Beyin metabolik hızının yavaşlatılması3.pptx

Beyin metabolik hızının yavaşlatılması3.pptx

27/04/16 Serebral iskemi Beyin metabolik hızının yavaşlatılması: Farmakolojik yaklaşım Dr. İbrahim KURT Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD Yoğun Bakım BD •  Serebral iskemi üç tipe ayrılır: a)  Fokal: İskemik bölgeyi çevreleyen sağlam doku varlığında (örneğin inme, arteriyel tıkanıklık, embolizasyon) b)  Kısmi küresel (Incomplete global): Beynin tamamında kan dolaşımı veya oksijen sunumu yetersizliği (örneğin hipotansiyon veya artmış ICP) c)  Tam küresel (Complete global): Beyin kan akımının tamamen durması ile (örneğin kalp durması) Farmakolojik yaklaşım Ajanlar •  Barbitüratlar •  Diğer intravenöz anestezikler (propofol, etomidat, benzodiazepinler, lidokain) •  İnhalasyon anestezikleri •  Kalsiyum kanal blokürleri •  Antikonvülzanlar •  Steroidler •  Deneysel yöntemler (Prostanoidler,serbest radikal temizleyiciler, lipid membran peroksidasyon inhibitörleri, NMDA reseptör antagonistleri, 21-­‐
aminosteroidler, Eritropoietin (EPO), Sodyum kanal blokürleri, Potasyum kanalını açan ilaçlar, NO) a.  Barbitüratlar: Fokal veya inkomplet global iskemide nörolojik iyileşmeyi biraz artırabilir. Koruyucu yararı olasılıkla barbitürat indüksiyon dozu ile elde edilir. Buna karşılık kardiyak arestte faydası yoktur. b.  Izofluran: İzoelektrik EEG yapıp, CMR belirgin azaltır. Global iskemide yararlı olduğu gösterilememiştir. c.  Nimodipin: Kalsiyum kanal blokürüdür. Bazı çalışmalarda global iskemiyi takiben sürdürülemeyen bir düzelme sağlasa da serebral hipoperfüzyonu azaltarak inme sonrası sonuçlarını iyileştirdiği gösterilmiştir.. Nimodipinin subaraknoid kanama sonrası vazospazm üzerine yararlı etkileri olduğu bilinmektedir. d.  Steroidler: İnme veya şiddetli kafa travması sonrası faydalı olduğu tespit edilmemiştir. Yüksek doz metilprednizolon tedavisi yaralanmayı takiben 8 saat içinde başlanması halinde akut spinal kord zedelenmesinde az da olsa nörolojik iyileşme sağlayabilir. Beyin korumada anestezikler Kısaltmalar ve açıklamalar •  İntravenöz anestezikler (Barbitüratlar, propofol, etomidat, benzodiazepinler, lidokain) •  İnhalasyon anestezikleri (İzofluran, sevofluran, halotan, azot protoksit) (i) AMPA: α-­‐amino-­‐3-­‐hidroksi-­‐5-­‐metil-­‐4-­‐izoksazol propiyonik asit, GABA: γ-­‐Aminobutirik asit (ii) EEG: Elektroensefalogram (iii) CMRO2: Oksijenin Serebral Metabolik Hızı (iv) CPP: Serebral Perfüzyon Basıncı (v) ICP: Kafa İçi Basıncı (vi) IV: Intravenöz (vii) MAP: Ortalama Arteriyel Basınç (viii) T 1/2: Yarı-­‐ ömür 1 27/04/16 İntravenöz anestezikler Anestezik ajanların karşılaştırmalı etkileri CMRO2 CBF BOS Üretimi BOS Emilimi CBV Barbitüratlar -­‐4 -­‐3 + +1 -­‐2 -­‐3 Etomidat -­‐3 -­‐2 + +1 -­‐2 -­‐2 Propofol -­‐3 -­‐4 ? ? -­‐2 -­‐2 Benzodiazepinler -­‐2 ? + +1 +1 +1 Ketamin + +2 + -­‐1 +2 +2 Opioidler + + + +1 + + Lidokain -­‐2 -­‐2 ? ? -­‐2 -­‐2 Ajan ICP Tiyopental Grup Barbitürat Etki GABA reseptörlerini uyarır mekanizması/ AMPA reseptörlerini inhibe eder Farmakodinamik Tiyopental Avantajları İndüksiyon ajanı olarak hızlı etki başlangıcına sahiptir CBF, CMRO2 ve ICP üzerinde istenen etkileri vardır Ucuz Dezavantajları Uzamış infüzyonda birikir ve önemli yan Hipotansiyon etkileri Gastroparezi Sıcaklık düzenlemesi bozulur Bağışıklığı baskılar İnfüzyon sırasında hipokalemi görülür Hiperkalemi (acil durumlarda) Koma gelişirse yaşamı tehdit eden aritmiler görülür Nöroprotektif etkileri CBF, CMRO2 ve ICP azaltır MAP azaltır, CPP üzerindeki bu değişken etki nedeniyle nöbet eşiğini yükseltir Farmakokinetik Hepatik yolla metabolize olur % 0,5’i değişmeden renal yolla atılır Eliminasyon t ½ = 11,6 saat Plazmada yüksek oranda bulunursa eliminasyon hızı konsantrasyondan bağımsız olarak sabit bir değer ile oluşur (Sıfırıncı derece kinetik) Belirgin olarak birikir Tiyopental Dozaj Anestezi indüksiyonu: 2-­‐5 mg / kg EEG dalga baskılanması: 40 mg / kg Sonra EEG ile titre edilerek 4-­‐8 mg / kg / saat infüzyon ile takip Diğer önemli özellikler Birlikte uygulanan ilaçları çökertebilir TBI’da kullanımı Anestezi indüksiyonunda hipotansiyona dikkat edilmelidir Tedaviye dirençli KİBA Tedaviye dirençli status epileptikus Flower O, Hellings S. Sedation in traumatic brain injury. Emerg Med Int. 2012;2012:637171. 2 27/04/16 Tiyopental •  Literatürde tiyopentalin nöroprotektif etkileri kanıtlanmamış olup, herhangi bir potansiyel yararı varsa onun da kısa vadeli olabileceği düşünülmektedir (10 gün). •  Tiyopental eEF2 fosforilasyonu indükler. •  Tiyopental global protein sentezini inhibe eder. •  Tiyopental cAMP içeriğini artırmadan hücreiçi kalsiyum düzeyini artırır. •  Tiyopental AMP bağımlı protein kinaz (AMPK) oto-­‐
fosforilasyonunu indükler. •  Protein sentez inhibitörleri hipoksik nöronal hasarı azaltır. •  Tiyopental protein sentezini inhibe eder, hipoksik hasarı düzeltir ve primer kortikal nöronlardaki oksijen azalması sırasında enerji dengesini sağlar. Bilotta F, Stazi E, Zlotnik A, Gruenbaum SE, Rosa G. Neuroprotective effects of intravenous anesthetics: a new critical perspective. Curr Pharm Des. 2014;20(34):5469-­‐75. Propofol Propofol Grup Fenol Derivesi Etki mekanizması/ Farmakodinamik GABA-­‐A reseptörlerini potansiyelize eder Na+ kanal blokürü Nöroprotektif etkileri CBF, CMRO2 ve ICP azaltır MAP azaltır, CPP üzerindeki etkisi değişkendir Nöbet eşiğini yükseltir Farmakokinetik Hızla karaciğerde metabolize olur, karaciğer dışı metabolizması da vardır t1/2= 2–24 saattir, ancak periferal dağılım nedeniyle uyanma daha hızlıdır Propofol Avantajları CBF, CMRO2 ve ICP üzerinde istenen etkileri vardır Etkisi hızlı başlar Görece hızlı uyanma özelliğiyle nörolojik değerlendirmeyi kolaylaştırır Dezavantajları ve Hipotansiyon nedeniyle CPP’nı kötüleştirebilir önemli yan etkileri Lipit yüklenmesine neden olabilir KC enzimlerinde artma ve pankreatit gelişebilir Uzamış, yüksek doz infüzyonu PRİS’e yol açabilir Formülü nedeniyle enfekte olabilir Yumurta veya soya alerjisi olanlarda kontrendikedir Propofol Dozaj İndüksiyon: 1–2,5 mg/kg, Yaşlı veya kardiyak rezervi sınırlı olanlarda 0,5–1,5 mg/kg Sedasyon uygulaması: 1,5–4,5 mg/kg/saat, istenen düzeye kadar titre edilir Diğer önemli özellikler 4 mg/kg/saat üzerinde ve 48 saatten uzun infüzyonlarında PRİS riski artar TBI’da kullanımı TBI’da sedasyon için sürekli infüzyon Anestezi indüksiyonunda hipotansiyona dikkat edilmelidir Tedaviye dirençli KİBA Tedaviye dirençli nöbetler Flower O, Hellings S. Sedation in traumatic brain injury. Emerg Med Int. 2012;2012:637171. Sonuç olarak, iki RKÇ’da propofol bir nöroprotektif bir etki göstermemiştir. Bu iki çalışmanın tasarımları ve metodolojisi farklı olduğundan sonuçlarının birlikte değerlendirilmesi hatalara yol açabilir. Bilotta F, Stazi E, Zlotnik A, Gruenbaum SE, Rosa G. Neuroprotective effects of intravenous anesthetics: a new critical perspective. Curr Pharm Des. 2014;20(34):5469-­‐75. 3 27/04/16 Midazolam Grup Midazolam Imadobenzodiazepin Etki mekanizması/ GABA-­‐A reseptör agonisti Farmakodinamik Klor kanalı aktivasyonu Kappa opioid agonisti Nöroprotektif etkileri CBF, CMRO2 ve ICP sedasyon dozunda minimal etki, yüksek dozlarda azalma MAP düşer, CPP’da değişken etki Nöbet eşiğini yükseltir Farmakokinetik Etki başlangıcı 2–4 dakika % 94 proteine bağlanır Yağda çözünürlüğü yüksektir Hepatik metabolizma Böbreklerden atılır (Kısmen safra ile) Kesildikten sonra hızlı uyanma (2,4 saat) Midazolam Avantajları Diğer benzodiazepinlerden kısa yarı ömür Barbituratlar ve propofolden daha az hipotansiyon yapar Dezavantajları ve Metabolitlerinin birikimi infüzyonun önemli yan etkileri kesilmesinden sonra nörolojik değerlendirmede gecikmeye yol açar TBI’da bolus uygunması MAP (ve CPP) düşürür Çekilme sendromu Deliryum Solunumsal ve öksürük reflekslerini baskılar 72 saat üzerinde taşifilaksi ICP azaltılmasında plato etkisi vardır, doz artırılmasının etkisi yoktur Opioidler Dozaj İndüksiyon: 0,1 mg/kg Sedasyon uygulaması: 0,02–0,2 mg/kg/saat Diğer önemli özellikler Periferik benzodiazepin lökosit reseptörleri ile etkileşimi yüzünden immün süpresif etkisi olabilir TBI’da kullanımı Anestezi indüksiyonunda TBI’lı hipertansif hastalarda sedasyon uygulamasında Hızlı nörolojik değerlendirme gerektirmeyen hastalarda sedasyon uygulamasında Nöbet tedavisinde Flower O, Hellings S. Sedation in traumatic brain injury. Emerg Med Int. 2012;2012:637171. Etomidat Grup Karboksillenmiş imidazol derivesi Etki mekanizması/ GABA-­‐A reseptör agonist Farmakodinamik Nöroprotektif etkileri CBF, CMRO2 ve ICP azaltır CPP korunur veya artar Nöbet eşiğini azaltır Farmakokinetik % 75 proteine bağlanır Yağda çözünürlüğü yüksektir Üç kompartman modeli ile dağılım hacmi yüksektir Hepatik metabolizma Böbreklerden atılır (Kısmen safra ile) İnfüzyon kesildikten sonra yarı ömrü kısadır (4,8 saat) Flower O, Hellings S. Sedation in traumatic brain injury. Emerg Med Int. 2012;2012:637171. Etomidat Avantajları İndüksiyon ajanı olarak hızlı etki başlangıcına sahiptir Tek doz sonrası etkisi 3-­‐5 dakikada geçer CBF, CMRO2 ve ICP üzerinde istenen etkileri vardır Dezavantajları Adrenal süpresyon ve önemli yan Propilen glikol aracılığıyla metabolik asidoz etkileri Enjeksiyon ağrısı Miyoklonik hareketler Bulantı, kusma Dozaj İndüksiyon: 0,2–0,4 mg/kg Diğer önemli özellikler Başlangıçta anti-­‐fungal olarak geliştirilmiştir TBI’da kullanımı Anestezi indüksiyonunda kullanılırsa adrenal O, Hellings S. Sedation in traumatic brain süpresyona dikkat edilmelidir Flower injury. Emerg Med Int. 2012;2012:637171. 4 27/04/16 Etomidat •  Sonuçlar anevrizma cerrahisinde etomidatın tiyopentale göre daha güvenli bir seçenek olduğunu göstermektedir. Klinik olarak nöroprotektif etkileri için etomidat kullanımı uygulanmamaktadır. Bu nedenle nöroprotektif etkilerini değerlendirmek için RKÇ yapılmamıştır. Bilotta F, Stazi E, Zlotnik A, Gruenbaum SE, Rosa G. Neuroprotective effects of intravenous anesthetics: a new critical perspective. Curr Pharm Des. 2014;20(34):5469-­‐75. Ketamin Grup Ketamin Fensiklidin derivesi Etki mekanizması/ Yarışmalı NMDA reseptör antagonisti Farmakodinamik Opioid ve muskarinik reseptörlerle ilişkili Na+ kanalı ICP’ı etkilemez veya azaltır Nöroprotektif etkileri Glutamatı azaltır Farmakokinetik Biyo-­‐yararlanımı % 20 % 40 proteine bağlanır Dağılım yarı ömrü 10 dakika Hepatik metabolizma Eliminasyon yarı ömrü 2,5 saat Ketamin •  Mevcut literatür, ketaminin genel anestezi indüksiyonunda kullanılan tek dozunun kalp cerrahisinden 1 hafta sonra postoperatif bilişsel disfonksiyonu etkin olarak azalttığını göstermektedir. Avantajları MAP ve CPP’ı korur Dezavantajları ve Erken çalışmalarda ↑ICP, ?epileptogenik önemli yan etkileri Halüsinasyon/ uyanma fenomeni Dozaj İndüksiyon: 2 mg/kg İdame: 50 mcg/kg/dk Diğer önemli özellikler TBI’da kullanımı Hemodinamik instabilitede Flower O, Hellings S. Sedation in traumatic brain injury. Emerg Med Int. 2012;2012:637171. Deksmedetomidin Grup Selektif α2 adrenerjik agonist Etki mekanizması/ Farmakodinamik Periferik α2-­‐A, beyin ve spinal kord Α2-­‐B,α2-­‐C adrenoreseptör alt tipleri Nöroprotektif etkileri CBF ve ICP azaltır Farmakokinetik Bilotta F, Stazi E, Zlotnik A, Gruenbaum SE, Rosa G. Neuroprotective effects of intravenous anesthetics: a new critical perspective. Curr Pharm Des. 2014;20(34):5469-­‐75. 5 Hepatik metabolizma Dağılım yarı ömrü 6 dakika Eliminasyon yarı ömrü 2 saat 27/04/16 Deksmedetomidin Avantajları Minimal solunum depresyonu Deliryumda azalma Dezavantajları ve Hipotansiyon (% 28) önemli yan etkileri Bradikardi Atriyal fibrilasyonu da içeren aritmi Görece pahalı Dozaj Yükleme dozu: 1 mcg/kg İnfüzyon: 0,42– 1,0 mcg/kg/saat Diğer önemli özellikler Solunum fonksiyonuna minimal etki TBI’da kullanımı Pre & post ekstübasyonda sedasyon ajanı Ajitasyonlu deliryumda uygulama Travmatik Beyin Hasarında öneriler Tiyopental Hemodinami (1–3 mg/kg) stabil Propofol (0,5–2,5 mg/kg) İndüksiyon ajanları Ketamin Hemodinami (2 mg/kg) stabil değil Midazolam (0,1 mg/kg) Propofol (1,5–4,5 mg/kg/
saat) İdame ajanları Fentanil (1–3 mcg/kg) Fentanil (1–3 mcg/kg) Fentanil (0,5–2 mcg/kg/
saat) Flower O, Hellings S. Sedation in traumatic brain injury. Emerg Med Int. 2012;2012:637171. Flower O, Hellings S. Sedation in traumatic brain injury. Emerg Med Int. 2012;2012:637171. İnhalasyon anestezikleri Hem fokal ve global iskemiye karşı korur Mekanizma 1.  Metabolik elektriksel süpresyon 2.  Uyarıcı nörotransmitter inhibisyonu 3.  İnhibitör reseptör uyarılması 4.  Ca + akımı azalması 5.  Mitokondriyal K + kanallarının aktivasyonu Örneğin izofluran / desfluran / sevofluran / halotan Diğer volatil anesteziklerle karşılaştırıldığında, izofluran fokal iskemi sırasında üstün koruma göstermiştir Michenfelder JD, Sundt TM, Fode N, Sharbrough FW. Isoflurane when compared to enflurane and halothane decreases the frequency of cerebral ischemia during carotid endarterectomy. Anesthesiology 1987; 67: 336-­‐40. İnhalasyon anestezikleri Volatil ajanların karşılaştırmalı etkileri CMRO2 CBF BOS Üretimi BOS Emilimi CBV ICP Halotan -­‐2 +3 -­‐1 -­‐1 +2 +2 Enfluran -­‐2 +2 +1 -­‐1 +2 +2 İsofluran -­‐3 +1 + +1 +2 +1 Desfluran -­‐3 +1 +1 -­‐1 ? +2 Sevofluran -­‐3 +1 ? ? ? +2 Azot protoksit -­‐1 +1 + + + +1 Ajan 6 27/04/16 İnhalasyon anestezikleri nöroprotektif mi? İzofluran Özellikleri: •  Glutamat reseptörleri inhibe eder •  GABA reseptörleri aktive eder •  İskemi sırasında nöronların canlı kalmasının ön koşullarını sağlar •  Hipoksi ve depolarizasyondan kaynaklanan glutamat salınımını inhibe eder •  Hipotermi uygulanmasını kolaylaştırır •  Uygulamadan sonra uzun bir süre boyunca hücre içi sinyalleri değiştirir Kitano H, Kirsch JR, Hurn PD, Murphy SJ. Inhalational anesthetics as neuroprotectants or chemical preconditioning agents in ischemic brain. J Cereb Blood Flow Metab. 2007 Jun;27(6):1108-­‐28. İzofluran ve nöroprotektif hücre içi sinyalizasyon İzofluran hipokampüsteki nöronların iskemi sonrasında ölmesini engelleyen ön koşullamayı sağlar (-­‐) (-­‐) CA3 Ca2+ Ca-­‐Kalmodulin (+) MAPK p42/44 HIF 1α Ca2+ dentat İskemi simülasyonu sonrası 48 saat Endoplazmik retikulum Akt (-­‐) Transkripsiyon faktörleri CA1 Sıçanların Hipokampal kültürleri İzofluran NMDA reseptörleri Ölü Nöronlar Apopitoz regülasyonu Kontrol (ön koşullama yok) % 0,5 izofluranla ön koşullama Steroidler Steroidler Anti-­‐enflamatuvar özellikleri, yaralanmaya normal yanıtı ve iskemik hasarı takiben nörolojik sonucu değiştirebilir. •  Fokal iskemide glukokortikoidlerin etkisini tanımlamak için kanıtlar yetersiz (Cochrane Database Syst Rev 2002). •  Çift kör bir çalışmada, akut inme hastalarına deksametazon verilmesinin masif beyin enfarktüsüne sekonder gelişen beyin ödemini azaltmak için yararlı etkileri olabileceği sonucuna varılmıştır. Patten BM, Mendell J, •  Vazojenik peritümöral ödemi azaltmada etkindir. (Andrews Bruun B, Curtin W, Carter S. Double-­‐blind study of the effects of dexamethasone on acute stroke. Neurology. 1972 Apr;22(4):377-­‐83. •  Glukokortikoidler plazma glukozunu yükselterek ile global iskemi hasarını artırabilirler. RJ, Giffard RG. Clinically useful nonanesthetic agents. In: Andrews RJ, editor. Intraoperative Neuroprotection. USA: Williams and Williams, 1996.) •  İkinci Ulusal Akut Omurilik Felçlileri Çalışması (NASCIS II) yüksek doz metilprednizolon (30 mg / kg bolus takiben 23 saat süreyle 5,4 mg / kg) tedavisinin yaralanma sonrası 8 saat içinde başlandığında omurilik hasarında faydalı olduğunu göstermiştir . •  NASCIS I çalışmasında düşük dozların etkisiz olduğu bildirilmiştir. (Bracken MB, Shephard MJ, Hellenbrand KG et al. Methylprednisolone and neurological function I year after spinal cord injury. Results of the National Acute Spinal Cord Injury Study.) •  Ağır kafa travmalı hastalarda ICP azaltmak veya sonucu iyileştirmek için glukokortikoid kullanımı önerilmez. 7 27/04/16 Steroidler Steroidler Kalsiyum kanal blokürleri Nimodipin Kalsiyum kanal blokürlerinin beyin koruyucu etkileri Hücreye Ca++ girişini önler Mitokondrinin Ca++ sekestrayonunu önler Yağ asidi metabolizmasını değiştirir Vazodilatasyon Serbest radikal temizler Trombosit agrgasyonunu önler •  Voltaja duyarlı Ca kanallarının L-­‐tipinin blokajını yapar. •  Tam iskemi sonrası reperfüzyon sağlandığında serebral kan akımını artırarak düzelme sağlar. •  Travmatize olmayan beyinde serebral metabolizma hızını artırmadan CBF artırır. (Harper AM, et al. J Cereb Blood Flow Metab 1981; 1: 349-­‐56.) Kan viskozitesinin artışını önler Lidoflazin ve Flunarizin Çalışma sonucu : Yararsız Pickard JD, Murray GD, Illingworth R, Shaw MD, Teasdale GM, Foy PM, Humphrey PR, Lang DA, Nelson R, Richards P, et al. Effect of oral nimodipine on cerebral infarction and outcome after subarachnoid haemorrhage: British aneurysm nimodipine trial. BMJ. 1989 Mar 11;298(6674):636-­‐42. Nimodipin Lidokain Sub-­‐araknoid kanamada Nimodipin •  Koruyucu etkisi serebral arter spazmının engellenmesine bağlıdır. •  Tedavi edilen hastalarda nörolojik defisit ve ölüm önemli ölçüde azalır.(Allen GS, et al. N Engl J Med; 308: 619-­‐24.) Kafa travmalarında Nimodipin •  Nimodipin ağır kafa travmalı hastaların tedavisinde ICP veya sistemik kan basıncında istenmeyen değişiklikler oluşturmadan etkilidir. (Kostron, H, et al. Neurol Res 1984; 6: 29-­‐32.) İnmede Nimodipin: •  Çift-­‐kör, plasebo kontrollü prospektif bir çalışmada, nimodipin insanda akut iskemik inme sırasında tüm nedenlere bağlı mortaliteyi anlamlı oranda azaltmıştır. •  Altı aylık takip sırasında, nimodipin grubundaki hastalar plasebo grubuna göre belirgin bir iyileşme göstermeyi sürdürmüşlerdir. (Gelmers HJ, et al. N Engl J Med 1988; 318: 203-­‐7.) 1.  İskemik transmembran iyon geçişini azaltır 2.  CMRO2 azalır 3.  Lökosit aktivitesini modüle eder 4.  İskemik eksitotoksin salınımını azaltır 5.  Kafaiçi basıncı düşürür Bu etkileri (izoelektrik EEG varlığında iskemik bölgeden potasyum akışında azalma yaparak metabolik inhibisyon oluşturabilmesi) hipotermiye benzemektedir. Köpek global iskemi modelinde barbitüratlar ile oluşturulan bir izoelektrik EEG sonrası CMRO2 % 15-­‐ 20 daha da azalır. Astrup J, Sørensen PM, Sørensen HR. Oxygen and glucose consumption related to Na+-­‐K+ transport in canine brain. Stroke. 1981 Nov-­‐Dec;12(6):726-­‐30. 8 27/04/16 Magnezyum sülfat Magnezyum sülfat 1.  Ca ++ kanal blokaj yoluyla hücresel ATP seviyelerinin korur 2.  NMDA reseptör antagonisti 3.  Nöronal iletimin inhibisyonu 4.  Serbest radikal temizleyici 5.  Membran stabilizörü •  5 gün süreyle 8 saat içinde hastaya verilen sürekli magnezyum infüzyonu orta veya şiddetli travmatik beyin hasarı nöroprotektif değildir. Hatta önemli kafa travması tedavisinde negatif bir etkiye sahip olabilir. (Temkin •  Yüksek doz intravenöz magnezyum subaraknoid kanama sonrası vazospazmı hafifletip ve kritik hipoperfüzyon sırasında iskemik toleransı artırıp serebral iskemik olayları azaltabilir. (Westermaier T, Stetter C, Vince GH, Pham M, NR, Anderson GD, Winn HR, Ellenbogen RG, Britz GW, Schuster J, Lucas T, Newell DW, Mansfield PN, Machamer JE, Barber J, Dikmen SS. Magnesium sulfate for neuroprotection after traumatic brain injury: a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2007 Jan;6(1):29-­‐38.) •  Magnezyum sub-­‐araknoid kanama geçirenlerde gecikmiş serebral iskemiyi ve sonrasındaki kötü sonuçları azaltmaktadır. Ancak sonuçlar henüz kesin değildir. (van den Bergh WM, Algra A, van Kooten F, Dirven CM, van Gijn J, Vermeulen M, Rinkel GJ; MASH Study Group. Magnesium sulfate in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a randomized controlled trial. Stroke. 2005 May;36(5):1011-­‐5.) Tejon JP, Eriskat J, Kunze E, Matthies C, Ernestus RI, Solymosi L, Roosen K. Prophylactic intravenous magnesium sulfate for treatment of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a randomized, placebo-­‐controlled, clinical study. Crit Care Med. 2010 May;38(5):1284-­‐90.) İnmede magnezyum •  İntravenöz magnezyum erken uygulanması akut inme başlangıcı ve bunu izleyen 90 gün içinde sakatlık gelişmesi ve mortaliteyi azaltmaz. (Muir KW, Lees KR, Ford I, Davis S; Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke (IMAGES) Study Investigators. Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial): randomised controlled trial. Lancet. 2004 Feb 7;363(9407):439-­‐45.) Magnezyum sülfat Fenitoin •  Kalp cerrahisi sırasında intravenöz magnezyum postoperatif kognitif disfonksiyonu azaltmaz.(Mathew •  Hayvanlarda yapılan iki ayrı araştırmada komple global iskemide fenitoin ile tedavide nörolojik iyileşme sağlandığı ve histopatolojik değişikliklerin düzeldiği gösterilmiştir. (AIdrete JA,et al. Crit Care Med 1979; 7: 466-­‐7 I. Cullen JP, et al. JP, White WD, Schinderle DB, Podgoreanu MV, Berger M, Milano CA, Laskowitz DT, Stafford-­‐Smith M, Blumenthal JA, Newman MF; Neurologic Outcome Research Group (NORG) of The Duke Heart Center. Intraoperative magnesium administration does not improve neurocognitive function after cardiac surgery. Stroke. 2013 Dec;44(12):3407-­‐13.) Anesth Analg 1979; 58: 165-­‐9 .) •  Fenitoin hücre membranını stabilize edip iskemik nöronlardan K+ salınmasını yavaşlatarak koruyucu etki gösterir. (Artru AA, Michenfelder JD. Cerebral protective, metabolic, and vascular effects of phenytoin. Stroke. 1980 Jul-­‐Aug;11(4):377-­‐82.) •  Fenitoin serebral ekstraselüler K + birikimini sınırlayıp, CBF dağılımı ve enerji / substrat sunusunu iyileştirerek metabolit ve toksik maddelerin birikmesini önler. Deneysel ilaçlar Xenon BÜYÜME FAKTÖRÜ •  Endojen sinir büyüme faktörü (NGF) ve Beyin-­‐türevli nörotrofik faktör (BDNF) serebral iskeminin ardından nöronların up-­‐regülasyonu ve antiapoptotik etkiye sahiptir •  BDNF ekspresyonu hipotermi ile de oluşur. •  SONUÇ: Tatmin edici değil •  NMDA antagonist •  Xenon, pCREB (Phosphorylated cAMP response element binding protein) artırır. •  Hayatta kalma proteinleri Bcl-­‐2 ve beyin-­‐türevi nörotrofik faktörü up-­‐
regüle eder. •  Xenon'un nöronal yaralanmaya karşı ön tedavide kullanılabilir gibi gözükmektedir. PROSTAGLANDİN İNHİBİTÖRLERİ •  İndometazin iskemi sonrası reperfüzyona eşlik eden prostaglandin artışı inhibe etmek ve deneysel iskemi modellerinde post-­‐iskemik CBF düzeltmek için kullanılan bir siklooksijenaz inhibitörüdür. DEMİR ŞELATÖRLERİ •  Fe+2 hücre hasarına yol açan lipid peroksidasyonu yapan serbest oksijen radikal mekanizmalarının katalizörüdür. •  Katalizör olan demir ortadan kaldırılarak, lipid peroksidasyonu ve hücre hasarı önlenebilir. •  Demir şelatörü desferoksaminin post-­‐iskemik lipid peroksidasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir . Bu nedenle lipid peroksidasyonunun neden olduğu membran bütünlüğünü bozan reperfüzyon hasarını önlemede yardımcı olabilir. ERİTROPOETİN •  Nöronogenez, anjiyogenezi uyarır •  Eksitotoksisiteyi, nöronal apopitozu inhibe eder •  Enflamasyonu azaltır •  (Grasso G.et al, JNA 2006;18:91.) D Ma et al. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 2006:26; 199–208. 9 27/04/16 10