docSeminer- ElifBağış - İzmir Katip Çelebi Üniversitesi
download 
Şikayet Transkript
Seminer- ElifBağış - İzmir Katip Çelebi Üniversitesi
T.C İZMİR KATİP ÇELEBİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ ORTODONTİK DİŞ HAREKETLERİ VE ETKİ EDEN FAKTÖRLER Elif ARSLAN BAĞIŞ DOKTORA SEMİNERİ Danışman Prof. Dr. Tancan UYSAL Diş Hekimliği Fakültesi Ortodonti Anabilim Dalı İZMİR-2014 T.C İZMİR KATİP ÇELEBİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ ORTODONTİK DİŞ HAREKETLERİ VE ETKİ EDEN FAKTÖRLER Elif ARSLAN BAĞIŞ DOKTORA SEMİNERİ Danışman Prof. Dr. Tancan UYSAL Diş Hekimliği Fakültesi Ortodonti Anabilim Dalı İZMİR-2014 İÇİNDEKİLER ÖZET ABSTRACT 1-GİRİŞ 2-GENEL BİLGİLER 2-1 Diş Ve Destek Dokular 2-1-1 Dişeti 2-1-2 Periodontal Ligament 2-1-3 Alveoler Kemik 2-1-4 Sement 2-2 Diş Hareket Tipleri 2-2-1-Fizyolojik Diş Hareketleri 2-2-1-1 Erüpsiyon 2-2-1-2 Migrasyon 2-2-2-Ortodontik Diş Hareketleri 2-2-2-1 Tipping 2-2-2-2 Paralel Hareket (Translasyon) 2-2-2-3 Rotasyon 2-2-2-4 Ekstrüzyon 2-2-2-5 İntrüzyon 2-2-2-6 Tork (Kök Hareketi) 2-3 Diş Hareketi Teorileri 2-3-1 Biyolojik Teori 2-3-2 Basınç Gerilim Teorisi 3-ORTODONTİK DİŞ HAREKETLERİ VE ETKİ EDEN FAKTÖRLER 3-1 Ortodontik Kuvvete Periodontal Ligament Cevabı Ve Diş Hareketinin Başlaması, Uygulanan Kuvvet Büyüklüğünün Ortodontik Diş Hareketine Etkisi 3-2 Ortodontik Diş Hareketleri İçin Gereken Optimal Kuvvetler 3-3 Ortodontik Diş Hareketleri Histolojisi 3-4 Kemik Metabolizması 3-4-1 Pth 3-4-2 1,25 Dihidroksikalsiferol 3-4-3 Kalsitonin/Tiroksin 3-5 Ortodontik Diş Hareketleri Biyokimyası 3-5-1 Prostaglandinler 3-5-2 Sitokinler Ve Kemokinler 3-6- Ortodontik Diş Hareketlerini Etkileyen Faktörler 3-6-1 Yaş Ve Cinsiyet 3-6-2 İnflamasyon Ve Diş Hareketleri 3-6-3 Sistemik Hastalıklar Ve Kullanılan İlaçların Etkileri 3-6-3 -1 Astım/Alerji 3-6-3 -2 Diabet 3-6-3 -3 Sistemik Stres 3-6-3 -4 Periodontal Hastalık 3-6-3-5 Nonsteroidal Antienflamatuar İlaçlar 3-6-3-5-1 Salisilatlar 3-6-3-5-2 Arilalkanik Asitler 3-6-3-5-3 Arilpropiyonik Asitler 3-6-3-5-4 Oksikamlar 3-6-3-5-5 Koksibler 3-6-3-5-6 Parasetamol 3-6-3-6 Kortikosteroidler 3-6-3-7 Bifosfonatlar 3-6-3-8 Kolesterol İlaçları 3-6-3-9 Alkol/Nikotin 3-6-3-10 Oral Kontraseptifler 3-7 Genetik Faktörler 4-KAYNAKLAR ÖZET Ortodontik diş hareketi, dentofasiyal kompleksin fizyolojik dengesinin dışarıdan uygulanan bir kuvvete verdiği biyolojik cevap olarak tanımlanır. Ortodontik diş hareketi kemik apozisyonu ve rezorpsiyonu yoluyla gerçekleştiği için bu apozisyon ve rezorpsiyon olaylarına hücresel ve moleküler düzeyde etki eden lokal, sistemik ve çevresel faktörler diş hareketini etkileyebilir. Bu seminerin amacı, ortodontik diş hareketinin histolojisi, fizyolojisi ve biyokimyasının yanısıra lokal, sistemik ve çevresel faktörlerin ortodontik diş hareketlerine etkilerini incelemektir. ABSTRACT Orthodontic tooth movement has been defined as the result of a biological response to interference in the physiological equilibrum of the dentofacial complex by an externally applied force. Cellular and molecular effects of local, systemic and external factors can also affect orthodontic tooth movement that occurs by bone resorption and apposition. The aim of this seminar is to understand the histology, physiology and biochemistry of tooth movement; and the effects of local and systemic factors on orthodontic tooth movement. GİRİŞ Eski Yunanlılar ve Romalılar, dişlerdeki düzensizlikleri incelemişler ve dental düzensizliklerle birlikte bunların sebep olduğu fanksiyonel ve estetik yetersizliklerin düzeltilmesi gerektiğini savunmuşlardır. Bu amaçla da uzamış dişleri möllemişler ve ektopik sürmüş dişleri parmak basıncıyla yerine getirmeye çalışmışlardır. İlk ortodontik apareyler Pierre Fauchard tarafından 18. Yy da kullanılmıştır. Daha sonra anatomist John Hunter, dişlerin kemik içerisinde mekanik basınç uygulanarak oral kavitede bir pozisyondan başka bir pozisyona yer değiştirme kabiliyetinin olduğunu açıklamıştır. 19. Yy boyunca ortodontik apareyler geliştirilmiş ve ‘ Basınç-Gerilim’ teorisi ortaya atılmıştır. Ortodontik kuvvet uygulanan dentoalveolar dokuların histolojik incelemesi ilk olarak 1904 yılında Carl Sandstedt tarafından yapılmıştır. Uygulanan basınçla sıkışan ve gerilen periodontal ligament izlenmiş, kemik rezorpsiyonu ve formasyonu gözlenmiştir. Günümüze dek yapılan çalışmalarda ise ortodontik diş hareketinin temelini oluşturan kemik rezorpsiyonu ve formasyonunu etkileyen sistemik, lokal ve çevresel faktörler hücresel, moleküler ve doku seviyesinde ayrıntılı olarak incelenmiş ve tespit edilmiştir. Günümüzde ise bu faktörlerden ve etki mekanizmaları ile ilgili elde edilen bilgilerden faydalanılarak ortodontik diş hareketlerinin mekanik kuvvet uygulamasıyla birlikte sistemik ve lokal faktörlerle hücresel, moleküler ve doku seviyesinde kontrollü şekilde elde edilmesi yolunda çalışmalar yapılmaktadır. GENEL BİLGİLER DİŞ VE DESTEK DOKULAR PERİODONSİYUM Ortodontik diş hareketleri, temel olarak periodonsiyumda oluşan mekanik stresler tarafından başlatılır (Yoshikawa, 1981). Dişi çevreleyen ve destekleyen dokuların tümüne (gingiva, periodontal ligament, sement ve alveolar kemik ) periodonsiyum adı verilir (Newman et al, 2002). DİŞETİ Çenelerin alveolar proseslerini örten ve dişleri kolelerinden saran oral mukoza parçasıdır. Dişeti, serbest ve yapışık dişeti olmak üzere iki kısımda incelenir (Newman et al, 2002). Dişeti bağ dokusu, yoğun şekilde kolajen ve retiküler fibrillerin yanısıra hücreler (fibroblastlar, mast hücreleri, enflamatuar hücreler, osteoblast ve osteoklastlar), vasküler elemanlar ve sinirleri de içerir (Ataoğlu ve Gürsel, 1999). Dişeti fibrilleri temel olarak üç grupta incelenir: Dentogingival fibriller: Sement ve birleşim epitelinin apikalinden serbest dişetine uzanırlar Sirküler fibriller: Dişin etrafında dişeti içerisinde dönen fibrillerdir. Transseptal fibriller: İnterproksimal alanda iki komşu diş arasında dişeti içinde uzanan fibrillerdir (Newman et al., 2002; Ataoğlu ve Gürsel, 1999). PERİODONTAL LİGAMENT Periodontal ligament, kökü çepeçevre saran ve kemiğe bağlayan hücreli bağ dokusu elemanıdır. Dişeti bağ dokusuyla devamlılık gösterir ve sementle alveol arasındaki dar boşluğu doldurur. Periodontal ligament (PDL) kalınlığı, yaşa, dişin sürme aşamasına ve fonksiyonel karakteristiğine göre 0.1-0.25 mm arasında değişir (Newman et al., 2002; Ataoğlu ve Gürsel, 1999). Yaşlı bireylerde ve antagonisti olmayan dişlerde daha ince, hiperfonksiyondaki dişlerde daha geniştir (Ataoğlu ve Gürsel, 1999; Motokawa et al.,2013). Periodontal ligamentin hücreleri Periodontal ligamentte varolan hücreler; kolajen sentez ve yıkımından sorumlu fibroblastlar, sement depolanmasını sağlayan sementoblastlar, kemik yapımında görevli odontoblastlar, sement yıkım yapan sementoklastlar, kemik yıkımı hücresi olan odontoklastlar, hasara karşı cevapta, yara iyileşmesi ve tamirde rol alan defans hücreleridir (makrofaj, nötrofil, monosit, mast hücreleri) (Newman et al., 2002; Ataoğlu ve Gürsel, 1999). Ayrıca Hertwig epitel kınından kaynak aldığı düşünülen Malassez epitel artıkları da periodontal ligament hücrelerindendir. PDL deki görevleri anlaşılamamakla birlikte ortodontik diş hareketi sırasında proliferasyona uğramaları, remodelling aktivitesine katıldıklarının bir göstergesi olabilir (Talic et al.,2003). Periodontal ligamentin fibrilleri, sementten alveoler kemiğe olan doğrultularına ve lokalizasyonlarına göre şu şekilde gruplandırılırlar 1-Alveoler kret grubu 2-Horizontal grup fibriller 3-Oblik grup fibriller 4-Apikal grup fibriller 5-İnterradikuler grup fibriller (Newman et al., 2002; Ataoğlu ve Gürsel, 1999) SEMENT Anatomik kökün dış yüzeyini oluşturan kalsifiye, avasküler, mezenşimal dokudur. Dişin oklüzyona ulaşmasından önce oluşan aselüler sement ve oklüzyona ulaştıktan sonra oluşan, daha düzensiz bir yapı gösteren, sementositleri içeren selüler sement olmak üzere ikiye ayrılır.Sement dokusu, lokal ve sistemik faktörlerin etkisi altında (oklüzal travma, ortodontik diş hareketi, transplantasyon, uygun olmayan sürme yönüne sahip dişlerin basıncı, hipotiroidizm, antagonisti olmayan dişler) rezorpsiyon ve tamir olaylarına açık bir dokudur. Ayrıca anormal tamir olaylarının bir sonucu olarak oluşan sement rezorpsionu, ankilozu beraberinde getirebilir. Ankiloz, sement ve alveoler kemiğin periodontal ligamentin obliterasyonu sonucunda birleşmesidir (Newman et al., 2002). ALVEOLAR KEMİK Kök yüzeyini çevreleyen, periodontal ligament fibrillerinin (sharpey lifleri) gömüldüğü lamina dura (alveol) ve etrafındaki destek kemikten oluşur. Alveoler kemik, fonksiyonel gereksinimlere göre osteoblastlar ve osteoklastlar aracılığıyla oluşan yapım ve yıkım olaylarıyla mevcut duruma adaptasyon yeteneğine sahiptir (Ataoğlu ve Gürsel, 1999). DİŞ HAREKET TİPLERİ FİZYOLOJİK DİŞ HAREKETLERİ ERÜPSİYON Erüpsiyon, dişin kemik içerisindeki nonfonksiyonel pozisyonundan arklar üzerindeki fonksiyonel konumuna geçişi sırasında oluşan multifaktöriyel bir büyüme prosesidir. Erüpsiyonun dişin basıncı ile oluştuğunu ifade eden eski teorilere cevaben, günümüzde pulpa, vaskülarizasyon, alveoler büyüme, kökün gelişimi, periodontal ligament ve dental folikül erüpsiyon mekanizmasını başlatan potansiyel faktörler olarak gösterilmektedir (Shroff and Siegel, 2000). MİGRASYON Migrasyon; çenelerin differansiyel büyümesi, diş kayıpları ve travmanın olumsuz etkilerine karşı optimal çiğneme fonksiyonunu sağlamaya yönelik bir diş hareketidir. Fizyolojik migrasyon, fizyolojik kuvvetlere cevap olarak oluşan, oklüzyon düzleminin açısı doğrultusunda ve sadece periodontal ligamentin varlığında gerçekleşir (Roberts, 2000). ORTODONTİK DİŞ HAREKETLERİ TİPPİNG 1-KONTROLSÜZ TİPPİNG Kontrolsüz devrilme hareketi diş üzerinde gerçekleştirilebilecek en kolay hareket şeklidir. Bu hareket şeklinde diş, direnç merkezinin hemen apikalinde yer alan dönme merkezi etrafında hareket eder (Tosun, 1999). 2-KONTROLLÜ TİPPİNG Kontrollü devrilme hareketinde dönme merkezi, kontrolsüz devrilme hareketine göre daha apikaldedir. Böylece diş, daha geniş yarıçaplı bir daire çevresinde dönme hareketi yapar (Tosun, 1999) . PARALEL HAREKET(TRANSLASYON) Kuvvet, direnç merkezinin üzerinden uygulandığında ya da başka bir ifadeyle köke uygulanan kuvvet çiftine bağlı oluşan momentlerin birbirini dengelemesi durumunda dişin bütün noktalarının hareket yönü boyunca aynı yolu aldığı hareket tipidir (Tosun, 1999, Ülgen, 2005). ROTASYON Bir dişin herhangi bir eksen üzerinde belli bir sabit referans çerçevesine göre açı değiştirerek yaptığı harekettir. Diş, direnç merkezi çevresinde dönüyorsa buna saf rotasyon hareketi denir. Bu hareket için bir kuvvet çiftine ihtiyaç vardır (Tosun, 1999, Ülgen, 2005). Teoride dişin uzun aksı çevresinde rotasyon yapmak için gerekli kuvvetler diğer diş hareketlerini oluşturmak için gerekli olanlardan çok daha fazladır çünkü rotasyonda kuvvet dar bir vertikal banttan ziyade tüm PDL boyunca dağılmalıdır (Proffit et al., 2007). EKSTRÜZYON Ekstrüziv hareketler periodontal ligamentte ideal olarak sıkışma yaratmayan, sadece gerilme yaratan vertikal hareketlerdir. Amaç alveolar kemiği dişle birlikte hareket ettirmektir, dolayısıyla saf gerilme içeren ekstrüzyon hareketinde ağır kuvvetler istenmez (Proffit et al., 2007). İNTRÜZYON Dişin çene kemiğine alveol ile birlikte gömülme hareketidir. İntrüzyon hareketi, ortodontide en zor elde edilen hareketlerden biridir. İntrüzyon için hafif kuvvetler gerekir çünkü kuvvet apekste küçük bir alanda lokalize olur (Proffit et al., 2007). Bu nedenle intrüzyon hareketi, dişin rezorpsiyona yatkınlığını arttıran bir faktör olarak gösterilebilir (Sameshima and Sinclair, 2001). TORK Tork hareketinde dişin rotasyon merkezi kronda yer alır ve uygulanan kuvvetler sonuucu labio-lingual yönde temel olarak kök hareketi, tersi yönde de bir miktar kron hareketi elde edilir (Ülgen, 2005). Tork hareketi sırasında oluşan kuvvet, dişten periodontal ligamente alveoler krestten apekse doğru artan şekilde yönlendirilir (Lindauer and Britto, 2000). DİŞ HAREKETİ TEORİLERİ BİYOLOJİK TEORİ Dişe bir ortodontik kuvvet uygulandığında, bu kuvvet uygulandığı bölgedeki tüm dokulara iletilir ve böylece elastisitesi yüksek olan alveoler kemikte bir esneme ya da bükülme meydana gelir. Kemikteki stres sonucu bir elektrik potansiyeli oluşur ve bu piezoelektrik akımı, hücre membranındaki spesifik bölgeleri uyarmakla görevli makromolekülleri ya da hücre zarındaki iyonları harekete geçirir. Alveoler kemikteki bükülmeyi takiben oluşan bu biyolojik olaylar, kemik yapımını, yıkımını, hücresel ve inorganik bölgelerin yenilenmesini içermektedir. Bu biyolojik süreç, alveoler kemik üzerindeki deformasyon kuvveti sürdüğü sürece devam eder (Proffit et al., 2007). BASINÇ GERİLİM TEORİSİ Basınç-gerilim teorisi, hücresel farklılaşma ve diş hareketlerini kimyasal faktörlere bağlar. Alveolar kemiğin remodellingi ve ortodontik diş hareketinin temelinde periodontal ligamentteki basınca bağlı kan akımı farklılaşmasından kaynaklanan ve kimyasal haberci hücreler tarafından oluşturulan hücresel değişiklikler yer alır. Periodontal ligamentteki bu basınç, ligamentin bazı bölgelerinde sıkışma yaratırken diğer bölgelerinde gerilmeye sebep olur. Sıkışma alanlarında kan akımı azalır, gerilme alanlarında ise artar. Kan akımındaki bu değişiklikler sonucu bir takım kimyasal değişiklikler meydana gelir. Bu kimyasal değişiklikler de hücre farklılaşmasını ve aktivitesini stimüle eder. Periodontal dokuda meydana gelen bu olaya örnek olarak hipoksi verilebilir (Proffit et al., 2007). Hücrelerde, hipoksiye yanıt olarak HIF-1 (hypoxia-inducible factor) ve heterodimeri olan HIF-1α ve HIF-1ß oluşur. Bu moleküller anjiyogenezisi başlatmak, hücre proliferasyonunu stimüle etmek ve hücre ölümünü engellemenin yanısıra hipoksi kaynaklı mutasyona uğrayan hücrelerin apoptozundan sorumludur (Niklas et al.,2013). ORTODONTİK KUVVETE PERİODONTAL LİGAMENT CEVABI VE DİŞ HAREKETİNİN BAŞLAMASI, UYGULANAN KUVVET BÜYÜKLÜĞÜNÜN ORTODONTİK DİŞ HAREKETİNE ETKİSİ Periodontal ligament, diş hareketinin temel yönlendiricisidir (Rygh and Budvik, 1995). Ortodontik kuvvet uygulandığında, kuvvet uygulama yönü doğrultusunda sıkışma bölgesinde periodontal ligament daralır, kemikte eğilme görülür ve alveoler kemik rezorbe olur. Bu şekilde diş, kemikte bir dirençle karşılaşana kadar az bir mesafe katedebilir. Bu direnç, sıkışan periodontal ligamente (PDL) zıt tarafta oluşan rezorpsiyonla aşılır. Takiben, gerilim tarafında PDL ligament normal genişliğine ulaşana kadar bir kemik apozisyonu oluşur. Böylece kuvvet uygulamayla oluşan remodellingin direkt sonucu olarak diş hareketi meydana gelir. Bu remodelling olayı için PDL ve alveoler kemiğin ekstraselüler matriksinde rezorpsiyon ve formasyon oluşturan hücrelere ihtiyaç vardır (Roberts et al., 1990). Normal şartlar altında çiğneme ve konuşmadan kaynaklanan kuvvetler diş yüzeylerine iletilir ancak dişler nötral zonda yer aldığından dolayı diş hareketi gözlenmez. Ayrıca bu denge, PDL nin metabolik faliyetlerinden kaynaklanan aktif stabilizasyonla da sağlanır (Proffit et al., 2007). Diş hareketleri, kemikle birlikte ve kemiğe doğru olarak sınıflandırılabilir. Kemikle birlikte hareket sağlanması için hareket yönünde rezorpsiyon - apozisyon dengesiyle birlikte direkt kemik rezorpsiyonu uygulandığında ise nekrotik (hyalinize) oluşmalıdır. Aşırı kuvvet PDL sıkışma bölgesinde indirekt rezorpsiyon oluşur ve diş hareketi az miktarda kemik apozisyonuyla kemiğe doğru oluşur (Cardaropoli and Gaveglio,2007). Bu kemik bariyeri çözüldüğünde ise diş hareketi ve kemik apozisyonu kuvvet doğrultusunda hızlı bir şekilde devam eder. Kuvvet uygulandığında hücrelerin mekanik deformasyonu, şekil değişimi ve hücre yüzeylerinden araşidonik asit salınımı ve metabolizması (lipooksijenaz- siklooksijenaz yolu) prostoglandin ve lökotrienlerin, ilk habercilerin salınımını sağlar. Böylece ikinci habercilerin ( siklik AMP, inozitol fosfat, diaçil gliserol ve mitojen-aktif tirozin kinaz) aktivasyonu başlar. İkinci haberciler ve PDL de oluşan basıncın oluşturduğu vasküler değişiklikler kemik ve PDL remodellingi için gereken hücresel reaksiyonları oluşturur. Ancak, doku yanıtı, uygulanan kuvvetin hafif ya da ağır oluşuna göre değişir. Hafif kuvvetler uygulandığında,1. Saniyede PDL sıvı içeriği sıkışamadığı için alveoler kemik deformasyona uğrar. Sonraki 1-2 saniyede PDL sıvısı dişin ligament boşluğunda hareketine olanak sağlamak için ligament dışına çıkar. 3-5 saniye sonra basınç alanlarındaki damarlarda sıkışma, gerilim bölgesindeki damarlarda da gerilme gözlenir. Bir kaç dakika içinde oksijen kısmi basıncındaki azalmayla birlikte prostaglandin ve sitokin konsantrasyonlarında artış olur. Birkaç saat sonra, metabolik değişikliklerle birlikte hücresel farklılaşmalar gözlenir ve 2 gün sonra diş hareketi başlar. Bu olay çoğunlukla osteoklast ve osteoblastların remodelling aktiviteleriyle gerçekleşir. Bu tip bir reaksiyon, kemik rezorpsiyonu ve apozisyonunun PDL sıkışma ve gerilme bölgelerinde senkronize şekilde oluşmasıyla direkt rezorpsiyonla sonuçlanır. Ağır kuvvetler uygulandığında ise 1. Saniyede PDL sıvı içeriği sıkışamadığı için alveoler kemik deformasyona uğrar. Sonraki 1-2 saniyede PDL sıvısı dişin ligament boşluğunda hareketine olanak sağlamak için ligament dışına çıkar. 3-5 saniye sonra PDL kan damarları tıkanır ve sıkışma alanlarındaki kan dolaşımı tamamen durur. Saatler içerisinde bu bölgelerde nekrozla birlikte hücre ölümleri başlar. Oluşan bu doku, mikroskobik olarak hiyalin kartilaja benzer, dolayısıyla hiyalinize doku olarak adlandırılır. 3-5 gün içerisinde hyalinize bölgenin etrafındaki indirekt kemik rezorpsiyonu başlar.1-2 hafta sonra lamina dura kaybolur ve diş hareketi kolaylaşır. Bu bulgulara göre, hafif kuvvetler kemik ve PDL yi nekrozdan korur ve diş hareketinin devamlılığında daha etkilidir. Hafif kuvvetlerle diş hareketi 2 gün sonra başlar ve bu erken dönemde 0.5 mm e ulaşabilir. Uygun bir kuvvet uygulama sistemiyle devam edildiğinde 3 haftada 2 mm lik bir diş hareketi elde edilebilir. Ağır kuvvetler ise nekrotik alanların rezorpsiyon süreçlerinden dolayı kesintili hareketlere sebep olur. Nekrotik alanlar, trabeküler kemikten gelen osteoklastlar ve makrofajların oluşturduğu rezorpsiyonlarla ortadan kaldırılır ve PDL rejenerasyonu oluşur (Reitan, 1985). Özet olarak, ağır kuvvetler uygulandığında sıkışan PDL hasar görür, bunun sonucunda lokal iskemi ve hyalinizasyon oluşur, diş hareketi gecikir. Orta şiddette kuvvet de PDL sıkışmasına ve kemik rezorpsiyonunda gecikmeye neden olur. Ancak hafif kuvvetler, PDL de sadece küçük bir bölgede iskemi oluşturarak direkt kemik rezorpsiyonunu ve dolayısıyla devamlı diş hareketini sağlarlar (Cardaropoli and Gaveglio, 2007). ORTODONTİK DİŞ HAREKETLERİ İÇİN GEREKEN OPTİMAL KUVVETLER Ortodontik diş hareketi, PDL sıkışma ve gerilme bölgelerinde sırasıyla kemik rezorpsiyonu ve apozisyonu sonucu gerçekleşir (Toms et al., 2002).Optimal ortodontik kuvvet, hastada rahatsızlığa ya da doku hasarına yol açmadan dişi etkin şekilde istenen yere hareket ettiren kuvvettir. Esas olarak optimal kuvvet, diş ve çevre dokuları travmatize etmeden, gereğinden fazla ve istenmeyen bir bölgeye (kortikal kemik) kök hareketi oluşturmadan dişi hareket ettirmek gibi kesin mekanik kurallara dayanır (Krishnan and Davidovitch, 2006). Güncel görüş, optimum kuvvetin periodontal destek dokuların remodellingi ile dengeyi sağlayan hücresel cevaba yol açan mekanik bir stimulus olduğu yönündedir. Yani minimal irreversible kök, PDL ve alveoler kemik hasarı ile maksimum diş hareketi sağlayan kuvvet, optimum kuvvettir (Ren et al.,2003). Bu görüşe göre optimal kuvvet, her diş için ve her hasta için farklılık gösterebilir (Krishnan and Davidovitch, 2006) ORTODONTİK DİŞ HAREKETLERİ HİSTOLOJİSİ Uygulanan kuvvetin etkisiyle PDL sıkışma bölgesinde, yani dişin hareket yönündeki periodontal aralık daralır. PDL gerilme bölgesinde ise periodontal aralık genişler. Sıkışma tarafında rezorpsiyon, gerilme tarafında ise apozisyon görülür. Reitan’a (Ülgen, 2005) göre sadece düşük şiddetteki kuvvetler uygulandığında direkt rezorpsiyon oluşur. Bunun dışındaki tüm hareketlerde sıkışma tarafındaki PDL de yer yer hyalinizasyonla birlikte indirekt rezorpsiyon meydana gelir. Düşük şiddette kuvvet uygulama sonucu basınç tarafındaki periodonsiyumda hücre sayısı yavaş yavaş artar ve periodontal hücrelerin, olgunlaşmamış mezenşimal hücrelerin ve perivasküler ana hücrelerin proliferasyonu görülür. Kuvvetin uygulanmasından 2-3 gün sonra basınç bölgesinde osteoklastlar görülmeye başlar. Böylece periodonsiyumdan hareket yönüne doğru direkt rezorpsiyon başlamış olur. Uygulanan kuvvetin şiddeti fazla olduğunda sıkışma tarafında hyalinizasyon oluşur. Hyalinizasyon bölgelerinde hücreler piknozise uğrarken fibrillerin büyük çoğunluğu varlığını sürdürür. Yoğunluğu fazla olan kemikte hücre sayısının ve kemik iliği boşluklarının az olması sebebiyle hyalinizasyon da fazladır. Hyalinizasyon bölgesinde hücresel faliyetin durmasından dolayı alveol, kemik iliği boşluklarında oluşan osteoklastlarla arkadan periodonsiyuma doğru indirekt olarak rezorbe edilir. Hyalinizasyon bölgesinde kuvvet uygulanmasından 3-4 hafta sonra, rezorpsiyon sonucu basıncın hafiflemesiyle birlikte osteoklastlar oluşur ve proses, direkt rezorpsiyon şeklinde devam eder (Ülgen, 2005). Gerilim bölgesindeki değişiklikler de kuvvet uygulanmasından yaklaşık 2 gün sonra hücre proliferasyonunu takiben osteoblastlar tarafından çevrelenmiş osteoid doku gözlenir. Kısa bir süre sonra organik matris olan osteoid dokuda kalsifikasyonlar başlar ve böylece demet kemiği oluşur. Demet kemiği lamina dura üzerinde lamina dura üzerinde katmanlar halinde belli bir kalınlığa ulaştıktan sonra organiza olmaya başlayarak Havers sistemli lameller kemiğe dönüşür (Ülgen, 2005). KEMİK METABOLİZMASI PTH Paratiroid hormonu, kalsiyum-fosfat dengesinin temel regulatörüdür (Reitan in Ülgen, 2005). İlgili çalışmalara göre paratiroid hormonu, hem osteoklastların oluşturduğu kemik rezorpsiyonunu, hem de osteoblastların oluşturduğu kemik apozisyonu stimule ederek kemik döngüsünü hızlandırır (Shinoda et al., 2010; Anastasilakis et al., 2008; Li et al., 2007). Paratiroid hormonun sistemik ya da lokal sürekli uygulanması sonucu alveoler kemik rezorpsiyonunun artışı sonucunda ratlarda ortodontik diş hareketinin hızlandığı gözlenmiştir (Soma et al., 1999; Soma et al., 2000). Bunun yanında, uzun süreli aralıklı paratiroid hormon enjeksiyonu da ortodontik diş hareketi sonrası osteoblastik hücrelerin aktivasyonunu sağlayarak kök ya da kemik rezorpsiyonunun tamirine olanak sağlar (Lossdörfer et al., 2010; Wolf et al., 2013). Bifosfonatlar, kalsitonin, kalsiyum ve vitamin D2 gibi osteoporoz tedavisinde kullanılan ve kemik rezorpsiyonunu azaltan ilaçların aksine paratiroid hormon, osteoklastlara engel olmadan osteoblast aktivitesini uyararak kemik remodellingini gerçekleştirir (Salazar et al., 2011). Paratiroid hormonların reseptörleri sadece osteoblastların hücre membranlarında tanımlanmıştır. Paratiroid hormonun reseptöre bağlanması sonucu osteoblastların IGF-1 ( İnsülin benzeri büyüme faktörü-1) üretimi artar. IGF-1, otokrin olarak kemik iliğindeki osteoblast prekürsörlerine etki eder ve osteoblast proliferasyonu, farklılaşması ve fonksiyonuna etki eder (Shinoda et al., 2010; Jilka, 2007). Ayrıca paratiroid hormonu tarafından uyarılan osteoblastlar, hücre membranında daha fazla RANKL oluşumunu sağlarlar. RANKL, osteoklast prekürsörlerinin hücre membranındaki RANK a (receptor activator of nuclear factor kappa B) bağlanır ve osteoklast proliferasyonu, farklılaşması ve aktivasyonunu sağlar. RANKL tuzak reseptörü olan osteoprotegerin de osteoblastlar tarafından salgılanır ve RANKL ve RANK bağlanmasını inhibe eder. RANKL/osteoprotegerin oranı, fonksiyonel RANKL moleküllerinin ve osteoklastogenezisin bir belirtecidir. Paratiroid hormonu, OPG seviyesine etkide bulunmaz ancak RANKL/OPG oranını arttırır (Shinoda et al., 2010; Jilka, 2007). Gianelly ve Schnur, parathormonu ortodontik tedavi sırasında diş hareketini hızlandırmak için kullanmışlardır (Gianelly and Schnur, 1969). 1,25 Dihidroksikalsiferol 1,25 dihidroksikalsiferol (1,25[OH]2D3 ), bir çok organ ve dokuda spesifik reseptörü bulunan, D vitamininin en aktif hormonal formudur. Kemik depozisyonunu uyarır ve PTH salınımını inhibe eder (Bartzela et al., 2009). Fizyolojik dozlarda kemik rezorpsiyonlarını etkilemez, ancak düşük destek dozlar osteoblastlardan RANKL salınımını uyararak RANK / RANKL oranını değiştirir ve osteoklast farklılaşmasına neden olur (Suda et al., 2003). Kalsitonin / Tiroksin (T4) Tiroid bezinden salgılanan hormonlardır. Tiroksinin (T4), aktif formu triiyodotironindir (T3). Bu aktif form, hücre aktivitesi ve metabolizmasında etkilidir ve fiziksel büyüme gelişimde önemli bir rol oynar. Ayrıca T4, indirekt olarak kemik turnoverına katılır. Hipertirodizm ya da tiroksin kullanımı osteoporoza yol açabilir. Yapılan bir çalışmada ekzojen tiroidin 1. molar dişe 21 gün boyunca 25 cN luk kuvvetle birlikte uygulandığında ortodontik diş hareketinde belirgin derecede bir artış olduğu gözlenmiştir (Verna et al., 2000). Kalsitonin, kemikteki osteoklast aktivitesinde azalmaya yol açarak PTH ye zıt bir etki gösterir (Bartzela et al., 2009). Osteoklastik aktiviteyi inhibe eder ancak osteoblastlar üzerinde etkili değildir (Polat ve Karaman, 2004). Post menapozal osteoporoz, hipokalsemi ve Paget hastalığının tedavisinde kullanılır. Kalsitonin, kemik remodellingine ve kalsiyum homeostazının sağlanmasında görev alan bir hormon olmasına rağmen ekzojen kalsitonin uygulamasının ortodontik diş hareketine etkisiyle ilgili bir literatür bilgisi bulunmamaktadır (Bartzela et al., 2009). Kalsitonin, osteoklastik kemik rezorpsiyonunu inhibe eder ancak osteoblastlar üzerinde etkili değildir (Polat ve Karaman, 2004). ORTODONTİK DİŞ HAREKETLERİ BİYOKİMYASI Prostaglandinler Prostaglandinler (PG) osteoblastlar tarafından üretilen araşidonik asit türevi lokal hormon benzeri kimyasallardır. Doku hasarını takiben hemen sentezlenirler (Mitchell et al., 1995; Vane and Bakhle, 1998). PG ler iki farklı formda bulunurlar: Temel izoform olan COX-1 ( siklooksijenaz-1 ) ve indüklenebilir izoform olan COX2 (siklooksijenaz-2). PG ler, araşidonik asitten siklooksijenaz enzimi yoluyla ve inflamatuar olaylar süresince hücre hasarına bağlı miktarlarda sentezlenir (Polat ve Karaman, 2004; Feng et al., 1995). Ortodontik kuvvetler, ekstraselüler matrikste stres artışına ve alveoler kemik osteositlerinde deformasyona neden olur. Bu deformasyon, osteositlerin ortodontik diş hareketlerinin başlamasından sorumlu olan prostoglandinleri salgılamasına yol açar (Krishnan and Davidovitch, 2009). Yapılan in vitro çalışmalar, PGE2 üretimi ve salınımının periodontal ligamentin mekanik stimulasyonuyla uyarıldığını kanıtlamıştır (Shimizu et al., 1994; Yamaguchi et al., 1994). Uygulanan ortodontik kuvvet, periodontal ligament ve alveoler kemik hücrelerini distorsiyona uğratır. Ayrıca bu kuvvet, bir dizi sinyal iletim yolunu başlatır. Bu yollardan biri de hücre membranı ve hücresel protein değişiklikleri başlatan ekstraselüler PGE2 yoludur (Davidovitch et al., 1988 ). Oluşan bu değişiklikler, yeni hücre ve matriks oluşumunu sağlar (Kwan et al., 2004). PGE2 ortodontik diş hareketinin görüntülenmesinde kullanılan kemik rezorpsiyonunun erken dönem biomarker lardan biridir (Davidovitch et al., 1988; Kwan et al., 2004). Weinchen (Lee, 1990) prostaglandinleri hem lokal hem de sistemik olarak değerlendirmiş, gerek lokal gerekse sistemik kullanım sırasında diş hareketinin hızlandığını saptamıştır. Sitokinler ve kemokinler Ortodontik diş hareketini sağlayan temel uyaran, PDL hücreleri ve ekstraselüler matrikste oluşan gerilme kuvvetidir. Bu gerilme, hücre ve ekstraselüler matrikste gen ekspresyonlarındaki değişikliklerle ve sitokinlerle kemokinlerin tanımlanmasıyla sonuçlanır (Masella and Meister, 2006). Sitokinler, ortodontik diş hareketleri süresince kemik remodellingi ve inflamatuar olaylarda kemik ve PDL hücrelerinin farklılaşması aktivasyonu ve apoptozunda görevli ekstraselüler sinyal proteinleridir (Krishnan and Davidovitch, 2006). Sitokinler ve kemokinler mekanik kuvvete cevap olarak alveoler kemikte remodellingi düzenler. Ortodontik kuvvet, periodontal ligamentteki kan damarlarında kapiller vazodilatasyon oluşturur, bu vazodilatasyon da inflamatuar hücrelerin migrasyonuna ve sitokinlerin üretimine neden olur. Bu proses, kemik remodellingine yardımcıdır (Masella and Meister, 2006; Milosevic et al., 2012). Bu sitokinler genellikle immün sistem hücreleri arasında immun hücrelerin aktivasyonu süresince üretilen sinyaller gibi görev yapan proteinlerdir. Genellikle lokal etki gösterirler. IL-1, IL-6, IL-8 ve TNF-α gibi sitokinlerin kemik remodellingi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (Masella and Meister, 2006). Yapılan bir çalışmada, ankiloze diş bölgesi, normal dişler ile karşılaştığında GCF de daha düşük TNF konsantrasyonun sergilemiştir. Bu çalışmadan çıkarılan sonuç da kemik rezorpsiyonunu başlatan ve diş hareketini için hücreler arası iletişimi sağlayan sitokinlerin faliyetlerinin ankiloze dişte engellendiği yönündedir (Giniger et al., 1991). Ortodontik kuvvet uygulanması sonucu PDL sıkışma bölgesinde osteoklastik aktivite artar, gerilme bölgesinde ise osteoblast proliferasyonuyla birlikte ekstraselüler matriksin mineralizasyonu oluşur (Zhu and Scott, 2004). Osteoklastik hücreler, kemik rezorpsiyonunda görevli, hematopoetik kök hücrelerden kaynak alan çok çekirdekli dev hücrelerdir (Sprogar et al., 2008). Interlökin-1 beta (IL-1β), interlökin-6 (IL-6), ve diğer inflamatuar sitokinler osteoklastik kemik rezorpsiyonunu sağlarlar ortodontik diş hareketinin erken biyomarker ları olarak gösterilirler (Alhashimi et al., 2001). IL-1, M-CSF ve PGE2 üretimini arttırarak osteoklast oluşumunu sağlarken osteoblastların OPG üretimini azaltır (Bletsa et al., 2006; Tanabe et al., 2005). Bu proteinler, osteoklastik aktiviteyi RANK ( nuclear factor kappa B) ve RANKL ( nuclear factor kappa B ligand ) aktivasyonuna yönlendirirler. CCL2 ( kemokin ) de osteoklast aktivitesinde gösterilmiştir ve ortodontik kuvvet uygulamasını takiben PDL deki salınımı artar (Taddei et al., 2012). CCL2 yokluğunda osteoblast ve osteoklast aktivitesinde azalma gözlenir. Benzer şekilde CCR5 de ortodontik diş hareketi sırasında alveoler kemik rezorpsiyonunu azaltıcı etki gösterir (Andrade et al., 2009). Matriks metalloproteinazlar (MMPs) ekstraselüler matriksi parçalayarak kemik remodellingine yardımcı olurlar. Kuvvet uygulandıktan 1 saat sonra PDL sıkışması MMP-1 seviyesinde bir artışa neden olur ve 2 saat içinde kaybolur. PDL deki gerilme de kuvvet uygulandıktan 1 saat sonra MMP-1 seviyesinde aynı şekilde bir artışa yol açar ( Canavarro et al., 2013; Capelli et al., 2011; Apajalahti et al., 2003). MMP-2 proteini PDL sıkışmasını takiben 1 saat içinde yükselir ancak kuvvet uygulanmasını takiben pik seviyeye 8 saat sonra ulaşır. Gerilme bölgesinde ise 8 saat içinde bazal seviyeye iner (Ingman et al., 2005). Bu nedenle MMP-2 ortodontik diş hareketinin erken dönem biomarkeri olarak gösterilebilir. Bone morfogenetik proteinleri (BMP), transforming growth factor-beta (TGF-β) ve growth-factor- (GF ) proteinleri, büyüme faktörleri için kodlayan kemik yapıcı genlerdir (Zhu and Scott, 2004). BMP ler progenitör ve olgun osteoblastların yüzey reseptörlerine bağlanırlar ve osteoprogenitör hücrelerin farklılaşmasıyla osteoblast aktivitesinin düzenlenmesi için sinyal yolunu başlatırlar. In vitro çalışmalar, kompresif kuvvet uygulamasını takiben PDL hücreleri ve apoptotik osteositlerin VEGF (vasküler entotelyal growth faktör) seviyesini arttırdığını göstermiştir (Cheung et al., 2011). VEGF, osteoklast gelişimini ve kemik rezorpsiyonunu arttırır (Niida et al., 1999). Epidermal büyüme faktörü (EGF) ile ilgili yapılan bir çalışmada da ortodontik kuvvetlerin periodontal dokularda EGF konsantrasyonlarını arttırdığı ve EGF nin diş hareketi sırasında doku remodellinginde etkili olduğu gösterilmiştir (Guajardo et al., 2000). Osteoblastik aktivite ayrıca GF lerin osteoblastlar üzerindeki spesifik yüzey reseptörleriyle etkileşimleriyle, dolayısıyla insülin benzeri GF-1 stimulasyonuyla da sağlanabilir. İnsülin benzeri GF-1, kemik üzerinde büyümeyi uyaran, hücre büyümesini ve gelişimini düzenleyen etkiye sahiptir. TNF-α, periodontal hastalık süresince salınan ve periodontal yıkım boyunca akut ya da kronik inflamasyon evresinde alveoler kemik rezorpsiyonundan sorumlu bir proinflamatuar sitokindir. TNF, temel olarak monositler, makrofajlar, osteoblastlar, epitelyal ve endotelyal hücreler tarafından üretilir (Roberts et al., 1997; Rossomando et al., 1990; Aggarwal et al., 2000). TNF-α, osteoklastogeneziste önemli rol oynar (Stashenko et al., 1991). Osteoklast progenitörleri için büyüme faktörü gibi etki edip osteoklast oluşumunu arttırır. Osteoblastlara ise direkt inhibitör etki yaparak Tip 1 kolajen sentezini ve alkalen fosfataz sentezini inhibe eder (Polat ve Karaman, 2004). Lowney ve ark, (Lowney et al., 1995 ) 20 hastada toplam 50 dişte ortodontik kuvvet uygulamasını takiben gingival cep sıvısında TNF miktarının arttığını belirtmişlerdir. Güncel çalışmalar, insanlarda ortodontik diş hareketi sırasında PDL sıkışma ve gerilme bölgelerindeki sitokin salınımını polimeraz zincir reaksiyonuyla analiz etmiştir ve hem sıkışma hem de gerilme bölgelerinde tüm sitokinlerin salınımı normal dişin PDL i ile karşılaştırıldığında daha yüksek bulunmuştur. Sıkışma alanı daha yüksek oranda TNF-α, MMP-1 ve RANKL seviyesi gösterirken, gerilme bölgesi yüksek miktarlarda Tip-1 kolajen, IL-10, TIMP-1 (Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinase I), OPG ve osteokalsin seviyeleri göstermiştir. TGF-β, her iki bölgede de benzer miktarda bulunmuştur (Garlet et al., 2007). RANKL ve MCSF ( macrophage-colony stimulating factor) nin birlikte prekürsör monositler ve makrofajlardan osteoklast oluşumu için gerekli en önemli proinflamatuar sitokinler oldukları kanıtlanmıştır (Haynes et al., 1999; Boyce and Xing, 2008). Osteoblaslarda ve osteoklast prekürsörlerinde bulunan RANKL ve reseptörü RANK, osteoklast oluşumunda temel faktördür (Lacey et al., 1998). RANK-RANKL ilişkisinin doğal inhibitörü, RANKL a bağlanarak osteoklast diferansiasyonuyla aktivasyonunu engelleyen OPG dir. RANKL proteini periodontal hastalıkta kemik kaybına komşu bölgelerdeki hücreler arasında predominanttır (Crotti et al., 2004; Ogasawara et al., 2004). OPG/RANKL oranı kemik kitlesi ve kemik döngüsünün iyi bir göstergesi olarak kabul edilebilir. Yüksek OPG/RANKL oranı düşük kemik döngüsü ve yüksek kemik densitesini göstermektedir (Persy and Haese, 2009). Bu nedenle ortodontik tedavinin süresinin kısaltmada ya da ankrajı arttırmak amacıyla lokal M-CSF/RANKL ya da OPG uygulaması faydalı olabilir (Ildeu et al., 2012). Dişeti oluğu sıvısındaki ( GCF ) alkalin fosfataz aktivitesi ortodontik diş hareketi sırasında değişkenlik gösterir. Batra ve ark. (Batra et al., 2006) kanin retraksiyonu sırasında GCF alkalin fosfataz aktivitesinin 14. günde pik yaptığını ve 21. günde belirgin düşüş gösterdiğini bildirmiştir. Alkalin fosfataz, diş hareketinin başlamasında ve 2 hafta boyunca sürmesinde önemli bir enzimdir. Bu enzimin aktivitesindeki herhangi bir bozulma, ortodontik diş hareketini geciktirebilir (Meeran, 2013). Bir lenfosit ürünü olan gINF, (gama interferon) prostaglandin sentezini arttırarak diş hareketi üzerine etki etmektedir (Polat ve Karaman, 2004). Nitrik oksit ( NO ) , mekanik strese karşı kemik cevabının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. NO, adaptif kemik oluşumunu destekler, osteositleri apoptoza karşı korur ve osteoklastik aktiviteyi düzenler. Yüksek miktarda NO, osteoklastik aktiviteyi azaltırken NO üretiminin inhibisyonu da osteoklastik aktiviteyi arttırır (Tan et al., 2009). Ayrıca nitrik oksit oluşumunun kemik remodellingi aracılığıyla ortodontik diş hareketini etkileyip etkilemediğiyle ilgili yapılan bir çalışmada NO in kemik remodelling siklusunda bir rolü olduğu gösterilmiştir (Shirazi et al., 2002). Hayashi ve ar. Ratlarda yaptıkları bir başka çalışma da nitrik oksit sentez inhibitörü olan L - NAME enjeksiyonunun diş hareketini azalttığı gösterilmiş ve nitröz oksidin diş hareketlerine karşı periodontal cevapta önemli bir rol oynadığı görüşüne varılmıştır (Hayashi et al., 2002). Osteokalsin, kemikte en çok bulunan non-kollajenöz matriks proteinidir. Yüksek seviyede differansiye osteoblastlar tarafından salınır ve alveoler kemik remodellingi boyunca kemik matriksine dahil olur. Remodelling alanlarında küçük osteokalsin fragmanları gözlenmiştir. Bu fragmanlar, kemik matriksinin parçalanma ürünlerindendir. Dolayısıyla ortodontik diş hareketleri süresince bir rezorpsiyon marker i olarak gösterilebilir (Hannon and Eastell, 2006). Laktat dehidrojenaz (LDH) ve aspartat aminotransferaz (AST) , inflamasyon boyuca hücre dışında bulunan inflamatuar biyomarker lardır. Ortodontik diş hareketi sırasında dişeti oluğu sıvısında artışları gözlenir (Serra et al., 2003; Meeran, 2013). Dişeti oluğu sıvısındaki spesifik içerikler, görüldüğü üzere lokal hücre metabolizmasını ve ortodontik tedavi süresince oluşan kemik remodellingini değerlendirmek için kantitatif ve biyokimyasal olanak sağlar (Delima and Van Dyke, 2000). Bu nedenle dişeti oluğu sıvısındaki regulatör proteinlerin varlığı, son dönemlerde ortodontik tedavi sonuçlarının gösterilmesinde umut verici diagnostik verilerdir (Ren and Vissink, 2008). Ayrıca dişeti oluğu sıvısında bulunan sitokinler, kemokinler, enzimler, immunoglobulinler gibi biyomarkerlardaki artış ve azalmalar tükrükte de tespit edilebilmektedir. Araştırmacılar, bu potansiyelden faydalanarak inflamatuar medyatörleri ( ß - glukoronidaz, C - reactif protein, IL - 1ß, IL - 6, TNF - α ), bağ dokusu yıkım molekülleri (α- 2 -makroglobulin, MMP ler, MMP doku inhibitörleri, aminotransferazlar, katepsin ve elastaz), ve kemik remodelling biyomarkerlarını (alkalin fosfataz, RANKL, OPG, hepatosit büyüme faktörleri, osteokalsin, osteonektin) periodontal hastalığın çeşitli evrelerinin teşhisi için kullanmışlardır (Miller et al., 2010). Ancak bu konudaki ortodontik çalışmalar sınırlıdır (Krishnan et al, 2012). Dişeti oluğu sıvısındaki sitokin seviyelerinin analizi, retansiyon periyodunda periodonsiyumdaki biyolojik aktiviteyi göstererek olası bir relapsla ilgili bilgi verebilir (Ildeu et al., 2012). ORTODONTİK DİŞ HAREKETLERİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER YAŞ VE CİNSİYET Periodontal ligamentteki fibroblast yoğunluğu, ilerleyen yaşla birlikte belirgin bir azalma göstermektedir. Bu azalma da periodontal ligamentteki remodelling gerektiren olayları etkileyerek fizyolojik ya da ortodontik diş hareketlerinin gecikmesine neden olur (Krieger et al., 2013). Bunun yanısıra dişeti oluğu sıvısındaki RANKL/OPG oranında meydana gelen yaşa bağlı azalma da ortodontik diş hareketleri miktarının erken safhalardaki azalmasından sorumlu tutulmaktadır (Kawasaki et al., 2006). RANKL / OPG oranı kemik döngüsünün iyi bir göstergesi olarak kabul edilir ve bu orandaki azalma, kemik turnoverinda azalmayı belirtir (Persy and Haese, 2009). Bu nedenle erişkin hastalarda ortodontik tedavi, genç hastalara göre daha uzun zaman ve daha hafif kuvvet uygulamasını gerektirir (Krieger et al., 2013). İNFLAMASYON VE DİŞ HAREKETLERİ Dişe ortodontik kuvvet uygulandığında periodontal dokularda hızlı değişiklikler gözlenir. Sıkışma alanları iskemi ve hipoksiye bağlı olarak hücre ve doku hasarı, kapiller sayısında azalma, tıkanma ve parçalanmalarla karakterizedir. Bu olaylar vazodilatasyon ve lökositlerin damar dışına migrasyonuyla birlikte inflamatuar yanıtı tetikler. Diş hareketinin erken dönemlerinde oluşan bu inflamasyon, aseptik bir akut inflamasyondur ve bunu aseptik kronik inflamasyon takip eder. Ortodontik kuvvetlerin ( continuous, interrupted, ya da intermittent ) uygulandığı bölgelerde eşit dağılmamasından dolayı sıkışma ve gerilme bölgelerinde farklı doku cevaplarıyla sonuçlanan çeşitli inflamatuar yanıtlar gerçekleşir (Krishnan and Davidovitch, 2006). Proses, IL-1, IL-6, IL-8, TNF, ve periodontal ligament fibroblastlarındaki VEGF miktarlarının lokal hipoksi sonucu artmasıyla oluşur. (Chae et al., 2011) Periodontal ligamentteki fiziksel gerilme sitokinlerin, büyüme faktörlerinin ve kemokinlerin üretimini uyarır, mekanotransdüksiyon başlamış olur (Krishnan and Davidovitch, 2009). Böylece , IL-1 ve TNF, lökosit adezyonu ve migrasyonunu başlatmak üzere mikrovasküler endotelyal hücreleri aktive eder, adezyon moleküllerinde artış gözlenir (VCAM-1 and ICAM-1) (Kindle et al., 2006). Periodontal ligament periferal sinir hücrelerindeki stres, kalsitonin gen-bağlatılı peptit ve P maddesi gibi vazoaktif nörotransmitter salınımına yol açar (Krishnan and Davidovitch, 2006). Bu nöropeptitlerin salınımı, VEGF ve PGE2 ile birlikte vasküler akımı ve permeabiliteyi arttırarak plazma çıkışı ve lökosit diapedezine neden olur (Dai and Rabie, 2007). Lökositlerin diş çevresindeki hücrelerle direkt ya da indirekt etkileşimi sonucu kemik rezorpsiyonunda görev alan spesifik kemokinlerin, sitokinlerin ve büyüme faktörlerinin üretimi artar. Böylece inflamasyonun akut fazı, lökosit ve osteoklast prekürsörlerinin remodelling faliyetini düzenlemek için gerilim altındaki paradental dokulara migrasyonuyla yerini kronik faza bırakır ve kemikteki histolojik, biyolojik ve kimyasal remodelling olayları başlamış olur (Krishnan and Davidovitch, 2006). SİSTEMİK HASTALIKLAR VE KULLANILAN İLAÇLARIN ETKİLERİ Astım/alerji Bronşiyel astım, havayollarının reversibl obstrüksiyonu ve bronkospazmı ile karakterize kronik inflamatuar bir hastalıktır. Bronşiyel duvarlarda devam eden kronik inflamasyon, önemli bir medyatör olan histaminle birlikte hastalık sürecinde etkilidir (Elsasser and Perruchoud, 1992). Akciğerlerde oluşan inflamatuar hücrelerin salgıladıkları bu histamin, prostaglandin ve lökotrienler, dolaşıma katılarak periodontal ligamente ulaştıklarında burada da remodelling ve diş hareketinde görevli hücreleri hedef alır. Kronik astım hastalarının immün sistemleri sürekli aktiftir, odontoklastlar ve osteoklastlarda artış gözlenir, bu da kök rezorpsiyonlarına yol açar. Ayrıca astım hastalarında uygulanan aşırı ortodontik kuvvetler, doku sıkışmasıyla oluşan nekrotik alanlarla birlikte bu kök rezorpsiyonlarını şiddetlendirir (Nishioka et al., 2006; Krishnan et al., 2012). Kronik astım hastalarındaki uzun süreli kortikosteroid kullanımı sonucu oluşacak antienflamatuar yanıt da gözönünde bulundurulmalıdır (Bartzela et al., 2009). Alerjik astım ve diğer alerjik hastalarda kullanılan Histamin-1 reseptör antagonistlerinin de (örnek: cetirizine) ortodontik kuvvet uygulanması sırasında osteoklastik aktiviteyi, dolayısıyla diş hareket miktarını azalttığı ve tedavi uzattığı gözlenmiştir (Meh et al., 2011). Diabet İnsülin bağımlı olarak da bilinen Tip 1 ya da juvenil diabet, tüm diabet hastalarının % 5 ila 10’unu oluşturur ve 10-14 yaşlar arasında pik yapma insidansına sahiptir (Bensch et al., 2003). Kemik metabolizmasındaki değişiklikler, diabetik hastalarda insülin kullanımına rağmen yaygın gözlenen bir geç dönem komplikasyondur. Diabet hastaları, ağır ortodontik kuvvetlerin olası yan etkilerine karşı metabolik faaliyetleri normal seviyeye ulaşana kadar ortodontik tedavi görmemelidir. Ancak insülin tedavisiyle kontrol altında tutulan diabet hastalarında ortodontik diş hareketine kemik yanıtı, ağır kuvvetler uygulandığında dahi sağlıklı kişilerin cevabından farklı değildir (Villarino et al., 2011). Sistemik stres Yapılan bir çalışmada sistemik stres altındaki gruplarda kortizon seviyesinin belirgin derecede artığı; ayrıca uzun dönem sistemik stres altında kalan grupta gerçekleşen ortodontik diş hareketinde, kısa dönem stres altındaki grupla ve kontrol grubuyla karşılaştırıldığında belirgin artış olduğu gözlenmiştir. Uzun dönem stres altında kalan grupta osteoklast sayısı diğer gruplara kıyasla daha fazla bulunmuştur. Sürekli sistemik stres, ortodontik diş hareketleri sırasında kemik rezorpsiyonunu arttırır ve diş hareketinin miktarını etkiler (Gameiro et al., 2008). Periodontal hastalık Epidemiyolojik çalışmalar dünya çapında gingival inflamasyonun yüksek olduğunu belirtirken toplumun % 30 unun da periodontal hastalıktan etkilendiğini gösterir (Papapanou et al., 1989). Periodontitisli bireylerde ön grup dişlerin flare olması, boşluklar, rotasyonlar ve dişlerinin uzaması gibi durumlar sıklıkla görülür. Diş pozisyonlarındaki bu değişiklikler estetik ve fonksiyonu etkileyebilir. Bu gibi durumlarda ortodontik tedavi fonksiyon ve estetiğin geri kazanılmasında etkili olacaktır. Periodontal sağlık uygun olduğunda ve ortodontik tedavinin aktif fazında oral hijyen etkili bir şekilde sağlandığı takdirde destek dokularda klinik olarak anlamlı bir hasar görülmeyecektir (Alstad and Zachrisson, 2007). Ancak periodontitis, ortodontik diş hareketi için temel bir kontrendikasyondur. Oral hijyen devamlılığı sağlanamıyorsa ve inflamatuar bir periodontal hastalık varlığında dişlerin hareket ettirilmesi, ataşman kaybını hızlandırır. Periodontitisin, ortodontik olarak oluşturulan kemik rezorpsiyonunun şiddetini arttırdığı, aynı zamanda da kemik oluşumu inhibe ettiği deneysel çalışmalarda da gösterilmiştir (Artun and Urbye, 1988; Zachrisson and Alnaes, 1973; Ericsson and Thilander, 2007; Lindhe and Ericsson, 1976). Bir dişe iletilen kuvvet miktarı kök yüzey alanı, diş anatomisi ve periodontal destek dokunun varlığı gibi pek çok parametreye bağlı olduğundan uygulanan kuvveti hafif ya da ağır olarak sınıflandırmak da pek çok parametreye bağlıdır. Periodontitisle birlikte gözlenen ataşman kaybında uygulanan normal bir kuvvet, dişin periodontal desteğinin azalmış olmasına bağlı olarak hyalinizasyona, kemik rezorpsiyonunda artışa ve ileri periodontal yıkıma neden olabilir. Hatta şiddetli periodontitis vakalarında diş kayıpları bile gözlenebilir. Sayısal bir değer vermek gerekirse periodontal desteğini kaybetmiş bir maksiller kesicide kemik yıkımına arttırmamak için, uygulanacak ortodontik kuvvet, 10-15 gramdan fazla olmamalıdır. Proffit et al., 2007) Periodontitis hastalarındaki alveoler kemik kaybı, dişin direnç merkezinin apikale yer değiştirmesine neden olur, bu sebepten ilgili dişler üzerinde translasyon hareketini gerçekleştirmek zorlaşır ve dişler devrilme hareketine daha yatkın olurlar. Bu mekanik zorluklara ilave olarak dişin etrafında oluşan hyalinize dokuda bakteriyel enfeksiyon varlığında periodontal ligament oluşmaması karşılaşılacak zorluklardan biridir ve yıkımı şiddetlendirir. Dolayısıyla şiddetli periodontal enfeksiyon varlığında öncelikle periodontal tedavi gerçekleştirilmeli, enfeksiyon elimine edilmeli ve ortodontik diş hareketleri sonrasında gerçekleştirilmelidir (Ong and Wang, 2002, Ramachandra et al., 2011). Non steroid antiinflamatuar ilaçlar Ortodontide ağrı kesici amaçla en çok kullanılan ilaç grubu NSAİ lar dır (Gameiro et al., 2007). Bu ilaçlar, prostaglandinlerin araşidonik asitten hücre membranına transferini düzenleyen siklooksijenaz enzimini (COX) inhibe ederler. PGE 1 ve PGE 2, kemik rezorpsiyonunun önemli medyatörlerindendir (Tyrovola and Spyropoulos, 2001). Salisilatlar Asetilsalisilik asit, ilk bulunan ve en fazla kullanılan NSAİ dir (Bartzela et al, 2009). Aspirin, prostaglandin sekresyonunu inhibe ederek osteoklast sayısında azalmaya neden olur ve ortodontik diş hareketini yavaşlatır (Arias and Orozco, 2006). Arylalkanik asitler Diklofenak, etodolak ve indometazin bu grupta yer alır. (Bartzela et al, 2009) Yapılan çalışmalarda, ortodontik diş hareketlerinde indometazinin kısa süreli durdurucu ve azaltıcı etkisi gözlenmiştir (Zhou et al., 1997). Lokal diklofenak enjeksiyonu yapılan bir çalışmada da ortodontik diş hareketi tamamen durmuştur (De Carlos et al., 2006). Arylpropiyonik asitler İbuprofen kullanımyla birlikte ortodontik diş hareketinde önemli azalma gözlenmiştir (Arias and Orozco, 2006). Ancak diğer bir çalışmada daha düşük doz flurbiprofen kullanımının ortodontik diş hareketine bir etkisi olmadığı bulunmuştur (Bartzela et al, 2009). Oksikamlar Oksikamlar içerisinde sadece tenoksikamın diş hareketleri üzerine etkisi ile ilgili çalışılmış ve üst kanin hareketine herhangi bir etkisi olmadığı gözlenmiştir (Arantes et al., 2009). Coxibler COX - 2 inhibitörleri, coxibler olarak adlandırılırlar. Bazı coxiblerin ortodontik diş hereketlerini etkilemedikleri bildirilmiştir. Ancak coxiblerin spesifitesi, bu ilacın ortodontik diş hareketleri üzerindeki farklı etkilerini açıklar (De Carlos et al., 2007). Rofecoxib, ortodontik diş hareketini etkiler. (De Carlos et al., 2006; , De Carlos et al., 2007) Ayrıca celecoxib uygulanan hayvanlarda diş hareketleri azalmış ve tedavi süresi de kontrol grubuna göre belirgin şekilde artmıştır (Gameiro et al., 2008). Parasetamol Yaygın olarak kullanılan bu analjezik, kimyasal yapıları benzer olmasına rağmen NSAI grubu sayılmamaktadır. Bunun sebebi NSAI ler COX-1 ve / veya COX-2 inhibisyonu yaparken parasetamol grubunun COX-3 inhibisyonu yapmasıdır. Paresetamol, prostoglandin sentezini minimal etkiler (Bartzela et al, 2009; Shetty et al., 2013). Yapılan çeşitli çalışmalarda farklı kuvvetler uygulandığında parasetamolün ortodontik diş hareketi oranına bir etkisi olmadığı gösterilmiştir, bu nedenle ortodontik tedavideki ağrı kontrolünde güvenle kullanılabilir. (Arias and Orozco, 2006; Shetty et al., 2013; Roche et al., 1997; Krasny et al., 2013) Kortikosteroid Kortikosteroidler, adrenal kortekste üretilen steroid hormonlardır. Stres yanıtı, inflamatuar ve immün cevap gibi pek çok fizyolojik olayda görev alırlar ve kemik rezorpsiyon/apozisyon dengesini etkilerler (Polat ve Karaman, 2004; Angeli et al., 2002). Glukokortikoidlerin de etki mekanizması tam olarak belirlenememekle beraber kemik fizyolojisinde etkili bir hormon olduğu bildirilmiştir. Osteoblastlar ve osteoklastlar, IL-6 ve IL-11 gibi proinflamatuar faktörlerin etkisinde glukokortikoid reseptörleri salgılar. (Angeli et al., 2002) Antiinflamatuar özellikleri, fosfolipaz A2 nin indirekt blokajı ve COX-1 ve COX-2 sentezinin baskılanmasından kaynaklanır. Bunun sonucunda prostoglandin ve lökotrienlerin sentezi inhibe olur. Kortikosteroid uygulanan grup, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, ortodontik diş hareketi oranında azalma ve daha hızlı bir relaps gözlenmiştir (Ashcraft et al., 1992). Prednizolon terapisinin OTM oranında bir etkisi gözlenmemekle birlikte metilprednizolonun ise diş hareketini arttırdığı ve etkilemediği farklı gruplar olmuştur (Ong et al., 2000; Kalia et al., 2004). Bifosfonatlar Bifosfonat grubu ilaçların tamamı, etkinlikleri farklı olmakla birlike kemik rezorpsiyonunu inhibe ederler. Bifosfonatlar, temel olarak osteoporoz tedavisinde, Paget hastalığında, kemik metastazlarında ve bazı kanser tiplerinde kullanılır. Bifosfonatlar kemik matriksine katılırlar ve yaklaşık 10 yıl ya da daha fazla yarılanma ömürleri olan ilaçlardır. Bu nedenle tedavi bitmiş olsa dahi kemik metabolizması yıllar boyunca etkilenebilir (Zahrowski, 2007). Bifosfonatlar, osteoklastik aktiviteyi baskılayarak remodellingi yavaşlatırlar. Ayrıca ortodontik diş hareketine etki olarak da kemik rezorpsiyonunun, alveol damarlanmasının inhibisyonu ve ortodontik diş hareketinin yavaşlaması gösterilebilir. (Krishnan et al., 2012) Çalışmalarda topikal ya da sistemik bifosfonat uygulamasıyla ortodontik diş hareketi oranında doza bağımlı azalmalar gözlenmiştir. (Adachi et al., 1994). Bu nedenle osteoklastik kemik rezorpsiyonunun biyolojik inhibitörleri, ankraj sağlamak için bir alternatif olarak kullanılabilir. Yapılan bir çalışmada pamidronat ve osteoprotegerinin ( OPG ) kemik rezorpsiyonu ve diş hareketine etkileri değerlendirildiğinde; OPG nin sıkışma alanlarındaki osteoklastları % 95 oranında, pamidronatın ise % 70 oranında azalttığı ve diş hareketinin engellendiği gözlenmiştir. (Keles et al., 2007) Ancak bifosfonatların uzun dönem kullanımının sakıncası da özellikle maksilla ve mandibuladaki alveolar kemikte osteonekroza neden olmalarıdır. (Zahrowski, 2007, Iglesias et al., 2010) Kolesterol ilaçları Statinler, en yaygın kullanılan kolesterol düşürücü ilaçlardır. (Mundy, 2001) Statinler, BMP-2 (Bone morphogenetic protein-2 ) salgılanması ve VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor ) üretimi ile kemik kütlesinde artışa neden olurlar ancak bu etki yüksek sistemik dozlar için geçerlidir. (Ibrahim et al., 2013) Ayrıca sistemik statin tedavisi gören hastalarda bu ajanın antianjiyojenik etkisinin oluşturduğu osteonekroz riskinden dolayı ortodontik tedavide dikkatli olunmalıdır (Krishnan et al., 2012). Uygun dozlarda lokal statin uygulamasının kemik formasyonu stimulasyonuna etkileriyle ilgili daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. (Ibrahim et al., 2013) Ancak bilinen etki olarak simvastatin, kemik formasyonu oluştururken periodontal dokulardaki OPG/RANKL oranını etkileyerek osteoklastların rezorpsiyonunu inhibe eder. Bu nedenle ortodontik tedavinin retansiyon fazında simvastatinin lokal etkilerinden yararlanılabilir. (Han et al., 2010) Alkol/nikotin Kronik alkol tüketimi, osteopeniye ve osteoporoz riskinde artışa neden olur. Kemik hücrelerinde alkol kaynaklı oluşan oksidatif stres, RANKL - RANK iletişimini arttırarak osteoklastogeneze yol açar. (Ronis et al., 2011) Alkol kullanan hastalarda remodelling cevabı etkilendiğinden diş mobilitesine neden olabilecek ağır kuvvetler karşısında dikkatli olunmalıdır. (Krishnan et al., 2012) Sigara kullanımı, intraoral dokularda periodontal hastalığın şiddetinin artışı gibi pek çok zararlı etkiye sahiptir. Nikotin kullanımına bağlı kemikte oluşan rezorpsiyonun artışı, araşidonik asidi prostoglandine çeviren COX enzimi üzerindeki etkisiyle açıklanır. Nikotin, gingival fibroblastlardan salınan COX-2 geni ve prostoglandin E2 seviyelerinde doza bağımlı bir artışa neden olur. (nikotin) Bu sebeplerden dolayı ortodontik diş hareketlerinin hızı doza bağımlı bir şekilde artar. (Krishnan et al., 2012) Oral kontraseptifler Çalışmalar, farklı progestagen komponentleri içeren oral kontraseptiflerin kemik turnoverını azalttığını göstermiştir. Bu nedenle bayan hastalar, ortodontik diş hareketi hızının azalabileceğinden dolayı tedavi süresinin uzama olasılığı ile ilgili bilgilendirilmelidir. (Olyaee et al., 2013) GENETİK FAKTÖRLER Genetik profil, bir bireyin ortodontik diş hareketleri de dahil olmak üzere çeşitli çevresel uyaranlara yanıtını etkiler. Bu bağlamda genetik farklılılar, ortodontik kuvvetler gibi kemik metabolizmasına etki eden benzer miktarlarda maddeler oluşturacak stimulusun sağlanmasına rağmen alınan yanıtlarda çeşitlilikler olmasının açıklamalarından biridir. Bu genetik farklılıkların belirlenmesi, ortodontik diş hareketleri ve kemik modelling/ remodelling olaylarında sonucun tahminini ve optimizasyonu mümkün kılabilir. (Iwasaki et al., 2008) Sendromlar ya da basit Mendel hastalıkları, ortodontik diş hareketinin hızını etkileyebilir ancak bu konuyla ilgili literatür bilgisi bulunmamaktadır. Varolan çalışmalar, kemik ve bağ dokusunu etkileyen bazı hastalıklarda ortodontik diş hareketinin mümkün olduğunu gösteren vaka raporu şeklindedir. (Hartsfield et al., 2006) Kemik metabolizmasına etki eden maddeler, potansiyel bir geni ya da bir biyolojik marker ı etkileyebilir. (Iwasaki et al., 2008) Örnek olarak yapılan bir çalışmada ortodontik diş hareketi sırasında periodontal dokulara OPG gen transferi, lokal OPG üretimi sağlamış ve osteoklastogenezisi inhibe ederek ortodontik relapsı azaltmıştır. (Zhao et al., 2012) Yine başka bir çalışmada da RANKL uygulanarak yapılan selektif gen terapisinin ortodontik diş hareketini hızlandırmada kortikotomi cerrahisinden daha etkili bir alternatif olduğu deneysel olarak gösterilmiştir. (Iglesias et al., 2011) ‘Primary failure of eruption’un PTH1R genindeki otozomal dominant mutasyonlardan kaynaklandığını ve diş hareketine bağlı kök rezorpsiyonunun genetik geçişli olduğunu bildiren ve ailesel çalışmalar ve ikiz çalışmaları da literatürde bulunmaktadır. (Frazier et al., 2014; Ngan et al., 2004) KAYNAKLAR Adachi H, Igarashi K, Mitani H, Shinoda H. Effects of topical administration of a bisphosphonate (risedronate) on orthodontic tooth movements in rats. J Dent Res. 1994 Aug;73(8):1478-86 Aggarwal BB. Tumour necrosis factors receptor associated signalling molecules and their role in activation of apoptosis, JNK and NF-kappaB. Ann Rheum Dis. 2000 Nov;59 Suppl 1:i6-16. Review. Alhashimi N, Frithiof L, Brudvik P, Bakhiet M. Orthodontic tooth movement and de novo synthesis of proinflammatory cytokines. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2001 Mar;119(3):307-12. Alstad S, Zachrisson BU. Longitudinal study of periodontal condition associated with orthodontic treatment in adolescents. in Cardaropoli D, Gaveglio L. The Influence of Orthodontic Movement on Periodontal Tissues Level Semin Orthod 2007;13:234-245. Anastasilakis AD, Goulis DG, Polyzos SA, Gerou S, Pavlidou V, Koukoulis G, Avramidis A. Acute changes in serum osteoprotegerin and receptor activator for nuclear factor-kappaB ligand levels in women with established osteoporosis treated with teriparatide. Eur J Endocrinol. 2008 Mar;158(3):411-5. Andrade I Jr, Taddei SR, Garlet GP, Garlet TP, Teixeira AL, Silva TA, Teixeira MM. CCR5 down-regulates osteoclast function in orthodontic tooth movement. J Dent Res. 2009 Nov;88(11):1037-41. Angeli A, Dovio A, Sartori ML, Masera RG, Ceoloni B, Prolo P, Racca S, Chiappelli F. Interactions between glucocorticoids and cytokines in the bone microenvironment. Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;966:97-107 Apajalahti S, Sorsa T, Railavo S, Ingman T. The in vivo levels of matrix metalloproteinase -1 and -8 in gingival crevicular fluid during initial orthodontic tooth movement. J Dent Res. 2003 Dec;82(12):1018-22. Arantes GM, Arantes VM, Ashmawi HA, Posso IP. Tenoxicam controls pain without altering orthodontic movement of maxillary canines. Orthod Craniofac Res. 2009 Feb;12(1):14-9. Arias OR, Marquez-Orozco MC. Aspirin, acetaminophen, and ibuprofen: their effects on orthodontic tooth movement. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2006 Sep;130(3):364-70. Artun J, Urbye KS. The effect of orthodontic treatment on periodontal bone support in patients with advanced loss of marginal periodontium. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 1988 Feb;93(2):143-8. Ashcraft MB, Southard KA, Tolley EA. The effect of corticosteroid-induced osteoporosis on orthodontic tooth movement. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 1992 Oct;102(4):310-9. Ataoğlu T, Gürsel M. Periodontoloji, 3.Baskı 1999 Bartzela T, Türp JC, Motschall E, Maltha JC. Medication effects on the rate of orthodontic tooth movement: a systematic literature review. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2009 Jan;135(1):16-26. Batra P, Kharbanda O, Duggal R, Singh N, Parkash H. Alkaline phosphatase activity in gingival crevicular fluid during canine retraction. Orthod Craniofac Res. 2006 Feb;9(1):44-51. Bensch L, Braem M, Van Acker K, Willems G. Orthodontic treatment considerations in patients with diabetes mellitus. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2003 Jan;123(1):74-8. Bletsa A, Berggreen E, Brudvik P. Interleukin-1alpha and tumor necrosis factoralpha expression during the early phases of orthodontic tooth movement in rats. Eur J Oral Sci. 2006 Oct;114(5):423-9. Boyce BF, Xing L. Functions of RANKL/RANK/OPG in bone modeling and remodeling. Arch Biochem Biophys. 2008 May 15;473(2):139-46. Canavarro C, Teles RP, Capelli Júnior J. Matrix metalloproteinases -1,-2,-3,-7, 8,-12,and-13 in gingival crevicular fluid during orthodontic tooth movement: a longitudinal randomized split-mouth study. Eur J Orthod. 2013 Oct;35(5):652-8 Capelli J Jr, Kantarci A, Haffajee A, Teles RP, Fidel R Jr, Figueredo CM.Matrix metalloproteinases and chemokines in the gingival crevicular fluid during orthodontic tooth movement. Eur J Orthod. 2011 Dec;33(6):705-11 Cardaropoli D, Gaveglio L The Influence of Orthodontic Movement on Periodontal Tissues Level Seminars in Orthodontics, Vol 13, No 4 (December), 2007: pp 234-245 Chae HS, Park HJ, Hwang HR, Kwon A, Lim WH, Yi WJ, Han DH, Kim YH, Baek JH. The effect of antioxidants on the production of pro-inflammatory cytokines and orthodontic tooth movement. Mol Cells. 2011 Aug;32(2):189-96 Cheung WY, Liu C, Tonelli-Zasarsky RM, Simmons CA, You L. Osteocyte apoptosis is mechanically regulated and induces angiogenesis in vitro. J Orthop Res. 2011 Apr;29(4):523-30. Crotti TN, Smith MD, Findlay DM, Zreiqat H, Ahern MJ, Weedon H, Hatzinikolous G, Capone M, Holding C, Haynes DR. Factors regulating osteoclast formation in human tissues adjacent to peri-implant bone loss: expression of receptor activator NFkappaB, RANK ligand and osteoprotegerin. Biomaterials. 2004 Feb;25(4):565-73. Dai J, Rabie AB. VEGF: an essential mediator of both angiogenesis and endochondral ossification. J Dent Res. 2007 Oct;86(10):937-50. Review. Davidovitch Z, Nicolay OF, Ngan PW, Shanfeld JL. Neurotransmitters, cytokines, and the control of alveolar bone remodeling in orthodontics. Dent Clin North Am. 1988 Jul;32(3):411-35. Review. De Carlos F, Cobo J, Díaz-Esnal B, Arguelles J, Vijande M, Costales M. Orthodontic tooth movement after inhibition of cyclooxygenase-2. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2006 Mar;129(3):402-6. De Carlos F, Cobo J, Perillan C, Garcia MA, Arguelles J, Vijande M, Costales M. Orthodontic tooth movement after different coxib therapies. Eur J Orthod. 2007 Dec;29(6):596-9. Delima AJ, Van Dyke TE. Origin and function of the cellular components in gingival crevice fluid. Periodontol 2000. 2003;31:55-76. Review. Elsasser S, Perruchoud AP. Pathophysiology of bronchial asthma. Schweiz Rundsch Med Prax. 1992 Nov 3;81(45):1346-9. Ericsson I, Thilander B. Orthodontic forces and recurrence of periodontal disease. An experimental study in the dog. in The Influence of Orthodontic Movement on Periodontal Tissues Level Daniele Cardaropoli and Lorena Gaveglio Semin Orthod 2007;13:234-245. Feng L, Xia Y, Garcia GE, Hwang D, Wilson CB. Involvement of reactive oxygen intermediates in cyclooxygenase-2 expression induced by interleukin-1, tumor necrosis factor-alpha, and lipopolysaccharide. J Clin Invest. 1995 Apr;95(4):1669-75. Fontenelle A: Le conception parodontale du mouve-ment dentaire provoque: evidence clinique. in Daniele Cardaropoli and Lorena Gaveglio The Influence of Orthodontic Movement on Periodontal Tissues Level Seminars in Orthodontics, Vol 13, No 4 (December), 2007: pp 234-245 Fontenelle A: Une conception parodontale du deplace-ment dentaire provoque vers une application clinique raisonnée. in Daniele Cardaropoli and Lorena Gaveglio The Influence of Orthodontic Movement on Periodontal Tissues Level Seminars in Orthodontics, Vol 13, No 4 (December), 2007: pp 234-245 Frazier-Bowers SA, Hendricks HM, Wright JT, Lee J, Long K, Dibble CF, Bencharit S. Novel Mutations in PTH1R Associated with Primary Failure of Eruption and Osteoarthritis. J Dent Res. 2014 Feb;93(2):134-9 Gameiro GH, Pereira-Neto JS, Magnani MB, Nouer DF.The influence of drugs and systemic factors on orthodontic tooth movement J Clin Orthod. 2007 Feb;41(2):73-8; quiz 71. Gameiro GH, Nouer DF, Pereira Neto JS, Siqueira VC, Andrade ED, Duarte Novaes P, Veiga MC. Effects of short- and long-term celecoxib on orthodontic tooth movement. Angle Orthod. 2008 Sep;78(5):860-5 Gameiro GH, Nouer DF, Pereira-Neto JS, Urtado MB, Novaes PD, de Castro M, Veiga MC. The effects of systemic stress on orthodontic tooth movement. Aust Orthod J. 2008 Nov;24(2):121-8. Garlet TP, Coelho U, Silva JS, Garlet GP. Cytokine expression pattern in compression and tension sides of the periodontal ligament during orthodontic tooth movement in humans. Eur J Oral Sci. 2007 Oct;115(5):355-62. Gianelly AA, Schnur RM The use of parathyroid hormone to assist orthodontic tooth movement. Am J Orthod. 1969 Mar;55(3):305. Giniger MS, Norton L, Sousa S, Lorenzo JA, Bronner F. A human periodontal ligament fibroblast clone releases a bone resorption inhibition factor in vitro. J Dent Res. 1991 Feb;70(2):99-101. Guajardo G, Okamoto Y, Gogen H, Shanfeld JL, Dobeck J, Herring AH, Davidovitch Z.Am J Orthod Dentofacial Orthop. Immunohistochemical localization of epidermal growth factor in cat paradental tissues during tooth movement. 2000 Aug;118(2):210-9. Han G, Chen Y, Hou J, Liu C, Chen C, Zhuang J, Meng W Effects of simvastatin on relapse and remodeling of periodontal tissues after tooth movement in rats. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2010 Nov;138(5):550.e1-7 Hannon RA, Eastell R. Bone markers and current laboratory assays. Cancer Treat Rev. 2006;32 Suppl 1:7-14. Review. Hartsfield JK, Hohlt W, Roberts E. Orthodontic Treatment and Orthognathic Surgery for Patients with Osteogenesis Imperfecta Semin Orthod 2006;12:254-271. Hayashi K, Igarashi K, Miyoshi K, Shinoda H, Mitani H. Involvement of nitric oxide in orthodontic tooth movement in rats. Am J Orthod Dentofacial Orthop.2002 Sep;122(3):306-9. Haynes DR, Atkins GJ, Loric M, Crotti TN, Geary SM, Findlay DM. Bidirectional signaling between stromal and hemopoietic cells regulates interleukin-1 expression during human osteoclast formation. Bone. 1999 Sep;25(3):269-78. Ibrahim N', Mohamed N, Shuid AN Update on statins: hope for osteoporotic fracture healing treatment. Curr Drug Targets. 2013 Dec;14(13):1524-32. Iglesias-Linares A, Yáñez-Vico RM, Solano-Reina E, Torres-Lagares D, González Moles MA. Influence of bisphosphonates in orthodontic therapy: Systematic review. J Dent. 2010 Aug;38(8):603-11 Iglesias-Linares A, Moreno-Fernandez AM, Yañez-Vico R, Mendoza-Mendoza A, Gonzalez-Moles M, Solano-Reina E. The use of gene therapy vs. corticotomy surgery in accelerating orthodontic tooth movement. Orthod Craniofac Res. 2011 Aug;14(3):138-48 Ildeu Andrade Jr, Silvana R. A. Taddei, and Paulo E. A Inflammation and Tooth Movement: The Role of Cytokines, Chemokines, and Growth Factors. Souza Seminars in Orthodontics, Vol 18, No 4 (December), 2012: pp 257-269 Ingman T, Apajalahti S, Mäntylä P, Savolainen P, Sorsa T. Matrix Metalloproteinase -1 and -8 in gingival crevicular fluid during orthodontic tooth movement: a pilot study during 1 month of follow-up after fixed appliance activation. Eur J Orthod. 2005 Apr;27(2):202-7. Iwasaki LR, Crouch LD, Nickel JC. Genetic Factors and Tooth Movement Semin Orthod. 2008;14:135-145. Jilka RL. Molecular and cellular mechanisms of the anabolic effect of intermittent PTH. Bone. 2007 Jun;40(6):1434-46. Kalia S, Melsen B, Verna C. Tissue reaction to orthodontic tooth movement in acute and chronic corticosteroid treatment. Orthod Craniofac Res. 2004 Feb;7(1):2634 Kawasaki K, Takahashi T, Yamaguchi M, Kasai K. Effects of aging on RANKL and OPG levels in gingival crevicular fluid during orthodontic tooth movement. Orthod Craniofac Res. 2006 Aug;9(3):137-42. Keles A, Grunes B, Difuria C, Gagari E, Srinivasan V, Darendeliler MA, Muller R, Kent R Jr, Stashenko P. Inhibition of tooth movement by osteoprotegerin vs. pamidronate under conditions of constant orthodontic force. Eur J Oral Sci. 2007 Apr;115(2):131-6 Kindle L, Rothe L, Kriss M, Osdoby P, Collin-Osdoby P. Human microvascular endothelial cell activation by IL-1 and TNF-α stimulates the adhesion and transendothelial migration of circulating human CD14+ monocytes that develop with RANKL into functional osteoclasts. J Bone Miner Res. 2006 Feb;21(2):193-206. Krasny M, Zadurska M, Cessak G, Fiedor P. Analysis of effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on teeth and oral tissues during orthodontic treatment. Report based on literature review. Acta Pol Pharm. 2013 May-Jun;70(3):573-7. Krieger E, Hornikel S, Wehrbein H. Age-related changes of fibroblast density in the human periodontal ligament. Head Face Med. 2013 Aug 21;9:22. Krishnan V, Davidovitch Z. Cellular, molecular, and tissue-level reactions to orthodontic force. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2006 Apr;129(4):469.e132.Review. Krishnan V, Davidovitch Z. On a path to unfolding the biological mechanisms of orthodontic tooth movement. J Dent Res. 2009 Jul;88(7):597-608.Review. Krishnan V, Nair S, Ranjith A, Davidovitch Z. Research in Tooth Movement Biology: The Current Status Seminars in Orthodontics, Vol 18, No 4 (December), 2012: pp 308-316 Krishnan V, Vijayaraghavan N, Manoharan M, Raj J, Davidovitch Z . The Effects of Drug Intake by Patients on Orthodontic Tooth Movement. Semin Orthod 2012;18:278-285. Kwan Tat S, Padrines M, Théoleyre S, Heymann D, Fortun Y. IL-6, RANKL, TNF-alpha/IL-1: interrelations in bone resorption pathophysiology. Cytokine Growth Factor Rev. 2004 Feb;15(1):49-60. Review. Lacey DL, Timms E, Tan HL, Kelley MJ, Dunstan CR, Burgess T, Elliott R, Colombero A, Elliott G, Scully S, Hsu H, Sullivan J, Hawkins N, Davy E, Capparelli C, Eli A, Qian YX, Kaufman S, Sarosi I, Shalhoub V, Senaldi G, Guo J, Delaney J, Boyle WJ. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell. 1998 Apr 17;93(2):165-76. Lee WC. Experimental study of the effect of prostaglandin administration on tooth movement--with particular emphasis on the relationship to the method of PGE1 administration. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 1990 Sep;98(3):231-41. Li X, Qin L, Bergenstock M, Bevelock LM, Novack DV, Partridge NC. Parathyroid hormone stimulates osteoblastic expression of MCP-1 to recruit and increase the fusion of pre/osteoclasts. J Biol Chem. 2007 Nov 9;282(45):33098-106. Lindauer S, Britto AD, Biological Response to Biomechanical Signals: Orthodontic Mechanics to Control Tooth Movement. Semin Orthod. 2000;6:145-154. Lindhe J, Ericsson I.The influence of trauma from occlusion on reduced but healthy periodontal tissues in dogs. J Clin Periodontol. 1976 May;3(2):110-22. . Lossdörfer S, Yildiz F, Götz W, Kheralla Y, Jäger A. Anabolic effect of intermittent PTH (1-34) on the local microenvironment during the late phase of periodontal repair in a rat model of tooth root resorption. Clin Oral Investig. 2010 Feb;14(1):89-98. Lowney JJ, Norton LA, Shafer DM, Rossomando EF. Orthodontic forces increase tumor necrosis factor alpha in the human gingival sulcus. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 1995 Nov;108(5):519-24 Masella RS, Meister M. Current concepts in the biology of orthodontic tooth movement. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2006 Apr;129(4):458-68. Review. Milošević-Jovčić N, Vujačić A, Konić A, Pavlović J, Todorović V, Glibetić M. The role of cytokines in orthodontic tooth movement. Srp Arh Celok Lek. 2012 MayJun;140(5-6):371-8. Review. Meeran NA. Cellular response within the periodontal ligament on application of orthodontic forces. J Indian Soc Periodontol. 2013 Jan;17(1):16-20 Meh A, Sprogar S, Vaupotic T, Cör A, Drevenšek G, Marc J, Drevenšek M. Effect of cetirizine, a histamine (H(1)) receptor antagonist, on bone modeling during orthodontic tooth movement in rats. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2011 Apr;139(4):e323-9. Miller CS, Foley JD, Bailey AL, Campell CL, Humphries RL, Christodoulides N, Floriano PN, Simmons G, Bhagwandin B, Jacobson JW, Redding SW, Ebersole JL, McDevitt JT. Current developments in salivary diagnostics. Biomark Med. 2010 Feb;4(1):171-89. Mitchell JA, Larkin S, Williams TJ. Cyclooxygenase-2: regulation and relevance in inflammation. Biochem Pharmacol. 1995 Nov 9;50(10):1535-42. Review. Motokawa M, Terao A, Karadeniz EI, Kaku M, Kawata T, Matsuda Y, Gonzales C, Darendeliler MA, Tanne K. Effects of long-term occlusal hypofunction and its recovery on the morphogenesis of molar roots and the periodontium in rats. Angle Orthod. 2013 Jul;83(4):597-604 Mundy GR. Statins and their potential for osteoporosis. Bone. 2001 Dec;29(6):495-7. Newman M, Takei H, Carranza F, Carranza’s Clinical Periodontology. 9th edition 2002, Wb Saunders, USA Ngan DC, Kharbanda OP, Byloff FK, Darendeliler MA. The genetic contribution to orthodontic root resorption: a retrospective twin study. Aust Orthod J. 2004 May;20(1):1-9. Niida S, Kaku M, Amano H, Yoshida H, Kataoka H, Nishikawa S, Tanne K, Maeda N, Nishikawa S, Kodama H. Vascular endothelial growth factor can substitute for macrophage colony-stimulating factor in the support of osteoclastic bone resorption. J Exp Med. 1999 Jul 19;190(2):293-8. Niklas A, Proff P, Gosau M, Römer P. The Role of Hypoxia in Orthodontic Tooth Movement. Int J Dent. 2013;2013:841840 Nishioka M, Ioi H, Nakata S, Nakasima A, Counts A. Root resorption and immune system factors in the Japanese. Angle Orthod. 2006 Jan;76(1):103-8. Ogasawara T, Yoshimine Y, Kiyoshima T, Kobayashi I, Matsuo K, Akamine A, Sakai H. In situ expression of RANKL, RANK, osteoprotegerin and cytokines in osteoclasts of rat periodontal tissue. J Periodontal Res. 2004 Feb;39(1):42-9. Olyaee P, Mirzakouchaki B, Ghajar K, Seyyedi SA, Shalchi M, Garjani A, Dadgar E. The effect of oral contraceptives on orthodontic tooth movement in rat. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2013 Jan 1;18(1):e146-50 Ong CK, Walsh LJ, Harbrow D, Taverne AA, Symons AL. Orthodontic tooth movement in the prednisolone-treated rat. Angle Orthod. 2000 Apr;70(2):118-25 Ong MM, Wang HL. Periodontic and orthodontic treatment in adults. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2002 Oct;122(4):420-8 Ramachandra CS, Shetty PC, Rege S, Shah C. Ortho-perio integrated approach in periodontally compromised patients. J Indian Soc Periodontol. 2011 Oct;15(4):414-7. Papapanou PN, Wennström JL, Gröndahl K. A 10-year retrospective study of periodontal disease progression. J Clin Periodontol. 1989 Aug;16(7):403-11. Persy V, D'Haese P. Vascular calcification and bone disease: the calcification paradox. Trends Mol Med. 2009 Sep;15(9):405-16Ren Y, Vissink A. Cytokines in crevicular fluid and orthodontic tooth movement. Eur J Oral Sci. 2008 Apr;116(2):89-97 Polat Ö,Karaman Aİ. Ortodontik diş hareketleri ve biyokimyasal ajanlar Türk Ortodonti Dergisi Nisan 2004 17(1) 140-147 Poole KE, Reeve J. Parathyroid hormone - a bone anabolic and catabolic agent. Curr Opin Pharmacol. 2005 Dec;5(6):612-7 Profitt WR, Fields HW, Sarver DM. Contemporary Orthodontics-Fourth Edition. Mosby Elsevier.2007. Ren Y, Maltha JC, Kuijpers-Jagtman AM. Optimum force magnitude for orthodontic tooth movement: a systematic literature review. Angle Orthod. 2003 Feb;73(1):86-92. Reitan K: Biomechanical principles and reactions, in Graber TM, Swain BF (eds): Current Orthodontic Concepts and Techniques. St Louis, CV Mosby, 1985, pp 101-192 Reitan K. Tissue changes in orthodontic tooth movement in Ülgen M.Ortodontik Tedavi Prensipleri. Ankara Ünversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Yayınları:26. 2005. Ankara. Roberts FA, McCaffery KA, Michalek SM. Profile of cytokine mRNA expression in chronic adult periodontitis. J Dent Res. 1997 Dec;76(12):1833-9. Roberts WE, Marshall KJ, Mozsary PG. Rigid endosseous implant utilized as anchorage to protract molars and close an atrophic extraction site. Angle Orthod 1990;60:135-152. Roberts W, Bone Physiology of Tooth Movement, Ankylosis, and Osseointegration Semin Orthod 2000;6:173-182. Roche JJ, Cisneros GJ, Acs G. The effect of acetaminophen on tooth movement in rabbits. Angle Orthod. 1997;67(3):231-6 Ronis MJ, Mercer K, Chen JR. Effects of nutrition and alcohol consumption on bone loss. Curr Osteoporos Rep. 2011 Jun;9(2):53-9 Rossomando EF, Kennedy JE, Hadjimichael J. Tumour necrosis factor alpha in gingival crevicular fluid as a possible indicator of periodontal disease in humans. Arch Oral Biol. 1990;35(6):431-4. Rygh P, Budvik P. The histological responses of the periodontal ligament to horizontal orthodontic loads. In: Berkovitz BJB, Moxham BJ, Newman HN (eds): The periodontal ligament in health and disease, 2nd ed. London, England: MosbyWolfe, 1995, pp 243-258. Salazar M, Hernandes L, Ramos AL, Micheletti KR, Albino CC, Nakamura Cuman RK. Effect of teriparatide on induced tooth displacement in ovariectomized rats: a histomorphometric analysis. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2011 Apr;139(4):e337-44. Sameshima GT, Sinclair PM. Predicting and preventing root resorption: Part II. Treatment factors. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2001 May;119(5):511-5. Serra E, Perinetti G, D'Attilio M, Cordella C, Paolantonio M, Festa F, Spoto G. Lactate dehydrogenase activity in gingival crevicular fluid during orthodontic treatment. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2003 Aug;124(2):206-11. Shetty N, Patil AK, Ganeshkar SV, Hegde S. Comparison of the effects of ibuprofen and acetaminophen on PGE2 levels in the GCF during orthodontic tooth movement: a human study. Prog Orthod. 2013 May 17;14(1):6 Shimizu N, Yamaguchi M, Goseki T, Ozawa Y, Saito K, Takiguchi H, Iwasawa T, Abiko Y. Cyclic-tension force stimulates interleukin-1 beta production by human periodontal ligament cells. J Periodontal Res. 1994 Sep;29(5):328-33. Shinoda Y, Kawaguchi H, Higashikawa A, Hirata M, Miura T, Saito T, Nakamura K, Chung UI, Ogata N. Mechanisms underlying catabolic and anabolic functions of parathyroid hormone on bone by combination of culture systems of mouse cells. J Cell Biochem. 2010 Mar 1;109(4):755-63. Shirazi M, Nilforoushan D, Alghasi H, Dehpour AR. The role of nitric oxide in orthodontic tooth movement in rats. Angle Orthod. 2002 Jun;72(3):211-5. Shroff B, Siegel S. Molecular Basis for Tooth Eruption and its Clinical Implications in Orthodontic Tooth Movement. Semin Orthod 2000;6:155-172. Soma S, Iwamoto M, Higuchi Y, Kurisu K. Effects of continuous infusion of PTH on experimental tooth movement in rats. J Bone Miner Res. 1999 Apr;14(4):546-54. Soma S, Matsumoto S, Higuchi Y, Takano-Yamamoto T, Yamashita K, Kurisu K, Iwamoto M. Local and chronic application of PTH accelerates tooth movement in rats. J Dent Res. 2000 Sep;79(9):1717-24. Sprogar S, Vaupotic T, Cör A, Drevensek M, Drevensek G. The endothelin system mediates bone modeling in the late stage of orthodontic tooth movement in rats. Bone. 2008 Oct;43(4):740-7. Stashenko P, Jandinski JJ, Fujiyoshi P, Rynar J, Socransky SS. Tissue levels of bone resorptive cytokines in periodontal disease. J Periodontol. 1991 Aug;62(8):5049. Suda T, Ueno Y, Fujii K, Shinki T. Vitamin D and bone. J Cell Biochem. 2003 Feb 1;88(2):259-66. Review. Taddei SR, Andrade I Jr, Queiroz-Junior CM, Garlet TP, Garlet GP, Cunha Fde Q, Teixeira MM, da Silva TA. Role of CCR2 in orthodontic tooth movement. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2012 Feb;141(2):153-60. Talic NF, Evans CA, Daniel JC, Zaki AE Proliferation of epithelial rests of Malassez during experimental tooth movement Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2003 May;123(5):527-33. Tan SD, Xie R, Klein-Nulend J, van Rheden RE, Bronckers AL, Kuijpers Jagtman AM, Von den Hoff JW, Maltha JC. J Dent Res. 2009 Mar;88(3):255-60. Orthodontic force stimulates eNOS and iNOS in rat osteocytes. Tanabe N, Maeno M, Suzuki N, Fujisaki K, Tanaka H, Ogiso B, Ito K. IL-1 alpha stimulates the formation of osteoclast-like cells by increasing M-CSF and PGE2 production and decreasing OPG production by osteoblasts. Life Sci. 2005 Jun 24;77(6):615-26. Toms SR, Lemons JE, Bartolucci AA, Eberhardt AW. Nonlinear stress-strain behavior of periodontal ligament under orthodontic loading. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2002 Aug;122(2):174-9 Tosun Y. Sabit Ortodontik Apareylerin Biyomekanik Prensipleri. Ege Üniversitesi Basımevi. 1999. Tyrovola JB, Spyropoulos MN. Effects of drugs and systemic factors on orthodontic treatment. Quintessence Int. 2001 May;32(5):365-71. Ülgen M.Ortodontik Tedavi Prensipleri. Ankara Ünversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Yayınları: 26. 2005. Ankara Vane JR, Bakhle YS, Botting RM. Cyclooxygenases 1 and 2. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998;38:97-120. Review. Verna C, Dalstra M, Melsen B. The rate and the type of orthodontic tooth movement is influenced by bone turnover in a rat model. Eur J Orthod. 2000 Aug;22(4):343-52. Wolf M, Lossdörfer S, Abuduwali N, Jäger A. Potential role of high mobility group box protein 1 and intermittent PTH (1-34) in periodontal tissue repair following orthodontic tooth movement in rats. Clin Oral Investig. 2013 Apr;17(3):989-97. Yamaguchi M, Shimizu N, Goseki T, Shibata Y, Takiguchi H, Iwasawa T, Abiko Y. Effect of different magnitudes of tension force on prostaglandin E2 production by human periodontal ligament cells. Arch Oral Biol. 1994 Oct;39(10):877-84 Yoshikawa DK. Biomechanical principles of tooth movement. Dent Clin North Am 1981 Jan;25(1):19-26. Villarino ME, Lewicki M, Ubios AM. Bone response to orthodontic forces in diabetic Wistar rats. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2011 Apr;139(4 Suppl):S7682 Zachrisson BU, Alnaes L. Periodontal condition in orthodontically treated and untreated individuals. I. Loss of attachment, gingival pocket depth and clinical crown height. Angle Orthod. 1973 Oct;43(4):402-11. Zahrowski JJ. Bisphosphonate treatment: an orthodontic concern calling for a proactive approach. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2007 Mar;131(3):311-20 Zhao N, Lin J, Kanzaki H, Ni J, Chen Z, Liang W, Liu Y. Local osteoprotegerin gene transfer inhibits relapse of orthodontic tooth movement. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2012 Jan;141(1):30-40. Zhou D, Hughes B, King GJ. Histomorphometric and biochemical study of osteoclasts at orthodontic compression sites in the rat during indomethacin inhibition. Arch Oral Biol. 1997 Oct-Nov;42(10-11):717-26. Zhu AJ, Scott MP. Incredible journey: how do developmental signals travel through tissue? Genes Dev. 2004 Dec 15;18(24):2985-97. Review.
