GLP-1 agonistlerinin diyabet dışında kullanımı

GLP-1 agonistlerinin diyabet dışında kullanımı

GLP-1 AGONİSTLERİNİN DİYABET
DIŞINDA KULLANIMI
Dr. Mustafa Kulaksızoğlu
NEÜ Meram Tıp Fakültesi
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Bilim Dalı
İnkretin Etki
• INtestinal seCRETion of Insulin
• GLP-1 , GIP
• Postprandiyal insülin sekresyonunun %60
L-hücresi
(ileum)
ProGIP
Proglukagon
GLP-1 [7–37]
GLP-1 [7–36 NH2]
GIP=glukoza bağımlı insülinotropik peptid; GLP-1=glukagon benzeri peptid-1
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929–2940’dan uyarlanmıştır.
GIP [1–42]
K-hücresi
(jejunum)
Dolaşımdaki GLP-1’in Etkileri
• İnsülin sekresyonunu 
• Glukagon sekresyonunu 
• Glukoz 
– TPG, APG, A1c 
• Gastrik boşalmayı 
• Artmış doygunluk hissi
– Gastrik boşalma
– Santral yol
•  hücre sayısı ve kütlesini  (hayvan çalışmalarında)
Ranganath LR, et al. J Clin Pathol. 2008; 61:401-409
Angeli FS, et al. J Endocrinol. 2014; 221: T17-30
GLP-1
• GLP-1 evrimsel olarak tarih öncesinden gelen
bir hormon, analogları veya paralogları
omurgalılarda ve balıklarda mevcut
• Birçok memelideki L hücrelerinde üretiliyor;
fare, sıçan ve insandakiler benzer!
-Regul Pept 2001: 98:1–12
-Curr Pharm Des 2006: 12:1731–1750
• Bağırsaktaki L hücrelerinden salgılanan
GLP-1’in % 10-15 ‘i sistemik dolaşıma
ulaşıyor
• Düzeyi: 10–40 pmol/Lt
-Holst et al. 2005
- Orskov et al. 1996
GLP-1 reseptörleri
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Mide
Duedonum
Ekzonrin pankreas
Beyin sapı
Talamus
Hipotalamus
Hippokampus
Akciğer
Böbrek
•
•
•
•
•
•
•
Kas hücreleri
Adipositler
Karaciğer
Kalp
Kardiyomyositler
Koroner endoteli
Vasküler endotel
hücrelerinde
• Pankreas adacık
hücrelerinde
GLP-1 reseptör ekspresyonu
beyin2
kalp2
akciğerler2
mide / GI
sistem2
böbrek2
pankreas1
immün
hücreler
1.Dillon, J.S. et al. 1993 Endocrinology 133:1907–1910,
2. Wei, Y. and Mojsov, S. 1995 FEBS Lett 358: 219–224.
3. Nyström, T. et al. 2004 Am J Physiol Endocrinol Metab 287(6):E1209-15.
Endotel
hücreleri3
Değişik Hedef Dokularda İnkretin Etkileri
Nöroproteksiyon
İştah
Brain
Mide
Kalp
Mide boşalması
Kardiyoproteksiyon
Kardiyak output
GLP-1
Karaciğer
GI Traktus
Insulin sensitivitesi
Kas
Glukoz üretimi
Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153–165.
Insulin biyosentezi
Beta–cell proliferasyonu
Beta–cell apoptozu
Insulin sekresyonu
Glukagon sekresyonu
J Endocrinol Invest (2014) 37:1143–1153
GLP-1 seviyeleri
• Prediyabette diyabetten yüksek fakat
sağlıklılardan düşük
• Diyabetin klinik tanısından önce inkretin
sistemi etkileniyor olabilir
OBEZİTE DIŞINDAKİ ETKİLERİ
Kemik
• Paratiroid bezi üzerine etkisi yok
• Trabeküler kemik
• Meta analizde, liraglutide ile kırık riski
azalması
– (Mantel- Haenszel odds ratio) [MH-OR} 0.38; %95
confidence interval [CI] 0.17-0.87)
• Exenatide tedavisi ile artmış kırık riski
– (MH-OR 2.09; CI 1.03-4.21).9
Adrenal
•
•
•
•
12 Tip 2 DM erkek hasta,
Ortalama 48.6±10.4 yıl
6 aylık liraglutide tedavisi sonrası
DHEAS seviyelerinde sınırda yükselme
Endocrine Abstracts 2014; 35: P487
Karaciğer
• NASH, metabolik sendromun KC belirtisi
• LEAN çalışmasında, 1.8 mg liraglutide, 48
hafta boyunca tedavi
• NASH’te çözülme, %39 hastada fibroziste
kötüleşme olmadan, %82.6 vakada KC’de
azalmış yağ miktarı
Hepatol Res. 2015; 45: 269-78
PKOS
Hormones 2015, 14(1):81-90
LIPOS
Eur J Endocrinol. 2014; 170: 451-9
Testisler
• Testosteron üzerine direk etki yok
• SHBG azalma, aromataz aktivitesinde azalma;
testosteron etkinliğinde artma
• Tek vaka
Reprod Biomed Online. 2014; 29: 644-6.
Santral Sinir Sistemi
• Alzheimer
• Parkinson: 45 hasta, 12 ay süreyle sc tedavisi
sonrası; motor ve kognitif fonksiyonlarda
kontrollere göre iyileşme
• 12 ay sonrası tedavi alan grupta; Movement
Disorders Society Unified Parkinson's Disease
Rating Scale (MDS-UPDRS) 2.7 puan, kontrol
grupta 2.2 puan (P = 0.037)
• ALS?
J Clin Invest. 2013; 123: 2730-6.
Psöriazis
• Natural killer T hücrelerinde reseptörler
• GLP-1 ; dolaşımda artmış NKTH ve psöriatik
plaklarda azalma
Diabetologia. 2011; 54: 2745-54
Psöriazis
• Psoriasis area and severity index (PASI)
• Dermatology life quality index (DLQI)
• Liraglutide tdv ile ortalama PASI; 4.8’den 3.0 (p
= 0.03) ve ortalama DLQI, 6.0’dan 2.0 (p =
0.03)
• iNKT hücreleri; %0.13’ten (T lenfositleri) %0.40
(P = 0.03) yükselmiş.
• TNFα % 54 azalma
-J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013; 27: 1440-3.
-Diabetes Metab. 2012; 38: 86-8
Kan Basıncı
• Liraglutide, SKB’da 2.5-5.5 mmHg düşüş (1.21.8 mg)
• Diyastolik KB’da, 0-1.7 mmHg düşüş
• Exanatide ve liraglutide ile kalp atım hızında 12 atım/dk artış
– Sinoatriyal nod uyarılması
– Vazodilatasyona sekonder
Diabetologia. 2009;52:2046–55
Liraglutid: SKB üzerine etkisi
1
Monoterapi
LEAD 3
Met
kombinasyonu
LEAD 2
SKB değişimi (mmHg)
0
SU
kombinasyonu
LEAD 1
Met + TZD
Met + SU
kombinasyonu kombinasyonu
LEAD 4
LEAD 5
0.4
0.5
-0.7
-1
-0.9
-2
-2.1
-2.3
-3
-4
-5
-2.8
-3.6
*
*
-2.6
-2.8
-4.0
*
*
-5.5
-6
-7
-6.6
Liraglutid 1.2 mg
Liraglutid 1.8 mg
Glimepirid
**
***
Rosiglitazon
***p<0.0001 **p<0.001 *p<0.05 vs. baseline
Orijinal veriler Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16’da olduğu gibi sunulmuştur.
Glargin
İskemi
• GLP-1, iskemi sonrası toparlanmayı arttırıp
hücre yaşamını uzatıyor.
– Oksidatif stres aracılıklı apoptozisi azaltarak
– Myokardiyal glukoz alımı GLP-1 ile artıyor, iskemik
durumdaki insülin resistansınının üstesinden
gelerek
– GLP-1, köpük hücresindeki makrofajları
baskılayarak, aterosklerotik plak oluşumunu
engelleyebilir
• 26 haftalık liraglutide tedavisi ile, diyabetik
hastaların lipid profilinde iyileşme,
kardiyovasküler risk faktörlerden, brain
natriuretik protein (BNP), plasminojen
aktivatör inhibitor (PAI)-1 ve high-sensitivity Creactif protein (CRP) seviyelerinde düşme
IDF 2015 21th World Congress Abstract Book Poster vol 135, pp 442–443
GLP-1’in kalp üzerindeki etkileri potansiyel olarak reseptöre
bağımlı/bağımsız yollar aracılığıyla yönetilmektedir
GLP-1 reseptörebağımlı
GLP-1 reseptördenbağımsız
GLP-1
DDP-4
GLP-1 (7–36)
GLP-1 (7–36)
• İnotropik etki
• Glukoz alımı
• İskemik önkoşullama
• Hafif vazodilatatör
etki
cGMP, siklik guanosin monofosfat; DPP-4, dipeptidilpeptidaz-4;
NO, nitrik oksit
Ban et al. Circulation 2008;117:2340–50.
GLP-1 (9–36)
• İnotropik etki yok
• Orta düzeyde glukoz
alımı
• NO/cGMP yoluyla
vazodilatasyon
Kardiyovasküler sistem üzerine varsayılan
GLP-1 etkileri
Böbrekler
• Sodyum yükü ve
volüm artışına
cevap olarak diürezi
ve sodyum atılımını
artırır
Kalp (miyokard)
• Glukoz alımını artırır
GLP-1
(non-insulin mekanizmalar)
• nitrik oksit sentezi
• GLUT-1 translokasyonu
• Anti-apoptotik kinaz
aktivasyonu
Vasküler sistem
• Nitrik oksit-tabanlı vazorelaksasyon
• Kültüre edilmiş endotelyal hücrelerden
TNF-kaynaklı PAI-1 salınımını azaltır
Gutzwiller J-P et al. Endocrinol Metab 2004;89:3055–61;Zhao T et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106–13;
Furchgott RF and Zwadaki JV. Nature 1980;288:373–6; Golpon HA et al. Regul Pept 2001;102:81–6;
Liu HB et al. ADA 2006; Gutzwiller J-P et al. Digestion 2006;73:142–50.; Bose AK et al. Diabetes 2005;54:146–51
Lipid profili üzerine etkisi
LEAD-6
Başlangıca göre değişim
(mmol/L)
TC
LDL-C
TG
0
-0,1
-0,2
-0,3
-0,4
-0,5
Liraglutide 1.8 mg OD
BID, günde iki kez; OD, günde bir kez
Buse et al. Lancet 2009. Jul 4;374:39-47.
p<0.05
Exenatide 10 μg BID
HDL-C
J Clin Endocrinol Metab, June 2009, 94(6):1843–1852
Obez kobaylarda liraglutid ve enerji alımı
30
Liraglutid tedavisi periyodu
Gıda alımı (MJ)
25
20
15
10
5
0
-49
-39
-29
-19
-9
1
11
21
31
41
51
61
Süre (günler)
Vücut ağırlığı düzeyinin idamesi; n=6, hayvanlar kendi kontrolleri altındadır
Raun ve ark.’dan uyarlanmıştır. Obesity 2007;15:1710–16
71
81
91
Doğal GLP-1 enerji alımını anlamlı
biçimde azaltır
Flint ve ark. 1998 (n=19)
Näslund ve ark. 1998 (n=6)
Näslund ve ark. 1999 (n=8)
Long ve ark. 1999 (n=10)
Gutzwiller ve ark. 1999a; 0.38 pmol/L
Gutzwiller ve ark. 1999a; 0.75 pmol/L
Gutzwiller ve ark. 1999a; 1.50 pmol/L
Gutzwiller ve ark. 1999b (n=12)
Flint ve ark. 2001 (n=17)
Beglinger ve ark. (yayınlanmamış b) (n=12)
Beglinger ve ark. (yayınlanmamış a) (n=15)
Meta-analiz
Slayt No. 34 • Doğal GLP1’in KV fonksiyon ve risk
faktörleri üzerindeki etkisi
–4000
–2000
0
Plaseboya kıyasla enerji
alımındaki* fark (kJ)
*ad libitum; veriler ortalama ve %95 GA şeklindedir; Gutzwiller ve ark. 1999a, n=16.
Verdich ve ark.’dan uyarlanmıştır. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4382–9.
Vücut Ağırlığındaki Değişim
İnsülin Glarjin/Eksenatid (n=70)
Vücut ağırlığındaki değişim (kg)
2
Eksenatid/İnsülin Glarjin (n=68)
1
0
-1
-2
-3
0 2 4 6 8
12
16 18 20 22 24
Zaman (hafta)
Tedavi yönelimli örnek, N=138; LS ortalama±SEM.
Barnett AH, et al. Clin Ther 2007;29(11):2333-48.
28
32
İştah Baskılaması
• Liraglutide, direkt olarak arkuat nükleustaki
GLP-1 reseptörlerine bağlanır bu da proopiomelanokortin/kokain-amfetamin-ilişkili
transkript (POMC/CART) nöronlarını stimüle
eder.
• İndirekt olarak, neuropeptide Y (NPY) ve
agouti-related peptide (AgRP)’yi GABA bağımlı
sinyal yolakları aracılığıyla inhibe eder
Can J Diabetes 39 (2015) S134–S141
GLP-1 R AGONİSTLERİ
• Exenatide :günde iki kez veya haftalık
2005-2012
• Liraglutide: günde bir kez, 2010
• Albiglutide: haftada bir kez, 2014
• Dulaglutide: haftada bir kez, 2014
• Lixisenatide: günde bir kez, EUN
Kısa -Uzun Etkili GLP-1 Agonisti Etkisi
Kısa etkili
Uzun etkili
Yarı ömür
2-5 saat
> 12 saat
Açlık KŞ
Hafif düzeyde
Güçlü
Postprandial KŞ
Güçlü
Hafif düzeyde
Açlık insülin sekresyonu
Hafif düzeyde
Güçlü
Postprandial insülin sekresyonu
Azalma
Güçlü
Glukagon sekresyonu
Azalma
Azalma
Mide boşalma zamanı
Uzar
Etki yok
Kan basıncı
Azalma
Azalma
Kalp hızı
0-2 atım/dk artış
2-5 atım/dk artış
Vücut ağırlığında azalma
1-5 kg
2-5 kg
Bulantı
%20-50
Yavaş düzelir (haftalar-aylar)
%20-40
Daha hızlı düzelir (4-8 hafta)
J. Meier, Nature Reviews Endocrinol, 2012
Tip 2 diyabet bulunan kişilerde
liraglutid 1.8 mg ile ağırlık azalması
Monoterapi
(LEAD-3)
2.5
Met
kombinasyonu
(LEAD-2)
+2.1
+1.6
+0.6
Plasebo
0.0
Glimepirid
0.5
-0.5
+1.0
Glarjin
1.0
Rosiglitazon
+1.1
Glimepirid
43%
51%
-0.2*
-1.0
Eksenatid
Vücut ağırlığı değişimi (kg)
2.0
1.5
SU
Met + TZD
Met + SU
Met ± SU
kombinasyonu kombinasyonu kombinasyonu kombinasyonu
(LEAD-1)
(LEAD-4)
(LEAD-5)
(LEAD-6)
-1.5
-2.0
-2.5
-2.0*
-1.81*
-2.5*
-3.0
-2.8*
-2.9
-3.2
-3.5
Liraglutid 1.8 mg
*Karşılaştırma ilacına karşı anlamlı
Garber A et al. Lancet 2008; DOI: 10.1015/S0140-6736(08)61246-5; Nauck MA et al. Diabetes Care 2009;32:84-90; Marre M et al. Diabet Med, in
press.; Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1)A898; Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159; Blonde et al., Can J Diabet 2008.
LEAD Kilo Kaybı
Monoterapi
MET kombinasyonu
LEAD 2
SU kombinasyonu
LEAD 1
Met + SU kombinasyonu Met ± SU
LEAD 5
kombinasyonu
LEAD 6
Vücut ağırlığı değişimi (kg)
LEAD 3
MET + TZD
kombinasyonu
LEAD 4
Liraglutid 1.2 mg
Liraglutid 1.8 mg
Glimepirid
Rosiglitazon
Glargin
Eksenatid
*Karşılaştırmaya kıyasla anlamlı
Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care
2009; 32:1224-1230(LEAD-4); Russell-Jones D., Diabetologia DOI 10.1007/s00125-009-1472-y (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374, 9683 pp 39-47(LEAD-6)
Viseral vücut yağı:
alt-çalışmada BT taraması
Viseral adipoz doku
15
5
–5
–15
–25
–35
–45
*
*
Liraglutid 1.2 mg/gün + metformin (1.5–2 g)
Liraglutid 1.8 mg/gün + metformin (1.5–2 g)
Başlangıca göre ortalama değişim (cm2)
Başlangıca göre ortalama değişim (cm2)
LEAD-2
Subkutan adipoz doku
15
5
–5
–15
–25
–35
**
***
–45
Plasebo + metformin (1.5–2 g)
Glimepirid 8 mg/gün + metformin (1.5–2 g)
CT, bilgisayarlı tomografi; LEAD, diyabette liraglutidin etkisi ve etkinliği
Veriler ortalama ± SE şeklindedir; *p<0.05; **p<0.01; *** Glimepirid + metformine karşı p<0.001; n=160.
Jendle et al. Diabet Obes Metabol 2009;11:1163–72 (LEAD-2 alt-çalışması).
LEAD-6
• 26-hafta, liraglutide ile exanatide bid glukoz
düşürücü etkisi karşılaştırılıyor
• A1C, %7 ile 11 arasında ve metformin ve/veya
sulfonilüre tedavisi
• 233 hasta liraglutid; 231 exenatide
• A1C düşüş; %- 1.12 vs -0.79
• Liraglutide APG, exanatide PPG üzerinde daha
etkili
• Her iki grupta ort -3 kg kayıp
[Buse et al. 2009].
DURATION-6
•
•
•
•
1.8 mg liraglutide ile 2mg haftalık exenatide
Tip 2 DM
BKİ: 32.3 kg/m2
26 hafta sonra kilo kaybı: −3.57 liraglutide ile
−2.68 kg SR exenatide ile p = 0.0005
SCALE :Satiety and Clinical
Adiposity – Liraglutide Evidence
• 56-hafta, çift kör 3731 hasta diyabetik değil
• BKİ> 30, ya da >27 + HT, HL
• Liraglutide 3.0 mg (2487 hasta), plasebo 1244
hasta
• Liraglutide grup ortalama 8.4±7.3 kg
• Plasebo grup ort. 2.8±6.5 kg (fark−5.6 kg)
• PreDM, % 71 risk azalması
N engl j med 373;1 July 2, 2015
VA Değişimi
Can J Diabetes 39 (2015) S134–S141
FDA Onaylı Obezite İlaçları
Metabolısm Clınıcal and Experımental 64(2015)1376–1385
Kardiyovasküler Güvenilirlik Çalışmaları
•
•
•
•
Semaglutide: SUSTAIN
Exenatide: EXSCEL
Dulaglutide: REWIND
Liraglutide: LEADER
Sonuç
• GLP-1 analogları reseptörleri aracılığıyla
vücutta birçok sistemi etkilemektedir
• Diyabet ve Obezite tedavisinde endikasyon
• Kardiyovasküler güvenilirlik çalışmaları
sonrasında başka endikasyonlar?