Editörlerden

Sayı: 16
2
7
10
Portopulmoner
Hipertansiyon
Solunum Yolu
Tıkanıklığına Bağlı
Pulmoner Hipertansiyon
Antifosfolipid
Sendromu ve Pulmoner
Hipertansiyon
12
Pulmoner Arteriyel
Hipertansiyonda Genel
Önlemler ve Destek
Tedavi
El Yapımı Fenestre
Amplatzer Septal
Oklüder ile Kapatılan
Çok Geniş PDA ve Ağır
Pulmoner Hipertansiyonu
Olan Dokuz Yaşında
Hasta
16
BÜLTENİ
Ocak-Mart
2013
Editörlerden
Değerli Meslektaşlarımız
Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) Bülteni’nin 16. sayısıyla sizlere merhaba demekten
mutluluk duyuyoruz.
Bu sayımızda ele aldığımız konular;
Portopulmoner Hipertansiyon: Karaciğer hastalığı ve portal hipertansiyon, pulmoner
vasküler komplikasyonlara neden olabilir. Portopulmoner hipertansiyon (POPH) bunlardan
biridir. Ekokardiyografi, sağ kalp kateterizasyonu (SKK) ve arteriyel kan gazı analizi gibi tanı
yöntemlerine karşın, merkezler arasında tanı ve tedavi açısından farklılıklar vardır. Sonuçların
optimizasyonu için POPH tanı ve tedavi algoritmalarının farkındalığı önemlidir. Karaciğer
transplantasyonundan yarar görebilecek hastaların belirlenmesi, transplantasyon öncesi
ve sonrası hastaların izlemi POPH tedavisinin temel unsurlarıdır. Bu hastalarda karaciğer
transplantasyonu ile bir düzelme görülebilirse de, ağır POPH karaciğer transplantasyonu için
kontrendikasyon oluşturmaktadır. POPH tedavisindeki gelişmeler transplante edilebilecek
hasta havuzunun genişletilmesi ve daha iyi sonuçlara erişilmesi açısından önemlidir.
Solunum Yolu Tıkanıklığına Bağlı Pulmoner Hipertansiyon: Solunum yolu tıkanıklıklarına
bağlı pulmoner hipertansiyon ekstrensek nedenler, parankimal akciğer hastalıkları ve yüksek
irtifa gibi nedenlere bağlı olarak gelişebilir. Tanıda, invaziv sağ kalp kateterizasyonu yerine
ekokardiyografik ölçümler daha yaygın olarak kullanılmaktadır. Sınırlı sayıda çalışmada
adenoid ve tonsil hipertrofisi olan çocuklarda hipertansiyon sıklığının beklenenden fazla ve
yakınmalardan bağımsız olduğu gösterilmiş ve bu hastalarda ekokardiyografi yapılmasında yarar
olduğu bildirilmiştir. Bu hastaların tedavisinde hipokseminin düzeltilmesi ve oksijen tedavisi
esastır, sonuç alınamadığı durumlarda ise diğer ilaç tedavileri düşünülmelidir.
Antifosfolipid Sendromu ve Pulmoner Hipertansiyon: Antifosfolipid sendromu (AFS),
tekrarlayan tromboz ve/veya fetus kayıplarına yol açabilen sistemik otoimmün bir hastalık
olup edinsel trombofilinin en sık nedeni olarak kabul edilmektedir. Tekrarlayan pulmoner
embolilerin AFS’de PH’nin en sık nedenidir ve kronik tromboembolik PH (KTEPH) olgularında
aFLA (Antifosfolipid antikor) pozitifliği %10-20 olarak bildirilmektedir. AFS’li hastaların bir
bölümünde kronik tromboemboli ile açıklanamayan PH gelişimi olduğu da ileri sürülmektedir.
AFS nin çeşitli organları etkilemesi ve hastaların farklı uzmanlık alanlarına başvurması nedeniyle
tanısında güçlükler yaşanmaktadır.
Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonda Genel Önlemler ve Destek Tedavi: Pulmoner
arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisinde fizyopatolojik zeminin daha iyi anlaşılabilir hale
gelmesi sonucu özgün tedavi olanakları giderek artmaktadır. Ancak PAH özgün tedavi
seçenekleri yanısıra bu kronik, morbidite ve mortalitesi yüksek hastalık grubunda alınacak bazı
önlemler ve destek tedavi, hastaların yaşam kalitesini yükseltebilir ve hatta ölüm oranlarını
düşürebilir. PAH’ta multidisipliner bir yaklaşımla tanısal süreçler ve tedavi şekillendirilirken genel
önlemler, destek ve özgün tedavinin bir arada planlanarak yönetilmesi gerekmektedir.
El Yapımı Fenestre Amplatzer Septal Oklüder İle Kapatılan Çok Geniş PDA ve Ağır
Pulmoner Hipertansiyonu Olan Dokuz Yaşında Hasta olgu takdimi ile konuk yazar olarak
bizlere katkı sağlayan Gaziantep Üniversitesi Pediyatrik Kardiyoloji Bilim Dalı’ndan Sayın Doç.
Dr. Osman Başpınar’a teşekkür ederiz.
Bir sonraki sayımızda buluşmak dileğiyle…
Saygılarımızla
Editörler: Prof. Dr Murat İNANÇ (İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi, Romatoloji), Prof. Dr. Serdar KÜÇÜKOĞLU
(İ.Ü. Kardiyoloji Enstitüsü), Prof. Dr. Nesrin MOĞULKOÇ (Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları),
Prof. Dr. Rana OLGUNTÜRK (Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediyatrik Kardiyoloji)
xxxx xxx xx xxx
İmtiyaz Sahibi: Dr. Şermin KARTAL, Yayın Sorumlusu: Derya DİLEK KANÇAĞI
Actelion’un yayını olan “PAH Bülteni” 3P-Pharma Publication Planning tarafından hazırlanmaktadır.
Meriç Cad. Kamelya Çarşı No: 14 Ataşehir, İstanbul
Tel: 0216 456 40 00 Faks: 0216 456 39 95
*Editörler soyadlarına göre alfabetik olarak dizilmiştir.
ISSN 1307-8348
2
Portopulmoner
Hipertansiyon
Dr. Nesrin Moğulkoç
Karaciğer, portal sistem ve akciğerler arasında seri kan
bağlantısı olması yönüyle özellikli bir organdır. Karaciğer
hastalığı ve/veya portal hipertansiyonu olanlarda, gerek
karaciğer gerek portal sistemden kaynaklanan venöz kan
akımı, pulmoner vasküler endotele doğrudan hasar verebilir. Karaciğer hastalığı, portal hipertansiyonda pulmoner
vasküler komplikasyonlar, portopulmoner hipertansiyon
(POPH) ve hepatopulmoner sendrom şeklindedir. Ciddi
morbidite ve mortaliteye sahiptir. Karaciğer hastalığında
pulmoner vasküler komplikasyonların karaciğer transplantasyonu öncesi, sırası ve sonrasında sağkalımı etkilediği
günümüzde giderek daha iyi anlaşılmaktadır.
Bu makalede POPH pratik açıdan ele alınmış ve hastaların
izleminde klinisyenlere yardımcı olmak amaçlanmıştır.
Tanım
Portopulmoner hipertansiyon altta yatan bir karaciğer hastalığı varlığında veya olmaksızın, portal hipertansiyonla
birlikte olan pulmoner arteriyel hipertansiyondur (PAH).1-3
Önceleri sekonder PH olarak sınıflanmaktaydı. Günümüzde ise Dünya Sağlık Örgütü POPH’u grup 1 PAH içinde tanımlamıştır.4 Günümüzdeki tanı kriterleri:
1) Splenomegali, trombositopeni, portosistemik şantlar,
özofagus varisleri veya portal ven patolojileri ile varlığı
düşünülen veya hemodinamik ölçümlerle doğrulanmış,
sirozun eşlik ettiği veya bulunmadığı, portal hipertansiyon varlığı; ve
2) Sağ kalp kateterizasyonu (SKK) ile ortalama pulmoner
arter basıncının (ortalama PAB) istirahatte >25 mmHg,
ortalama pulmoner kapiler uç basıncının (ortalama PKUB)
<15 mmHg ve pulmoner vasküler direncin (PVD) >240
dyn.s.cm-5 veya >3 Wood ünitesi olmasıdır. [PVD = (ortalama
PAB - ortalama PKUB)/kardiyak debi x 80]1
Epidemiyoloji ve risk faktörleri
POPH insidans ve prevalansı çok iyi bilinmemektedir. 1980’lerin başlarında >17.000 hastada yapılan otopsi çalışmasında,
PAH ile uyumlu histopatolojik vasküler değişikliklerin portal
hipertansiyonu olanlarda %0.73 oranı ile daha sık görüldüğü,
portal hipertansiyonu bulunmayanlarda ise %0.17 olduğu bildirilmiştir.5 Hastaların karaciğer transplantasyonu için değerlendirildiği ve genellikle üçüncül merkezlerde yapılan daha
güncel prospektif çalışmalarda, %6.36 ve %8.57 gibi daha
yüksek prevalans oranları tanımlanmıştır. POPH tanısı portal
hipertansiyon tanısından ortalama 4-7 yıl sonra konulmaktadır ve genellikle yaşamın beşinci dekadında görülmektedir.
Yedi karaciğer transplantasyon merkezinin sonuçlarını içeren
güncel bir çalışmada POPH’un kadın cinsiyet ve altta yatan
otoimmün karaciğer hastalığı ile pozitif, hepatit C virüs enfeksiyonu ile negatif birlikteliği gösterilmiştir.6 Child-Pugh ve
son dönem karaciğer hastalığı modeli (Model of End-stage
Liver Disease, MELD) ile ölçülen karaciğer hastalığının şiddeti, POPH varlığı ile korele değildir.6 POPH şiddeti ile karaciğer
hastalığı ciddiyeti arasında bir korelasyon gözlenmemiştir.8
Çok merkezli bir gözlem çalışması olan ve >3.000 PAH hastasını longitudinal, klinik seyir ve prognoz açısından incelemeyi amaçlayan REVEAL kayıtlarında POPH sıklığı %5.1 düzeyinde tanımlanmıştır.9
Fizyopatoloji
POPH patogenezi tam olarak bilinmemektedir ve histopatolojik açıdan idiyopatik PAH’tan farksızdır. Pulmoner vasküler değişiklikler intimal fibrozis, düz kas hücresi ve fibroblast hipertrofisi, in situ tromboz ve pulmoner arteriyollerde
intraluminal endotelizasyon veya mikro anevrizmalardan
kaynaklanan pleksiform lezyonları içerir. POPH gelişiminde
en kabul gören mekanizma kronik karaciğer hastalığında artan kan akımının (yüksek kardiyak debi) pulmoner vasküler
gerilme stresine yol açması ve bunun çok sayıda vazoaktif, proliferatif ve anjiojenik mediyatörün disregülasyonunu
tetikleyerek, sonunda yukarıda sayılan karakteristik arteriyopatik değişimlere yol açması şeklindedir.10 Bu hastalardaki portosistemik şantlar ve karaciğerin azalan fagositik
kapasitesi, gastrointestinal sistemden gelen bakterilerin ve
bakteriyel endotoksinlerin pulmoner dolaşıma ulaşmasına
yol açar. Sirozda pulmoner fagositoz gösterildiği için, interstisyel makrofajların da POPH gelişimine katkıda bulunabileceği öne sürülmüştür.11 Ayrıca, portosistemik şantların
varlığı vazoaktif maddelerin splenik dolaşımdan pulmoner
dolaşıma geçmesine izin vererek pulmoner vasküler yatakta hasara yol açabilir.1-3
Endotelinin (ET-1) POPH fizyopatolojisinde önemli bir rol
oynadığı düşünülmektedir. ET-1 pulmoner ve sistemik vazokonstrüksiyona yol açar, ayrıca vazoproliferatif bir moleküldür. Karaciğer hastalarında olasılıkla hiperdinamik dolaşım sırasında artan gerilme stresine bağlı düzeyi artmıştır.11
ET-1’in biyolojik etkilerine iki ayrı reseptörü ETA ve ETB aracılık eder. Pulmoner vasküler yatakta ETA aktivasyonu vazokonstrüksiyon, düz kas hücresi proliferasyonu ve intimal
fibrotik değişikliklere yol açar. ETB reseptörleri normalde
periferik vazodilatasyona yol açarken, pulmoner vasküler
yatakta artışı ve disregülasyonu POPH’ta gözlenen pulmoner vazomotor tonus artışı ve yeniden şekillenmeye katkıda bulunabilir.12 POPH fizyopatolojisinde, tromboksan-B1,
interlökin-6 ve serotonin gibi diğer nörohumoral mediatörlerin upregülasyonunda rolü olabilir.10,13 Nitrik oksit ve
prostaglandin I2 (prostasiklin) gibi vazodilatasyona yol açan
mediyatörler POPH’ta azalabilir ve bu durum vasküler yeniden şekillenme ve vazoproliferatif cevabı kolaylaştırabilir.
Prostasiklin sentezinden sorumlu olan enzimin POPH’da
pulmoner endotelde azaldığı gösterilmiştir.14
3
Klinik bulgular
POPH’a özgü semptomların olmayabileceği veya yalnızca
altta yatan siroz veya portal hipertansiyona ilişkin semptomlar bulunabileceği için, karaciğer hastalarını değerlendiren klinisyenlerin POPH tanısı için şüphe eşiklerini
yüksek tutmaları önemlidir. Üstelik, siroz hastalarında kalp
yetmezliği, obstrüktif veya restriktif akciğer hastalığı gibi
primer kardiyopulmoner hastalıkların varlığında klinik tablo
daha da karmaşık hale gelebilir.
Efor dispnesi en sık görülen yakınmadır, fakat çoğu zaman
dirençli asite bağlı toraksın mekanik kısıtlılığı, hepatik hidrotoraks, anemi ve dekondüsyona bağlıdır.15 Diğer sık görülen
semptomlar bitkinlik, genel güçsüzlük, baş dönmesi ve ortopnedir. Ciddi POPH varlığında baskıcı göğüs sıkıntısı, istirahatte dispne, senkop ve hemoptizi görülebilir.
Fizik muayenede jugular venöz basınç artışı, ikinci kalp sesinin pulmoner komponentinin şiddetlenmesi (P2), triküspit
regurjitasyon veya pulmoner yetmezlik ile uyumlu bir holosistolik üfürüm (Graham-Steele üfürümü), sağ kalp yetmezliği
belirtileri ile birlikte sağ ventriküler aktivasyon artışı (üçüncü
veya dördüncü kalp sesleri) görülebilir. Abdominal muayenede pulsatil karaciğer ve asit ile orantısız bir alt ekstremite ödemi de sağ ventrikül yetmezliği bulgusu olabilir. Splenomegali,
asit, spider anjiyoma, skleraların sararması, sarılık, palmar
eritem, jinekomasti ve asteriks gibi siroz ve portal hipertansiyona bağlı fizik muayene bulguları saptanabilir.
Tanısal yaklaşım ve sınıflama
POPH tanısında pulmoner hipertansiyonun (PH) diğer nedenleri başta olmak üzere, dispneye yol açabilecek nedenlerin dışlanması önemlidir. Ayırıcı tanıda idiyopatik PAH, bağ
dokusu hastalıkları ile ilişkili PH, HIV enfeksiyonu, kronik
tromboembolik hastalık ve sol kalp veya kronik akciğer hastalıklarından kaynaklanan PH yer alır.4
Elektrokardiyografide sağ aks sapması, sağ atriyal ve ventriküler genişleme, sağ ventrikül yüklenmesi, tam sağ dal bloğu gözlenebilir. Akciğer grafisi sağ kalp boşluklarında genişleme, pulmoner arterlerde dilatasyon gösterebilir. Solunum
fonksiyon testlerinde difüzyon kapasitesi azalmıştır, akciğer
ventilasyon/perfüzyon sintigrafisi genellikle normaldir. Arteriyel kan gazı analizinde alveolo-arteriyel oksijen gradiyenti
artar, hafif veya orta şiddette hipoksemi ve karbon dioksit
basıncında azalma görülebilir (<30 mmHg).
POPH taramasında en önemli test transtorasik ekokardiyografidir (TTE).16 Avrupa Kardiyoloji Derneği kılavuzunda
semptomatik karaciğer hastalığı olan tüm hastaların TTE ile
taranması, ayrıca POPH hastalarında karaciğer transplantasyonunun artan mobidite ve mortalitesi nedeniyle transplant
adaylarında transplantasyon öncesi rutin olarak yapılma-
sı önerilmektedir.16 Amerikan Karaciğer Hastalıkları Çalışma Derneği (American Association for the Study of Liver
Diseases) klinik olarak POPH şüphesi olanlarda TTE’nin
önemli olduğunu ve karaciğer transplantasyonu adaylığı için
ilk değerlendirmenin yapılması gerektiğini vurgulamaktadır.17
Ciddi POPH hastalarında karaciğer transplantasyonunun artan mortalitesi nedeniyle, POPH taraması karaciğer transplantasyonu planlaması öncesinde yapılmalıdır. TTE ve SKK
arasındaki zayıf korelasyona rağmen, karaciğer transplantasyon programları SKK gereksinimi olan hastaları belirlemede
sağ ventrikül sistolik basıncını (RVSB) değerlendirmektedir.
Klinik gereksinimlere göre farklı “cut-off” değerleri kullanılmaktadır. Örneğin, Mayo Kliniğin orta ve şiddetli POPH
hastalarını saptamada kullandığı RVSB “cut-off” değeri 50
mmHg’dır, pozitif ve negatif prediktif değerler sırasıyla %74
ve %97’dir.18 Bu değerler 900 den fazla karaciğer transplantasyon hastasını içeren prospektif bir çalışma ile valide edilmiştir.8 Colle, karaciğer transplantasyon adaylarında ardarda
TTE ve kardiyak kateterizasyon yapılan 165 hastada, her
şiddette POPH tanısı için “cut-off” değeri olarak 30 mmHg
değeri belirlemiş, pozitif ve negatif prediktif değerler sırasıyla
%59 ve %100 bulunmuştur.19 Böylece, <30 mmHg değerinde bir RVSB POPH’u dışlamak için kullanılırken, ≥50 mmHg
değerinde bir RVSB her dört hastadan üçünde orta dereceden şiddetliye POPH’yı belirler. 30 ve 50 mmHg arasında bir
RVSB saptanan hastalara SKK yapılıp yapılmayacağı olgu bazında değerlendirilmelidir. TTE’nin pulmoner yetmezlik, sağ
ventrikül hipertrofisi, dilatasyon ve disfonksiyonu, ayrıca sağ
atriyum genişlemesini gösterebilme gibi diğer yararları da
vardır, bunlar anlamlı PAH için indirekt bulgular olabilir. Paradoksik septal hareket de sıklıkla gözlenir.1,2
TTE, vazo-oklusif arteriyopatiye veya pulmoner akım artışına
bağlı (hiperdinamik durum, örneğin normal/düşük PVD varlığında sıvı yüklenmesi) PVD artışını ayırt edemez. Bu nedenle,
POPH tanısında SKK altın standarttır. Hastalarda SKK sırasında aşırı sıvı yüklenmesi olmamalıdır. Bu yöntemle ortalama
PAB, ortalama PKUB ve kardiyak debi ve ayrıca PVD ölçümü
güncel POPH tanımı için önerildiği şekilde doğrulukla saptanır. Ayrıca ortalama PAB değerine göre POPH ciddiyetine
göre evrelendirilebilir.20,21
POPH ile ilişkili hemodinamik parametreleri doğru yorumlayabilmek için, son evre karaciğer hastalarında sık görülen değişimleri bilmek önemlidir. Bu hastaların yaklaşık %30-50’sinde düşük sistemik vasküler direnç ve yüksek kardiyak debi
vardır. Bu grupta ortalama PAB sadece kardiyak debi artışına
bağlı yükselebilir ve düşük PVD değerleri görülebilir.21 Son
evre karaciğer hastalığında hiperdinamik durumunu karakterize eden bu düşük PVD değerleri bazı araştırmacıları POPH
tanımında 120 dyn.s.cm-5 düzeyinde bir PVD değerini “cutoff” değeri olarak önermeye yöneltmiştir.21 Ne yazık ki bir
4
Portopulmoner Hipertansiyon
tanımın diğerine göre daha geçerli olduğunu destekleyecek
epidemiyolojik veriler bulunmamaktadır. POPH tanımında
öne sürülen bir başka hemodinamik ölçüm ise transpulmoner gradiyenttir (TPG). Bu parametre PVD ile koreledir ve
yüksek bir ortalama PKUB’si olan hastalarda akıma olan direnci tanımlar: TPG = ortalama PAB-ortalama PKUB. Böylece
>12 mmHg düzeyinde bir TPG, artmış PVD için önemli bir
göstergedir ve hem ortalama PAB hem de ortalama PKUB
artışında gerçek bir PVD’yi tanımlamakta önemli bir tanısal
özelliktir.20,21
Prognoz ve Klinik Seyir
POPH’ta sağ ventrikül üzerine binen yük artar, sağ ventrikül
disfonksiyonu, progresif kronik kor pulmonale ve sonunda
ölüm gelişir.1 Sağ ventrikül disfonksiyon derecesi POPH’ta
sağkalım ve mortaliteyi belirler. Robalino’nun geçmişte
kalan araştırması 1 yılda %40 gibi kötü bir sağkalım oranı
göstermiştir.23 Le Pavec sağkalım oranlarını 1, 3 ve 5 yıl için
sırasıyla %88, %75 ve %68 saptamış, idiyopatik PAH ile
karşılaştırıldığında sağkalımın daha iyi olduğunu göstermiştir.24 Robalino’nun araştırması PAH spesifik tedavi dönemi
öncesine dayanmaktaydı ve ciddi hastalığı olan %29’luk
gruba PAH spesifik tedavinin verildiği Le Pavec çalışmasına
göre sonuçlar kötüydü. Le Pavec, POPH prognozunun beklenildiği üzere kardiyak indeks ve karaciğer hastalığının şiddeti ile ilişkili olduğunu göstermiş, fakat en kötü durumdaki
(yani, Child-Pugh Sınıf C) hastalarda bile 5 yıllık sağkalım
oranının %58 olduğu anlaşılmıştır.24 PAH spesifik tedavilerin sağkalım üzerine etkisi bu araştırmacıların çok değişkenli
analizinde saptanamamıştır.24 Ancak, retrospektif bir çalışmada 5 yıllık sağkalım oranları tedavi almayan (doğal seyir),
tıbbi tedavi yapılan (PAH spesifik ilaç) veya karaciğer transplantasyonu (ve PAH spesifik ilaç alanlar) hasta alt grupları
için sırasıyla %86 (%54’ü tanıyı izleyen ilk yıl içinde ölmüştür), %55 ve %33 bulunmuştur.25
Tedavi
POPH’ta tedavi hedefi semptomatik rahatlamayı sağlamak,
yaşam kalitesi ve egzersiz kapasitesini arttırmak ve başarılı bir
karaciğer transplantasyonu girişimini kolaylaştırmaktır. İdiyopatik PAH gibi diğer PAH hastalarındaki genel tedavi yaklaşımı benzerliklerine karşın, POPH tedavisinde bazı farklılıkların
göz önünde bulundurulması gerekir. SKK ile vazodilatatör
cevap alınan idiyopatik PAH hastalarının küçük bir grubunda
kalsiyum kanal blokerleri önerilmesine karşın, kalsiyum kanal
blokerlerine cevap POPH’ta son derece enderdir.26 Bu ilaçlar
POPH’ta portal hipertansiyonu kötüleştirici mezentrik vazodilatasyona yol açabildikleri için genellikle kontrendikedir.27 Portal hipertansiyonda varislere bağlı gastrointestinal kanamada
primer ve sekonder proflaksi amacıyla beta-blokerlerin yaygın
kullanımına karşın, POPH’ta kullanılmalarıyla negatif inotropik
ve kronotropik etkilerine bağlı egzersiz kapasitesi ve pulmoner hemodinamide kötüleşmeye yol açtıkları gösterilmiştir.28
Gastrointestinal hemoraji riskinin artması nedeniyle POPH
hastalarında oral antikoagülan tedavi, idiyopatik PAH aksine
önerilmemektedir.1,2 PAH ve karaciğer sirozuna bağlı sağ kalp
yetmezliği gelişen hastalarda furosemid ve spironolakton gibi
diüretikler semptomatik rahatlama sağlayabilir, volüm artışı
ve sıvı tutuluşu olan POPH hastalarında da yeri olabilir. Ancak,
diüretiklerin sağ ventrikül ön yükünü azaltarak kardiyak debiyi
azaltabilmesi, böbrek yetmezliği ve sistemik hipoperfüzyonu
kolaylaştırabilmesi nedeniyle hastalarin yakından izlenmesi
gerekir. Hafif-orta derecede hipoksemi POPH’ta sık görülür.
Hipoksemi pulmoner vazokonstrüksiyonu arttırabileceği için,
arteriyel oksijen basıncı <60 mmHg düzeyine geldiği zaman
oksijen tedavisi düşünülmelidir.
PAH spesifik tedaviler
Geçtiğimiz yirmi yılda, PAH’ta vazodilatasyona yol açan
ve antiproliferatif özellikleri olan ilaçların geliştirilmesinde
önemli gelişmeler sağlanmıştır. Prostasiklin analogları (PA
lar), endotelin reseptör antagonistleri (ETA lar) ve fosfodiesteraz-5 inhibitörleri PAH hastalarının doğal seyrini değiştirmiştir. Ancak, verilerin çoğu idiyopatik PAH ve bağ dokusu
hastalıkları ile ilişkili PH hasta alt gruplarına dayanır, çünkü
POPH hastaları erken dönemlerdeki randomize klinik çalışmalara alınmamıştır. Daha sonraki dönemlerde PAH spesifik tedaviler POPH hastalarına uygulanmış ve etkinlikleri
bazı olgu serilerinde bildirilmiştir, fakat genel etkinliğine ilişkin veriler henüz yetersizdir.
İntravenöz bir PA olan epoprostenol, POPH hastalarında en
iyi incelenen ilaç olmasının yanı sıra, PAH hastalarında sağkalıma katkısı olduğu kanıtlanan tek ilaçtır.29 Epoprostenol
uygulaması kolay bir tedavi değildir, santral venöz kateter
ile verilir, uzman bir hemşire tarafından devamlı bakım ve
izlem gerektirir, sürekli intravenöz uygulama gerekir, yaşamı
tehdit eden komplikasyonlara yol açabilir. Komplikasyonlar
arasında, pompanın arızalanması durumunda oluşan pulmoner vazokonstrüksiyon (rebound) riski de vardır. Epoprostenolün akut ve uzun dönemde pulmoner hemodinamilerde
ve kardiyak debide iyileşme sağladığı gösterilmiştir.29,30
POPH tedavisinde diğer PA’lar da kullanılmıştır. İntravenöz
iloprost, ciddi POPH’lu bir hastanın 12 aylık izlem süresi boyunca pulmoner hemodinamilerde anlamlı düzelme sağlamıştır.31 Şiddetli POPH’lu bir başka hasta sürekli intravenöz
iloprost tedavisi ile karaciğer transplantasyonu için başarıyla
hazırlanmış ve iki yıllık izlemin sonunda PAH görülmemiştir.32 Yakın dönemlerde, Melgosa inhale iloprost alan POPH
hastalarında 12 aylık bir dönemde gerek akut gerek sürekli
hemodinamik ve klinik iyileşme tanımlamıştır.33 Genel olarak, PA’lar iyi tolere edilir, “flushing”, baş ağrısı ve öksürük
gibi ciddi olmayan yan etkileri bulunmaktadır.
5
POPH’ta ET-1 düzeylerinin arttığı bilinmektedir, bu nedenle
POPH tedavisinde oral ERA kullanılması gündeme gelmiştir.
Dual nonselektif bir ERA olan bosentan oral yolla kullanılma
avantajına sahiptir. Hoeper Child-Pugh sınıf A sirozlu 11 hastada bosentanın iyi tolere edildiğini, ilaca bağlı bir karaciğer
hasarı görülmediğini, hemodinamide olduğu kadar semptomlarda ve egzersiz kapasitesinde de bir iyileşme olduğunu gözlemiştir.34 Bir diğer ERA olan, selektif ETA reseptör
antagonisti ambrisentan ile ilişkili sonuçlar son zamanlarda
13 POPH hastasında tanımlanmıştır.35 Önemli ölçüde hemodinamik düzelme bildirilmiştir, ancak klinik açıdan ciddi karaciğer toksisite riski de gösterilmiştir.
Oral fosfodiesteraz inhibitörü olan; PAH tedavisi için onaylı
sildenafil ve tadalafil diğer tedavi seçeneğidir. Reichenberger
orta ila şiddetli düzeyde POPH yaşayan 14 hastayı 12 aya varan süreyle incelemiştir.36 Sildenafil pulmoner hemodinamide
ilk üç ay için tedavi yararı sağlamış, ancak bu durum 12 aydan
sonra sürdürülememiştir. Buna karşılık, egzersiz kapasitesi
ve fonksiyonel sınıfta iyileşme devamlılığı elde edilmiştir. Şiddetli POPH varlığında sildenafilin monoterapi olarak yetersiz
kalması durumunda vazodilatasyon ve antiproliferatif mekanizmaları güçlendirmek için diğer PAH spesifik ilaç grupları ile
birlikte kullanılmasının yarar sağlanabilmesi olasıdır.37
Karaciğer transplantasyonu
POPH’ta karaciğer transplantasyonu altta yatan portal hipertansiyon ve karaciğer hastalığının tedavisi için yapılır. POPH,
karaciğer transplantasyonu olan hastalarda kardiyopulmoner
morbidite ve mortaliteye yol açan fulminan sağ ventrikül
yetmezliği için yüksek bir risk oluşturmaktadır.1,38 Ortalama
PAB>35 mmHg ve/veya PVD>250 dyn.s.cm-5 yaklaşık %50
karaciğer transplantasyon mortalite riski taşır.39 Ortalama
PAB>35–50 mmHg ve PVD<250 dyn.s.cm-5 düzeyine sahip hastalarda post-transplantasyon sonuçları kabul edilebilir
sınırlardadır (dikkat edilmesi gereken nokta, bu çalışmada
POPH tanımı için 240 dyn.s.cm-5 yerine 120 kullanılmıştır). Deneyimlere göre, ortalama PAB≥50 mmHg ve/veya
PVD>250 dyn.s.cm-5 karaciğer transplantasyonu için bir kontraendikasyon sayılmalıdır. Kardiyopulmoner hemodinamide
düzelme sağlayan PAH spesifik tedavilerin transplantasyon
sonrası ortalama PAB<35 mmHg ve PVD<250 dyn.s.cm-5
değerlerine nasıl bir etkisi olduğuna ilişkin bilgilerimiz halen
oluşma aşamasındadır. Tedavi ile ortalama PAB ve PVD değerleri bu düzeylere gelen hastalar, karaciğer transplantasyonu için potansiyel aday sayılmalıdır.
ABD’de güncel karaciğer nakil politikaları, başlangıçta
PAB>35 mmHg olan ve PAH spesifik tedavi ile olumlu profili
devam ettiren (yani ortalama PAB<35 mmHg ve PVD<400
dyn.s.cm-5), tatmin edici bir sağ ventrikül fonksiyonu sürdürebilen hastalar için MELD puan arttırımı yapılmasına
izin vermektedir. Bu politika, bu özelliklere sahip POPH
hastalarında sağkalım olasılığının tüm karaciğer transplantasyon hastaları ile karşılaştırıldığında daha kötü olmaması
nedeniyle, karaciğer transplantasyon sürecini kesin kontrendikasyonlar ortaya çıkmadan hızlandırmak amacıyla
oluşturulmuştur.40 Eğer farmakolojik tedaviye alınan cevapla
ciddi POPH’lu bir hastada karaciğer transplantasyonu uygulamasına karar verilirse, sağ ventrikül yetmezliğini izlemek
amacıyla transözofajiyal ekokardiyografi, reperfüzyon sonrasında sağ ventrikül aşırı yüklenmesini engellemek amacıyla
veno-venöz by-pass ve ortalama PAB ve PVD’yi düşürmek
amacıyla inhale NO tedavisi veya fulminan sağ ventrikül yetmezliği riskini minimize etmek için inhale epoprostenol intraoperatif stratejiler olarak düşünülebilir. İdeal olarak POPH
hastaları, perioperatif POPH tedavisinde deneyimli disiplinlerarası bir ekip (anesteziyolog, kardiyolog, pulmonolog ve
hepatolog) ile karaciğer transplantasyonu referans merkezlerinde tedavi edilmelidir. Karaciğer transplantasyonu sonrasında POPH’da iyileşme görülüp görülmediği tartışmalıdır.
Erken sonuçlar, transplantasyon sonrası POPH iyileşmesinin PH’nın artan kardiyak debiye sekonder olduğu (artmış
ortalama PAB, fakat PVD<240 dyn.s.cm-5) hastalarla sınırlı
olduğu yönündedir. Farklı transplantasyon merkezlerden
gelen veriler günümüzde POPH hastalarında transplantasyon sonrası iyileşmeye işaret etmektedir, bunlardan bazıları
karaciğer transplantasyonunu izleyen birkaç ay içerisinde
PAH spesifik tedaviyi kesebilmişlerdir (karaciğer transplantasyonu sonrasındaki ilk aylarda sağkalabilenlerin yaklaşık
%50 kadarı).25,41 Cesaretlendirici bu sonuçlara rağmen, verilerin transplantasyon veri tabanlarından veya olgu serilerinden retrospektif analizlerle elde edilmiş olması dolayısıyla,
halen iyileşme saptanan hastaların oranı açıkça belli değildir
ve bu hastaların daha iyi seçilebilmesi için prediktörler bilinmemektedir. Transplantasyon sonrasında POPH’un kötüleştiğini gösteren sonuçların da dikkate alınması gerekir.42
Günümüzdeki bilgilerle, karaciğer transplantasyonu POPH
için bir tedavi yöntemi olarak görülmemeli ve PAH spesifik
tedavilere transplantasyon sonrası erken dönemlerde de
devam edilmelidir. Etkili tedavinin sürdürülmesini sağlamak
ve PAH spesifik ilaçların kesilebileceği hastaları belirlemek
için periyodik hemodinamik izlem yapılması zorunludur.
Kaynaklar
1.
Porres-Aguilar M, et al. Portopulmonary hypertension: state of the art.
Ann Hepatol. 2008;7:321–330.
2.
Golbin JM, Krowka MJ. Portopulmonary hypertension. Clin Chest Med.
2007;28:203–218.
3.
Savale L, et al. Current management approaches to portopulmonary
hypertension. Int J Clin Pract Suppl. 2011;169:11–18.
4.
Porres-Aguilar M. Emphasizing the importance of the clinical classification for pulmonary hypertension. Ann Hepatol. 2009;8:267–268.
5.
McDonnell PJ, et al. Primary pulmonary hypertension and irrhosis: are
they related? Am Rev Respir Dis. 1983;127:437–441.
6
Portopulmoner Hipertansiyon
6.
Kawut SM, et al. Clinical risk factors for portopulmonary hypertension. Hepatology. 2008;48:196–203.
7.
Ramsay MA, et al. Severe pulmonary hypertension in liver transplant candidates. Liver Transpl Surg. 1997;3:494–500.
8.
Krowka MJ, et al. Portopulmonary hypertension: results from a 10year screening algorithm. Hepatology. 2006;44:1502–1510.
9.
Benza RL, et al. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension: insights from the registry to evaluate early and long-term
pulmonary arterial hypertension disease management (REVEAL).
Circulation. 2010;122:164–172.
10. Farber HW, Loscalzo J. Pulmonary arterial hypertension. N Engl J
Med. 2004;351:1655–1665.
11. Benjaminov FS, et al. Portopulmonary hypertension in decompensated cirrhosis with refractory ascites. Gut. 2003;52:1355–1362.
12. Neuhofer W, et al. Endothelin and endothelin receptor antagonism in portopulmonary hypertension. Eur J Clin Invest. 2006;36:
Suppl.3,54–61.
13. Kereveur A, et al. High plasma serotonin levels in primary pulmonary hypertension. Effect of long-term epoprostenol (prostacyclin)
therapy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2233–2239.
14. Tuder RM, et al. Prostacyclin synthase expression is decreased in
lungs from patients with severe pulmonary hypertension. Am J
Respir Crit Care Med. 1999;159:1925–1932.
15. Huffmyer JL, Nemergut EC. Respiratory dysfunction and pulmonary disease in cirrhosis and other hepatic disorders. Respir Care.
2007;52:1030–1036.
16. Galie N, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment
of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology
(ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the
International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur
Heart J. 2009;30:2493–2537.
17. Murray KF, Carithers RL. AASLD practice guidelines: evaluation of
the patient for liver transplantation. Hepatology. 2005;41:1407–
1432.
18. Kim WR, et al. Accuracy of Doppler echocardiography in the assessment of pulmonary hypertension in liver transplant candidates.
Liver Transpl. 2000;6:453–458.
19. Colle IO, et al. Diagnosis of portopulmonary hypertension in candidates for liver transplantation: a prospective study. Hepatology.
2003;37:401–409.
20. Krowka MJ. Portopulmonary hypertension: diagnostic advances
and caveats. Liver Transpl. 2003;9:1336–1337.
21. Rodriguez-Roisin R, et al. Pulmonary–Hepatic vascular Disorders
(PHD). Eur Respir J. 2004;24:861–880.
22. Swanson KL, Krowka MJ. Screen for portopulmonary hypertension, especially in liver transplant candidates. Cleve Clin J Med.
2008;75:121–136.
23. Robalino BD, Moodey DS. Association between primary pulmonary
hypertension and portal hypertension: analysis of its pathophysiology and clinical, laboratory, and hemodynamic manifestations. J
Am Coll Cardiol. 1991;17:492–498.
24. Le Pavec J, Souza R, Herve P, et al. Portopulmonary hypertension: survival and prognostic factors. Am J Respir Crit Care Med.
2008;178:637–643.
25. Swanson K, et al. Survival in portopulmonary hypertension: Mayo Clinic experience categorized by treatment subgroups. Am J Transplant.
2008;8:2445–2453.
26. Montani D, et al. Long-term response to calcium channel blockers
in non-idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J.
2010;31:1898–1907.
27. Ota K, et al. Effects of nifedipine on hepatic venous pressure gradient and portal vein blood flow in patients with cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol. 1995;10:198–204.
28. Provencher S, et al. Deleterious effects of betablockers on exercise
capacity and hemodynamics in patients with portopulmonary hypertension. Gastroenterology. 2006;130:120–126.
29. Krowka MJ, al. Improvement in pulmonary hemodynamics during
intravenous epoprostenol (prostacyclin): a study of 15 patients with
moderate to severe portopulmonary hypertension. Hepatology.
1999;30:641–648.
30. Fix OK, et al. Long-term follow-up of portopulmonary hypertension:
effect of treatment with epoprostenol. Liver Transpl. 2007;13:875–
885.
31. Halank M, et al. Inhaled iloprost for patients with portopulmonary
hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2003;A277.
32. Minder S, et al. Intravenous iloprost bridging to orthotopic liver
transplantation in portopulmonary hypertension. Eur Respir J.
2004;24:703–707.
33. Melgosa MT, et al. Acute and long-term effects of inhaled iloprost in
portopulmonary hypertension. Liver Transpl. 2010;16:348–356.
34. Hoeper MM, Halank M, Marx C, et al. Bosentan therapy for portopulmonary hypertension. Eur Respir J. 2005;25:502–508.
35. Cartin-Ceba R, et al. Safety and efficacy of ambrisentan for the treatment of portopulmonary hypertension.Chest 2011;39:109–114.
36. Reichenberger F, Voswinckel R, Steveling E, et al. Sildenafil treatment
for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2006;28:563–567.
37. Krowka MJ, Swanson KL. How should we treat portopulmonary
hypertension? Eur Respir J. 2006;28:466–467.
38. Krowka MJ, et al. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary
hypertension: a report of the multicenter liver transplant database.
Liver Transpl. 2004;10:174–182.
39. Krowka MJ, et al. Pulmonary hemodynamics and perioperative
cardiopulmonary-related mortality in patients with portopulmonary
hypertension undergoing liver transplantation. Liver Transplant.
2000;6:443–450.
40. Krowka MJ, et al. Model for end-stage pulmonary disease (MELD)
exception in for portopulmonary hypertension. Liver Transpl.
2006;12:Suppl. 3,S114–S116.
41. Bandara M, et al. Successful outcomes following living donor liver transplantation for portopulmonary hypertension. Liver Transpl.
2010;16:983–989.
42. Rafanan AL, et al. Progressive portopulmonary hypertension after liver
tranplasntation treated with epoprostenol. Chest. 2000;118:1497–1500.
7
Solunum Yolu
Tıkanıklığına Bağlı
Pulmoner Hipertansiyon
Dr. Rana Olguntürk
Dr. Olgu Hallıoğlu
Solunum yolu tıkanıklığına bağlı pulmoner hipertansiyon
2008 yılında yayınlanan Dana Point sınıflamasında akciğer
hastalıklarına ve/veya hipoksiye bağlı pulmoner hipertansiyonun alt grubunda yer almaktadır (Tablo 1).
Tablo 1. Güncelleştirilmiş klinik pulmoner
hipertansiyon (PAH) sınıflandırması (Dana Point, 2008)
1. Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH)
1´.Pulmoner venooklüzif hastalık ve/veya pulmoner
kapiller hemanjiyomatoz
2. Sol kalp hastalığına bağlı pulmoner hipertansiyon
3. Akciğer hastalıklarına ve/veya hipoksiye bağlı
pulmoner hipertansiyon
3.1. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı
3.2. İnterstisyel akciğer hastalığı
3.3. Karma restriktif ve obstrüktif yapıda diğer pulmoner hastalıklar
Üst Hava Yolu Tıkanıklıkları
Özellikle çocuklarda üst hava yolu çok az anlaşılmış bir konudur. Burun kanatları veya dişlerden trakeaya kadar olan
bölgeyi içerir. Bebek ve çocuklarda kronik üst hava yolu
obstrüksiyonu ile pulmoner hipertansiyon ve sağ ventrikül
disfonksiyonu 1960’lardan bu yana uzun zamandır bilinen
bir konudur. Pulmoner hipertansiyon bu çocuklarda kalp
yetersizliği ve kor pulmonale gibi ciddi sonuçların başlangıcıdır. En yaygın görülen etyoloji ise adenoid veya tonsillerde
hipertrofidir. Çalışmalarda adenotonsiller hipertrofili çocukların %3.3’ünde pulmoner hipertansiyon olduğu bildirilmiştir.
Ameliyat sonrası bu hastalarda pulmoner hipertansiyonun
gerilediği de gösterilmiştir.
Üst solunum yolu tıkanıklığı anatomik veya fonksiyonel bozukluk veya her iki problemin birlikte görülmesi ile gelişebilir.
En sık karşılaşılan sorunlar şunlardır:
• Anormal üst solunum yolu anatomisi veya fonksiyonu
• Adenotonsiller hipertrofi
3.4. Uykuda solunum bozuklukları
• Obstrüktif uyku apnesi sendromu
3.5. Alveoler hipoventilasyon bozuklukları
• Pierre Robin sendromu
3.6. Kronik olarak yüksek irtifaya maruz kalmak
• Subglottik darlık
3.7. Gelişimsel anormallikler
• Koanal atrezi
4. Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon
• Kraniyofasiyal bozukluklar: Apert ve Crouzon sendromu vb.
5. Mekanizmaları belirsiz ve/veya çok faktörlü PH
• Konjenital veya sonradan gelişen nöromüsküler bozukluklar
PAH = Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon
• Hipoksik iskemik ensefalopati, hipotoni
Obstrüktif Uyku Apnesi Sendromu
Solunum yolu tıkanıklıklarına bağlı pulmoner hipertansiyon
nedenleri arasında öncelikle aşağıdaki üç grup hastalık akla
gelmelidir. Bunlar:
1. Ekstrinsik nedenler
• Üst hava yolu tıkanıklıkları- adenotonsiller hipertrofi,
konjenital anomaliler
• Nöromüsküler-kas distrofileri
• Toraks deformiteleri
2. Parankimal Akciğer hastalıkları
• KOAH-Kistik fibrozis, bronşektazi
• Restriktif akciğer hastalığı- interstisyel akciğer hastalığı
• Yenidoğanın akciğer hastalığı (bronkopulmoner
displazi), pulmoner hipoplazi
3. Diğerleri
• Yüksek irtifada kalma
• Santral hipoventilasyon
Uykuda üst hava yolunun kısmen veya tamamen tıkanması
sonucu solunumun durması veya yavaşlaması ile hipoventilasyon gelişmesidir. Santral veya obstrüktif tipte olabileceği
gibi genellikle ikisinin birlikte görülmesi daha sık karşılaşılan
bir durumdur.
Obstrüktif uyku apnede aralıklı hava yolu tıkanıklığı, hipoksemi ve hiperkarbi eşlik eder. Hipoksik pulmoner vazokonstrüksiyon, sağ ventrikülde dilatasyon, hipertrofi ve pulmoner vasküler yatakta remodelling (yeniden yapılanma)
ile pulmoner hipertansiyon gelişir. Pulmoner hipertansiyon
gelişimi değişik kaynaklarda %17 ile %53 arasında bildirilmiştir. Bu çelişkili sonuçlar, yapılan çalışmaların azlığı ve genellikle bu hastalarda genetik bozuklukların da olaya eşlik
etmesi ile açıklanmaktadır.
Kronik Üst Hava Yolu Tıkanıklıklarında Pulmoner
Hipertansiyon Gelişim Mekanizması:
Kronik üst hava yolu daralmasına bağlı pulmoner hipertansiyonun etyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır. Hipoksemi ve
kanda karbondioksit artışı pulmoner vazokonstriksiyonun en
8
Solunum Yolu Tıkanıklığına Bağlı Pulmoner
Hipertansiyon
önemli belirleyicileridir. Burun tamponuna bağlı burun tıkanıklıklarında oksijen saturasyonunun azaldığı ve karbondioksitin arttığı bildirilmiştir. Hipoksemi, hiperkarbi ve asidoz varlığında öncelikle akut pulmoner vazokonstriksiyon
oluşmaktadır. Kronik vazokonstriksiyona yanıt olarak ise
pulmoner damar yatağında orta ve küçük arteriollerin kas
tabakasında hipertrofi gelişmektedir. Bu hastalarda öne
sürülen ikinci bir mekanizma ise hipoksemi ve hiperkarbi
ile ilişkili sempatik tonus artışıdır. Sempatik sistem uyarılması ile hem sistemik hem de pulmoner damar direnci
artmakta ve sonuç olarak sağ ventrikül hipertrofisi ve pulmoner hipertansiyon gelişmektedir (Şekil 1).
Şekil 1. Kronik üst hava yolu obstrüksiyonunda
pulmoner hipertansiyon gelişimi
Hipoksemi
Hiperkarbi
Pulmoner
vazokonstriksiyon
Arteriollerin kas
tabakasında
hipertrofi
Yenidoğanın akciğer hastalığı olan bronkopulmoner displazi <33 hafta doğan bebeklerde %12 oranında görülmektedir. Hem alveollerin yapısı hem de damarlanma bozuktur. Bu hastalardaki pulmoner hipertansiyon sıklığı tam
olarak bilinmemektedir. Evde oksijen ihtiyacı olan hastalar
mutlaka ekokardiyografik olarak yakın izlemde olmalıdırlar. Ağır pulmoner hipertansiyon bulguları varsa oksijen
desteğinin yanı sıra epoprostenol, inhale nitrik oksit (NO),
bosentan ve sildenafil gibi ek tedaviler düşünülebilir.
Nöromüsküler Hastalıklar
Sempatik
tonus ↑
SVR ↑
İnterstisyel akciğer hastalığı, çocuklarda genellikle karmaşık ve zor tanı alan bir hastalık grubudur. Sistemik lupus
eritematozus gibi sistemik bir hastalığın parçası da olabilmektedir. Bu hastalarda interstisyel fibrozis ön plandadır
ve oksijen difüzyonu bozuktur. Ağır pulmoner hipertansiyon varlığında ise siyanoz ve dispne de olaya eşlik edebilir. Hastaların yaklaşık yarısında pulmoner hipertansiyon
gelişebilmektedir. İnterstisyel akciğer hastalıklarında normale yakın bir akciğer grafisi ile birlikte ağır hipoksemi ve
pulmoner hipertansiyon olabilir. Tedavide oksijen, steroid
ve immün sistemi baskılayıcı ilaçlar yer almaktadır.
PVR ↑
Venöz dönüş ↑
Pulmoner kan
akımı ↑
SVR: Sistemik damar direnci, PVR: Pulmoner damar direnci,
RVH: Sağ ventrikül hipertrofisi, PH: Pulmoner hipertansiyon
Parankimal Akciğer Hastalıkları
Kistik fibrozis çocuklarda pulmoner hipertansiyon gelişen
parankimal akciğer hastalıklarının başında yer almaktadır. Bu
hastalarda kronik alveolar hipoksi, ventilasyon/perfüzyon bozukluğu, inflamasyon, atelektazi ve fibrozis sonucunda sağ
kalp yetersizliği ve pulmoner hipertansiyon gelişmektedir.
Kistik fibrozisli hastalarda pulmoner hipertansiyon tanısı zor
olduğu için birkaç ekokardiyografik parametrenin kullanıldığı (Sağ ventrikül dilatasyonu, hipertrofisi, pulmoner arter
basıncı ve sol ventrikül disfonksiyonu vb.) bazı skorlamalar
önerilmektedir. Doku Doppler ile de sağ ventrikül fonksiyonları günümüzde daha iyi değerlendirilebilmektedir. Kistik
fibrozis tedavisinde özellikle oksijen tedavisi ve destek tedavileri önerilmektedir.
Duchenne müsküler distrofi, diğer miyopatiler ve ağır
serebral palsi nöromüsküler hastalıklar grubunda yer almaktadır. Bu hastalarda genellikle hem obstrüktif hem de
santral hipoksemi mevcuttur ve bu hastalarda da pulmoner hipertansiyon gelişmektedir.
Hipoksemik Pulmoner Hipertansiyon Gelişim
Patofizyolojisi
Pulmoner hipertansiyon gelişim mekanizmaları karmaşıktır. Ancak, hipertansiyon gelişimi üç temel patolojik mekanizma üzerinden yürür. Bunlar:
1. Hipoksemiye ikincil pulmoner vazokonstriksiyon,
2.Pulmoner damar yatağında proliferasyon ve yeniden
yapılanma,
3.Pulmoner yatağın ilerleyici daralmasıdır.
Pulmoner damar endoteli, hem vazodilatör hem de vazokonstriktör birçok aktif mediatörün kaynağıdır ve dolayısı ile bunlar
da vazomotor tonus ve vasküler yatağın yeniden yapılanmasında önemli rol alırlar. NO ve endotelin-1 pulmoner hipertansiyon patofizyolojisinde yer alan mediatörlerdir. Hipoksemide
vazodilatör görevi olan NO salınımı bozulur. Araşidonik asit
yolağında görevli tromboksan A2 (vazokonstrüktör) ve kısa
etkili vazodilatör olan prostosiklin arasındaki dengede de bozulma görülür. Yine endotel hasarı ile koagülasyon artışı ve
tromboz da görülebilir. Sonuç olarak arteriollerde kalınlaşma,
daralma ve ilerleyici pulmoner hipertansiyon gelişir (Şekil 1)
9
Şekil 2. Hipoksi ve pulmoner hipertansiyon gelişimi
• Trombosit fonksiyon
bozukluğu /
tromboz
Endotel
disfonksiyonu
Pulmoner
vasküler
yatakta
bozulma
• Vazodil / Vazoknstr.
Dengesizlik
NO/TXA2 endotelin
Pulmoner
vazokonstriksiyon
Kaynaklar
1.
Naiboglu B, et al. Effect of upper airway obstruction on pulmonary arterial pressure in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2008;72:1425-9.
2.
Roy R, Couriel JM. Secondary pulmonary hypertension. Paediatr Respir
Rev. 2006;7:36-44.
3.
Gopalakrishnan P, Tak T. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease. Cardiol Rev. 2011;19:279-90.
4.
Tatlipinar A, et al. The effects of obstructive sleep apnea syndrome due
to adenotonsillar hypertrophy on the cardiovascular system in children.
Turk J Pediatr. 2011;53:359-63.
5.
Galiè N, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of
Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC)
and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J.
2009;30:2493-537.
6.
McLaughlin VV, et al. ACCF/AHA 2009 expert consensus document
on pulmonary hypertension. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and
the American Heart Association Developed in Collaboration With the
American College of Chest Physicians; American Thoracic Society,
Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association. J Am Coll Cardiol.
2009;53:1573-619.
7.
Somers VK, et al. Sleep apnea and cardiovascular disease. An American
Heart Association/American College of Cardiology Foundation Scientific Statement From the American Heart Association Council for High
Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council
on Clinical Cardiology, Stroke Council, and Council on Cardiovascular
Nursing In Collaboration With the National Heart, Lung, and Blood Institute National Center on Sleep Disorders Research (National Institutes
of Health). J Am Coll Cardiol. 2008;52:686-717.
8.
Rastogi D, et al. Lower airway obstruction, bronchial hyperresponsiveness, and primary pulmonary hypertension in children. Pediatr Pulmonol. 2004;37:50-5.
9.
Chan J, et al. Obstructive sleep apnea in children. Am Fam Physician.
2004;69:1147-54.
PH
Vasküler
düz kas
artışı
• Büyüme faktörü
(VEGF) / sitokin
imbalansı
Arteriollerde
akım azalması /
Remodelling
• Anti-proliferatif
/ Proliferatif
denge bozukluğu
Hipoksinin pulmoner arter düz kasında potasyum kanallarını inhibe ettiği ve kalsiyum kanallarını aktive ettiği
gösterilmiştir. Sitoplazmik kalsiyum düzeylerinin artışı da
kontraksiyonla sonuçlanmaktadır. Hipoksinin bu kalsiyum
artışı ile birlikte hem hücre proliferasyonunun arttığı hem
de rho kinazın aktive olarak vazokonstiksiyon geliştiği düşünülmektedir. Hatta, pulmoner hipertansiyon tedavisinde potasyum kanal açıcılar ve rho kinaz inhibitörleri üzerine yeni çalışmalar yapılmaktadır.
Sonuç olarak, solunum yolu obstrüksiyonlarına bağlı pulmoner hipertansiyon tanısında, altın standart olan sağ
kalp kateterizasyonu invaziv olması nedeniyle önerilmemektedir. Ekokardiyografik ölçümler pulmoner hipertansiyon tanısında daha yaygın olarak kullanılmaktadır. Adenoid ve tonsil hipertrofisi çocukluk çağında çok sık rastlanan
bir hastalık olduğu için bu hastalarda pulmoner hipertansiyon açısından ekokardiyografi yapılmalı mıdır? sorusu
önemlidir. Bu konuda yapılan sınırlı sayıdaki çalışmalarda
adenotonsiller hipertrofili çocuklarda hipertansiyon sıklığının beklenenden fazla ve yakınmalardan bağımsız olduğu
gösterilmiş ve bu hastalarda zorunlu olmasa da ekokardiyografi yapılmasında yarar olduğu bildirilmiştir.
Kistik fibrozis, miyopati, ağır göğüs deformiteleri, uyku
apneleri, interstisyel akciğer hastalığı varsa pulmoner hipertansiyon açısından dikkatli olunmalıdır. En önemlisi de
kronik hipoksinin tanınması ve tedavisi sekonder pulmoner hipertansiyon gelişimini önlediğinden bu hastaların
tedavisinde hipokseminin düzeltilmesi ve oksijen tedavisi
esastır, sonuç alınamadığı durumlarda ise diğer ilaç tedavileri düşünülmelidir.
10. Morrell ED, et al. Therapeutic concepts for hypoxic pulmonary vasoconstriction involving ion regulation and the smooth muscle contractile
apparatus. J Mol Cell Cardiol. 2006;40:751-60.
11. Miman MC, et al. Doppler echocardiography in adenotonsillar hypertrophy. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2000;54:21-6.
12. Wilkinson AR, et al. Electrocardiographic signs of pulmonary hypertension in children who snore. Br Med J (Clin Res Ed). 1981;282:1579-81.
10
Antifosfolipid
Sendromu ve Pulmoner
Hipertansiyon
Dr. Murat İnanç
Antifosfolipid sendromu (AFS), tekrarlayan tromboz ve/veya
fetus kayıplarına yol açabilen sistemik otoimmün bir hastalıktır. AFS’nin serolojik bulgusu antifosfolipid antikorların
(aFLA) varlığıdır. aFLA fosfolipidlere veya protein-fosfolipid
komplekslerine karşı gelişen heterojen bir otoantikor ailesidir.
aFLA, ELISA (anti-kardiyolipin, anti-β2 glikoprotein I) ile veya
fosfolipide bağımlı fonksiyonel bir pıhtılaşma testi olan lupus
antikoagülan (LAK) testiyle tayin edilebilirler.1 AFS bulguları ilk olarak sistemik lupus eritematozuslu (SLE) hastalarda
saptanmış, daha sonra başka bir otoimmün hastalığa eşlik
etmeden de bu sendromun gelişebileceği anlaşılmıştır (“primer AFS”).2 AFS, edinsel trombofilinin en sık nedeni olarak
kabul edilmektedir. Toplumda görülen derin ven trombozlarının %15-20’sinin, 50 yaş altında görülen inmelerin üçte birinin ve tekrarlayan fetus kayıplarının %10-15’inin AFS ile ilişkili
olduğu ileri sürülmektedir.1 Klinik çalışmalara yardımcı olması
amacıyla AFS sınıflandırma kriterleri geliştirilmiş ve güncellenmiştir (Tablo 1). Güncellenen kriterlerde fetus kayıplarına
ek olarak ciddi preeklampsi, eklampsi ve plasenta yetersizliğine bağlı prematüre doğum gibi ek obstetrik problemlerin
de yer aldığı dikkati çekmektedir.3
Tablo 1. Preliminer antifosfolipid sendromu
sınıflandırma kriterleri (bir klinik ve bir laboratuvar
kriteri taşıyan hastalar AFS olarak sınıflandırılır)
Klinik kriterler
Tromboz:
• Bir veya birden fazla arter, ven ya da küçük damarda
kanıtlanmış tromboz
Gebelik morbiditesi:
• Bir veya daha fazla en az 10 haftalık morfolojik olarak
normal fetusun açıklanamayan ölümü veya
• Bir veya daha fazla 34 haftadan önce ciddi preeklampsi
veya eklampsiye bağlı, ya da plasenta yetersizliği
saptanan prematüre doğum veya
• 10 haftalıktan önce 3 veya daha fazla ardışık spontan
düşük (hormonal, anatomik ve kromozal nedenlere
bağlı olmayan)
Laboratuvar kriterleri
• Plazmada LAK saptanması (kılavuzlara uygun
metodlarla)
• IgG veya IgM antikardiyolipin antikorların (orta/yüksek
titrede) pozitif bulunması (ELISA)
• IgG veya IgM anti-β2 glikoprotein I antikorlarının (orta/
yüksek titrede) pozitif bulunması (ELISA)
Laboratuvar bulguları 12 hafta ara ile en az iki kez pozitif
bulunmalıdır.
AFS’li hastalarda akciğerle ilgili tutulum vasküler yapıları veya
parankimi etkileyebilir. En sık görülen patolojiler pulmoner
tromboemboli ve pulmoner hipertansiyondur (PH). Daha
nadir olarak akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), kapillaritis zemininde diffüz alveolar hemoraji gelişen olgular ve
alveolit bildirilmiştir.4 aFLA pozitif olan hastalarda akciğer parankim patolojisine bağlı olmadan PH gelişimi ilk kez SLE’li
hastalarda dikkati çekmiştir.5 SLE’li hastalarda PH aFLA pozitifliği olan hastalarda sıktır ve mortalitesi yüksektir.6 Başka
bir otoimmün hastalığın eşlik etmediği primer AFS’li hastalarda da PH gelişimi bildirilmiştir. aFLA pozitif bulunan hastalarda pulmoner tromboemboli görülebilir ve bu durum akut
dönemde klinik seyir olarak aFLA negatif hastalarla benzer
özellikler gösterir. Pulmoner emboli AFS’nin ilk klinik bulgusu
olabilir. AFS’li hastaların yaklaşık %40’ında pulmoner emboli
görüldüğü ve bunların yarısından fazlasında ekstremitelerde
derin ven trombozu ile birlikte olduğu ileri sürülmektedir.4
Buna karşın Avrupa’nın çeşitli ülkelerinden merkezlerde AFS
tanısı ile izlenen 1000 hastanın 5 yıllık izleme süresi sonundaki analizinde hastaların %14’ünde pulmoner emboli, %2’sinde ise PH saptanmıştır.7 Tekrarlayan pulmoner embolilerin
AFS’de PH’nin en sık nedeni olduğu düşünülmektedir ve kronik tromboembolik PH (KTEPH) olgularında aFLA pozitifliği
oranı %10-20 olarak bildirilmektedir.8 aFLA pozitif bulunması
kronik tromboembolik PH için bir risk faktörü olarak kabul
edilmektedir.9 AFS seyrinde majör pulmoner arter trombozu
ve ana pulmoner arter trombozu olan hastalar bildirilmiştir.
Bu hastaların bir bölümünde tedavi olarak tromboendarterektomi uygulanmış ve bazılarında başarılı olmuştur.9,10 Bir çalışmada pulmoner tromboendarterektomi yapılan ve yüksek
titrede aFLA pozitifliği olan hastaların sonuçlarının diğerlerinden mortalite açısından farklı olmadığı ancak geçici nörolojik
problemlerde artış olduğu gözlenmiştir.11
AFS’li hastaların bir bölümünde kronik tromboemboli ile
açıklanamayan PH gelişimi olduğu ileri sürülmektedir.8 Kronik tromboemboli ile açıklanamayan PH olgularında aFLA’nın
endotel üzerindeki etkilerinin yol açtığı damarsal yeniden
modellemenin etkili olduğu ileri sürülmüştür. aFLA ile ilişkili
PH olgularında da endotelin-1’in rolü olduğunu düşündüren
bir çalışmada arter trombozu olan AFS olgularında plazma
endotelin-1 düzeyleri daha yüksek bulunmuş, ayrıca deneysel olarak monoklonal aFLA’nın endotel hücrelerinde pre-pro
endotelin-1 mRNA düzeylerini artırdığı gösterilmiştir.12 PH’ye
yol açan patolojilerden portopulmoner hipertansiyon ve pulmoner veno-oklüzif hastalık aFLA pozitifliği ile birlikte bulunabilir.13,14 AFS tanısı ile izlenen hastalarda PH ayırıcı tanısında
ciddi mitral veya aort kapak tutulumu ve bununla ilişkili sol
ventrikül disfonksiyonu ve pulmoner venöz hipertansiyon
olasılığı da dikkate alınmalıdır.4,15
AFS’nin son yıllarda daha iyi tanımlanan şiddetli ve akut bir
formu “katastrofik AFS” olarak adlandırılmaktadır. Katastro-
11
fik AFS’de aFLA pozitifliği ile birlikte birden çok organda ve/
veya sistemde fonksiyon bozukluğuna yol açan akut yaygın
tromboz ve bu tabloya eşlik eden sistemik inflamatuvar yanıt
söz konusudur. Akciğerler, hastaların %60’dan fazlasında tutulmuştur ve en sık pulmoner emboli ve ARDS gözlenmiştir.
Bu tabloya trombotik mikroanjiyopati eşlik edebilir. Katastrofik AFS, AFS olduğu bilinen ya da SLE tanısıyla izlenmekte
olan hastalarda da gelişebilir. Hastaların yarısında tetikleyici
bir infeksiyon olduğu bildirilmektedir. Bu hastalarda mortalite
oranı yüksektir, tedavide antikoagülasyona ek olarak kortikosteroid ve immünosupresif tedaviler de uygulanmaktadır.16
AFS çeşitli organları etkilemesi ve hastaların farklı uzmanlık
alanlarına başvurması nedeniyle tanısında güçlükler yaşanan
bir hastalıktır. Tanı konulamayan hastalarda tekrarlayan tromboz ve/veya obstetrik sorunların organ hasarına yol açma
olasılığı yüksektir. Özellikle 50 yaşın altında ortaya çıkan arter
(inme) ve/veya ven (derin ven trombozu, pulmoner emboli)
trombozlarında, tekrarlayan veya atipik yerleşimli trombozlarda, etyolojisi bilinmeyen mikroanjiyopati saptanan hastalarda,
açıklanamayan fetus kaybı, düşükler ya da pre-eklampsi ve
eklampside ve SLE’li hastaların başlangıç değerlendirmesinde aFL antikor pozitifliği (LAK dahil) araştırılmalıdır. SLE’de gebelik, oral kontraseptif kullanımı, cerrahi operasyonlar öncesi
veya yeni nörolojik, vasküler ya da obstetrik komplikasyonlar
geliştiğinde araştırma yenilenmelidir.17 Hastaların önemli bir
bölümünde uzun süreli ya da yaşam boyu antikoagülan tedavi (varfarin) uygulanması, obstetrik komplikasyonların önlemesi için de düşük molekül ağırlıklı heparin ve düşük doz
aspirinle tedavi gerekmektedir.17
Tablo 2. AFS ve pulmoner hipertansiyon:
önemli noktalar
• AFS edinsel bir trombofilidir, tekrarlayan arter/ven
trombozlarına ve önemli obstetrik sorunlara yol açabilir.
• 50 yaşın altında tromboz/trombotik mikroanjiyopati
gelişen hastalarda, açıklanamayan ve tekrarlayan fetus
kayıplarında, SLE’li hastalarda aFLA tayini yapılmalıdır.
AFS tanısında aFLA farklı yöntemlerle saptanabilir.
• AFS otoimmün hastalıklara (en sık SLE) eşlik edebileceği
gibi tek başına da bulunabilir (primer AFS). Aynı anda
birden fazla organ ve sistemde yaşamı tehdit eden
tutulum görülebilir (katastrofik AFS).
• AFS seyrinde veya AFS’nin ilk belirtisi olarak pulmoner
tromboemboli görülebilir.
• aFLA KTEPH için bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir.
• aFLA pozitif hastalarda KTEPH ile izah edilemeyen PH
olguları da bildirilmektedir. SLE’li hastalarda PH gelişme
riski, aFLA pozitif hastalarda yüksektir.
Kaynaklar
1.
Khamasta MA, et al. Antiphospholipid syndrome: overview of pathogenesis, diagnosis and management. Rheumatology, Editör: Hochberg M
ve ark, 5. Baskı 2011;1351-9.
2. Harris EN, et al. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus.
Lancet. 1983;26:1211-4.
3. Miyakis S, et al. International consensus statement on an update of the
classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J Thromb
Haemost. 2006;4:295-306.
4. Ford HJ, Roubey RAS. Pulmonary manifestations of the antiphospholipid syndrome. Clin Chest Med. 2010;31:537-45.
5. Asherson RA, et al. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. Br Med J. 1983;287:1024-5.
6. Çefle A, et al. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus: relationship with antiphospholipid antibodies and severe disease
outcome. Rheum Int. 2011;31:183-9.
7. Cervera R, et al. The Euro-phospholipid project:epidemiology of the antiphospholipid syndrome in Europa. Lupus. 2009;18:889-93.
8. Espinosa G, et al. The lung in the antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2002;61:195-8.
9. Kim NH, Lang IM. Risk factors for thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir Rew. 2012;21: 27-31.
10. Sayarlıoğlu M, et al. A case of antiphospholipid syndrome presenting
with pulmonary truncus and main pulmonary artery thrombosis. Rheumatol Int. 2005; 25:65-8.
11. D’Armini AM, et al. Impact of high-titre of antiphospholipid antibodies
on postoperative outcome following pulmonary endarterectomy. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2010;10:418-22.
12. Atsumi T, et al. Arterial disease and thombosis in the antiphospholipid syndrome: a pathogenic role of endothelin-1. Arthritis Rheum.
1998;41:800-7.
13. Bayraktar Y, et al. Antiphospholipid syndrome presenting as portopulmonary hypertension. J Clin Gastroenterol 2001;32:359-61.
14. Hussein A, et al. Pulmonary veno-occlusive disease antiphospholipid
antibody and pulmonry hypertension in an adolescent. Klin Pediatr.
1999;211:92-5.
15. Erdoğan D, et al. Assessment of cardiac structure and left atrial appendage functions in primary antiphospholipid syndrome. A transesophageal echocardiographic study. Stroke. 2005; 36:592-6. 74.
16. Cervera R, Espinoza C. Update on the catastrophic antiphospholipid
syndrome and CAPS registry. Semin Thromb Hemost. 2012;38:333-8.
17. Cohen D, et al. Diagnosis and management of antiphospholipid syndrome. BMJ. 2010;340:1125-32.
Pulmoner Arteriyel
Hipertansiyonda Genel
Önlemler ve Destek
Tedavi
Dr. M. Serdar Küçükoğlu
Ancak pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi sadece
PAH özgün ilaçlardan oluşmamaktadır. Bu kronik, morbidite ve mortalitesi yüksek hastalık grubunda alınacak bazı
önlemler ve destek tedavi, hastaların yaşam kalitesini yükseltebilir ve hatta ölüm oranlarını düşürebilir. Bu yazıda PAH
tedavisinde önemli yer tutan destek tedavi ve genel önlemler hakkında güncel durumu özetlemeye çalışacağım.
120 İPAH olgusu üzerinde yapılan retrospektif çalışmada Fuster ve arkadaşları çok degişkenli analiz sonrası prognozu etkileyen iki faktörden birinin pulmoner arter oksijen satürasyonu,
diğerinin de AK kullanımı olduğunu bildirmişlerdir (Şekil 2).2
Şekil 2. Antikoagülan kullanan (kesiksiz çizgi) ve
kullanmayan olguların Kaplan Meier yaşam eğrileri 2
100
90
70
20
Yanıt/Varfarin
Yanıt/Varfarin yok
75
Yanıt yok/Varfarin
50
Yanıt yok/Varfarin yok
25
0
12
24
36
Ay
48
60
(14)
(7)
10
0
100
(36)
40
Destek tedaviyi 4 başlık altında inceleyebiliriz: Antikoagülan
(AK) tedavi, diuretikler, digoksin ve oksijen kullanımı.
Şekil 1. Kalsiyum kanal blokerine cevaba ve varfarin
kullanımına göre yaşam1
(21)
50
30
PAH patogenezinde trombotik lezyonların olduğunun
bilinmesi ve otopsi çalışmalarında trombotik lezyonların
bulunması AK tedavisinin yararlı olabileceğini düşündürmüştür. Ancak elimizde uzun süre önce yapılan küçük
ölçekli, tek merkezli 3 çalışma dışında veri yoktur. Bu çalışmalardan ilkinde Rich ve arkadaşları kalsiyum kanal blokeri ile takip ettikleri 64 idiyopatik PAH (İPAH) olgusunun
%55’ine AK tedavi vermişler ve tedavinin yararını göstermişlerdir (Şekil1).1
(49)
60
DESTEK TEDAVİ
Antikoagülan Tedavi
(60)
80
Sağkalım (%)
Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisinde fizyopatolojik zeminin daha iyi anlaşılabilir hale gelmesi sonucu
önemli adımlar atılmıştır. Bu bağlamda hastalığa özgün tedavi olanakları giderek artmaktadır. Ülkemizde tedavi seçenekleri olarak ruhsatlı ve kullanımda olan bosentan, iloprost
ve sildenafilin yanı sıra ruhsat/geri ödeme süreçleri devam
eden epoprostenol, trepostinil, ambrisentan ve tadalafil
bulunmaktadır. Yurt dışında onay almış veya almak üzere
olan iki yeni ajanın da, masitentan ve riosiguat, kullanımımıza girmesini umut etmekteyiz.
Sağkalım (%)
12
0
1
2
3
Yıllar
Daha güncel bir başka retrospektif çalışmada da idiyopatik ve anokreksijenlere bağlı PAH olgularında AK kullanımının sağkalımı istatistiksel olarak artırdığı bildirilmiştir.3
Bu çalışmaların ışığında AK özellikle idiyopatik, kalıtsal ve
anoreksijenlere bağlı PAH olgularında önerilmektedir.
Diğer PAH olguları elimizde kanıt olmadığı için olgu bazında değerlendirilmeli ve öncelikle AK endikasyonu olan
trombus ve/veya atriyum fibrilasyonu mevcudiyetinde
başlanması uygun görünmektedir. Antikoagülan seçiminde elimizde yeni oral AK’larla henüz bir kanıt olmadığı için
varfarin dışında seçenek görünmemektedir. Varfarin kullanımı esnasında uluslararası normalleştirilmiş oranı (INR)
biz 2-3 arasında tutmayı planlamaktayız.
Diüretikler
Sağ kalp yetersizliğinin ileri devrelerinde sıvı tutulması ve
buna bağlı olarak karaciğerde büyüme, karında şişkinlik,
asit ve periferik ödem gelişebilir. Deneyimlerimiz aşırı sıvı
yüklenmesi olan hastalara diüretik tedavisi uygulanması
durumunda belirgin semptomatik yarar sağlandığını göstermektedir. Ancak PAH’ta diüretiklerin değerlendirildiği randomize klinik çalışma yoktur.4 Diüretik tedavisinde belirgin ilaç
seçimi ve doz yoktur. Bazı olgularda intravenöz diüretik de
gerekebilir. Ayrıca tedaviye aldosteron antagonistlerinin ek-
13
lenmesi üzerinde de durulmalıdır. Hastalarda hipokaleminin
ve intravasküler hacim azalmasının prerenal yetersizliğe yol
açmasını önlemek için, böbrek fonksiyonlarının ve elektrolitlerin izlenmesi gerekir.
Oksijen Kullanımı
PAH hastalarının çoğunda, doğumsal kalp hastalığı ve
pulmoner-sistemik şant bulunanlar hariç, foramen ovale
açık değilse dinlenme sırasında hafif derecelerde arteriyel
hipoksemi vardır. Hipoksi etkili bir vazokonstriktördür ve
PAH hastalarına oksijen verilmesinin pulmoner vasküler
direnci azalttığı gösterilmiş olmakla birlikte, uzun süreli oksijen tedavisinin yararlı olduğunu düşündüren randomize
klinik çalışma verileri bulunmamaktadır.4 Ayrıca, Sandoval
ve arkadaşları ventriküler septal defekt ve patent duktus
arteriosusa bağlı ileri evre Eisenmenger sendromunda
noktürnal O2 tedavisinin hastalığın doğal seyrini etkilemediğini göstermişlerdir.5 Buna rağmen tedavi önerisi
olarak arteriyel kandaki O2 basıncı sürekli olarak 8 kPa’nın
(60 mmHg) altında olduğunda, arteriyel kanda >8 kPa düzeyinde O2 basıncı elde etmek için hastalara günde en az
15 saat O2 uygulanması tavsiye edilmektedir.6 Semptomatik yarar gözlemlenen ve egzersiz sırasında oksijenle
düzeltilebilen desatürasyon kanıtları olan hastalarda ayaktan O2 tedavisi düşünülebilir.4
Digoksin
Atriyal taşiaritmi gelişen PAH hastalarında ventrikül hızı yavaşlatmak için digoksin uygulanabilir.4 Rich ve arkadaşları
İPAH’ta digoksinin akut olarak kalp debisini iyileştirdiğini
göstermişlerse de, kronik uygulamada bu tedavinin etkinliği bilinmemektedir.7
Destek tedaviye ilişkin 2009 yılı önerileri Tablo 1’de özetlenmiştir.5 Ancak 2013 yılında yapılan 5. Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumu’nda daha önce sınıf I olan diüretik ve
oksijen tedavilerinin sınıf II’ye düşürüldüğü bilinmelidir.
GENEL ÖNLEMLER
Psikososyal destek
Ciddi bir kronik hastalık olan PAH’ta hastalara ve ailelerine
hastalıkla baş etmeleri, ilgili belirsizliklere ve toplumsal yaşama uyum sağlamaları ve toplumdan soyutlanmamaları için
destek olunmalıdır. Hastaların ve ailelerinin destek gruplarına katılmaya teşvik edilmesi yararlı katkılar sağlayabilir. Birçok PAH hastasında gelişen anksiyete ve depresyon yaşam
kalitesini olumsuz etkilemektedir. Uygun durumlarda hasta
zamanında bir psikiyatriste ya da psikoloğa sevk edilmelidir.
Mesleki olmayan birçok kaynaktan hastalığın ağırlık derecesine ilişkin bilgilere erişilebilmektedir. Bu nedenle hastaları
doğru ve güncel bilgilerle desteklemek, multidisipliner PAH
ekibinin önemli görevlerinden biri olmalıdır.4
Fiziksel aktivite ve Rehabilitasyon
Hastalar semptomlar elverdiği ölçüde aktif olmaya teşvik
edilmelidir. Düşük derecede aerobik egzersizler (yürüme gibi)
tavsiye edilmektedir. Hastalar şiddetli nefes darlığına, efora
bağlı sersemlik haline, göğüs ağrısına ve senkopa neden olacak düzeyde efordan kaçınmalıdırlar.4
Bir çalışmada egzersiz performansını geliştiren bir eğitim
programının egzersiz kapasitesini artırarak yararlı olabileceği
gösterilmiştir.8 Bu çalışmada 30 hasta 15 hafta süre ile egzersiz eğitimine alınmışlar ve program sonunda yaşam kalitesinde, 6 dakika yürüme mesafesinde, oksijen tüketiminde
ve fonksiyonel sınıflarında düzelme gösterilmiştir. Tanımlanmış rehabilitasyon programlarının ileri evre PAH hastalarında
periferik kas kütlesinde olabilecek kayıpları düzeltebileceği
düşünülmektedir.8
Egzersizin yararı kabul edilmekle beraber ne derecede, ne kadar süre ile, hangi metod ile yapılacağı ve yarar mekanizması
tam bilinmemektedir. Düzenli kontrollü egzersizin a) Kardiyak fitnes ve anaerob eşiği iyileştirebileceği; b) Sağ ventrikül
fonksiyonlarını düzeltebileceği; c) Sistemik proinflamatuar si-
Tablo 1. Destek tedaviye ilişkin öneriler 4
Tavsiye
Sınıfa
Düzeyb
RV yetersizliği ve sıvı tutulması bulguları olan PAH hastalarında diüretik tedavisi endikasyonu vardır.
I
C
Arteriyel kandaki O2 basıncı sürekli biçimde 8 kPa (60 mmHg) düzeyinin altında olan PAH hastalarında
kesintisiz uzun süreli O2 tedavisi endikasyonu vardır.
I
C
IPAH, kalıtsal PAH ve anoreksijen kullanımına bağlı PAH hastalarında oral antikoagülan tedavisi üzerinde
durulmalıdır.
IIa
C
APAH hastalarında oral antikoagülan tedavisi düşünülebilir.
IIb
C
Atriyal taşiaritmi gelişen PAH hastalarında ventrikül hızı yavaşlatmak için digoksin düşünülebilir.
IIb
C
Tavsiye sınıfı, bKanıt düzeyi
a
Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonda Genel Önlemler
ve Destek Tedavi
tokinleri azaltabileceği ve d) Periferik kas ve mitokondri fonksiyonlarını düzeltebileceği düşünülmektedir.
Şekil 3. Yıllar içinde maternal mortalite 11
Seyahat
iPAH
KKH-PAH
Diğer etyolojiye bağlı PAH
Yüksek yerlerde hipoksinin yaratabileceği pulmoner vazokonstriksiyon sorun olabilir. Bu hastaların oksijen desteği
olmadan 1500-2000 metrenin üzerine çıkması tavsiye edilmemektedir.4 Bu hastalarda uzun süreli uçuşlar sırasında O2
desteği gerekip gerekmediği tam bilinmemekle beraber oksijen satürasyonu düşük olanlarda (<60 mmHg) uçuş sırasında O2 uygulanması düşünülmelidir.4
Enfeksiyonların önlenmesi
PAH hastalarında pnömoniye yatkınlık vardır ve olguların
%7’sinde ölüm nedeni budur.9 Kontrollü çalışmalar bulunmamakla birlikte, influenza ve pnömoksik pnömoni aşıları tavsiye edilmektedir.4
Diyet Önerileri
Özellikle sağ kalp yetersizliği olan hastalarda tuz kısıtlaması
(<2400 mg/gün) önerilmektedir.10
Gebelik
Gebelik, doğum ve doğum sonrası oluşan hemodinamik
değişiklikler PAH hastalarında sorun oluşturmaktadır. Son
yıllarda yayınlanan serilerde bile maternal ve fetal mortalite
çok yüksektir.11 Bedard ve arkadaşlarının 1978-1996 ve 19972007 yıllarını karşılaştırdıkları serilerde bildirilen rakamlar
olumlu gelişmelere rağmen çok yüksektir.11 Bu nedenlerle
en son kılavuzlar bile PAH hastalarında gebeliği kontraendikasyon olarak kabul etmişlerdir.12
Doğum Kontrolü
Gebeliğin kontraendike olması nedeniyle doğum kontrolünün hangi yolla yapılacağı önem kazanmıştır. Bu konu hasta
p=0.047
60
%56
50
Maternal mortalite (%)
14
40
%36
%33
30
20
%28
%30
%17
10
0
1997-07
1978-96
ile konuşulmalıdır. En uygun doğum kontrol yönteminin ne
olduğu konusundaki görüşler açık değildir. Bariyer yöntemleri
hasta açısından güvenli olsa da, sonuç önceden kestirilememektedir. Cerrahi sterilizasyon bir seçenektir. Spiral kullanımı
da etkilidir, ancak seyrek bazı olgularda yerleştirme sırasında vazovagal reaksiyona neden olmaktadır ve şiddetli PAH
hastalarında bu tolere edilemeyebilir.4 Östrojen içeren kontraseptiflerin yol açabileceği venöz tromboemboli riskinin, yeni
progesteron içeren preparatlarda olmadığı bildirilmiştir.10
Tablo 2. Genel önlemler ilişkin öneriler 4
Tavsiye
Sınıfa
Düzeyb
PAH hastalarında gebelikten kaçınılması tavsiye edilmektedir.
I
C
PAH hastalarının influenza ve pnömokok enfeksiyonlarına karşı bağışıklanması tavsiye edilmektedir.
I
C
Fiziksel açıdan kondisyonsuz PAH hastalarında gözetim altında egzersiz rehabilitasyonu düşünülmelidir.
IIa
B
PAH hastalarında psikososyal destek düşünülmelidir.
IIa
C
DSÖ-FS III ve IV hastalarda ve arteriyel kan O2 basıncı sürekli biçimde <8 kPa (60 mmHg) olanlarda uçuş
sırasında O2 uygulanması düşünülmelidir.
IIa
C
Elektif cerrahide mümkünse genel anestezi yerine epidural anestezi kullanılmalıdır.
IIa
C
PAH hastalarında solunum sıkıntısına yol açan aşırı fiziksel aktivite tavsiye edilmemektedir.
III
C
Tavsiye sınıfı, bKanıt düzeyi
a
15
Endotelin reseptör antagonisti (ERA) bosentanın oral
kontraseptif ilaçların etkinliğini azaltabileceği gözden kaçırılmamalıdır.4
Gebe kalan hastalara gebelik riskinin yüksek olduğu açıklanmalı ve gebeliğin sona erdirilmesi konusu tartışılmalıdır. Gebeliği sürdürmeyi tercih eden hastalarda hastalığı hedef alan
tedaviler uygulanmalı, önceden planlanmış elektif doğum yapılmalı ve obstetrisyenlerle PAH ekibi arasında yakın ve etkili
bir işbirliği sürdürülmelidir.4
2009 yılında yapılan genel önlemlere ilişkin öneriler tablo 2’de
gösterilmiştir.4 2013 yılında yapılan 5. Dünya pulmoner Hipertansiyon Sempozyumu’nda egzersiz ile ilgili öneriler Sınıf 1A
düzeyine yükseltilmiştir.
Sonuç olarak PAH kronik, yüksek morbidite ve mortalitesi
olan, multidisipliner bir ekiple genel önlemler, destek ve özgün tedavisi bir arada planlanarak yönetilmesi gereken hastalıklar kompleksidir.
Kaynaklar
1.
Rich S, et al. The effect of high doses of calciumchannel blockers
on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med.
1992;327:76–81.
2.
Fuster V, et al. Primary pulmonary hypertension: natural history and the
importance of thrombosis. Circulation. 1984;70:580 –7.
3. Frank H, et al. The effect of anticoagulant therapy in primary and anorectic drug-induced pulmonary hypertension. Chest. 1997;112:714 –21.
4. Nazzareno Galiè, et al. Pulmoner hipertansiyon tanı ve tedavi kılavuzu.
Türk Kardiyol Dern Arş. 2009;Suppl 8.
5. Sandoval J, et al. Nocturnal oxygen therapy in patients with the Eisenmenger syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1682–1687.
6.
Weitzenblum E, et al. Long-term oxygen therapy can reverse the progression of pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive
pulmonary disease. Am Rev Respir Dis. 1985; 131:493–498.
7. Rich S, et al. The short-term effects of digoxin in patients with
right ventricular dysfunction from pulmonary hypertension. Chest.
1998;114:787–792.
8. Mereles D, et al. Exercise and respiratory training improve exercise
capacity and quality of life in patients with severe chronic pulmonary
hypertension. Circulation. 2006;114:1482–1489.
9. Rich S, et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective
study. Ann Intern Med. 1987;107:216–223.
10. V.V. McLaughlin, et al. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document
on Pulmonary Hypertension Circulation. 2009, 119:2250-2294
11. Bedard E, et al. Has there been any progress made on pregnancy outcomes among women with pulmonary arterial hypertension? Eur Heart J. 2009;30:256–265.
12. Regitz-Zagrosek V, et al. ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy: the Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European
Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011;32(24):3147-97.
16
El Yapımı Fenestre Amplatzer
Septal Oklüder ile Kapatılan
Çok Geniş PDA ve Ağır
Pulmoner Hipertansiyonu
Olan Dokuz Yaşında Hasta
Dr. Osman Başpınar
Dokuz yaşında kız hasta kalp hastalığı tanısı ile kliniğimize gönderildi. Hastanın nefes almada zorluk, çabuk yorulma şikayeti mevcut idi. Anamnezinde 2 yaşında iken
kalp hastalığı olabileceği söylendiği ama ailesinin kardiyak değerlendirme yaptırmadığı öğrenildi. Gelişimi geri
olan hastanın boy ve ağırlığı 3. persantilin altında bulundu. Fizik muayenesinde hiperdinamik kardiyak aktivite
ile S2 sertleşmesi ve sistolik üfürüm mevcuttu. Yapılan
transtorasik ekokardiyografisinde çok geniş patent duktus arteriyozus (PDA) ve ağır pulmoner hipertansiyon ve
genişlemiş ventriküler hacim ve artmış kalp hızı bulguları ile konjestif kalp yetmezliği bulguları mevcut idi. Ekokardiyografide triküspit yetmezliğinden hesaplanan sağ
ventrikül basıncı yaklaşık 100 mmHg olarak ölçüldü. Kalp
kateterizasyonunda, sistemik basıncı 131/72/97 mmHg,
pulmoner arter basıncı 104/62/79 mmHg, pulmoner/sistemik şant oranı 1.7, pulmoner direnç 6.25 Wood ünit.m2,
pulmoner/sistemik direnç oranı %49 olarak ölçüldü. Desandan aortaya lateral pozisyonda yapılan kontrast madde enjeksiyonunda geniş konik yapıda PDA ile pulmoner arterin belirlendiği, duktusun en dar yerinin çapının
15 mm, ampullasının 28 mm, uzunluğunun ise 15 mm
olarak ölçüldüğü görüldü (Resim 1). Hastaya sizing balon
ile PDA test oklüzyonu yapıldı, 10 dakika nazal oksijen ve
sonrasında adenozin intravenöz verilerek vazoreaktivite
testi yapıldı. Vazoreaktivite testi sonrası pulmoner/sistemik şant oranı 3’e artarken, pulmoner direnç 4 Wood
ünit.m2’ye azaldı.
Pulmoner direncin halen yüksek olması nedeni ile endotelin reseptör antagonisti bosentan tablet tedavisi
başlanan hastaya 4 ay sonra tekrar kalp kateterizasyonu yapıldı. Kalp kateterinde pulmoner direncin halen 4
Wood ünit.m2 ölçülmesi üzerine fenestrasyonlu cihaz ile
transkateter defekt kapatılmasının daha az morbiditeye
neden olabileceği düşünüldü. Femoral venden girilen
multipurpose kateter sağ atriyum-sağ ventrikül-PDA aracılığı ile aortaya ilerletildi. Üzerinden atriyal septal defekt
taşıma sistemi ilerletildi. Amplatzer septal oklüder cihazı
19 mm çapında seçilerek ponksiyon iğnesi ile santrale yakın
2 ayrı bölgeden girildi, Seldinger tekniği 12 F kısa kılıf ile
2 adet 4 mm’lik fenestrasyon açılarak delindi (Resim 2 ve 3).
Mevcut cihaz anteragrad yoldan PDA oklüzyonunda kullanıldı (Resim 4). Sol atriyal disk ampüllada, sağ atriyal disk
pulmoner arterde kalacak şekilde açıldı. Kontrol kontrast
madde enjeksiyonunda cihazın stabil pozisyonda olduğu görüldü. Oklüzyon sonrası beklenerek hastanın klinik
durumu izlendi ve bırakıldı. Semptom gelişmeyen hasta
gece yoğun bakım ünitesinde inhaler ilomedin tedavisi
verilmek üzere yatırıldı ve pulmoner hipertansif kriz açısından izlendi. Ertesi gün ekokardiyografi kontrolünde
cihazın stabil olduğu, cihazın 2 ayrı bölgesinden küçük
sol-sağ şantlı defekt olduğu görüldü. Hasta oral bosentan
tedavisi ile taburcu edildi. İki ay sonra yapılan ekokardiyografi kontrolünde pulmoner arter basıncının halen yüksek
olduğu ama triküspit yetmezliğinden hesaplanan basıncın
65-70 mmHg’ya düştüğü görüldü. Patent duktus arteriyozusa konulan atriyal septal defekt oklüderin 2 ayrı
bölgesinden minimal sol-sağ şantlı akım olduğu görüldü
(Resim 5). Hastanın pulmoner arter basıncı normale dönene kadar, endotelin reseptör antagonisti ile izlemine
karar verildi.
Pulmoner direncin 6-9 Wood ünit.m2, dirençler oranının
%30-50 olduğu durumlarda pulmoner reaktivite testi yapılır. Hastamızda reaktivite testi sonucu pulmoner direncin operasyon açısından riskli olması, reaktivite testine
iyi yanıt alınmaması nedeni ile atriyal septal defekt oklüzyon cihazına el yapımı fenestrasyonlar açılmıştır. Defekt kapatmada PDA oklüder yerine atriyal septal defekt
kapatma cihazı seçilme nedenini ise PDA kapatma cihaz
boyutlarının bu defekt için küçük gelecek olmasıdır. Ayrıca atriyal veya ventriküler septal defekt kapatma cihazı
gibi cihazların PDA’nın hem ampülla hem de pulmoner taraftaki diskleri nedeni ile pulmoner hipertansif hastalarda
embolizasyon riskini bu tip hastalarda azaltma nedenidir.
Fenestrasyon açılması tekniği, literatürde şu ana kadar
pulmoner hipertansif sekundum atriyal septal defektin
cihaz ile kapatılmasında ve gene pulmoner hipertansif
ventriküler septal defektin cerrahi yama ile kapatılmasında kullanılmıştır. Fenestrasyon açılmasının yararlı rolü,
pulmoner hipertansif hastada postoperatif pulmoner
hipertansiyon krizinin önlenmesi ve pulmoner sistemin
yeni duruma uyum sağlama sürecinin sağlanmasıdır. Negatif yönü ise defektin tam olarak kapanmamasıdır. İlk
defa bu devasa boyutlarda PDA kapatılmasında başarı ile
kullanılmıştır. Sekundum atriyal septal defekt kapatma
cihazı, PDA oklüderlerden farklı olarak içinde trombojeniteyi arttırmak için poyster fiber dacron mesh benzeri
bir yapı içermektedir. Bu nedenle her ne kadar 4 mm’lik
2 adet iatrojenik defekt pulmoner hipertansif ataklara
karşı sigorta gibi çalışacak ise de zamanla bu iki deliğin
kapanma ihtimali yüksektir. Bu durumda hastanın lehine
sonuçlanacaktır, ayrıca her durumda bu iatrojenik fenestrasyonların spontan kapanması gerçekleşmez ise koil ile
doldurulmaları veya açık kalma zorunlulukları gerekir ise
stent ile açık kalmalarını sağlamak mümkündür. Bir diğer
nokta ise cihaz kapalı iken 4 mm olarak ölçülen açıklığın,
PDA anatomisine uygun olarak iki diskinin bir birinden
uzaklaşarak durduğu kapatma pozisyonunda aslında 4
mm’den daha küçük deliklerin elde edildiğidir. Son olarak
kontrol ekokardiyografide, cihaz içindeki fenestrasyonlardan sol-sağ şantın olduğu görülmesi hastanın prognozu
açısından ümit vericidir.
17
Resim 1. Desandan aortaya lateral pozisyonda pigtail
kateter ile yapılan kontrast madde enjeksiyonunda çok
geniş PDA ile pulmoner arterin belirlendiği görülmektedir.
Resim 4. Çok geniş patent duktus arteriyozusun, atriyal
septal defekt kapatma cihazı ile transkateter antegrad
yoldan kapatılması esnasında yapılan kontrol kontrast
madde enjeksiyonu
Resim 2. Amplatzer atriyal septal defekt kapatma cihazına
Seldinger tekniği ile 12F kılıf kullanılarak fenestrasyon açılması
Resim 5. İki ay sonra yapılan kontrol ekokardiyografik
değerlendirmede PDA’ya konulan atriyal septal defekt
kapatma cihazında 2 ayrı küçük fenestrasyondan görülen
minimal sol-sağ şant akımı
Resim 3. Amplatzer atriyal septal defekt kapatma cihazında
merkeze yakın açılmış olan 2 adet fenestrasyon görülmekte