Primer Pulmoner Hipertansiyon ile İlgili Faktörler

Primer Pulmoner Hipertansiyon ile
İlgili Faktörler ve Klinik Bulgular
Duygu ÖZOL*, Ertürk ERDİNÇ**
* Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Kliniği, ANKARA
** Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İZMİR
ÖZET
Primer pulmoner hipertansiyon (PPH), nadir görülen ve etyolojisi net olarak belirlenememiş bir hastalıktır. Hastalığın tanısı öncelikle diğer sebeplerin dışlanması ile konulmaktadır. Ciddi pulmoner hipertansiyon, fiziksel aktiviteyi kısıtlayan,
beklenen yaşam süresini azaltan ve tedavisi oldukça zor olan bir hastalıktır. Bu derlemede, PPH’nin klinik bulguları ve bu
hastalığın gelişiminde rol oynayabilecek risk faktörleri ve ilişkili durumlar gözden geçirilmiştir.
ANAHTAR KELİMELER: Primer pulmoner hipertansiyon, klinik, risk faktörleri
SUMMARY
CLINICAL FINDINGS AND ASSOCIATED CONDITIONS IN PRIMARY PULMONARY HYPERTENSION
Primary pulmonary hypertension is a rare disease with an unknown etiology. Diagnosis, depends on the exclusion of the other reasons. Severe pulmonary hypertension which the treatment is also difficult, limits the physical capacity and reduces life expectancy of the patient. Associated conditions with risk factors and clinical findings were discussed in this review.
KEY WORDS: Primary pulmonary hypertension, clinical findings, risk factors
Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’nün 1998 yılında Evian’da yaptığı sempozyumda, Doppler ekokardiyografi (EKO) ile triküspit kapak kaçak hızı 3.0-3.5 m/saniyeye denk gelen sistolik pulmoner arter basıncının
40 mmHg’nın üstünde olması pulmoner hipertansiyon olarak tanımlanmıştır (1). Primer pulmoner
hipertansiyon (PPH), etyolojisi net olarak bilinmeyen, tanısı diğer hastalıkların dışlanması ile konulan,
oldukça nadir görülen bir hastalıktır. Kadınlarda, erkeklere göre iki kat daha fazla görülmektedir. Kadınlarda 20-30 yaşlar arasında, erkeklerde ise 30-40 yaş
158
arasında pik yapmaktadır. Hamilelik sonrası, doğum
sonrası ilk üç ayda görülme sıklığı 1.7 kat fazla bulunmuştur (2).
Kronik pulmoner tromboemboliler, pulmoner venooklüziv hastalık ve pulmoner arteriyopatiler
1973 yılında DSÖ’nün yaptığı toplantıda, sebebi
bilinmeyen pulmoner hipertansiyon olarak gruplanmıştır (3). Aynı zamanda patolojik bulguların
yerine göre daha ayrıntılı olarak üçe ayrılarak sınıflandırılabilmektedir (4).
Solunum Hastalıkları 2004; 15: 158-162
Primer Pulmoner Hipertansiyon ile İlgili Faktörler ve Klinik Bulgular
bildirilmiştir. Olguların uykusuzluk veya depresyon
için L-triptofan kullandıkları, yakınmaların ilacın
toksik bir yan ürününe veya kontaminasyonla ilişkili olabileceği düşünülmüştür (7).
PPH Sınıflaması
1. Pulmoner prekapiller: Portapulmoner hipertansiyon (HT), diyete bağlı, ailevi.
2. Pulmoner venler: Pulmoner venooklüziv hastalık.
D. Toksik yağ sendromu: L-triptofan kullanımında olduğu gibi yaygın miyalji, progresif nöropati, vaskülit ve PH ile seyreden bu sendrom, İspanya’da yasa dışı pazarlanan yemeklik sıvı yağ tüketimine bağlanmıştır (7).
3. Pulmoner kapiller: Pulmoner kapiller hemanjiyomatozis.
PPH ile İlgili Faktörler
E. Genetik: PPH olgularının %6-10 kadarında ailevi yatkınlık tespit edilmiştir. Hastalığın tam olmayan penetrasyonla otozomal dominant geçtiği düşünülmektedir. İkinci kromozomun 2q33 lokusunda yerleşen PPH1 geni sonucunda, kemik morfojenik protein reseptör tip 2’de (BMPR2) fonksiyon
kaybı olduğu düşünülmektedir. Ailevi PPH olan 19
olgunun dokuzunda bu mutasyon saptanmıştır
(8). BMPR2’deki fonksiyon kaybı; bazı hücrelerde
apoptozisi arttırarak, anormal endotel hücre büyümesi ve çoğalmasına yol açmaktadır.
Uygun genetik zeminde, muhtemel potansiyel predispozan faktörlerin meydana getirdiği patolojik
değişiklikler sonucu PPH oluştuğu düşünülmektedir. PPH ile ilişkili faktörler ve durumlar Tablo 1’de
gösterilmiştir (1).
A. Anorektik ilaçlar: Fenfluramin ve deksafenfluramin gibi obezite tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar monoklonal endotel proliferasyonuna yol açabilmektedir. Delcroix ve arkadaşlarının çalışmasında 73 PPH tanısı olan hastanın 15’inde anorektik
ilaç kullanımı olduğu ve on hastada nefes darlığı ile
ilaç kullanımı arasında yakın ilişki gösterilmiştir. Üç
aydan daha uzun süre anorektik ilaç kullanan hastalar için PH gelişme riski 23 kat fazla bulunmuştur
(5). Aynı zamanda fenfluramin kullanımı sekonder
PH gelişimi riskini de arttırmaktadır.
F. Portal hipertansiyon: Karaciğer hasarlanması
sonucu serotonin gibi bazı vazoaktif maddelerin
kandan yeterince temizlenememesi sonucu, pulmoner arter endoteli etkilenerek portopulmoner
hipertansiyon oluşabilmektedir. Splenik dolaşım ile
karaciğere uğramadan geçen vazakonstrüktör
maddeler, direkt akciğere gelerek aynı mekanizma
ile PH’ye yol açabilmektedir. Siroz olan hastalarının
%2-10’unda PH saptanması, bu bulguları desteklemektedir (9).
B. Kokain ve amfetamin: Gerek solunum yoluyla gerekse sistematik yolla bu ilaçların kronik kullanımının PH riskini 2.8 kat arttırdığı, 95 hastayı kapsayan bir araştırmada gösterilmiştir (6).
C. L-triptofan: New Mexico’da 1989 yılında miyalji, öksürük, nefes darlığı, eozinofili ve artmış pulmoner arter basıncı ile seyreden 1400 kadar olgu
G. HIV infeksiyonu: Vazoaktif aminler dışında virüsler de pulmoner arterde hasar yapabilmektedir.
Tablo 1. PPH’ye yol açtığı düşünülen durumlar.
İlaç ve toksinler
Demografik ve
medikal durumlar
Hastalıklar
Kesin ilgili
Çok ilgili
İlgili olabilir
İlgisiz
Aminoreks
Fenfluramin
Deksafenfluramin
Toksik yağ
Amfetamin
L-triptofan
Kokain
Kemoterapötikler
Antidepresan
Oral kontraseptif
Sigara
Gebelik
Sistemik HT
Obezite
Cinsiyet
HIV
Portal HT
KBDH
Konjenital PK şant
Tiroid hastalıkları
KBDH: Kollajen bağ dokusu hastalıkları, PK: Pulmoner kardiyak, HT: Hipertansiyon.
Solunum Hastalıkları 2004; 15: 158-162
159
Özol D, Erdinç E.
HIV ile infekte hastalarda pleksiyojenik arteriyopati
görünme oranı %0.5 bulunmuştur ve bu değer
normal popülasyona göre daha yüksektir. Antiretroviral tedavi sonucu vücuttaki viral yükün azaltılması ile PH bulgularının gerilediğini destekleyen
çalışmalar vardır (10).
H. Endotel fonksiyon bozukluğu: Pulmoner
arter düz kaslarındaki voltaj bağımlı potasyum kanallarında (Kv) fonksiyon bozukluğu, üzerinde durulan diğer bir risk faktörüdür. Hipoksi veya ilaçlara
bağlı olarak Kv kanallarındaki inhibisyon vazokonstrüksiyona yol açmaktadır (1). İntrasitoplazmik serbest kalsiyum konsantrasyonunun artması, istirahat
membran potansiyelinde değişiklik oluşturarak pulmoner vasküler tonusu arttırabilmektedir (1,11).
Vazokonstrüktör maddeler ve vazodilatatör maddeler arasında dengesizlik (prostasiklinlere karşı
tromboksan) pulmoner hipertansiyona yol açabilmektedir. Endotelin seviyesinde artış ve beraberinde nitrik oksit üretiminde azalış, serotonin, trombosit kaynaklı büyüme faktörü (platelet derived
growth factor), anjiyotensin gibi başka faktörlerde
PH’de rol oynamaktadır. Prostasiklin sentetaz enzim ekspresyonundaki kayıp, pulmoner prostasiklin
üretimindeki kalıcı azalma ile beraber ciddi pulmoner hipertansiyon oluşturabilmektedir (1).
I. Plazma koagülasyon profili: Pulmoner vasküler yatakta oluşan in situ trombozis PH’ye yol
açan faktörlerin başında gelmektedir. Onaltı PPH’si
olan ve 16 sağlıklı kontrol grubunda protein C, S,
fibrinojen ve fibrin yıkım ürünleri, plazminojen seviyelerinin benzer olduğu, ancak aktive plazminojen inhibitor (PAI), von Willebrand faktör antijen
(vWFAg)’in PPH’li hastalarda anlamlı olarak yüksek
olduğu bulunmuştur. Bu bulgular, pulmoner damar yatağında fibrinolizisdeki aksaklığı desteklemektedir (12). On sekiz PPH tanısı alan hastanın arter ve venöz kan örneklerinde vWFAg anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (13). Kısa dönem prognozu belirlemede vWFAg’nin rolünü belirlemek için
40 PH tanısı olan hasta incelenmiş, yüksek vWFAg
seviyesi olan hastalarda yaşam süresi daha kısa bulunmuştur. Plazma vWFAg kısa dönem prognozu
tahmin etmede kullanılabilecek noninvaziv bir test
gibi görünmektedir (14).
Klinik Bulgular
PPH ile ilgili en geniş kapsamlı araştırma, 19811987 arası Ulusal Sağlık Enstitüsü [National Institu-
160
tes of Health (NIH)] tarafından yapılmıştır. Çalışmada, PPH tanısı alan 194 hasta takip edilmiş ve hastaların yaş ortalaması 36 ± 15 (1-81) yıl olarak bulunmuştur. Hastaların %12.3’ü zenci, %63’ü bayan
olarak bulunmuş ve etnik fark saptanmamıştır (15).
Mayo klinik tarafından 120 PPH tanısı olan hasta
retrospektif incelenmiş ve yaş ortalaması 34 (3-64)
yıl ve %75’i bayan olarak bulunmuştur (16). Semptomların başlamasından tanı konuncaya kadar geçen süre ortalama iki yıl olarak tespit edilmiştir.
%10 kadar hastada ise bu süre üç yılı bulabilmektedir (15).
PPH’nin erken dönemde ortaya çıkan bulguları genelde nonspesifiktir ve çoğu zaman hem hasta
hem de doktor tarafından ihmal edilir. Hastalığın
tanısının konabilmesi için öncelikle bu tanının akılda tutulması, şüphelenilmesi gereklidir. Hasta, şikayetlerini net olarak ortaya koyamayabilir veya doktor tarafından yanlışlıkla psikolojik yorgunluk sendromu ya da fiziksel formsuzluk olarak değerlendirilebilir. Yakınmaların başında egzersizle belirginleşen solunum zorluğu gelir. Dispnenin varlığı pulmoner hipertansiyonun ciddiyetini gösterebilir.
Hastaya, egzersizle beraber olan göğüs ağrısı ya da
göğüste basınç hissi sorulursa, genelde bu bulguların eşlik ettiği tespit edilir. Göğüs ağrısı, sağ ventrikül iskemisine bağlıdır ve egzersizle belirginleşir.
Halsizlik, çabuk yorulma ve kuru, nonprodüktif öksürük sık olarak izlenir. Sık olarak ifade edilen bir diğer yakınma da eğilerek yapılan bazı işlerde (ayakkabı bağcıklarını bağlamak gibi) zorlanmadır. Bazı
hastalarda, özellikle daha genç olanlarda egzersizle oluşan bayılma (senkop) görülebilir. Ani ölümler,
PPH’nin ilk bulgusu olabilir ve bazen otopsi ile bu
tanı konulabilir.
Dilate pulmoner arterin sol larengeal sinire bası
yapması ile paralizi oluşması nadir de olsa görülebilen bir durumdur ve “Ortner sendromu” olarak
isimlendirilmiştir (2).
Hastaların yakınmalarının başlangıçtaki ve uzmanlaşmış merkezlere başvuru sırasındaki sıklıkları farklı olabilmektedir (Tablo 2) (2).
Hastalığın ilerlemesi ile fizik muayene bulguları oluşur. Başlangıçta kişinin genel durumu iyidir ancak
çok ileri dönemde kas atrofisi görülebilir. Oksijen
satürasyonu normal olsa da dudaklarda siyanoz sıktır. Her onbeş hastanın birinde harita dil (dil dış kısmında beyazımsı çizgilerin izlenmesi) beraber bu-
Solunum Hastalıkları 2004; 15: 158-162
Primer Pulmoner Hipertansiyon ile İlgili Faktörler ve Klinik Bulgular
Tablo 2. PPH’ye ait yakınmalar ve sıklıkları.
Yakınmalar
Başlangıç bulgusu*
Uzman kliniklerde**
Efor dispnesi
%60
%98
Halsizlik
%20
%73
Göğüs ağrısı
%7
%47
Senkop
%12
%41
Bacakta ödem
%3
%37
Çarpıntı
%5
%33
Raynaud sendromu
%10
* Yakınmaların başlangıçtaki sıklığı,
** Pulmoner hipertansiyon sebebi ile uzman kliniğe başvuru sırasında yakınmaların sıklığı.
lunabilir. Ağız mukozası bunun dışında normaldir.
Göğüste ve üst kol ekstensör yüzlerde akne benzeri kızarıklıklar rölatif olarak sık izlenir.
Özellikle bayan hastaların ellerinde, Raynauld
sendromunu düşündüren soğukluk saptanabilir.
Çoğunlukla bu hastaların antinükleer antikorları da
pozitiftir. Ciltte spesifik başka bulgular (telanjektazi, subkütanöz kalsifikasyon, sklerodaktili) saptanırsa, karaciğer veya kollajen bağ dokusu hastalıkları
düşünülmeli ve PPH tanısından uzaklaşılmalıdır. Fizik muayene bulguları, özellikle sekonder PHT sebeplerini dışlamada yardımcı olur.
Kardiyak muayenede kalpte ikinci kalp sesinin P 2
komponentinde belirginleşme %93 oranında, triküspit ve pulmoner kapakta yetmezlik bulguları
(Graham Stell üfürümü) %40 oranında, periferik
ödem %32 oranında bulunabilir. Boyunda jugüler
“a dalgası”, karotis arter akım dolgunluğunda azalma diğer bulgulardan bazılarıdır. Düşük hacimle
beraber taşikardi ve santral siyanoz görülebilir (17).
Siyanoz geç dönemde ortaya çıkar. Sistemik vazokonstrüksiyon ile beraber azalmış kardiyak debi ve
ventilasyon/perfüzyon uyumsuzluğu sonucu hastaların ortalama arteriyel oksijen basıncı 72 ± 16
mmHg olarak bulunur (2). Ödem, sağ ventrikül
fonksiyon kaybına bağlı ciddi PH’de görülür.
PPH’de yapılan akciğer muayenesi genellikle normaldir. Eğer ince raller tespit edilirse, bu daha çok
interstisyel akciğer hastalığını veya kalp yetmezliğini düşündürür.
Batın muayenesi de genelde normaldir. Meteorizm
ve bazı ilerlemiş olgularda asit, hepatosplenomegali ve karaciğerde pulsasyon bulunabilir.
Solunum Hastalıkları 2004; 15: 158-162
Tedavi edilmezse ciddi PH’de beklenen yaşam süresi ortalama 2.8 yıldır (2). İkiyüzyirmiüç PPH’li olgunun beş yıllık takibi sonucu, bir yıldan az yaşayanlar ile bir yıldan uzun yaşayanlar kıyaslandığında
pulmoner arter basıncı, sağ atrium basıncı, kardiyak
debi ve arteriyel kan gazındaki karbondioksit basıncındaki yükseklik mortalite ile ilişkili parametreler
olarak bulunmuştur (18). Sağkalımı göstermede
yardımcı olan klinik ve laboratuvar bulguları (19);
1. Pulmoner vasküler basınç ve direnç yüksekliği,
2. Sağ atrium basıncında artma,
3. Kardiyak outputta (< 2 L/dakika m2) artma,
4. Pulmoner arter oksijen satürasyonu < %63,
5. Altı dakikalık yürüme testidir.
PPH tanısı koymadan önce mutlaka ayrıntılı bir öykü alınmalı ve detaylı fizik muayene yapılmalıdır.
Diğer sebepler klinik ve laboratuvar olarak dışlandıktan sonra, yukarıda bahsedilen eşlik edebilecek
koşullar ve risk faktörleri gözden geçirilmeli ve tedaviye başlanmalıdır.
KAYNAKLAR
1. Primary Pulmonary Hypertension: Executive Summary
from
the
World
Symposium
1998
(http://www.who.int/ncd/cvd/pph.htlm).
2. Olschewski H, Seeger W. Pulmonary hypertension. UNIMED Science 2002, Germany. P: 52.
3. Murray JF, Nadel JA, eds. Textbook of respiratory medicine. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders Co., 2000.
4. Fishman AP. Pulmonary hypertension and cor pulmonale. In: Fishman AP, ed. Pulmonary diseases and disorders. 3rd ed. Mc Graw-Hill Book Co., 1998;1261-96.
161
Özol D, Erdinç E.
5. Delcroix M, Kurz X, Walckiers D. High incidence of primary pulmonary hypertension associated with appetite
suppressants in Belgium. Eur Respir J 1998;12:271.
15. Rich S, Dantzer DR, Ayres SM, et al. Primary pulmonary
hypertension. A national prospective study. Ann Intern
Med 1987;107:216-23.
6. Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, et al for the Primary
Pulmonary Hypertension Study Group. Appetite-suppressant drugs and risk of primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996;335:609.
16. Hassell KL. Altered hemostasis in pulmonary hypertension. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9:107-17.
7. Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Chest 1993;
104:236-50.
8. Deng Z, Morse JH, Slager SL, et al. Familial primary pulmonary hypertension (Gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-2 gene. Am J Hum Genet 2000;67:737.
17. Jones A, Evans T. Comprehensive respiratory medicine.
UK: Mosby, 1999;51-3.
18. Okada O, Tanabe N, Yasuda J, et al. Prediction of life expectancy in patients with primary pulmonary hypertension. A retrospective nationwide survey from 19801990. Intern Med 1999;38:1-2.
19. D’Alonzo GE. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1991;115:343-9.
9. Mandell MS, Groves BM. Pulmonary hypertension in
chronic liver disease. Clin Chest Med 1996;17:17.
10. Mesa RA, Edell ES, Dunn WF, Edwards WD. Human immunodeficiency virus infection and pulmonary hypertension: Two new cases and a review of 86 reported cases. Mayo Clin Proc 1998;73:37.
Yazışma Adresi
11. Archer S, Rich S. Primary pulmonary hypertension: A
vascular biology and translation research “work in progress”. Circulation 2000;102:2781-91.
Göğüs Hastalıkları Kliniği
12. Hoeper MM, Sosada M, Fabel H. Plasma coagulation
profiles in patients with severe primary pulmonary
hypertension. Eur Respir J 1998;12:1446-9.
Duygu ÖZOL
Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi
06510, Emek/ANKARA
e-mail: [email protected]
13. Collados MT, Sandoval J, Lopez S, et al. Characterization
of von Willebrand factor in primary pulmonary hypertension. Heart Vessels 1999;14:246-52.
14. Lopes AA, Maeda NY. Circulating von Willebrand factor
antigen as a predictor of short term prognosis in pulmonary hypertension. Chest 1998;114:1276-82.
162
Solunum Hastalıkları 2004; 15: 158-162