Hematolojik Malignitelerde hedefe yönelik tedaviler?

Hematolojik Malignitelerde
Yeni Hedefler ve Tedaviler
Prof.Dr. Necdet Üskent
Anadolu Sağlık Merkezi
Medikal Onkoloji
Akış Planı
Hedefe Yönelik Tedavilerde Öncü İlaçlar
Sinyal Yollarının Hücre içi Blokajı
Antibodi-Temelli İmmünoterapiler
Proteozom İnhibitörleri
DNA Sentezini Hedefleyen Yeni Ajanlar
İmmünomodülator İlaçlar-IMiDs
HDAK İnhibitörleri
Sitokin –Temelli İmmünoterapiler
İmmünostimülator Terapiler
Hücre ve Aşı Terapileri
Büyülü Kurşunlar (Magic Bullets)
Hedefe Yönelik Tedeviler, malign hücrelere spesifik veya yüzeyinde aşırı
eksprese olan HEDEFLERE yönelik ilaçları kapsar
Kanserin Temel Tedavisi olan ‘kemoterapiye’ kıyasla daha AZ toksik ve
daha FAZLA etkin olduğu varsayılır
Hematolojik Malignitelerdeki Öncü Tedaviler (1)
Promiyelositik Lösemi (PML )’ deki t(15;17) translokasyonu PML-RARa
füzyon genini oluşturarak maturasyonu promiyelosit kademesinde durdurur
PML ‘ de ATRA ( all trans-retinoicacid ), promiyelositleri matur myeloid
hücrelere diferansiye eder
Hematolojik Malignitelerdeki Öncü Tedaviler (2)
KML’ de 9 ve 22 nolu kromozomlar arasındaki karşılıklı translokasyon
sebebi ile oluşan (bcl/abl) Füzyon geni ile oluşan tirozin kinaz aktivasyonunu
İmatinib bloke eder
Kanser Tarihinde 8 yılda %83 Sitogenetik Tam Yanıt oranı ile Uzun süreli
Hastalıksız Sağkalımı sağlayan ilk Hedefe Yönelik Tedavi İmatinib olmuştur
STI571: Etki Mekanizması
Bcr-Abl
Bcr-Abl
Substrate
Substrate
P
P
P
ATP
P
STI571
Y = Tirozin
P = Fosfat
Goldman JM. Lancet. 2000;355:1031–1032.
İmatinib ile HIZLI Major Sitogenetik Yanıt
100
90
83%
Imatinib Mesylate
80
Yanıt Oranı (%)
70
60
50
40
30
20%
IFN- + ara-C
20
10
0
0
3
6
9
12
15
Randomizasyondan itibaren süre ( Ay )
18
21
BAŞARILI Hedefe Yönelik Tedavi
IRIS Çalışması 10 Yıllık güncellemede
Sitogenetik Tam Yanıt %84
İmatinib kolundaki hastaların %45’ i intolerans veya
direnç nedeni ile 2. nesil TKİ (dasatinib veya nilotinib)
değiştirilmiştir
Dasatinib (Cprycel) ve Nilotinib (Tasigna), 2008’ de FDA
tarafından KML’ de birinci basamak tedavi olarak onaylanmıştır
Yeni İlaçlara
Neden İhtiyacımız var
BCR-ABL1
Aşırı Ekspresyonu
T315I
Mutasyonu
Yeni İlaçlara
Neden Gerek Var?
Alternatif
Sinyal Yolları
BCR-ABL1
Mutasyonu
Lösemik Kök Hücreyi
yok etme
yeteneğinden yoksun
olma
İmatinib Rezistant KML’de Yeni Onaylanan İlaçlar
Panotinib (Iclusig tablet)
Omacetaxine (Synribo IV)
Bosutinib (Bosulif tablet)
Ponatinib (Iclusig) Tablet/Ariad Pharmaceutical
FDA Onayı
Endikasyon
Doz
Klinik Çalışma
14.12.2012
• 1. ve 2.basamak tedavide
TKİ’ lere rezistant veya
intolerant
45 mg/gün
( 15 ve 45
mg tablet
formları)
• PACE tek kol çalışma
MCyR :%54 Kronik Faz
CML
• MCyR: %70 T315I
mutasyonları
• Rezistant ALL (Ph+)
• T315I mutasyonlarında
etkili
Omacetaxine (Synribo) Injectible Vial 3.5 mg/IVACS
FDA Onayı
Endikasyon
Doz
26.12.2012
• 1. ve 2.basamak tedavide 1.25mg/m2
TKİ’ lere dirençli KML
( 2X1 sc 1-14 gün,
her 21 günde)
İdame: aynı doz 1-7 gün
her 21 günde
Klinik Çalışma
• MCyR :%18,5
Bosutinib (Bosulif) 500 mg Tablet/Wyeth
FDA Onayı
Endikasyon
Doz
Klinik Çalışma
12.12.2012
• Nüks ve rezistan KML
3.basamak
500 mg/gün
( 100 ve 500 mg
tablet formları)
• Tek kol çalışma
MCyR :%34 Kronik Faz
CML
• MCyR: %27, 2 TKİ
sonrası
Hematolojik Malignitelerde
Önem Kazanan Hücreiçi Yolakları
Aurora Kinazlar
PI3K
FLT3
JAK
Ras/Raf/MEK1
BCL2
AURORA KİNAZLAR
Aurora Kinazlar: Yapı ve Fonksiyon
Serin-tironin kinazlar: Mitozun ana regülatörleridir
Genomik materyalin parent hücreden oğul hücrelere eşit ve
doğru dağılımında anahtar rol oynarlar
3 Ayrı Aurora Kinaz : AURK-A, -B, and -C
D-Box: Activating
1
Aurora Kinaz A
Aurora Kinaz B
Aurora Kinaz C
51
131
1
76
Activation Loop
Kinase
D-Box
Domain
383
N
251
N
18
N
249
402
C
343
C
275
C
Dar AA, et al. Mol Cancer Ther. 2010;9:268-278.
AURK-A
Etki Mekanizması ve Patogenez
AURK-A üzerinde en çok çalışılan
AURK-A aşırı ekspirasyonu
p53 ailesi proteinlerini inhibe ederek,
apopitozu baskılar ve hücre siklusunun
kontrolunü engeller
Ayrıca AKT yolu ile PI3 Kinazı
aktive eder
AURK-A
pGSK-3β
AKT
β-catenin
cMyc
CCND1
VEGF
CLDN1
- Survival
- Proliferasyon
- Anjiogenez
p53 p73
MDM2
PUMA
NOXA
P21
BAX
- Hücre Siklusunun
Durdurulması
- Hücre Ölümü
Dar AA, et al. Mol Cancer Ther. 2010;9:268-278.
Aurora Kinazların
İnsan Malignitelerindeki Yeri
AURK-A/B’nin aşırı ekspirasyonu ve
amplifikasyonu, yüksek proliferasyon hızı ve
kötü prognoz demektir
AURK-A ve -B AML, MDS, NHL, MM, KML gibi
çeşitli hematolojik neoplasmlarda
önemli rol alır
Halen Araştırılmakta Olan
Aurora Kinaz İnhibitörleri
Molekül
Tanımlama
Araştırma Safhası
Tozasertib
(VX-680,
MK-0457)
Çokhedefli, küçük-moleküllü AURK-A,
-B, and –C inhibitörü, ayrıca FLT3,
Bcr-Abl (wild-tip ve T315I varyantı),
ve JAK2 inhibitörü,IV form
Sonlandırıldı
MLN8237
küçük-moleküllü, AURK-A ve daha az
olarak, AURK-B oral inhibitörü
Faz II
Danusertib
(PHA-739358)
Çokhedefli, küçük-moleküllü AURK-A,
-B, ve -C, ile Ret, Trk-A, ve Bcr-Abl
(WT and T315I varyant) inhibitörü,IV
form
Faz II
AT9283
Çokhedefli AURK-A ve -B, ile JAK ve
Bcr-Abl (wild-type and T315I varyant)
inhibitörü, IV form
Faz II
Dar AA, et al. Mol Cancer Ther. 2010;9:268-278.
ClinicalTrials.gov.
Tozasertib: AURK-A, -B, ve -C İnhibitörü
Faz I/II çalışmalarda, refrakter KML, T315I mutasyonu veya Ph+ ALL
İlk 3 hastanın hepsinde yanıt alındı
Çok ümit verici bu gelişmelere karşın, bir hastada QTc uzaması gözlendiği
için çalışmalar dulduruldu
WBC Response to Tozasertib in a Patient With
Imatinib- and Nilotinib- Resistant T315I Bcr-Abl–Positive CML
90
WBC
C2D1
80
70
x 109/L
60
C5D1
50
C3D1
40
30
C6D1
C4D1
C1-C5 = 12 mg/m2/h
C6-C9 = 16 mg/m2/h
C10-C11 = 20 mg/m2/h
C1D1
20
10
0
C7D1
C8D1
C9D1 C10D1 C11D1
Giles FJ, et al. Blood. 2007;109:500-502.
MLN8237: AURK-A Inhibitörü
Faz II çalışması 48 nüks/refrakter agresif
B-Hücre NHL (%83) ve T-Hücre NHL (%17)
Tüm yanıt: 32%
Tam Yanıt : 12%
Devam Eden Çalışmalar
Nüks ve Refrakter MM
Friedberg J, et al. 2011 International Congress on Malignant Lymphoma. Abstract 152.
ClinicalTrials.gov. NCT01154816.
ClinicalTrials.gov. NCT01034553.
Danusertib: AURK-A, -B, ve -C İnhibitörü
Faz II: KML and Ph+ ALL
Çoğunluğunda Bcr-Abl T315I mutasyonu pozitif
Faz I/II’deki Devam Eden Çalışmalar
Danusertib+Bosutinib : T315I mutasyonu Olan KML
Danusertib+Nilotinib : Relaps ve Refrakter KML
Cortes-Franco J, et al. ASH 2009. Abstract 864.
ClinicalTrials.gov. NCT00335868.
Aurora Kinaz İnhibitör’lerinin
Gelecekte Kullanımı
Bu ajanlar, özellikle mitozun
spindle kontrol noktası (örnek:Taksanlar)
ilaçları ile kombine kullanıldıklarında
DAHA ETKİLİ olabilirler
FOSFATİDİLİNOSİTOL 3 KİNAZ
(PI3K) SİNYAL YOLU
PI3K: Fonksiyonları
PI3K birçok hücre içi sinyal yolunun kavşak noktasıdır
Reseptöre- Bağımlı Tirozin Kinaz yolu ile
fosfatidilinositol-3,4,5–trifosfat (PIP3’ü)
aktive eder
PI3K Aktivasyonu , aşağı doğru akış yolu üzerinde
Akt-mTOR yolağını uyararak harekete geçirir
PTEN ise aksi yönde hareket eder ve
bu hareketi ters yönde bloke eder.
B Hücrelerinde PI3K
Birçok Reseptör ve AKT Arasında Kavşak Noktasıdır
CD19
BCR
IL-4R
S1P
Reseptör
IgE
LYN
P
P
Igα
P
P
SYK
P
BTK
P
BLNK
Igβ
P
BCAP
BAFFR
CD40
P
IRS2
P
P
PLCg2
AKT
T308
VAV
Ca2+
p85 p110d
PKCβ
p50 p65
NF-κB
Nükleus
FoxO
mTOR
Bad
Hücre
Sürvisi
Protein
sentezi
Hücre
Sürvisi
S473
PI3K ‘in Aktive Olduğu Durumlar
Solid Kanserler
•
•
•
•
•
•
•
Kollorektal
Meme
Prostat
Akciğer
Endometriyum
Glioblastoma
Serviks
Hematolojik Maligniteler
•
•
•
•
KLL
Hodgkin-Dışı
Lenfoma
AML
MM
Araştırılmakta Olan PI3K Yolağı İnhibitörleri
Molekül
Perifosine
ON 01910.Na
CAL-101
SF1126
ENMD-2076
Tanımlama
Araştırma
Safhası
Oral PI3K ve Akt inhibitörü
Faz III
IV PI3K ve Akt inhibitörü
Faz III
Oral PI3K p110δ isoform inhibitörü
Faz II
IV pan-PI3K ve mTOR inhibitörü
Faz I
PI3K/Akt ve AURK-A, -B inhibitörü
Faz I
ClinicalTrials.gov.
Perifosine: Devam Eden Çalışmalar
Molekül
Tanımlama
Perifosine +
Bortezomib + Bortezomib’e Dirençli MM
Deksametazon
Perifosine +
Lenalidomide Relaps/Refrakter MM
Deksametazon
Perifosine
Araştırma
Safhası
Faz III
Etkisiz
Faz I- II
Relaps/Refrakter Lösemi
Faz II
Perifosine
Relaps/Refrakter KLL/HDL
Faz II
Perifosine
Relaps/Refrakter Waldenström
Makroglobulinemisi
Faz II
ClinicalTrials.gov. NCT01002248.
ClinicalTrials.gov. NCT00375791. ClinicalTrials.gov. NCT00391560.
ClinicalTrials.gov. NCT00873457. ClinicalTrials.gov. NCT00422656.
FMS-LIKE PTK3 (FLT3)
FLT3: Yapısı ve İşlevi
İntrinsik (Hücre İçi) Tirozin Kinaz bölgesi olan Hücre
Membranına-Bağlı bir reseptördür
immunoglobuline-benzer bir ekstrasellülar ligandbağlanan bölgesi, transmembran bölgesi, juxtamembran
dimerizasyon bölgesi ve hücreiçi kinaz bölgeleri vardır
Normal hematopoieziste önemli bir rol oynar
Kemik iliğindeki progenitör
hücrelerde yüksek oranda yeralır
Meshinchi S, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:4263-4269.
FLT3: Etki Mekanizması
FLT3’e ligand bağlanması ile reseptör dimerize olur ve
intrasellüler kinazı aktive eder
Tirozin kinazın aktivasyonu intrasellüler kinaz bölgesinde
multiple odaklarda fosforilasyona yolaçar
Bu da Akt, MAPK ve STAT gibi
intrasellüler mediatörleri
aktive eder
Meshinchi S, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:4263-4269.
Normal ve Malign Hematopoezisteki
FLT3 Fonksiyonu
FLT3 normal hematopoezis ve hücre çoğalmasını
kontrol eder
Erken progenitör hücrelerin diferansiyasyonu FLT3 ‘ün
kontrolü altındadır
B- ALL, AML, MDS, KML, T- ALL ve KLL gibi
Hematolojik malignitelerde FLT3 ekspirasyonu artmıştır
Lösemik blastlardaki Yüksek FLT3 ekspirasyonu
kötü prognozu gösterir
Meshinchi S, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:4263-4269.
Halen Araştırılmakta olan FLT3 İnhibitörleri
Molekül
Tanımlama
Araştırma
Safhası
Lestaurtinib
Oral indolocarbazole multikinaz inhibitörü
normal ve mutant FLT3’ e etkili
Faz III
Midostaurin
Oral indolocarbazole multikinaz inhibitörü
normal ve mutant FLT3’ e etkili
Faz III
Oral, yüksek potent, normal ve mutant
FLT3 ‘ ün spesifik inhibitörü
Faz II
AC220
Sorafenib
Bi-aryl urea multikinaz inhibitörü, normal
ve mutant FLT3’e etkili
Faz III
HCC ve Böbrek Ca’
da FDA onaylı
Ponatinib
Oral multikinaz inhibitör; potent pan-BCRABL inhibitör ve FLT3 inhibitör
FDA Onaylı (KML)
Pratz KW, et al. Curr Drug Targets. 2010;11:781-789.
ClinicalTrials.gov.
Midastaurin Etki Mekanizması
FLT3-Mutant AML:
Randomize, Çift -Kör Faz III Midostaurin Çalışması
(Richard M. Stone)
60 yaşından Küçük
Yeni Tanı
FLT3-mutant AML
(Hedeflenen)
N = 714)
Midostaurin* +
Standard 7 + 3 Kemoterapi
Midostaurin* +
Yüksek-Doz Sitarabine
Plasebo* +
Standard 7 + 3 Kemoterapi
Plasebo* +
Yüksek-Doz Sitarabine
50 mg po 2x1 8-21 Günler
Primer Sonlanım: Tüm Sağkalım
ClinicalTrials.gov. NCT00651261.
Richard M. Stone,Dana Farber, Boston 51. ASH,2009, Oral 634
Kemoterapi + Midastaurin Sonuçları
1 Yıllık Sağkalım
-FLT3 Mutant %85
- WT %81
2 Yıllık Sağkalım
- FLT3 Mutant %62
- WT %59
Tam Remisyon
- FLT3 %92
- WT %80
Richard M. Stone,Dana Farber, Boston
51. ASH,2009, Oral 634
FLT3 İnhibitörlerinde
Son Durum
Güncel çalışmalardan elde edilen kümülatif sonuçlar
FLT3 inhibitörlerinin AML ve diğer hematolojik malignitelerde
tek ajan olarak etkilerinin oldukça sınırlı olduğunu göstermektedir
Konvansiyonel Kemoterapiye Eklenmeleri Tedavi Etkinliğini
arttırabilir
FLT3 Mutasyonu olan hangi hastanın FLT3 İnhibitörlerinden daha
fazla yararlanacağını gösterecek yeni çalışmalar gerekmektedir
Heidel F, et al. Blood. 2006;107:293-300.
Piloto O, et al. Blood. 2007;109:1643-1652.
JANUS KİNAZ (JAK) YOLAĞI
JAK: Fonksiyonu
Küçük, sitoplasmik, reseptör-ilişkili bir tirozin kinazdır
Değişik sitokin reseptörleri ile ilişkilidir
İnterferonlar,
İnterleukinler,
Trombopoietin,
Eritropoietin,
G-CSF, GM-CSF
Gen transkripsiyonunu
Signal Transduction Activators of Transcription (STATs)
adı verilen bir dizi sinyal molekülleri aracılığı ile nükleusa
iletir ve aktive eder
Schindler C, et al. Semin Cell Dev Biol. 2008;19:311-318.
JAK-STAT Yolağı ile Malignite İlişkisi
JAK-STAT Yolağının İşlevi
Hücre Yaşamı/Anti-apoptozis ( Bcl-2 aracılığı ile)
Hücre Proliferasyonu ( cyclin D1, myc ile)
Anjiogenezis ( VEGF sinyali aracılığı ile)
Yapısal JAK-STAT aktivasyonu birçok hematolojik
malignite görülür
Miyeloproliferatif Hastalıklar (MPDs)
AML
KLL
Pediyatrik ALL
Bromberg J. J Clin Invest. 2002;109:1139-1142.
JAK-STAT: Etki Mekanizması
Reseptöre bağlanan sitokin dimerizasyona ve JAK
aktivasyonuna yol açar
JAK fosforilasyonu STAT traskripsiyon faktörlerini
harekete geçirir
Fosforile olunca, STAT’lar dimerize olur , nükleusa ulaşarak,
hedef genlerin transkripsiyonunu sağlar
4 JAK: JAK1-3, TYK2
7 STAT : STAT 1-4, 5a, 5b, 6
ayırt edilmiştir
Schindler C, et al. Semin Cell Dev Biol. 2008;19:311-318.
Myeloproliferatif Hastalıklarda
JAK Mutasyonları
Aktif JAK2 kinaz mutasyonları ,
Polisitemia Vera,
Esansiyel Trombositemi,
Primer Miyelofibrosis
gibi Miyeloproliferatif hastalıkların çoğunda vardır
Dominant JAK2 mutasyonu V617F olup
aşağıdaki oranlarda görülür:
PV: > 95%
ET: 32% - 57%
PMF: 35% - 65%
Quintas-Cardama A, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10:127-140.
Tefferi A, et al. J Clin Oncol. 2011;29:573-582.
Halen Kullanılan ve Araştırılmakta olan
JAK İnhibitörleri
JAK sinyalinin blokajı Miyeloproliferatif Hastalıklarda Önemli bir stratejidir
Molekül
Tanımlama
Hedef
Araştırma
Safhası
Ruxolitinib
(INCB18424)
Oral, küçük moleküllü
JAK1/JAK2
FDA Onaylı
Lestaurtinib
Oral, küçük moleküllü
JAK2, FLT3
Faz II
TG101348
Oral, küçük moleküllü
JAK2
Faz II
SB1518
Oral, küçük moleküllü
JAK2
Faz I/II
CYT387
Oral, küçük moleküllü
JAK1/JAK2
Faz I/II
AZD1480
Oral, small molecule
JAK1/JAK2
Faz I/II
n, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10:127-140.
COMFORT-II
Miyelofibrosis’de Ruxolitinib
Açık-Etiketli, Çokmerkezli, Randomize FAZ III Çalışma
IPSS risk Kategorisine göre
2:1 randomizasyon
≥ 2 IPSS risk
faktörü olan
Myelofibrozis
(N = 219)
Ruxolitinib
15 veya 20 mg PO 2x1
(n = 146)
Hastalık Progrese
olursa Ruxolitinib’e
Geçiş
Mevcut en iyi tedavi
(n = 73)
Harrison CN, et al. ASCO 2011. Abstract LBA6501.
COMFORT-II
Ruxolitinib ile Alınan Sonuçlar
Ruxolitinib splenomegalide
önemli ölçüde ve kalıcı küçülme sağladı
Change From Baseline at Wk 48 (%)
Dalak hacminde bazal değerden değişim
80
60
40
Ruxolitinib
P < .0001
≥ 35% Dalak
volumünde
azalma, % (95%
CI)
Ruxolitinib
(n = 146)
BAT
(n = 73)
P
Değeri
Hafta 24
31.9
(24.4-40.2)
0 (0-5)
< .0001
Hafta 48
28.5
(21.3-36.6)
0 (0-5)
< .0001
20
0
-20
-40
-60
-80
Ruxolitinib
BAT(Mevcut
en iyi tedavi)
Harrison CN, et al. ASCO 2011. Abstract LBA6501.
Ruxolitinib’in FDA Onayı
Ruxolitinib (Jakafi)
FDA trafından 2012 yılında
Primer ve Seconder Miyelofibrozis
tedavisinde onaylandı
15-20 mg po bid
RAS/RAF/MEK YOLAĞI
İNHİBİTÖRLERİ
Ras/Raf/MEK Sinyal Yolu İnhibitörleri
Tipifarnib
Oral farnesitil
transferaz inhibitorü
Relaps veya refrakter
DLBCL,FL ve MCL’da
%18 Kısmi Yanıt ve
%21 Stabil Hastalık
Sorafenib
Başlangıçta bir
Raf-1 inhibitorü olarak
geliştirilmiş, daha sonra
birçok kinazı bloke ettiği
görülmüş. Lenfoma ve
MM’de aktivite
gösteriyor.
BCL-2 ANTİSENSE
Bcl-2 Antisense (Genasense)
BCL-2: Apopitozis İnhibitörü
Oblimersen (Genasense) bir BCL-2 Antisense
oligonucleotide’dir
Faz III bir çalışmada , Oblimersen+FC kombinasyonu
refrakter KLL’de %18 yanıt sağlamıştır
(FC Kolunda %7)
FDA, bu bulguları konfirme etmek için 2. bir çalışma
başlatmıştır
Çalışmanın Araştırıcıları bu kararı haksız bulup
protesto etmişlerdir
Obatoclax, Navitoclax: Faz I ve II Çalışmalarda
ANTİKOR-BAZLI KANSER
İMMÜNOTERAPİSİ
Antikor-Bazlı Kanser Tedavilerinin
Etki Mekanizmaları
h.Kan damar
Antikora-bağımlı hücresel sitotoksisite
oluşumunun
engellenmesi
(ADCC)
Çıplak antikorlar
Komplemana-bağımlı sitotoksisite
Trastuzumab , a. ADCC
(CDC)
Antikor konjugatları
cetuximab,
rituximab NK hücresi
Reseptör antagonizmi
ilaç
Radioimmünoterapi
Fc reseptör
f. ADEPT
b. CDC
önilaç
İmmunotoksinler
rituximab
C1q kompleks
Tümör Hücresi
Antikorun yönlendirdiği
CD3
T hücresi
sitokin
g. İmmünositokin
enzim-ilaç tedavisi
i. Bispesifik antikor
radyoisotop
İmmunositokinler
İlaç, toksin
d. Radyoimmunoterapi
Y-ibritumomab tiuxetan
E.
İmmünotoksin
Damar oluşumunun inhibisyonu
I-tositumomab
Antikor-ilaç
Y-epratuzumab
füzyonu
Bispesifik T-hücre tedavisi
C. Reseptör antagonismHücre Büyümesinin engellenmesi
Apoptosis indüksiyonu
Trastuzumab
cetuximab,
panitumumab,
bevacizumab
90
131
90
BR96-Dox
anti-CD22-Pseudomonas exotoxin
Zafir-Lavie I, et al. Oncogene. 2007;26:3714-3733.
Hedef Hücre Yüzey Reseptörleri
İLK Monoklonal Antikor:
B Hücre Yüzey Antijeni CD-20’yi Hedeflemiştir
ituximab
Spesifik olarak CD20’yi bağlayan Kimerik monoklonal antikordur
Etki Mekanizması: Reseptör inaktivasyonu, Kompleman ve
antikora bağımlı sitotoksisite, proliferasyonun inhibisyonu,
apopitozis
ituximab DBHL,FL ,KLL ve MCL de etkinliği gösterilmiştir
-CHOP, -CVP, FC , -ICE altın standard tedavilerdir
.
Reff ME, et al. Blood. 1994;83:435-444.
Coiffier B, et al. Blood. 1998;92:1927-1932.
Vose JM, et al. J Clin Oncol. 2001;19:389-397.
Hematolojik Malignitelerde
FDA Onaylı Monoklonal Antikor Tedavileri
İlaç
Hedef
Kanser Türü
Onay Yılı
Etki Mekanizması
Rituximab
CD20
Hodgkin-Dışı
Lenfoma
1997
ADCC, CDC, Apopitozis
İndüksiyonu
Gemtuzumab
Ozogamicin
CD33
Akut Miyeloid
Lösemi
2000
Calicheamicin Toksini
Alemtuzumab
CD52
Kronik Lenfositik
Lösemi
2001
ADCC, CDC?
Ibritumomab
Tiuxetan
CD20
Hodgkin-Dışı
Lenfoma
2002
Yttrium Radyoaktivitesi
TositumomabI131
CD20
Hodgkin-Dışı
Lenfoma
2003
I-131 Radyoaktivitesi
Ofatumumab
CD20
CLL
2009
Reseptör Blokajı
CD30
ALCL,Hodgkin
Lenfoma
2011
Reseptör
Downmodulasyon,
Anti-tubulin
Brentuximab
AML’de Gemtuzumab (Mylotarg)
Yaşlı hastalarda Gemtuzumab
Medyan Sağkalım = 1 yıl
AML’nin >%90’ında CD33 +
2000 yılında FDA onayını almıştır
%30
30
25
Yanıt Oranı (%)
Gemtuzumab antitümör
antibiyotik, calicheamicin’e bağlanmış
bir anti-CD33 antikordur
20
15
%15
%15
TY
TYp
10
5
0
TY + TYp
Sonlanım
TY: Tam Yanıt
TYp: Tam Yanıt (Düşük Trombosit)
Amadori S, et al. Leukemia. 2005;19:1768-1773.
ALCL ve Hodgkin Hastalığında
Brentuximab (Adcetris)
Antikor+İlaç Bileşimidir (Anti-CD30+Antitübülin)
Relaps ve refrakter HH’da OKİT sonrası veya 3. sıra
Anaplastik Large Cell Lenfoma (Relaps ve Refrakter)
ALK negatiflerde de aynı yanıt oranı
1.8 mg/kg iv infüzyon 3 haftada bir
Ofatumumab (Arzerra)
Humanize Anti-CD20 Antikor
Fludara ve Alemtuzumab’a Refrakter KLL’de
FDA Onayı 2009
1.Hafta 300 mg iv
2-8 Haftalar 2000 mg iv haftada bir
8-12 Uygulamalar 2000 mg iv 4 haftada bir
MM’ de Elotuzumab (Huluc63)
Hücre membranı CS1 glikoproteinini hedefleyen
humanize monoklonal antikor
CS1 Miyeloma hücre membranında bol bulunur
Normal dokularda bulunmaz
Dirençli MM’de Elotuzumab kombinasyonları ile
yüksek ve uzun süreli remisyonlar sağlanmıştır
Lenalidomid+Deksametason ile Faz III çalışması
devam etmektedir
B-Hücre Malignitelerinde
Yeni Monoklonal Antikorlar
ANTİKOR
HEDEF
Lenfoma
Tüm Yanıt
Blinatumomab
(MT103)(BiTE)
CD19
B-NHL
%59-100
Anti-CD19 + DM4 (SAR 3419)
CD19
R/R B-NHL
%32
Epratuzumab (hLL2)
CD22
FL > DLBCL
%47
90Y-Epratuzumab
CD22
R/R B-NHL
%62
Inotuzumab ozogamicin
(calicheamicin ile konjuge)
CD22
R/R B-NHL
FL > DLBCL
%15-39
%68 FL
SGN-30 (kimerik)
CD30
HD, ALCL
Iratumumab (MDX-060)
CD30
HD, ALCL
%10
Dacetuzumab (SGN-40)
CD40
B-NHL, MM
%0-12
Lucatumumab (HDC122)
CD40
KLL, MM, B-NHL
Galiximab
CD80
R/R NHL, FL
TRAIL
Receptor
NHL
CD23
KLL
Mapatumumab
(HGS-ETR1 veya 2)
Lumiliximab
%11, %49
FL
Devam
ediyor
Blinatumomab: Bispesifik T-Hücre Angajörü
CD3 + CD19’un ikisini de bağlar
Hedef Hücredeki CD19’a CD3’ü tanıtarak T hücre Lizisini başlatır
PROTEAZOM İNHİBİTÖRLERİ
Proteazom İnhibitörleri
Proteazom, IkB’yi degrade
eder, böylece NFkB‘yi aktif hale
getirir
Ayrıca tümör baskılayıcı p53 genini
baskılar
Sikline-bağımlı kinazların
İnhibitörlerini (CDKs) degrade
eder : p21/Cip1 ve p27/Kip14,6
Ubiquitin-Proteazom Sinyal Yolu
Ubiquitin-proteazom yolu spesifik proteinlerin hücreiçi
konsantrasyonlarını regüle eder
Ubiquitin proteazom tarafından parçalanacak proteinleri “etiketler”
O
Ub
NH2
Lys
Protein Substratı
Ub = Ubiquitin
Lys = Lysine
HN
Ub
Ub
n
Lys
Etiketlenmiş Protein
26S Proteasome
Complex
Proteinin Yıkımı
Med Res Rev. 2001: 21(4): 245-273.
J Bio Chem. 1999; 274(32): 22123-22126.
Proteazom İnhibisyonu
MM için Özel Bir Hedef Oluşturur
Proteazom bazı regulatör proteinleri degrade
ederken bazılarını ise aktive eder
Regulatör proteinler hücre çoğalması—ve
apopitozunu yönetirler
, proteazomu
inhibe ederek,hücre siklusunu kontrol eden
regulatör proteinlerin kaybını önler
Multiple Miyeloma’da Bortezomib
Bortezomib kombinasyonları transplanta uygun ve uygun
olmayan MM’de en yüksek yanıt oranını vermiştir
İlk kez refrakter veya relaps MM’de (2003), daha sonra
ise ilk seçenek tedavide onay almıştır (2008)
Yüksek risk taşıyan (del 13,del17, t(4;14) subgruplarda
da aynı derecede etkilidir
Bortezomib ile en az VGPR sağlandıysa OKIT sonrası da
en iyi hastalıksız sağkalım elde edilir
Mantle Cell Lenfoma’ da Bortezomib
MCL standard kemoterapiler ile küratif tedavi edilemez
3-Yıllık median sağkalım, %10-15
Kısa süreli remisyonu, hızlı bir progresyon izler
t(11;14) Translokasyonu vardır
Bortezomib ile nüks MCL’de %42 yanıt sağlanır
CDK inhibitörü Flavopiridol ve m-TOR inhibitörü
Temsirolimus, Bendamustin+Rituximab kombinasyonu
MCL’de diğer araştırılan ilaçlardır
2.Nesil Proteozom İnhibitörleri
Carfilzomib (Kyprolis)
Irreversible proteazom
inhibitörü, daha önce
Bortazomib alanlarda %26 TY
almamışlarda %57 Tüm Yanıt
20 mg/m2 iv 1,2, 8,9,15,16
günler
Temmuz 2012, FDA Onayı,
2 seri tedavi sonrası,
MM ve MCL
Marizomib
Oral olarak aktif,
NFkB’nin daha potent
inhibitörüdür, ayrıca
kaspazlara benzer,
proteolitik aktivite
gösterir
İMMÜNOMODÜLATÖR İLAÇLAR
IMIDs
Hematolojik Malignitelerde IMID’ler
MM Hücresi
Doğrudan Sitotoksik Etki
IL-6, TNFα,
IL-1β
Sitokinlerin
İnhibisyonu
MM-BNSC
Etkileşiminin
İnhibisyonu
BMSCs
K.İ
Damarları
CD8+T
Hücreler
VEGF
bFGF
NK& NKT
Hücreleri
Anti-Anjiojenik
Aktivite
Dendritik
Hücre
İmmün Modulasyon Etkisi
IMiD mechanism of action—IMiDs Target MM cells in its microenvironment
Med Oncol. 2010 June; 27(Suppl 1): S7–13.
Lenalidomide’in
Hematolojik Malignitelerindeki Etki Mekanizması
Kotla V. Journal of Hematology & Oncology 2009, 2:36
Hematolojik Malignitelerinde IMIDS’ler
Thalidomide
- Relaps ve
Refrakter MM
%50 Yanıt Oranı
Lenolidamide
- 2006 Bir tedavi
sonrası ilerleyen
MM,
- OKİT sonrası idame
(2A)
- Transplanta Uygun
olmayan hastada
en iyi yanıt MPR ile
Pomalidomide
- Kemik
tutulumunda
daha iyi yanıt
TümYanıt: %63
TamYanıt: %33
Pomalidomide (Pomalyst) Tablet
Bortezomib ve Lenalidomide dahil en az 2 tedavi sonrası
ilerleyen hastalık
Relaps ve Refrakter MM’da 3.seri tedavide %34 Yanıt oranı
4 mg /po/gün, 1 - 21 günler, 28 günde bir
1mg, 2mg, 3mg, 4mg tablet formları (Celgene)
HİSTON DEASETİLAZ İNHİBİTÖRLERİ
Muhteşem Histon’lar!
Kromatinler içinde, DNA çoğu histon
olan proteinleri bandaj gibi sarmalar
DNA
H1 Histon
Nükleozom
DNA’nın bu paketleme işlemine
histonlar yardımcı olur, regülatör
görev yaparlar
Histonlar yüksek oranda positif yüklü
amino asidleri (lysine and arginine)
içerdiklerinden negative yüklü DNA’ya
sıkıca bağlanırlar
8 Histon Molekül Yumağı, Nükleozomu
oluşturur
8 Histon Molekül Yumağı
Nükleozom
HDAC Biyolojisi
Histon asetilasyonu:
Asetil grouplarının (-COCH3) bazı histon proteinlerinin
amino asitlerine bağlanmasıdır
Histon de-asetilasyonu:
Asetil gruplarının ayrılmasıdır
HDAC’lar transkripsiyon faktörlerini de-asetile ederek, gen ekspirasyonunu
regüle ederler
=
O
CH3-C-SCoA
H2N
H-N
HAT
N
H
HDAC
=
O
O
O
HSCoA
CH3-C-OH
Histon N-terminalindeki
Lizin residue
H2O
N
H
O
Asetile Lizin Residue
HAT: Histon AsetilTransferaz
HDAC: Histon DeAsetilaz
Deasetile Kromatin
Asetile Kromatin
HDAC
Gen Ekspresyonu
Yok
- Hücresel Hiperasetilasyon
- Apopitozis İndüksiyonu
- Viral ekspresyonda artış
- İn vivo ortamda Lösemi
hücrelerinde düşüş
Gen Ekspresyonu
Var
Kanser Tedavisinde Yeni Bir Hedef:HDAC
www.ifom-ieo-campus.it
İlk HDAC İnhibitörleri
2006’ da Kuteneus T-Hücreli
Lenfoma ( CTCL ) için FDA
Onayı alan HDAC İnhibitörü
Bortezomib ile kombinasyonu
MM’ da çalışılmaktadır
Relaps ve Refrakter MM’ da
Yanıt Oranı %68
Bortezomib+Dexa ile
kombinasyon çalışması devam
etmektedir
2009’ da FDA Onayı:
Kuteneus T-Hücreli
Lenfoma ( CTCL )
DNA SENTEZİNİ HEDEFLEYEN YENİ TEDAVİLER
DNA Sentezini Hedefleyen Yeni Ajanlar
Bifonksiyonel (Alkilleyici+Purin
nükleosidleri)
Doğu Almanya’ da 40 yıl önce
geliştirildi
Yanıt Oranları Refrakter NHL’ de
%77 ve KLL’ de %62
FDA Onayı: KLL ve Relaps
Indolan NHL
AB’ de onaylı: NHL,
Hodgkin Hastalığı, KLL, MM
Yeni antifolat, hücre siklusuna
özgü (S Faz)
2009’ da FDA onayı: Yanıt oranı
PTCL, 7 haftada bir kürler
halinde, 6 hafta boyunca
Haftada bir 30 mg/m2 iv
SONUÇLAR
SONUÇLAR: 1
Gerçek Hedefe Yönelik Tedaviler, bazı hastalıkların
sonucunu dramatik biçimde değiştirmiştir (KML, APL)
SONUÇLAR: 2
Bazıları ise yanıt oranını ve sağkalımı arttırmıştır
(Bortezomib, Lenalidomid)
SONUÇLAR: 3
Sinyal yolaklarını öğrenmek ve
‘gerçek hedefi bulmak’ esastır
SONUÇLAR: 4
Hedefler hakkında bilgimiz arttıkça, tedaviyi
doğru kişide kullanmak mümkün olacaktır