Smolen JS ve ark. Lancet 2014

TNF İNHİBİTÖRLERİ:ROMATOİD ARTRİTTE
ETKİNLİKLERİ (GÜNCEL ÇALIŞMALAR)
Dr. Vedat Hamuryudan
İstanbul Üniversitesi
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Bahsedilmeyecek çalışmalar
• Doğrudan karşılaştırma çalışmaları:
– Tofacitinib – Adalimumab (ORAL)
– Tocilizumab – Adalimumab (ADACTA)
– Abatasept – Adalimumab (AMPLE)
• Golimumab çalışmaları:
– Uzatma çalışmaları veya post-hoc analizler
• Certolizumab çalışmaları
Erken RA:
• Baştan kısa süreli anti TNF tedavi indüksiyonu
– NEO-RACo çalışması: kombine DMARD+anti TNF
– OPTIMA çalışması: DMARD+anti TNF
FIN-RACo çalışması:
Erken RA’da kombine DMARD mono MTX’e üstün
• 2. yıl sonuçları1:
– MTX+SAZ+HQ + düşük doz Pred:
• ACR remisyon=%37; DAS28 remisyon = %68
– MTX monoterapisi:
• ACR remisyon= %18; DAS28 remisyon=%41
• ACR remisyon oranları yine de düşük ve/veya
kalıcı değil.
• Yoğunlaştırılmış tedavi ile (6 ay İnfliximab+daha
yüksek MTX) 2 yıl sonuçları daha iyi olur mu?
1Möttönen
P, ve ark. Lancet 1999
NEO-RACo çalışması:
Erken RA’da kombine DMARD + 6 ay infliximab
tedavisi
• Araştırıcı tarafından başlatılmış1, çok merkezli, plasebo
kontrollü, randomize çalışma
• 12 aydan kısa hastalık süreli, DMARD naif, aktif RA’lılar
– >5 şiş ve >5 ağrılı eklem,SS>45 dak; CRP veya ESR yüksek
• Bütün hastalara açık olarak:
– MTX 25 mg/h+HQ 400 mg +SAZ 2 gm+7.5 mg Pred
• Randomize iki grup:
– İnfliximab 3mg/kg veya Plasebo 26 hafta süre ile
• Hedef: ACR remisyonu
1Destekleyici:
Helsinki Üniv+Diğer Üniv+Schering-Plough (ilaç+toplantı)
Leirisalo-Repo M, ve ark. Ann Rheum Dis 2013
NEO-RACo 2. Yıl sonuçları
FIN-RACo-INF
(n=50)
FIN-RACo-Pla
(n=49)
46
45
ACR remisyon
%66
%53
0.19
Kalıcı ACR remisyon (6-24 ay)
%26
%10
0.042
Eklem içi kortizon (sayı,
medyan)
2
4
0.016
Eklem içi kortizon, doz, mg
92
212
0.008
İki yılı tamamlayan (n)
Remisyona ilk giriş süresi
Radyolojik ilerleme olmayan
hasta
Daha çabuk
%80
p
0.049
%53
0.006
Leirisalo-Repo M, ve ark. Ann Rheum Dis 2013
Leirisalo-Repo M, ve ark. Ann Rheum Dis 2013
NEO-RACo 2. yıl sonuçları:
Kalıcı ACR remisyonu, DAS28 remisyonu,
ilk remisyona kadar süre, HAQ
NEO-RACo 5. yıl sonuçları
2. yıldan sonra:
•
Biyolojik başlanan:
•
•
Medyan steroid dozu:
•
•
%6 ve %15 (p=0.2)
Çalışma akışı
1.5 mg ve 1.2 mg/g (p=0.8)
Radyolojik ilerleme (0-5 yıl)
•
1.6 ve 3.7 (p=0.1)
5 yıl süreyle ilaçlar
NEO-RACo 5 yıl süreyle remisyon oranları
2-5 yılda kalıcı ACR remisyonu
2-5 yılda DAS28 remisyonu
Rantalaiho V, ve ark. Ann Rheum Dis 2014
NEO-RACo 5 yıl: Radyolojik
ilerleme
SHS’de artış oranları
SHS’de başa göre artış
Erozif hasta yüzdesi
Rantalaiho V, ve ark. Ann Rheum Dis 2014
Erken RA’da yoğun kombine tedavi:
Sonuç
• Erken RA’da kombine DMARD ile tedavi sıkı
kontrollü ve hedefe yönelik olarak yapıldığında
remisyon oranları yüksek.
• Radyolojik ilerleme düşük.
• İlk 6 ayda infliximab eklenince sonuçlar daha iyi
ancak plasebo ile aradaki fark küçük.
• Kombine DMARD tedavisine baştan infliximab
eklemek gerekmiyor.
Leirisalo-Repo M, ve ark. Ann Rheum Dis 2013
Optima çalışması
Erken RA: Anti TNF en başta mı? Sonra mı?
• MTX naif, aktif,
• Erken (<1 yıl) RA hastaları
• İlk dönem (26 hafta) iki grup:
• MTX+PLA – MTX+ADA
• İkinci dönem (52 hafta):
• Çeşitli kombinasyonlar
Destekleyici: AbbVie
Smolen JS ve ark. Lancet 2014
Optima
Baştan ADA+MTX alan grup ve ilk dönemde (26 hafta) MTX’a yetersiz yanıt
verip sonradan ADA eklenen hastalar
Smolen JS ve ark. Lancet 2014
Optima sonuç:
• Erken RA’da MTX+Adalimumab tedavisiyle 6
ayda düşük hastalık aktivitesine ulaşılan
hastaların çoğunda Adalimumab’ın kesilmesi
sonrası mevcut iyilik devam ediyor.
• Erken RA’da tek başına MTX’e 6 ayda yetersiz
yanıt verenlerde sonradan Adalimumab
eklemek uygun bir strateji:
– Optima’nın uzun dönem sonuçları sonradan
Adalimumab alanlarda en baştan Adalimumab
alanlara benzerdir.
Smolen JS ve ark. Lancet 2014
RA tedavisi EULAR önerileri
• 2010; öneri 14:
– Kötü prognostik faktörleri bulunan DMARD naif
hastalarda MTX ile kombine biyolojik ajan
düşünülebilir.
• 2013 güncellemesi; öneri 6:
– DMARD naif hastalarda kortizonlu veya kortizonsuz
mono veya kombine sentetik DMARD başlanmalıdır
(baştan biyolojik ajan çıkarılmış).
Aletaha D, ve ark. Ann Rheum Dis 2010
Smolen JS, ve ark. Ann Rheum Dis 2013
MTX’e yetersiz yanıt: Sonrası?
• RA’da MTX genellikle monoterapi olarak başlanıyor.
• MTX monoterapisi %30 hastada yeterli
• Yetersiz yanıtta biyolojik ekleniyor.
• Bu durum maliyeti arttırıyor.
• MTX sonrası kombine DMARD ile biyolojikleri
karşılaştıran çalışma az:
– SWEFOT, TEAR, BEST
O’Dell JR ve ark. N Engl J Med 2013
• MTX’e yetersiz yanıt:
– Kombine DMARD? MTX+anti TNF?
RACAT çalışması:
MTX’e yetersiz yanıtlı RA
• 48 haftalık çift-kör, çok merkezli, non-inferiority
çalışması
• >12 hafta 15 – 25 mg/h MTX; DAS28 >4.4
• İki grup:
– MTX + HQ + SAZ veya MTX + ETA
– 24. hafta: Yetersiz (DAS28 düşüş <1.2) yanıtta grup değişimi
• Ana değerlendirme: 48. haftada DAS28’de değişim
Destekleyici: Bağımsız (Veteran Affairs)
O’Dell JR ve ark. N Engl J Med 2013
DAS28’de değişim
Grup değişimi: MTX+ETA=%26.7; MTX+SAZ+HQ= %27
RACAT çalışması: Sonuç
• MTX yetersiz yanıt:
– 3’lü DMARD tedavisine yanıt mümkün.
• MTX+Eta yetersiz yanıt:
– 3’lü DMARD tedavisine yanıt mümkün.
• Çalışmanın kısıtlı yönleri:
– Hasta sayısı (353) hefelenenden (450) az
– Hastaların %54’ü erkek
O’Dell JR ve ark. N Engl J Med 2013
PRESERVE çalışması
Orta şiddette RA: MTX+Etanersept ile düşük hastalık
aktivitesi sağlandıktan sonra nasıl devam etmeli?
•
•
•
•
DAS28(ESH) >3.2 - <5.1;
>8 hafta MTX 15-25 mg/h
36 hafta açık dönem; MTX+Etanersept
12- 36 haftalarda DAS28 <3.2 olanlar:
– 3 grup, çift kör randomize:
• MTX+Etanersept 50mg/h;
• MTX+Etanersept 25 mg/h;
• MTX+Plasebo
Destekleyici: Pfizer
Smolen JS ve ark. Lancet 2013
36. haftadan sonra:
DAS28’e göre remisyonda olan hasta
yüzdeleri
DAS28 remisyona giren hasta yüzdeleri
36. haftadan sonra:
ACR/EULAR ve SDAI’ye göre remisyon
yüzdeleri
ACR/EULAR Boolean remisyon%
SDAI remisyon %
Smolen JS ve ark. Lancet 2013
Ortalama DAS28 değerleri
Smolen JS ve ark. Lancet 2013
Sonuç: Düşük hastalık aktivitesi olan RA
hastalarında
• Etanersept kesilince aktivasyon: >%50
• Devam edenlerde aktivasyon: <%20
• Düşük doz ile tam doz Etanersept sonuçları arasında
anlamlı fark yok.
• Notlar:
– Çalışma ortalama 7 yıllık RA olan hastalarda yapılmış.
• Erken RA’lılarda ilaç kesilince daha iyi sonuçlar bildirilmiş.
– Orta derecede aktif hastalar çalışılmış.
• Birçok ülkede bu gruba anti TNF verilmiyor.
– Çalışmanın gücü düşük ve tam doz farkını gösterecek
yeterlilikte değil.
Smolen JS ve ark. Lancet 2013
• Anti-TNF tedavisi sırasında uygun MTX dozu?
Anti-TNF ile MTX kombinasyonu
• RA’da standart MTX dozu ort 15-20 mg/h.
• Anti-TNF + MTX kombinasyonu her iki ilacın tek
kullanımından daha etkili.
– Anti-TNF ile kombinasyonda en düşük etkili MTX dozu
bilinmiyor.
• Tek bir enjeksiyondan sonra Adalimumab pik
konsantrasyonu 5. günde:
– MTX’sız: 5μg/l; MTX ile: 8μg/l
Burmester GR ve ark. Ann Rheum Dis; 2014
CONCERTO çalışması:
Adalimumab ile kombinasyonda MTX dozu ne
olmalı?
• Randomize, çift kör, çok merkezli çalışma.
– MTX ve anti-TNF naif, en çok 1 DMARD almış,
– <1 yıllık, aktif, seropozitif, erozif erken RA’lılar.
– Her hastaya Adalimumab 40 mg/2 haftada bir,
– MTX kolları: 2.5 mg – 5 mg – 10 ve 20 mg/h.
– 20 mg/h: Başta 10 mg her 2 haftada 2.5 mg ek.
• Ana sonlanım: 26. haftada DAS28(CRP)<3.2
Destekleyici: Abbvie
Burmester GR ve ark. Ann Rheum Dis; 2014
CONCERTO çalışması: Akış
Burmester GR ve ark. Ann Rheum Dis; 2014
MTX 2.5 mg
MTX 5 mg
MTX 10 mg
MTX 20 mg
Adalimumab %
4.4± 5.2
5.7± 4.9
6.5± 4.4
6.9 ±3.4
Anti Ada Antikorları
%21
%13
%6
%6
CONCERTO çalışması: Sonuç
• Adalimumab ile kombinasyonda MTX 10 mg/h
ve 20 mg/h dozları:
– Klinik, radyolojik ilerleme ve fonksiyon açısından
benzer sonuçlar vermiştir.
– Adalimumab serum konsantrasyonları ve
adalimumab antikoru gelişimi de benzer
bulunmuştur.
– İnfeksiyon sıklığı artan MTX dozlarına paralel.
Burmester GR ve ark. Ann Rheum Dis; 2014
CONCERTO: Yanıtsız sorular
• Çalışma süresi kısa?
• Çalışma hastaları erken RA’lı; diğer hastalar?
• Sonuçlar diğer anti TNF’ler için geçerli mi?
Burmester GR ve ark. Ann Rheum Dis; 2014