Cinsiyet Gelişme Bozuklukları.ppt

CİNSİYET GELİŞME
BOZUKLUKLARI
Dr.Nihal HATİPOĞLU
Kronolojik olarak cinsel farklılaşma
genetik cins
gonadal cins
vücut cinsi
doğum odasında söylenen cins
cinsel kimlik
cinsel rol
cinsel yönelim
GENETİK CİNS
Dax-1
Wnt-4
Dax-1
Wnt-4
SRY
46,XY
X
SRY: sex-determining region of Y
DAX1: dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia
congenita critical region of the X chromosome gene 1
GENETİK CİNS
Mozaik
Gonadal cins
Bipotansiyel gonad taslağı
hCG/LH
46,XY
4.hafta
Leydig (9.hf)
Testosteron
Sertoli (6.hf)
AMH
DHT
Wolf
Vas deferens
Epididim
Seminal veziküller
46,XX
Bipotansiyel gonad taslağı
12-14.hf
Çift doz DAX1
(anti-testis)
Müller
Fallop tüpleri
Uterus
Serviks
1/3 üst vagen
46,XX
Vücut cinsi
8 hafta
12 hafta
12 hafta
Dış genital yapının farklılaştığı
kritik dönem
8-12.
gestasyon haftaları
Cinsiyet gelişim
bozuklukları
Doğumda sıklık: 1/4500-5000
KUŞKULU GENİTAL YAPI
inmemiş testis + mikropenis
inmemiş testis + hipospadias
mikropenis
bifid skrotum
tek orifis
labial kitle
kliteromegali + labia major füzyonu
inguinal herni
yeni terminoloji
önceki tanımlama
İnterseks
önerilen yeni tanımlama
Cinsiyet Gelişim Bozuklukları (CGB)
Erkek psödohermafroditizm
XY erkekte yetersiz virilizasyon
XY erkekte yetersiz maskülinizasyon
46,XY CGB
Dişi psödohermafroditizm
XX kızda aşırı virilizasyon
XX kızda aşırı maskülinizasyon
46,XX CGB
Gerçek hermafroditizm
XX erkek yada XX karşı cins
XY karşı cins
Ovotestiküler CGB
46,XX testiküler CGB
46,XY komplet gonadal disgenezis
Consensus Statement on management of intersex disorders, Pediatrics 2006; 118: 488-500
Cinsiyet gelişim bozukluklarının
yeni sınıflandırılması
I-Seks Kromozom Cinsiyet Gelişim Bozuklukları
A-Turner sendromu (45,X) ve varyantları
B-Klinefelter sendromu (47,XXY) ve varyantları
C-45,X/46XY mikst gonadal disgenezi
II- 46,XY Cinsiyet Gelişim
Bozuklukları
(Testiküler diferansiasyon bozuklukları)
A-Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları
1-Komplet veya parsiyel gonadal disgenez
2-Gonadal regresyon
3-Ovotestiküler cinsiyet gelişim bozuklukları
B-Androjen sentez ve etki bozuklukları
1-Androjen biosentez bozuklukları
2-Androjen etki bozuklukları
C-Diğer
(ağır hipospadias, kloakal ekstrofi, persistent müllerian kanal
sendromu, kriptorşidizm, estrojenik veya Antiandrojenik
çevresel etkenler, invitro fertilizasyon, diğer sendromlar)
II- 46,XY Cinsiyet Gelişim Bozuklukları
(Testiküler diferansiasyon bozuklukları)
A- Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları
1-Tam gonadal disgenez
SRY, SHOX-9, SF1, WF1, DHH…
 Karyotip:
46,XY
 Gonad: Disgenetik; fibröz doku
 İç genital yapı: Müller +(AMH yok)

Wolf ∅ (T yok)
Dış genital yapı: Dişi (T yok)
TAM 46,XY Gonadal Disgenezi ve Gonad Yapıları
Tam 46,XY Gonadal Disgeneziler
• Başvuru;
– Puberte gecikmesi veya amenore
– Bazı olgularda meme gelişimi ve/veya mens olabilir
(Estrojen salgılayan tümör?)
– Pubik kıllanma normal
– Hafif kliteromegali (bazı olgularda)
– Turner sendromu bulguları (bazı olgularda)
Tam 46,XY Gonadal Disgeneziler
%30 olguda
gonadal tümör…
TAM 46,XY GONADAL DİSGENEZİ
-TURNER BULGULARI
-KLİTEROMEGALİ
II- 46,XY Cinsiyet Gelişim Bozuklukları
(Testiküler diferansiasyon bozuklukları)
A- Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları
1-Kısmi gonadal disgenez
• testis farklılaşmasını kısmen gerçekleştirebilmiş...
• maskülinizasyon derecesi testiküler
farklılaşmanın derecesine paralel (ambigius
genitalya) …
KISMİ 46,XY Gonadal Disgenez ve Gonad Yapıları
KISMİ 46,XY Gonadal Disgenez ve Gonad Yapıları
• Başvuru;
– Kuşkulu cinsel yapı
– Gonadlar genellikle intraabdominaldir, inginal veya
skrotal da olabilir
• Olguların üçte birinde Turner bulguları vardır
(45,X hücre dizininin gizlenmiş mozaizmi)
Gonad histolojisi
• Band ve disgenetik testis
– Band gonad
• 46,XY tam gonadal disgenezdeki gibi
– Disgenetik testis
• Düzensiz, iyi gelişmemiş seminifer tübüller ve tam
gelişmemiş tunika albuginea ile karakterize
• Gonadal tümör gelişimi %16-30
A- Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları
2-Gonadal regresyon
Testisin kaybolma zamanı hem iç,
hem de dış genitalyanın
şekillenmesini etkiler…
A- Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları
2-Gonadal regresyon
• palpable gonad yok…
• hCG testine yanıt yok
• laparotomide gonadlar yok
• AMH seviyesi oldukça düşüktür
A- Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları
3-Ovotestiküler CGB
Ovotestiküler CGB
Unilateral: bir tarafta
ovotestis, karşı tarafta
primordial
folliküllerin
over/testis
seminifer
tübüllerin
Lateral tip: bir tarafta testis
diğer tarafta over
Bilateral tip:
bilateral ovotestis
II- 46,XY Cinsiyet Gelişim Bozuklukları
(Testiküler diferansiasyon bozuklukları)
B- Androjen sentez ve etki bozuklukları
1-Androjen biosentez bozuklukları
testosteron
LH/hCG
reseptörü
Testosteron sentez kusurları
Kolesterol
SCC/StAR
Pregnenolon
3β-HSD
Progesteron
Gonad + adrenal
17,20-lyase
17α-OH
17-OH Pregnenolon
Dehidroepiandrosteron
3β-HSD
17,20-lyase
17α-OH
Androstenedion
17-OH Progesteron
3β-HSD
17β-HSD
ALDOSTERON
KORTİZOL
Testosteron
Testosteron biyosentez kusurları




Karyotip: 46,XY
Gonad: Testis
İç genital yapı: Müller ∅
Wolf ∅ veya
Dış genital yapı: Kuşkulu
hipoplazik
dişi
5α-Redüktaz eksikliği
 Otozomal resesif
Testosteron
Dihidrotestosteron
(DHT)
5α-Redüktaz
5α-Redüktaz eksikliği
Başvuru yakınması: Kuşkulu genital yapı
Pubertal virilizasyon
Bazal testosteron ↑
Dihidrotestosteron ↓
Testosteron / Dihidrotestosteron ↑
5α-Redüktaz eksikliği
Pubertede enzim aktivitesi
+
Testosteron yapımı
VİRİLİZASYON
Fallik büyüme, testislerin inmesi, kas kitlesinde
artma, ses kalınlaşması…
Serebral maskülinizasyon +
5α-Redüktaz eksikliği
Pubertal virilizasyon
Cinsel kimlik: Kız
Serebral maskulinizasyon (+)
II- 46,XY Cinsiyet Gelişim Bozuklukları
(Testiküler diferansiasyon bozuklukları)
B- Androjen sentez ve etki bozuklukları
2-Androjen duyarsızlık sendromları
-komplet
-parsiyel
Androjen Duyarsızlık Sendromu
AMH
testosteron
androjen
reseptöründe
sorun var
Komplet androjen duyarsızlığı
Başvuru;
• Prenatal
Amniyosentez: 46 XY
Usg: dişi
• Prepuberte
Bilateral inguinal herni (%1-2)
Unilateral inguinal herni
• Puberte
Meme gelişimi
Primer amenore
Komplet Androjen Duyarsızlık Sendromu
Başvuru yakınması:
Primer amenore
L.mayorada kitle
Parsiyel Androjen Duyarsızlık Sendromu



Karyotip: 46,XY
Gonad: Testis
İç genital yapı: Müller ∅
(AMH var ve etkin!)
Wolf hipoplazik

Dış genital yapı: Kuşkulu
Yetersiz
testosteron
etkisi!
Parsiyel androjen duyarsızlığı
Başvuru;
• Puberte
Jinekomasti?
Aksiller kıllanma
Pubik kıllanma
Yüz ve gövdede kıllanma az
İnfertilite
Parsiyel Androjen Duyarsızlık Sendromu
 Dış genital yapı: hipospasdias
 Karyotip: 46,XY
 Gonad: Testis
Reifenstein Sendromu
II- 46,XY Cinsiyet Gelişim Bozuklukları
(Testiküler diferansiasyon bozuklukları)
• Diğerleri;
– İnmemiş testis
– Hipospadias
–…
Ektopik testis
İnmemiş testiste laboratuar
• FSH, LH
• Testosteron
• AMH
• İnhibin B
• 17 OHP
hipospadias olmadan
tek taraflı ise ek
tetkike gerek yok…
Bilateral saptanamazsa
KARYOTİP
17 OHP
HCG TESTİ
FSH, LH, AMH
• Kromozom bozukluğu oranı: %3-6
Kriptorşidizm + Hipospadias
İnterseks olasılığı: %27
Kromozom bozukluğu olasılığı: %10-25
Hipospadias
Eksternal üretral
meanın penisin
ventral yüzüne
ektopik açılması…
• Her canlı doğumda % 0.4-8.2
• Mikropenis, kritorşidizm ve inguinal
herni ile birliktelik sık…
• İzole anterior hipospadiaslı olguların
endokrinolojik bir bozuklukla birlikte
bulunması NADİR bir durumdur.
– Perineal hipospadias
– Hipospadias ve mikropenis
– Hipospadias ve kriptorşidizm ve/veya
skrotal anomali
olan olgularda ileri araştırma…
Hipospadias
• Palpable inmemiş testislerin:
%15’inde
•Non-palpable inmemiş testislerin:
%50’sinde
CGB var…
III- 46,XX Cinsiyet
Gelişim Bozuklukları
A-Gonadal (ovarian) gelişim bozuklukları
1-Ovotestiküler CGB
2-Testiküler cinsiyet gelişim bozuklukları
3-Gonadal disgenez
B-Androjen fazlalığı
1-Fetal
2-Fetoplasental
3-Maternal
C-Diğer sebebler
1-Sendromik birliktelik (kloakal anomaliler)
2- Müller agenezi (MURCS)
3-Uterus anomalileri (MODY 5)
4-Vajinal atrezi
5-Labial adezyon
III- 46,XX Cinsiyet Gelişim Bozuklukları
A- Gonadal (ovarian) gelişim bozuklukları
1-Ovotestiküler CGB
2-Testiküler CGB
dup SOX9
SRY (+),
46,XX
3-Gonadal disgenez
III- 46,XX Cinsiyet Gelişim Bozuklukları
B- Androjen fazlalığı
1-Fetal (KAH)
2-Fetoplasental (plasental aromataz,
oksidoreduktaz eksikliği)
3-Maternal (luteoma ve diğer tümörler,
androjenik ilaç alımı)
Konjenital adrenal hiperplazi
Kolesterol
Gonad + adrenal
SCC/StAR
17,20-lyase
17α-OH
17-OH Pregnenolon
Dehidroepiandrosteron
Pregnenolon
3β-HSD
Progesteron
17αOH
21α-OH
DOC
11β-OH
kortikosteron
ALDOSTERON
3β-HSD
17,20-lyase
Androstenedion
17-OH Progesteron
3β-HSD
21α-OH
11-DOC
11β-OH
KORTİZOL
Testosteron
Konjenital adrenal hiperplazi
Kolesterol
Gonad + adrenal
SCC/StAR
17,20-lyase
17α-OH
17-OH Pregnenolon
Dehidroepiandrosteron
Pregnenolon
3β-HSD
Progesteron
17αOH
21α-OH
DOC
11β-OH
kortikosteron
ALDOSTERON
3β-HSD
17,20-lyase
Androstenedion
17-OH Progesteron
3β-HSD
21α-OH
11-DOC
11β-OH
Testosteron
KORTİZOL
P450 oksidoredüktaz
KOLESTEROL
CYP11A1
StAR
17-hidroksipregnenolon
Pregnenolon
HSD3B2
HSD3B2
CYP17
Progesteron
SULT2A1
CYP17
CYP17
17-OH progesteron
SRD5A1
DHEA
HSD3B2
DHEAS
androstenedion
HSD17B
5α-pregnane-17α-olCYP19
“ARKA
KAPI”
YOLAĞI
3,20-dion
HSD3A
testosteron
SRD5A1
5α-pregnane-3α,17αDHT
diol-3,20-one
CYP17
androsteron
HSD17B
androstanediol
HSD3A
“KLASİK”
YOLAK
estron
B- Androjen fazlalığı
2-Fetoplasental
(plasental aromataz, oksidoreduktaz eksikliği)
Kolesterol
Pregnenolon
Dehidroepiandrosteron
3β-HSD
Progesteron
Androstenedion
aromataz
17β-HSD
17β-HSD
Testosteron
estron
aromataz
estradiol
B- Androjen fazlalığı
3-Maternal (luteoma ve diğer tümörler,
androjenik ilaç alımı)
KUŞKULU GENİTAL YAPIYA
YAKLAŞIM
Doğum salonunda söylenen cinsiyet
•
•
•
•
•
yenidoğan uzmanı
kadın-doğum
pediatrik endokrin
radyoloji
genetik
•
•
•
•
?
pediatrik cerrahi
pediatrik üroloji
çocuk psikiatri-psikolog
sosyal çalışma uzmanları
Kuşkulu genitalyada kullanılan terminoloji
Kız çocuk
Kuşkulu genitalya
Erkek çocuk
Kızınız
Bebeğiniz
Oğlunuz
Klitoris
Fallus
Penis
Labia
Kıvrımlar
Skrotum
Overler
Gonadlar
Testis
Vajina, üretra
Ürogenital sinus
Uretra
TANI ÇALIŞMALARI
Klinik değerlendirme:
• Aile öyküsünde;
– akrabalık
– kardeşler/aile bireylerinde benzer hastalık
– YD açıklanamayan ölüm
– ailede amenore, infertilite
– gebelikte ilaç, sigara, alkol veya kimyasal madde
– gebelik boyunca annenin virilizasyonu
Fizik muayene bulguları
Prader evreleri
46,XX CGB
46,XY CGB
Sinnecker evrelemesi
5α-redüktaz eksikliği
Evre 1: normal erkek (spermatogenez bozukluğu)
Evre 2: erkek fenotip egemen kuşkulu genital yapı
Evre 3: belirsiz genital yapı
Evre 4: normale yakın dişi görünüm
Evre 5: normal dişi dış genital (prepubertal ya da sonrasında gonadektomi)
Sinnecker GH, Am J Med Genet. 1996;63:223-30.
Fizik muayene:
dişi
iu.androjene
maruz dişi
erkek
Fizik muayene:
Penil boy uzunluğu:
YD term bebekte PB: 3.5 ± 0.4 cm’dir
alt sınır -2.5 SD:
1.9-2.0 cm
üst sınır +2.5 SD:
4.5 cm
Fizik muayene:
Kliteromegali:
YD klitoris
boyunun 0.9 cm
üstünde olması…
Fizik muayene:
anogenital oran:
anus-furşet =1/3
anus-klitoris
1/2 ’yi geçerse
virilizasyon..
Fizik muayene:
Palpable gonadın varlığı:
Fizik muayene:
dış genitalyanın asimetrisi:
Ovotestiküler CGB
Fizik muayene:
dismorfik bulgular:
Leprechaunism send.
SLO sendromu
Laboratuar çalışmaları:
• Sitogenetik ve moleküler çalışmalar:
– Karyotip tayini
– PCR ile SRY
– Floresan in situ hibridizasyon (FİSH)
metodu ile karyotip tayini
Hormonal Çalışmalar:
• bazal/ uyarılı 17-OHP
• gerekirse:
– AMH, inhibin B
– FSH, LH, E2 ve T
• bazal testosteron bakılması:
– KAH
– testosteron enzim defektleri
– leydig hücre fonksiyonu
Uyarı testleri
Fonksiyonel testiküler dokunun araştırılması için:
hCG
androstenedion
T, DHT
Testosteronun <3 ng/ml
T/DHT oranının >12
A/T > 0.8
Uyarı testleri
Androjen reseptör duyarlılığı araştırılması için:
Testosteron
25-100mg/ay 3 kez
Penil boy 3.5 cm’yi geçerse yeterli cevap
Görüntüleme Çalışmaları:
• Ultrasonografi: iç genitalya, renal
malformasyon, surrenal bezler
• Genitogram
• MRI
Endoskopi, laparatomi, laparaskopi
ve gonadal biopsi:
• gonadal biopsi:
– ovotestiküler CGB
– gonadal disgenez
– disgenetik testis
– rudimenter testis
– Leydig hücre hipoplazisi
simetrik dış genitalya
var
palpable gonadlar
uterus
karyotip
46,X/46,XY
46,XX erkek
yok
46,XY erkek
var
karyotip
hormon tetkiki
hormon tetkiki
46,XY
yok
46,XX
Vanishing testis
↓T,↑LH
LH-R mutasyonu
↑17Preg/17-OHP
↓T/DHT
5α-redüktaz
eksikliği
↑LH,FSH,T
Androjen duyarsızlık
sendromu
3β-HSD eksikliği
Δ4/T
↑17-OHP
21-hidroksilaz
eksikliği
17β-HSD
eksikliği
↓LH,FSH,T
Kallmann’s sendromu
GnRH-R mutasyonu
normal
çevresel
↑11-deoksikortizol
11β-hidroksilaz eksikliği
asimetrik dış genitalya
palpable gonadlar
karyotip
tek taraflı testiküler
disgenezisli 46,XY
erkek
46,XX ya da 46,XY
45,X/46,XY gonadal
disgenezis
hCG uyarı testi
gerçek hermafroditizm için
cerrahi araştırma ve biopsi
ile değerlendirme
Leydig hücre
fonksiyonunu gösteren
testosteron cevabı
Leydig hücre
fonksiyonunu olmadığını
gösteren testosteron
cevabı
UYGUN CİNSİN SEÇİMİ
 Anatomik bozukluğun şiddeti
 Gonadın fonksiyonel olup olmadığı
 Potansiyel fertilite
BELİRLEYİCİ !
 Gonadal tümör riski
Dış genital yapının düzeltilmesi mümkün
Fertiliteyi sağlayan cins
Fertilite olanaksız
Genital fenotip önemli !
Teşekkürler…