Slayt 1 - Türk Diyabet Cemiyeti

Transkript

Slayt 1 - Türk Diyabet Cemiyeti
Yeni Hipoglisemik Ajanlar
Doç. Dr. Mehmet Erdoğan
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Endokrinoloji Bilim Dalı
Tip 2 Diyabette Hiperglisemi
Azalmış inkretin etkisi
Artmış lipoliz ve
azalmış glikoz alımı
Bozulmuş
İnsülin
sekresyonu
hiperglisemi
Artmış
glukagon
sekresyonu
Artmış glikoz
geri emilimi
Azalmış glikoz alımı
Artmış hepatik
glikoz üretimi
Nörötransimiter disfonksiyon
www.thelancet.com Vol 378,2011
GLP-1 Reseptör Agonistleri
• Liraglutid (Victoza)
• Uzun salınımlı Exenatid (Bydureon)
• Albiglutide (Albugon, Syncria)
• Taspoglutide (Ro1583/BIM51077)
• Lixisenatide (Lyxumia, AVE0010, ZP10)
• Semaglutide (NN9535)
Pharmacol Rev. 64:188-237, 2012
GLP-1 Etkileri
Pharmacol Rev. 64:188-237, 2012
Liraglutid (Victoza)
• 2010
2009
• Beta hücresi fonksiyonunda iyileşme
• Sistolik kan basıncında
• Kilo kaybı (2.8 kg’a kadar)
• Hipoglisemi riskini arttırmaz
• Bulantıya neden olur, ancak zamanla azalır
Diabetes Obes Metab. 2013 Mar;15(3):204-12.
Cardiovascular Diabetology 2012, 11:107
Uzun Salınımlı Exenatid (Bydureon)
2012
2011
• DURATİON-5 çalışması
• Günde 2 kez verilen Exenatide göre
– AKŞ, A1c
– Kilo kaybı
• Yan etki açısından Exenatid ile
benzer
Pharmacol Rev. 64:188-237, 2012
Albiglutide (Albugon, Syncria)
• Faz III, FDA ve EMA başvusu var
• Monoterapi ve kombinasyon tedavisi
• Haftada bir
•
Sistolik ve diastolik tansiyon
• İştahı azaltıcı etkisi Exenatid ve Liraglutidden
• Yan etki riski düşük
Diabetes Care. 2009 Oct;32(10):1880-6
Pharmacol Rev. 64:188-237, 2012
Taspoglutide (Ro1583 / BIM51077)
• Faz III
• Haftada bir
• A1c de anlamlı düşme
• Kilo kaybı
• Alerjik hipersensitiviteden dolayı (deri ve enjeksiyon
bölgesi) askıya alındı.
www.thelancet.com Vol 378,2011
Diabetes care volum 35,2012
Lixisenatide (Lyxumia,AVE0010,ZP10)
• 2013
• Lixisenatide
–
–
–
–
–
Faz III
Günde 1 kez
Etkili glikoz düşüşü sağlıyor (monoterapi, kombine)
İyi tolere ediliyor
Kilo kaybı sağlıyor
Hipoglisemi riski düşük
• Semaglutide (NN9535)
Faz II
Diabetes Care. 2013 Mar 27.
Adv Ther. 2013 Feb;30(2):81-101
Yeni GLP-1 Agonistleri
• Birkaç pankreatit vakası
• C hücreli tümör
• Kilo kaybının sürdürülebilmesi
• β hücre kitlesi korunması
• Kardiyovasküler son nokta
Pharmacol Rev. 64:188-237, 2012
DPP-IV İnhibitörleri
• Linagliptin (B1 1356, Tradjenta)
• Alogliptin (SRY-322, Nesina)
• Dutogliptin (PHX-1149T)
• Carmegliptin (R-1579, Ro-4876904)
• Gosogliptin (PF-734200 )
• Teneligliptin (760937-92-6)
Pharmacol Rev. 64:188-237, 2012
Linagliptin (B1 1356, Tradjenta)
• 2011
2011
• 2. jenerasyon DPP-IV inhibitörü
• Yüksek selektivite
• Çoğunlukla karaciğerden elimine edilir
• Kilo aldırmıyor, hipoglisemi görülmüyor
Adv Ther. 2012 Dec;29(12):1005-15.
Alogliptin (Nesina) (SRY-322)
• 2013
2010
• Yüksek selektivite
• Karaciğerde metabolize edilir
• Monoterapi ve kombinasyon tedavisi etkili, güvenli
• EXAMINE (2009-2013) çalışması CV sonucu araştırıyor
Diabetes Obes Metab. 2013 Mar 12
Diabetes Obes Metab. 2012,14(10):927-36.
Dutogliptin (PHX-1149T)
• Faz III
• Etkinliği ve tolerabilitesi olumlu
• Metabolize olmadan böbreklerden atılır
Curr Opin Investig Drugs. 2010 Apr;11(4):455-63.
Diğer DPP-IV İnhibitörleri
• Carmegliptin (R-1579, Ro-4876904)
Faz II
• Gosogliptin (PF-734200 )
Faz II
• Teneligliptin (760937-92-6)
Faz II
Diabetes Obes Metab. 2013 Mar 6.
Diabet Med. 2011 Apr;28(4):464-9
Diabetes Obes Metab. 2012 Nov;14(11):1040-6
DPP-IV İnhibitörleri
• Nonselektivite (DPP-2, DPP-8 ve DPP-9)
• DPP-8 ve DPP-9 inhibe edilmesi ile
–
–
–
–
Anemi, trombositopeni,
Dalak büyümesi,
Deri lezyonları,
Kanlı ishal,
• DPP-IV immunmodülasyonda etkili,
baskılanması bazı immun hastalıklar (SLE, RA…)
Pharmacol Rev. 64:188-237, 2012
PPAR Agonistleri
www.thelancet.com Vol 378,2011
Yeni PPAR Agonistleri
• Yeni ajanlardan beklenti
– Kemik kırıkları,
– CV risk,
– Kilo alımı
– Karsinogenezis açısından emniyetli olması
Pharmacol Rev. 64:188-237, 2012
Yeni PPAR Agonistleri
• Rivoglitazon
Faz III
– Etkili, emniyetli, iyi tolere ediliyor
• Balaglitazon
Faz III
– Selektif PPAR gama agonist
– Etkili, emniyetli, iyi tolere ediliyor
• Metaglitasen
Faz III
– Parsiyel agonist
Diabetes Obes Metab. 2012 Nov;14(11):1000-9.
Diabetes Metab Res Rev. 2011 May;27(4):392-401.
Glitazarlar (İkili PPAR Agonistler alfa/gama)
• Aleglitazar
Faz III
– Etkili, güvenli, iyi tolere ediliyor
– Dislipidemi üzerine olumlu
– Ödem ve kilo alma, konjestif kalp yetmezliği daha az
– ALECARDIO (2012-2018) CV olayları araştırıyor
• Ragaglitazar
Mesane TM
• Tesaglitazar
GFR düşürüyor
• Muraglitazar (Pargluva)
CV risk, FDA onayı alamadı
• İndeglitazar (PPAR alfa, gama, delta aktif)
Faz II
Diabetes Obes Metab. 2012 Nov;14(11):973-82
Drugs. 2010 Nov;13(11):793-801.
Lancet. 2009 Jul 11;374(9684):126-35
SGLT İnhibitörleri
Nature Reviews/Drug Discovery, Vol 9, 557,2010
SGLT 2 İnhibitörleri
www.thelancet.com Vol 378,2011
SGLT 2 İnhibitörleri
Nature Reviews/Drug Discovery, Vol 9, 554,2010
Dapagliflozin (Forxiga)
• 2012
• SGLT2 ye sensitivitesi yüksek
• AKŞ, TKŞ ve A1c
• Monoterapi (Metformini tolere edemeyenlerde)
• Kombinasyon tedavisi (insülin dahil)
Diabetes Metab Res Rev. 2013 Mar 5.
Dapagliflozin
• Kilo kaybı sağlar
• Major hipoglisemik olay yok
• Genito-üriner enfeksiyon
• Artmış mesane ve meme ca
Diabetes Care. 2009 Sep;32(9):1656-62
Pharmacol Rev. 64:188-237, 2012
Canagliflozin
•
2013
• Monoterapi veya kombinasyon (insülin dahil)
• Kilo kaybı sağlıyor, Hipoglisemi insidansı düşük
• Evre 3 KBY (30<GFR <50) iken etkili ve iyi tolere edilir
• Genitoüriner enfeksiyonlar
• CANVAS (2009-2018) CV çalışması
• Meme ve mesane ca ilişkisi yok
Polidori D . Diabetes Care. 2013 Feb 14
Diabetes Obes Metab. 2013 Apr;15(4):372-82.
Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1232-8.
Diabetes Obes Metab. 2013 Mar 6
Empagliflozin
• Faz IIIb , FDA ve EMA başvurusu var
• Anlamlı A1c, glikoz düşüşü
• Etkili, emniyetli, iyi tolere ediliyor
• Monoterapi veya kombinasyon
• Genital enfeksiyon
• Meme ve mesane ca ilişkisi henüz yok
Clin Ther. 2013 Jan;35(1):A33-42.
Adv Ther. 2012 Oct;29(10):889-99
SGLT 2 İnhibitörleri Avantajları
• Kilo kaybı
• İnsülin duyarlılığını artırma
• β hücrelerinin korunması
• Hipogliseminin olmaması
• Kan basıncını azaltma
• Obezite, dislipidemi ve kalp yetmezliği
gibi komorbid durumlar
Pharmacol Rev. 64:188-237, 2012
Hedef Olarak Enzimler
• Glukokinaz aktivatörleri
• Sirtuin 1 aktivatörleri
• AMP kinaz aktivatörleri
• Karnitin Palmitoltransferaz-1 İnhibitörleri
• Fruktoz 1,6 Fosfataz (FBPase) İnhibitörleri
• 11 β Hidroksisteroid dehidrogenaz-1 İnhibitörleri
J Med Chem. 2012 Aug 23;55(16):7021-36
Pharmacol Rev. 64:188-237, 2012
Glukokinaz
• Glukokinaz "hekzokinaz IV veya hekzokinaz D"
• Hekzokinaz 1,2,3 düşük konsantrasyonda
glikoza yüksek afinite
• Glukokinazların afinitesi
fizyolojik düzeylerdeki glikoza
"Glikoz sensör"
• Glukokinazlar β hücresi ve karaciğer ile kan glikoz dengesini sağlar
Diabetes Care 2011 suppl.236-43
Mol Pharmacol. 2011 Dec;80(6):1156-65
Glukokinaz
Β hücresi
Karaciğer
www.thelancet.com Vol 378,2011
Glukokinaz
Pharmacol Rev. 64:188-237, 2012
Glukokinaz Aktivatörleri
• Deneysel modellerde fare ve sıçanlarda kan glikoz düzeylerini
• Glukokinaz mutasyonu "MODY ve kalıcı neonatal diyabet"
• Tip 2 diyabetik hastalarda pankreatik ve hepatik glukokinaz
aktivitesinde en az %50 azalma
• Glukokinaz aktivatörleri
– β hücresinden insülin salınımını
– Karaciğerden glikoz çıkışını
Nat Rev Drug Discov. 8 (5):399-416,2009
J Med Chem. 2012 Aug 23;55(16):7021-36
Pharmacol Rev. 64:188-237, 2012
Glukokinaz Aktivatörleri
En az 100 bileşik araştırılmış
•
•
•
•
•
•
•
•
•
RO 0281675 (Roche)
LY2121260 (Eli Lilly)
PSN-GK1 (OSI)
PSN-010 (Prosidion/L,lilly LY2599506)
Piragliatin (RO 4389620) (Roche)
GKA-50 (Astra-Zeneca)
AZD1656 (Astra-Zeneca)
MK-0941
PSN105
Faz I
Faz I
Faz II
Faz I
Faz II
Pharmacol Rev. 64:188-237, 2012
Expert Rev Clin Pharmocol 2010; 209-229
Glukokinaz Aktivatörleri
• Nonselektivite bir problem,
glukokinaz bir çok dokuda var
• Karaciğer ve pankreas için selektivite önemli
• Tedavide ana risk hipoglisemi
• Diğer yan etkiler; bulantı
hiperlipidemi, karaciğerde yağ birikimi, karaciğer toksisitesi
Diabetes Care. 2011 Dec;34(12):2560-6
Pharmacol Rev. 64:188-237, 2012
Glukokinaz Aktivatörleri
• Araştırılması beklenen diğer yönler
– Santral sinir sistemindeki nörönlarda
– Pankreatik A hücresi
– Enterik L hücresinde bu enzimin rolü nedir?
– Mevcut antidiyabetik ilaçlarla nasıl bir fayda sağlayacak
Expert Opin Ther Pat. 2011 Jan;21(1):13-33
Pharmacol Rev. 64:188-237, 2012
Sirtuin 1 Aktivatörleri
• Sirtuinler: NAD etkilerine aracılık ederler
• Sirtuin 1: Glikoz ve lipid üzerine etki eder
• Karaciğerde
– Yağ asidi oksidasyonu
– Glukoneogenezi kontrol eder
• Pankreastan insülin salınımını artırır
• Resveratrol Faz II
• STRT2104 Faz IIa
Front Pharmacol. 2012;3:29.
AMP Kinaz Aktivatörleri
• Kas ve KC’e glukoz
transportunu sağlar
• Yağ asidi oksidasyonu
• Glukoneogenezi
• Bir çok hücrede
non selektif etkisinin olması …..
Pharmacol Rev. 64:188-237, 2012
Karnitin Palmitoiltransferaz-1 İnhibitörleri
• CPT-1: mitokondrial membranda yağ asidi translokasyonu
• Teglicar (ST-1326)
Faz II
– Karaciğerde selektif ve revesibl olarak CPT-1 inhibe eder
– Glukoneogenezi
– Plazma insülin ve glikozu
• Etomoxir
• Oxfenicine
Diabetes. 2011 February; 60(2): 644–651.
Fruktoz 1,6 bifosfataz (FBPase) İnhibitörleri
• FBPase Glukoneogenezde hız kısıtlayıcı
• MB07803
Faz II
• Managlinat dialanetil
Faz II
• Açlıkta normoglisemiyi sağlamada önemli
• Metformini tolere edemeyenlerde alternatif
Handb Exp Pharmacol. 2011;(203):279-301
Curr Opin Investig Drugs. 2007 Oct;8(10):849-58
11 β Hidroksisteroid Dehidrogenaz-1 İnhibitörleri
• 11 β-HSD1 Kortizonu kortizole
• 11 β-HSD1 inhibisyonu ile
– Diyabet
– Obezite
– Metabolik bozukluklar düzeltilebilir.
• INCB13739
Faz II
• INCB20817
Faz I
• Faz III’e ulaşan çalışma yok
Diabetes Care. 2010 Jul;33(7):1516-22.
G Proteinine kenetli Yağ Asidi Reseptör 40
(GPR40:FFAR1) Agonistleri
• FFAR1: Pankreatik β hücrelerinden
oldukça yüksek eksprese edilir
• Uyarılması ile insülin sekresyonu
• TAK-875
Faz II
– Etkin ve efektif
– Hipoglisemi insidansı düşük
Diabetes Care. 2013 Feb;36(2):245-50.
Clin Pharmacol Ther. 2012 Jul;92(1):29-39
Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1403-11
G Proteinine kenetli Yağ Asidi Reseptörleri 119
Agonistleri
• 10 dan fazla agonist
• APD668
Faz 1
• İnsülin ve inkretin hormon
salınımını
• β hücre kitlesini koruyabilirler
Bioorg Med Chem Lett. 2011 May 15;21(10):3134-41
Glukagon Reseptör Antagonistleri
• Glukagon reseptörleri belirgin olarak karaciğerdedir
• Glikojenoliz ve glukoneogenezisi uyarır
• Glukagon reseptör antagonistleri hepatik glikoz üretimini
• Bay 27-9955
• Toksikolojik problemler nedeniyle markete çıkamadı
Diabetes Obes Metab. 2011;13(11):965-71
Expert Opin Ther Targets. 2005 Jun;9(3):593-600.
Diabetologia. 2001 Nov;44(11):2018-24.
Bromocriptine QR
Hipotalamusta
nörönal aktivite ile
adrenerjik etki
vagal uyarı
Glukoneogenez
Plazma Glukozu (aç-tok)
FFA
Kan basıncı
Adrenerjik sistemle ilişkili insülin rezistansı
Endocr Pract. 2013;19
Bromocriptine QR
• 2009
EMA onayı yok
• Monoterapi ve kombine tedavi
• En ciddi yan etkisi hipotansiyon
• Psikotik hastalığı olanlarda dikkatli olunmalı
• CV açıdan veriler yetersiz
Dabetes Care;331503-08
Endocr Pract. 2013;19 (No.1)
Cardiology in Review 2011;19 272-275
Colesevalam
• 2009
EMA onayı yok
• Glikoz düşürücü mekanizma ??
• Karaciğerde FARNESOİD
reseptörler uyarılması ile
glukoneogenez baskılanır ?
• Metformin, Sulfanilüre veya
insülinle kombine
• Hipoglisemi riskini artırmıyorlar
www.thelancet.com Vol 378,2011
PRAMLİNTİD (Amyloid Deposits, Amylin)
• Pramlintid: İnsan amylin’in çözünebilir sentetik
analoğu
• Santral etkiyle doygunluk sağlar
• Mide boşalması geçiktiriyor
• Postprandial glukagon salınımı
www.thelancet.com Vol 378,2011
PRAMLİNTİD (Amyloid Deposits, Amylin)
2005
EMA onayı yok
• Tip1 ve Tip 2 DM A1c
• Kilo kaybı sağlar
• Dezavantajı:
– Uzun dönem güvenlik verileri yok
– İnsülinin indüklediği hipoglisemiyi artırma
– Sadece insülinle kullanılabilme
www.thelancet.com Vol 378,2011
İnsülin Degludec
• Faz III, FDA onayı yok, CV verileri eksik
• Avrupa, Japonya, Meksika’da onaylı
• Tip 1 bazal-bolus, Tip 2 bazal-bolus+ Metformin ± pioglitazon
• Tresiba (insulin degludec)
– Glargine göre toplam hipoglisemi tip 2 de daha az
– Nokturnal hipoglisemi tip 1 ve tip 2 de daha az
– Glargin kadar etkili
•
Ryzodeg (insulin degludec/insulin aspart combination)
Diabetes Obes Metab. 2013 Mar;15 Suppl 1:6-10.
Ann Pharmacother. 2013 Feb;47(2):269-77.
Diabetes Care. 2013 Apr;36(4):858-64.
Oral İnsülin
• Exubera 2007
• Artmış akciğer ca
•
•
•
•
•
•
NCT00668850
IN-105
Capsulin
HDV-1
ORMD-0801
NN1952
Faz III
Faz III
Faz II
Faz II
Faz II
Faz I
Clin Ther. 2012 Dec;34(12):2333-8.
Expert Opin Biol Ther. 2012 Jun;12(6):767-72.
Diabetes Obes Metab. 2010 Feb;12(2):91-6.
J Chromatogr A. 2008 Jan 11;1177(2):282-6
Diabetes Obes Metab. 2010 Jan;12(1):82-7
Diabetes Obes Metab. 2010 Aug;12(8):659-64
TEŞEKKÜRLER

Benzer belgeler