giriş ve amaç - Trakya Üniversitesi

GİRİŞ VE AMAÇ
Multipl Skleroz (MS), inflamatuar aktiviteyle ilgili olarak belirgin demiyelinizasyon
ve akson hasarı ile karekterize olan, kronik bir Merkezi Sinir Sistemi (MSS)
hastalığıdır (1-3). Genetik yatkınlık zemininde, çevresel faktörlerin tetiklediği
otoimmün etiyolojiye sahip olduğu düşünülmektedir (3). Lezyonlar farklı zamanlarda
ve birden çok yerde oluşmaktadır (2). Bu yüzden değişik semptom ve belirtilerle
görülebilir. MS’li hastalarda Otonom Sinir Sistemi (OSS) sıklıkla etkilenmektedir (4-7).
İmmün sistem ve otonom sinir sistemi arasındaki ilişki çok defa invitro, hayvan ve
klinik çalışmalarla doğrulanmıştır (8).
OSS, homeostatik fonksiyonların düzenlenmesini sağlayan, dolayısıyla salgı
bezlerinin, dolaşım sisteminin, iç organların işlevlerini ve benzeri bilinç dışı işlevleri
yöneten sistemdir (4,9). OSS rahatsızlıkları, santral sinir sistemi veya periferik sinir
sisteminde
oluşan
jeneralize,
fokal
ve
segmental
hasarlara
bağlı
olarak
gerçekleşebilir (4,9,10,11). Otonomik aktivitenin santral kontrolünde yer alan yapılar:
frontal korteks, limbik sistem (hipokampüs, amigdala ve olfaktor korteks) ve
hipotalamustur (4,5,9,10,12,13).
Serebral
otoregülasyon;
özellikle
serebral
perfüzyon
basıncında
oluşan
dalgalanmalara karşın serebral kan akımının belirli aralıklarda tutulmasıdır (14).
Serebral kan akımı özellikle kan karbondioksit değişimine duyarlı olmakla birlikte,
karbondioksit düzeyinin sabit kaldığı bazı durumlarda kalp atım hızı yada periferik
sirkülasyonun ayarlanmasıyla da serebral kan akımının düzenlenebildiği bilinmektedir
(15). Otoregülasyon genel olarak üç mekanizma ile işlemektedir:
1
Bölgesel serebral metabolizma ile serebral kan akımının aracılığıyla dengelenen,
metabolik otoregülasyon; vasküler düz kasların kendi özelliği gereği transmural
basınç arttığında Laplace yasası uyarınca damar çapı düzenleyen, miyojenik
otoregülasyon; sempatik sinir sistemi aracılığı ile santral kontrolü yapılan nörojenik
otoregülasyon gibi mekanizmalar devreye girmektedir. Ayağa kalkıldığında özellikle
sempatik sinir sistemi sayesinde vasküler ve musküler tonusun ayarlanmasıyla
serebral kan akımının normal sınırlar içinde idame edilmesi sağlanır (14).
Yakın zamanlarda yapılan çalışmalarda head up tilt (HUT) masasında
Transkranyal Doppler (TCD) ile Orta Serebral Arter (OSA) lerden kan akım hızlarının
monitorize edilmesinin serebral otoregülasyonu kolay ve doğru şekilde gösterebildiği
dolayısıyla OSS’ni etkileyen hastalıkların serebral kan akımı üzerine oluşturduğu
etkilerin TCD ile incelenmesinin mümkün olabileceği bildirilmiştir (16).
Bizim bu çalışmamızdaki amacımız; MS’li hastalarda otonom fonksiyonları
elektrofizyolojik yöntemler ve TCD yardımıyla değerlendirmektir.
2
GENEL BİLGİLER
MULTİPL SKLEROZ
Multipl Skleroz, inflamatuar aktiviteyle ilgili olarak belirgin demiyelinizasyon ve
akson hasarı ile karekterize olan, kronik bir MSS hastalığıdır. MS’i tanımlayan temel
özellik lezyonların farklı zaman ve yerde etkili olmasıdır. Lezyonlar birden çok yerde
oluşur ve farklı zamanlarda gelişir. MS hastalarının yaklaşık %70’inde lezyonlar 20 ve
40 yaş arasında görülmektedir (1,2).
MS lezyonları, MSS’nin farklı bölümlerinde oluşabileceğinden, çok çeşitli
semptom ve belirtilerle sonuçlanabilir. Hastaların başlangıçtaki nörolojik semptomları
ve belirtileri yorgunluk (%10), optik nörit (%16), internükleer oftalmopleji (%17),
nistagmus (%20), baş dönmesi (%4-14), yürüme bozuklukları (%18), his kaybı (%3050. daha çok bacaklarda), derin tendon reflekslerinde artma (%20), bacaklarda
halsizlik (%10), spastisite (%10) ve mesane bozuklukları (%3-10) olarak sıralanabilir.
Hastaların %50 ya da daha yüksek bir oranında herhangi bir zamanda görülen
semptom ve belirtilerse kognitif değişiklikler (%70), öfori (%10-60), depresyon (%2554), yorgunluk (%80-%90), optik nörit (%65), optik atrofi (%77), retinal sinir lif kaybı
(%80), nistagmus (%85), baş dönmesi (%5-80), dizartri (%50), kol ve bacak ataksisi
(%50), yürüme ve gövde ataksisi (%50-80), his kaybı (%90,daha çok bacaklarda)
derin tendon reflekslerinde artma (%90), ekstensör ve fleksör spazmlar (%50),
kramplar (%50), amyotrofi (%50), mesane bozuklukları (%80), cinsel bozukluklar
(kadınlarda %50, erkeklerde %75) şeklinde sıralanabilir (17).
3
MS için ortalama başlangıç yaşı 30, en sık görülen başlangıç yaşı ise 23-24
olarak tespit edilmiştir. Vakaların yaklaşık %70’i, 20 ve 40 yaş arasında oluşurken,
%10 daha erken, %20’si ise daha geç oluşmaktadır (18). 15 yaşından önce yada 50
yaşından sonra hastalık başlangıcına nadir rastlanır (19). Bununla birlikte, MS, 15
aylık çocuklar da bile kayıt edilmiştir ve bazen 60 ve 70’li yaşlarda bile
karşılaşılmaktadır (20,21).
MS hastalığının seyri oldukça farklılık göstermektedir. Bununla birlikte, 1996
yılında yayımlanan uluslar arası bir çalışmanın sonuçları, MS hastalığının dört
kategoride toplanabileceğini göstermiştir (22).
Bunlar:
a) Açıkça tanımlanan akut ataklar ve bunları izleyen tam yada tama yakın
düzelme dönemleri ve ataklar arasında hastalığın ilerleyişiyle karakterize relapsing remitting MS (RRMS)
b) Genellikle iyileşmelerin kaydedilmediği yada geçici, önemsiz iyileşmelerin
kaydedildiği, başlangıçtan itibaren hastalığın ilerlemesiyle karakterize primer
progresif MS (PPMS)
c) Relapsing -remitting fazdan sonra oluşan ve hastalığın nadir relapslar ve
önemsiz hafifleme ve iyileşmelerle ya da iyileşme olmadan ilerlemesiyle karakterize
sekonder progresif MS (SPMS)
d) Hastalığın başlangıçtan itibaren belirgin akut relapsları takiben yada tama
yakın düzelme dönemleri ile ilerlemesiyle karakterize progresif relapsing MS (PRMS).
Yapılan araştırmalar PPMS ve PRMS’nin doğal öykülerinin oldukça benzediğini ve
bunların gerçekten de farklı MS tipleri olup olmadığı hakkında soruların doğmasına
neden olmuştur (22).
MS hastalarının yaklaşık %80-85’inde başlangıçta RRMS görülmekle birlikte
yaklaşık
%10-15’inde
PPMS
görülür
(20).
Londra,
Ontario
ve
Kanada’da
gerçekleştirilen uzun dönem popülasyon temelli çalışmanın sonuçları, RRMS
hastalarının yaklaşık %50’sinin hastalık başlangıcından sonra ilk 10 yıl içinde
SPMS’e ilerlediğini ve popülasyonun yaklaşık % 90’ında bu geçişin 25 yıl içinde
gerçekleştiğini göstermiştir (1).
MS’nin tüm aşamalarında, hastalarını değerlendiren hekimler, tedavi kararları
üzerinde çok önemli etkilere sahip olduğundan relapsların ve/veya ilerlemelerin
bulunup bulunmadığını göz önüne almalıdır (18).
4
Tipik ortalama relaps sıklığı tüm MS popülasyonu için hasta başına yılda 0.5
iken, hastalığın başlangıcından sonraki yılda hasta başına 0.9-1.8’dir (18).
Relaps sıklığında olduğu gibi, MS hastalarında özürlülükteki ilerleme oranı da
oldukça farklılık göstermektedir. Bununla birlikte çeşitli uzun dönem çalışmalardan
elde edilen veriler, hastanın yürüme bozukluğu aşamasına erişmesi için geçen
sürenin yaklaşık 10 yıl, yürürken tek yönlü desteğe ihtiyaç duydukları aşamaya
ulaşmak için ortalama 15-20 yıl, yalnızca birkaç adım atabildikleri aşamaya ulaşmak
içinse yaklaşık 30 yıl geçmesi gerektiğini göstermiştir (23).
MS hastalarının yaklaşık %50’si, hastalığın medikal komplikasyonlarından dolayı
ölmektedir (24). Diğer ölüm sebepleri, genel popülasyonda görülen sebeplere
benzemekle birlikte, MS hastalarında intihar oranı, MS olmayan
popülasyonla
karşılaştırıldığında birkaç kat daha yüksektir (24).
Bir çok klinik ve demografik faktörün MS prognozunu etkilediği bildirilmiştir (25).
Genel olarak, aşağıdaki faktörler kötü prognoz belirtisidir:
a) Hasta, hastalık başlangıcında nispeten yaşlı olduğunda ( > 40 yaş)
b) Hasta motor, serebelluma ait yada sifinkter ya da birden çok bölgede
semptomlar sergilediğinde
c) Hastalığın başlangıcında sık atak varlığında
d) İki atak arasındaki süre kısa olduğunda.
e) Tam olarak düzelme göstermediğinde.
f) Özürlülük hızla ilerlediğinde.
g) MS başlangıçtan itibaren progresif olduğunda ya da başlangıç ve progresif faz
arasındaki süre kısa olduğunda (25).
Klinik ve demografik faktörlerle birlikte, Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG)
bulguları, MS hastaları için prognostik değer taşıyabilir (3,26,27). Londra Nöroloji
Enstitüsü, İngiltere’de gerçekleştirilen bir uzun dönem çalışmada, MS’i işaret eden
klinik olarak izole sendromlar gösteren hastalarında beyin MRG lezyonlarının toplam
sayı ve hacminin, klinik olarak kesin MS’e dönüşme olasılığını ve gelecekteki 14 yıl
içinde özürlülükteki ilerleme hızını önceden tahmin etmeye yardımcı olduğunu
göstermiştir (3,27).
Epidemiyoloji-Coğrafi Dağılım
5
MS prevelansı, 1/100.000 ila 100/100.000 arasında olmak üzere, farklı coğrafi
bölgelerde çeşitlilik göstermektedir.
MS prevelansında coğrafi varyasyon şablonu karmaşık olup, tesadüfi değildir.
Alanlar, Kurtzke (28) tarafından önerildiği gibi yüksek risk (>30/100.000), orta risk (529/100.000) ve düşük risk (<5/100.000) olarak sınıflandırıldığında, ortaya çıkan
şablon aşağıdaki gibidir:
Yüksek risk alanları kuzey ve orta Avrupa (kuzey İskandinavya dışında), İtalya,
Amerika Birleşik Devletleri’nin kuzeyi, Kanada, Güney Avustralya, eski Sovyetler
birliğinin bazı kesimleri ve Yeni Zelanda olarak sıralanabilir.
Orta risk bölümleri güney Avrupa (İtalya dışında), Amerika Birleşik Devletleri’nin
güneyi, eski Sovyetler birliğinin diğer kesimleri, Güney Afrika (yalnızca beyaz
popülasyon) ve Orta Amerika’yı kapsar.
Düşük risk alanları, Karaibler, Meksika ve Güney Amerika olarak sıralanabilir.
MS prevelansında coğrafi varyasyon hem çevre hem de genetik faktörlerden
kaynaklanmaktadır (21). MS prevelansının enlemsel artışı ve hatta homojen ırka
sahip ülkelerde nispeten daha yüksek olması, çevre faktörünün etkisiyle ilgili
kanıtlara örnek olarak gösterilebilir (29,30). Bununla birlikte, yerel popülasyonun
prevelans oranına benzer oranlara sahip göçmenlerle ilgili örnekler açıklanmış; bazı
MS kümeleri ve epidemileri bildirilmiştir (31).
MS hastalığının genel prevelans oranı erkeklerle karşılaştırıldığında kadınlarda
iki kat daha yüksektir (21). Bununla birlikte, cinsiyet oranı hastalık tipine göre
değişiklik göstermektedir. Başlangıçta progresif MS‘in prevelans oranı kadınlarda ve
erkeklerde hemen hemen aynıdır (21). Erken başlayan MS’te, kalıtsal MS’te, ikizlerde
ve insan lökosit antijeni (HLA) DR2 alel pozitif kişilerde, kadın erkek oranı 2:1’den
dahi yüksek olabilir (21).
Hastalığa duyarlılık genellikle genetik olarak tespit edilmekle birlikte ,başlangıç
bir çevre faktörü tarafından tetiklenmektedir (9).
Çevre faktörlerinin MS üzerine etkisini işaret eden hipotez yalnızca dağılım
verileri ile değil, aynı zamanda ikiz çalışmalarının sonuçları ile de desteklenmektedir.
Tek yumurta ikizlerinin MS uyum oranının yalnızca %30 olması, MS etiyolojisinin
yalnızca genetik bakımdan açıklanamayacağını gösterir. Bazı gıda maddeleri, bazı
toksinler, psikolojik stres, anestezi, ameliyat ve diğer fizik travma formları dahil olmak
üzere, bir çok çevresel faktörün MS’i tetiklediği ifade edilmiştir (32).
6
MS’in bir virüsün yada diğer bir patojenin sebep olduğu enfeksiyondan
kaynaklandığı hipotezi aşağıdaki sorulara neden olmuştur:
-MS genel bir enfeksiyon yada spesifik bir ajanın rol oynadığı bir enfeksiyondan
mı kaynaklanmaktadır?
-MS’de görülen doku hasarı kalıcı enfeksiyonun direkt etkisi midir yoksa geçici
bir enfeksiyondan mı kaynaklanmaktadır? Retrovirüslerin MS hastalığındaki olası
rolleri nelerdir?
Enfeksiyöz hipotezin desteklenmesinde ileri sürülen kanıtlar şunlardır (3,33):
a) MS hastalarının serum yada beyin omurilik sıvılarında (BOS), yüksek
seviyelerde bir çok enfeksiyöz ajan tespit edilmiştir. Chlamydia pneumoniae,
Mycoplasma pneumoniae, Epstein-Barr virüs, Kızamık, Kabakulak, Grip, Kızamıkçık
bunlardan birkaçıdır.
b) Bazı virüslerin deney hayvanlarında MSS’inde demiyelinizasyonu indüklediği
bilinmektedir.
c) MS’e benzer bazı insan miyelopatilerinin viral enfeksiyon yada takip eden
immün aktiviteden kaynaklandığı bilinmektedir.
Patoloji
MS, MSS’nin farklı bölümlerinde demiyelinizasyon ve akson hasarı ile
karekterizedir. Bu lezyonlar beyin ve omuriliğin herhangi bir yerinde olabilmekle
birlikte, beyaz maddenin bazı spesifik alanlarında çok daha yaygın bulunmaktadır.
Beyinin en çok etkilenen bölümleri lateral ve dördüncü ventrikül arasındaki doku,
kanalı çevreleyen doku, korpus kallozum, optik sinirler, kiyazma ve traktuslar,
kortikomedüller bileşke ve beyin sapının subpial bölümleri olarak sıralanabilir (34).
Kısaca nedeni bilinmemekle birlikte, lezyonlar daha çok BOS’a komşu beyaz madde
alanlarında görülmektedir (34).
MS lezyonları geleneksel olarak üç ana grupta toplanmaktadır (35):
Akut lezyonlar yeni olup, görünüş bakımından birbirine benzemektedir.
Süregelen demiyelinizasyon ve akson hasarı, yoğun inflamatuar aktivite ile
karekterizedir.
7
Kronik aktif lezyonlar, daha uzun sürede oluşmakla birlikte patolojik aktiviteleri
aşamalıdır. Sınırları histopatolojik olarak akut lezyonlara benzer ve merkezleri
süregelen aktiviteden çok geçmiş aktiviteye yönelik kanıtlar sunar.
Kronik sessiz lezyonlar “eski” lezyonlardır. Histopatolojik olarak kronik aktif
lezyonların merkez bölümlerine benzerlik gösterir.
MS geleneksel olarak bir otoimmün hastalık olarak kabul görmektedir. Spesifik
olarak miyelin, MSS’deki hücreleri (oligodendrositler), ve alttaki aksonla ilgili immün
kaynaklı hasarların neden olduğu bir organ yada antijen spesifik bir hastalık olarak
görülmektedir. MS patogenezi hakkında kesin olarak bilinen tek nokta immün
hücreler ve yüksek seviyede ürünleri bulunduğunda oluşan demiyelinizasyon ve
akson hasarı olduğundan, bu görüş hipotez olmaktan ileri gidememektedir. MS’in bir
inflamatuar hastalık olmaması bile söz konusu olabilir. “Değiştirilmiş hedef doku”
hipotezinde, MS’deki primer olayın miyelin kılıfı yada aksonun kendisinde gelişen
kusur ve bu kusurun (inflamasyondan kaynaklanmaktan çok) inflamasyona neden
olduğu savunulmaktadır (35) Otoimmünite modelini desteklemek için sağlam kanıtlar
olmamasına rağmen, MS patogenezi ile ilgili en çok kabul gören hipotezler şunlardır:
a) Miyelin Basic Protein yada diğer miyelin proteinleri için spesifik periferik T
hücreleri, bir virüs, diğer bir infeksiyöz ajan yada çevresel uyarıcıların etkisi ile aktive
edilir. Bu hücrelerin, aktive oto reaktif T hücrelerini yok etmede etkili bir apoptoz
kusuru yardımıyla hayatta kalması mümkündür (36,37).
b) Aktive T hücreleri kan-beyin bariyerini geçer ve MSS’ye girer. Bu proses,
adhezinler, selektrinler, integrinler ve matriks metalloproteinazlar dahil olmak üzere
çeşitli moleküller aracılığıyla oluşmaktadır.
c) MSS’ye geçtikten sonra, aktive T hücreleri, sitokinler ve kemokinler gibi immün
medyatörlerin sekresyonundan sonra oligodendrositlerin ölümü, miyelin kılıfının
hasar görmesi ve akson degradasyonu ile sonuçlanan bir inflamatuar kaskat başlatır.
Bazı bulgular, oligodendrosit ölümünün en azından apoptozun bir parçası olarak
oluştuğunu göstermektedir (38,39).
MS hastalığında aksonal bütünlük kaybıyla ilgili veriler, hastalıkla ilgili bir “akson
hipotezinin” doğmasına neden olmuştur. Bu hipoteze göre, akson hasarı, neredeyse
tüm MS hastaları için dert olan kalıcı nörolojik özürlülüğün oluşmasına yol açmaktadır
(40). Kalıcı özürlülüğün son aşamalara kadar oluşmamasının nedeni, MSS’nin belirli
bir eşiği geçene dek akson hasarı ile başa çıkabilmesi olabilir (40).
8
Tedavi
MS’da tedavi başlıca üç grupta yapılmaktadır (41-43).
-Akut relaps tedavisi
-Semptomatik tedavi
-Hastalığın seyrini değiştirmeye yönelik profilaktik tedavi.
Akut relaps tedavisi: Relapslarda akut dönemdeki tedavinin amacı iyileşme
süresini kısaltmak, atağın şiddetini azaltmak ve atak sonrası kalacak özürlülüğü en
aza indirmektir. Ancak akut atak tedavisine başlamadan önce, olayın infeksiyonlar,
yorgunluk ve ateşin neden olabileceği geçici semptomatik kötüleşmelerden
kaynaklanmadığı gösterilmelidir. Eğer kontrendikasyon yok ise yüksek doz
kortikosteroit tedavisi önerilir. Çok değişik formları uygulanabileceği gibi en tipik ve
sık kullanılan rejim “metilprednizolon”, günde 1000 mg intravenöz, 3-5 gün kadar
kullanılır. Takiben 40-60 mg/gün oral steroit başlanıp, 11-14 gün içerisinde azaltılarak
kesebilir.
Semptomatik tedavi:
a-Spastisite tedavisinde: Baklofen, Gabapentin, Diazepam, Tizanidine, Dantrolen
b-Serebellar
tremor
tedavisinde:
Karbamazepin,
Klonazepam,
İsoniazid,
Gabapentin
c-Üriner semptomların tedavisinde: Eğer sorun idrar depolanmasında yetersizlik
ise antikolinerjikler (Propanthelin bromid veya oxybutinin) kullanılabilir. Trisiklik
antidepresanlarda mevcut antikolinerjik özellikleri ile kullanılabilir. Sorun, mesane
boşalımının yetersizliği ise intermittan kateterizasyon veya cerrahi girişimler
uygulanabilir.
d- Ağrı tedavisi: Karbamazepin, Topiramate, Gabapentin, Lamotirijin, Fenitoin,
Misoprostol, Baklofen, Trisiklik antidepresanlar (en sık amitriptilin)
e-Erektil disfonksiyon tedavisi: Sildenafil
f- Aşırı yorgunluk – kas güçsüzlüğü : Amantadin, 4-Aminopyridine, Pemolin,
modafinil.
Proflaktik tedavi:
a-İnterferonlar: İnterferon beta 1-a ve beta1-b olmak üzere iki tipi vardır. Özellikle
RRMS formunda etkilidirler.
9
b-Glatiramer acetat
c-Mitoxantrone
d-Azatioprine
e-Methotrexate
f-Cyclophosphamide
g-Cladribine
ğ-Plasma değişimi
Multipl Skleroz Hastalarındaki Otonomik Fonksiyon Bozuklukları
MS’de görülen en önemli otonomik disfonksiyon, mikturasyon kontrolündeki
yetersizliktir. Hastaların %50-80’inde görülmektedir. En sık olarak acil işeme hissi
(urge inkontinans) ve pollaküri görülür. Bu genellikle suprasegmental bir lezyon
nedeniyle detrusör kontraksiyonunun inhibe edilememesine bağlıdır (42,44). Bunun
dışında sık görülen diğer bir semptom mesanenin boşaltımında bekleme ve yetersiz
boşaltma sonucu ortaya çıkan üriner retansiyondur. Bu semptom da detrüsör
kontraksiyonu
ile
sifinkter
relaksasyonu
arasındaki
koordinasyon
bozukluğu
sonucudur. Ağır progresif olgularda ise önceleri acil işeme hissi, ardından idrar
inkontinansı görülür. MS’de üriner retansiyon akut relapsda da görülebilir. Kronik
retansiyon ise daha nadirdir. MS’in son dönemlerinde sıklıkla üriner enfeksiyon
görülür ve ölüme neden olur (42).
Konstipasyon, fekal inkontinanstan daha sık görülür. Mobilitede genel azalmaya
ek olarak üst ve alt motor yolların birlikte bozulması sonucu gelişebilir (44).
MS’de sık görülen diğer bir otonomik disfonksiyon cinsel fonksiyonlara aittir. Bu
hastalarda, erkeklerde %40-50 görülen parsiyel veya komplet erektil impotans
nadiren geçici olup, daha sıklıkla kalıcıdır. Bulbokavernöz refleks sıklıkla yoktur.
Kadınlarda ise vulval ve vajinal anestezi, orgazm olamama ve vaginal kayganlıkta
azalma en sık görülen semptomlardır (42,44).
Sifinkter ve cinsel fonksiyon bozukluğunun derecesi sıklıkla alt ekstremitelerdeki
motor fonksiyon bozukluğunun derecesi ile koreledir (44).
10
OTONOM SİNİR SİSTEMİ (OSS)
İnsan organizması, yaşamını devam ettirebilmesi için visseral ve homeostatik
fonksiyonlarını sürdürebilmesi gerekmektedir. Bunlar istem dışı olarak OSS ve
endokrin bezleri tarafından kontrol edilmektedir (9). OSS, iki kısımdan oluşur;
kraniosakral ve torakolomber. Kraniosakral, parasempatik; torakolomber sempatik
sinir sistemi kısmını oluşturmaktadır. Her iki sisteminde MSS kontrolü “hipotalamus
“ta dır.
Parasempatik Sistem
Kraniyosakral bölümü oluşturur. Preganglionik lifler beyin sapı çekirdekleri ve
spinal
kordun
sakral
segmentlerinden
periferik
ganglionlara
uzanır.
Kısa
postganglionik lifler ganglion hücrelerinden efektör organlara uzanır (9). Otonom
sistemin
parasempatik
bölümünün
aktiviteleri
enerjinin
sağlanması
ve
depolanmasına yöneliktir. Kalp hızını yavaşlatır, pupillaları daraltır, peristaltizmi ve
glandüler aktiviteyi arttırır, sifinkterleri açar ve mesane duvarını kasar (10).
Parasempatik sinir sistemi ve innevasyon bölgeleri Şekil 1.de gösterilmiştir.
11
Şekil 1. Parasempatik sinir sistemi ve innervasyon bölgeleri (45).
12
Sempatik Sistem
Otonom sinir sisteminin torakolomber bölümüdür. Preganglionik lifler spinal
kordun
intermediolateral
çekirdeklerinden
paraspinal
otonomik
ganglionlara
(sempatik zincir) uzanırlar ve postganglionik lifler ganglion hücrelerinden efektör
organlara uzanırlar (9).
Sempatik sistemin fonksiyonu, vücudu tehlike ve acil durumlar için hazır
tutmaktır. Sempatik sistem kalp hızını arttırır, barsak ve derideki arteriolleri daraltır.
İskelet kaslarındaki arteriolleri genişletir ve kan basıncını yükseltir. Deri ve
gastrointestinal sistemdeki arteriollerin daralması ile buralardaki kan daha yaşamsal
organlar olan beyin, kalp, ve iskelet kaslarına dağılır. Sempatik sinirler ayrıca
pupillaları genişletir, bronşların, barsakların ve mesane duvarı düz kaslarını gevşetir,
sifinkterleri kapatır. Deri kıllarını dikleştirir ve terleme yaratır (10). Sempatik sinir
sistemi ve innervasyon bölgeleri Şekil 2. de gösterilmiştir.
13
Şekil 2. Sempatik sinir sistemi ve innervasyon bölgeleri (45).
14
Otonom Fonksiyonun Klinik Testleri
OSS fonksiyonlarını değerlendirme testlerinin kombine olarak uygulanması
sıklıkla gereklidir. Çünkü testlerin bir kısmı parasempatik aktiviteyi ön planda
değerlendirirken
diğer
bir
kısmı
sempatik
yada
baroreseptör
afferentleri
değerlendirebilir (9).
Ayakta durma durumuna (vertikal tilte) kan basıncı yanıtı: Ölçüm 1 dakikalık aktif
duruştan önce ve sonra yapılır. Normalde kan basıncı düşüşü sistolik 20 mmHg yı ve
diyastolik 10 mmHg yı (20/10) geçmemelidir. Yaşa bağlı değişimli yanıtlar vardır.
Sempatik afferent ve efferent kısımlar değerlendirilir (9,12,13).
Ayakta durmaya kalp atımı yanıtı: Hastanın öncelikle ekstremitelerine EKG
elektrotları bağlanır. Yaklaşık 5 dakika kadar normal nefes alıp verdikten sonra,
hızlıca ayağa kaldırılır ve EKG kaydı yapılmaya başlanır. EKG deki 30. ve 15. R-R
mesafeleri oranlanır (30/15 oranı). Normal de bu oranın en az 1.04 veya daha büyük
olması gerekmektedir. Bu test refleks arkının vagal afferent ve efferent kısmını
değerlendirmektedir (9,12,13,46).
Valsalva manevrası: Hastaya en az 10 saniye süren zorlu ekspirasyonun
ardından intratorasik basıncı 30-40 mmHg arttıracak şekilde glottisler kapalı olarak
tam inspirasyon yaptırılır. Kardiovasküler yanıt 4 fazda ortaya çıkar. 1.faz
ekspirasyonun başlangıç evresidir, geçici olarak kan basıncı yükselirken kalp hızı
yavaşlar. 2. faz manevranın ekspirasyon fazıdır, bu evrede aşama aşama kan
basıncının normal değerlere düşmesine kalp atım hızında artış eşlik eder. 3. faz ise
ekspirasyonun sonlandığı zamana denk gelir ve bu evrede kan basıncı ani şekilde
düşerken kalp atım hızı artmaya devam eder. Manevranın son fazında ise zorlu
inspirasyonla birlikte kan basıncı istirahattaki değerlerin üstüne çıkarken bradikardi
gelişir. Faz 1 ve 3 mekanik refleks etkilerle oluşurken faz 2 ve 4 sempatik, vagal
sistemlerin ve baroreseptör mekanizmaların etkileşimi ile ortaya çıkar (6,47,48).
İzometik egzersiz testi (destekli el sıkmaya kan basıncı cevabı): Sırt üstü yatarak
istirahat pozisyonunda yaklaşık 5 dakika bekledikten sonra, dinamometre ile
ölçülerek el maksimal gücün %30’u kadar 5 dakika sıkılır. Karşı koldan ölçülen
diastolik kan basıncı yükselmesi 10 mmHg dan daha az ise anormal sonuç olarak
değerlendirilir. Diastolik kan basıncı artışı en az 15 mmHg olmalıdır. Bu test refleks
arkının sempatik efferent kısmını ölçmektedir (6,9,49).
15
Soğuk basınç testi: Sempatik fonksiyonları değerlendirmek amacıyla yapılır.
Hastanın bir eli yaklaşık +4 ˚C’deki buzlu suyun içine daldırılır ve 30 saniye ile 1
dakika sonra kan basıncı ölçümleri yapılır. Normalde sistolik ve diastolik basınçlar 1020 mmHg kadar yükselir. Afferent otonom yollar, baroreseptör refleks ark ve
spinotalamik yol olarak iki kısımda değerlendirilebilir. Spinotalamik yollarda sorun
varsa soğuk basınç testinde anormal sonuçlar ortaya çıkacaktır. Eğer hastada soğuk
basınç testi normal ve valsalva sonuçları anormal olarak değerlendirilirse lezyonun
baroreseptör refleks arkta olduğu düşünülür (47).
Farmakolojik testler: Farmakolojik testler otonomik defektin santral veya periferik
sinir sistemine lokalizasyonuna yardımcı olur. Örneğin supin pozisyonda ölçülen çok
düşük norepinefrin düzeyleri diabet veya pür otonomik yetmezlik gibi sebeplerle
postganglionik liflerin etkilendiğini gösterir. Tiramin infüzyonu ile kan basıncı
preganglionik lezyonlarda artarken, postganglionik lezyonlarda kan basıncı artışı
görülmez. Norepinefrin infüzyonu ile de postganglionik lezyonlarda kan basıncı
başlangıç değerlere göre düşebilir. Ancak preganglionik lezyonlarda kan basıncı
başlangıç değerlere göre artacaktır (6,47).
Derin solunumla kalp atım hızı değişimi: Normal kalp atım hızının değişiminde
vagal aktivite sorumludur. İnspirasyonla kalp atım hızı artarken ekspirasyonla
yavaşlamaktadır. Test sonuçları hastanın postürüne, yaşına ve inspirasyonun
derinliğine göre değişmektedir. Hasta yatar pozisyonda iken dakikada 5-6 kez,
optimal olarak forse vital kapasitesi 1,5 litreyi geçecek şekilde derin inspirasyon
yapmakta ve R-R mesafeleri takip edilerek kalp atım hızındaki artış izlenmektedir. 20
yaş üzerinde genç bir erişkinde kalp atım hızı dakikada 20 artarken 60 yaş üzeri bir
hastada ancak dakikada 5-8 atım artacaktır. Solunumla ortaya çıkan kalp ritim
düzensizlikleri sık görülen aritmilerdendir (12,13,46,47). Aynı işlem, elektromiyografi
(EMG) cihazı kullanılarak da R-R interval değişkenliği değerlendirilebilir. Sırtüstü
uzanmış, 5 dakika dinlenmiş hastanın göğsüne standart EMG yüzey elektrotları sol
da klavikula’nın orta noktası ile sağda sternum üzerine yerleştirilir. Topraklama
elektrodu bilek çevresine bağlanır. İlk olarak istirahat esnasındaki daha sonra da
derin nefes alıp verme (dakikada 6 derin nefes alıp verir) esnasındaki R-R interval
değişkenliği saptanır. R-R frekans topluluğu, tetik aktivitesi ve süpürme hızına göre,
ekranda iki QRS kompleksinin görünümüne göre ayarlanır. İlk QRS kompleksi
tetikleyici potansiyelden itibaren, ikinci QRS kompleksi R-R interval değişkeni olarak
16
ayarlanır. Yirmi trase kayıtlanarak üst üste getirilir. İstirahat ve hiperventilasyon latans
ve amplitüdleri hesaplanarak oranlar değerlendirilir (5,50).
Sempatik deri cevabı testi (sudomotor testler, terleme testi): Ter üretimi niteliksel
ve niceliksel olarak ölçülebilir. Postganglionik sempatik liflerden asetilkolin salınması
ter üretimine neden olur. Ekrin ter bezlerinin incelenmesi otonom sinir sisteminin
sempatik disfonksiyonunun lokalizasyonuna yardımcı olur. Bu amaçla kullanılan
başlıca iki test “termoregulatuar terleme testi” ve “kantitatif sudomotor akson refleks
testi”dir (7,11,47,51-54).
Termoregulatuar terleme testinde, vücut ısısı eksternal bir ısı kaynağı aracılığı ile
artırılır ve nişastalı ionidin, quinizarin, alizarin kırmızısı gibi indikatör pudralar yardımı
ile terlemenin dağılımı ölçülür (47).
Kantitatif sudomotor akson refleks testinde ise, elektriksel olarak veya
parasempatomimetik ajanlar yardımı ile oluşturulan terlemenin volümü kantitatif
olarak ölçülür (7,11,47). Elektriksel olarak EMG cihazlarından faydalanılarak invazif
olmayan tekniklerle akson refleksleri ölçülür. Yüzey elektrodunun aktif olanı avuç
içine yada ayak tabanına yerleştirilir. Referans elektrot elin yada ayağın sırt kısmına
bağlanır. Topraklama elektrotu da, aktif (kayıtlayıcı) elektrotun proksimal kısmına
yerleştirilir. 20 mA yoğunluğunda ve 0,2 msn süreli 10 kadar elektik stimülasyonu
karşı ekstremiteden (üst ekstremite için bileğin yanındaki nervus medianusa) verilir.
Latans ve amplitüd değerleri kayıt edilir. Latans değerleri daha anlamlı olmasına
karşı her ikisinin de normal değerleri çeşitli çalışmalarda farklı kabul edilmiştir (5154).
TRANSKRANİYAL DOPPLER VE KLİNİK KULLANIMI
Transkraniyal Doppler, büyük intrakraniyal damarlardaki kan akım hızlarını ve
yönünü gösterebilen, girişimsel olmayan, tekrarlanabilir, yatak başı uygulanabilir bir
tanı yöntemidir. İntrakraniyal uygulama için, 2 MHz’lik prob kullanılarak gönderilen
ultrasonik dalgalar, damar içinde ilerleyen kanın şekilli elemanlarından yansıyarak
bilgisayar yardımı ile dalga ve spektral forma dönüştürülür. Bu şekilde kanın damar
içindeki akım hızı (V;cm/sn cinsinden) ve akım yönü belirlenebilmektedir. Prob ile
damar arasındaki açı, damarların kısa ve kıvrımlı olması nedeniyle uygulanan her bir
kişide değişmektedir. Prob ile damar arasındaki açının 0 derecede olması halinde
17
ölçülen değerler gerçek değerleri yansıtır. Ancak uygulamada böyle bir açının elde
edilmesi oldukça zordur. Bundan dolayı, ölçülen kan akım hızı değerleri
hemen
daima gerçek değerlerden daha azdır. Spektral formda, en üst noktalar maksimum
hızı (peak sistolik=Vmax), en alt noktalar minimum hızı (end diastolik=V min)
göstermektedir. Maksimum hız genellikle damarın merkezindeki akım hızını,
minimum
hız
ise
damar
duvarına
yakın
hızı
yansıtmaktadır.
İntrakraniyal
damarlardaki kan akımı laminar akım olduğundan hemen daima Vmax ile V mean
arasındaki ilişki sabittir. Bu nedenle TCD ölçümlerinde parametre olarak Vmax ve V
mean değerlerinin her ikisi de kullanılmaktadır (16).
TCD ile elde edilen mutlak kan akım hızları (cm/sn), ölçülen damardaki mutlak
kan akımına karşılık gelmemektedir (ml/dk). Damarın enine kesit yüzeyinin (cm²
),damarın beslediği beyin dokusunun miktarının, prob ile ölçülen damar arasındaki
açının bilinmesi gerekmektedir (16).
Mutlak ve göreceli akım hızları dışında başka pulsatilite indeksi (Pİ) ve rezistans
indeksi (Rİ) gibi parametrelerde kullanılmaktadır. Bu indeksler, prob ile damar
arasındaki
açıdan
etkilenmemektedir.
Pİ=(Vmax-Vmin)/Vmean,
Rİ=(Vmax-
Vmin)/vmax şeklinde hesaplanır. Ekstrakraniyal A. Carotis interna’da darlık olması
halinde Pİ düşmektedir. Yine de damarların dinamiğindeki değişiklikler, kalp atım
hızı, kan hacmi, kanın yoğunluğu, damarların kasılıp genişleyebilirlikleri kan akımının
formunu etkiledikleri için Pİ, damar direncini göstermekte tek başına yetersiz
kalmaktadır (16,).
Ayrıca
intrakraniyal
vasküler
direncin
azaldığı,
örneğin
arteriovenöz
malformasyonlarda da intrakraniyal pulsatilite düşük bulunabilir. Pulsatilite sistolik
hızla birlikte artar ve özellikle kafa içi basıncının arttığı durumlarda yüksektir.
Rezistans indeksi ise periferik akım direncini göstermektedir ve kas – deri yatağını
kanlandıran arterlerde yüksek, beyni kanlandıran arterlerde daha düşük bulunur (57).
Akustik Pencereler
Kemik pencereler, TCD uygulaması sırasında ultrasonografik sinyallerin belli
derinlikte alınabildiği, kemik kalınlığının daha ince olduğu alanlardır. Başlıca üç kemik
pencere bulunur (55-57):
18
a-Orbital pencere: Transorbital yaklaşımla iki taraflı oftalmik arter ve internal
karotis arter sifonu incelenebilir.
b-Temporal kemik penceresi: Transtemporal yaklaşımla iki taraflı anterior, orta
ve posterior serebral arterler incelenebilir.
c-Foramen magnum penceresi: Transforaminal veya suboksipital yaklaşımla
intrakraniyal vertebral arterler ve basiller arter incelenir.
Transkraniyal Dopplerin Klinik Uygulamaları
1- İntrakraniyal oklüzyon ve stenozların saptanması
2- Boyundaki arterlerde saptanan stenozların intrakraniyal hemodinami üzerindeki
etkilerinin saptanması.
3- İntrakraniyal mikroembolizasyonun gösterilmesi.
4- İntrakraniyal arterlerdeki vazospazmın araştırılması (ör: subaraknoid kanama
sonrası)
5- A-V malformasyonların ve besleyici arterinin incelenmesi.
6- Beyin ölümü.
7- Senkopta serebral otonom disregülasyonunun gösterilmesi.
8- Vasküler rezerv kapasitesinin gösterilmesi.
9- Patent Foramen Ovale nin gösterilmesi.
10- Karotis endarterektomi sırasında ve sonrasında moniterizasyon.
11-Posttravmatik yoğun bakım takibinin yapılması (56).
Bu amaçlarla rutin TCD incelemesinin yanısıra emboli sayımı, ortostatik test,
asetozolamid veya CO2 testi, vizüel stimülasyon testi ve kontrastlı doppler (Bubbles
testi) gibi fonksiyonel monitorizasyon testleri de kullanılmaktadır (56).
Serebrovasküler Otoregülasyon
TCD çalışmalarıyla otoregülasyonun mekanizmaları ortaya konulabilmektedir.
Otoregülasyon genel olarak üç mekanizma ile işlemektedir.:
a-Metabolik otoregülasyon: Bölgesel serebral metabolizma ile serebral kan
akımının aracılığı ile dengelenir.
19
b-Miyojenik otoregülasyon: Vasküler düz kasların kendi özelliği gereği transmural
basınç arttığında Laplace yasası uyarınca damar çapları azalır.
c-Nörojenik otoregülasyon: Sempatik sinir sistemi aracılığı ile santral kontrol
yapılmaktadır.
Bu her üç mekanizma da sonuç olarak serebral kan akımına etki ederek regülasyonu
sağlamaktadır (55).
TCD, basit ve noninvazif olarak serebral kan akım hızını ve serebral vazomotor
reaktiviteyi ölçebilir. Serebral arteriyel otoregülasyon çok küçük çaplı arterlerin
çaplarındaki değişikler ile oluşturulmaktadır. TCD, geniş bazal serebral arterleri
değerlendirmekte
kullanılmaktadır.
Normal
basınç
değişimleri
sırasında
bu
damarların çaplarında önemli değişiklikler olmamaktadır, yada ortaya çıkan
değişiklikler ihmal edilebilir düzeydedir. Dolayısı ile küçük damarlardaki çap
değişimleri sonucu ortaya çıkan göreceli kan akım değişiklikleri otoregülesyon cevabı
olarak değerlendirilebilir (16,55).
Statik otoregülasyon testleri, arteryel kan basıncının bazı farmakolojik ajanlara
verdiği cevapların değerlendirilmesi yapılmaktadır. Yapılan yeni çalışmalarda, statik
testlerin yerini dinamik otoregülasyon testleri almaktadır. Dinamik testlerde arteryel
kan basıncında dalgalanmalar olduğu izlenmiş ve bu testlerin daha güvenilir olduğu
görülmüştür. En sık kullanılan yöntemde, hastanın yatar pozisyonda iken baldırına bir
manşet takılıp ve damar 20 mmHg üstünde bir basınçla şişirilip iki dakika beklenir. Bu
sırada OSA’ler üç derinlikte saptanıp kan akım hızları invazif veya noninvazif olarak
sürekli bir şekilde görüntülenir ve serebrovasküler direnç (Serebrovasküler
direnç=arteryel kan basıncı/ortalama OSA kan akım hızı-OKAH-) hesaplanır.
Sonrasında manşet ani olarak gevşetilir ve kan basıncı, OSA hızı ve serebrovasküler
direnç değerlendirilir. Bu test, senkop ve vertebrobaziler kökenli iskemi atağı
semptomları olan hastalarda yararlı sonuçlar vermektedir (55,57).
Vazomotor reaktivite asetozolamid enjeksiyonuna, hiperventilasyona yada
karbondioksit solunmasına karşı gelişen kan akım hızı değişiklikleri şeklinde de TCD
ile saptanabilir. Karbondioksit yöntemi, riskinin az olması, etkisinin güçlü olması ve
daha doğru sonuçlar vermesi açısından en tercih edilenidir (55).
Tilt masası ile yapılan çalışmalarda, kan basıncı ve nabız kontrolü altında,
yatarken ve ayağa kalkınca meydana gelen kan basıncı ve nabız değişikliklerine eşlik
eden serebral kan akım değişiklikleri ortostatik inceleme olarak adlandırılır. Ayağa
20
kalkma sonrasında serebral kan akım hızındaki %25 ve üzerindeki azalmalar dikkate
alınmalıdır. Bu sıralarda hastalarda senkop belirti ve bulguları genellikle görülür. Bu
gibi durumlarda da vazomotor reaktivitenin bozuk olduğu düşünülmelidir (12,46,58).
21
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Bu çalışma, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı
Elektronöromyografi ve Transkranyal Dopler Laboratuarlarında yapılmıştır.
Çalışmamıza, daha önceden servisimizde yatarak tedavi görmüş veya poliklinik
takipleri yapılan, RRMS tanısı konmuş 20 hasta alındı. Hastalarla benzer yaş ve
cinsiyette 20 kişilik sağlıklı gönüllü, kontrol grubu olarak alındı. Kontrol olgularının hiç
birinin otonom sinir sistemini etkileyebilecek, santral veya periferik sinir sistemi
hastalığı öyküsü, diabetes mellitus, amiloidoz, kronik alkolizm, porfiri ve tiroid
hastalığı öyküsü yoktu. Serebral vazoreaktiviteyi etkileyebilecek beta ve alfa bloker,
kalsiyum kanal blokeri, antiaritmik veya trisiklik antidepresan ilaç kullanan hastalar
sorgulandı ve kontrol grubuna dahil edilmedi. Tüm kontrol olguları ortostatik
hipotansiyon açısından tetkik edildi ve yatar pozisyondan ayakta durur pozisyona
geçtiğinde sistolik kan basıncında 30 mmHg’den, diastolik kan basıncında 15
mmHg’den daha fazla düşme olan olgular çalışmaya alınmadı.
Vaka grubumuza, 18-55 yaş arasında, en az bir yıl önce Poser kriterlerine (Tablo
1) göre klinik olarak kesin RRMS tanısı almış olan 20 hasta alındı. Hastaların her biri
ayrıntılı olarak muayene edildi ve dosyaları incelendi. Hastaların yaşları, cinsiyetleri,
MRG’de izlenen lezyonların lokalizasyonları, hastalık süreleri ve EDSS skorları
(Tablo 2) ayrıntılı olarak kaydedildi.
Hemodinamiği etkileyebilecek kardiak hastalığı olan hastalar, inme öyküsü olan
hastalar, anemi ve polistemisi olan hastalar, kronik obstruktif akciğer hastalığı öyküsü
olan hastalar, diabetes mellitus ve tiroid hastalığı gibi endokrinolojik hastalığı olan
hastalar, amiloidoz ve porfiri gibi metabolik hastalığı olan hastalar, en az yarım
saatlik dinlenme sonrası ölçülen kan basıncı 190/100 mmHg üzerinde ölçülen
22
hastalar çalışma dışında bırakıldı. Çalışmaya başlamadan önce hasta ve kontrol
vakaları en az 3 saat süreyle sigara, kafein veya alkol almadıkları sorgulanarak
çalışmaya dahil edildi. Ayrıca TCD çalışmasına başlamadan önce hasta ve kontrol
grubundaki vakaların tamamının TCD ile her iki arteria karotis interna kan akım
hızları, pulsatilite ve rezistans indeksleri ölçüldü ve karotis darlığı ile uyumlu bulguları
olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi.
Hastaların tamamında otonom inceleme için yapılan klinik testlerin (Ayakta
Durmaya Kalp Atım Cevabı) yanı sıra, TCD ile HUT masasında serebral kan akım
hızlarının değişimi incelendi. Ayrıca EMG laboratuarında otonom tutulum açısından
Sempatik Deri yanıtı ve R-R interval değişkenliği çalışıldı. Benzer yaş ve cinsiyette
sağlıklı bireylerden oluşan 20 kişilik kontrol grubuna da aynı testler uygulandı.
Hasta grubuna ait vakaların, son çekilmiş Manyetik Rezonans Görüntülemeleri,
çalışmada hemisferal ve/veya posterior fossa’ya ait demiyelinizan MS lezyonunun
varlığı yada yokluğuna göre değerlendirildi. Hastaların belirti ve bulguları dosya
bilgilerinden, poliklinik kartlarından, epikrizlerinden ve anemnezleri gözden geçirilerek
değerlendirildi.
Çalışmaya,Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu, 24.03.2005 tarihli ve
TÜTFEK-2005/041 protokol numarası ile, onay alınarak başlandı (Ek 1). Etik kurul
şartlarına uygun olarak hazırlanan
“Bilgilendirilmiş Olur Formu” hasta ve kontrol
grubundaki olguların her birine okutularak onayı alındı (Ek 2) .
23
Tablo 1. POSER tanı kriterleri (59,60).
KESİN MS :
A-Klinik olarak
1.İki atak, iki ayrı lezyona ait muayene bulgusu
2.İki atak, bir lezyona ait muayene bulgusu ve bir başka lezyona ait paraklinik bulgu
B-Laboratuar destekli
1. İki atak, bir lezyona ait muayene bulgusu veya paraklinik bulgu ve BOS bulgusu
2. Bir atak, iki ayrı lezyona ait muayene bulgusu ve BOS bulgusu
3. Bir atak, bir lezyona ait muayene bulgusu, bir başka lezyona ait paraklinik bulgu ve BOS
bulgusu
OLASI MS :
A-Klinik olarak
1. İki atak, bir lezyona ait muayene bulgusu
2. Bir atak, iki ayrı lezyona ait muayene bulgusu
3. Bir atak, bir lezyona ait muayene bulgusu ve başka bir lezyona ait paraklinik bulgu
B-Laboratuar destekli
1. İki atak ve BOS bulgusu
Tablo 2. EDSS (61).
0
Normal nörolojik inceleme ( fonksiyonel sistemlerin tümü sıfır puan)
1.0
Özürlülük yok,bir fonksiyonel sistemde minimal bulgu
1.5
Özürlülük yok,birden fazla fonksiyonel sistemde minimal bulgu
2.0
Bir fonksiyonel sistemde minimal özürlülük
2.5
İki fonksiyonel sistemde minimal özürlülük
3.0
Bir fonksiyonel sistemde orta derecede özürlülük ya da üç veya dört fonksiyonel sistemde
hafif özürlülük,tam ambulatuar hasta
3.5
Tam ambulatuar hasta, ancak bir fonksiyonel sistemde orta derecede özürlülük ve bir ya da
iki fonksiyonel sistemde 2 puan veya iki fonksiyonel sistemde 3 puan veya beş fonksiyonel
sistemde 2 puan (diğerleri 0 veya 1 puan)
4.0
Yardımsız tam ambulatuar hasta, bir fonksiyonel sistemde 4 puan özürlülük olmasına karşın
(diğerleri 0 ya da 1) günde 12 saat ve üzerinde kendine yetebilen hasta, ya da önceki
basamakların sınırlarını aşacak şekilde düşük puanların birleşimi, yardımsız yada
dinlenmeden 500 metre civarında yürüyebilir
4.5
Günün çoğuna yakın bir bölümünde yardımsız tam ambulatuar hasta, tam gün çalışabilir,
bunun dışında aktivitesinin tam olmasında bazı kısıtlılıklar olabilir veya minimal yardıma
gereksinim duyabilir, genellikle bir fonksiyonel sistemde 4 puanlık ağır özürlülük (diğerleri 0
veya 1) ya da önceki basamakların sınırlarını aşacak şekilde düşük puanların birleşimi,
yardımsız veya dinlenmeden 300 metre yürüyebilir.
24
5.0
5.5
Günlük aktivitelerini (özel koşul olmaksızın tam gün çalışmak gibi) tam olarak yürütmesine
engel olacak kadar ağır özürlülük, yardımsız ya da dinlenmeden yaklaşık 200 metre
yürüyebilir, genel olarak fonksiyonel sistem eşdeğerleri, bir fonksiyonel sistemde tek başına 5
puan (diğerleri 0 veya 1) ya da daha düşük puanların 4. basamaktakini aşan birleşimleri
Yardımsız ya da dinlenmeksizin yaklaşık 100 metre yürüyebilir, özürlülük günlük aktivitelerini
engelleyecek kadar ağırdır, genel olarak fonksiyonel sistem eşdeğerleri bir fonksiyonel
sistemde tek başına 5 puan (diğerleri 0 veya 1) ya da daha düşük puanların 4. basamaktakini
aşan birleşimleri
6.0
Yaklaşık 100 metre dinlenerek veya dinlenmeden yürüyebilmek için aralıklı ya da tek taraflı
sabit destek (koltuk değneği,baston vb.) gerekir, genel olarak fonksiyonel sistem eşdeğerleri
ikiden çok fonksiyonel sistemde 3 veya daha fazla puanlık bozukluğun birleşimi
6.5
Dinlenmeden 200 metre yürüyebilmek için iki taraflı sabit destek (koltuk değneği, baston vb.)
gerekir. Fonksiyonel sistem eşdeğerleri, ikiden çok fonksiyonel sistemde 3 veya daha fazla
puanlık bozukluğun birleşimi
7.0
Yardımla bile 5 metreden fazla yürüyemez, esas olarak tekerlekli sandalyeye bağımlıdır,
tekerlekleri kendisi çevirebilir ve kendisi tekerlekli sandalyeye geçirebilir, günde yaklaşık 12
saat veya daha fazla süreyi tekerlekli sandalyede geçirir, genel olarak fonksiyonel sistem
eşdeğerleri bir fonksiyonel sistemde 4 puan ya da daha fazla, çok ender olarak yalnız
piramidal sistem 5 puan
7.5
Birkaç adımdan fazlasını atamaz, tekerlekli sandalyeye bağımlıdır, tekerlekli sandalyeye
geçişte yardım gerekebilir, tekerlekli sandalyeyi kendisi çevirebilir ancak standart tekerlekli
sandalyede tüm günü geçiremez, motorlu tekerlekli sandalye gerekebilir, genel olarak
fonksiyonel sistem eşdeğerleri 4 puan bozukluk içeren birden fazla fonksiyonel sistem
8.0
Esas olarak yatağa ya da sandalyeye bağımlı, ya da tekerlekli sandalyeye ambule olabilir,
günün çoğunu yatak dışında geçirebilir, bir çok işini kendisi görebilir, fonksiyonel sistem
eşdeğerleri genellikle çeşitli sistemlerde 4 ve üstü puanları içerir
8.5
Günün çoğunda yatağa bağımlıdır, kolunu/ kollarını bir dereceye kadar etkili kullanabilir, bazı
işlerini kendisi görebilir, fonksiyonel sistem eşdeğerleri genellikle çeşitli sistemlerde 4 ve üstü
puanlar içerir.
9.0
Ümitsizce yatağa bağı hasta, iletişim kurabilir, yiyebilir, fonksiyonel sistem eşdeğerleri çoğu 4
puan ve üstü olan bileşimler
9.5
Tümüyle ümitsiz, yatağa bağlı hasta, etkin iletişim kuramaz ya da yutma – yeme bozulmuştur,
fonksiyonel sistem eşdeğerleri neredeyse tümü 4 puan ve üstünün bileşimleri
10.0 ğMS’e bağlı solunum yetmezliği, koma veya durdurulamayan epileptik nöbetler sonucu ölüm
EDDS:Expanded disability status scale
25
Ayakta Durmaya Kalp Atım Yanıtı (30/15 testi )
Hastanın öncelikle ekstremitelerine kullanılan EKG (Cardiofax Nihon-Kohden
marka ve seri no: ECG-6511S 50324 B1)’ nin elektrotları bağlandı. Yaklaşık 5 dk
kadar normal nefes alıp verdikten sonra, hızlıca ayağa kaldırıldı ve EKG kaydı
yapılmaya başlandı. EKG şeridindeki 30. ve 15. R-R mesafeleri oranlandı. (30/15
oranı). Normalde bu oranın en az 1.04 veya üstü olması gerektiğinden bu oranın
altındaki sonuçlar anormal olarak değerlendirildi (9).
Elektrofizyolojik İncelemeler
R-R interval değişkenliği: İstirahatte ve derin solunum esnasında değerlendirildi.
Aktif ve referans kayıt elektrotları göğüs üzerine ve toprak elektrot, bir kol üzerine
yerleştirildi. Kayıtlama Medelec Synergy marka EMG makinesi ile gerçekleştirildi.
Süpürme hızı 100-200 msn/div, sensitivite 200-500 mikrovolt/div, frekans bandı 10100 Hz olarak ayarlandı. Tetik modu kullanarak ekranda iki QRS kompleksi
gözlenecek şekilde süpürme hızı ve tetik duyarlılığı düzenlendi ve ilk QRS kompleksi
tetik potansiyel olarak belirlendi. İkinci QRS kompleksinin ilk komplekse göre
zamansal değişim ortalaması R-R interval değişkenliği olarak kabul edildi. Yirmi trase
kayıt edilerek üst üste getirildi. Yirmi traseden oluşan beş grup istirahat sırasında ve
iki grupta derin solunum sırasında kaydedildi. R-R interval değişkenliği (R-Rmax - RRmin) x 100/R-Rmean formülü kullanılarak ortalama R-R interval değerinin yüzdesi
olarak hesaplandı (50). R-R interval değişkenliği trasesi Şekil 3. de görülmektedir.
26
Şekil 3. R-R interval değişkenliği
Sempatik deri yanıtı analizi: Aktif kayıt elektrodu avuç içine 2.ve 3.parmağın
birleşim noktasından 3 cm proksimale, referans elektrot 3. parmağın distal falanksına
kondu. Topraklama elektrodu bileğe, kayıt elektrodunun proksimal kısmına kondu.
Karşı bilekten Nervus medianus’a 20 mA şiddetinde, 0,2 msn süreli ardışık 10 kadar
elektrik uyarısı gönderildi. Katot elektrot daha proksimale bağlandı. Uyarı arası 15
saniyeden fazlaydı. Bant geçişi 2-5000 Hz arasındaydı. Süpürme hızı 300-500
msn/div, sensitivitesi 200-500 micV/div idi. Yalnızca, sempatik deri yanıtı latans
ölçümleri yapıldı. Amplitüd değerleri ileri derecede değişken olduklarından bunların
oranları alınıp yüzde ifadesi kayıt edildi. Sempatik deri yanıtı latansı olarak başlangıç
elektrik uyarısının verilmesinden, aksiyon potansiyelinin negatif pik yapmasına kadar
geçen bölüm alındı (Şekil 4.).
27
Şekil 4. Sempatik deri yanıtı analizi
Transkranyal Dopler İncelenmesi
Olgular yatar pozisyonda 10 dakika istirahat ettikten sonra sessiz bir odada,
belirlenen kriterlere uygun olarak TCD (Multidop X4/TCD8, DWL Elektronische
Systeme GmbH, Sipplingen) ile incelendi. Özetle, elastik kafa bandı ile 2 MHz’lik
TCD propları iki taraflı temporal kemik üzerine yerleştirildi; temporal kemik üzerinden
50-60 mm derinlikte her iki OSA bulunarak proplar sabitlendi. Bulunan damarların
OSA olduğu karşı tarafta el sıkma hareketi ile kan akımlarının arttığının izlenmesi ile
ispatlandı. Hastalardan yatar pozisyonda 10 dakika boyunca 2 dakikalık aralıklarla
OSA’den sistolik, diastolik ve ortalama kan akım hızları ile pulsatilite indeksleri elde
edildi, aynı dönemlerde hastaların kan basıncı ölçümleri yapılarak dakikadaki kalp
atım hızları da kayıt edildi. Daha sonra hastalar pasif olarak HUT ‘ta 80 derece
olacak şekilde ayağa kaldırıldı. 90 saniye sonra ilk ölçüm yapılarak 2 dakikalık
periyotlarla 5 kez daha kan akım hızı, kan basıncı, dakikadaki kalp atım hızı ve
pulsatilite indeksi ölçümleri tekrarlandı.
28
İstatistiksel Analiz Yöntemi
İstatistiksel çalışma Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Bilgi İşlem
Merkezinde bulunan S0064 Minitab Release 13 programı (lisans no: WCP
1331.00197) kullanılarak bilgisayar ortamında gerçekleşmiştir.
Kontrol grubu ile MS hastalarının tamamında her iki OSA OKAH değerleri
arasında Mann Whitney U testi ile anlamlı istatiksel farklılık olmadığı için, her iki
OSA’dan elde edilen OKAH değerleri birleştirilerek değerlendirme yapıldı. Kontrol
grubu ile MS hastalarının istirahatte OSA’dan elde edilen kan akım hızlarını, ortalama
arteryel kan basıncı değerlerini ve dakikadaki kalp atım sayılarını karşılaştırmak için
Mann Whitney U testi kullanıldı. MS’li hastalar ve kontrol grubu olguları HUT
masasında ayağa kaldırıldığında OKAH’da, ortalama arteryel kan basıncında ve
dakikadaki kalp atım hızında oluşan değişiklikleri değerlendirmek için ve bu değişimi
iki grup arasında karşılaştırmak için ANOVA repeated measures analizi kullanıldı ve
p<0.05 anlamlı olarak kabul edildi. Hastalar yatar pozisyondan tilt pozisyonuna
geçtikten sonra ardısıra yapılan 5 ölçümde elde edilen OKAH, ortalama arteryel kan
basıncı ve dakikadaki kalp atım hızlarının yatar pozisyondaki ölçümlere göre hangi
ölçümlerde farklılık olduğunu değerlendirmek için Wilcoxon testi kullanıldı.
29
BULGULAR
Bu çalışmaya, 18-55 yaşları arasında en az bir yıl önce MS tanısı almış olan,
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji kliniğinde yatarak tedavi olmuş ve/veya
poliklinikten takip ve tedavileri sürdürülen 14’ü kadın (%70) 6’sı erkek (%30) 20 hasta
alındı (Grafik 1).
Erkek
Kadın
Grafik 1.Multipl skleroz vakalarında cinsiyet dağılımı
Çalışmaya alınan hastaların yaş ortalamaları 36.3±9,2 olarak hesaplandı ve
hastalığın başlangıç yaşının ortalama 30,15±7.9 (kadınlarda 31,28±7.2 ve erkeklerde
27,5±9.3) olduğu görüldü (Grafik 2). Hastaların ortalama hastalık süresi 6.2±4.1 yıl
olarak ve ortalama EDSS skorları 1.62±1.37 olarak belirlendi. Ayrıca çalışmaya
alınan kontrol olgularının 14’ü kadın, 6’sı erkek, yaş ortalaması 36.4±9.1 idi.
30
32
31
30
29
Erkek
28
Kadın
27
26
25
Erkek
Kadın
Grafik 2. Multipl skleroz vakalarında başlangıç yaş ortalaması
Hastaların tamamında Beyin Manyetik Rezonans görüntülemelerinde hemisferal
ve/veya posterior fossa da demyelinizan plak görüldü (Resim 1).
A
B
Resim 1. MS lezyonlarının MRG (T2W) de görünümü. A- Hemisferal B-Posterior
fossa (Beyin sapında)
Hastaların 15’inde (%75) posterior fossa da ve 18’inde (%90) hemisferal lezyon
vardı. 2 hasta (%10) yalnızca posterior fossa, 5 hasta (%25) ise yalnızca hemisferal
31
lezyona sahip olup; hem hemisferal hem de posterior fossa lezyonuna sahip hasta
sayısı 13 (%65) tü (Grafik 3).
Posterior
Fossa
Hemisferal
5 hasta
%25
13hasta
%65
2 hasta
%10
Grafik 3. Multipl skleroz vakalarının, beyin manyetik rezonans
görüntülemesindeki lezyon dağılımı.
Ayakta durmaya kalp atım yanıtı (30/15 testi) değerlendirmesinde, çalışmaya
alınan 20 hastanın 14 ünde elektrokardiografik olarak, (supin pozisyonunda yatarak
istirahatten ayaktaki konumdaki RR mesafelerinin 30. ve 15. atımlardaki oranı)
patolojik sonuç elde edildi. Kontrol grubu vakalarında ise patolojik sonuca
rastlanmadı.
32
Elektrofizyolojik İnceleme
MS’li hastalarda sempatik deri yanıtı ortalama amplitüd değeri kontrol grubu
olgularına göre anlamlı şekilde daha düşük olarak bulunurken (4.3±3.7 milivolt,
7.3±3.8 milivolt p=0.01), sempatik deri yanıtı ortalama latans değerleri arasında iki
grup arasında istatiksel açıdan anlamlı fark bulunamadı (1441±540 msn, 1342±142
msn p> 0.05). İstirahatte R-R interval değişimi açısından her iki grup arasında
anlamlı
fark
bulunamazken
(%15±7.6,%14.6±6.2
p>
0.05)
benzer
şekilde
hiperventilasyon esnasında da R-R interval değişimi açısından her iki grup arasında
anlamlı farklılık gözlenmedi (%21.9±14.6, %21±9 p> 0.05). MS’li hastaların ve kontrol
grubu olgularının sempatik deri yanıtı amplitüd ve latans değerleri ile istirahatte ve
hiperventilasyon esnasındaki R-R interval değişimleri tablo 3’de verildi.
Tablo 3. MS ve Kontrol grubu olgularının elektrofizyolojik inceleme değerleri
Ortalama± standart
sapma
SDY Latans
(milisaniye)
Kontrol Grubu
1441±540.8
Kontrol Grubu
7,3±3.8
0.01
MS Grubu
R-R istirahat
(%)
1382,5±142.2
0.6
MS Grubu
SDYAmplitüd
(milivolt)
P Değeri
Kontrol Grubu
MS Grubu
R-R HPV (%) Kontrol Grubu
MS Grubu
SDY: Sudomotor deri yanıtı
4,3±3.7
14,6±6.2
0.8
15±7.6
21±9
21,9±14.6
0.8
HPV: Hiperventilasyon
TCD İncelemesi
Kontrol grubundaki olgular yatar pozisyondan HUT ile 80º dikey pozisyona
getirildikten 90 saniye sonra ve ardı sıra 2 dakikalık aralıklarla yapılan 5 ölçümde
33
OSA de ölçülen OKAH değerlerinin anlamlı şekilde düştüğü görüldü. 80º dikey
pozisyona getirildikten 90 saniye sonra ve ardı sıra 2 dakikalık aralıklarla yapılan 5
ölçümde kontrol grubu olgularında ortalama arteryel kan basıncında değişiklik
olmadığı ancak taşikardi geliştiği görüldü. Olguların yatar pozisyondan 80º tilt
pozisyonuna getirildikten sonra her iki OSA’de oluşan OKAH değişiklikleri ile
ortalama arteryel kan basıncında ve dakikadaki kalp atım sayısında oluşan
değişiklikler Tablo 4’de verildi.
Tablo 4. Kontrol grubu olgularının tilt pozisyonundaki OAB, OSA’de oluşan
OKAH ve kalp atım sayısındaki değişimleri.
OAB
OSA
kan
akım
hızı
Kalp
Atım
sayısı
Başlangıç
90 sn
3.5 dk
87,6±10.2
91,1±8.7
92±9.9
63,4±12.2 61,9±11.7
62±12.4
77,3±6.4
79,9±7.8
OAB: Ortalama arteryel basınç
5.5 dk
7.5 dk
9.5 dk
11.5 dk
91,6±9.7 92,1±10.2
91,3±9.5
91,2±9.5
62±11.5 62,1±11.3 62,6±11.7 62,8±12.1
80,6±7
80±7.8
80,9±7.8
79,6±8.2
80,2±7.5
OSA: Orta serebral arter
MS’li hastalar yatar pozisyondan HUT ile 80º dikey pozisyona getirildikten 90
saniye sonra ve ardı sıra 2 dakikalık aralıklarla yapılan 5 ölçümde OKAH değerlerinin
anlamlı şekilde düştüğü görüldü. Ancak MS’li hastalarda ortalama arteryel kan
basıncının değişmediği ve taşikardi geliştiği görüldü. Hastaların yatar pozisyondan
80º tilt pozisyonuna getirildikten sonra her iki OSA’de oluşan OKAH değişiklikleri ile
ortalama arteryel kan basıncında (OAB) ve dakikadaki kalp atım sayısında oluşan
değişiklikler Tablo 5’de gösterildi.
34
Tablo 5. MS grubu olgularının tilt pozisyonundaki OAB, OSA’de oluşan OKAH
ve kalp atım sayısındaki değişimleri.
Başlangıç
OAB
OSA
kan
akım
hızı
Kalp
Atım
sayısı
90 sn
95,2±19.3 95,9±18.2
3.5 dk
5.5 dk
7.5 dk
9.5 dk
11.5 dk
96,4±18 96,5±18.4 96,7±19.2 96,6±18.2 96,9±17.9
67,7±17.2 62,4±19.4 65,4±17.8 66,6±16.8 65,3±17.5 65,2±16.6 66,2±16.5
75,3±14.3 77,5±10.5 78,6±10.2 76,5±12.2 77,2±10.7 76,8±11.2 77,4±10.4
OAB: Ortalama arteryel basınç
OSA: Orta serebral arter
MS’li hastaların ve kontrol grubu olgularından istirahatte elde edilen ortalama
OKAH değerleri karşılaştırıldığında iki grup arasında anlamlı fark bulunmadı (p<
0,05) ancak olgular pasif olarak tilt pozisyonuna alındıktan sonra, MS’li hastalarda
kontrol grubundaki olgulara göre ortalama OKAH değerlerinin anlamlı şekilde daha
fazla düştüğü görüldü (p=0.01). Pasif tilt pozisyonuna alınan hastalarla kontrol
grubundaki olguların 90 saniye sonra ve ardı sıra yapılan 5 ölçümde elde edilen
OKAH
değerlerinin
başlangıç
değerlerine
göre
değişimleri
ayrı
ayrı
karşılaştırıldığında, MS’li hastalarda kontrol grubuna göre tilt pozisyonuna alındıktan
90 saniye sonra OKAH değerlerinin belirgin şekilde daha fazla düştüğü (P<0,02)
ancak daha sonra yapılan ardı sıra 4 ölçümde iki grubun ortalama OKAH değerlerinin
başlangıca göre değişimi açısından anlamlı bir farklılık olmadığı saptandı. Her iki
grubun istirahattan pasif olarak 80º tilt pozisyonuna alındıktan sonra elde edilen
OKAH değerlerinin değişimi tablo 6 ve grafik 4’de verildi.
Tablo 6. Kontrol ve MS grubu olgularının tilt pozisyonunda OSA OKAH değişim
değerleri.
Kontrol
Grubu
MS
Grubu
OSA
akım hızı
başlangıç
OSA
akım hızı
90 sn
OSA
akım hızı
3.5 dk
OSA
akım hızı
5.5 dk
OSA
akım hızı
7.5 dk
OSA
akım hızı
9.5 dk
OSA
akım hızı
11.5 dk
63,4±12.2
61,9±11.7
62±12.4
62±11.5
62,1±11.3
62,6±11.7
62,8±12.1
67,7±17.2
62,4±19.4
65,4±17.8
66,6±16.8
65,3±17.5
65,2±16.6
66,2±16.5
OSA: Orta serebral arter
35
68
OSA kan akım hızı
67
66
65
64
63
62
61
60
59
Kontrol Grubu
11
.5
dk
dk
9.
5
dk
dk
7.
5
3.
5
5.
5
dk
sn
90
ba
şla
ng
ıç
58
MS Grubu
Grafik 4. Kontrol ve MS grubu olgularının tilt pozisyonunda OSA OKAH
değişimi
MS’li hastaların ve kontrol grubu olgularından istirahatte elde edilen ortalama
arteryel kan basıncı değerleri karşılaştırıldığında iki grup arasında anlamlı fark
bulunmadı (P<0,05).
Olgular pasif olarak tilt pozisyonuna alındıktan sonra, MS’li
hastalarla kontrol grubundaki olguların ortalama arteryel kan basıncı değişimi
arasında da anlamlı fark bulunmadı (P<0,05), Grafik 5 ve Tablo 7 de gösterildi.
Tablo 7. Kontrol ve MS grubu olgularının tilt pozisyonundaki OAB değerleri
Kontrol
Grubu
MS
Grubu
OAB
Başlangıç
OAB
90 sn
OAB
3.5 dk
OAB
5.5 dk
OAB
7.5 dk
OAB
9.5 dk
OAB
11.5 dk
87,6±10.2
91,1±8.7
92±9.9
91,6±9.7
92,1±10.2
91,3±9.5
91,2±9.5
95,2±19.3
95,9±18.2
96,4±18
96,5±18.4
96,7±19.2
96,6±18.2
96,9±17.9
OAB: Ortalama arteryel basınç
36
Ortalama Arteryel Kan Basıncı
98
96
94
92
90
88
86
84
Kontrol grubu
11
.5
dk
dk
9.
5
dk
7.
5
5.
5
da
k
da
k
3.
5
sn
90
ba
şl
an
g
ıç
82
MS grubu
Grafik 5. Kontrol ve MS grubu olgularının tilt pozisyonundaki OAB değerleri
MS’li hastaların ve kontrol grubu olgularından istirahatte elde edilen ortalama
nabız değerleri karşılaştırıldığında iki grup arasında anlamlı fark bulunmadı (p<0,05).
Ancak olgular pasif olarak tilt pozisyonuna alındıktan 90 saniye sonra, MS’li hastalar
grubundaki olgularda ve kontrol grubundaki olgularda ortalama nabız değerlerinde
artış tespit edildi. Bu artışta, MS’li hastalar grubu ile kontrol grubu olguları arasında
anlamlı bir fark gösterilemedi (p<0,08). Benzer şekilde daha sonra yapılan ardı sıra 4
ölçümde iki grubun ortalama nabız değerlerinin başlangıca göre, değişim açısından
anlamlı bir farklılık olmadığı saptandı. (Tablo 8 ve Grafik 6).
Tablo 8. Kontrol ve MS grubu olgularının tilt pozisyonundaki kalp atım hızı
değerleri.
Kontrol
Grubu
MS
Grubu
Kalp
Atımı
Başlangıç
Kalp
Atımı 90
sn
Kalp
Atımı 3.5
dk
Kalp
Atımı 5.5
dk
Kalp
Atımı 7.5
dk
Kalp
Atımı 9.5
dk
Kalp
Atımı
11.5 dk
77,3±6.4
79,9±7.8
80,6±7
80±7.8
80,9±7.8
79,6±8.2
80,2±7.5
75,3±14.3
77,5±10.5
78,6±10.2
76,5±12.2
77,2±10.7
76,8±11.2
77,4±10.4
37
Kalp Atım Sayısı/dk
81
80
79
78
77
76
75
74
73
72
başlangıç
90 sn
3.5 dk
5.5 dk
Kontol Grubu
7.5 dk
9.5 dk
11.5 dk
MS Grubu
Grafik 6. Kontrol ve MS grubu olgularının tilt pozisyonundaki kalp atım hızı
değişimi.
EDSS skorlarına göre MS’li hastalar, EDSS skoru <2 olan hastalar ve ≥2 olan
hastalar olmak üzere 2 gruba ayrıldığında her iki gruptan TCD ile OSA’dan istirahatte
elde edilen OKAH değerleri karşılaştırıldığında iki grup arasında anlamlı fark
bulunmadı (p< 0,05) ancak olgular pasif olarak tilt pozisyonuna alındıktan sonra,
EDSS skoru ≥ 2 olan hastalarda EDSS skoru < 2 olan hastalara göre OKAH
değerlerinin anlamlı şekilde daha fazla düştüğü görüldü (p=0.01). Pasif tilt
pozisyonuna alınan hastalarla kontrol grubundaki olguların 90 saniye sonra ve ardı
sıra yapılan 5 ölçümde elde edilen OKAH değerlerinin başlangıç değerlerine göre
değişimleri ayrı ayrı karşılaştırıldığında da EDSS skoru ≥ 2 olan MS’li hastalarda
diğer hastalara göre tilt pozisyonuna alındıktan 90 saniye sonra OKAH değerlerinin
belirgin şekilde daha fazla düştüğü (P<0,02) ancak daha sonra yapılan ardı sıra 4
ölçümde iki grubun OKAH değerlerinin başlangıca göre değişimi açısından anlamlı
bir farklılık olmadığı saptandı.
38
Tablo 9. MS hastalarının epidemiyolojik ve demografik özellikleri.
Hasta
No
Prot.no
Cins
Başlangıç
Yaşı
Hastalık
Süresi
(Yıl))
4
1
2
3
4
5
16923
K
30
4876
8127
8301
43380
K
E
K
E
31
26
38
26
7
5
5
4
6
178372
K
37
14
7
33859
K
47
2
8
9
2185
51870
E
K
17
30
8
11
10
114606
E
33
7
11
111576
K
32
12
54743
K
31
2
13
14
121858
34462
K
K
29
30
2
12
15
47847
K
30
14
16
17
18
19
98876
42859
70777
168434
E
E
K
K
20
43
19
18
8
10
4
2
20
127606
K
35
2
2
EDSS:Expanded disability status scale
İlk Şikayet
Klinik
seyir
EDSS
Post.Fossada
MRG
bulgusu
Hemisferal
MRG
bulgusu
Öğrenim
Durumu
Ailede
MS
Serebellar
RRMS
1
Var
Yok
Lise
Yok
Sensoriyel
Sensoriyel
Sensoriyel
Sensoriyel
Görme
kaybı
Sensoriyel
Görme
kaybı
Motor
Motor
Sensoriyel
Motor
RRMS
RRMS
RRMS
RRMS
0,5
1
0,5
0
Yok
Var
Var
Var
Var
Var
Var
Var
Üniversite
Universite
Ortaokul
Üniversite
Yok
Yok
Yok
Yok
RRMS
2,5
Var
Var
Lise
Yok
RRMS
0
Yok
Var
ilkokul
Yok
RRMS
RRMS
1
2
Yok
Yok
Var
Var
Lise
ilkokul
Yok
Yok
RRMS
2
Var
Var
Lise
Yok
RRMS
2
Var
Yok
İlkokul
Yok
RRMS
0
Yok
Var
Lise
Yok
RRMS
RRMS
0
5
Var
Var
Var
Var
Ortaokul
ilkokul
Yok
Yok
RRMS
3,5
Var
Var
ilkokul
Yok
RRMS
RRMS
RRMS
RRMS
2,5
3,5
1
2,5
Var
Var
Var
Var
Var
Var
Var
Var
Lise
ilkokul
Ortaokul
Ortaokul
Yok
Yok
Yok
Yok
RRMS
2
Var
Var
ilkokul
Yok
Sensoriyel
Görme
kaybı
Sensoriyel
Sensoriyel
Motor
Görme
kaybı
Motor
Motor
Sensoriyel
Sensoriyel
Sensoriyel
Motor
RRMS:Relapsing remitting multipl skleroz
39
TARTIŞMA
Multipl Skleroz, inflamatuar aktiviteli, demiyelinizan ve akson hasarı ile
karekterize olan, kronik bir MSS hastalığıdır. MS’i tanımlayan temel özellik
lezyonların farklı zamanlarda ve lokalizasyonda gelişmesidir. MS hastalarının
yaklaşık %70’inde lezyonlar 20 ve 40 yaş arasında görülmektedir (1,2). Bizim
çalışmaya aldığımız hastaların yaş ortalaması 36.3±9,2 olarak hesaplandı ve
hastalığın başlangıç yaşı ortalamasının, kadınlarda 31,28±7.2 ve erkeklerde ise
27,5±9.3 olduğu görüldü.
MS lezyonları, MSS’nin farklı bölümlerinde oluşabileceğinden çok çeşitli
semptom ve belirtiler gösterebilir (17). En sık görülen otonomik disfonksiyon idrar
yapma kontrolündeki yetersizliktir. Hastaların %50-80 inde görülebilmektedir (4,44)
Konstipasyon, fekal inkontinanstan daha sık görülen bir otonom sinir sistemi
disfonksiyonudur (44). Ayrıca Ereksiyon bozukluğuna bağlı empotans, erkek
hastaların yaklaşık %50 sinde görülebilmekte ve sıklıkla kalıcı olabilmektedir.
Kadınlarda ise vulval ve vajinal aneztezi, orgazm olamama ve vajinal kayganlıkta
azalma en sık görülen otonom sinir sistemi tutulumunu gösteren cinsel semptomlardır
(42,44).
Otonom Sinir Sisteminin santral kontrolünden sorumlu yapılar frontal korteks ile
hipokampus, amigdala ve olfaktor korteksten oluşmuş olan limbik sistem ve
hipotalamustur (62). Ayrıca bunların medullla spinaliste ve diğer bölgelerde
subkortikal bağlantıları var olduğundan aslında otonom sinir sisteminin merkezi
kontrolünün oldukça geniş bir bölgeye yayılmış olduğu söylenebilir (4).
Bizim çalışmamızda, 20 MS hastamızın 13’ünde hem hemisferik hem de beyin
sapına ait lezyon, 2 hastada yalnızca beyin sapında ve 5 hastada ise yalnızca
40
hemisferik lezyon olduğu görüldü. Bu çalışmada hemisferik veya beyin sapı
lezyonunun varlığı ile elektrofizyolojik ya da transkranyal Doppler çalışmasında
bulduğumuz otonom bulgular arasında anlamlı bir ilişki saptamadık, ancak Saari ve
ark. (12) yaptıkları çalışmada
MRG ile gösterilmiş mezensefalon lezyonlarının
yaygınlığı ile otonom bulgular arasında anlamlı ilişki olduğunu göstermişlerdir.
Benzer şekilde Vita ve ark. (63), kesin MS tanısı konmuş 40 hastaya kardiyovasküler
otonomik derin nefes almaya kalp atım cevabı, güçlü el sıkma testi gibi testlerin
olduğu bir otonom test bataryası uygulamış ve otonomik disfonksiyonun varlığı ile
klinik ve beyin sapı MRG görüntülemede lezyon varlığı arasında anlamlı bir ilişki
olduğunu göstermişlerdir. Monge-Argiles ve ark. (64) da yaptıkları çalışmada MS’li
hastalarda otonomik fonksiyon bozukluklarının yalnızca beyin sapındaki lezyonlarla
ilişkili olduğunu ifade etmişler ve
beyin sapındaki otonomik nukleus ve ilişkili
bağlantılarına zarar vermeyen lezyonların otonom disfonksiyona yol açmayacağını
ileri sürmüşlerdir.
Çalışmamız ile literatürdeki bu bulguların uyumsuzluğunun birkaç sebebi olabilir:
İlk olarak bizim çalışmaya aldığımız hasta sayısı (20 MS’li hasta) oldukça kısıtlı idi ve
bunun yanı sıra hastalarımızdan beyin sapı lezyonu olmayan sadece 5 hasta
bulunmaktaydı. Ayrıca çalışmamızda otonom değerlendirme amacıyla kullanılan
testler diğer çalışmalarda kullanılan testlerden farklıydı. Nitekim Frontoni M ve ark.
(65) da, 16 MS’li hastada otonom fonksiyonları değerlendirmek amacıyla R-R interval
değişimleri ve eğik masada arteryel kan basıncı ve kalp atım sayısı değişimlerini
inceleyerek
yaptıkları
çalışmada
otonom
disfonksiyonla
MRG
lezyonlarının
lokalizasyonu arasında herhangi bir korelasyon saptamamışlar. Benzer şekilde
Anema ve ark. (46) yaptıkları çalışmada, MS’li hastalarda beyin sapı tutulumu ile
otonomik bozukluk arasında bir korelasyon bulamamışlar ve kardiovasküler otonomik
bulguların, beyin sapı lezyonlarının dışında da örneğin suprameduller refleks yolların
tutulumunda veya spinal korddaki lezyonlarla da ilişkili olabileceği ifade etmişlerdir.
MS’li hastalarda otonom sinir sisteminin değerlendirilmesi amacıyla sempatik
deri yanıtlarını inceleyerek yapılan bir çok elektrofizyolojik çalışma bulunmaktadır (7,
53, 54). Zakrzewska-Pniewska ve ark. (53) MS’li hastalarda otonom sinir sistemi
tutulumunu değerlendirmede etkili ve noninvazif bir yöntem olan sempatik deri
yanıtlarını kullanmıştır ve kesin tanısı konmuş 25 hastadan 19’unda (%76) anormal
sempatik deri yanıtları elde etmiştir. Bu çalışmada MS’li hastalarda hem alt hem üst
41
ekstremitede anormal yanıtlar elde edildiği gibi sempatik deri yanıtlarının hem
latanslarında hem de amplitüdlerinde anormal değerler bulunmuştur. Linden ve ark.
(54) ise 30 randomize MS hastasında yaptıkları çalışmada sempatik deri yanıtı
testinin sonuçlarının, motor uyarılmış potansiyel
ve somatosensorial uyarılmış
potansiyeller ile korele olduğunu göstererek sempatik deri yanıtı testinin, MS tanı
sürecinde diğer tanısal yöntemlere ek bir fayda sağlayabileceği ileri sürmüşlerdir.
Elie ve Louboutin (7) de 70 MS hastası üzerinde yaptıkları çalışmada, şüpheli ve
olası MS hastalarında patolojik olarak kayıtlanan sempatik deri yanıtı değerlerinin,
anormal uyarılmış potansiyellerden daha fazla oranda görüldüğünü bildirmişlerdir.
Bizim çalışmamızda da MS’li hastalarda sempatik deri yanıtı ortalama amplitüd
değerleri, kontrol grubu olgularına göre anlamlı şekilde daha düşük bulundu. Benzer
şekilde MS’li hastaların sempatik deri yanıtı ortalama latans değerlerinin, kontrol
grubu olgularına göre daha uzun olduğu (1441±540 msn, 1342±142 msn) görüldü
ancak iki grup arasında istatiksel açıdan anlamlı fark bulunamadı.
Otonom sinir sistemini değerlendirmek amacıyla kullanılan testlerden bir diğeri
de istirahatte ve hiperventilasyonda R-R interval değişikliklerini incelemektir.
Brezinova ve ark. (5) MS’li hastalarda otonom sinir sistemi fonksiyonlarını
değerlendirmek için
diğer kardiovasküler testlerle birlikte R-R interval değişimini
incelemiştir ve sonuçta hiperventilasyonla R-R intervalinde bir değişiklik olmadığını
göstermişlerdir. Frontoni ve ark. (65) da yaptıkları çalışmada 16 MS’li hastadan
yalnızca
dördünde
RR
interval
değişikliği
olduğunu
göstermişlerdir.
Bizim
çalışmamızda da istirahatte ve hiperventilasyon esnasında R-R interval değişimi
açısından MS’li hastalarla kontrol grubu arasında anlamlı fark bulunamadı.
TCD serebral kan akım hızlarında oluşabilecek değişikliklerin dinamik bir şekilde
izlenmesine olanak tanıyan noninvaziv bir ultrasonografi yöntemidir (66-68). Bu
yöntemle serebral kan akımı doğrudan bir şekilde gösterilememekte ancak serebral
kan akım hızları monitorize edilebilmektedir. MS’li hastalarda da TCD ile yapılmış
olan çalışmalar bulunmaktadır. Uzuner ve ark.(69) yaptıkları bir çalışmada görsel
uyarıya posterior serebral arterin verdiği yanıtın atak geçiren MS hastalarında kontrol
grubuna göre belirgin şekilde daha düşük olduğunu ve görsel uyarıya posterior
serebral arterin verdiği yanıtın, görsel uyarılmış potansiyellerle elde edilen p100
dalgası ile negatif korelasyon gösterdiğini bildirmişlerdir. Nöronal bir uyarı
gerçekleştiğinde serebral kan akım hızlarındaki değişimlerin serebral kan akımı
42
değişimleri ile korele olduğu gösterilmiştir (69). Normalde bir kişi ayağa kalktığında
yer çekiminin etkisiyle oluşan değişiklikleri kompanse edebilmek için nörokardiyojenik
ve otonomik sistemler; vasküler, sinirsel ve hormonal düzenlemeler yaparak
homeostazisi sağlar. Bu esnada özellikle serebral perfüzyon basıncında oluşan
dalgalanmalara karşın serebral kan akımının belirli aralıklarda tutulması gereklidir
(70). Tilt esnasında serebral kan akımının korunmasının sempatik sinir sisteminin
aktivasyonu veya parasempatik sistemin inhibisyonu ile kalp hızının ve kan
basıncının ayarlanması sayesinde gerçekleştiği bilinmektedir (71). Daha çok
baroreseptör refleks ile ilişkili bu yanıtlar dışında, son yıllarda yapılan çalışmalarda
periferik vasküler yapıların da ortostatik değişikliklere karşı serebral kan akımının
korunmasında önemli olduğu gösterilmiştir (72). Daha önce yapılmış olan TCD
çalışmalarında tilt pozisyonuna getirilen bireylerde OSA’dan elde edilen serebral kan
akım hızlarında düşme olduğu gösterilmiştir (66,68). OSA kan akım hızlarında
gerçekleşen bu düşme serebral kan akımında azalmaya veya vazodilatasyona bağlı
olabilir, ancak tilt pozisyonuna getirilen kişilerde sempatik sistemin aktive olduğu
dolayısıyla vazodilatasyon yerine vazokonstriksiyon gerçekleştiği bilinmektedir (73).
Bu yüzden tilt pozisyonunda görülen serebral kan akım hızlarındaki azalmanın
doğrudan serebral kan akımı azalmasıyla korele olduğu düşünülebilir. Biz de bu
çalışmamızda tilt pozisyonunda oluşan serebral kan akım değişikliklerini dinamik ve
noninvaziv bir şekilde izlememize olanak sağlayan TCD’yi kullandık. MS’li hastalar
yatar pozisyondan, tilt pozisyonuna getirildikten 90 saniye sonra 2 dakikalık
aralıklarla ölçümler yaptık. Tilt pozisyonuna getirilen hastalarda refleks kan basıncı
ve nabız değişikliklerinin etkisini göz ardı edebilmek ve pozisyon değiştirilirken prob
yönlerinde oluşabilecek hataları düzeltebilmek için ilk ölçümler 90. saniyede
gerçekleştirildi. Çalışmamızda olgular pasif olarak tilt pozisyonuna alındıktan sonra,
MS’li hastalarla kontrol grubundaki olguların ortalama arteryel kan basıncı değişimi
arasında anlamlı fark bulunmadı. Olgular pasif olarak tilt pozisyonuna alındıktan 90
saniye sonra, MS’li hastalar grubundaki olgularda ve kontrol grubundaki olgularda
ortalama nabız değerlerinde artış tespit edilmesine rağmen bu artışta, MS’li hastalar
grubu ile kontrol grubu olguları arasında anlamlı bir fark gösterilemedi. Literatürde bu
konu ile ilgili çelişkili bilgiler mevcuttur (4,12,46) Saari ve ark.(12) 51 MS hastası ve
50 sağlıklı kontrol grubunda yaptıkları çalışmada, tilt testinde MS hastalarının kalp
atım cevabındaki artışın, kontrol grubuna göre anlamlı şekilde düşük olduğunu ve
43
arteryel kan basıncında daha belirgin azalma görüldüğünü bildirmişlerdir. Anema ve
ark. (46) 34 klinik olarak kesin MS hastası ve 63 sağlıklı gönüllüden oluşmuş kontrol
grubu ile yaptıkları çalışmada, ayakta kan basıncı cevabının MS hastalarının %13
ünde ve ayakta kalp atım cevabının hastaların %28 inde anormal olduğunu
bildirmişlerdir. McDougall ve McLeod (4) ise MS’li hastalarda postural hipotansiyona
çok seyrek rastlandığını parasempatik kardiovasküler otonomik anormalliklerin
hastaların yalnızca %16’sında olduğunu ve sempatik kardiovasküler otonomik
testlerde sadece %13 MS’li hastada anormal bulguların saptandığını bildirmişler ve
parasempatik kardiovasküler otonomik testlerde anormallik saptanması ile hastalığın
şiddeti arasında anlamlı bir ilişki olduğunu ileri sürmüşlerdir. Literatürde saptanan bu
çelişkili sonuçların en önemli nedenleri çalışmaya alınan MS’li hastaların sayısında,
hastalık şiddetinde ve arteryel kan basıncını ve kalp atım sayısını ölçmede kullanılan
yöntem farklılıklarıdır. Biz bu çalışmada nispeten kısıtlı sayıda orta derecede
disabilite oluşmuş relapsing remitting MS’li hastada Tilt testini uyguladık ve arteryel
kan basıncı ölçümleri ile kalp atım sayısı ölçümlerini manuel olarak yaptık. Ayrıca
çalışmaya postüral hipotansiyonu olan MS’li hastaları almadık.
Yatar pozisyondan pasif olarak tilt pozisyonuna alınan olgularda serebral kan
akım hızında gerçekleşen düşmenin değerlendirilmesi otonom fonksiyonlar hakkında
bilgi verebilir. Zvan ve ark. (74) tarafından yapılan çalışmada tilt pozisyonuna alınan
otonom nöropatili diabetik hastalarda OSA kan akım hızlarında kontrol grubuna göre
daha hızlı bir düşüş gerçekleştiği gösterilmiştir. Benzer şekilde Mankovsky ve
arkadaşları (75) tarafından yapılan çalışmada da ortostatik hipotansiyonu ve otonom
nöropatisi olan hastalarda serebral kan akım hızları kontrol grubuna göre daha fazla
düşüş göstermiştir. Bu çalışmada otonom nöropatisi olan ancak ortostatik
hipotansiyonu olmayan hastalar ile kontrol grubu arasında ve otonom nöropatisi
olmayan hastalar arsında serebral kan akım hızlarının değişimi açısından bir farklılık
bulunmamıştır.
Bizim çalışmamızda MS’li hastalarından ve kontrol grubu olgularından istirahatte
TCD ile OSA’dan elde edilen ortalama kan akım hızı değerleri karşılaştırıldığında iki
grup arasında anlamlı fark bulunmadı, ancak olgular pasif olarak tilt pozisyonuna
alındıktan sonra, MS’li hastalarda kontrol grubundaki olgulara göre ortalama kan
akım hızı değerlerinde anlamlı şekilde daha fazla düşme olduğu görüldü. Pasif tilt
pozisyonuna alınan hastalarla kontrol grubundaki olguların 90 saniye sonra ve ardı
44
sıra yapılan 5 ölçümde OSA’dan elde edilen ortalama kan akım hızı değerlerinin
başlangıç değerlerine göre değişimleri ayrı ayrı karşılaştırıldığında, MS’li hastalarda
kontrol grubuna göre tilt pozisyonuna alındıktan 90 saniye sonra OSA’dan elde edilen
ortalama kan akım hızı değerlerinin belirgin şekilde daha fazla düştüğü, ancak daha
sonra yapılan ardı sıra 4 ölçümde MS’li hastalar ile kontrol grubu olguları arasında
ortalama kan akım hızı değerlerinin başlangıca göre değişimi açısından anlamlı bir
farklılık olmadığı saptandı.
Aynı zamanda çalışma sonuçlarımız hastalar pasif olarak tilt pozisyonuna
alındığında TCD ile OSA’dan elde edilen ortalama kan akım hızlarında gerçekleşen
düşmenin hastalık şiddeti arttıkça daha belirginleştiğini göstermiştir. Benzer şekilde
McDougall ve McLeod (4) da MS’li hastalarda kardiovasküler otonomik testlerde
anormallik saptanması ile hastalığın şiddeti arasında anlamlı bir ilişki olduğunu ileri
sürmüşlerdir. Ancak literatürde ters yönde görüşlerde bulunmaktadır. Bilinska ve ark.
(52) çalışmalarında MS’li hastalarda sudomotor fonksiyonların ve kardiovasküler
fonksiyonların, hastalık süresi ve EDSS skorlarıyla ilişkisini incelemişler ve bu
testlerde anormallik görülmesi ile hastalık süresi ve EDSS skorları arasında bir
korelasyon olmadığını bildirmişlerdir. Çalışmamızda MS’li hastalarda otonom
fonksiyonları elektrofizyolojik ve ultrasonografik yöntemlerle inceledik. Literatürde
MS’li hastalarda otonom fonksiyonları elektrofizyolojik yöntemlerle araştıran ve
çelişkili sonuçlar ortaya koyan bir çok çalışma bulunmaktadır (7,14,15,51-55,57,6671). Benzer şekilde pasif olarak tilt pozisyonuna alınan hastalarda, arteryel kan
basıncı ve kalp atım hızı değişimlerini inceleyen bir çok çalışma da literatürde yer
almaktadır. Ancak bizim çalışmamız pasif olarak tilt poziyonuna alınan hastalarda
serebral kan akım hızlarının değişimini inceleyen ilk çalışmadır. Çalışmamız
sonucunda kolay uygulanabilir ve non invazif bir test olan TCD ile MS’li hastalarda
otonom fonksiyonları incelemenin mümkün olabileceği ileri sürülebilir.
45
SONUÇLAR
MS, inflamatuar aktiviteyle birlikte belirgin demiyelinizasyon ve akson hasarı ile
karekterize olan kronik bir MSS hastalığıdır. Hastalık etyopatogenezinin, genetik
yatkınlık zemininde çevresel faktörlerin tetiklediği otoimmün bir proçes olduğu
düşünülmektedir. Otonom Sinir Sisteminin, MSS deki kontrol bölgeleri ve bağlantıları
da MS’li hastalarda etkilenmektedir. Çalışmamıza Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nöroloji Anabilim Dalı’nda takip edilen 20 RRMS’li hasta ve 20 sağlıklı gönüllü kontrol
grubu olarak alınmıştır. Hasta ve kontrol grubu olgularına, otonom sinir sisteminin
değerlendirilmesine yönelik elektrofizyolojik testler uygulanmış ve tilt pozisyonuna
getirilen olguların kalp atım hızlarında, OAB’lerinde ve TCD ile OSA’lardan elde
edilen OKAH’larında görülen değişimler incelenerek vaka-kontrol çalışmamız
sonuçlandırılmıştır.
Sonuçlarımız aşağıda belirtilmektedir:
-20 MS’li hastanın 14 kadın (hastaların %70’i) ve 6 erkek (hastaların %30’u)
hastadan oluştuğu görüldü.
-MS’li hastalarda sempatik deri yanıtı ortalama amplitüt değeri kontrol grubu
olgularına göre anlamlı şekilde daha düşük olarak bulunurken, sempatik deri yanıtı
ortalama latans değerleri arasında iki grup arasında istatiksel açıdan anlamlı fark
bulunamadı.
-İstirahatte ve hiperventilasyon esnasında R-R interval değişimi açısından MS’li
hastalarla kontrol grubu arasında anlamlı fark bulunamadı.
-Kontrol grubundaki olgularda ve MS’li hastalarda yatar pozisyondan HUT ile 80º
dikey pozisyona getirildikten 90 saniye sonra ve ardı sıra 2 dakikalık aralıklarla
46
yapılan 5 ölçümde OSA de ölçülen OKAH değerlerinin anlamlı şekilde düştüğü
görüldü.
-Olgular pasif olarak tilt pozisyonuna alındıktan sonra, MS’li hastalarda kontrol
grubundaki olgulara göre ortalama OKAH değerlerinin anlamlı şekilde daha fazla
düştüğü görüldü.
-EDSS skoru ≥ 2 olan MS’li hastalarda, EDSS skoru < 2 olan hastalara göre tilt
pozisyonuna alındıktan 90 saniye sonra OKAH değerlerinin belirgin şekilde daha
fazla düştüğü görüldü.
47
ÖZET
Multipl Skleroz belirgin demiyelinizasyon ve akson hasarı ile karekterize olan,
kronik bir Merkezi Sinir Sistemi hastalığıdır. Multipl Skleroz’u tanımlayan temel
özellik, lezyonların farklı zamanlarda ve birden çok yerde etkili olabilmesidir. İstem
dışı yaşamsal faaliyetlerimizden olan viseral ve homeostatik fonksiyonların
sürdürülebilmesi için otonom sinir sisteminin görevini yapabilmesi gerekmektedir.
Otonom Sinir Sisteminin, Merkezi Sinir Sistemindeki kontrol bölgeleri ve bağlantıları
da MS’li hastalarda etkilenebilmektedir.
Bizim bu çalışmadaki amacımız; Multipl Skleroz’lu hastalarda otonom sinir
sistemi
fonksiyonlarını
elektrofizyolojik
yöntemlerle
ve
Transkranyal
Dopler
yardımıyla değerlendirmektir.
Çalışmamıza, 18-55 yaşları arasında 1 yıldan daha uzun süredir relapsing
remitting Multipl Skleroz tanısı ile Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji
servisinde takip edilen 20 hasta alınmıştır. Ayrıca hastalarla aynı yaş ve cinsiyet
grubundan 20 kişilik sağlıklı, gönüllü kontrol grubu oluşturulmuştur.
Her iki gruba da “ayakta durmaya kalp atım yanıtı” (30/15 testi), elektromiyografi
ile “sempatik deri yanıt” ve “R-R interval değişim” testi yapıldı ve pasif olarak tilt
pozisyonuna alınan hastaların ortalama arteryel basınçlarında, kalp atım hızlarında
ve “transkranyal dopler” ile ölçülen orta serebral arter kan akım hızlarında oluşan
değişimler kaydedildi.
Multipl Sklerozlu hastalarda sempatik deri yanıtı ortalama amplitüt değeri kontrol
grubu olgularına göre anlamlı şekilde daha düşük olarak bulunurken, sempatik deri
yanıtı ortalama latans değerleri arasında iki grup arasında istatiksel açıdan anlamlı
48
fark bulunamadı. İstirahatte ve hiperventilasyon esnasında R-R interval değişimi
açısından hastalarla kontrol grubu arasında anlamlı fark bulunamadı.
Kontrol grubundaki olgularda ve hastalarda yatar pozisyondan pasif olarak 80º
dikey pozisyona getirildikten 90 saniye sonra ve ardı sıra 2 dakikalık aralıklarla
yapılan 5 ölçümde orta serebral arterden ölçülen ortalama kan akım hızı değerlerinin
anlamlı şekilde düştüğü görüldü ve bu düşüş hastalarda kontrol grubundaki olgulara
göre daha belirgin olarak saptandı. Benzer şekilde hastalık şiddeti daha fazla olan
multipl sklerozlu hastalarda ortalama kan akım hızlarında saptanan düşme daha
belirgindi.
Çalışmamız pasif olarak tilt pozisyonuna alınan hastalarda serebral kan akım
hızlarının değişimini inceleyen ilk çalışmadır. Çalışmamız sonucunda kolay
uygulanabilir ve non invazif bir test olan transkranyal Doppler ile multipl sklerozlu
hastalarda otonom fonksiyonları incelemenin mümkün olabileceği ileri sürülebilir.
Anahtar Kelimeler: Multipl Skleroz, Otonom Sinir Sistemi, Transkranyal
Doppler, Elektrofizyoloji
49
SUMMARY
Multiple sclerosis is a chronic inflammatory disease of central nervous system,
and is characterized with demyelination and axonal loss. The main characteristic of
multiple sclerosis is the dissemination of the lesions in time and space. Autonomic
nervous system maintains normal visseral and hameostatic functions which are
necessary for life. Connections and control points of autonomic nervous system of
central nervous system may be affected in patients with multiple sclerosis. In this
study, we aimed to evaluate the functions of the autonomic nervous system using
electrophsiological tests and transcranial doppler ultrasound in patients with multiple
sclerosis.
Twenty patients (age range; 18 to 55 years), admitted to Department of
Neurology, School of Medicine, University of Trakya were included in this study. All of
the patients had the diagnosis of relapsing remitting multiple sclerosis more than a
year. Age and sex matched 20 healthy subjects were accepted as control group.
In both groups, “heart rate response to standing” (30/15 test), “blood pressure
response”, “sympathetic skin response” and “RR interval variability” were performed.
The changes of blood pressure and heart rate, and the changes of blood flow
velocities of middle cerebral artery were recorded after the patients raised to upright
position from supine position.
Although the mean amplitude of sympathetic skin response was found
significantly lower in patients with multiple sclerosis than control subjects, there was
no statistically significant difference for latency of sympathetic skin response between
50
the two groups. No statistically significant difference was also found for RR interval
variability during rest and deep breathing between the two groups.
In both groups, the measurement of blood flow velocities 90 minutes after the
patients and controls raised to upright position from supine, and the following 5
measurements with 2 minutes intervals were demonstrated significant decrease in
blood flow velocities. The decrease was more prominent in patients with multiple
sclerosis than control subjects.
Our study is the first study that evaluated the change of blood flow velocities with
transcranial doppler ultrasound after the patients were raised to upright position, and
present study showed that it may be possible to evaluate autonomic functions with
transcranial doppler ultrasound in patients with multiple sclerosis.
Key words: multiple sclerosis, autonomic nervous system, transcranial doppler
ultrasound, electrophysiology
51
KAYNAKLAR
1. Weinshenker BG, Bass B, Rice GPA, Ebers GC, Karlik S. The natural history of
multiple sclerozis: a geographically based study. I. Clinical course and disability.
Brain 1989; 112:133-46.
2. Confavreux C, Aimard G, Devic M. Course and prognosis of multipl sclerosis
assessed by the computerized data processing of 349 patients. Brain 1980; 103:
281-300.
3. Tunalı G. Multipl Skleroz Özel Sayısı.Turkiye Klinikleri J Neur 2004; 2(3) 161-256.
4 McDougall AJ, McLeod JG. Autonomic nervous system function in multiple
sclerosis. J Neurol Sci 2003:215:79-85
5. Brezinova M, Goldenberg Z, Kucera P. Autonomic nervous system dysfunction in
multiple sclerosis patients. Bratisl Lek Listy 2004; 105(12): 404-7.
6 Lachenecker P, Reiners K, Krauser M, Wolf A, Toyka KV. Autonomic dysfunction in
multiple sclerosis is related to disease activity and progression of disability. Mult Scler
2001; 7(5): 327-34.
7. Elie B, Louboutin JP. Sympathetic skin response (SSR) is abnormal in multiple
sclerosis. Muscle Nevre 1995; 18(2): 185-9.
8. Nagatomi R, Kaifu T, Okutsu M, Zhang X, Kanemi O, Ohmori H. Modulation of the
immune system by the autonomic nervous system and its implications in
immunological changes after training. Exerc Immunol Rev 2000; 6: 54-74.
9. Victor M, Ropper AH. Adams and Victor’s Principles of Neurology. Seventh
Edition. New york: McGraw Hill, 2001: 550-83.
52
10. Snell RS (Çeviri: M. Yıldırım). Klinik Nöroanatomi. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri;
2000: 459-83
11. Drory VE, Nisipeanu PF, Kroczyn AD. Tests of autonomic dysfunction in patients
with multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1995; 92(5): 356-60.
12 Saari A, Tolonen U, Paakko E, Suominen K, Phytinen J, Sutaniemi K, et al.
Cardiovasculer autonomic dysfunction correlates with brain MRI load in MS. Clin
Neurophysiol 2004; 115(6): 1473-8.
13. Brinar V, Brzovic Z, Papa J, Malajcis B, Dawidowsk K. Autonomic dysfunction in
patients with multiple sclerosis. Coll Antropol 1997; 21(2): 493-7.
14. Paulson OB, Strandgaard S, Edvinsson L. Cerebral autoregulation. Cerebrovasc
Brain Metab Rev 1990; 2(2): 161-92.
15. Carey BJ, Manktelow BN, Panerai RB, Potter JF. Cerebral autoregulatory
responses to head-up tilt in normal subjects and patients with recurrent vasovagal
syncope. Circulation 2001; 21: 898-902.
16. Uzuner N. İntrakranyal aterosklerozisde ultrasonografi. Turkiye Klinikleri J Neur
2004; 2(2): 62-3.
17. Paty DW, Ebers GC. Clinical Features. In: Paty DW, Ebers GC, eds. Multipl
Sclerosis. Philadelphia: FA Davis, 1997: 135-91.
18. Vukusic S, Confavreux C. The naturel history of multiple sclerosis. In: Cook SD,
ed. Handbook of multiple sclerosis. 3rd ed. New York: Maroel Dekker, 2001:433-47.
19. Paty DW, Noseworthy JH, Ebers GC. Diagnosis of multiple sclerosis. In: Paty
DW, Ebers GC, eds. Multiple sclerosis. Philadelphia: FA Davis,1997: 48-134.
20. Miller AE. Clinical features. In: Cook SD, ed. Handbook of multiple sclerosis. 3rd
ed. New York: Marcel Dekker, 2001: 231-2.
21. Ebers GC, Sadovnick AD. Epidemiology. In: Paty DW, Ebers GC, eds. Multiple
sclerosis. Philadelphia: FA Davis, 1997: 5-28.
22. Kremenchutzky M, Cottrell D, Rice G, Hader W, Baskerville J, Kopman W, et al.
The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 7.
Progressive-relapsing and relapsing-progressive multiple sclerosis: a re-evaluation.
Brain 1999; 122: 1941-50.
23. Weinshenker BG, Rice GPA, Noseworthy JH, Garniere W, Baskerville J, Ebers
GC. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. IV.
53
Applications to planning and interpretation of clinical therapeutic trials. Brain 1991;
114: 1057-67.
24. Sadovnick AD, Eisen K, Ebers GC, Paty DW. Cause of death in patients
attending multiple sclerosis clinics. Neurology 1991; 41: 1193-6.
25. Kantarcı OH, Weinshenker BG. Prognostic factors in multiple sclerosis. In: Cook
SD, ed. Handbook of multipl sclerosis. 3rd ed. New york: Marcel Dekker, 2001:44963.
26. Sailer M, O’Riordan JI, Thompson AJ, Kingsley DP, MacManus DG, McDonald
WI, et al. Quantitative MRI in patients with clinically isolated syndromes suggestive of
demyelination. Neurology 1999; 52:599-606.
27. Brex P, Ciccarelli O, O’Riordan J, Sailer M, Thompson A, Miller D. A longitudinal
study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis. N Engl J Med
2002; 346: 158-64.
28. Kurtzke JF. A reassessment of the distribution of multiple sclerosis: parts I and II.
Acta Neurol Seand 1975; 51: 110-57.
29. Kuroiwa Y, Shibasaki H, İkeda M. Prevalence of multiple sclerosis and its northsouth gradient in Japan. Neuroepidemiology 1983; 2; 62-9.
30. Skegg DC, Corwin PA, Craven RS, Malloch JA, Pallock M. Occurrence of
multiple sclerosis in the north and south of New Zealand. J Neurosurg Psychiatry
1987; 50: 134-9.
31. Gale CR. Migrant studies in multiple sclerosis. Prog Neurobiol 1995; 47: 425-48.
32. Matthews WB. Some aspects of the natural history. In: Matthews WB, Acheson
ED, Batchelor JR, Weller RO, eds. McAlpine’s multiple sclerosis. New York: Churchill
Livingstone, 1985:73-95.
33. Dal Canto MC. Experimental models of virus-induced demyelination. In: Cook
SD, ed. Handbook of multiple sclerosis. 2rd ed. New York: Marcel Dekker, 2001: 67113.
34. Prineas JW. Pathology of multipl sclerosis. In: Cook SD, ed. Handbook of multiple
sclerosis. 3 rd ed. New York: Marcel Dekker, 2001:289-324.
35. Raine CS. Demyelinating diseases. In: Davis RL, Robertson DM, eds. Textbook
of neuropathology. 2nd ed. Baltimore: Williams& Wilkins. 1991:535-620.
54
36. Zang Y, Kozovska M; Hong J,.Li S, Mann S, Killian JM, et al. Impaired apoptotic
deletion of mylin basic protein-reactive T cells in patients with multiple sclerosis. Eur
J Immunal 1999: 29: 1962-1700.
37. Zipp F, Otzelberger K, Dichgans J, Martin R, Weller M. Serum CD 95 of relapsing
remitting multple sclerosis patients protects from CD95- mediated apoptosis. J
Neuroimmunol 1998:86:151-4.
38. Dowling PC, Shang G, Raval S, Menonna J, Cook SD, Husar W. Involvement of
the CD95 (APO-1/Fas) receptonligand system inmultiple sclerosis brain. J Exp Med
1996:184:1513-8.
39. D’Souza SD, Bonetti B, Balasingam V, Cashman NR, Barker PA, Troutt AB, et al.
Multiple sclerosis: Fas signalling in oligodendrocyte cell death. J Exp Med
1996:184:2361-70.
40. Trapp BD, Ransohoff R, Rudick R. Axonal pathology in multiple sclerosis:
relationship to neurologic disability. Curr Opin Neurol 1999: 12: 295-302.
41. Johnson RT, Griffin JW, McArthur JC. Current Therapy in Neurologic Disease.
Sixth Edition. Missouri: Mosby, 2002: 181-7
42. Yaltkaya K, Balkan S, Oğuz Y. Nöroloji Ders Kitabı. 4.baskı. Ankara: Palme
yayıncılık, 2000: 358-61.
43. Paul O’Connor. Key issues in the diagnosis and treatment of multipl sclerosis: An
overview. Neurology 2002; 59 Suppl 3: 9-28.
44. Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Marsden CD. Neurology in Clinical
Practice. Third Edition. Woburn: Butterworth-Heinemann, 2000: 1431-58.
45. Oğul E. Temel Nöroloji. Birinci Baskı. Bursa: Nobel &Güneş, 2002: 70-2.
46. Anema JR, Heijenbrok MW, Faes TJ, Heimans JJ, Lanting P, Polman CH.
Cardiovascular autonomic function in multiple sclerosis. J Neurol Sci 1991; 104(2):
129-34.
47. Aminoff MJ. Neurology and General Medicine. Third Edition. New York: Churchill
Livingston, 2001: 133-47.
48. Acevedo AR, Nava C, Arriada N, Violante A, Corona T. Cardiovascular
dysfunction in multiple sclerosis. Acta Neurol 2000; 101(2): 85-8.
49. Sohn YH. Cerebral hemodynamic changes induced by sympathetic stimulation
tests. Yonsei Med J 1998; 39(4): 322-7.
55
50. Jun Kumura. Elektrodiagnosis in Diseases of Nevre and Muscle. Edition 3. New
York: Oxford University Press, 2001: 113-19.
51. Alavian-Ghavanini MR, Jazayeri-Shooshtari SM, Setoudenia S, AlavianGhavanini A. Value of sympathetic skin responce in multiple sclerosis. Electromyogr
Clin Neurophysiol 1999, 39(8): 455-9.
52. Bilinska M, Pokryszko A, Gruszka E, Piechocki DW. Evaluation of sweating
function, changes in heart function and postural blood pressure in patients with
multiple sclerosis. Pol Merkuriusz Lek 1998; 4(21): 150-3.
53. Zakrzewska-Pniewska B, Kaminska A, Kostera-Pruszczyk A. Sympathetic skin
response (SSR) in multiple sclerosis. Neurol Neurochir Pol 1996; 30(3): 121-8.
54. Linden D, Diehl RR, Berlit P. Subclinical autonomic disturbance in multiple
sclerosis. J Neurol 1995; 242(6): 374-8.
55. Newel DW, Aaslid R. Transcranial Doppler. First ed. New York: Raven Press,
1992: 49-66.
56. Yaltkaya K, Balkan S, Oğuz Y. Nöroloji Ders Kitabı. 4.baskı. Ankara: Palme
yayıncılık, 2000 : 156-7.
57. Asil T. Transkraniyal Doppler ve Klinik Kullanımı. Trakya Üniversitesi Tıp
Fakültesi Dergisi 2002; 19(3-4): 171-6.
58. Chern CM, Kua TB, Chao AC, Sheng WY, Hu HH. Spectral analysis of
cerebrovascular regulation in patients with autonomic dysfunction. J Chin Med Assoc
2003; 393-9.
59. Institute of Neurology (UK). MRI and Poser Criteria. London: The institute; 2005.
60. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, McDonald WI, Davis FA, Ebers GC, et al.
New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann
Neurol 1983; 13 (3): 227-31.
61. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multipl sclerosis: an expanded
disability status scale (EDSS). Neurology 1983; 33:1444-52.
62. İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Temel ve Klinik Bilimler Ders Kitapları (T.C). Nöroloji.
İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri; 2004. s:627-8 .
63. Vita G, Fazio MC, Milone S, Blandino A, Salvi L, Messina C. Cardiovascular
autonomic dysfuction in multiple sclerosis is likely related to brainstem lesions. J
Neurol Sci 1993; 120(1): 82-6.
56
64. Monge-Argiles JA, Palacios-Ortega F, Vila-Sobrino JA, Matias-Guiu J. Autonomic
cardiovascular dysfunction in multipl sclerosis not caused solely by brain stem
lesions. Rev Neurol 2002; 34(12): 1119-3.
65. Frontoni M, Fiorini M, Strano S, Cerutti S, Giubilei F, Urani C, et al. Power
spectrum analysis contribution to the detection of cardiovascular dysautonomia in
multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1996; 93(4): 241-5.
66. Albina G, Fernandez Cisneros L, Laino R, Nobo UL, Ortega D, Schwarz E, et al.
Transcranial Doppler monitoring during head upright tilt table testing in patients with
suspected neurocardiogenic syncope. Europace 2004; 6: 63-9,
67. Heckmann J.G, Hilz M.J, Hagler H, Muck-Weymann M, Neundorfer B,
Transcranial Doppler sonography during acute 80 degrees head-down tilt (HDT) for
the assessment of cerebral autoregulation in humans. Neurol Res. 1999; 21: 457-62.
68. Cencetti S, Bandinelli G, Lagi A. Effect of PCO2 changes induced by headupright tilt on transcranial Doppler recordings. Stroke 1997; 28: 1195-7.
69. Uzuner N, Ak I, Gucuyener D, Asil T, Vardareli E, Ozdemir G. Cerebral
hemodynamic patterns with technetium Tc 99m exametazime single photon emission
computed tomography and transcranial Doppler sonography: a validation study using
visual stimulation. J Ultrasound Med 2002; 21:955-9.
70. Sealay B, Lui K. Diagnosis and management of vasovagal syncope and
dysautonomia. AACN Clin Issues 2004; 15:462-77
71. Hilz MJ, Axelrod FB, Haertl U, Brown CM, Stemper B. Transcranial Doppler
sonography during head up tilt suggests preserved central sympathetic activation in
familial dysautonomia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72: 657-60.
72. Claydon VE, Hainsworth R. Salt supplementation improves orthostatic cerebral
and peripheral vascular control in patients with syncope. Hypertension. 2004; 43:
809-13.
73. Blaber AP, Bondar RL, Stein F, Dunphy PT, Moradshahi P, Kassam M.S, et al.
Complexity of middle cerebral artery blood flow velocity: effects of tilt and autonomic
failure. Am J Physiol 1997; 273: 2209-16.
74. Zvan B, Zaletel M, Pretnar Oblak J, Pogacnik T, Kiauta T. The middle cerebral
artery flow velocities during head-up tilt testing in diabetic patients with autonomic
nervous system dysfunction. Cerebrovasc Dis 2003; 15:270-5.
57
75. Mankovsky BN, Piolot R, Mankovsky OL, Ziegler D. Impairment of cerebral
autoregulation in diabetic patients with cardiovascular autonomic neuropathy and
orthostatic hypotension. Diabet Med 2003; 20: 119-26.
58
EKLER
59
EK 1
60
EK 2
BİLGİLENDİRİLMİŞ OLUR FORMU
Bu katıldığınız çalışma bilimsel bir araştırma olup, araştırmanın adı Multipl Sklerozda otonom sinir
sistemi tutulumu ve değerlendirilmesi dir
Bu araştırmanın amacı, Multip Sklerozda otonom fonksiyonların klinik , elektofizyolojik ve TCD
yardımıyla değerlendirilmesi dır. Bu araştırmada size EMG , EKG, TCD yöntemler kullanılarak uygulanacaktır.Bu
testler hiçbir şekilde hayati tehlike oluşturmayacak ve can yakıcı özelik taşımayacaktır.Bu araştırmada yer
almanız öngörülen süre yaklaşık 45 dakika olup, araştırmada yer alacak gönüllülerin sayısı 20 hasta ve 20
sağlam olmak üzere 40(kırk)‘dır.
Bu araştırma ile ilgili olarak tetkiklerin yapılmasını sükunatle beklemek sizin sorumluluklarınızdır.
Bu araştırmada sizin için hayati tehlike oluşturacak veya sağlığınıza zarar verecek herhangi bir risk
yoktur.Tedavi edici özelliği bulunmamaktadır. Ancak bakılan testlerde bir anormallik çıkması durumunda
tarafınızında bilgilendirilmesi yapılacağından ,erken bilgilenme faydanıza olabilir. Araştırmaya bağlı bir zarar söz
konusu olduğunda, bu durumun tedavisi sorumlu araştırıcı tarafından yapılacaktır.Araştırma sırasında sizi
ilgilendirebilecek herhangi bir gelişme olduğunda, bu durum size veya yasal temsilcinize derhal bildirilecektir.
Araştırma hakkında ek bilgiler almak için 0 532 782 42 71 . no.lu telefondan Dr Mustafa GÖNÜL ‘e
başvurabilirsiniz.
Bu araştırmada yer almanız nedeniyle size hiçbir ödeme yapılmayacaktır ; ayrıca, bu araştırma kapsamındaki
bütün muayene, tetkik, testler ve tıbbi bakım hizmetleri için sizden veya bağlı bulunduğunuz sosyal güvenlik
kuruluşundan hiçbir ücret istenmeyecektir.
Bu araştırmada yer almak tamamen sizin isteğinize bağlıdır. Araştırmada yer almayı reddedebilirsiniz ya
da herhangi bir aşamada araştırmadan ayrılabilirsiniz; bu durum herhangi bir cezaya ya da sizin yararlarınıza
engel duruma yol açmayacaktır. Araştırıcı bilginiz dahilinde veya isteğiniz dışında, uygulanan tedavi şemasının
gereklerini yerine getirmemeniz, çalışma programını aksatmanız veya tedavinin etkinliğini artırmak vb. nedenlerle
sizi araştırmadan çıkarabilir. Araştırmanın sonuçları bilimsel amaçla kullanılacaktır; çalışmadan çekilmeniz ya da
araştırıcı tarafından çıkarılmanız durumunda, sizle ilgili tıbbi veriler de gerekirse bilimsel amaçla
kullanılabilecektir.
Size ait tüm tıbbi ve kimlik bilgileriniz gizli tutulacaktır ve araştırma yayınlansa bile kimlik bilgileriniz
verilmeyecektir, ancak araştırmanın izleyicileri, yoklama yapanlar, etik kurullar ve resmi makamlar gerektiğinde
tıbbi bilgilerinize ulaşabilir. Siz de istediğinizde kendinize ait tıbbi bilgilere ulaşabilirsiniz (tedavinin gizli olması
durumunda, gönüllüye kendine ait tıbbi bilgilere ancak verilerin analizinden sonra ulaşabileceği bildirilmelidir).
Çalışmaya Katılma Onayı:
Yukarıda yer alan ve araştırmaya başlanmadan önce gönüllüye verilmesi gereken bilgileri okudum ve
sözlü olarak dinledim. Aklıma gelen tüm soruları araştırıcıya sordum, yazılı ve sözlü olarak bana yapılan tüm
açıklamaları ayrıntılarıyla anlamış bulunmaktayım. Çalışmaya katılmayı isteyip istemediğime karar vermem için
bana yeterli zaman tanındı. Bu koşullar altında,bana ait tıbbi bilgilerin gözden geçirilmesi, transfer edilmesi ve
işlenmesi konusunda araştırma yürütücüsüne yetki veriyor ve söz konusu araştırmaya ilişkin bana yapılan katılım
davetini hiçbir zorlama ve baskı olmaksızın büyük bir gönüllülük içerisinde kabul ediyorum.
Bu formun imzalı bir kopyası bana verilecektir.
Gönüllünün,
Adı-Soyadı:
Adresi:
Tel.-Faks:
Tarih ve İmza:
Velayet veya vesayet altında bulunanlar için veli veya vasinin,
Adı-Soyadı:
Adresi:
Tel.-Faks:
Tarih ve İmza:
Açıklamaları yapan araştırmacının,
Adı-Soyadı:Mustafa GÖNÜL
Görevi:Araştırma Görevlisi Doktor
Adresi:T.Ü.T.F. Nöroloji A.D.
Tel.-Faks:235 76 40 dan 1290 iç hat
Tarih ve İmza:
Olur alma işlemine başından sonuna kadar tanıklık eden kuruluş görevlisinin/görüşme tanığının,
Adı-Soyadı:
Görevi:
Adresi:
Tel.-Faks:
Tarih ve İmza:
61