Testlerin Tanısal ve Prognostik Çalışmalarını
Transkript
Testlerin Tanısal ve Prognostik Çalışmalarını
Testlerin Tanısal ve Prognostik Çalışmalarını Sicil Altına Almak: Yapılacak Doğru Şey Bu mu? Moderatörler: Nader Rifai1,2* ve Patrick M. M. Bossuyt3 Uzmanlar: John P. A. Ioannidis4, Kurtis R. Bray5, Lisa M. McShane6, Robert M. Golub7 ve Lofty Hooft8,9 1 Tıbbi Laboratuvar ve 2Patoloji Bölümleri, Boston Çocuk Hastanesi ve Harvard Tıp Fakültesi, Boston, MA; 3Klinik Epidemiyoloji Biyoistatistik ve Biyoinformatik Bölümü, Akademik Tıp Merkezi, Amsterdam Üniversitesi, Amsterdam, Hollanda; 4C. F. Rehnborg Hastalıkların Önlenmesi Kürsüsü, Sağlık Araştırmaları ve Politikaları Profesörü ve Eş Başkan, Stanford Çoklu Araştırmalar İnovasyon Merkezi (METRIS), Stanford Üniversitesi, Stanford, CA; 5Baş Klinik Bilimci, Beckman Coulter Diyagnostik Birimi, Carlsbad, CA; 6Matematiksel İstatistikçi, ABD Ulusal Kanser Enstitüsü, Bethesda, Maryland; 7Yardımcı Editör, JAMA, Chicago, IL; 8Hollanda Çalışma Sicili Yöneticisi, Amsterdam, Hollanda; 9Dutch Cochrane Merkezi Başkan Yardımcısı, Julius Sağlık ve Birincil Bakım Merkezi, Utrecht Üniversitesi Tıp Merkezi, Utrecht, Hollanda. * Bu yazarın iletişim bilgileri: Department of Laboratory Medicine, Boston Children’s Hospital, 300 Longwood Ave., Boston, MA 02115. Faks 617-730-0383; e-posta [email protected]. Standart dışı kısaltmalar: ICMJE, Uluslararası Tıbbi Dergi Editörleri Komitesi; FDA, ABD Gıda ve İlaç İdaresi; IVD, in vitro diyagnostik; IPD, bireysel hasta verisi. Uluslararası Tıbbi Dergi Editörleri Komitesi (ICMJE) 2004 yılında bir kılavuz yayınlayarak 1 Temmuz 2005 tarihinden sonra hasta alımına başlanacak bütün tıbbi araştırmaların sicilinin tutulması gerektiğini bildirdi. Klinik çalışmalar için WHO Sicil Ağı’ndaki birincil kayıtlardan birine (Nisan 2014 itibarı ile 16 kayıt) ya da ClinicalTrials.gov adresine kayıt zorunluluğu getirildi. Her bir çalışma hakkında seçim kriterleri ve birincil sonuç ölçütleri gibi kilit bilgiler, katılımcılar çalışmaya alınmadan önce kayıt altına alınmaya başlandı. Bu eylemin çıkış noktası araştırmaların yürütülmesinin ve bildiriminin etik standartlarını yükseltmek ve tıbbi dergilerde doğru ve tarafsız makalelerin yayınlanmasına yardımcı olmaktı. ICMJE yalnızca klinik çalışmaları hedeflemekle birlikte, taraflı yayın ve seçici bildirim tıbbi literatürde iyi bilinen sorunlardır. Olumlu bulguları yayınlama eğilimi belirgindir. Olumsuz sonuçlar bulan bazı yazarlar çalışma protokolünde bulunmayan çoklu karşılaştırmalar ve alt grup analizleri yaparak olumsuz bulguları gizlemeye ve olumlu sonuçlar üretmeye çalışırlar. Bildirilen sonuçlar ve birincil hipotezler çalışma protokolünde tanımlanandan farklı olur. Kanıta dayalı tıp uygulamalarını etkileyen ve sistematik gözden geçirme ve meta-analizlerin değerini düşüren bu olumsuzluklardan dergi editörlerinden çok yazarlar ve sponsorlar sorumludur. Olumsuz bulguların saklanmasına yol açan bu seçici davranış gereksiz yere aynı çabaların tekrarlanması ihtiyacı oluşturmaktadır. Risk-yarar oranlarına yönelik literatüre dayalı olarak yapılan tahminler geçersiz kılınmakta ve sonuçta toplumun biyomedikal araştırma camiasına güveni sarsılmaktadır. Bu düşünceler insanlar üzerinde yapılan klinik çalışmaların kayıt altına alınması şeklinde bir hareketin doğmasına neden olmuştur. Bu soru-yanıt bölümünde tanısal ve prognostik çalışmaların kayıt altına alınması konusu başlıca tarafların temsilcileri ile tartışılmıştır: biyolojik belirteçlerin klinik değerini inceleyen bir araştırmacı, in vitro diyagnotik endüstrisinden bir bilim insanı, önemli bir federal fon kuruluşundan bir bilim insanı, bir dergi editörü ve bir sicil kurumunun yöneticisi. Neden tanısal ve prognostik çalışmalar başlamadan önce kayıt altına alınmalıdır? Bu kayıt yasal bir zorunluluk mudur? John P. A. Ioannidis: Kaydın bir çalışma başlatılmadan önce gerçekleştirilmesi anlamlıdır. Aksi takdirde elde edilen sonuçların analiz edilip bazılarının seçilmesi riski söz konusudur. Böylece gerçek dışı bir ön belirleme şartı ortaya çıkacak ve en kötü düzeyde tarafgirlik teşvik edilecektir. Tanısal/prognostik araştırmalarda en önemli sorunlardan biri çalışmanın tanımlanma aşamasıdır. Yeni veri elde etme, prospektif bir tasarım ve yeni onaylanan bir protokol söz konusuysa ileriye dönük olduğunu söylemek mümkündür. Elde edilen verilerin geriye dönük analizi ile çalışma istenen yöne doğru ilerletilebilir. Tanısal/prognostik çalışmaların kaydının tutulması hususu yasal sicil gereksiniminin ötesindedir. Kayıt için kimin zorlayıcı olacağı belirsizdir. Dergiler, sponsorlar, yasal merciler ya da diğer pay sahipleri zorlayıcı olabilir. Kurtis R. Bray: Bu soru tanı ve prognoza yönelik çalışmaların başlatılmadan önce kayıt altına alınması gerektiği noktasından hareket etmektedir. Bence bu yalnızca belli tür çalışmalar, özellikle de girişimsel olanlar için doğrudur. Lisa M. McShane: Tanı ve prognoza yönelik çalışmaların kayıt altına alınması ile ilgili tümünü kapsayacak yasal bir gereklilik olduğuna dair bir bilgim yok. Yasal gereklilik ileriye dönük planlanan ve araştırma aşamasında olan bir tanısal ya da prognostik testin kullanılacağı çalışmalar için vardır. Amerikan Gıda ve İlaç Yönetimi (FDA) çalışma katılımcılarına zarar verebilecek araştırma aşamasındaki bir cihazın (tanısal bir test cihaz olarak kabul edilebilir) istisna tutulmasını isteyebilir. Biyolojik belirteç değerleri gibi yeni bilgiler oluşturmaya yönelik var olan verilerin ya da saklanmış numunelerin kullanıldığı geriye dönük çalışmalarda genellikle amaçlar, birincil sonlanım noktaları, istatistiksel tasarım ya da analiz planlarının önceden belli olduğu resmi bir protokol bulunmaz. Bu tür çalışmalar verlerin abartılı analizine bağlı olarak yalancı pozitif ve taraflı sonuçlar elde etmeye yatkındır. Başlatılmadan önce başlıca amaçlar, hipotezler ve belirlenmiş analiz planlarının net olarak belli olduğu çalışmaların kayıt altına alınması hangi sonuçların abartılı veri analizinden kaynaklandığının saptanmasına yardımcı olacaktır. Ayrıca olumsuz sonuçlar bulunan, ancak yayınlanmayan çalışmaların varlığı da kayıtlarda bulunabilecektir. Eğer tasarım, yürütülme ve analiz aşamaları doğru yapılmışsa bu tür çalışmalar tanı ya da prognoza yönelik bir testin değeri ya da değersizliği hakkında önemli bilgiler verebilir. Robert M. Golub: Randomize klinik çalışmalarda olduğu gibi gözlemsel çalışmaların da kayıt altına alınması gerekliliği savunulabilir. Grup ve olgu kontrol çalışmaları gibi kesitsel olan tanısal test tasarımları da gözlemsel çalışmalardır. Çalışma ilerledikçe elde edilen verilerin sunulması, hasta alımı aşamasında çalışma tasarımının en azından kilit noktalarının belgelenmesi ve araştırma konusunun kapsamının kayıt altına alınması tartışılabilir. Böyle bir veri tabanı bu alanda çalışma yürüten diğer araştırmacıların da bilgilenmesini sağlayabilir. Henüz yayınlanmamış, ancak tamamlanmış çalışmaların varlığı öğrenilebilir; böylece bunların da sistemik gözden geçirmelerde yer alması sağlanabilir. Ayrıca bulguların saklı tutulmasının önüne geçilir. Çalışma tasarımı ve kapsamının bilinmesi editörler, bilgi tarayıcılar ve okuyucuların çalışmanın orijinal plana bağlı kalıp kalmadığını ve hangi hususların çözülmesine gerek duyulduğunu daha iyi anlamalarını sağlar. Lotty Hooft: FDA düzenlemesine tabi sağlık sonuçları doğuran cihazlarla yapılan çalışmaların ClinicalTrials.gov adresine kayıt edilmesi yasal bir zorunluluktur. Yeni tarama ve tanı testleri de bu kapsamdadır. Tanı ve prognoza yönelik testlerin büyük bölümü için bugün için kayıt zorunluluğu yoktur, ancak çoğunun kaydı tutulmaktadır. Böylece şeffaflık sağlanmaktadır ki, bu açıdan diğer klinik çalışmalardan bir fark yoktur. Her iki alanda da tüm veriler yayınlanmıyor gibi görünmektedir. Korevaar ve arkadaşları Clinical Chemistry dergisinde yayınlanan bir makalelerinde (2014; 60, 651-659) ClinicalTrials.gov adresinde kayıtlı tanısal çalışmaların bir kısmında bile yetersiz ve seçici bildirimde bulunulduğunu açığa çıkarmıştır. Yola çıkış noktasının ilk hasta çalışmaya alınmadan ya da ilk bilgiler elde edilmeden ortaya konması, daha sonra farklı yönlere sapılmaması açısından önemlidir. Ancak zamanlama konusu zaten var olan bilgileri kullanan tanı ve prognoza yönelik testler için geçerli olmayabilir. Bir laboratuvar testinin değerlendirilmesinde aşırı iyimser davranmanın sağlık sistemine gereksiz maliyet yüklediği ya da hastalara zarar verdiği durumların örnekleri var mıdır? John P. A. Ioannidis: Tıbbi devrim yarattığı söylenen, tarama ya da izleme araçlı kullanılabilecek pek çok tanısal/prognostik test ileri sürülmüştür. Tanısal beklentilerin şişirilmesi, yanlış tanı konması, yalancı pozitif sonuçlar elde edilmesi ile gereksiz ek tanı yöntemleri ve tedavi girişimleri ihtiyacının doğması sık karşılaşılan sorunlardır. Prostat kanseri taramasının prostata özgü antijen (PSA) ile yapılması, over kanseri için CA-125 ve başka tümör belirteçlerine bakılması, koroner arter hastalığının önceden belirlenmesi için C-reaktif protein ve başka enflamasyon belirteçlerinin ölçülmesi, mesane kanseri taraması için idrar tahlili veya idrarda biyolojik belirteç tayininin kullanılması, bebek ve çocukların nöroblastom için taranması, yüksek riskli cerrahiler veya akut akciğer hasarında pulmoner artere kateter yerleştirilmesi, tarama mamografisi için bilgisayar destekli yöntemlerden yararlanılması ve düşük riskli kadınlarda rutin mamografi uygulaması örnek olarak verilebilir. Rutinde kullanılan laboratuvar tetkiklerinin çoğunun performansı büyük ölçekli çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Yalnızca klinik kullanımlarına ait randomize çalışmalar vardır. Günümüz laboratuvar tetkiklerinin çoğunun kullanımlarının gereksiz olduğunun randomize çalışmalarda ortaya çıkacağını düşünüyorum. Lisa M. McShane: Son yıllarda toplumda bazı testlerle kansere tanı konabildiği ya da kanser tedavisinin yönlendirilebildiği şaklinde bir inanış oluşmuştur. Daha sonra testlerin bu amaçla kullanılmasının uygun olmadığı ortaya konmuştur. Sağlık sistemine maliyeti ve hastalara verilen zararın ölçülmesi kolay değildir. Olumsuz sonuçlar arasında gereksiz tıbbi girişimler, etkisiz bir tedavinin seçilmesi, daha iyi bir tedavi şansının kaçırılması, bakımın gecikmesi ve hatta emosyonel stres sayılabilir. Bu zararlar doğrudan ya da dolaylı olarak sağlık sisteminin maliyetlerini arttırır. Her testin yanlış sonuç verme olasılığı vardır ve bir testi kullanırken bu olasılığa karşın beklenen yararların ağırlığı tartılarak karar verilir. Performansı ile ilgili sağlam veriler bulunmadan bir testin klinik kullanıma girmesi kabul edilebilir bir durum değildir. Robert M. Golub: Tıp alanında başlangıçta çok yararlı gibi görünen, ancak daha sonra kullanımının planlandığı toplum kesiminde doğru sonuç vermediği anlaşılan pek çok laboratuvar testi örneği vardır. Bir testin herhangi bir potansiyele sahip olup olmadığını anlamanın akılcı yolu duyarlılığını “kötünün en kötüsü”, özgünlüğünü ise “iyinin en iyisi” üzerinde incelemektir. Testlerin hastalıkların daha erken veya daha az belirgin formlarında kullanılması veya derecesi daha düşük durumlarda da pozitif sonuçlar görülebilmesi duyarlık ve özgünlüğü kabul edilemez düzeylere geriletebilir. Bu duruma bir örnek olarak karsinoembriyojenik antijenin erken evre kolon kanseri taramasında kullanılabileceği düşüncesi verilebilir. Teknolojik dayatma ve yararı ile ilişkili yeterli veri elde etmeden veya hangi hasta grubunda fayda sağlanacağı anlaşılmadan yeni bir test ya da tedaviyi uygulama eğilimi sıklıkla bu tür sonuçlar doğurabilir. Örnek olarak mamografinin daha erken yaşlarda önerilmesi, prostat spesifik antijen ve koroner kalsiyum skorlama verilebilir. Akut sırt ağrısı türlerinin çoğunda MR görüntülemenin tanısal değeri yoktur. Yeni bir testin uygun şekilde değerlendirilmesi yaygın kullanıma girdikten sonra, bir çalışma için hasta sağlama, doktor davranışlarını ya da hasta beklentilerini değiştirme zorlaştığında gerçekleştirilmelidir. Lotty Hooft: Verilerin pozitif sonuçlar elde edilecek şekilde çarpıtılması klinik kararların laboratuvar testlerinin şişirilmesi ile verildiği şeklkinde şüpheler uyandırır. Yanlış kararlar hastaların gereksiz yere aldıkları bir tedavinin istenmeyen etkilerine maruz kalmalarına yol açabilir. Zaten yüksek olan maliyetlerin gereksiz yere daha da artmasına neden olabilir. Hangi klinik çalışmalar sicile kaydedilmelidir? İnsanlardan veri ve numune alınması ile ilişkili tüm çalışmalar bu kapsamda mıdır? John P. A. Ioannidis: İnsanlar dışında hayvanlarda yapılan klinik öncesi çalışmalar da bu kapsamdadır. Çünkü hangi test ya da teknolojinin insanlarda deneneceğine bu çalışmaların verilerine göre karar verilir. Ancak gerçekçi olmak gerekirse, insanlardan veri ve numune alınması ile ilişkili tüm çalışmaların kayıt altına alınmasının imkansız olduğunu düşünüyorum. Eğer öyleyse, bir çalışmanın sicil durumunun ne olduğunun herkes tarafından bilinmesinin önemli olduğu kanaatindeyim. Kayda alınmamış (kayıt düzeyi 0) çalışmalardan da ilginç bilgiler elde edilebilir, ancak bir iddiada bulunmadan önce bu bilgilerin sicile kayıtlı çalışmalarla doğrulanması gerekir. Sicil altına alınmış çalışmalar için ise çalışmanın kendisinin, protokolünün, veri setlerinin, ham verilerinin, analiz planlarının ve devam ederken ki bilgi akışının kayıt edilip edilmemesine göre bir düzeyden bahsedilir. Kurtis R. Bray: ClinicalTrials.gov adresinin ilaçlar ve tıbbi cihazlarla ilişkili girişimsel insan çalışmalarının kaydedilmesi uygulamasını doğru buluyorum. Diğer kurumların da benzer kurallar uygulaması gerektiğini düşünüyorum. In vitro diyagnostik (IVD) testler 1997 tarihli ABD İlaç ve Gıda Yönetimi Modernizasyon Yasası ve 2007 tarihli ABD İlaç ve Gıda Yönetimi Düzeltme Yasası uyarınca tıbbi cihaz kapsamına alınmış ve belli tür klinik çalışmaların sicile kaydedilmesi zorunluluğu getirilmiştir. Bu yasal düzenlemelerin geçişi sürecindeki tartışmalar önemli hastalıklara karşı birlikte savaşan hekim ve hastaların klinik çalışmalar hakkında bilgi sahibi olmasını sağlamak, böylece deneysel tedavilerden yararlanma seçeneği oluşturmak üzerinde yoğunlaşmıştır. Sonuçta gerek yasalar, gerekse sonraki düzenlemeler girişimsel klinik çalışmaların kayıt altına alınması konusuna yoğunlaşmıştır. Bu yasal düzenlemeler NIH ve FDA tarafından yorumlanmış ve “tıbbi cihazlarla ilişkili bir klinik çalışma aşağıdaki dört kritere uyuyorsa kayıt altına alınmalıdır” ifadesi ClinicalTrials.gov adresinde yazılı olarak belirtilmiştir: “(1) sağlıkla ilgili sonuçları olan ileriye dönük bir çalışmaysa; (2) insan deneklerde bir cihazla yapılan bir girişimle [vurgulanarak belirtilmiştir] kontrolü karşılaştırmışsa; (3) çalışmaya söz konusu cihaz Federal Gıda, İlaç ve Kozmetik Yasası (FDC Yasası) kapsamındaysa; ve (4) bir cihazın fizibilitesini araştırmaya yönelik küçük bir çalışma ya da birincil sonlanım noktası sağlıkla ilgili bir husus değil, prototip cihazların fizibilitesi ile ilgili olan bir klinik çalışma değilse” (http://prsinfo.clinicaltrials.gov/ElaborationsOnDefinitons.pdf). IVD çalışmalarının kayıt altına alınmasında anahtar özellik “girişimsel” olmasıdır. IVD klinik çalışmalarının çoğu amacı ve tasarımı doğrultusunda girişimsel olmaktan çok gözlemseldir. IVD klinik çalışmalarının çoğunun protokolünde “denekler çalışmaya katılmasa bile aynı tıbbi tedavi uygulamasının devam edeceği ve araştırma aşamasındaki test sonuçlarına dayanarak girişimsel bir işlemde bulunulmayacağı” ifadesi yer alır. Ayrıca IVD çalışmalarının körlük ilkesi gereğince tedavi eden hekim deneysel test sonuçlarını, laboratuvar çalışanı da hastanın tanısını ve klinik tablosunu bilmez. Gerek bu ikili bilmezlik, gerekse etik kurallar gereğince araştırma aşamasındaki test sonuçlarına dayanarak herhangi bir tıbbi girişimde bulunmak imkansızdır. Mevcut yasal düzenlemelere göre gözlemsel çalışmaların kayıt altına alınması sponsorun tercihine bırakılmıştır. Bazı sponsorlar da bu yolu tercih etmektedir. Tanım gereği gözlemsel bir IVD çalışmasına katılım tedavi ile ilgili bir değişiklik oluşturmayacağından, bu çalışmaların kayıt altına alınması gönüllük esasına dayanmaktadır. Lisa M. McShane: Hastanın tıbbi bakımını etkileyen bir test ya da tedavi ile doğrudan ilişkili sonuçlar doğuran tüm klinik çalışmaların kayıt altına alınması gerektiğini düşünüyorum. Şüphesiz ki, tanısal ya da prognostik bir testin performansını araştırmaya yönelik ileriye dönük çalışmalar da bu kapsamda ele alınmalıdır. Hatta daha önce tamamlanmış bir çalışma için toplanan numuneler üzerinden yürütülen geriye dönük çalışmaların da aynı kayıt zorunluluğuna tabi olması gerektiği görüşündeyim. Bazılarınca “ileriye-geriye dönük” şeklinde adlandırılan bu çalışmalar, tasarımları iyi yapıldığı takdirde yüksek düzeyde kanıt sağlayabilir; bu nedenle, kayıt altına alınmanın sağlayacağı şeffaflık çok anlamlı bir pozitif değer katar. Robert M. Golub: İdeal olara tüm klinik çalışmalar kayıt altına alınmalıdır, ancak bazı sınırlılıklar vardır. Örneğin, bir çok farklı çalışmada NHANES (Ulusal Sağlık ve Beslenme İncelemesi Çalışması) kapsamındaki veri tabanı kullanılmaktadır. Çalışmaları bu veri tabanı oluşturulurken kayıt altına almak mümkün değildi, çünkü hangi sorulara yanıt verileceği belli değildi. Pilot çalışmalar ve keşifsel analizler yeni çalışmalara yol açabilir. Bir çalışmada elde edilen bulgular ek analizler yapılması yönünde görüşler oluşturabilir. Verilerin yapısı beklene istatistiksek yaklaşımların değiştirilmesini gerektirebilir. Tüm bu nedenlerle kaydın zamanlaması ve kayıt gerektirebilecek araştırma formalitesinin derecesi değişken olabilir. Yani ideal olanla pratikte uygulanan arasındaki ilişki karmaşık olma eğilimindedir. Gene de tüm çalışmaların başlatılmadan önce bir protokolü ve öngörülen istatistiksel analiz planı vardır; böylece yalnızca çalışmanın yürütülmesi için bir kılavuz değil, sonuçta varılan noktayla karşılaştırılacak bir kayıt ta bulunmaktadır. Lotty Hooft: Bu yaklaşım çok felsefik bulunabilir, ancak bence insanlarda, hatta saklanmış insan numunelerinde yapılan tüm çalışmalar kayıt altına alınmalıdır. Bir standart olarak Kurumsal Gözden Geçirme Kurulu onayı gerektiren tüm çalışmalara kayıt zorunluluğu getirilebilir. Mevcut çalışma sicilleri kullanılabilir mi? Bunlardan yeterli bilgi elde edilebilir mi? John P. A. Ioannidis: Halen ClinicalTrials.gov adresinde kayıtlı 30.000’den fazla gözlemsel çalışma vardır. ClinicalTrials ve/veya diğer sicillerde tanısal ve prognostik çalışmalarla ilgili yer alan bilgileri sistematik bir şekilde çözümlemek için daha gelişmiş ve uyarlanmış sürümler kullanılabilir. Ancak bu durumda bile tüm veri setlerinin ve analiz kodlarının bulunduğu kaynaklara olan ihtiyacımız ortadan kalkmayacaktır. Kurtis R. Bray: Evet, ClinicalTrials.gov sicili kesinlikle kullanılabilir. Daha önce de belirttiğim gibi girişimsel IVD çalışmalar ı için zorunlu, gözlemsel çalışmalar içinse gönüllü bir kayıt alanı olarak hizmet etmektedir. Bu çalışmaların nedeni hakkında hastalara, hekimlere ve araştırmacılara yeterli bilgi sağlar ve böylece çalışmalardan haberdar olmalarını, hatta isterlerse katılmalarını sağlar. Lisa M. McShane: Mevcut sicillerin çok basit testler için yalnızca bir katalog olarak kullanılabileceği düşüncesindeyim, ancak zaman içinde bu bakış açısı yetersiz kalabilir. Çoklu genomik testler gibi karmaşık tetkiklerin mevcut çalışma sicillerinde sorun yaratacağı kanısındayım. Sicil üzerinde basit bir sorgulama yaparak test hakkında yeterli bilgi almak noktasından şu an için uzakta olduğumuza inanıyorum. Robert M. Galub: Bazı gözlemsel çalışmalar zaten sicillere işlenmiş durumdadır ve meta-analizler için de bir sicil oluşturulmuştur. Bu nedenle farklı tasarımdaki çalışmalar için uygun kayıt alanları bulunduğu söylenebilir. Kilit nokta farklı tasarımlardaki çalışmalar için veri alanlarının minimal düzeyde tutulmasıdır. Lotty Hooft: Her ne kadar 20 terimli yapı ideal değilse de (WHO çalışma Kaydı Veri Seti), bu terimleri değiştirmeye gerek yoktur. Tam olarak geliştirilmiş teknik alt yapıyı optimal düzeyde kullanmak için tanısal ve prognostik klinik çalışmalar mevcut sicillere eklenebilir. Ayrıca klinik çalışmalara eklemlenen prognostik ve tanısal değerlendirme çalışmalarından kaçınılarak her bir çalışma için tek bir belirleyicinin bulunması sağlanabilir. Ancak tanısal ve prognostik çalışmalar kayıt altına alınırken hangi bilgilerin yazılacağı hakkında rehberlik hizmeti alınması yararlıdır. Henüz standart bir yaklaşım oluşturulmadığından kayıt altındaki bilgilerin niteliği yetersizdir. Tanısal çalışmaların kayıt altına alınması ile ilgili çekinceler var mıdır? Varsa nelerdir? John P. A. Ioannidis: Bir çalışma kayıt altına alındıysa tarafsızdır yaklaşımı yanıltıcıdır. Kağıt üzerinde güzel görülen çalışmalar gerçekte boşuna yürütülüyor olabilir. Kurtis R. Bray: IVD üreticileri klinik çalışmaların kayıt altına alınmasına zorlanmalarına pek iyi gözle bakmaz. Stratejik açıdan bakılırsa üreticiler klinik çalışmalarının kendi istekleri dışında kayıt altına alınmasını rekabetçi bulmamaktadır. Taktik açıdan değerlendirildiğinde ise klinik çalışmaların kayıt altına alınması ticari sırların açığa çıkması anlamına gelir. Bu durum kayıt süreci çalışma protokolü ve tasarımının ayrıntılı bir şekilde ortaya konmasını gerektiriyorsa özellikle sorun olur. Bir IVD çalışması, özellikle etkinlikle ilgiliyse şirket için ciddi maliyet ve çaba kaynağıdır. Bazı şirketler aynı formülasyonu korudukları gibi çalışma ayrıntılarını ve ticari sırlarını saklama eğilimindedir. FDA bir laboratuvar testini onaylamadan önce hangi şartların yerine getirilmesini istediğini Karar Özeti ve Güvenlik ve Etkinlik Özeti başlıkları altında yayınlamıştır. Bu belgelerde belirtildiği üzere çalışma tasarımı ile ilgili ayrıntılar kopyalanmayı önleyecek şekilde gizlenir. Ayrıca bunlar bile ancak çalışma tamamlandıktan sonra yayınlanır. Tersine, başlatılan bir çalışmanın hemen ilk aşamada protokolünün bütün ayrıntıları ortaya konacak şekilde kayıt altına alınması haksız rekabet koşulları oluşturur. Lisa M. McShane: Testlerin bilimsel ilerlemeler ve hastanın yararına geliştirilmesi açısından bakınca çalışmaların kayıt altına alınmasına engel önemli bir durum görmüyorum. Ancak, kaynakların kullanımı ve lojistiği ile aktivitelerin ve önceliklerin açığa çıkması açısından bazı sorunlar söz konusu olabilir. Robert M. Golub: Araştırmacı açısından bakarsak, yeni bir çalışmanın açıklanması rekabet avantajının kaybolmasına neden olabilir. Bir diğer çekince kaydın belli aralıklarla güncellenmesi zorunluluğudur; böylece çalışma protokolü değişiklikleri, numune boyutu ve sonuçlar gibi ilave bilgilerin de çalışmanın seyri süresince açığa çıkması söz konusu olur. Lotty Hooft: Bazıları analizlerin yayınlanmama olasılığı nedeniyle kayıt zorunluluğunun yenilikleri geciktireceğini öne sürmektedir. Bir çalışmanın sicile işlenmesi yeterli midir, yoksa güncel bilgiler de saklanmalı mıdır? John P. A. Ioannidis: Prensip olarak ayrıntılı protokol, analiz planı, analitik kodlar ve çalışmanın yürütülmesi ve sonuçların incelenmesi sırasında alınan bütün kararlarla birlikte ham verilerin de erişime açılması taraftarıyım. Ancak bunun fazladan maliyet ve kaynak kullanımı gerektireceği aşikardır. Bütün tanısal ve prognostik çalışmalar için bu şekilde davranılmalıdır yaklaşımı tartışmalıdır. İleriye dönük kayıtlı çalışmalarda olduğu gibi, elde edilen tüm veriler paylaşılmalı, saklanmamalıdır. En azından, randomize kanıtı olsun ya da olmasın, klinik uygulama için onay ve/veya lisans almış veya randomize bir klinik çalışmada kullanılması düşünülen her tanısal ya da prognostik test için ham veriler de yayınlanmalı ve sonuçlar bağımsız tetkikçiler tarafından tekrar elde edilmelidir. Dağınık verilerin analizi bir testin hiçbir zaman bu aşamaya gelmemesine neden olabilir. Kurtis R. Bray: Eğer gerekliyse, bir çalışmanın kayıt altına alınması yeterlidir. Bilgi birikimini başkalarıyla paylaşma ile ilgili çekince saklanmış veriler için de geçerlidir. Ayrıca çalışma verileri, bilimsellik ve çalışma protokolüne uygunluk açısından değerlendirme konusunda deneyimli olan FDA gibi yetkili mercilerin zaten denetimi altındadır. Bence deneyimli deneticilerin bu düzeydeki gözetimi yeterlidir. Verilerin, özellikle de henüz hamken genel kullanıma sunulması kötü kullanıma zemin hazırlar. Mesleki rakipler, istatistik ya da bilim konusunda eğitim almamış kişiler, bilim karşıtları ve şarlatanlar klinik çalışma sonuçlarını kendi istedikleri yöne çekmek için sonsuz analizler yapabilirler. Lisa M. McShane: Güncel verilerin toplanması çok istenen bir durumdur. Verilerin erişime açılması bir taraftan kullanılan analiz yöntemlerinin uygunluğunun, diğer taraftan verilerin güvenilirliğinin değerlendirilmesini kolaylaştırabilir. Toplanan verilerin doğru , tam ve iyi açıklanmış olması önemlidir. Verilerin toplanma zorunluluğunun genişletilmesi için ortadan kaldırılması gereken pek çok husus vardır. Verilerin işlenmesi için elektronik saklama alanı, arama motorları geliştirilmesi ve sürekli büyüyen ve karmaşıklaşan bir yapıyı elleçleyebilmek için uygun yazılımların oluşturulması gibi önemli kaynakların harekete geçirilmesi gerekebilir. Gizlilik, onay ve marka koruma gibi etik ve yasal gerekliliklerin yerine getirilmesi için çaba harcanmalıdır. Bu tür veri havuzlarını kimin oluşturacağı ve devamlılığını sağlayacağı açık değildir. Robert M. Golub: Bu şu sıralarda randomize klinik çalışmalarla ilgili olarak yeniden gündeme gelen çok karmaşık bir konudur. Bileşenleri arasında veri havuzlarının kimin sorumluluğunda olacağı, katılımcı ve hastaların bilgilerinin gizliliğinin nasıl korunacağı, verilerin ikincil araştırmalara konu edilmesini kimin denetleyeceği ve verilerin başkalarına açılması ile ilgili sorunların nasıl çözümleneceği yer alır. Bu sorunların çözümlenmesi gerekmektedir. Lotty Hooft: Çalışma sicilleri planlanan ve sürdürülmekte olan tanısal ve prognostik çalışmalar hakkında ayrıntılı bilgi verir. Böylece bilgi uçurumları kapanır, araştırma alanlarında işbirliği kolaylaşır, verilerin birbirinin üstünü örtmesi engellenir ve çaba, zaman ve kaynak israfının önüne geçilir. Ayrıca, kaba verilerin toplanması birleştirilmiş verilerin meta-analizine göre çok daha güvenilir ve bilgilendirici olan bireysel hasta verisi (IPD) analizlerine olanak sağlar. Tanısal ve prognostik çalışmaların fon sağlayıcıları IPD oluşumunu desteklemek amacıyla verilerin erişilebilir hale getirilmesini şart koşabilir. Klinik çalışmaları kayıt altına alma deneyiminden neler öğrenilebilir? John P. A. Ioannidis: Klinik çalışmaların kayıt altına alınması çok başarılı bir girişim olmuştur. Sicil oluşturmanın başarılı olabilmesi için etkilenen tüm paydaşların, ki burada tüm önemli dergiler vurgulanmalıdır, desteğinin sağlanması gerektiğini öğrendik. Taraflı yayıncılığın ne kadar derin olabileceğini öğrendik. Çalışmaların sicilinin tutulmasının seçici analiz ve bildirim olaylarını anlamak için yetersiz kalabileceğini anladık. Kurtis M. Bray: Mevcut deneyimlerden edineceğimiz en önemli ders girişimsel çalışmaları kayıt altına almaya devam ederken kötüye kullanılmalarını önlemek ve sponsorlarla bilim adamlarını boşuna ve katma değer oluşturmayan bildirim zorunluluklarından kurtarmaktır. Lisa M. McShane: Klinik çalışma sicillerinin hekimler ve hastalar açısından en önemli yararı klinik duruma uygun olarak katılımın uygun olduğu ya da sonuçlarından en fazla yararlanılacak çalışmaların hangileri olduğunun belirlenebilmesini sağlamasıdır. Araştırmacılar ve sponsorlar bu sicilleri kullanarak belli bir klinik alanda yürütülen çalışmaların ufkunu belirleme, böylece gereksiz girişimleri önleme olanağına sahip olur. Siciller çalışmalar yayınlanmamış olsa bile, önceden belirlenen planlara bağlı kalınıp kalınmadığının ve sonuçların kaliteli olup olmadığının değerlendirilmesine yardımcı olur. ClinicalTrials.gov adresinden edinilen deneyim göstermiştir ki bazı araştırmacılar sırf sicilde bulunduğu için kayıtlardan yararlanmamıştır. Bir çalışmaya sponsor desteğinin ya da yayın garantisinin sağlanması için başlatılmadan önce sicil kaydının zorunlu tutulması gibi bazı teşviklere ihtiyaç vardır. Robert M. Golub: ICJME 2005 yılından beri ileriye dönük çalışmaların kayıt altına alınması zorunluluğunu getirmiş olmakla birlikte, bazı araştırmacılar hala farkında değildir ya da dikkate almamaktadır. Çalışma tasarımları ile ilgili şartları ortaya koymak ciddi bir eğitim çabası gerektirmektedir. Başarı sağlanması için bu tür yaklaşımlarının ICMJE gibi etkinliği yüksek oluşumlar tarafından desteklenmesi önemlidir. Ancak çalışma sicillerinde editörler açısından sorun oluşturan bir nokta tasarım ve yürütme ile ilgili ayrıntılı değerlendirme imkanı bulunmamasıdır; çünkü bunun için çalışma protokolü ve istatistiksel analiz planına erişim gereklidir. Tanısal ve prognostik testler açısından durum daha az karışık olmakla birlikte, geçerliliğin değerlendirilmesi için protokol ve istatistiksel analiz planlarına ihtiyaç duyulabilir. Lotty Hooft: Klinik çalışmaların sicil altına alınmasının olası yararları kayıt kalitesinin yetersiz olması nedeniyle azalmaktadır. Sicil kaydının öneminin anlaşılamaması ve gelişmiş kayıt sistemlerinin bulunmaması kaliteyi azaltan başlıca nedenlerdir. Dahası, klinik çalışmaların kaydının tutulmasını destekleyen dergilerin çoğunun yazarlara yönelik bilgilendirme bölümlerinde bu konuya ilişkin yeterli biligi bulunmaz. Aynı zamanda bu yaklaşımı hakem değerlendirme ya da editöryal süreçlerine de yeteri kadar bütünleştirmemişlerdir. Sicile kaydedilmemiş ya da geriye dönük kaydedilmiş yayınları da kabul ederek bu şartı göz ardı etmişlerdir. Tanısal ve prognostik çalışmaların sicile kaydedilmesini şart koşmadan önce zamanlama ve hangi bilgilerin vazgeçilmez olduğunun belirlenmesi ile ilgili kılavuzların geliştirlmesi gereklidir. Yalnızca araştırmacılar bu kılavuzlardan yararlanmayacaktır; editörler ve hakemlerin de sicil kaydının olası yararları hakkında öğreneceği çok şey vardır. Yazar Katkıları: Tüm yazarlar bu makalenin bilimsel içeriğine katkıda bulunduklarını ve şu üç gereksinimi yerine getirdiklerini ifade eder: (a) kavram ve tasarıma, verilerin toplanmasına veya analiz edilmesi ve yorumlanmasına anlamlı katkı; (b) makalenin bilimsel içerik açısından hazırlanması ve gözden geçirilmesi; ve (c) yayımlanma için nihai onay. Yazarların Olası Çıkar Çatışması Beyanları: Makalenin gönderilmesi aşamasında tüm yazarlar Olası Çıkar Çatışması Beyan Formu’nu doldurmuştur. Olası çıkar çatışmaları: İstihdam veya Yöneticilik: N. Rifai, Clinical Chemistry, AACC; K. R. Bray, Beckman Coulter Inc.; R. M. Golub, JAMA Danışmanlık: Bildirilmemiştir. Hissedarlık: K. R. Bray, Danaher Corporation (Beckman Coulter öncüsü kuruluş). Onursal Ücretler: Bildirilmemiştir. Araştırma Desteği: Bildirilmemiştir. Uzman Tanıklığı: Bildirilmemiştir. Patentler: Bildirilmemiştir. Diğer Ödemeler: I. S. Young, IFCC.