i bildirildi. Akl›na geleni mutlaka yapmas› gerekti¤ini hissediyormufl. Bir soruyu yan›tlamadan önce bafl›n› yeni bir pozisyona getirip gözlerini dikiyormufl. Çocuklu¤undan bu yana bulut korkusu varm›fl. Babada otizm kan›t› olarak al›nabilecek belirtiler bulunuyordu; anne obsesif kompulsif kiflilik bozuklu¤u tan›s› alm›flt›. Teyze birkaç y›l önce intihar girifliminde bulunmufltu. K›zkardeflinin içe dönük bir kiflili¤i vard›. A¤ustos 1999’da ailesiyle birlikte evden kaçt›¤› depremde spontan iyileflme gözlenmifl. O günden sonra suskunlu¤u kalmam›fl. Bu nedenle, hastan›n flizofreni de¤il eriflkin tip otizm olabilece¤i düflünüldü. Günde 10 mg olanzapin ve 75 mg klomipraminle tedaviye baflland›. ‹lk on günün sonundaki iyileflme etkileyiciydi. Sosyal iliflkileri anlaml› ölçüde iyileflti. Ev ve bahçe ifllerine yard›m etmeye bafllad›. Üniversite haz›rl›k kurslar›na bafllad›. S›n›f arkadafllar›yla iliflkileri zay›ft› ancak derslerine odakland›. Sosyal iliflkileri tek tarafl› ve atipikti. Klomipramin dozu günde 10 mg’a düflürülünce daha az konuflmaya bafllad› ve sosyal iliflkileri yine kötüleflti. Klomipramin dozu yeniden günde 75 mg’a yükseltilince iyileflme belirtileri yine ortaya ç›kt›. Ancak, uzun süreli klomipramin tedavisinden sonra aile üyelerine karfl› ani bir agresyon geliflti. Olanzapin dozu günde 15 mg’a ç›k›l›p klomipramin dozu 37.5 mg’a düflülünce agresyon k›smen azald›. Ceylan - Özgün - Türkcan ‹kinci Olgu Yirmi sekiz yafl›nda, ilkokul mezunu olan kad›n hasta S hiçbir zaman düzenli bir ifl yapma yetene¤i olmam›fl ancak her zaman ev iflleriyle u¤raflm›fl. Babas›n›n öldürülebilece¤i korkusu gibi psikotik fobileri ve kaç›r›lma korkusu gibi sanr›sal düflünceleri vard›. Ka¤›t üzerindeki yaz›lar› okunakl› de¤ildi; cümleleri tüm ka¤›d› kapl›yordu. S’nin babas› k›z›n›n sorunlar›n›n yaln›z ve içe dönük geçirdi¤i çocuklu¤una kadar uzand›¤›n› belirtti. Yaln›zca annesiyle ve (özellikle) babas›yla konuflurmufl. Her sorudan sonra ekolali ve mutizm görülürmüfl. Çok ilginç bir nokta ise, hasta çocuklu¤undan itibaren böyle yaflamas›na ra¤men yaflam›n› fazla zorluk çekmeden sürdürmüfl olmas›. Hastaya eriflkin tip otizm tan›s› koyduktan sonra günde 100 mg klozapinle tedaviye bafllad›k. Birinci haftan›n sonunda epilepsi nöbetleri gözlendi¤i için tedaviyi keserek günde 5 mg olanzapin bafllad›k. Bir hafta sonra psikotik semptomlar kayboldu ancak stereotipik semptomlar devam etti. Tedaviye 75 mg klomipramin ekledik. Stereotip konuflmas› ve davran›fllar› azald› ancak tamamen kaybolmad›. Hasta halen daha sosyal ve iliflki kurulabilir durumda. Sonuçlar Otistik hastalar›n garip stereotip davran›fllar› bulunur (Rojahn ve ark. 2001). Olgular›m›zda orta fliddette otistik hastalardaki stereotip davran›fllar›n flizofrenlerdekilerden farkl› oldu¤unu gördük. fiizofrenik stereotipi amaçs›z ve spontand›r, otistik stereotipi ise ›srarc›d›r. Ayn›laflt›rma (sameness) yabanc› bir ortamda kendini tehdit alt›nda hissetmeye ba¤l›d›r (Kanner, 1943). Bu durumda dünya, otistik hasta için sabit bir tehdittir. Hasta, tekrarlayan aktivitelerle kendini korumas› gerekti¤ini düflünür (Baron-Cohen, 1989). Kendini çevredeki h›zl› de¤iflimlerden ayn›laflma yaratarak korumazsa kendisine zarar verici davran›fllara girebilir. Birinci olguda, tehdit edici çevrenin deprem oldu¤unu ve herkesi tehdit etti¤ini, hastan›n da di¤er insanlarla birlikte eyleme geçerek konuflmaya bafllad›¤›n› gördük. Otistik konuflma, özellikle birinci olgudaki gibi gecikmifl ekolaliye benzer. Genellikle do¤rudan di¤er insanlardan kopyalan›r; konuflma ayn› sözleri ve ayn› tonlamay› içerir. fiizofrenlerdeki stereotipik konuflma, görece anksiyolitik amaçl›d›r; otistik stereotipi ise hedonist niteliktedir (Prior ve Ozonoff, 2000). Otistik hastalar›n tüm stereotip davran›fllar› ve konuflmalar› hedefe kilitlidir, engellenemez ya da k›r›lamaz. Otistik hastan›n stereotip davran›fllara ba¤›ml›l›¤› vard›r. Eriflkin otistik hastalar, burada sunulan olgular gibi, daima çevrelerinin fark›ndad›r ve stereotipik iç konuflmalar› yüzünden genellikle sessizdirler. Bu iç konuflma ara s›ra d›fl konuflma fleklinde ortaya ç›kabilir. Böyle olgularda, cümleler belirli gramer elemanlar›ndan yoksun ya da anlafl›lmaz olabilir. Bu konuflman›n prozodisinin belli nitelikleri vard›r. Bir konuflmaya kat›ld›¤› zaman bu daha çok monolog fleklindedir. ‹ç konuflmas›n›n bir sonucu olarak, hekimi ya da baflka birini yeterince dinleyemez. ‹ç konuflmas› s›ras›nda hekimi (ya da kendisiyle konuflan baflka birini) bekletir ve iç konuflmas› bittikten sonra yan›t verir. Bu davran›fl, flizofrenideki düflünce blokaj›yla kar›flabilir. fiizofren hastalar blokajdan sonra ayn› konuya devam edemezler, otistikler devam edebilir. Di¤er taraftan, otistik hastalar iç konuflmalar›n› a盤a ç›karmak isterlerse di¤er insanlar›n sözünü kesebilirler. Çocukluk ça¤› otizminde içe dönüklük vard›r. Yaflam›n ikinci on y›l›ndan itibaren bu içe dönüklük gücünü kaybeder. Ancak, birinci on y›lda bafllayan iç konuflma eriflkinlik y›llar›na kadar sürer. Stereotip davran›fllar da, konuflma gibi, zamanla azalma e¤ilimindedir ancak devam etmesi sürpriz say›lmamal›d›r. Otizm belirtileri flizofreniyi çok and›r›r. Örne¤in, otistiklerde görülen d›flar› ç›kma korkusu flizofrenik çekilme gibi görülebilir. Otistiklerdeki stereotip düflünme kolayca hezeyana dönüflebilir ve bu nedenle flizofrenik hezeyanlar stereotipik düflünce gibi alg›lanabilir. ‹kinci fark, otizm hastalar›n›n normal bir çocukluk geçirmemelerine karfl›n flizofreni hastalar›n›n görece normal bir çocukluk geçirmesidir. Üçüncü fark ise tedavidedir. fiizofreni hastalar› RCHP 1:1 OCAK 2007 53 Eriflkin Otizminin fiizofreniden Farklar› genellikle antipsikotiklere olumlu yan›t verirken otistik hastalarda antipsikotik ve antidepresanlar›n kombine kullan›m› gerekir. Daha önce de aç›klad›¤›m›z gibi, olgular›m›z klomipramin ve olanzapin kombinasyonuna olumlu yan›t verdiler. Burada flizofreni ve orta dereceli eriflkin otiz- mi aras›ndaki ay›r›c› belirtileri anlatmaya çal›flt›k. fiizofreni benzeri eriflkin otizmi ile flizofreni hastalar› aras›ndaki farklara iliflkin ayr›nt›lar› göstermek için daha uzun dönemde baflka olgular›n araflt›r›lmas› gerekir. KAYNAKLAR Asarnow JR & Ben-Meir S. Children with schizophrenia spectrum and depressive disorders: a comparative study of premorbid adjustment, onset pattern and severity of impairment. Journal of Child Psychology and Psychiatry 1988; 29: 477-488. Fombonne E. Epidemiological surveys of autism. In: Volkmar FR Autism and Pervasive Developmental Disorders 3rd ed. Cambridge, UK: Cambridge University Press 2000, p. 32-63. Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. Nervous Child, 1943; 2: 217-250. Prior M, Ozonoff S. Psychological factors in autism. In: Volkmar FR Autism and Pervasive 54 RCHP 1:1 OCAK 2007 Developmental Disorders 3rd ed. Cambridge, UK: Cambridge University Press 2000, p. 64108. Rojahn J, Matson JL, Lott D, Esbensen AJ. and Smalls Y. The behaviour problems Inventory: An instrument for the assessment of self-injury, stereotyped behaviour and aggression/destruction in individuals with developmental disabilities. Journal of Autism and Devolepmental Disorders, 2001, 31(6): 577-588. Simon Baron-Cohen. Do Autistic Children have Obsessions and Compulsions? British Journal of Clinical Psychology, 1989; 28: 193200. Yazarlara Bilgi Tan›mlama Dil Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar (RCHP), çift hakemli olarak ve y›lda 4 say› yay›nlanacak ve h›zl› yay›n politikas›n› ilke edinmifl bir dergidir. Bu ba¤lamda dergiye gelen yaz›lar dört hafta içerisinde hakem de¤erlendirilmesinden geçirilerek üç ay içerisinde yay›na kabul edilecek ya da reddedilecektir. Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi’nde öncelikle psikofarmakoloji, biyolojik psikiyatri, davran›fl bilimleri ile çocuk ve ergen psikiyatrisi alanlar›ndaki deneysel, temel ve klinik bilimlere ait yaz›lara yer verilir. Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi, ulusal ve uluslararas› tüm t›bbi kurum ve kiflilere ücretsiz olarak ulaflmay› hedefleyen bilimsel bir dergidir. Dergi iki formda ç›kacakt›r. Bas›l› form Türkçe; elektronik form Türkçe ve ‹ngilizce olarak ç›kacak olup; yaz›lar›n hem Türkçe hem ‹ngilizce formlar› gönderilmelidir. ‹stendi¤inde yaz›lar›n ‹ngilizce’ye çevrilmesi editörce yap›lacakt›r. Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi’nin dili Türkçe ve ‹ngilizce’dir. Kapsad›¤› Alanlar Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi psikiyatri, psikoloji, nöroloji, farmakoloji, moleküler biyoloji, genetik, nörokimya ve ilgili bilim alanlar›nda uzman olanlara ve bu alanlarda halen e¤itilenlere hitap eder. Yay›n Politikas› Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi, yay›nlanmak üzere gönderilen yaz›lar› afla¤›daki bölümlerde dikkate almaktad›r: - Olgu sunumlar›, - Derlemeler, - Orijinal araflt›rmalar, - Editöre mektuplar. Genel ‹lkeler Daha önce yay›nlanmam›fl olan ya da yay›nlanmak üzere baflka bir dergide halen de¤erlendirmede olmayan ve her bir yazar taraf›ndan yay›nlanmas› onaylanan makaleler Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi’nde de¤erlendirilmek üzere kabul edilir. Yay›n kurulu, yazarlar›n iznini alarak yaz›da de¤ifliklikler yapabilir. Editör ve dil editörü dil, yaz›m ve kaynaklar›n Index Medicus’ta geçti¤i gibi yaz›lmas›nda ve benzer konularda tam yetkilidir. E¤er makalede daha önce yay›nlanm›fl al›nt› yaz›, tablo, resim vs. mevcut ise makale yazar›, yay›n hakk› sahibi ve yazarlar›ndan yaz›l› izin almak ve bunu makalede belirtmek zorundad›r. Gerekli izinlerin al›n›p al›nmad›¤›ndan yazar(lar) sorumludur. Bilimsel toplant›larda sunulan özet bildiriler, makalede belirtilmesi koflulu ile kabul edilir. Editör, Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi’ne gönderilen makale biçimsel esaslara uygun ise, gelen yaz›y› yurtiçi ve/veya yurtd›fl› en az iki hakemin de¤erlendirmesinden geçirtir, hakemler gerek gördü¤ü takdirde yaz›da istenen de¤ifliklikler yazarlar taraf›ndan yap›ld›ktan sonra yay›nlanmas›na onay verir. Makale yay›nlanmak üzere dergiye gönderildikten sonra yazarlardan hiçbiri, tüm yazarlar›n yaz›l› izni olmadan yazar listesinden silinemez, ayr›ca yeni bir isim yazar olarak eklenemez ve yazar s›ra- s› de¤ifltirilemez. Yay›na kabul edilmeyen ve yay›nlanmayan makale, resim ve foto¤raflar yazarlara geri gönderilmez. Etik Bilimsel sorumluluk Makalelerin bilimsel kurallara uygunlu¤u yazarlar›n sorumlulu¤undad›r. Tüm yazarlar›n gönderilen makaleye akademik ve bilimsel aç›dan do¤rudan katk›s› olmal›d›r. Bu ba¤lamda "yazar" yay›nlanan bir araflt›rman›n kavramsallaflt›r›lmas›na, dokusuna, verilerin elde edilmesine ve analizine ya da yorumlanmas›na belirgin katk› yapan, yaz›n›n müsvettesinin yaz›lmas› ya da bunun içerik aç›s›ndan elefltirel biçimde gözden geçirilmesinde görev yapan birisi olarak görülür. Fon sa¤lanmas›, veri toplanmas› ya da araflt›rma grubunun genel süpervizyonu tek bafllar›na yazarl›k hakk› kazand›rmaz. Yazar olarak gösterilen tüm bireyler say›lan tüm ölçütleri karfl›lamal›d›r ve ancak yukar›daki ölçütleri karfl›layan her birey yazar olarak gösterilebilir. Çok merkezli çal›flmalarda grubun tüm üyelerinin yukar›da belirtilen flartlar› karfl›lamas› gereklidir. Yazarlar›n isim s›ralamas› ortak verilen bir karar olmal›d›r. Tüm yazarlar yazar s›ralamas›n› telif hakk› devri formunda imzal› olarak belirtmek zorundad›rlar. Yazarl›k için yeterli ölçütleri karfl›lamayan ancak çal›flmaya katk›s› olan tüm bireyler "teflekkür/bilgiler" k›sm›nda s›ralanmal›d›r. Bunlara örnek olarak ise sadece teknik destek sa¤layan, yaz›ma yard›mc› olan ya da sadece genel bir destek sa¤layan kifliler verilebilir. Finansal ve maddi destekleri de belirtilmelidir. Yaz›ya materyal olarak destek veren ancak yazarl›k için gerekli ölçütleri karfl›lamayan kifliler "klinik araflt›r›c›lar" ya da "yard›mc› araflt›r›c›lar" gibi bafll›klar alt›nda toplanmal› ve bunlar›n ifllevleri ya da kat›l›mlar› "bilimsel dan›flmanl›k yapt›" "çal›flma önerisini gözden geçirdi" "veri toplad›" gibi belirtilmelidir. Teflekkür (acknowledgement) k›sm›nda belirtilecek bu bireylerden de yaz›l› izin al›nmas› gerekir. Etik sorumluluk Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsa56 RCHP 1:1 OCAK 2007 y›mlar Dergisi, 1975 Helsinki Deklarasyonu’nun 2000 y›l›nda revize edilen ‹nsan Deneyleri Komitesi’nin (http://www.wma.netle/policy/b3.htm) etik kurallar›na uymay› ilke edinmifl bir dergidir. Bu yüzden Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi’nde yay›nlanmak üzere gönderilen klinik deneylere kat›lan insanlar/hastalarla ilgili olarak, bu komitenin etik kurallar›na uyuldu¤unun mutlaka belirtilmesi ve deneyin türüne göre gerekli olan yerel veya ulusal etik komitelerden al›nan onay yaz›lar›n›n yaz› ile birlikte gönderilmesi ve ayr›ca deneye kat›lan kifli/hastalardan ve hastalar e¤er temyiz kudretine sahip de¤ilse vâsilerinden yaz›l› bilgilendirilmifl onam (informed consent) al›nd›¤›n› belirten bir yaz› ve tüm yazarlar taraf›ndan imzalanm›fl bir belgenin editöre gönderilmesi gerekir. Bu tip çal›flmalar›n varl›¤›nda yazarlar, makalenin Yöntem ve Gereç bölümünde bu ilkelere uygun olarak çal›flmay› yapt›klar›n›, kurumlar›n›n etik kurullar›ndan ve çal›flmaya kat›lm›fl insanlardan "bilgilendirilmifl onam" (informed consent) ald›klar›n› belirtmek zorundad›rlar. Çal›flmada "hayvan" kullan›lm›fl ise yazarlar, makalenin Yöntem ve Gereç bölümünde "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals" (www.nap.edu/catalog/5140.html) ilkeleri do¤rultusunda çal›flmalar›nda hayvan haklar›n› koruduklar›n› ve kurumlar›n›n etik kurullar›ndan onay ald›klar›n› belirtmek zorundad›rlar. Hayvan deneyleri rapor edilirken yazarlar laboratuvar hayvanlar›n›n bak›m› ve kullan›m› ile ilgili kurumsal ve ulusal rehberlere uyup uymad›klar›n› yaz›l› olarak bildirmek zorundad›rlar. Olgu sunumlar›nda da hastan›n kimli¤inin ortaya ç›k›p ç›kmamas›na bak›lmaks›z›n hastalardan "bilgilendirilmifl onam" (informed consent) al›nmal›d›r. Makalelerin etik kurallara uygunlu¤u yazarlar›n sorumlulu¤undad›r. Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi, yay›nlad›¤› makalelerin konu ile ilgili en iyi etik ve bilimsel standartlarda olmas›n›, buna karfl›l›k ticari kayg›lara dayanmamas› koflulunu gözetmektedir. Editör ve yay›nc›, reklam amac› ile dergide yay›nlanan ticari ürünlerin özellikleri ve aç›klamalar› konusunda hiçbir garanti vermemekte ve sorumluluk kabul etmemektedir. E¤er makalede do¤rudan veya dolayl› ticari ba¤lant› veya çal›flma için maddi destek veren kurum bulunuyorsa yazarlar; kaynak sayfas›nda kullan›lan ticari ürün, ilaç, ilaç firmas› v.b. ile ticari hiçbir iliflkisinin olmad›¤›n› veya varsa nas›l bir iliflkisinin oldu¤unu (konsültan, di¤er anlaflmalar) bildirmek zorundad›rlar. Hastalar ve çal›flmaya kat›lanlar›n gizlilik ve mahremiyeti Hastalardan izin al›nmadan mahremiyet bozulamaz. Hastalar›n ismi, isimlerinin bafl harfleri ya da hastane numaralar› gibi tan›mlay›c› bilgiler, foto¤raflar ve soya¤ac› bilgileri v.b. bilimsel amaçlar aç›s›ndan çok gerekli olmad›kça ve hasta (ya da anne-baba ya da vasi) yaz›l› ayd›nlat›lm›fl onam vermedikçe bas›lmazlar. Özellikle olgu bildirimlerinde, çok gerekli olmad›kça hasta ile ilgili tan›mlay›c› ayr›nt›lar ç›kar›lmal›d›r. Örne¤in, foto¤raflarda göz bölgesinin maskelenmesi kimli¤in gizlenmesi için yeterli de¤ildir. E¤er veriler kimli¤in gizlenmesi için de¤ifltirildiyse yazarlar bu de¤iflikliklerin bilimsel anlam› etkilemedi¤i konusunda güvence vermelidirler. Bilgilendirilmifl onam al›nd›¤› da makalede belirtilmelidir. Editör, yazar(lar) ve hakemlerle iliflkiler Editör makalelerle ilgili bilgileri (makalenin al›nmas›, içeri¤i, gözden geçirme sürecinin durumu, hakemlerin elefltirileri ya da var›lan sonuç) yazarlar ya da hakemler d›fl›nda kimseyle paylaflmaz. Editör hakemlere gözden geçirme için gönderilen makalelerin, yazarlar›n özel mülkü oldu¤unu ve bunun imtiyazl› bir iletiflim oldu¤unu aç›kça belirtir. Hakemler gözden geçirmelerini bitirdikten sonra makalenin kopyalar›n› yok eder. Dergi editörü de reddedilen ya da geri verilen makalelerin kopyalar›n› imha eder. Hakemlerin kimli¤inin gizli kalmas›na özen gösterilir. Yaz›lar›n Haz›rlanmas› Aksi belirtilmedikçe gönderilen yaz›larla ilgili tüm yaz›flmalar ilk yazarla yap›l›r. Gönderilen yaz›lar, yaz›n›n yay›nlanmak üzere gönderildi¤ini ve Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi’nin hangi bölümü (orijinal araflt›rma, gözden geçirme, ya da olgu bildirimi gibi) için baflvuruldu¤unu belirten bir mektup, yaz›n›n elektronik formunu içeren Microsoft Word 2000 ve üzerindeki versiyonlar› ile yaz›lm›fl disketi ile tüm yazarlar›n imzalad›¤› ‘Telif Hakk› Devri Formu’ eklenerek gönderilmelidir. Yaz›lar›n al›nmas›n›n ard›ndan yazarlara makalenin al›nd›¤› bildirilecektir. Makaleler sayfan›n her bir kenar›ndan 2.5 cm kenar bofllu¤u b›rak›larak ve çift sat›r aral›kl› yaz›lmal›d›r. Makalelerde afla¤›daki s›ra takip edilmelidir ve her bölüm yeni bir sayfa ile bafllamal›d›r: 1) bafll›k sayfas›, 2) özet, 3) metin, 4) teflekkür/acknowledgement 5) kaynaklar ve 6) tablo ve/veya flekiller. Tüm sayfalar s›rayla numaraland›r›lmal›d›r. Bafll›k Bafll›k sayfas›nda, yazarlar›n adlar›, akademik unvanlar› ve yaz›fl›lacak yazar›n tam adres, telefon ve faks numaralar› ve e-mail adresi bulunmal›d›r. Özet ve anahtar kelimeler Özet (Türkçe ve ‹ngilizce; Türkçe yaz›lar›n ‹ngilizce özetlerinde mutlaka ‹ngilizce bafll›k da yer almal›d›r). ‹ki yüz elli kelimeden daha uzun olmamal› ve afla¤›daki gibi yap›land›r›lmal›d›r: Amaç/Objective: yaz›n›n birincil ve as›l amac›; Yöntem(ler)/Method(s): veri kaynaklar›, çal›flman›n iskeleti, hastalar ya da çal›flmaya kat›lanlar, görüflme/de¤erlendirmeler ve temel ölçümler; Bulgular/Results, Sonuçlar/Conclusion(s) Özet çal›flman›n temeliyle ilgili bilgi vermeli ve çal›flman›n amac›n›, temel süreçleri (olgular›n ya da laboratuar hayvanlar›n›n seçimi, gözlemsel ve analitik yöntemler), ana bulgular› (mümkünse özgül etki büyüklüklerini ve istatistiksel anlaml›l›klar›n› vererek) ve temel ç›kar›mlar› içermelidir. Çal›flman›n ya da gözlemlerin yeni ve önemli yönleri belirtilmelidir. RCHP 1:1 OCAK 2007 57 Özetler bir makalenin bir çok elektronik veritaban›nda yer alan en belirgin k›sm› oldu¤undan, yazarlar özetin makalenin içeri¤ini do¤ru olarak yans›tt›¤›ndan emin olmal›d›r. Anahtar sözcükler, her türlü yaz›da Türkçe ve ‹ngilizce özetlerin alt›ndaki sayfada 3-10 adet verilmelidir. Anahtar sözcük olarak Index Medicus’un T›bbi Konu bafll›klar›nda yer alan terimler kullan›lmal›d›r. Gözden geçirme yaz›s› gönderen yazarlar veriyi bulma, seçme, ay›rma ve sentezleme yöntemlerini belirtmelidir. Bu yöntemler ayn› zamanda özette de yer almal›d›r. Girifl ‹statistik Girifl bölümünde konunun önemi, tarihçe ve bugüne kadar yap›lm›fl çal›flmalar, varsay›m ve çal›flman›n amac›ndan söz edilmelidir. Giriflte çal›flman›n temeli ya da ba¤lam› (örne¤in, sorunun do¤as› ve önemi) ve özgül amaçlar ya da çal›flmada test edilen varsay›mlar belirtilmelidir. Hem ana hem de ikincil amaçlar aç›kça belirtilmelidir ve tüm önceden belirlenmifl altgrup analizleri aç›klanmal›d›r. Sadece gerçekten iliflkili kaynaklar gösterilmeli ve çal›flmaya ait veri ya da sonuçlardan söz edilmemelidir. ‹statistiksel yöntem, orijinal veriye eriflebilecek bilgili bir okuyucunun rapor edilen sonuçlar› onaylayabilece¤i bir ayr›nt›da belirtilmelidir. Mümkünse, bulgular niceliksel hale getirilmeli ve hata ölçümleri verilmelidir. ‹statistiksel terimler, k›saltmalar ve sembollerin ço¤u tan›mlanmal›d›r. Kullan›lan bilgisayar program› belirtilmelidir. Yöntem ve Gereç Yöntem ve Gereç bölümünde, veri kaynaklar›, çal›flman›n hipotezi, hastalar ya da çal›flmaya kat›lanlar, ölçekler, görüflme/de¤erlendirmeler ve temel ölçümler, yap›lan ifllemler ve istatistiksel yöntemler yer almal›d›r. Yöntem bölümü, sadece çal›flman›n plan› ya da protokolü yaz›l›rken bilinen bilgileri içermelidir; çal›flma s›ras›nda elde edilen tüm bilgiler bulgular k›sm›nda verilmelidir. Olgular›n seçimi ve tan›mlanmas› Gözlemsel ya da deneysel çal›flmaya kat›lanlar›n seçimi, çal›flmaya al›nma ve çal›flmadan d›fllanma ölçütleri aç›kça tan›mlanmal›d›r. Yafl ve cinsiyet gibi de¤iflkenlerin çal›flman›n amac›yla olan iliflkisi her zaman aç›k olmad›¤›ndan; örne¤in yazarlar niçin sadece belli bir yafl grubunun al›nd›¤›n› ya da neden bir cinsin çal›flma d›fl›nda b›rak›ld›¤›n› aç›klamal›d›r. Teknik bilgi Di¤er çal›flmac›lar›n sonuçlar› yineleyebilmesi için yöntemi ve kullan›lan araçlar (üretici firma ve adres paragraf içinde belirtilerek) ayr›nt›l› olarak belirtilmelidir. ‹yi bilinmeyen bir yöntem için kaynak verilmeli ve yöntem aç›klanmal›, yeni yöntemler varsa tan›mlan58 mal› ve kullan›lma nedenleri belirtilip k›s›tl›l›klar› de¤erlendirilmelidir. Kullan›lan tüm ilaç ve kimyasallar do¤ru olarak tan›mlan›p jenerik isimleri, dozlar› ve kullan›m biçimleri belirtilmelidir. RCHP 1:1 OCAK 2007 Bulgular Ana bulgular istatistiksel verilerle desteklenmifl olarak eksiksiz verilmeli ve bu bulgular uygun tablo, grafik ve flekillerle görsel olarak da belirtilmelidir. Bulgular yaz›da, tablolarda ve flekillerde mant›kl› bir s›rayla, en önemli sonuçlar baflta olacak flekilde verilmelidir. Tablo ve flekillerdeki tüm veri yaz›da verilmemeli, sadece önemli noktalar vurgulanmal›d›r. Ekstra materyal ve teknik bilgi ek k›s›mda verilerek yaz›n›n ak›fl›n›n bozulmamas› sa¤lanmal›, alternatif olarak bunlar sadece elektronik versiyonda yer almal›d›r. Veriler sonuçlar bölümünde özetlenirken say›sal sonuçlar sadece türevler (örne¤in yüzde) fleklinde de¤il mutlak flekilde de verilmeli ve kullan›lan analiz yöntemi belirtilmelidir. Sadece makaledeki fikri destekleyen flekil ve tablolar konmal›d›r. Çok büyük tablolar yerine grafikleri kullanmay› denemeli, grafik ve tablolarda ayn› veri tekrarlanmamal›d›r. Tart›flma Tart›flma bölümünde çal›flmadan elde edilen veriler, kurulan hipotez do¤rultusunda hipotezi destekleyen ve desteklemeyen bulgular ve sonuçlar irdelenmeli ve bu bulgu ve sonuçlar literatürde bulunan benzeri çal›flmalarla k›yaslanmal›, farkl›l›klar varsa aç›klanmal›d›r. Çal›flman›n yeni ve önemli yanlar› ve bunlardan ç›kan sonuçlar vurgulanmal›d›r. Girifl ya da sonuçlar k›sm›nda verilen bilgi ve veriler tek- rarlanmamal›d›r. Deneysel çal›flmalar için tart›flmaya sonuçlar› k›saca özetleyerek bafllamak, daha sonra olas› mekanizmalar› ya da aç›klamalar› incelemek ve bulgular› önceki çal›flmalarla karfl›laflt›rmak, çal›flman›n k›s›tl›l›klar›n› özetlemek, gelecekteki çal›flmalar ve klinik pratikteki uygulamalar›n› belirtmek faydal›d›r. Var›lan sonuçlar çal›flman›n amac›yla karfl›laflt›r›lmal›, ancak elde edilen bulgular taraf›ndan yeterince desteklenmeyen ç›kar›mlardan kaç›n›lmal›d›r. Tablo Grafik ve fiekiller Yaz› içindeki grafik, flekil ve tablolar Romen rakam›yla numaraland›r›lmal›d›r. fiekillerin metin içindeki yerleri belirtilmelidir. Tablolar Tablolar bilgileri etkin bir flekilde gösterir, bilginin ayr›nt›l› olarak verilmesini sa¤lar. Bilgileri metin yerine tablolarda vermek genelde metnin uzunlu¤unu k›salt›r. Her tablo ayr› bir sayfaya çift aral›kl› olarak bas›lmal›d›r. Tablolar› metindeki s›ralar›na göre numaralay›p, her birine k›sa bir bafll›k verilmelidir. MS Word 2000 ve üstü versiyonlar›nda otomatik tablo seçene¤inde "tablo klasik 1" ya da "tablo basit 1" seçeneklerine göre tablolar haz›rlanmal›d›r. Bafll›k sat›r› ve tablo alt üst sat›rlar› d›fl›nda tablonun içinde baflka dikey ve yatay çizgiler kullan›lmamal›d›r. Her sütuna bir bafll›k verilmelidir. Aç›klamalar bafll›kta de¤il, dipnotlarda yap›lmal›d›r. Dipnotlarda standart olmayan tüm k›saltmalar aç›klanmal›d›r. Varyasyonun standart sapma ya da standart hata gibi istatistiksel ölçümleri belirtilmelidir. Metin içinde her tabloya at›fta bulunuldu¤una emin olunmal›d›r. E¤er yay›nlanm›fl ya da yay›nlanmam›fl herhangi baflka bir kaynaktan veri kullan›l›yorsa izin al›nmal› ve kaynak sahibi tam olarak bilgilendirilmelidir. gibi elektronik versiyonlarda yüksek çözünürlükte görüntü oluflturacak biçimlerde elektronik dosyalar› gönderilmeli ve bu dosyalar›n görüntü kaliteleri bilgisayar ekran›nda kontrol edilmelidir. Röntgen, CT, MRI filmleri ve di¤er tan›sal görüntülemeler ve patolojik fotomikrografik preparatlar ve örnekler genelde 127-173 mm boyutlar›nda yüksek kalitede bas›lm›fl olarak gönderilmelidir. Bu nedenle flekillerin üzerindeki harfler, say›lar ve semboller aç›k ve tüm makalede eflit ve yay›n için küçültüldüklerinde okunabilecek boyutlarda olmal›d›r. fiekiller mümkün oldu¤unca tek bafllar›na anlafl›labilir olmal›d›r. E¤er insan foto¤raflar› kullan›lacaksa, ya bu kifliler foto¤raftan tan›nmamal›d›r ya da yaz›l› izin al›nmal›d›r (etik bölümüne bak›n›z). fiekiller metinde geçifl s›ralar›na göre numaraland›r›lmal›d›r. Önceden yay›nlanm›fl bir flekil kullan›lacaksa, yay›n hakk›n› elinde bulundurandan izin al›nmal›d›r. Kaynaklar Kaynaklarla ilgili genel konular Gözden geçirme yaz›lar› okuyucular için bir konudaki kaynaklara ulaflmay› kolaylaflt›ran bir araç olsa da, her zaman orijinal çal›flmay› do¤ru olarak yans›tmaz. Bu yüzden mümkün oldu¤unca yazarlar orijinal çal›flmalar› kaynak göstermelidir. Öte yandan, bir konuda çok fazla say›da orijinal çal›flman›n kaynak gösterilmesi yer israf›na neden olabilir. Birkaç anahtar orijinal çal›flman›n kaynak gösterilmesi genelde uzun listelerle ayn› ifli görür. fiekiller Özetler kaynak olarak gösterilmemelidir. Kabul edilmifl ancak yay›nlanmam›fl makalelere at›flar "bas›mda" ya da "ç›kacak" fleklinde verilmelidir; yazarlar bu makaleleri kaynak gösterebilmek için yaz›l› izin almal›d›r ve makalelerin bas›mda oldu¤unu ispat edebilmelidir. Gönderilmifl ancak yay›na kabul edilmemifl makaleler, "yay›nlanmam›fl gözlemler" olarak gösterilmeli ve kaynak yaz›l› izinle kullan›lmal›d›r. fiekiller ya profesyonel olarak çizilmeli ve foto¤raflanmal› ya da foto¤raf kalitesinde dijital olarak gönderilmelidir. fiekillerin bas›ma uygun versiyonlar›n›n yan› s›ra JPEG ya da GIF Tektip kurallar esas olarak Amerikan Ulusal T›p Kütüphanesi (National Library of Medicine, NLM) taraf›ndan uyarlanm›fl olan bir Çok fazla veri içeren tablolar çok yer kaplar ve sadece elektronik yay›nlar için uygun olabilir. RCHP 1:1 OCAK 2007 59 ANSI standart stilini kabul etmifltir. Kaynak at›fta bulunma örnekleri için yazar(lar) http:// www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_ requirements.html sitesine baflvurulabilir. Dergi isimleri Index Medicus’taki flekilleriyle k›salt›lmal›d›r. Liste http://www.nlm.nih.gov sitesinden de elde edilebilir. Kaynaklar yaz›n›n sonunda (Kaynaklar/References) bafll›¤› alt›nda alfabetik soyad› s›ras›na göre numaraland›r›l›p dizilmelidir. Metin içinde ise parantez içinde yazar soy ismi ve y›l belirtilmelidir. Kaynaklar›n do¤rulu¤undan yazar(lar) sorumludur. Tüm kaynaklar metinde belirtilmelidir. Kaynaklar afla¤›daki örneklerdeki gibi gösterilmelidir. Tüm yazarlar belirtilmeli, "ve ark." ibaresi kullan›lmamal›d›r. Kaynak dergi adlar›n›n k›salt›lmas› Index Medicus’a uygun olmal›d›r. Index Medicus’ta indekslenmeyen bir dergi k›salt›lmadan yaz›lmal›d›r. Kaynaklar için örnekler afla¤›da belirtilmifltir. - - - 1- Dergi makaleleri: - Standard dergi makalesi: Halpern SD, Ubel PA, Caplan AL. Solid-organ transplantation in HIV-infected patients. N Engl J Med. 2002 Jul 25;347(4):284-7. - Medline’da yer almayan ve k›saltmas› olmayan dergilerin makaleleri için: Üçok A, Tükel R, Özgen G, Saylan M, Nuray K, Calikusu C, Keser V. fiizofreni hastalar›nda obsesif kompülsif belirtilerin ve bozuklu¤un s›kl›¤›. 3P (Psikiyatri,Psikoloji,Psikofarmakoloji) Dergisi 1998; 6(2) 107110 - Yazar bir kurulufl ise: Diabetes Prevention Program Research Group. Hypertension, insulin, and proinsulin in participants with impaired glucose tolerance. Hypertension. 2002;40(5):679-86. - Yazar ismi verilmemiflse: 21st century heart solution may have a sting in the tail. BMJ. 2002;325 (7357):184. - Yazar hem kifli hem de bir kurulufl ise: Vallancien G, Emberton M, Harving N, van Moorselaar RJ; Alf-One Study Group. Sexual dysfunction in 1,274 European men suffering from lower urinary tract symptoms. J Urol. 2003;169(6):2257-61. - Yaz› dergi ekinde ç›km›flsa: Geraud G, Spierings EL, Keywood C. Tolerability 60 RCHP 1:1 OCAK 2007 - - and safety of frovatriptan with short- and long-term use for treatment of migraine and in comparison with sumatriptan. Headache. 2002;42 Suppl 2:S93-9. Yaz› dergi eki içeren bir say›da ç›km›flsa: Glauser TA. Integrating clinical trial data into clinical practice. Neurology. 2002;58(12 Suppl 7):S6-12. Yaz› bölümlü ciltte ç›km›flsa: Abend SM, Kulish N. The psychoanalytic method from an epistemological viewpoint. Int J Psychoanal. 2002;83(Pt 2):491-5. Yaz› bölümlü say›da ç›km›flsa: Ahrar K, Madoff DC, Gupta S, Wallace MJ, Price RE, Wright KC. Development of a large animal model for lung tumors. J Vasc Interv Radiol. 2002;13(9 Pt 1):923-8. Yaz› cilt numaras› olmayan say›da ç›km›flsa: Banit DM, Kaufer H, Hartford JM. Intraoperative frozen section analysis in revision total joint arthroplasty. Clin Orthop. 2002;(401):230-8. Yaz›da say› ve cilt numaras› yoksa: Outreach: bringing HIV-positive individuals into care. HRSA Careaction. 2002 Jun:1-6. Bas›l› fleklinden önce elektronik yay›nlanan yaz›: Yu WM, Hawley TS, Hawley RG, Qu CK. Immortalization of yolk sacderived precursor cells. Blood. 2002 Nov 15;100(10):3828-31. Epub 2002 Jul 5. Gerekiyorsa makale cinsinin bildirilmesi: Kline MD. Fluoxetine and anorgasmi (letter). Am J Psychiatry 1989; 146:804-5. 2- Kitap ve Di¤erleri: - Sadece yazar : Murray PR, Rosenthal KS, Kobayashi GS, Pfaller MA. Medical microbiology. 4th ed. St. Louis: Mosby; 2002 - Editör(ler)in yazar olmas›: Gilstrap LC 3rd, Cunningham FG, VanDorsten JP, editors. Operative obstetrics. 2nd ed. New York: McGraw-Hill; 2002. - Bir kuruluflun yazar ve bas›mc› olmas›: Royal Adelaide Hospital; University of Adelaide, Department of Clinical Nursing. Compendium of nursing research and practice development, 1999-2000. Adelaide (Australia): Adelaide University; 2001. - Kitap bölümü: Meltzer PS, Kallioniemi A, Trent JM. Chromosome alterations in human solid tumors. In: Vogelstein B, Kinzler KW, editors. The genetic basis of hu- - - - - - - man cancer. New York: McGraw-Hill; 2002. p. 93-113. Konferans tebli¤leri: Harnden P, Joffe JK, Jones WG, editors. Germ cell tumours V. Proceedings of the 5th Germ Cell Tumour Conference; 2001 Sep 13-15; Leeds, UK. New York: Springer; 2002. Konferans makalesi: Christensen S, Oppacher F. An analysis of Koza’s computational effort statistic for genetic programming. In: Foster JA, Lutton E, Miller J, Ryan C, Tettamanzi AG, editors. Genetic programming. EuroGP 2002: Proceedings of the 5th European Conference on Genetic Programming; 2002 Apr 3-5; Kinsdale, Ireland. Berlin: Springer; 2002. p. 182-91. Bilimsel ve teknik rapor: Yen GG (Oklahoma State University, School of Electrical and Computer Engineering, Stillwater, OK). Health monitoring on vibration signatures. Final report. Arlington (VA): Air Force Office of Scientific Research (US), Air Force Research Laboratory; 2002 Feb. Report No.: AFRLSRBLTR020123. Contract No.: F496209810049. Patent:Pagedas AC, inventor; Ancel Surgical R&D Inc., assignee. Flexible endoscopic grasping and cutting device and positioning tool assembly. United States patent US 20020103498. 2002 Aug 1. Sözlük ve benzer kaynaklar:Dorland’s illustrated medical dictionary. 29th ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 2000. Filamin; p. 675. Yay›nlanmam›fl kaynak: Tian D, Araki H, Stahl E, Bergelson J, Kreitman M. Signature of balancing selection in Arabidopsis. Proc Natl Acad Sci U S A. In press 2002. 3-Elektronik Kaynaklar: - CD-ROM: Anderson SC, Poulsen KB. Anderson’s electronic atlas of hematology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. - ‹nternette dergi makaleleri:Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes:the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 Jun [cited 2002 Aug12];102(6):[about3p.]. Available from: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/ Wawatch.htm - ‹nternette monograflar: Foley KM, Gelband H, editors. Improving palliative care for cancer [monograph on the Internet]. Washington: National Academy Press; 2001 [cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.nap.edu/books/0309074029/ html/ - Web sayfas›:Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc.; c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.cancer-pain.org/ - Web sayfas›n›n bir bölümü: American Medical Association [homepage on the Internet]. Chicago: The Association; c19952002 [updated 2001 Aug 23; cited 2002 Aug 12]. AMA Office of Group Practice Liaison; [about 2 screens]. Available from: http://www.amaassn.org/ama/pub/ category/1736.html - ‹nternet veri bankas›:Who’s Certified [database on the Internet]. Evanston (IL): The American Board of Medical Specialists. c2000 - [cited 2001 Mar 8]. Available from: http://www.abms.org/newsearch.asp Olgu sunumlar› için bilgilendirme Klinisyenin s›kça karfl›laflt›¤› genel zorluklar›na de¤erli çözüm önerileri getirebilece¤ini ve anlaml› tart›flmalarla önemli klinik çal›flmalar› tetikleyebilece¤ini ve/veya ö¤retici de¤eri oldu¤unu düflündü¤ünüz olgu örneklerinin yay›nlanmas›na öncelik verilecektir. Olgu Sunumu; bir özellik, durum, komplikasyon veya giriflim ile ilgili bilgiyi t›p dünyas›yla medikal dergi yoluyla paylaflmay› sa¤lar. Olgu sunumlar›n›n bir amac› da klinisyenleri hastan›n ola¤an olmayan klinik özellikleri, de¤erlendirilmesi ve/veya sa¤alt›m› ile ilgili olarak e¤itmektir. Klinisyenler taraf›ndan bildirilen gözlemler, olgu sunumlar›yla yeni araflt›rma projelerini destekleyen hipotezler de yaratabilir. Girifl Klinik sorunun öneminin ve s›kl›¤›n›n aç›klanmas›, olgu sunum amac›n›n belirtilmesi beklenmektedir. E¤er bu olgudan yola ç›k›larak bir hipotez ortaya konulacaksa, aç›kça bu bölümde belirtilmeli ve olgu sunumunun okuyucu için tafl›d›¤› önem vurgulanmal›d›r. RCHP 1:1 OCAK 2007 61 Olgu sunumu Olgu ile iliflkili verilerin özetlendi¤i bölümdür. Olumlu ve olumsuz önemli tüm bulgular, olgunun durumu için anlaml› olabilecek k›sa öykü, demografik veriler (olgunun kimli¤inin gizlili¤ine azami önem verilmelidir), sa¤alt›mlar, hastal›¤›n gidifli ve sonlan›m› anlat›lmal›d›r. Önemsiz detay bilgilerden kaç›n›lmaya gayret edilmelidir. Gerekti¤inde yeni uygulanan, az bilinen bir sa¤alt›m›n veya de¤erlendirme yönteminin detaylar› aç›klanabilir. Bu bölümün okuyucu için en önemli ve dikkat çekmesi gereken bölüm oldu¤u unutulmamal›d›r. Yaz›da önerilen düzen ilk bölümde olgunun öyküsü, yap›lan de¤erlendirmeler, kullan›lan yöntemler ve di¤er bölümde sa¤alt›mlar ile sonuçlar› fleklindedir. Tart›flma Olguyla ilgili bilimsel düflüncenin ön plana ç›kar›ld›¤› ve eldeki bilimsel veriler ›fl›¤›nda tart›fl›ld›¤› bölümdür. ‹lk paragraf, olgu ile ilgili soruyu ve/veya amac› hat›rlat›p olas› yan›tlar› verebilir. özlü olunmal›d›r. Olgu sunumlar›yla ilgili ayr›nt›l› bilgi için: McCarthy LH, Reilly KE. How to write a case report. Fam Med. 2000 Mar ; 32(3): 190-5. Rahij Anwar et al. How to write a case report. Student BMJ Volume 12 60-61. Makalenin dergiye gönderilmesi Gönderilen yaz›lar, hem 3 nüsha halinde yaz›c› ç›kt›s› olarak ve hem de diskette ve/veya e-mail uzant›s› olarak elektronik makale gönderisi fleklinde kabul edilecektir. Elektronik gönderi hem zaman kazand›r›p posta ücretinden kurtard›¤›ndan, hem de yaz›n›n de¤erlendirilmesi s›ras›nda (örne¤in hakem de¤erlendirmeleri ve yazarlarla yaz›flma s›ras›nda) makalenin elektronik biçimi kolayl›k sa¤lad›¤›ndan ye¤lenmektedir. Bu nedenle makalenin elektronik biçimi de gönderilmelidir. Yaz›flma Adresi Dr. Mehmet Can Ger Mete Cad. Süren Apt. 14/5 Taksim-‹stanbul Tel : +90 (212) 244 93 54-56 Faks: +90 (212) 570 67 17 e-posta: [email protected] Son kontrol listesi Bulgular›n var›lan sonucu ve yan›tlar› nas›l destekledi¤i aç›klanmal›d›r. Bu sonuçlar var olan bilgilerle ne kadar uyumludur; daha önce ayn› durumla ilgili neler yaz›lm›flt›r? Literatürden örnekler verirken cömert olunmal› ancak önemsiz detaylardan kaç›n›lmal›d›r. Bu olguda eksik olan veriler, yap›lmam›fl olanlar ve daha iyi anlafl›lmas› için neler yap›lmas› gerekti¤i belirtilmelidir. Yaz›da en önemli aflama vermek istenen mesaj›n do¤rulanmaya çal›fl›ld›¤› bölümdür. Hakemler ve okuyucular mesaj›n bilimsel aç›klamas› için kan›tlar› isteyeceklerdir. Var›lan sonuç aç›k olarak belirtilmelidir. Olgunun önemi belirtilmelidir; bu sunumdan ç›kan öneriler, sonuçlar, di¤erlerinden farkl›l›klar›, ortaya ç›kan kuramlar nelerdir? Ö¤renilmesi gereken dersler var m›d›r? Sonuç Mesaj bir iki cümleyle özetlenmelidir. K›sa ve 62 RCHP 1:1 OCAK 2007 • Editöre sunum sayfas› - Makalenin kategorisi - Baflka bir dergiye gönderilmemifl oldu¤u - Sponsor veya ticari bir firma ile iliflkisi (varsa) - ‹statistik kontrolünün yap›ld›¤› (araflt›rma makaleleri için). - ‹ngilizce yönünden kontrolünün yap›ld›¤› - Telif haklar› devri formu, • Daha önce bas›lm›fl materyal (yaz›-resimtablo) kullan›lm›fl ise izin belgesi, • ‹nsan ö¤esi bulunan çal›flmalarda Yöntem ve Gereç bölümünde Helsinki Deklarasyonu ilkelerine uygunluk, kendi kurumlar›ndan al›nan etik kurul onay›n›n ve hastalardan "bilgilendirilmifl olur" (informed consent) al›nd›¤›n›n belirtilmesi, • Hayvan ö¤esi kullan›lm›fl ise Yöntem ve Gereç bölümünde "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals" ilkelerine uygunlu¤unun belirtilmesi, • Kapak sayfas› - Makalenin Türkçe ve ‹ngilizce bafll›¤› (Tercihen birer sat›r) - Yazarlar ve kurumlan - Tüm yazarlar›n yaz›flma adresi, ifl telefonu, GSM, e-posta adresleri (Bu bilgiler yaln›zca makalenin orijinal nüshas›nda olmal›, di¤er 3 kopyada bulunmamal›d›r.) • Özetler (maksimum 250 kelime) (Türkçe ve ‹ngilizce) • Anahtar Kelimeler: 3-10 aras› (Türkçe ve ‹ngilizce) - Teflekkür • Kaynaklar - Tablolar, resimler, flekiller RCHP 1:1 OCAK 2007 63 RCHP, Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi Telif Hakk› Devir Formu Biz afla¤›da imzalar› bulunan: [Yazar(lar)›n Ad›]: taraf›ndan yaz›lm›fl, (Makale Ad›): bafll›kl› makale konusunda, RCHP, Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi’nin yaz› kendisine ulafl›ncaya kadar hiç bir sorumluluk tafl›mad›¤›n› kabul ederiz. Afla¤›da imzalar› bulunan yazar(lar) olarak, sundu¤um(uz) makalenin etik kurallara uygun bir çal›flma dizayn›yla yap›ld›¤›n›, orjinal oldu¤unu, herhangi bir baflka dergiye yay›nlanmak üzere verilmedi¤ini; daha önce yay›nlanmad›¤›n› (e¤er tümüyle ya da bir bölümü yay›nland› ise yukar›da ad› geçen dergide yay›nlanabilmesi için gerekli her türlü iznin al›nd›¤›n›) ve orjinal telif hakk› formu ile birlikte RCHP, Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi’ne gönderildi¤inin garanti edildi¤ini ve yay›nlanacak yaz›(lar)da düzeltme yapma hakk›n›n RCHP, Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi yay›n kuruluna devredildi¤ini ve makalenin yazar(lar)› olarak: telif hakk› d›fl›nda kalan patent ve benzeri bütün tescil haklar›n›; yazar(lar)›n gelecekteki kitaplar ve dersler gibi çal›flmalar›nda; makalenin tümü ya da bir bölümünü ücret ödemeksizin kullanma hakk›n› ve makaleyi satmamak koflulu ile kendi amaçlar› için ço¤altma hakk›n› RCHP, Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi’ne devredildi¤ini tasdik eder(ler). [Yazar(lar) taraf›ndan imzalanmak üzere]: Ad›, Soyad›: imza: tarih:......../......../........... Ad›, Soyad›: imza: tarih:......../......../........... Ad›, Soyad›: imza: tarih:......../......../............ Yaz›flma Adresi: Tel: Faks: E-mail: NOT: Lütfen formu eksiksiz doldurunuz, imzalay›n›z ve afla¤›daki adrese metinle birlikte gönderiniz. Dr. Mehmet Can Ger, Mete Cad. Süren Apt. 14/5 Taksim-‹stanbul Tel : +90 (212) 244 93 54-56 Faks: +90 (212) 570 67 17 e-posta: [email protected]