docSlayt 1
download 
Şikayet Transkript
Slayt 1
ANTİRETROVİRAL İLAÇLAR Doç. Dr. Tuba TURUNÇ Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı Türkiye Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Mikrobiyoloji Derneği 1 2 Sunum Planı Etki mekanizmaları Farmakolojik özellikler Toksitite ve yan etki Klinik kullanım ve doz 3 4 5 Antiretroviral Ajanlar Revers transkriptaz inhibitörler - Nükleozid anoloğu revers transkriptaz inhibitörler - Nükleotid anoloğu revers transkriptaz inhibitörleri - Nonnükleozid revers transkriptaz inhibitörleri Proteaz inhibitörleri - Füzyon inhibitörleri - Maturasyon inhibitörleri - CCR5 koreseptör antagonistleri 6 Etki Mekanizmaları Revers transkriptaz inhibitörleri Revers transkriptaz enziminin başlıca 3 etkisi vardır: - Negatif DNA iplikçiğinin sentezlenmesi - Viral RNA nın hidrolizi - Pozitif DNA iplikçiğinin sentezlenmesi 7 Etki Mekanizmaları Nükleozid anoloğu revers transkriptaz inhibitörler 3 ‘hidroksil grupları yoktur Antiviral etkinlik için metobolik olarak aktive edilmelidir Hücre içine alındıktan sonra aktif şekilleri olan trifosfat şekline dönüşür Trifosfat şekilleri HIV-1 RT yüksek afinite gösterir RT’a bağlanır ve sentezlenmekte olan DNA zincirinin içine yerleşir Bu ilaçların 3’ hidroksil grubu olmadığı için DNA iplikçiğindeki fosfodiester bağları oluşamaz ve zincir yapımı erken sonlanır 8 Nükleozid Analoğu Revers Transkriptaz İnhibitörleri Etken Madde Kısaltma İlacın Ticari Adı Abakavir ABC Ziagen * Didanozin ddI Videx* Emtrisitabin FTC Emptriva Lamivudin 3TC Epivir* Stavudin d4T Zerit* Zidovudin ZDV Retrovir* Zalsitabin ddC Hivid* 9 Nükleozid Analoğu Revers Transkriptaz İnhibitörleri Faz III Çalışmaları Sürenler Stampidin Elvustabin Rasivir Amdoksivir Aprisitabin 10 Etki Mekanizmaları Nükleotid anoloğu revers transkriptaz inhibitörleri Aktive olmaları için fosforilasyon basamağına ihtiyaçları yoktur Daha geniş bir doku ve hücre yelpazesinde antiviral etkinlik gösterir 11 Nükleotid Analoğu Revers Transkriptaz İnhibitörleri Etken Madde Tenofovir disoproksil Fumarat Kısaltma TDF İlacın Ticari Adı Viread 12 Nonnükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri Aktive olmaları için fosforilasyon veya hücre içi işlemler gerekmez Bağlanma bölgeleri nükleozidlerin bağlanma bölgelerinden farklıdır RT’ın bazı bölgelerinin esnekliği ve hareket yeteneği sınırlanır Enzimatik aktivitesi azalır HIV-1 etkilidirler ancak HIV-2 üzerinde etkili değildirler 13 Nonnükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri Etken Madde Kısaltma İlacın Ticari Adı Delavirdin DLV Rescriptor Efavirenz EFV Sustiva, Stocrine* Nevirapin NVP Viramune* Faz II Çalışmaları Sürenler Rilpivirin Lersivirin 14 Proteaz İnhibitörleri Proteaz enzimi: Gag genleri tarafından oluşturulan poliproteinin yapısal çekirdek proteinlerine dönüşümünden sorumludur Bu enzimin inhibisyonu olgunlaşmamış ve non infeksiyöz viral partiküllerin salınımıyla sonuçlanır 15 Proteaz İnhibitörleri Avantajları NNRTİ’ler gibi aktive olmaları gerekmez Kronik enfekte hücrelerde aktiftirler Geniş hücre yelpazesinde uzun süreli etkilidirler Dezavantajları Plazma proteinlerine hızla bağlanırlar Hücre içine girişleri az Hücre içi düzeyleri düşüktür 16 Proteaz İnhibitörleri Etken Madde Kısaltma İlacın Ticari Adı Amprenavir APV Ageneraz Atazanavir ATV Reyataz Darunavir DRV Prezista Fosempranavir fAPV Lexiva* İndinavir IDV Crixivan* Lopinavir+ritonavir LPV/r Kaletra* Nelfinavir NFV Viracept 17 Proteaz İnhibitörleri Etken Madde Kısaltma İlacın Ticari Adı Ritonovir RTV Norvir* Sakinavir Yumuşak kapsül SQV Fortavaz Sakinovir Sert kapsül SQV Invirase Tipranavir TPV Aptivus 18 İntegraz İnhibitörleri Konakçı DNA içine viral genomun girmesini önlerler. Raltegravir Isentress Klasik antiretroviral tedaviye Raltegravir eklenmesi viral supresyonu daha iyi sağladığı gösterilmiştir Elvitegravir Faz II çalışmaları sürmektedir Steigbigel RT, (July 2008). N. Engl. J. Med. 359 (4): 339–54 19 Maturasyon İnhibitörleri Gag polipeptidi proteaz tarafından parçalanarak HIV için gerekli yapısal proteinlere dönüştürülür Bu yapısal proteinler viral kapsid proteinleridir (p24) Çekirdek kısmı defektli olan infeksiyöz olmayan partiküller salınır Proteaz inhibitörlerinden farklı olarak direkt gag proteinine bağlanır 20 Maturasyon İnhibitörleri Bevirimat Vivecon Faz II çalışmaları sürmektedir 21 Füzyon İnhibitörleri Tek ilaç olan enfuvirtid virüsün yüzeyindeki gp41 molekülünün HR2 bölgesi için peptidomimetiktir Füzyon öncesi düzeyde yapısal düzenlemeleri engeller HIV’in hücre içine girişini bozar HIV-1 için etkili olup HIV-2 üzerine etkisi oldukça düşüktür 22 CCR5 Koreseptör Antagonistleri Kemokin (C-C motif) resöptör 5 (CCR5) integral membran proteinleri ailesinde yer alır CCR5 geni tarafından kodlanır CCR5 geni 3.kromozomu üzerinde yer alır HIV CCR5 resöptörlerini kullanarak hücre içine girerler T hücreleri, dentritik hücreler, makrofajlar ve mikroglialar CCR5 salarlar CCR5 geni için homozigot mutasyona sahip belirli populasyonlar HIV-1 infeksiyonuna direnç gösterir 23 CCR5 Koreseptör Antagonistleri Maravirok Vikrivirok Aplovirok Bu ilaçların en önemli dezavantajı: HIV, CCR5 dışında başka reseptörleri kullanarak hücre içine girmeleridir 24 NRTİ’lerin Farmakolojik Özellikleri Jenerik isim Ticari isim Kullanım Şekli Önerilen günlük doz Atılım Yan Etkiler Abakavir (ABC) Ziagen* 300 mg tab. veya 20 mg/ml oral sol 300 mg x2 600 mg x1 Alkol Dehidrogenez Glukuronil transferaz Ölümcül olabilen hipersensitivite reaksiyonu Trizivir (ZDV+3TC ile) ABC 300 mg+ ZDV 300 mg+ 3TC 150 mg 2x1 Epzicom (3TC ile) ABC 600 mg+ 3TC 300 mg 1x1 Didenozin (ddI) Videx* 25,50,100,150,200 mg tb Videx EC 125,200,250,450 mg enterik tablet VA >60 kg:400 mg <60 kg: 250 mg Epzicom ve Trizivirin %82’i renal yoldan atılır %50 renal yol Periferal nöropati Bulantı,diyare,hepatik Steatoz ,laktik asidoz Pankreatit 25 NRTİ’lerin Farmakolojik Özellikleri Jenerik isim Ticari isim Kullanım Şekli Önerilen günlük doz Atılım Yan Etkiler Lamivudin (3TC) Epivir* 150 mg, 300 mg tb 10mg/ml solüsyon 150 mg x2 veya 300 mg x1 Renal Minimal toksitesi , Combivir* (ZDV ile) 3TC 150 mg+ ZDV 300 mg Trizivir (ZDV+ABC) ABC 300 mg+ ZDV 300 mg+ 3TC 150 mg Epzicom (ABC ile) Stavudin (d4T) Zerit* ABC 600 mg+ 3TC 300 mg 15,20,30,40 mg kapsül 1 mg/ml oral solüsyon 2x1 Combivir, Trizivir, Epzicom Cr Cl <50 mL/dk olanlarda kullanılmaz Hepatik steatoz+ laktik asidoz 2x1 1x1 VA >60 kg:40mgx2 <60 kg: 30 mgx2 %50 renal yol ile Periferal Nöropati,Lipodistrofi,Hızlı ilerleyen assendan nöromusküler güçsüzlük, Pankreatit, Laktikasidoz, Hiperlipidemi 26 NRTİ’lerin Farmakolojik Özellikleri Jenerik isim Ticari isim Tenofovir disoproksil fumarat (TDF) Viread Atripla (EFV+FTC) Truvada* (FTC ile) Kullanım Şekli Önerilen günlük doz 300 mg tablet 1x1 EFV 600 mg+ FTC 200 mg+ TDF 300 mg 1x1 FTC 200 mg+ TDF 300 mg+ 1x1 Atılım Yan Etkiler Renal, Asteni, Baş ağrısı, Diyare, Bulantı, Kusma, Renal yetmezlik, Hepatik steatoz + laktik asidoz Renal yetmezlikte doz ayarlaması gerekir Truvada CrCl<30 mL/dk. kullanılmaz 27 NRTİ’lerin Farmakolojik Özellikleri Jenerik isim Ticari isim Kullanım Şekli Emtrisitabin (FTC) Emtriva 200 mg sert jel kapsül 10mg/ml solüsyon Atripla (EFV+TDF ile) EFV 600 mg+ FTC 200 mg+ TDF 300 mg Truvada* (TDF ile) FTC 200 mg+ TDF 300 mg+ Zalsitabin (ddC) Hivid* 0.375, 0.75 mg tablet Önerilen Atılım günlük doz Yan Etkiler Renal Minimal toksitite 1x1 Renal , Renal yetmezlikte doz ayarlaması gerekir Hepatik steatoz Laktik asidoz 1X1 Cr Cl <30 mL/dk olanlarda Truvada kullanılmaz 200 mg x1 0.75 mgx3 %70 renal, Renal yetmezlikte doz ayarlaması gerekir Periferal nöropati, Stomatit, Hepatik steatoz Laktik asidoz Pankreatit 28 NRTİ’lerin Farmakolojik Özellikleri Jenerik isim Ticari isim Kullanım Şekli Önerilen Atılım günlük doz Yan Etkiler Zidovudin (AZT, ZDV) Retrovir* 300 mg tab. veya 100 mg kapsül 10 mg/ml oral sol 10 mg/ml iv sol 300 mg x2 200 mg x3 Kemik iliği baskılanması: (Makrositik anemi veya Nötropeni) GİS intoleransı Baş ağrısı Uykusuzluk Asteni Hepatik steatoz + Laktik asidoz Combivir* (AZT+ 3TC) Trizivir (3TC+ABC) 3TC 150 mg+ ZDV 300 mg 3TC 150 mg+ ZDV 300 mg+ ABC 300 mg 2x1 2x1 Glukuronize edilerek renal atılım, Renal yetmezlikte doz ayarlaması gerekir Combivir ve Trizivir Cr Cl < 50 mL/dk. kullanılmaz 29 NNRTİ’lerin Farmakolojik Özellikleri Jenerik isim Ticari isim Kullanım Şekli Önerilen günlük doz Atılım Yan Etkiler Delavirdin (DLV) Rescriptor 100mg tablet 200mg tablet 400mg 3x1/gün Cyt P450 (3A inh) met. %51 renal, %44 dışkı Döküntü, KCFT↑, Baş ağrısı Efavirenz (EFV) Sustiva Stocrine* 50, 100, 200 mg kapsül, 600mg tablet 600mg/gün Aç, yatmadan önce Cyt P450 (3A miks ind./inh.) %14-34 renal, %16-61 dışkı Döküntü, SSS semptomları KCFT↑, Maymunlarda teratojenik Nevirapin (NVP) Viramune 200mg tablet 50mg/mL Oral solüsyon İlk 14 gün 1x1/gün, Sonra 2x1/gün Cyt P450 (3A ind.) met., %80 renal, %10 dışkı Döküntü, Hepatit 30 Füzyon İnhibitörlerinin Özellikleri Jenerik isim Ticari isim Kullanım Şekli Önerilen günlük doz Yan Etkiler Enfuvirtit (T20) Fuzeon 90 mg/1 mL flakon 2x1/gün SC Lokal reaksiyonlar Bakteriyel pnömoni riski↑, Hipersensitivite reaksiyonu (<%1) 31 Proteaz İnhibitörlerinin Farmakolojik Özellikleri Jenerik isim Ticari isim Kullanım Şekli Önerilen günlük doz Atılım Yan Etkiler Amprenavir (APV) Agenerase 50 mg, 150 mg kapsül, Kapsül; 1200 mgx2/gün, Oral sol; 1400 mgx2/gün, Cyt P450 (3A inh) met. %51 renal, %44 dışkı GI intolerans; bulantı, kusma, Diyare Ağız çevresinde parestezi Döküntü Hiperlipidemi KCFT ↑ Hiperglisemi, Yağ dağılımında boz. Hemofilililerde Kanama eğilimi↑ Atazanavir (ATV) Reyataz Fosamprenavir (f-APV) Lexiva 15 mg/mL oral sol. 100, 150, 200 mg kapsül 700 mg tablet 400 mg/gün, EFV /TDF ile birlikte alınırsa RTV100 mg+ ATV300 mg/ gün Naive hastada 1400 mg fAPV x2/gün Cyt P450 Hepatik yetmezlikte doz ayarı gerekir Cyt P450 Hepatik yetmezlikte doz ayarı gerekir Döküntü (%19) Bulantı, kusma, Diyare Başağrısı Hiperlipidemi KCFT ↑ Hiperglisemi Yağ dağ. boz Hemofilililerde kanama eğilimi↑ 32 Proteaz İnhibitörlerinin Farmakolojik Özellikleri Jenerik isim Ticari isim Kullanım Şekli Önerilen günlük doz Atılım Yan Etkiler Indinavir Crixivan* 200, 333, 400 mg kapsül 800mgx3/gün Cyt P450 (3A4 inh) Hepatik yetmezlik de doz ayarı gerekir Lopinavir+ Ritonavir (LPV/r) Kaletra* Kapsül (133,3 mg LPV+ 33,3 mg RTV) Oral solüsyon 5 mL (400 mgLPV+100 mgRTV) 2x3 kapsül/gün yada 2x5 mL oral sol./gün Cyt P450 (3A inh ve substrat) Nefrolitiyaz, GI intolerans, Bulantı, İndirek Bil↑ Hiperlipidemi Hiperglisemi Yağ dağılımında boz. Hemofilililerde kanama eğilimi Baş ağrısı Görme bulanıklığı Baş dönmesi döküntü Metalik tat Trombositopeni Hemolitik anemi Nelfinavir (NFV) Viracept 250 mg, 625 mg tablet 50 mg/g oral toz 1,250 mg 2x1/gün veya 750 mg 3x1/gün Cyt P450 (3A inh ve subst.) Diyare,hiperlipidemi Hiperglisemi ,yağ dağ. boz hemofilililerde kanama eğilimi↑ KCFT↑ 33 Proteaz İnhibitörlerinin Farmakolojik Özellikleri Jenerik isim Ticari isim Kullanım Şekli Önerilen günlük doz Atılım Yan Etkiler Ritonavir (RTV) Norvir* 100 mg kapsül yada 600 mg/7.5 mL sol. 2x600mg/gün (RTV tek PI olarak kullanıldığında) Cyt P450 (potent 3A4 inh.) Sakinavir sert jel kapsül (SQV-hgc) Invirase 200 mg kapsül Tek başına SQVhgc önerilmez RTV ile birlikte; (RTV 100 mg+ SQV-hgc 1000 Mg) x 2/gün Cyt P450 (3A inh ve subst.) Nefrolitiyaz GI intolerans, Bulantı İndirek Bil↑ Hiperlipidemi Hiperglisemi Yağ dağılımında bozukluk Hemofilililerde kanama eğilimi Baş ağrısı Görme bulanıklığı Baş dönmesi, döküntü Metalik tat Trombositopeni Hemolitik anemi Sakinavir yumuşak jel kapsül (SQVsgc) Fortovase 200 mg kapsül Tek başına SQV sgc 1200 mgx3/gün (RTV 100 mg+ SQV-sgc 1000 mg) x 2/gün , Cyt P450 (3A4) inh. (RTV’den az) GI intolerans; bulantı, Kusma, diyare abd. ağrı Baş ağrısı, hiperlipidemi, KCFT↑hiperglisemi, Yağ dağılımında bozulma Hemofilililerde kanama eğilimi↑ 34 TEŞEKKÜRLER Dr. Tuba TURUNÇ 35
