Multipl Skleroz: İmmunsüpresif Tedaviler

Multipl Skleroz: İmmunsüpresif Tedaviler
Prof. Dr. Ayşe Sağduyu Kocaman
Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nöroloji Anabilim Dalı
Multipl Skleroz (MS) tedavisinde immunsüpresif tedaviler temel olarak sık ve şiddetli
ataklarla özürlülük artışına neden olan relapsing remitting (RR) seyir ya da sekonder
progresif (SP) seyirli olgularda kullanılmaktadır. Bu bölümde etkinliği ve güvenirliği
kanıtlanmış ancak hastalık seyrini kısmen değiştirebilen güncel immunomodülatör
tedavilere rağmen kötü seyreden RR MS ve SP olgularda kurtarma tedavisi olarak
gündeme gelen başta Mitoksantron ve Siklofosfamid olmak üzere, MS tedavisinde en
uzun süre yer alan ancak son yıllarda kullanımı giderek azalan Azatioprin ve son
olarak MS tedavisinde yeri son derece sınırlı olan Metotreksat ve Siklosporin A ele
alınacaktır. Yeni nesil immunsüpresif tedaviler kitabin bir başka bölümünde yer
aldığından bu bölümün kapsamı dışında bırakılmıştır.
Mitoksantron:
Antineoplastik ilaç olarak geliştirilen Mitoxantrone Hydrochloride (mitoksantron)
(Novantron) DNA’ya çapraz bağlanarak RNA sentezini etkileyen bir antresenedion
olup DNA onarım enzimi olan topoizomeraz II enzimini inhibe eder. Makrofaj, B ve
T lenfositlerin proliferasyonunun inhibisyonu, supresör T lenfositlerin aktivasyonu,
yardımcı T lenfositlerin aktivasyonunun inhibisyonu, B lenfosit ve antijen sunan
hücrelerin apopitozunun tetiklenmesi gibi immunsupresif ve immunmodülatör etkileri
vardır. Ayrıca sitokinler üzerine de etkili olup IFN gama, TNF alfa ve IL-2
sekresyonunun inhibisyonuna neden olur. Tüm etki mekanizmaları bir arada
düşünüldüğünde mitoksantron antineoplastic, immunsüpresif ve immunomodulatör
etkileri olan bir ilaçtır. (Fidler 1986, Ehninger 1990, Wollmer2010)
Mitoksantronun deneysel allerjik ensefalomiyelitte (EAE) hastalık gelişimini
önlemedeki etkinliğinin görülmesinden sonra ( Levine 1986) MS’de de etkinliği ve
güvenirliği küçük ölçekli açık etiketli çalışmalarla araştırılmaya başlanmış
(Noseworthy 1993) ancak plasebo kontrollu randomize ilk çalışmalar 1997’ de
yayınlanmıştır. Bu çalışmalardan ilki İtalyan Novantron Çalışma Grubu tarafından
yapılmış, 51 RR MS hastasının 27’sine 2 yıl süreyle ayda bir kez 8 mg/m2
mitoksantron, 24’üne plasebo uygulanmıştır. (Millefiorini 1997) İki yıllık izlem
sonucunda mitoksantron alanlarda atakların sıklığı ve şiddetinde % 66 oranında
azalma gözlenmiştir (p<0.001) Yine tedavi alanlarda klinik progresyon anlamlı
derecede daha az gözlenmiş, MR’ da da yeni T2 lezyon sayısı % 46 daha az
görülmüştür. Aynı yıl yayımlanan diğer çok merkezli, randomize kontrollü çalışma
Edan ve arkadaşları tarafından 32’si çok aktif RR MS, 10’u SP MS tanılı toplam 42
hastada yapılmış, 6 ay süreyle hastaların bir bölümüne ayda bir kez mitoksantron 20
mg/IV ve metilprednizolon 1 gr/IV uygulanmış; kalanına yalnızca metil prednizolon
1gr/IV/ay verilmiş, MR’ da Gd tutan lezyon sayısında kombine tedavi alan hastalarda
% 90, yalnızca metil prednizolon alan hastalarda % 31 oranında azalma gözlenmiştir.
(p<0.001) Atak sıklığında da kombine tedavi grubunda % 76 azalma saptanmıştır.
(p<0.01) (Edan 1997)
Bu iki çalışmanın olumlu sonuçlarının ardından güncel immünomodülatör tedavilere
rağmen hastalık aktivitesi kontrol altına alınamayan kötü seyirli RR MS hastalarının
tedavisinde mitoksantron daha sık kullanılmaya başlanmış ve 2000 yılında Amerikan
İlaç Gıda Dairesi (Amerikan Food and Drug Administration) tarafından onaylanarak
kötü seyirli relapsing remitting MS, sekonder progresif (SP) MS ve progresif
relapsing (PR) MS tedavisinde ruhsatlanmıştır.
Kötü seyreden MS tedavisinde mitoksantronun etkinliğinin sorgulandığı en geniş
çalışmalardan biri Hartung HP ve arkadaşları tarafından yapılan çok merkezli, plasebo
kontrollü çift kör, randomize MIMS (Mitoxantrone in Multiple Sclerosis Study)
çalışmasıdır. (Hartung 2002 ) Çalışmaya progresif seyirli (SP, PR) 194 hasta alınmış,
hastalar 3 gruba ayrılarak 3 ayda bir; bir gruba 5 mg/m2, diğerine 12 mg/m2, son
gruba da plasebo uygulanmış. 24 aylık izlem sonucunda yüksek doz mitoksantron
alanlarda atak sıklığında belirgin azalma (p<0.0002) ve EDSS skorlarında plasebo
alan gruba göre anlamlı derecede düzelme gözlenmiştir (p=0.019). Bu çalışmanın
110 kişilik alt grubunda mitoksantronun MR lezyonları üzerine etkisi
değerlendirilmiş, 2. yılın sonunda aktif ilaç alan grupta kontrast tutan lezyon
gözlenmezken, plasebo alan grupta % 15,6 oranında görülmüştür (p=0.02). T2 lezyon
yükü artışı mitoksantron grubunda 0.29 iken, plasebo grubunda 1.94 saptanmıştır.
(Krapf 2005)
Mitoksantronun etkinliğinin araştırıldığı bir başka kontrollü çalışmada RR MS’li 40
hastanın bir bölümüne 3 ay ayda bir 12 mg/m2 mitoks ile indüksiyon tedavisi ve
ardından 12 ay Glatiramer Asetat 20 mg/sc/gün verilmiş, kalanına da indüksiyon
yapılmadan doğrudan GA başlanmış ve 15 ay izlenmiş. On beşinci ayın sonunda
indüksiyon tedavisi almadan yalnız GA alan grupta MR’ da ortalama Gd tutan lezyon
sayısı 66 azalırken, indüksiyon tedavisi ve ardından GA kullanan hastalarda % 88
oranında azalma gözlenmiştir. Benzer şekilde atak sayılarında da indüksiyon
alanlarda daha belirgin azalma gözlenmiştir. Her iki tedavi grubunda MS Functional
Composite Skalasındaki skorlarda küçük ama istatistiksel anlamlılık göstermeyen
düzelme gözlenmiştir. (Vollmer 2008)
Kontrollu çalışmalar dışında mitoksantron ile yapılmış çok sayıda gözlemsel çalışma
bulunmaktadır. Kötü seyirli RR MS hastalarında mitoksantronla indüksiyon
tedavisinin etkinliğinin 5 yıl süreyle izlenerek değerlendirildiği bir çalışmada
hastalara 6 ay boyunca ayda bir kez 20 mg IV mitoksantron ve 1 gr IVMP ile
indüksiyon yapılmış, daha sonra hastaların bir bölümüne 3 ayda bir mitoksantron
idamesi ya da diğer immünomodülatörler (IFN,GA,AZATIOPRIN,MTX) verilmiş,
indüksiyon yapılan hastalarda Gd tutan lezyonların % 85,5’dan % 9’ a düştüğü, yıllık
atak oranlarının 3,3 den 0,3-0,4’e gerilediği, ortalama EDSS skorunun da 4,1’den 2,93,6’ya düştüğü görülmüştür (p<0.008 (Le Page 2008) Jeffrey ve arkadaşlarının
yaptıkları açık etiketli kombine tedavi çalışmasında interferon beta tedavisine rağmen
atakları kontrol atına alınmayan 10 RR MS olgusuna ilk 12 mg/m2, daha sonra 2 ay
ayda bir 5 mg/m2, daha sonra 3 ayda bir 5 mg/m2 mitoksantron verilmiş, Gd tutan
lezyonlarda % 90, atak saısında % 64 azalma gözlenmiştir. (Jeffrey 2005)
Mitoksantronun kanser tedavisinde kullanımı sırasında gözlenen en önemli toksisitesi
kalp ve kemik iliği üzerinedir. Onkolojide kullanımı sırasında gözlenen, sol ventrikül
ejeksiyon fraksiyonunda düşme ve konjestif kalp yetmezliği ile karekterize
kardiyotoksisitenin oluş mekanizması tam olarak anlaşılamamış olmakla birlikte
miyokardiyal adrenerjik reseptörlerin fonksiyonlarında değişme, kardiyak
sarkolemmada kalsiyum transportunda bozulma, sitotoksik sitokin salınmı ve lipid
peroksidasyonu gibi nedenler ileri sürülmektedir. (Mather 1987)
Mitoksanstronun kemik iliği üzerine toksisitesinin topoizomeraz-2 enzim
inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir ve akut miyelositer lösemi ile
karekterizedir. (Capobianco 2008) Diğer yan etkileri arasında uygulama sırasında
bulantı kusma, toplam doz arttıkça alopesi, menstrüasyon düzensizliği ve amenore,
enfeksiyonlara yatkınlık sayılabilir. (Neuhause 2006) Öncü çalışmalardan bir olan
MIMS çalışmasında ilk 2 yıllık süreçte hiç lösemi ya da kalp yetmezliği
bildirilmezken onkolojide kullanımından gelen deneyimle hastalar kardiyak yönden
izlenmiş, sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonlarının tedavi öncesine oranla yaklaşık %
50 oranında azaldığı görülmüştür. (Hartung 2002)
İlacın kullanımının artışıyla birlikte yan etkileri ya da bir başka deyişle istenmeyen ve
komplikasyon olarak değerlendirilen kardiyotoksisiteye bağlı konjestif kalp
yetmezliği ve akut lösemi olgu bildirimleri de artmıştır. Amerikan Nöroloji
Akademisi Tedavi ve Teknoloji Değerlendirme Alt Komitesi (ANA TTDA) 2003
yılında ilacın yan etkilerine karşı uyarı raporu yayınlamıştır (Goodin 2003 ) Bu
raporun ardından Amerikan Yiyecek-İlaç İdaresi (FDA) 2005 yılında ilacın
prospektüsünde kardiyotoksisite ve lösemi riskine dair uyarının yer almasını
sağlamıştır. Bu uyarıda kardiyotoksisitenin ve tedavi ilişkili lösemini uygulanan
toplam doz artışıyla ilişkili olduğu, riskin 100 mg/m2 üzerinde arttığı belirtilmiştir.
Bu nedenle hastalara tedavi sonlanana kadar bu doza çıktıktan sonraki her uygulama
öncesi ve sonrası ekokardiyografi yapılarak sol ventrikül sistolik fonksiyonu
değerlendirilmesi, ejeksiyon fraksiyonu ölçülmesi önerilmiştir. İlacın kesilmesinden
sonra da kardiyotoksik etkinin sürdüğünün gözlenmesinin ardından 2008 yılından
sonraki prospektüslerde tedavi sonlandıktan sonra yılda bir kardiyak kontrollerin
devam etmesi önerisi yer almaya başlamıştır. (EMD Serono, 2007)
Kardiyotoksisiste ve lösemi riski nedeniyle mitoksantronun yaşam boyu alınabilecek
maksimum toplam dozu 140 mg/m2 ile sınırlandırılmıştır. (Neuhause 2006, Marriott
2010) .
Amerikan Nöroloji Akademisi Tedavi ve Teknoloji Değerlendirme Alt Komitesi
(ANA TTDA) 2009 yılı öncesi mitoksantronla ilgili basılan tüm İngilizce yayınları,
Amerikan akademi kongresi ve ECTRIMS kongrelerinde sunulan bildirileri gözden
geçirmiş ve ilaçla ilgili son güvenlik raporunu 2010 yılında yayınlamıştır.(Marriott ,
2010) Toplam 434 makale ve özet taranmış, bunların arasında 2’si sınıf I ve sınıf II,
15’i sınıf III ve sınıf IV olmak üzere17 etkinlik çalışması bulunmuş, etkinlik
yönünden yalnızca sınıf I ve sınıf II çalışmalar, kardiyotoksisite yönünden yeterli
metodolojiye sahip olması nedeniyle 11 basılı sınıf III çalışma değerlendirmeye
alınmıştır. Tedaviyle ilişkili lösemi 31 makalede rapor edilmiş, bunların büyük
bölümünün küçük hasta serileri ya da olgu bildirimlerinden oluştuğu, dördünün de
kongre bildirisi olduğu görülmüştür.
ANA TTDA 2010 raporuna göre MIMS çalışmasından sonra mitoksantronun kötü
seyirli MS’ de etkinliğini gösteren büyük ölçekli randomize kontrollü çalışma
bulunmamaktadır. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda azalma ve veya konjestif
kalp yetmezliği ile karakterize kardiyotoksisite mitoksantron tedavisi alan kanser
hastalarında % 2,6 oranında bildirilmiştir (Mather 1987) Mitoksantronun MS
tedavisinde etkinlik ve güvenlik çalışmalarına bakıldığında başta MIMS olmak üzere,
Fransa’dan açık etiketli çok merkezli bir çalışma (Edan 2001, 2011) ve tek merkezli
bir Alman kohort çalışması (Mauch 1999 ) değerlendirmeye alındığında toplam 1378
hastanın 2’sinde konjestif kalp yetmezliği geliştiği gözlenmiş, 779 hastanın sol
ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (SVEF) incelemelerinin sürdürüldüğü, 17’sinde (%2,2)
SVEF’nin % 50’nin altına düştüğü görülmüştür. İki sınıf III çalışmada (Avasarala
2003, Paul 2007) erken kardiyotoksisite bildirilmiş; ilkinde 28 hastadan 5’inde (%18)
3 ayda bir 12 mg/m2 uygulanan 3 doz mitoksantrondan sonra SVEF’de belirgin
düşme saptanmış, ikinci çalışmada 18 hastadan dördünde 1-2 doz (toplam 17,7-51,4
mg) uygulaması sonrası SVEF’ de asemptomatik düşüş, diğer dört hastada izole
diyastoik disfonksiyon gözlenmiştir. Elli iki hastalık bir başka kohort çalışmada;
hastalardan 3’ünde mitoksantron tedavisi sonlandıktan 24-80 ay sonra konjestif kalp
yetmezliği (KKY) geliştiği bildirilmiştir. (Gofette 2005 ) Bu çalışmalar ışığında
mitoksantronun farklı uygulama rejimlerinde SVEF düşüklüğünün % 12, KKY’nin %
0.4 oranında görüldüğü söylenebilir. Bir başka deyişle mitoksantron ile tedavi edilen
her 8 hastadan birinin kardiyotoksisiteden etkileneceği akılda tutulmalıdır. (Marriott
2010) Mitoksantronun etkinlik ve güvenliğinin araştırıldığı Faz IV RENEW çalışması
2008 sonuçlarına göre 509 hastanın % 2’sinde KKY geliştiği, kardiyak izlemi süren
200 hastanın 26’sında (%13) SVEF % 50’nin altında bulunduğu bildirilmiştir. (Rivera
2008)
Mitoksantron tedavisiyle ilişkili lösemi (TİL) ilk olgu bildirimi olarak 1998 yılında
yayınlanmıştır (Vicari 1998 ). 2002 yılında yayınlanan bir derlemede; toplam1378
hastanın alındığı 3 çalışma (MIMS, Fransız, Alman )gözden geçirilmiş, mitoksantron
tedavisi alan hastalarda ortalama 36 ay izlem sonucunda % 0.07 oranında TİL
bildirilmiştir.(Ghali 2002) Başlangıçta çok az olarak bildirilen lösemi riski daha
sonra sınıf III ve IV olgu serileri ya da tek olgu bildirimlerinin eklenmesiyle % 2-3’e
çıkmıştır.(Ghali 2002, Pascual 2007,2009,Woo 2008) İlk raporlarda tedaviyle ilişkili
akut löseminin kemoterapi ya da kemik iliği transplantasyonu ile düzeldiği
belirtilirken (Beaumont 2003), bir kohortta akut TİL gelişen 3 olgu tedaviye rağmen
kurtarılamamıştır.(Pascual 2009) Tedaviyle ilişkili ilk lösemi olgusu tedaviden 5 yıl
sonra ortaya çıkmasına rağmen daha sonraki olgular mitoksantron tedavisini takiben
ilk bir kaç yılda ortaya çıkmıştır. Bir hastada da tedavinin bitiminden 16 ay sonra
kronik miyelositer lösemi geliştiği bildirilmiştir.(Sadıq 2008) Otuz beş İtalyan MS
merkezinin mitoksantron tedavisi alan hastaları değerlendirdikleri retrospektif
çalışmada (sınıf III) 2854 hastanın 21’inde (%0.74) TİL geliştiğini, TİL riskinin
uygulanan doza bağlı olarak arttığını, 60 mg/m2’nin altında insidans 1.84 iken 82.4
mg/m2’nin üzerinde 2.74 olduğunu belirtmişlerdir.(Martinelli 2009,2011)
Mitoksantron tedavisinin çok ender bir komplikasyonu da Sweet Sendromu’dur.
Sekonder progresif MS tanısı nedeniyle mitoksantron alan 55 yaşında bir erkek
hastada tanımlanan sendrom artralji, miyalji, ateş, deri lezyonları, nötrofili,
sedimentasyon yükselmesiyle karekterize olup “akut febril nötrofilik dermatozis”
olarak da tanımlanmakta, malignite ya da kullanılan ilaçlarla ilişkili olduğu
belirtilmektedir.(Kumpfel 2010)
Mitoksantronla uzun dönem tedavinin riskleri konusunda hastaların farkındalığının
değerlendirildiği bir çalışmada 575 hastaya aldıkları tedavinin riskleri ve bu konudaki
algılarının sorgulandığı bir anket verilmiş, hastaların %51’i anketi doldurmuş, bu
grubun %40’nın lösemi riskinin, % 16’sının kardiyotoksisite riskinin farkında olduğu,
%56’sının kardiyotoksisite riskini ciddiye almadığı görülmüştür. Bunun da hastalara
tedavi konusunda yeterince ayrıntılı bilgilendirme yapılmadığı ile ilişkili olduğu
düşünülmüştür. (Hoffmann 2012)
Sonuç olarak sık ve şiddetli ataklarla kötüleşerek seyreden RR MS ya da sekonder
progresif faza geçen hastalarda kurtarma tedavisi olarak oldukça etkin bir tedavi ajanı
olan mitoksantronun kardiyotoksisite ve lösemi riskine karşı yakın izlem ile diğer
immunomodülatörlerle birlikte indüksiyon tedavisi ve ardından kombine tedavi ya da
monoterapi olarak kullanılması önerilmektedir. (Boster 2008, Esposito 2010) Kalp
hastalığı, kardiyomiyopati, mediastene radyoterapi, yada başka nedenlerle diğer
antrasiklinlerla tedaviden öyküsü olanlarda kullanımı kontrendikedir. Hastalara
tedaviye başlanmadan önce kardiyak değerlendirme yapılması, sol ventrikül ejeksiyon
fraksiyonu ölçülmesi, EF’si düşük olanlara başlanılmaması önerilmektedir. (Marriott
2010, Wundes 2010, Lallana 2011) EF’si % 50’nin üzerinde olup tedavi başlanan
hastalara toplam doz 60 mg/m2 ve üzerine çıkıldığında her uygulama öncesi ve
sonrası mutlaka EF bakılması, toplam dozun 120 mg/m2 ile sınırlandırılması, tedavisi
sonlanan hastalara 5 yıl süreyle yılda bir kez EF bakılması önerilmektedir. (Gharli
2002)
Tedavi ilişkili lösemi riski de ilacın toplam dozu 60 mg/m2 yi geçtikten sonra % 3,3 e
çıkabileceği ve lösemi nedeniyle mortalitenin % 24’e varabileceği göz önünde
bulundurularak hasta hematolojik yönden de yakın izlenmeli ve risk konusunda
ayrıntılı bilgilendirme yapılmalıdır. (Ellis 2009, Ammatura 2011,Rimington 2011)
İlacın post-maketing raporuna göre 2003-2007 yılları arasında 39 lösemi olgusu
bildirilmiş, hastaların % 38,5’unun akut myeloid lösemi, % 33,3’nün promyelositik
lösemi olduğu belirtilmiştir. (Ramnofan 2008)
NMO spektrumunda mitoksantronun etkinliğini araştıran bir gözlemsel çalışmada
mitoksantronun atakların sıklığını dramatik azalttığı ve progresyonu belirgin azalttığı
saptanmış ancak tedavi alan 51 hastadan birinde tedaviden 4,8 yıl sonra akut lösemi
geliştiği bildirilmiştir.(Cabre 2012 ) Buna benzer bildirimler nedeniyle, tedavisi
sonlanan hastalar yalnızca kardiyak yönden değil hematolojik olarak da 5 yıl süreyle
yılda bir kez değerlendirilmelidir. (Mulroy 2012)
Uygulama şekli ve doz:
Mitoksantronun ticari preparatı Novantron (20 mg/1 flakon) en az 50 ml % 0.9
sodyum klorür veya % 5 Glikoz çözeltisi ile dilüe edilerek IV infüzyon şeklinde
uygulanır. Uygulamada farklılıklar olabilmekle birlikte indüksiyon amacıyla
kullanıldığında 3 kez ayda ya da 2 ayda bir kez 12 mg/m2 ardından toplam doza
ulaşana kadar 3 ayda bir 20 mg uygulanması, indüksiyon olmaksızın monoterapi ya
da diğer immmünomodülatör tedavilerle (IFN ve GA) kombine tedavide toplam doz
120-140 mg/m2 olana dek 3 ayda bir 12 mg/m2 uygulanması önerilmektedir. Bulantı
yan etkisi nedeniyle uygulama öncesi bulantı giderici ajan kullanılması uygulama
kolaylığı sağlar. İnfüzyon sırasında ilacın damar dışına sızmamasına dikkat
edilmelidir. Önerilen dozlarda verildiğinde düşük düzeyde geçici lökopeni riski
vardır. Lökosit düzeyi en düşük değere 10. günde ulaşır, genellikle 21. günde normale
döner. Hastaya verildikten sonraki ilk 24 saatte idrar rengi mavi-yeşil renk alabilir,
skleralarda da mavimsi renk oluşabilir. Hamilelikte kullanılması sakıncalıdır.
Mitoksantronun dokulardan atılımı yavaş olup terminal yarı ömrü 8-9 saat ile 9 gün
arasındadır. Tedavinin sonlanmasından 272 gün sonra vücuttan tamamen temizlenmiş
olur. (Strewart 1986, EMD Serono 2007)
Siklofosfamid
MS tedavisinde ilk kullanılan immunsüpresif ilaç olan siklofosfamid (Aimard,1966)
alkilleyici bir ajan olup DNA’ya bağlanarak hücre bölünmesi ve çoğalmasını etkiler.
B ve T hücrelerini etkileyerek hücresel ve humoral bağışıklık sistemini baskılar
(Kovarsky,1983) Siklofosfamid esas olarak karaciğerde olmak üzere çok fonksiyonlu
mikrozomal oksidaz sistemi ile aktif metabolitletine biyotransforme olur. Bu
metabolitler hızlı büyüyen duyarlı malign hücrelerin büyümelerine etkide bulunurlar.
Tümör hücresi DNA'sına çapraz-bağlanması nedeniyle güçlü antineoplastik etkiye
sahiptir. Siklofosfamid tedavisi ile monositlerde interferon gama ve IL-12
sekresyonunun azaldığı, periferik kan mononükleer hücrelerinde IL-4 ve IL-10
sekresyonunun arttığı gösterilmiştir. (Smith, 1997) Sekonder progresif MS
hastalarında IFN gama ve IL-12 sekresyon artışı (Balashov 1997) ve RR MS
hastalarında klinik aktivite ile korele IL-12 artışı (Karp 1999) tanımlanmaktadır. Bu
hastalarda siklofosfamid tedavisinin sitokin profilini Th1 tipinden Th2 tipine kaydırıcı
etkisinin hastalık seyrini olumlu etkileyabileceği düşünülmektedir. (Weiner 1997,
2002)
İlk kez 1966 da progresif seyirli bir MS hastasının tedavisinde kullanılan ve
progresyonu yavaşlattığı gözlenen (Aimard 1966) siklofosfamidin MS tedavisinde
etkinliği ile ilgili ilk açık etiketli çalışma 1975 yılında Hommes ve arkadaşları
tarafından yapılmış, kronik progresif seyirli 86 hastaya kısa süreli günde 400 mg
siklofosfamid ve 1 gr prednizon tedavisi uygulanmış ve hastaların % 69’unda 1-5 yıl
süreyle klinik stabilizasyon görüldüğü belirtilmiştir.(Hommes 1975) Daha sonra
Hauser ve arkadaşları açık etiketli prospektif randomize bir çalışma ile progresif
seyirli MS hastalarında kısa süreli yüksek ve düşük doz IV siklofosfamid ve ACTH
tedavi kombinasyonlarının etkinliğini yalnızca ACTH tedavisi ile karşılaştırmışlar,
yüksek doz IV siklofosfamid ve ACTH kombinasyonu alan grupta % 80, düşük doz
kombinasyon grubunda % 50, yalnızca ACTH alan grupta % 20 hastalık
stabilizasyonu gözlemişlerdir. (Hauser 1983)
Siklofosfamidin MS tedavisindeki etkinliğinin araştırıldığı 2 büyük çalışma 1990
yılları başında yayımlanmıştır. Bu çalışmalardan ilki Kanada MS çalışma grubu
tarafından yapılan tek kör, placebo kontrollu çalışma olup168 progresif seyirli MS
hastasında IV siklofosfamid ve oral prednizolon, oral siklofosfamid ve oral
prednizolon kombine tedavisi ile haftada bir kez plazma değişimi oral plasebo ve
sham plazma değişimleri ile karşılaştırılmış, gruplar arasında anlamlı farklılık
bulunmamıştır. (The Canadian Cooperative MS Study Group 1991) Diğer çalışma
Kuzeydoğu MS Tedavisi Çalışma Grubu tarafından 256 progresif seyirli MS
hastasında yapılmış; hastalara randomize olarak 4 tedavi seçeneğinden ( IV
siklofosfamid ve ACTH, indüksiyon tedavisiyle birlikte ya da indüksiyon olmaksızın)
biri verilmiş; indüksiyon tedavisinin hastalık stabilizasyonu üzerine belirgin etki
göstermediği ancak idame tedavinin hastalık progresyonu üzerine etkili olduğu
görülmüştür. (Weiner 1993)
Bu çalışmalardan sonra hızlı progresif seyirli ve immünomodülatör tedavilere dirençli
RR MS ya da SP MS hastalarında siklofosfamid tedavisinin etkinliğini araştıran daha
az sayıda hasta içeren, açık etiketli gözlemsel çalışmalarda hastalık aktivitesini
yavaşlatarak atakları kontrol altına aldığı, özürlülük üzerine etkili olduğu
gözlenmiştir. (Hohol 1999, Gobbini 1999, Khan 2001, Perini 2003)
Zephir ve arkadaşları 12 ay süreyle ayda bir kez IV 1000 mg Siklofosfamid tedavisi
alan 362 SP MS, 128 PP MS hastasını retrospektif olarak değerlendirmiş; SP MS
hastaların % 78.6’sında, PP MS hastaların % 73,5’inde 12 aylık tedavi sonunda EDSS
skorlarında stabilizasyon ya da iyileşme gözlemişlerdir. (Zephir 2004)
RR MS tanılı bir hastaya yanlışlıkla verilen 3800 mg siklofosfamid tedavisinden
sonra 7 yıl süreyle klinik ve radyolojik olarak hastalık aktivitesi gözlenmediği
belirtilmiştir. (De Bittencourt 2005)
Smith ve arkadaşlarının interferon beta tedavisine yanıt vermeyen RR MS tanılı 59
hastada yaptıkları çok merkezli randomize çalışmalarında inteferon beta 1-a’nın
siklofosfamidle kombine tedavisinin klinik olarak hastalık aktivitesini yavaşlattığı ve
MR’da kontrast tutan lezyon sayısını azalttığı görülmüştür. (Smith 2005) Bir başka
küçük olgu serisinde interferon beta tedavisine rağmen sık ve şiddetli atak geçiren 10
hastaya ayda bir kez IV siklofosfamid uygulanmış, hastaların atak sayılarında, MR
aktivitelerinde ve EDSS skorlarında belirgin azalma gözlendiği, tedavinin etkinliğinin
36 ay sürdüğü belirtilmiştir.(Patti 2004)
Yüksek doz siklofosfamid indüksiyonu ve ardından immünomodülatör idame
tedavinin etkinliğinin değerlendirildiği bir çalışmada dört gün süreyle 200 mg/kg IV
siklofosfamid ve ardından Glatiramer Asetat alan hastalarda yıllık atak oranlarının ve
MR aktivitelerinin belirgin azaldığı, hastalık progresyonunun kontrol altına alındığı
ve tedavinin iyi tolere edildiği belirtilmiştir. (Harrison 2012)
Siklofosfamid tedavisinin en önemli komplikasyonlarından biri hemorajik sistittir.
Siklofosfamidin aktif metaboliti olana Akrolein üroepitelyal hücrelere girerek
peroksinitrit oluşumuna yol açan hücre içi yolları aktive eder, bunun sonucunda
nekrotik hücre ölümü meydana gelir (Virag 2003, Korkmaz, 2007) Sistitle birlikte
veya yalnız başına mesanenin fibrozu gelişebilir. Bu duruma metabolitlerin yüksek
konsantrasyonda bulunmasının neden olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle uygulama
öncesi ve sonrası fazla sıvı alımı önerilir. Siklofosfamid dozu 1 mg/m2 üzerine çıkılan
hastalarda proflaktik olarak akrolein şelatörü “mesna” alımının komplikasyonları
azaltabileceği belirtilmiştir. (Goren, 1997, Kurowski 1997)
Akroleinin mesanede birikiminin mesane kanserine yol açabileceği, bu riskin 10 yılda
% 5, 15 yılda %16’ya çıkabileceği düşünülmektedir. (Talar-Williams, 1996)
Progresif yada çok aktif ataklı seyirli 112 MS hastasında aylık yüksek doz (700
mg/m2) siklofosfamid tedavisinin tolerabilitesi ve güvenliğinin araştırıldığı İtalyan
çalışmasında 10 (% 18) hastada tedavinin yan etki nedeniyle kesildiği, 24 (%21,4)
hastada ciddi yan etkiler gözlendiği; bu hastaların % 33,3’nde kalıcı amenore,%
5,4’ünde hipogammaglobulinemi, % 4,5’inde hemorajik sistit görüldüğü belirtilmiştir.
Dört hastada malignite gözlenmiş ancak üçünün öyküsünde daha önce azatioprin
tedavisi olduğu öğrenilmiştir. (Portaccio 2003)
Siklofosfamidle tedavi edilen hastalarda mesane tümörleri, miyeleproliferatif veya
lenfoproliferatif malignensiler gibi sekonder malignite gelişebileceği belirtilse de
(Lebnun 2008), Le Bouch ve arkadaşları siklofosfamid tedavisi alan 354 hastalık MS
kohortunda ilaç ilişkili kanser riski artışı gözlemediklerini belirtmişlerdir.(Le Bouc
2012)
Siklofosfamide bağlı kardiyak toksisite 200 mg/kg’ı aşan dozlarda kullanıldığında
ortaya çıkar. Hafif elektrokardiyografik değişikliklerden fatal kardiyomiyopatiye
kadar farklı toksik etkiler bildirilmiştir. (Steinherz, 1981, Gottdiener 1981) Önceden
antrasiklin/antrasenedion tedavisi görenleri göğüse radyoterapi uygulanan ve 50 yaş
üstü olan hastaların kardiyotoksisite yönünden daha çok rikli olduğu belirtilmektedir.
(Pai 2000)
Siklofosfamid uygulanması immün yanıtları önemli derecede baskılayabilir. Bu
nedenle kemik iliği fonksiyonları yüksek derecede deprese olmuş veya siklofosfamide
hipersensitivitesi olanlarda kontrendikedir. Ağır immünsupresif hastalarda ciddi, fatal
sonuçlanabilen enfeksiyonlar gelişebilir. Viral, bakteriyel, fungal, protozoan veya
helmintik enfeksiyon geçiren veya geçirebilecek hastalara siklofosfamid kesilmeli
veya hiç verilmemelidir. İlaca bağlı diğer yan etkiler arasında bulantı, kusma, deri
döküntüleri, amenore sayılabilir.(Weiner 1997, La Mantia 2007)
Sonuç olarak etkin bir immunsüpresif olan siklofosfamid kötü seyreden RR MS ya da
SP MS olgularında bir tedavi seçeneğidir ancak yan etkileri yönünden hastalar yakın
izlenmelidir.
Uygulama şekli ve doz;
Oral ve intravenöz formu bulunan siklofosfamid oral alımından sonra iyi absorbe
olur; biyoyararlanımı %75'ten fazladır. Değişime uğramamış ilacın yarı ömrü 3-12
saattir. Esas olarak metabolitleri şeklinde elimine olsa da verilen dozun %5-25'i
değişmeden atılır. İdrarda ve plazmada sitotoksik olan veya olmayan birkaç metaboliti
saptanmıştır. İntravenöz dozdan sonra metabolitleri plazmada 2-3 saat içinde
maksimum konsantrasyona erişir. MS tedavisindeki uygulamalar genellikle ayda bir
kez IV 1 gr şeklindedir. Hemorajik sistit riski nedeniyle hastalara tedavi öncesi ve
sonrası IV yolla sıvı verilmesi önerilmektedir. Tedavi sırasında hastanın hematolojik
profili (özellikle nötrofiller ve trombositler) hematopoetik supresyon açısından
düzenli olarak monitörize edilmelidir. Hemorajik sistit riski nedeniyle düzenli
mikroskopik idrar incelemesi gereklidir.
Azatioprin
Sitotoksik özellikte bir immünsüpresan olan azatioprin, 6-merkaptopurinin (6-MP) bir
imidazol türevidir. İn vivo ortamda hızla 6-MP’e ve metilnitroimidazole parçalanan
Azatioprinin esas olarak immatur immunositleri inhibe ettiğine inanılmaktadır. 6-MP,
hücre zarlarını geçer ve intraselüler olarak, esas aktif nükleotid olan tioinosinik asit
içeren pürin tioanaloglarına dönüşür. Azatioprinin etki mekanizması tam olarak
açıklığa kavuşturulmamış olmakla birlikte, bir pürin antimetaboliti işlevini gören 6MP'in açığa çıkarılması sonucunda nükleik asit biyosentezinde pek çok yolun inhibe
edilmesi ve bunun sonucunda immün yanıtın oluşması ile ilgili hücrelerin
proliferasyonunun önlenmesi ve son olarak pürin tioanalogların dahil edilmesi ile
deoksiribonükleik asidin (DNA) hasarlanmasına neden olduğu düşünülmektedir.
Invitro çalışmalarda T lenfositler üzerine etkisinin daha yüksek olduğu ancak B
lenfositlerin fonksiyonlarını zayıflatarak Ig sentezini azalttığı görülmüştür. Bu olası
mekanizmalardan dolayı, Azatioprinin terapötik etkisi ancak birkaç hafta ya da bir
kaç ay sonra açığa çıkabilir. ( Uribe-Luna 1997, Smith 1999, Corsini 2000, Nguyan
2009)
Farmakokinetik özellikleri: Oral ve intravenöz formu bulunan Azatioprinin üst
gastrointestinal yoldan iyi bir emilimi vardır.
Son 20 - 25 yıl içinde immunomodülatör tedavilerin klinik kullanıma girmesinden
sonra MS tedavisindeki yeri çok azalan Azatioprin 1970’li yılların başından beri hem
relapsing-remitting hem de progresif seyirli MS olgularında günde 2 mg/kg’a varan
dozlarda kullanılmaktadır. Özellikle progresif seyirli hastalarda mevcut
immunomodulatör tedavilerin etkisiz kalması nedeniyle 2000 yılı öncesinde MS
tedavisinde en çok kullanılan ilaçların başında gelmektedir.(Kappos 1997,1988)
Azatiopirinin MS tedavisindeki etkiniği ve güvenirliğini araştıran ilk çalışmalar 1990
öncesi dönem ait olup az sayıda hasta gruplarında yapılması nedeniyle sonuçları
tartışmalıdır. (Double-masked trial 1988, Goodkin 1991, Milanese 1993) 1991 yılında
yapılan 5 çift kör, 2 tek kör, randomize, kontrollu çalışmayı içeren bir derlemede
Azatioprin ile tedavi edilen MS hastalarının atak sayılarının azaldığı, etkinliğin ilk
yılda başlayıp, ikinci yılda belirginleştiği, üçüncü yılda da devam ettiği, özürlülük
üzerine etkisinin daha az olduğu, 3 hastada malignite geliştiği, atakların azalması
konusunda gözlenen yararın yan etkiler göz önünde bulundurulduğunda yetersiz
kaldığı belirtilmiştir. (Yudkin 1991)
2007 yılında yayınlanan toplam 698 hastayı içeren beş randomize kontrollu
çalışmanın meta analizinde MS hastalarının yıllık atak sayıları Azatioprin alanlarda
plaseboya göre birinci yılda % 20, ikinci yılda % 23, üçüncü yılda % 18 oranında
azalmış bulunmuştur. Meta-analiz yapılan grubun % 55’i RR MS, kalanının progresif
seyirli MS olduğu va çalışmaların tümünün 1994 yılı öncesine ait olduğu
belirtilmiştir. (Casetta, 2007)
Azatioprinin MS tedavisindeki etkinliğinin MR çalışmalarıyla araştırıldığı çok az
sayıda çalışma bulunmaktadır. Azatioprinin MS’li hastaların MR’larında T2 lezyon
yükü üzerine etkisinin araştırıldığı 36 hastalık retrospektif bir çalışmada lezyon
yükünü azalttığı belirtilmiştir. (Cavazzuti 1997) Açık etiketli küçük bir başka
çalışmada Azatioprinin RR MS hastalarında MR’da yeni kontrast tutan lezyon
sayısını azalttığı ve 3 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda iyi tolere edildiği
belirtilmiştir.( Massacesi 2005)
MS tedavisinde en fazla kullanılan ilaçlardan bir olmasına karşın MS tedavisinde
monoterapi ya da kombine tedavi olarak Azatioprinin etkinliğinin sorgulandığı geniş
ölçekli çalışma bulunmamaktadır.
Azatioprinin diğer immunomodulatör tedavilerle kombinasyonuyla etkiniğini
değerlendiren, az sayıda hasta içeren küçük ölçekli çalışmalarda IFN beta’nın
Azatioprin ile kombinasyonunun iyi tolere edildiği, inflamasyonun baskılanmasında
sinerjistik etkiye yol açtığı ve interferonların etkinliğini artırdığı ileri sürülmüştür.
(Milder 2002, 2006, Taylor 2004, Lus 2004,Pulicken 2005, Etamadifar 2007) Bu
durumun sorgulandığı erken dönem ve aktif RR MS tanılı 181 hastada yapılan
plasebo kontrollu bir çalışmada intramusküler form IFN-beta1-a’nın etkinliğinin
tedaviye düşük doz Azatioprin ve düşük doz kortikosteroid eklenmesiyle değişip
değişmediğinin araştırılmış, hastaların bir bölümüne yalnızca haftada bir kez IFN
beta-1a 30 mikrogram, diğer bölümüne bu tedaviye ek olarak Azatioprin 50 mg/gün,
son gruba da her iki tedaviye ek olarak günde 10 mg prednizolon verilmiştir. İki yıl
sonunda yıllık atak oranları ve özürlülük skorları değerlendirildiğinde her üç grup
arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmazken, MR’da T2 lezyon yükünün
kombine tedavi alanlarda anlamlı ölçüde daha az olduğu görülmüştür.( Havrdova
2009)
MS tedavisinde Azatioprin genellikle 1,5-2 mg/kg dozda oral olarak kullanılır.
Romatolojik hastalıklarda daha yüksek dozlara (3 mg/kg) çıkılabilmektedir. Bulantı
yan etkisi nedeniyle dozun yavaş yavaş artırılması önerilmektedir. Tedavinin özellikle
ilk 3-6 ayında lökopeni, trombositopeni riski, hepatotoksisite ve pankreatit olgu
bildirimleri (Paloyan1977, Javier 2007) olması nedeniyle klinik ve laboratuvar izlem
gerekmektedir. Lökosit sayısı 3000/ml altına düştüğünde doz ayarlaması önerilir.
Tedavi sırasında makrositer anemi gelişirse folat desteği başlanmalıdır. (Sanders2010)
Tiopurin-S-metil transferaz (TPMP) enzim eksikliği olan kişilerin ilacın kemik iliğini
baskılayıcı etkisine daha hassas olduğu bilinmektedir, bu nedenle allopurinol
(xanthine oxidase) gibi TPMP enzimini inhibe eden ilaçlarla birlikte kullanımında bu
yönden dikkatli olunmalıdır. (Javier 2007, Imuran 2009)
Klinik etkinlik genellikle altıncı aydan sonra görülmeye başlanır. Azatioprinin
kullanım süresi uzadıkça mutajenik etkisi nedeniyle olduğu düşünülen malignensi
riski ortaya çıkar. (Uribe-Luna 1997, Smith 1999, Nguyen 2009) Böbrek
transplantasyon olgularında azatioptrin kullanımı sonrası lenfoma % 0.5 oranında
bildirilmiştir. (Imuran 2009) Azatioprin tedavisiyle ilişkili diğer malignensiler
arasında derini squamoz hücreli karsinomu, Kaposi sarkomu, serviks, vulva ve perine
kanserleri, hepatobiliyer kanserler ve mezenkimal tümörler sayılabilir. (Penn 1990,
Karren 2008)
Azatioprin tedavisindeki hastalarda fungal, viral, bakteriyel ya da protozoal
enfeksiyonlara yatkınlık % 9 oranında bildirilmiştir.
Metotreksat
Folik asit antagonisti olan metotreksat (MTX) DNA ve RNA sentezinde yer alan
dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe eder. Hem hücresel ve hem de hümoral
immunsüpresif etkileri nedeniyle romatolojik hastalarda sık kullanılan MTX, TNF
alfa, IL-1, IL-6 salınımını inhibe ederken, IL-10 salınımını stimüle etmesi nedeniyle
immünmodülatör etkiye de sahiptir.(Segal 1990, Cronstein 1993) Uzun sure
kullanımında hepatik fibrosis gibi ciddi yan etkileri bulunması (Colsky 1955, Ahern
1998, Lallana 2011) nedeniyle kronik nöroimmünolojik hastalıklarda kullanımı
oldukça sınırlıdır. MS hastalarında atakları önleme ve özürlülük ilerlemesini
yavaşlatma konusunda etkinliğinin değerlendirildiği az sayıda çalışma bulunmaktadır.
Çalışma sonuçlarından yeterli etkinlik gözlenememesi nedeniyle potansiyel yan
etkileri yüksek olan bu ilacın MS tedavisinde kullanımı son derece sınırlı kalmıştır.
Oral ve parenteral formu bulunan MTX’ın oral biyoyararlanımı oldukça iyidir. MS
tedavisindeki çalışmalarda oral formu haftada bir kez 7,5 mg olarak verilmiştir.
Gray ve arkadaşları MS tedavisinde oral MTX’in yerini ele aldıkları derlemeleri için
tüm veri tabanlarını sorgulamışlar, Mart 2005’e kadar bu konuda yapılmış 1085
makale içinde randomize kontrollu yalnızca 2 çalışma olduğunu görmüşlerdir.( Gray
2005, 2006)
MS tedavisinde MTX’ın etkinliğinin araştırıldığı bu 2 kontrollu çalışmadan ilki 20’si
RR MS, 24’ü progresif MS toplam 44 hastada, diğeri 60 progresif hastada yapılmıştır.
(Currier1993, Goodkin 1995) İlk çalışmada progresif hasta grubunda özürlülük
üzerine etkisi gözlenmezken, RR MS grubunda hasta sayısı az olmakla birlikte atak
sıklığını azalttığı görülmüştür. Yalnızca progresif seyirli hastaların alındığı diğer
çalışmada MTX alan hastalarda tedavinin 6. ayından itibaren özürlülük skorlarında
istatistiksel anlamlılığa ulaşmayan orta derecede azalma gözlenmiştir. Her iki
çalışmada da tedaviye bağlı önemli bir toksisiste gözlenmemiştir. Bir tek hastada
rastlantısal olduğu düşünülen over kanseri saptanmıştır. Gözlenen yan etkiler; bulantı,
kusma, diyare, stomatit, deri döküntüleri, vertigo, üst solunum yolu enfeksiyonları,
trombositopeni, pansitopeni, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselmedir.
Sonuç olarak; MTX’in RR MS tedavisindeki etkinliği değerlendiren yeterli ve
kapsamlı bir çalışma olmaması nedeniyle bilinmemektedir, progresif seyir üzerine
etkisi de son derece sınırlıdır.
Siklosporin A;
Siklosporin A, 11 aminoasit içeren fungal kaynaklı siklik bir peptiddir ve kemik iliği
kök hücreleri, miyeloid ve eritroid hücreler üzerine toksik etkisi yoktur. Siklosporin A
T lenfositlerin aktivasyonunu Il-2 sentez ve salınımını inhibe ederek azaltır. Bu
nedenle T lenfositler üzerinde selektif inhibitör etkisi vardır. Karaciğerde sitokrom
P450 3A enzimi ile maetobolize edildiği için birlikte alınan başka ilaçların plazma
konsantrasyonunu etkiler.
MS tedavisinde etkinliğinin araştırıldığı çok az çalışma bulunmaktadır. Çok merkezli
Alman çalışmasında RR MS hastalarda (N=194) uzun dönem kullanım ve etkinliği
AZATIOPRIN ile karşılaştırılmış, EDSS ve atak sıklığı üzerine etkinliği
gözlenmemiş ve yan etkiler nedeniyle uzun dönem kullanıma uygun olmadığı
belirtilmiştir. (Kappos 1988)
Çok merkezli bir diğer çalışmada RR veya kronik progresif 82 hastaya başlangıçta 10
mg/gün dozunda başlanmış ve 2 ay süreyle aynı dozda devam edilmiş, daha sonra
hastaların bir bölümüne 5 mg/kg, bir diğer bölümüne 7,2 mg/kg idame tedavi ile
devam edilmiş, düşük idame dozu ile tedaviye devam edenlerde klinik etkinlik
gözlenmezken, yüksek idame tedavi alanlarda atak sıklığında azalma gözlenmiştir.
Ancak bu grupta da ilaca bağlı yan etkiler daha fazla görülmüştür. (Rudge 1989)
Multipl Skeroz çalışma grubu tarafından kronik progresif seyirli 273 hastada
Siklosporin A’nın etkinliği ve toksisitesinin değerlendirildiği çalışmada ilaç dozu kan
seviyesine göre ayarlanmış, ilaç alanlarda EDSS skorlarında kötüleşmenin daha az
olduğu ve bu klinik etkinliğin çok belirgin olmasa da 24 aya kadar sürdüğü ancak
hastalarda ilaca bağlı toksisitenin yüksek olması nedeniyle MS hastalarında rutin
kullanım için uygun bir immunsupresif olmadığı belirtilmiştir. (MS Study Group
1990)
İlacın en önemli yan etkisi nefrotoksistedir. Bu nedenle tedavinin başlangıcında
haftada bir kez, daha sonra 2-3 haftada bir BUN ve kreatinin düzeyi takibi
gerekmektedir. Ayrıca tedavi süresince günlük su alımı artırılmalıdır. Siklosporin
A’nın nörotoksik yan etkileri arasında epileptik nöbet ve paresteziler sayılabilir. Diğer
yan etkileri arasında hipertansiyon, hepatotoksisite, hirsutismus, diş eti hiperplazisi
yer alır. (Lallana 2011)
Sonuç olarak günümüzdeki veriler ışığında hızla kötüleşen MS olgularında daha
güvenli ve etkin seçenekleri olması nedeniyle Siklosporin A’nın yeri yoktur.
Kaynaklar
Ahern MJ, Smith MD, Roberts-Thompson PJ. Methotrexate hepatotoxicity: what is
the evidence. Inflamm Res 1998;47:148-51
Aimard G, Girard PF, Raveau J. Multiple Sclerosis and the autoimmunization
process. Treatment with antimitotics. Lyon Med 1966; 215 (6) : 345-52.
Ammatuna E, Montesinos P, Hasan SK, Ramadan SF, Esteve J,et al. Presenting
features and treatment outcome of promyelocytic leukemia arising after multiple
sclerosis. Haematologica 2011; 96 (4): 621-625
Avasarala JR, Cross AH, Clifford DB, et al. Rapid onset mitoxantrone-induced
cardiotoxicity in secondary progressive multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2003; 9;
59-62
Balashov KE, Smith DR, Khoury SJ, Hafler DA, Weiner HL. Increased IL-12
production in progressive multiple sclerosis: induction by activated CD+ T cells via
C40 ligand. Proc NAtl Acad Sci USA 1997; 94:599-603
Beaumont M, Sanz M, Carli PM,et al. Therapy related acute promyelocytic leukemia.
J Clin Oncology 2003; 21: 2123-2137.
Boster A, Edan G, Frohman E, Javed A, Stuve O, et al. Intense immunosuppression in
patients with rapidly worsening multiple sclerosis: treatment guidelines for the
clinician. Lancet Neurol 2008;7:173-183
Cabre P, Olindo S, Marignier R, Jeannin S, Merle H, Smadja D; under the Aegis of
the French National Observatory of Multiple Sclerosis. Efficacy of mitoxantrone in
neuromyelitis optica spectrum: clinical and neuroradiological study. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2012 Nov 8 (Epub ahead of print)
Capobianco M, Malucchi S, Ulisciani, Fava C, Cambrin GT, et al. Acute myeloid
leukemia induced by mitoxantrone treatment for aggressive multiple sclerosis. Neurol
Sci 2008; 29(3):185-7
Casetta I, Iuliano G, Flippini G. Azathioprine for multiple sclerosis. Cochrane
Database Syst Rev 2007;CD003982
Cavazutti M, Mereli E, Tassone G, MAvilla L. Lesion load in serial MR of early
relapsing remitting multiple sclerosis patients in azathioprine treatment. A
retrospective study. Eur Neurol 1997;38 (4):284-90
Colsky J, Greenspan E, Warren T. Hepatic fibrosis in children with acute leukemia
after therapy with folate antagonists. Arch Pathol 1955;59:198-206.
Corsini E, La Mantia I, Gelati M, et al. Long-term immunological changes in
azathioprine-treated MS patients. Nerol Sci 2000;21:87-91
Cronstein B, Naime D, Ostad E. The anti-inflammatory effects of methotrexate. J Clin
Invest 1993;92:2675-82
Currier RD, Haerer AF, Meydrech EF. Low dose oral methotrexate treatment for
multiple sclerosis: A pilot study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56;1217-18
De Bittencourt PR, Gomes-da-Silva MM. Multiple sclerosis:long-term remission after
high dose of cyclophosphamide. Acta Neurologica Scand 20005;111:195-198.
Double-masked trial of azathioprine in multiple sclerosis. British and Dutch Multiple
Sclerosis Azathioprine Trial Group. Lancet 1988;2:179
Edan G, Brochet B, Clanet M,et al. Safety profile of mitoxantrone in a cohort of 800
multiple sclerosis patients. Multiple Scleosis 2001;7(suppl 1) S14.Abstract
Edan G, Comi G, Le Page E, Leray E, Rocca MA, Filippi M: French-Italian
Mitoxantrone Interferon-beta-1b Trial Group Mitoxantrone prior interferon beta1-b
in aggressive relapsing multiple sclerosis: a 3-year randomised trial. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2011 Dec; 82 (12) 1344-1350
Edan G, Miller D, Clanet M, Confavreux C, Lyon-Caen O, et al Therapeutic effect of
mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis: a randomized
multicenter study of active disease using MRI and clinical criteria. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 1997;62(2):112-8
Ehninger G, Schuler U, Proksch B, Zeller KP, Blanz J Pharmacokinetics and
metabolism of mitoxantrone. A review. Clin Pharmacokinet 1990;18:365-8
Ellis R, Boggild M. Therapy related acute leukaemia with mitoxantrone: what is the
risk and can we minimize it? Multiple Sclerosis 2009; 15(4):505-8
EMD Serono Inc. Novantrone (mitoxantrone) for injection concentrate (product
monograph) Available at: http//www.novantrone.com/assets/pdf novantroneprescribing-info. Accessed October 20,2007
Esposito F, Radaelli M, Martinelli V, Sormani MP, Boneschi FM, et al Comparative
study of mitoxantrone efficacy profile in patients with relapsing-remitting and
secondary progressive multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2010;16(12):1490-1499
Etamadifar M, Janghorbani M, Ahaygannekad V . Comparison of interferon beta
products and azathioprine in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. J
Neurol 2007;254:1723-1728
Fidler JM, Dejoy SQ, Gibbons JJ Selective immunomodulation by the antineoplastic
agent mitoxantrone. Suppression of B lymphocyte function J Immunol 1986;137:72732
Ghalie RG, Edan G, Laurent M,et al. Cardiac adverse effects associated with
mitoxantrone (Novantrone ) therapy in patients with MS Nerology 2002;59:909-913
Ghalie RG, Mauch E,Edan G,et al. A study of therapy related leukemia after
mitoxantrone therapy for multiple sclerosis Multiple Sclerosis 2002;8:441-445
Gobbini MI, Smith ME, Richert ND, Frank JA, McFarland HF. Effect of open label
pulse cyclophosphamide therapy on MRI measures of disease activity in five patients
with refractory relapsing-remitting multiple sclerosis J Immunology 1999;99:142-49.
Goffette S, van Pesch V, Vanoverschelde JR,et al. Severe delayed heart failure in
three multiple sclerosis patients previously treated with mitoxantrone. J Neurol
2005;252:1217-1222.
Goodin DS, Arnason BG, Coyle PK,et al. The use of mitoxantrone (Novantrone) for
the treatment of multiple sclerosis: Report of the Therapeutics and Technology
Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology
2003;61:1332-1338.
Goodkin DE, Bally RC, Teetzen ML,et al. The efficacy of azathioprine in relapsing
remitting multiple sclerosis. Neurology 1991;41:20
Goodkin DE, Rudick RA, VanderBrug Medendorp S, Daughtry MM, et al Low dose
(7,5 mg) oral methotrexate reduces the rate of progression in chronic progressive
multiple sclerosis. Ann Neurol 1995;37:33-40
Goren MP, McKenna LM, Goodman TL, Combined intravenous and oral mesna in
outpatients treated with ifosfamide. Cancer Chemother Pharmacol 1997; 40 (5);371-5
Gottdiener JS, Appelbaum FR, Ferrans VJ, Deisseroth A, Ziegler J. Cardiotoxicity
associated with high dose cyclophosphamide therapy. Arch Intern Med.
1981;14(6):758-63
Gray OM, McDonnell GV, Forbes RB. Methotrexate for Multiple Sclerosis
(Cochrane Review) The Cochrane Librara, Issue 1. John Wile & Sons Ltd, 2005
Gray OM, McDonnell GV, Forbes RB. A systematic review of oral methotrexate for
multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2006; 12;507-510
Harrison DM, Glastone DE, Hammond E, Cheng J, et al. Treatment of relapsingremitting multiple sclerosis with high dose cyclophosphamide induction followed by
glatiramer acetate maintenance. Multiple Sclerosis Journal 2012;18 (2): 202-209
Hartung HP, Gonsette R, Konig N, Kwiecinski H, Guseo A, Morrisey SP, et al.
Mitoxantrone in Multiple Sclerosis Study Group (MIMS) Mitoxantrone in progressive
multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomized, multicenter trial.
Lancet 2002; 360 (9350):2018-25
Hauser SI, Dawson DM, Lehrich IR,et al. Intensive immunosuppression in
progressive multiple sclerosis. A randomized,three arm study of high dose
intravenous cyclophosphamide, plasma exchange and ACTH. N Eng J Med
1983;308:173-80.
Havrdova E, Zivadinov, R, Krasenky J, Dwyer MG, Novakova I,et al. Randomised
study of interferon beta 1-a, low-dose azathioprine, and low-dose corticosteroids in
multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2009; 15:965-976
Hoffmann, Stellmann JP, Kasper J, Ufer F et al on behalf of the MS network
Hamburg. Long-term treatment risks in multiple sclerosis: risk knowledge and risk
perception in a large cohort of mitoxantrone-treated patients. Multiple Sclerosis
Journal 2012; 0(0)1-6 DOI: 10.1177/1352458512461967
Hohol KJ, Olek MJ, Orav EJ,et al. Treatment of progressive multiple sclerosis with
pulse cyclophosphamide/methylprednisolone:response to therapy is linked to the
duration of progressive disease. Multiple Sclerosis 1999;5:403-9.
Hommes OR, Prick JJ, Lamers KJ. Treatment of chronic progressive form of multiple
sclerosis with a combination of cyclophosphamide and prednisone. Clin Neurol
Neurosurg 1975;78:59-72
Imuran. Prescribing information. San Diego, CA: Promethius Laboratories Inc;2009
Javier PG, Yago G-L, Jose M. Thiopurine-induced liver injury in patients with
inflammatory bowel disease.: A systematic review. Am J Gastroenterol
2007;102(7):1518-27.
Jeffrey DR, Chepri N, Dursen D, Bourdette J. A pilot trial of combination therapy
with mitoxantrone and interferon beta 1b using monthly gadolonium enhanced
magnetic resonance imaging. Multipl Sclerosis 2005;11:296-301
Kappos L, Therapy 1997 In Kesserling J (ed) Multiple Sclerosis Cambridge Univerity
Press
Kappos, Patzold U, Dommasch D, Poser S, Haas J,et al. Cyclosporine versus
azathioprine in the long term treatment of multiple sclerosis; results of German
multicenter study. Ann Neurol 1988;23:56-63
Karp CI, Interleukin 12:amiss in MS. Ann Neurol 1999;45:689-92.
Karran P, Attard N, Thiopurines in current medical practice: molecular mechanisms
and contributions to therapy-reated cance. Nat. Rev. Cancer 2008;8(1);24-36.
Khan OA, Zvartau-Hind M, Caon C,et al. Effect of monthly intravenous
cyclophosphamide in rapidly deteriorating multiple sclerosis patients resistant to
conventional therapy. Mult Scler 2001;7:185-188.
Korkmaz A, Topal T, Oter S. Pathophysiological aspects of cyclophosphamide and
ifoffamide induced hemorrhagic cystitis; implication of reactive oxygen and nitrogen
species as well as PARP activation. Cell Biol Toxocol 2007;23(5):303-12
Kovasky J. Clinical pharmacology and toxicology of cyclophosphamide: emphasis on
use in rheumatic disease. Semin Arthritis Rheum 1983;12:359-72
Krapf H, Morrisey SP, Zenker O, Zwingers T, Gonsette R, Hartung HP: MIMS Study
Group. Effect of mitoxantrone on MRI in progressive MS; results of MIMS trial.
Neurology 2005; 65 (5) :690-5
Kurowski V, Wagner T. Urinary excretion of ifosfamide, 4-hydroxyifosfamide, 3-and
2-dechloroethylisodfamide, mesna and dimesna in patients on fractionated
intravenous ifosfamide and concomitant mesna therapy. Cancer Chemother
Pharmacol 1997;39(5)431-9
Kümpfel T, Gerdes LA, Flaig M, Hohlfeld R and Wollenberg A Drug-induced
Sweet’s syndrome after mitoxantrone therapy in a patient with multiple sclerosis.
Multiple Sclerosis Journal 2010; 17(4):495-497
Le Bouc R, Zephir H, Majed B, Verier A, Marcel M, Vermersch P. No increase in
cancer incidence detected after cyclophosphamide in a French cohort of patients with
progressive multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal 2012;18(1):55-63
Lallana EC, Fadul CE Toxicities of immunosuppressive treatment of autoimmune
neurologic diseases. Current Neuropharmacology 2011;9:468-477
La Mantia L, Milanese C, Mascoli N, DeAmico R, et al Cyclophosphamide for
multiple sclerosis. Cochrane Database of systematic reviews. Chichester, UK: John
Wiley& Sons,Ltd;2007
Le Page E, Leray E, Edan G and for the French Mitoxantrone Safety Group. Longterm safety profile of mitoxantrone in a French cohort of 802 multiple sclerosis
patients: a 5 year prospective study. Multiple Sclerosis Journal 2012;0(0)1-9 DOI:
10.1177/1352458511398371
Le Page E, Leray E, Taurin G,et al. Mitoxantrone as induction treatment in aggressive
relapsing remitting multiple sclerosis: treatment response factors in a 5 year follow-up
observational study of 100 consecutive patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2008;79:52-56.
Lebrun C, Debouverie M, Vermersch P, Clavelou P, Rumbach L,et al. on behalf le
Club Francophone de la Sclerose en Plaques (CFEP) Cancer risk and impact of
disease-modifying treatments in patients with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis
2008; 14:399-405
Levine S, Saltzman A. Regional suppression, therapy after onset and prevention of
relapses in experimental allergic encephalomyelitis by mitoxantrone. J Neuroimmunol
1986; 13:175-81
Lus G, Romano F, Scuotto A, Accardo C, Contrufo R. Azathioprine and interferon
beta 1a in relapsing remitting multiple sclerosis patients: increasing efficacy of
combined treatment. Eur Neurol 2004;51;15-20
Marriott JJ, Miyasaki JM, Gronseth G, O’Connor PW Evidence Report: The efficacy
and safety of mitoxantrone (Novantrone) in the treatment of multiple sclerosis Report
of Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American
Academy of Neurology Neurology 2010;74:1463-1470
Martinelli V, Bellantonio P, Bergamachi R,et al. Incidence of acute leukemia in multiple
sclerosis patients treated with mitoxantrone: a multi-centre retrospective Italian Study.
American Academy of Neurology annual meeting. Seattle,WA;2009: Late breaking
abstract.
Martinelli V, Cocco E, Capra R, Salemi G, Gallo P, et al: Italian Mitoxantrone Group
Acute myeloid leukemia in Italian patients with multiple sclerosis treated with
mitoxantrone. Neurology 2011; Nov 22;77(21):1887-95
Massacesi L, Parigi A, Barilaro A,et al.Efficacy of azathioprine on multiple sclerosis
new brain lesions evaluated using magnetic resonance imaging. Arch Neurol
2005;62:1843-47
Mather FJ, Simon RM, Clark GM, Von Hoff DD. Cardiotoxicity in patients treated with
mitoxantrone: Southwest Oncology Group phase II studies. Cancer Treat Rep.
1987;71(6):609-13
Mauch E,Eisenmann S, Hahn A,et al. Mitoxantrone (MITOX) in the treatment of
patients with multiple sclerosis (MS) a large single center experience. American
Neurological Association October 1999. Abstract
Milanese C, La Mantia L, Salmaggi A, Eoli M. A double blind study of azathioprine
efficacy in multiple sclerosis; final report. J Neurol 1993240:295
Milder DG, Progression of disease and a remedy: Causative role of macrophages and
microglia:remedial effect of immunomodulatory and immunosuppressive therapies in
combination. Med Hypothesis 2006;67:736-739.
Millefiorini E, Gasperini C, Pozzilli C, D’Andrea F, Bastianello S, Trojano M, el.
Randomised placebo controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiple
sclerosis. 24 month clinical and MRI outcome. J Neurol 1997:244 (3):153-9
Mulroy E, Joyce E, Scott J, Melling J, Gogging C, Mahon N, O’Roueke K, Lynch T
Long-term risk of leukaemia or cardiomyopathy after mitoxantrone therapy for multiple
sclerosis. Eur Neurol 2012;67(1);45-7
Neuhaus O, Kieseir BC, Hartung HP, Mitoxantrone. In Cook SD ed. Handbook of
multiple sclerosis 4 th Ed. New York Taylor-Francis 2006 p:373-84
Nguyan T, Vacek PM, O’Neill P, Colletti RB, Finette BA. Mutagenicity and potential
carcinogenicity of thiopurine treatment with inflammatory bowel disease. Cancer Res
2009; 69 (17) 7004-12
Noseworthy S, Hopkins MB, Vandervoar MK,et al. An open-trial evaluation of
mitoxantrone in the treatment of progressive MS. Neurology 1993;43:1401-06.
Pai VB, Nahata MC Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: Incidence, treatment and
prevention. Drug Safety 2000;22(4):263-302
Paloyan D, Levin B, Simonowitz D. Azathioprine-associated acute pancreatitis. Am J
Dig Dis 1977;22(9):839-40
Pascual A, Bosca I, Mallacia J, et al. Secondary acute myeloid leukemia following longterm treatment with mitoxantrone in patients with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis
2007;13:S23 Abstract
Pascual AM, Tellez N, Bosca I, Mallada J, Belenguer A, Abellan I, et al. Revision of the
risk of secondary leukaemia after mitoxantrone in multiple sclerosis population is
required. Multiple Sclerosis 2009; 15 (11): 1303-1310
Patti F, Reggio E, Palermo F,et al. Stabilization of rapidly worsening multiple sclerosis
for 36 months in patients treated with interferon beta plus cyclophosphamide followed
by interferon beta. J Neurol 2004;251:1502-06.
Paul F, Dorr J, Wurfel J, et al. Early mitoxantrone-induced cardiotoxicity in secondary
progressive multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007:78:198-200.
Penn I. Cancers complicating organ transplantation . N Eng J Med 1990;323(259;17679.
Perini P, Gallo P. Cyclophosphamide is effective in stabilizing rapidly deteriorating
secondary progressive multiple sclerosis. J Neurol 2003;250:834-38.
Portaccio E, Zipoli V, Siracusa G, Piacentini S, Sorbi S, Amato MP. Safety and
tolerability of cyclophosphamide pulses in multiple sclerosis: a prospective study in a
cohort. Multiple Sclerosisi 2003;9:446-450
Pulicken M, Bash CN, Costello, K.et al. Optimization of the safety and efficacy of
interferon beta 1b and azathioprine combination therapy in multiple sclerosis. Multiple
Sclerosis 2005;11:169-174
Ramnofan K, Kita M, Lyn DJ, et. Post-marketing report of acute leukemia in
mitoxantrone treated multiple sclerosis patients. Multiple Sclerosis 2008:14 suppl
I:A174 Abstract
Rimington DS, Hartung HP, Reddel SW Managing the risks of immunosuppression.
Current opinion in Neurology 2011;24;217-223
Rivera V, Al-Sabbagh A, Bennett R, et al. RENEW study update XVIII: Ongoing
evaluation of the safety and tolerability of mitoxantrone in worsening multiple sclerosis.
Multiple Sclerosis 2008:14 suppl 1:S175. Abstract
Rudge P, Koetsier JC, Mertin J, Mispelblom Bayer JO,et al. Randomised double-blind
controlled trial of cyclosporine in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry
1989;52(5):559-65
Sadiq SA, Rammal M, Sara G. Chronic myeloid leukemia associated with mitoxantrone
treatment in a patient with MS Multiple Sclerosis 2008;14:272-273
Sanders DB, Evoli A. Immunosuppresssive therapies in myasthenia gravis
Autoimmunity, 2010;43(5-6):428-35
Segal R, Yaron M, Tartakovsky B. Methotrexate mechanisms of action in rheumatoid
artritis. Semin Arthritis Rheum 1990;20:190-200
Smith CC, Archer GE, Forster EJ, Lambert TR,et al. Analysis of gene mutations and
clastogenity following short term treatment with azathioprine in MutaMouse. Environ
Mol. Mutagen 1999;34(2-3)131-9.
Smith DR, Balashov KE, Hafler DA, Khoury SJ, Weiner HL. Immune deviation
following pulse cyclophosphamide/methylprednisolone treatment of multiple
sclerosis:increased interleukin-4 production and associated eosinophilia. Ann Neurol
1997;42:313-18
Smith DR, Weinstock-Guttman B, Cohen JA,et al. A randomized blinded trial of
combination therapy with cyclophosphamide in patients with active multiple sclerosis on
interferon beta. Multiple Sclerosis 2005;11:573-82
Steinherz LJ, Steinherz PG, Mangiacasale D, O’Reilly R, Allen J, et al. Cardiac changes
with cyclophosphamide. Med Pedaitr Oncol 1981;9(5);417-22
Stewart DJ, Green RM, Mikhael NZ,et al. Human autopsy tissue concentrations of
mitoxantrone. Cancer Treat Rep 1986;137:727-732.
Talar-Williams C, Hijazi YM Cyclophosphamide induced cystitis and bladder cancer
Ann Intern Med 1996:124(5)477
Taylor L, Hughes RA, McPherson, K. The risk of cancer from azathioprine as a
treatment for multiple sclerosis. Eur J Neurol 2004;11:141
The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group. The Canadian cooperative
trial of cyclophosphamide and plasma exchange in progressive multiple sclerosis. Lancet
1991; 337:441-46
The Multiple Sclerosis Study Group: Efficacy and toxicity of cyclosporine in chronic
progressive multiple sclerosis; a randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical
trial. Ann Neurol 1990;27(6):591-605
Uribe-Luna S, Quintana-Hau JD, Maldonado-Rodrigues R, Espinosa-Lara M,et al.
Mutagenic consequences of the incorporation of 6-thioguanine into DNA. Biochem.
Pharmacol. 1997;54(3):419-24
Vicari AM, Ciceri F, Folli F, Lanzi R, Colombo B, et al. Acute promyelocytic leukemia
following mitoxantrone as single agent for the treatment of multiple sclerosis. Leukemia
1998:12(3)441-2.
Virag L, Szabo E, Gelgely P, Szabo C. Peroxynitrite-induced cytotoxicity: mechanism
and opportunities for intervention. Toxicol Lett,2003:140-41,113-24
Vollmer T, Stewart T, Baxter N Mitoxantrone and cytotoxic drugs’ mechanism of action.
Neurology 2010;74 (supl 1:S41-S46
Vollmerr T, Panitch H, Bar-Or A,et al. Glatiramer Acetate after induction therapy with
mitoxantrone in relapsing multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2008:14:663-670
Weiner HL, Mackin GA, Orav EJ,et al. Intermittent cyclophosphamide pulse therapy in
progressive multiple sclerosis: final report of the Northeast Cooperative Mutiple
Sclerosis Treatment Group. Neurology 1993;43:910-18.
Weiner HL Immunesuppresive treatment in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2004;223:111
Weinstock-Guttmann B. Treatment of fulminant multiple sclerosis with intravenous
cyclophosphamide. The Neurologist 1997;3:178-85
Weiner HL, Cohen JA. Treatment of multiple sclerosis with cyclophosphamide: critical
review of clinical and immunological effects. Multiple Scleros 2002:8(2),142-54
Woo DA, Collins RH, Rossman HS,et al Mitoxantrone associated leukemia in multiple
sclerosis: case studies. Int J MS Care 2008;10:41-46
Wundes A, Kraft GH, Bowen JD, Gooley TA, Nash RA Mitoxantrone for worsening
multiple sclerosis: tolerability, toxicity, adherence and efficacy in the clinical setting.
Clin Neurol Neurosurg 2010;112(10):876-82
Yudkin PL, Ellison GW, Ghezzi A,et al. Overview of azathioprine treatment in multiple
sclerosis Lancet 1991;338:1051
Zephir H, de Seze J, Duhamel A, et al. Treatment of progressive forms of multiple
sclerosis by cyclophosphamide: a cohort study of 490 patients. J Neurol Sci
2004;218:73-77