TPOG Nöroblastom 2009 Çalışması

Transkript

TÜRK PEDİATRİK ONKOLOJİ GRUBU (TPOG)
NÖROBLASTOM –2009 TEDAVİ PROTOKOLÜ
“TPOG - NB – 2009”
Protokol Sorumlusu: Prof. Dr. Nur Olgun
Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü,
Çocuk Onkoloji Bilim Dalı,
Mithatpaşa Caddesi No: 1606
35340 , İnciraltı-İzmir
Başlama tarihi; 1 Ocak 2010
Kapanış tarihi;
1 Ocak 2015
ÖNEMLİ ADRESLER
KOORDİNATÖRLER:
DÜŞÜK – ORTA RİSK GRUBU:
Dr. Nur Olgun
Çocuk Onkoloji B.D
[email protected]
02324124885 / 05337352418, / 05067021444.
Dr. Nazan Çetingül
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Onkoloji B.D.
[email protected]
0232 3904243 / 0 532 4182404
Dr. Dilek Güneş
Çocuk Onkoloji B.D
[email protected], [email protected]
0 232 412 4887 / 05055252637 / 05343177004
Dr. Mehmet Kantar
232 390 4245
YÜKSEK RİSK GRUBU:
Dr. Nur Olgun
Çocuk Onkoloji B.D
[email protected]
02324124885 / 05337352418, / 05067021444.
Dr. Savaş Kansoy
[email protected]
0 532 2674610, 0 232 390 4244
Dr. Serap Aksoylar
0 542 3410806, 0 232 390 4246
Dr. Dilek Güneş
Çocuk Onkoloji B.D
0 232 412 4887 / 05055252637 / 05343177004
PROTOKOL SEKRETERLİĞİ:
Dr. Serap Aksoylar
0 542 3410806
Dr. Mehmet Kantar
232 390 4245
Dr. Dilek Güneş
Çocuk Onkoloji B.D
0 232 412 4887 / 05055252637 / 05343177004
2
PATOLOJİ:
Dr. Erdener Özer
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji A.D
[email protected]
0 505 5569900 / 0 532 341 05 35 / 0 232 412 34 07
Dr. Müge Tunçyürek
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji A.D.
[email protected]
0 232 3904558 / 0 532 589 4328
MOLEKÜLER GENETİK
Dr. Oğuz Altungöz
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Tıbbi Biyoloji ve Genetik A.D.
[email protected]
0232412460 (iş) / 02322380314(ev) / 0505 6353435
ÇOCUK CERRAHİ
Dr. Ahmet Çelik
Ege Üniversitesi Tıp fakültesi Çocuk Cerrahisi A.D.,
[email protected]
0 532 4512327
RADYASYON ONKOLOJİSİ
Dr. Ayşe Demiral
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi
Radyasyon Onkolojisi A.D.
[email protected]
0 505 8584415
Dr. Yavuz Anacak
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi A.D.
[email protected]
0 232 3903924
3
İSTATİSTİK DEĞERLENDİRME
Dr. Mehmet N. ORMAN
Ege Üniversitesi, Tıp Fakültesi Biyoistatistik ve Tıbbi
Bilişim AD
[email protected]
0232 3901985(sekreter) / 0232 3901993 / 0532 2579000
Dr. Hülya Ellidokuz
Dokuz Eylül üniversitesi onkoloji Enstitüsü
Prevantif Onkoloji AD
hulya.ellidokuz @ deu.edu.tr
05426673722 / 0232 4125801
TPOG NB 2009 PROTOKOLÜ VERİ GİRİŞİ WEB SİTESİ SORUMLUSU
Dr. Mehmet Kantar
0 533 4222117 / 0 232 390 4245
Dr. Yavuz Anacak
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi A.D.
[email protected]
0 232 3903924
4
PROTOKOL KOMİTESİ ÜYELERİ
PEDİATRİK ONKOLOJİ
Nur Olgun
Nazan Çetingül
Savaş Kansoy
Canan Vergin
Haldun Öniz
Kamer Mutafoğlu
Serap Aksoylar
Mehmet Kantar
Dilek Güneş
MOLEKÜLER GENETİK
Oğuz Altungöz
PATOLOJİ
Erdener Özer
Müge Tunçyürek
Ragıp Ortaç
Yeşim Ertan
PEDİATRİK CERRAHİ
Ahmet Çelik
Mustafa Olguner
İrfan Karaca
RADYASYON ONKOLOJİSİ
5
Ayşe Demiral
Yavuz Anacak
GİRİŞ
Çocukluk çağı nöroblastomunun Türkiye’deki ilk çok merkezli protokolü İzmir
Pediatrik Onkoloji Grubu Nöroblastom 1992 “İPOG-NB–92” ile başlamıştır. Bu
protokol Alman Hematoloji Onkoloji Grubu – 90 (GPOH 90) protokolü esas alınarak
hazırlanmıştır.
“İPOG-NB–92”
protokolünü
Türk
Pediatrik
Onkoloji
Grubu
Nöroblastom 2003 “TPOG-NB–2003” protokolü izlemiştir. İzmir Pediatrik Onkoloji
Grubu ve “İPOG-NB–92” Protokolünün doğuşunda büyük emeği olan Prof. Dr. Sayın
Senay Öztop’u; 2003 protokolü sürecinde birikimleri ve katkılarıyla bizlere destek olan
hocalarımız Prof. Dr. Sayın Nebil Büyükpamukçu’yu ve Prof. Dr. Sayın Lale Atahan’ı
saygıyla anıyoruz. Ayrıca protokolün bugüne kadar gelmesinde emeği geçen herkese
teşekkür ederiz.
Elinizdeki “TPOG-NB–2009” protokolü daha önceki protokollerin verileri dikkate
alınarak düzenlenmiştir. Ayrıca bu dönemde TPOG-NB–2009 protokolüne bağlı olarak
yenidoğan ve erken süt çocukluğu döneminde tanımlanan sürrenal kitlelerin izlemi ile
ilgili olarak bir diğer protokol kolu açılacaktır.
TPOG-NB–2009 protokolüne olgu veren merkezlerin protokole dahil olma kriterlerine
uymaları gerekmektedir. Protokolün doğru uygulanması açısından çok iyi okunması
önemlidir. Her merkez kendi olgularının tedavi ve izleminden sorumludur. Protokol ve
olgularla ilgili her tür soruyu ve problemi başta protokol sorumlusu olmak üzere tüm
koordinatörler cevaplamaya ve çözmeye hazırdır.
Çok önemli bir nokta; moleküler genetik çalışmaların sadece protokole bildirilen
olgular için yapılabileceğidir. Protokole verileri bildirilmeyen ya da başka bir tedavi
protokolü uygulanan olguların genetik çalışmaları yapılamayacaktır.
6
Başta Türk Pediatrik Onkoloji Grubu Yönetim Kurulu ve Bilim Kurulu olmak üzere bu
alanda emeği geçen tüm meslektaşlarımıza bugüne dek verdiğiniz ve vereceğiniz
destekleriniz için en içten teşekkürlerimizi sunarız.
Saygılarımızla
TPOG NB 2009
Protokol Koordinatörlüğü
İÇİNDEKİLER
Sayfa
I.
Önemli adresler
2–3
Protokol komitesi üyeleri
4
Giriş
5
İçindekiler
6
Türk Pediatrik Onkoloji Grubu Nöroblastom 2003 “TPOG NB-2003”
7 – 23
Protokolü Sonuçları
II.
Türk Pediatrik Onkoloji Grubu Nöroblastom 2009 “TPOG NB-2003”
24 – 32
Protokolündeki Değişiklikler
II.A.
Düşük risk grubu
24 – 26
II.B.
Orta risk grubu
27 – 29
II.C.
Yüksek risk grubu
30 – 33
III.
Tanı ve izlem
34 – 40
IV.
Patoloji
41 – 46
V.
Moleküler Genetik
47 – 49
VI.
TPOG NB 2009 Düşük risk grubu tedavi protokolü
50 – 57
VII.
TPOG NB 2009 Orta risk grubu tedavi protokolü
58 – 71
VII.A.
TPOG NB 2009 Orta risk iyi histoloji grubu tedavi protokolü
59 - 67
VII.B.
TPOG NB 2009 Orta risk kötü histoloji grubu tedavi protokolü
68 – 71
VIII.
VIII.A.
TPOG NB 2009 Yüksek risk grubu tedavi protokolü
TPOG NB 2009 Yüksek risk grubu konvansiyonel
72 - 91
74 - 85
kemoterapi kolu tedavi protokolü
VIII.B.
TPOG NB 2009 Yüksek risk grubu yüksek doz
86 - 91
kemoterapi + Otolog KİT kolu tedavi protokolü
IX.
Nöroblastom Cerrahisi
92 - 103
7
X.
Radyoterapi
104 – 109
XI.
Relaps/Refrakter nöroblastomda tedavi önerileri
110 - 112
XII.
Tedavi elemanları
113 – 127
XIII.
İlaç bilgisi
128 – 135
XIV.
Özel durumlar
136
XV.
Kaynaklar
137 - 156
XVI.
Appendiksler
157 - 166
I. TÜRK PEDİATRİK ONKOLOJİ GRUBU NÖROBLASTOM 2003 (TPOG NB-2003)
PROTOKOLÜ SONUÇLARI
AMAÇ: Türkiye’de nöroblastom tanılı çocuk hasta sayısını, karakteristik özelliklerini
belirlemek; TPOG-NB–2003 protokolünü uygulayarak nöroblastom tedavisini standardize
etmek
ve
yoğun
tedavi
protokollerinin
ülkemiz
koşullarında
uygulanabilirliğini
değerlendirmek.
HASTALAR & YÖNTEM:
Türk Pediatrik Onkoloji Grubu Nöroblastom 2003 (TPOG NB-2003) tedavi protokolü
Türkiye’deki 30 çocuk onkoloji merkezinde 01.10.2002 tarihinde uygulanmaya başlandı.
Evrelemede uluslararası nöroblastom evreleme sistemi (International Neuroblastoma Staging
System, INSS) (Tablo 1), histolojik incelemede uluslar arası nöroblastom patoloji sınıflaması
(International
Neuroblastoma
Pathology
Classification,
“INPC”)
(Tablo
2),
risk
sınıflamasında çocuk onkoloji grubu (Children Oncology Group “COG”) sistemi (Tablo 3)
kullanıldı. Dokuz Eylül Üniversitesi Tıbbi Biyoloji ve Genetik Anabilim Dalı’nda tümör
dokusu veya tutulu kemik iliği örneklerinde MYCN onkogen amplifikasyonu çalışıldı ve
MYCN için 10 kopyanın üzeri amplifikasyon olarak kabul edildi. Hastalarda MYCN onkogen
amplifikasyonu çalışılmamış ise bu grup için yaş, INSS evre ve INPC histolojik inceleme
sonucu dikkate alınarak risk sınıflaması yapıldı (Tablo 4).
Tablo 1. Uluslararası Nöroblastom Evreleme Sistemi (INSS)
INSS Evre
Tanım
Evre 1
Tümör köken aldığı organda sınırlı, makroskopik tam rezeksiyon. Mikroskopik tümör artığı
olabilir veya olmayabilir. İpsilateral veya kontlateral lenf nodu tutulumu yok.
Evre 2a
Unilateral tümör, tam olmayan makroskopik rezeksiyon. İpsilateral veya kontlateral lenf
nodu tutulumu yok.
8
Evre 2b
Unilateral tümör, tam veya tam olmayan makroskopik rezeksiyon. İpsilateral bölgesel lenf
Evre 3
Orta hattı aşan tümör ± bölgesel lenf nodu tutulumu
nodu tutulumu var, kontlateral lenf nodu tutulumu yok.
Unilateral tümör + kontlateral lenf nodu tutulumu
Orta hat tümörü +bilateral lenf nodu tutulumu
Evre 4
Yaygın hastalık, uzak metastazlar (kemik iliği, kemik, uzak lenf nodu, karaciğer ve/veya
diğer organlar )
Evre 4S
Hastanınyaşı <365 gün; Evre 1 ve 2 gibi lokalize primer tümör var; sadece karaciğer, cilt
ve/veya kemik iliği tutulumu (kemik iliğinde tümör hücrelerinin oranı <%10 olmalı).
Tablo 2. Uluslararası Nöroblastom Patoloji Sınıflaması (INPC)
Shimada
Yaş
Diferansiasyon
Mitoz Karyoreksis İndeksi (MKI)
KÖTÜ
< 18 ay
Andiferansiye
Herhangi
İYİ
< 18 ay
Az diferansiye veya
Düşük (<%2) veya Orta (%2-4)
Prognostik sınıfı
Diferansiye
KÖTÜ
< 18 ay
Herhangi
Yüksek (>%4)
KÖTÜ
18 ay – 5 yıl
Andiferansiye veya
Herhangi
İYİ
18 ay – 5 yıl
Diferansiye
Düşük (<%2)
KÖTÜ
18 ay – 5 yıl
Diferansiye
Orta (%2-4) veya Yüksek (>%4)
KÖTÜ
> 5 yıl
Herhangi
Herhangi
Az diferansiye
Tablo 3. Çocuk Onkoloji Grubunun (COG) kabul ettiği ve TPOG NB 2003
Protokolünde kullanılan Nöroblastom Risk Sınıflaması
RİSK Grubu
Düşük
INSS Evre
Yaş (yıl)
MYCN
Shimada
Amplifikasyonu
Histolojisi
DNA ploidi
1
0-21
herhangi
herhangi
herhangi
2A-2B
<1
herhangi
herhangi
herhangi
2A-2B
≥1
(-)
herhangi
herhangi
2A-2B
≥1
(+)
iyi
herhangi
4S
<1
(-)
iyi
>1
Orta
3
<1
(-)
iyi
>1
İyi Histoloji
3
≥1
(-)
iyi
herhangi
4
<1
(-)
iyi
>1
Orta
3-4
<1
(-)
iyi
1
Kötü Histoloji
3-4
<1
(-)
kötü
>1
4S
<1
(-)
kötü
herhangi
4S
<1
(-)
iyi
1
9
Yüksek
2A-2B
≥1
(+)
kötü
3
0-21
(+)
herhangi
herhangi
3
≥1
(-)
kötü
herhangi
4
>1
herhangi
herhangi
herhangi
4
<1
(+)
herhangi
herhangi
4S
<1
(+)
herhangi
herhangi
Tablo 4. MYCN Onkogen Analizi Yapılmamış Olguların TPOG NB 2003
Protokolündeki Nöroblastom Risk Sınıflaması
RİSK Grubu
INSS Evre
Yaş (yıl)
Shimada Histolojisi
Düşük
1
0 – 21
herhangi
2a – 2b
0 – 21
herhangi
4S
<1
İyi
Orta
3
0 – 21
İyi
İyi Histoloji
3
≥1
İyi
4
<1
İyi
Orta
3–4
<1
Kötü
Kötü Histoloji
4S
<1
Kötü
Yüksek
3
≥1
Kötü
4
>1
herhangi
Tablo 5. REMİSYON DEĞERLENDİRMESİ
REMİSYON
DERECESİ
Tam remisyon
(CR)
PRİMER TÜMÖR
METASTATİK BÖLGELER
Tümör yok
Tümör yok (karaciğer, kemik,
kemik iliği, batın)
Çok iyi kısmi yanıt
(VGPR)
Tümör %90’dan fazla
küçülmüş (%90-99)
Tümör yok
Kemik iliği normal
Rezidü kemik met. olabilir
Yeni met yok
Kısmi yanıt
(PR)
Tümör %50-90
oranında küçülmüş
-Yeni mts yok
-Tüm ölçülebilir met. alanları
%50-90 küçülmüş
-Kemik met %50’den fazla
azalmış
TÜMÖR
BELİRLEYİCİLERİ
İdrar VMA : normal
LDH : normal
NSE : normal
İdrar VMA : <%90
LDH : başlangıç
değerinden %90 oranında
azalma
NSE : normal veya orta
derecede yüksek
İdrar VMA : <%50-90
LDH : % 50-90 azalma
NSE : % 50-90 azalma
10
-Kemik iliği değerlendirmesinde
sadece bir alanda rezidü pozitif
olabilir
Remisyon yok
(NR)
İlerleyici hastalık
(PD)
Yeni tümör yok
Var olan kitlenin % 50’den az küçülmesi; ancak bir başka kitlenin % 25’den az
büyümesi
Yeni tümör var
Var olan herhangi bir kitlenin
TPOG NB 2003 RİSKE DAYALI TEDAVİ YAKLAŞIMI
Düşük risk grubunda (DRG); evre 1’de sadece cerrahi, evre 2’de cerrahiye ek 3 kür
kemoterapi (sisplatin, vinkristin, ifosfamid), evre 4S’de cerrahiye ek 4 kür kemoterapi
(vinkristin, siklofosfamid) verildi (Şekil 1, Şekil 2).
Şekil 1. TPOG NB 2003 Protokolü Düşük Risk Grubu Tedavi Şeması
11
Şekil 2. TPOG NB 2003 Düşük Risk Grubu Tedavi Şeması Kemoterapi Kürleri İçeriği
12
13
Orta risk grubunda (ORG) cerrahiye ek 2 – 4 kür kemoterapi (vinkristin, ifosfamid,
dakarbazin, adriamisin / sisplatin, siklofosfamid, etoposid) verildi. İdame tedavi ve 13 cisretinoik asit 10 hafta verildi. Rezidüel hastalığa radyoterapi uygulandı. (Şekil 3, Şekil 4)
Şekil 3. TPOG NB 2003 Protokolü Orta Risk Grubu Tedavi Şeması
14
Şekil 4. TPOG NB 2003 Orta Risk Grubu Tedavi Şeması Kemoterapi Kürleri İçeriği
15
Yüksek risk grubunda (YRG) hastalar tanı sonrası sorumlu hekimin kararına göre
konvansiyonel kemoterapi (KKT) veya yüksek doz kemoterapi(YDKT)+otolog kök hücre
nakli(OKHN) ile tedavi edildiler (Şekil 5, Şekil 6). YRG-KKT kolunda 4 kür kemoterapi
(vinkristin, ifosfamid, dakarbazin, adriamisin / sisplatin, siklofosfamid, etoposid), ardından
geciktirilmiş cerrahi, 6 ay idame kemoterapi verildi. YRG-OKHN kolunda 3 kür kemoterapi
(vinkristin, ifosfamid, dakarbazin, adriamisin / sisplatin, siklofosfamid, etoposid),
geciktirilmiş cerrahi ve hazırlama rejiminden (karboplatin, etoposid, melfalan) oluşuyordu
(Şekil 7). Primer tümör bölgesine radyoterapi uygulandı. Her iki gruba 6 ay 13-cis retinoik
asit
verildi.
Şekil 5. TPOG NB 2003 Protokolü Yüksek Risk Grubu Tedavi Şeması
16
Şekil 6. TPOG NB 2003 Yüksek Risk Grubu Tedavi Şeması Kemoterapi Kürleri İçeriği
17
Şekil 7. Yüksek Risk Grubu OKHN Tedavi Grubunda Hazırlama Rejimi
İstatistiksel Analiz:
Demografik veriler için tanımlayıcı istatistik yapıldı. Bağımsız gruplar arasında
parametrik
verilerin
karşılaştırılması
“t
testi”
ile,
parametrik
olmayan
verilerin
karşılaştırılması “Mann-Whitney-U testi” ile analiz edildi. Hastaların olaysız yaşam ve genel
yaşam oranları Kaplan-Meier çözümlemesiyle bulundu. Kaplan-Meier çözümlemesiyle
hesaplanan olaysız yaşam ve genel yaşam, bağımsız gruplar arasında “Log rank” testi ile
karşılaştırıldı.
Veriler SPSS 11.0 istatistik programı ile analiz edildi.
SONUÇLAR:
Ekim 2002 – Ocak 2009 tarihlerinde 30 çocuk onkoloji merkezinden, 469 hasta
protokole bildirildi. Tablo 5’de protokole kayıtlı merkezler bildirdikleri hasta sayısına göre
sıralanmıştır. Bildirilen hastaların 445’i değerlendirilebilir bulundu. Analiz dışı bırakılan 24
(%5) hastanın 6’sında evreleme, risk sınıflaması hatası vardı; 6’sı protokole uyumsuz tedavi
almıştı; 4’ü başvuruda tedavi başlanmadan hemen önce ölmüştü; üçü tedavi için yurtdışına
gitmişti; üçünde veri yetersizliği; biri başvuruda relaps hastasıydı ve biri farklı bir tedavi
protokolüyle tedavi edilmişti.
18
Tablo 5. TPOG NB 2003 Protokolüne kayıtlı merkezler ve analize dahil hasta sayıları
Merkez
Hasta sayısı
%
1
Hacettepe Üniversitesi
67
15.1
2
Dr Behçet Uz Çocuk Hastanesi
37
8.3
3
Akdeniz Üniversitesi
32
7.2
4
Uludağ Üniversitesi
29
6.5
5
Bakırköy Eğitim Araştırma Hastanesi
23
5.2
6
Şişli Etfal Eğitim Araştırma Hastanesi
20
4.5
7
Karadeniz Teknik Üniversitesi
20
4.5
8
Gazi Üniversitesi
17
3.8
9
İstanbul Universitesi Onkoloji Enstitüsü
17
3.8
10
Ondokuz Mayıs Üniversitesi
16
3.6
11
Gaziantep Üniversitesi
15
3.4
12
İstanbul Universitesi Tıp Fakültesi
15
3.4
13
Marmara Üniversitesi
13
2.9
14
Atatürk Üniversitesi
12
2.7
15
Ankara Üniversitesi
12
2.7
16
Cerrahpaşa Üniversitesi
12
2.7
17
Ege Üniversitesi
12
2.7
18
Tepecik Eğitim Araştırma Hastanesi
12
2.7
19
Başkent Üniversitesi
11
2.5
20
Dokuz Eylül Üniversitesi
11
2.5
21
Kocaeli Üniversitesi
9
2.0
22
Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi
7
1.6
23
Dışkapı Eğitim Araştırma Hastanesi
6
1.3
24
Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi
6
1.3
25
Ankara Onkoloji Hastanesi
5
1.1
26
Gülhane Askeri Tıp Akademisi
3
0.7
27
Adnan Menderes Üniversitesi
2
0.5
28
Celal Bayar Üniversitesi
2
0.5
29
Bilgi Üniversitesi
1
0.2
30
Trakya Üniversitesi
1
0.2
445
100
Toplam
19
Hastaların %88’i (n:391) nöroblastom (NB), %12’si (n:54) ganglionöroblastom (GNB) tanısı
almıştı. Ortanca tanı yaşı 23 ay ( 0 – 18 y) ve E / K oranı 0.97 bulundu. Hastaların evre
dağılımı tablo 6’da gösterilmiştir. Hastaların %70’inin ilerlemiş (evre 3 veya 4) hastalıklı
olduğu; 125’inin (%28.1) düşük, 57’sinin (%12.8) orta ve 263’ünün (%5.1) yüksek risk
grubunda olduğu görülmüştür (Tablo 7). Protokole kayıtlı olan 195 (%43.8) hastada MYCN
analizi yapılmış ve bunların 50’sinde (%25.6) MYCN amplifikasyonu saptanmıştır.
Tablo 6. Hastaların Evre dağılımı
INSS Evre
Hasta sayısı
%
Evre 1
68
15.3
Evre 2a
25
5.6
Evre 2b
11
2.5
Evre 3
84
18.9
Evre 4
230
51.7
Evre 4S
27
6.2
Toplam
445
100
Tablo 7. Hastaların Risk Grubu ve Tedavi Kolu Dağılımı
INSS Evre
Hasta sayısı
%
Düşük Risk Grubu
125
28.1
Orta Risk Grubu
57
12.8
İyi histolojili
32
7.2
Kötü histolojili
25
5.6
263
59.1
KKT
181
40.7
YDKT+OKHN
82
18.4
445
100
Yüksek risk Grubu
Toplam
YRG-KKT: Yüksek risk grubu – konvansiyonel kemoterapi; YRG – YDKT+OKHN: Yüksek
risk grubu – Yüksek doz kemoterapi + otolog kök hücre nakli
20
TPOG NB 2003 DÜŞÜK VE ORTA RİSK GRUBU SONUÇLARI
SONUÇLAR: Ekim 2002–Ocak 2009 tarihlerinde 30 merkezden 469 hasta TPOG-NB 2003
protokolü ile tedavi edildi ve 445’i değerlendirildi. Hastaların 125’i (%28) DRG, 57’si (%13)
ORG’undaydı ve %37’si evre1, %19’u evre2, %20’si evre3, %10’i evre4, %14’i evre4S idi.
Hastaların %43’ünde MYCN analizi yapılmış, bunların %2.5’inde amplifikasyon saptanmıştı.
Evre 1 DRG’da %7 oranında relaps (sistemik n:2, bölgesel n:1) izlendi. Evre4S hastaların
%32’sinde tedavi değişikliği yapılması gerekti. Yine evre4S’de hastaların %20’si ilk 6 hafta
içinde kaybedildi. İndüksiyon tedavisine genel yanıt (CR+VGPR+PR) ikincil/gecikmiş
cerrahiler ile ORG iyi histoloji grubunda %83’den %100’e, ORG kötü histoloji grubunda
%87’den %89’a yükseldi; CR oranları iyi histolojili grupta %14’den %58’e, kötü histolojili
grupta %9’dan %39’a yükseldi. Ortanca izlem süreleri DRG’da 25 ay, ORG’da 16 aydı. Beş
yıllık olaysız yaşam (EFS) ve genel yaşam (OS) sırasıyla DRG’da %82 ve %92, ORG’da %79
ve %82 bulundu (Şekil 8 – 11).
Şekil 8. Düşük risk grubunda 3 ve 5 yıllık EFS %82 ve 3 ve 5 yıllık OS %92
OS, LRG (n:125)
EFS, LRG (n:125)
1,00
1,0
,90
,9
,80
,8
,70
,7
,60
,6
,50
,5
,40
,3
,2
EFS
,1
0,0
0
10
20
30
Time (months)
40
50
60
70
80
Cum Survival
Cum Survival
,4
,30
,20
OS
,10
0,00
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Time (months)
21
Şekil 9. Düşük risk grubunda Evre 1 için 5 yıllık EFS %84, OS %97 (yeşil çizgi); Evre 2 için
5 yıllık EFS ve OS %100 (pembe çizgi); Evre 4S için 5 yıllık EFS %48, OS %70 (mavi çizgi).
EFS, LRG
OS, LRG
1,1
1,1
1,0
1,0
,9
,9
,8
,8
,7
,7
,6
,6
Stage 4S
,5
,4
,4
Stage 2
,3
,2
Stage 1
,1
0,0
0
10
20
30
40
50
60
70
Cum Survival
Cum Survival
Stage 4S
,5
Stage 2
,3
,2
Stage 1
,1
0,0
0
80
10
20
30
40
50
60
70
80
Time (months)
Time (months)
Şekil 10. Orta risk grubunda 3 ve 5 yıllık EFS %79 ve OS %82
OS, IRG (n:57)
1,0
,9
,9
,8
,8
,7
,7
,6
,6
,5
,5
,4
,4
,3
,3
,2
,1
IRG, EFS
0,0
0
10
20
Time (months)
30
40
50
60
70
Cum Survival
Cum Survival
EFS, IRG (n:57)
1,0
,2
,1
OS, IRG
0,0
0
10
20
30
40
50
60
70
Time (months)
22
Şekil 11. Orta risk iyi histolojili grupta 3 ve 4 yıllık EFS %86 ve OS %89; Orta risk kötü
histolojili grupta 3 ve 4 yıllık EFS ve OS %73.
EFS
OS
1,0
1,0
,9
,9
,8
,8
,7
,7
,6
,6
,5
,5
,4
,3
IRG unfavourable
,2
,1
IRG favourable
0,0
0
10
20
30
40
50
60
70
Time (months)
Cum Survival
Cum Survival
,4
,3
IRGw unfavourable(25
,2
,1
IRG w favourbale(32)
0,0
0
10
20
30
40
50
60
70
Time (months)
YORUM: Bu tedavi protokolü ile ülkemizde nöroblastomlu çocukların önemli bir bölümü
standart bir protokolle tedavi edilmiştir. ORG’da 5-yıllık EFS ve OS kabul edilebilir bulundu;
cerrahi tedavinin ORG’da özellikle tam remisyon oranlarını arttırdığı görüldü. DRG’de 5yıllık EFS; Evre 4S’de destek tedavinin yetersizliği, tedavi yanıtsızlığı sonucu gelişen erken
ölümler ve evre1’deki beklenmeyen relaps oranına bağlı olarak düşük bulundu. Bu nedenle
DRG ve ORG için risk sınıflamasının ve tedavi yaklaşımlarının yeniden irdelenmesi, yanı sıra
destek tedavi bakım koşullarının iyileştirilmesi gerekmektedir.
TPOG NB 2003 YÜKSEK RİSK GRUBU SONUÇLARI
SONUÇLAR: Ekim 2002–Ocak 2009 tarihlerinde 30 merkezden 469 hasta TPOG-NB 2003
protokolü ile tedavi edildi ve 445’i değerlendirildi. YRG’ndaki 263 (59%) hastanın 181’i
KKT, 82’si YDKT+OKHN kolundaydı. Çoğunluk (n:259) ileri evreli hastalıklıydı. MYCN
analizi %44’ünde yapılmış, bunların %41’inde amplifikasyon saptanmıştı. Yüksek risk grubu
konvansiyonel kemoterapi kolu ve yüksek doz kemoterapi + otolog kök hücre nakli kolundaki
hastaların özellikleri farklı bulunmadı (Tablo 8). İndüksiyon yanıtı KKT kolunda %82,
YDKT+OKHN kolunda %83 idi. Relaps ve refrakter hastalık oranı KKT kolunda %37,
YDKT+OKHN kolunda %40 idi.
23
Tablo 8. Yüksek risk grubu konvansiyonel kemoterapi kolu ve yüksek doz kemoterapi +
otolog kök hücre nakli kolundaki hastaların özellikleri
YRG KKT
(n:181)
YRG YDKT+ OKHN
(n:82)
>12ay
90%
95%
≤12ay
10%
5%
E
51%
51%
K
49%
49%
Evre 2, 3
21%
13%
Evre 4, 4S
79%
87%
İyi histoloji
10%
8%
Kötü histoloji
90%
92%
MYCN ≥10 kopya
40%
44%
MYCN <10 kopya
60%
56%
p:0.135
p:0.981
p:0.140
p:0.781
p:0.618
YRG-KKT: Yüksek risk grubu – konvansiyonel kemoterapi; YRG – YDKT+OKHN: Yüksek
risk grubu – Yüksek doz kemoterapi + otolog kök hücre nakli
Tedavi ilişkili ölüm oranı KKT kolunda %11, YDKT+OKHN kolunda %16 idi. Ortanca izlem
süreleri KKT ve YDKT+KİT gruplarında sırasıyla 14 ay, ve 12 aydı (7gün –6yıl). YRG 3 ve
5 yıllık EFS oranları sırasıyla %32 ve %24 (KKT grubunda %33 ve %29, YDKT+OKHN
grubunda %28 ve %16); 3 ve 5 yıllık OS oranları %47 ve %31 (KKT grubunda %50 ve %38,
YDKT+OKHN grubunda %39 ve %31) bulundu (Şekil 12, 13). Lokalize hastalıklı YRG’ da
(n:49) 3 ve 5 yıllık EFS %57, OS sırasıyla %70, %58 bulundu. Metastatik hastalık ve MYCN
amplifikasyonu sağkalım üzerine etkiliydi. Özellikle bu protokolde izlenen 8 santral sinir
sistemi relapsının 7’sinin YDKT+OKHN kolunda olduğu görüldü. Bu da YDKT+OKHN
uygulamasıyla metastaz paterninin değiştiğini düşündürmüştür.
YORUM: YRG hastaların %81’i metastatik hastalıkla başvurmasına rağmen genel EFS ve
OS oranları uluslararası diğer merkezlerin sonuçlarıyla benzerdir. Gerçek bir randomizayonun
yapılamadığı bu çalışmada, KKT ve YDKT+OKHN kollarında sağkalım oranları istatistiksel
olarak farklı bulunmamıştır. Her iki kolda tedavi toksisitesine bağlı ölüm oranı yüksektir. Bu
nedenle 2009 protokolünde tedavi yoğunluklarının gözden geçirilmesi gerekmektedir.
24
Şekil 12. Yüksek risk grubunda 3 ve 5 yıllık EFS %32 ve %24; 3 ve 5 yıllık OS %47 ve %24.
OS, HRG (n:263)
1,0
,9
,9
,8
,8
,7
,7
,6
,6
,5
,5
,4
,4
,3
,3
,2
HRG, EFS
,1
0,0
0
10
20
30
40
50
60
70
Cum Survival
Cum Survival
HRG EFS (n:263)
1,0
,2
HRG, OS
,1
0,0
80
0
Time (months)
10
20
30
40
50
60
70
80
Time (months)
Şekil 13. Yüksek risk grubunda konvansiyonel kemoterapi kolunda (HRG CCT) 3 ve 5 yıllık
EFS %33 ve %29; 3 ve 5 yıllık OS %50 ve %38 (yeşil çizgi); Yüksek risk grubunda yüksek
doz kemoterapi ve otolog KHN kolunda (HRG HDCT+ABMT) 3 ve 5 yıllık EFS %28 ve
%16; 3 ve 5 yıllık OS %39 ve %31 (pembe çizgi).
EFS
OS
1,0
1,0
,9
,9
,8
,8
,7
,7
,6
,6
,5
,5
,3
,4
HRG HDCT+ABMT
,2
,1
HRG CCT
0,0
0
10 20 30
40 50 60 70 80
Cum Survival
Cum Survival
,4
,3
HRG HDCT+ABMT
,2
,1
HRG CCT
0,0
0
Time (months)
10 20 30
40 50 60 70 80
Time (months)
25
II. TPOG NB 2009 PROTOKOLÜNDEKİ DEĞİŞİKLİKLER
II.A. DÜŞÜK RİSK GRUBU
1. Yaş sınırı 12 aydan 18 aya çekildi.
Düşük riskte yaş sınırının 18 aya çekilmesinin nedenleri;
Nöroblastomda yaş çok önemli bir prognostik faktördür. GPOH, SIOPEN ve COG
protokollerinde yaşın önemi belirgin şekilde vurgulanmaktadır. Öncelikle COG ile başlayan
daha sonra SIOPEN ve GPOH protokolleri ile de doğrulanan verilerde 12 ay sınırı 18 aya
(547 güne) çekilmiştir. 12–18 ay arası olguların oldukça iyi prognoz göstermesi, bu yaş
aralığındaki infantların gereksiz yere yoğun tedavi almalarının doğru olmayacağı görüşünü
getirmiştir. TPOG-NB-2003 protokolunde bu veriyi değerlendirmek, bu aralığa düşen olgu
sayısının azlığı nedeniyle mümkün değildir. Ancak büyük olgu sayısına sahip grupların
verileri nedeniyle risk belirlenmesinde 12 ay sınırı 18 aya çekilmiştir. Düşük risk grubunda
gözlem süresi 2 yaşa dek uzatılmıştır. Bunun nedeni daha önce de belirtildiği üzere
makroskobik/mikroskobik rezidülerin ya da tarama programlarında raslantısal saptanmış
tümörlerin regresyon sürelerinin 2 yaş sınırına dek uzamasıdır.
2. Risk sınıflamasına MYCN amplifikasyonu dışında moleküler belirleyiciler
eklendi (kromozom 1p, 11q, 17q aberasyonları).
Düşük riskte moleküler belirleyicilerin yeri
MYCN amplifikasyonu bilindiği üzere özellikle 1 yaşın üzerinde lokalize hastalıkta,
Evre 4S’de ve ileri evre olgularda prognozu belirgin derecede etkilemektedir. GPOH çalışma
kollarında 3 yıl EFS; MYCN>10 kopya evre 1-3/4S olgularda %43 MYCN<10 kopya
olgularda %86 olarak verilmektedir. Bu nedenle GPOH NB 2004’te tüm MYCN
amplifikasyonu gösteren olgular yüksek risk grubuna girmektedir. Çocuk Onkoloji Grubu
“COG” çalışmalarında 1 yaştan küçük E1 ve E2A-B kollarında diğer faktörler de göz önüne
alınarak (Shimada, DNA indeksi gibi) MYCN durumu ne olursa olsun risk grubunu
etkilememektedir. TPOG-NB-2003 protokolünde düşük risk grubunda sadece iki olguda
MYCN>10 kopya olması nedeni ile böyle bir değerlendirmeye gidilmemiştir. Bu nedenle risk
sınıflamasında tüm evre 1 ve<18 aydan küçük olgularda MYCN amplifikasyonu dikkate
alınmamıştır.
Kromozom 1 Aberasyonları
26
Olguların %25-35’inde saptanabilir. Kromozom 1 aberasyonları, genellikle MYCN
amplifikasyonu ile birliktedir. Ancak bazı olgularda 1p aberasyonları olup, MYCN
amplifikasyonu gözlenmemiştir. Avrupa çalışmalarında MYCN amplifikasyonu olmayan
ancak 1p aberasyonu olan olgularda 3y EFS %35, 1p normal olgularda 3y EFS %100
verilirken, COG çalışmalarında 1p aberasyonlu olgularda 3 y EFS %48.4, olmayanda ise
%77.3 olarak verilmiştir. Alman gruplarının çalışmaları da bu sonuçları desteklemektedir.
Bu nedenlerle, TPOG NB 2009 protokolünde düşük risk evre 2A-2B olup yaşı 18
aydan büyük olanlarda ve evre 4S olgularda kromozom 1 aberasyonları dikkate alınacaktır.
Yaşı <18 ay olan evre 2A-2B olgular ve evre 1 (0–21 yaş) olgularda kromozom 1
aberasyonları ve MYCN durumu dikkate alınmayacaktır. Ancak ara değerlendirmelerde bu
gruplara giren hastaların gidişine göre bu kolda gerekli değişikliklere gidilebilecektir.
Kromozom 11q Aberasyonları;
Kötü prognoz belirtecidir. Olguların %35-45’inde saptanabilir. Aberasyon olmayan
olgularda 3 yıl EFS %63 iken, 11q delesyonu olan olgularda 3 yıl EFS %38’dir. Evre 1-3/4S
MYCN amplifikasyonu olmayan olgularda 11q normal ise 3yıl EFS %48’dir. Bütün verilere
dayanarak yeni açılan protokolde 1p
aberasyonu
bölmünde yazıldığı şekilde hareket
edilecektir.
Kromozom 17q aberasyonları
Genellikle t(1;17), t(11,17) dengesiz translokasyonları şeklinde görülebilir.
Kötü
prognoz belirtecidir. Risk sınıflamasında belirtildiği üzere evre 1 (0-21 y), yaş <18 ay evre
2A-B olgularında aberasyon durumu önemli değildir, ancak ara değerlendirmelere göre
gerekli düzenlemelere gidilecektir.
TPOG-NB-2003 ve TPOG-NB-2009 DÜŞÜK RİSK GRUP SINIFLAMASI
RİSK GRUP TPOG-NB-2003
Risk grubu
INSS Evre Yaş (yıl) MYCN amplifikasyonu
Shimada
DNA indeks
Düşük risk grubu
1
0-21
Herhangi
Herhangi
Herhangi
2A-2B
<1
Herhangi
Herhangi
Herhangi
2A-2B
≥1
(-)
Herhangi
Herhangi
2A-2B
≥1
Amplifiye
İyi histoloji
Herhangi
4S
<1
(-)
İyi histoloji
>1
27
Risk Grubu
INSS
Yaş
MYCN
Evre
1
Düşük risk
asemptomatik
1p veya 11q veya 17q
Shimada
aberasyonu
0-21 yaş
Herhangi
Herhangi
Herhangi
2A-2B <18ay
Herhangi
Herhangi
Herhangi
2A-2B ≥18ay
(-)
(-)
Herhangi
4S
(-)
(-)
iyi
<12ay
3. Düşük risk grubunda olup semptomatik olmayan hastalarda “bekle gör”
yaklaşımının önerilmesi; komplikasyonlu hayati riski ve sekel riski yüksek
cerrahi yaklaşımlarından kaçınılması.
4. Hayatı tehdit eden semptomların belirlenmesi
•
Genel durumun kötü olması
•
Kilo kaybına neden olabilecek beslenme bozukluları
•
Solunum yetmezliği; 60 mmHg’yı aşan CO2 retansiyonu ve O2 ihtiyacı olması
•
Yaşa göre hipotansiyon ya da hipertansiyona bağlı dolaşım yetmezliği
•
Grade 3 toksisiteye uyan karaciğer yetmezliği (Bkz: NCI- .CTCAE toksisite
kriterleri; http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.)
•
Böbrek yetmezliği (üre, kreatinin yükselmesi), hidroüreter/hidronefroz
gelişimi veya daha önceden var olan hidronefrozun giderek artan semptomlara neden
olması
•
MRG ile belirlenen semptomatik, intraspinal tutulum
•
Çoklu organ yetmezliği
5. Düşük risk grubunda olup semptomatik olan hastalarda TPOG-NB-2009
protokolünde önerilen kemoterapi şemasının uygulanması.
6. Perinatal dönemde saptanan sürrenal kitlelerde TPOG-NB–2009 protokolüne
bağlı olarak açılan yenidoğan ve erken süt çocukluğu döneminde tanımlanan
sürrenal kitlelerin izlemi protokolünün uygulanması önerilir.
II.B. ORTA RİSK GRUBU
28
1. Orta risk iyi histoloji ve kötü histoloji tedavi kollarının devamı.
Görüldüğü üzere TPOG NB-2003 protokolünde OS oranları özellikle iyi histoloji
grupta tatminkardır. Ancak ‘’event’’ler her iki grupta da oldukça fazla sayılabilir. Burada asıl
sorun iki altgrup gerekli midir? Yani iyi histoloji ve kötü histoloji olarak olgulara farklı
protokol uygulanmalı mıdır? Her iki grup arasında yaşam analizleri farklılık göstermemiş olsa
da olgu sayıları az olduğunda yorum yapmak güçtür. GPOH-NB2004 protokolünde böyle bir
ayrıma gidilmemektedir. Ancak COG deneyimleri bu uygulamayı desteklemekte ve yeni
hazırlanan SIOPEN protokolleri de bu ayrıma gitmektedir. Yeni protokolde de iki ayrı gruba
farklı tedaviler verilmesi bir önceki protokol deneyimlerine bakılarak uygun görülmüştür.
İnfantlarda yaşın ‘’cut-off’’ değeri 18 aya çıkarılmıştır ki bu tüm gruplarca kabul
görmektedir. Özellikle 1p, 11q, ve 17q aberasyonları E2A-2B olup, 18 aydan büyük
çocuklarda olguları düşük riskten orta risk iyi histoloji grubuna kaydırmaktadır. Bir diğer
önemli nokta; yaşı ne olursa olsun E3 olan hasta grubu, histolojisi iyi de olsa, eğer
aberasyonları varsa kötü histoloji grubundan tedavi alacaktır.
eklendi (kromozom 1p, 11q, 17q aberasyonları).
Asıl değişiklik MYCN moleküler çalışmasına ek olarak 1p, 11q, 17q aberasyonlarının
çalışılarak, risk sınıflamasının bu sonuçlara göre yapılmasıdır. Bu protokolün mantığına
girmeden önce özellikle MYCN, 1p, 11q ,17q ve diğer moleküler belirleyicilere dayanarak
hazırlanan nöroblastom tiplerini hatırlatmak istiyoruz.
Şekil: Nöroblastomun hücresel ve moleküler belirleyicilere göre sınıflaması
29
TİP1 :
< 1yaş;
TRKA
3N
Hiperdiploid veya near triploid karyotip;
TRKA ↑,
Lokalize hastalık;
3N
Çok iyi prognostik grup
Mitotik disfxn.
TİP2: near diploid
2N
Kromozomal
bozukluklar
TRKB
2N
17q +
TİP2A :
3p – , 11q –
2N/4N 17q +
3p ve 11q delesyonu
17q kazanımı
TRKB ekspresyonu
Yaş daha büyük
Daha ileri evreli hastalık
TİP2B:
MYCN amplifikasyonu
2N/4N
2N/4N
1p – , 17q +
1p delesyonu
1p – , 17q +
MYCN
amplifikasyonu
17q kazanımı
TRKB + BDNF ekspresyonu
1 – 5 yaş
İleri evreli , hızla progrese olan,
Sıklıkla fatal hastalık
TPOG-NB-2003 ve TPOG-NB-2009 ORTA RİSK GRUP SINIFLAMASI
Risk Grubu
INSS
Yaş (yıl)
Evre
<1
Orta risk iyi 3
histoloji
3
≥1
4
<1
3-4
<1
Orta risk kötü 3-4
<1
histoloji
4S
<1
4S
<1
INSS
Yaş
Risk Grubu
Evre
≥18ay
Orta
risk
iyi 2A-2B
histoloji
3
herhangi
4
4S
Semptomatik
Orta risk kötü 4
histoloji
3-4
3
4S
Semptomatik
<18ay
<12ay
<18ay
<18ay
herhangi
<12ay
MYCN
Shimada
DNA indeks
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
İyi
İyi
İyi
İyi
Kötü
Kötü
İyi
>1
herhangi
>1
1
>1
herhangi
1
MYCN
Shimada
(-)
1p or 11q or 17q
aberasyonu
(+)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
herhangi
(+)
herhangi
(+)
herhangi
iyi
iyi
iyi
iyi
kötü
iyi
kötü
herhangi
30
4. Oluşabilecek geç etkiler açısından kür sayıları azaltıldı. Kemoterapi kürlerinin
yoğunluğunun korunabilmesi amacıyla kür aralarının 28 günü aşmaması için
dozlarda azaltmalar önerildi.
Protokolde ‘’olay’’lerin daha aza indirgenebilmesi için diğer GPOH, COG ve SIOPEN
yeni protokollerinde de izleneceği üzere intensitenin arttırılmasına dikkat edilmiştir.Bu ,doz
ve kür sayısının artımından ziyade, uygulanım şeklinin bazı kemoteropatiklerde sürekli
infuzyon olması ve kür aralarının uzamaması adına gerekli redüksiyon ve düzenlemelerin
yapılması ile sağlanmaya çalışılmıştır.
Kür sayıları iyi histolojili grupta
altıya, kötü
histolojili grupta ise sekize indirilmiştir. Protokolde ifosfamid dozu daha önce kullanılan
9gr/m² dozundan, 7.5gr/m² doza azaltılmıştır.Bu indirimde toksisiteler toplanamamış olsa da,
İzmir Onkoloji Grubu’nun olgularında yüksek oranda gözlenen ve koordinatörlüğe tek olgular
halinde danışılan tubulopatiler etken olmuştur.Yine DTIC dozu azaltılmıştır..(250mg/m² den
200mg/m² ye).Ayrıca A8 blokta etoposid dozu aynı kalmakla birlikte, etkinliğin arttırılması
amacı ile 5 saatlik sürekli infüzyona çevrilmiştir.
5. Yaşı ≤6 ay olan süt çocuklarında görece daha az yoğun kürlerle tedaviye
başlanması önerildi.
TPOG NB 2003 protokolünde toksisite nedeni ile kaybedilen infantlar görüldüğünden,
yaşı 6 aydan küçük infantlara doz yoğunluğu göreceli daha düşük olan A7 protokolü ile
başlanması, bebek 6 ayı doldurduğunda hastanın bulunduğu risk grubuna uygun kürlerle
devam edilmesi önerilmiştir.
6. Orta risk iyi histoloji grubunda idame tedaviye 13-cis retinoik asit eklendi ve
Orta risk kötü histoloji grubunda idame tedavide 13-cis retinoik asit
uygulamasına devam edildi.
İdame tedavisinde ise sadece siklofosfamid 3 kür verilecek, üç kürün bitiminde başlayan
13 cis retinoik asid kürleri üç aylık dinlenme sonrasında tekrarlanacaktır. Bu değişikliğin en
önemli nedeni, GPOH protokollerinde de gözlendiği ve ayrıca P.Reynolds’ın (sözel
bağlantıda) belirttiği üzere idame tedavisinin ve 13 cis retinoik asid kürlerinin bitiminden
sonra kısa süre içinde relapsların gelmesidir. TPOGNB-2003 protokolünde de az sayıda da
olsa böyle olgular mevcuttur. 13 cis RA tedavisi sürecinde ara verildikten sonra tekrarlanan
13cis RA kürleri ile G0 fazına kaçıp tekrar hücre siklusuna girebilecek hücrelerin kontrolü
amaçlanmaktadır.
7. Protokolde canlı tumör varlığında radyoterapi uygulanması yine önerilmektedir.
31
II.C. YÜKSEK RİSK GRUBU
1. Yüksek risk konvansiyonel kemoterapi kolu ve yüksek doz kemoterapi + otolog
KHN tedavi kollarının devamı.
eklendi (kromozom 1p, 11q, 17q aberasyonları). Asıl değişiklik MYCN moleküler
çalışmasına ek olarak 1p, 11q, 17q aberasyonlarının çalışılarak, risk sınıflamasının bu
sonuçlara göre yapılmasıdır.
TPOG-NB-2003 ve TPOG-NB-2009 YÜKSEK RİSK GRUP SINIFLAMASI
RİSK Grubu
INSS Evre
Yüksek
Yaş (yıl)
MYCN
Shimada
Amplifikasyonu
Histolojisi
DNA ploidi
2A-2B
≥1
(+)
kötü
3
0-21
(+)
herhangi
herhangi
3
≥1
(-)
kötü
herhangi
4
>1
herhangi
herhangi
herhangi
4
<1
(+)
herhangi
herhangi
4S
<1
(+)
herhangi
herhangi
INSS
Yaş
Risk
MYCN
1p or 11q or 17q
Shimada
Grubu
Evre
aberasyonu
Yüksek
2A-2B
≥18ay
amplifiye
herhangi
herhangi
risk grubu
3
0-21 yaş
amplifiye
herhangi
herhangi
3
≥18ay
(-)
herhangi
kötü
4
≥18ay
herhangi
herhangi
herhangi
4
<18ay
amplifiye
herhangi
herhangi
4S
<12ay
amplifiye
herhangi
herhangi
4. Yaşı ≤6 ay olan süt çocuklarında görece daha az yoğun kürlerle tedaviye
başlanması önerildi.
TPOG NB 2003 protokolünde toksisite nedeni ile kaybedilen infantlar görüldüğünden,
yaşı 6 aydan küçük infantlara doz yoğunluğu görece daha düşük olan A7 protokolü ile
başlanması, bebek 6 ayı doldurduğunda hastanın bulunduğu risk grubuna uygun kürlerle
devam edilmesi önerilmiştir.
32
5. Kemoterapi ilişkili toksik ölümlerin yüksek olması nedeniyle kür sayısı azaltıldı,
Protokolde “olay”lerin daha aza indirgenebilmesi için diğer GPOH, COG ve SIOPEN
yeni protokollerinde de izleneceği üzere intensitenin arttırılmasına dikkat edilmiştir.Bu ,doz
ve kür sayısının artımından ziyade, uygulanım şeklinin bazı kemoteropatiklerde sürekli
infuzyon olması ve kür aralarının uzamaması adına gerekli redüksiyon ve düzenlemelerin
yapılması ile sağlanmaya çalışılmıştır. Kür sayıları konvansiyonel kemoterapi kolunda yediye
indirilmiştir. Protokolde ifosfamid dozu daha önce kullanılan 9g/m² dozundan, 7.5g/m² doza
azaltılmıştır.Bu indirimde
toksisiteler toplanamamış olsa da, İzmir Onkoloji Grubu’nun
olgularında yüksek oranda gözlenen ve koordinatörlüğe tek olgular halinde danışılan
tubulopatiler etken olmuştur.Yine DTIC dozu azaltılmıştır.(250mg/m² den 200mg/m²
ye).Ayrıca A8 blokta etoposid dozu aynı kalmakla birlikte, etkinliğin arttırılması amacı ile 5
günlük sürekli infüzyona çevrilmiştir.
6. TPOG NB 2009 Protokolünde yüksek risk grubunda primer tümör alanında
canlı tumör devam ediyorsa radyoterapi uygulanacaktır.
TPOG-NB-2009 protokolünde yüksek risk grubundaki hastalarda cerrahi ve kemoterapi
sonrası “canlı” tümör kalması durumunda primer tümör yatağına radyoterapi uygulanacaktır.
Canlı tümörün “yokluğu” MIBG ile gösterilmelidir. Ancak MIBG’ nin yapılamadığı veya
cerrahinin
uygulanmadığı
olgularda
primer
tümör
bölgesine
mutlaka
radyoterapi
uygulanacaktır.
7. İdame tedavisinde siklofosfamid 4 kür verilecek, dört kürün bitiminde başlayan
13 cis retinoik asid kürleri üç aylık dinlenme sonrasında toplam 9 kür olarak
şekilde tekrarlanacaktır.
Bu değişikliğin en önemli nedeni, GPOH protokollerinde de gözlendiği ve ayrıca
P.Reynolds’ın (sözel bağlantıda) belirttiği üzere idame tedavisinin ve 13 cis retinoik asid
kürlerinin
bitiminden sonra kısa süre içinde relapsların gelişmesidir. TPOGNB-2003
protokolünde de az sayıda da olsa böyle olgular mevcuttur. 13 cis RA tedavisi sürecinde ara
verildikten sonra tekrarlanan 13cis RA kürleri ile G0 fazına kaçıp tekrar hücre siklusuna
girebilecek hücrelerin kontrolü amaçlanmaktadır.
8. Yüksek doz kemoterapi + OKHN kolunun uygulamasında karşılaşılan sorunlar
ve sonuçlar şu şekilde özetlenebilir:
Periferal kök hücre toplama zamanının erkene alınması : Küçük yaşta ve kiloda olan
bu olgularda periferal kök hücre toplanmasında sorunlarla karşılaşılmış, özellikle 5 ve 6.
kürlerden sonra yapılan kök hücre toplamalarında yeterli kök hücre sayısına ulaşmakta güçlük
çekilmiştir. Bu nedenle bu protokolde kök hücre toplama zamanı olabilecek en erken zamana
33
(in-vivo purging sonrası-myelotoksite gelişmeden önce) alınmaya çalışılmış, kök hücre
toplama ile ilgili teknik bilgiler yeni literatür desteği ile daha ayrıntılı verilmiştir.
Hazırlama rejimi ve indüksiyon kemoterapisinde ilaç dozşlarında azaltma yönünde
modifikasyon : Gerek OKHN öncesi toksik ölümler, gerekse OKHN’e bağlı ölümler dünya
standartlarının üzerindedir. Bu duruma sebep olabilecek, ülkemizdeki destek bakım
koşullarının yetersizliği, hasta grubunun sosyo-kültürel koşulları, kök hücre nakli ünitelerinin
yeni deneyim kazanması gibi faktörler dışında indüksiyon tedavisine bağlı gelişen toksite
bulgularının OKHN-ilişkili ölümlere katkısı da tartışılabilir. TPOG-NB 2009 protokolünde bu
nedenle indüksiyon tedavilerinde doz modifikasyonu yapılmış, tedavi sırasında gelişen
toksiteye göre tedavi modifikasyonları net olarak ortaya konmuş ve ayrıca kullanılan CEM
(Carboplatin/etoposid/melfalan)
hazırlama
rejiminde
2
de
etkinliği azaltmayacak
doz
2
modifikasyonu yapılmıştır (melphelan dozu 200 mg/m ’den 180 mg/m ’e düşülmüştür).
Hazırlama rejimi CEM : Nöroblastomda en iyi hazırlama rejimi halen tartışılmaktadır.
En yaygın kullanılan 2 rejim CEM ve Busulfan/Melfalan (Bu/Me)’dır
Non-randomize
sonuçlara bakıldığında Bu/Me ile OS daha iyi bulunmuş ancak bu 2 rejimi randomize olarak
karşılaştıran “European HR-NB-1/SIOPEN” çalışması henüz sonuçlanmamıştır. CEM ile
kazanılan deneyim ve busulphan’a bağlı karaciğerin veno-oklusif hastalık riski de göz önüne
alınarak TPOG-NB 2009 protokolünde hazırlama rejiminin CEM olarak devamı
planlanmıştır.
Hazırlama rejimine MIBG tedavisinin ilave edilmesi : Son yıllarda özellikle relaps ve
refrakter olgularda yapılan Faz I ve II çalışmalarda kemoterapi ile birlikte yüksek doz MIBG
uygulamalarının etkili olabileceği gösterildi.
Tanıda MIBG tutulumu olan olgularda,
hazırlama rejimine eklenen yüksek doz MIBG tedavisinin de-novo hastalıkta da etkin
olabileceği düşüncesiyle gerek kuzey Amerika gerekse Alman protokolleri çok yüksek riskli
olgularda yüksek doz KT ve OKHN’e ek olarak MIBG tedavisini içermektedir. TPOG-NB2009 protokolü de bu bilgiler ışığında, yüksek risk grubunda olup, tanıda MIBG tutan tümörü
olan ve indüksiyon sonrası halen tutulum gösteren rezidüel tümörü kalan olgulara, CEM
hazırlama rejimi öncesi -21. günde 12 mCi /kg MIBG tedavisini önermektedir.
Purging önerilmedi : TPOG-NB 2003 protokolünde primer dışı relaps oranının yüksek
olması otolog kök hücre ürününde maliyn hücre kontaminasyonu sorununu gündeme
getirebilir. Ancak şu ana kadar maliyn hücre ayıklaması ( purging) yapılmasının prognoza
etkisi gösterilemedi. Yine COG’nun çok yakın zamanda tamamladığı A3973 Faz III
randomize çalışmasında; purging yapılmış ve yapılmamış periferik kök hücre verilen yüksek
34
risk nöroblastom olguları arasında sağkalım farkı gösterilememiştir. Bu nedenle TPOG-NB2009 protokolünde rutin purging uygulaması önerilmedi.
Literatürdeki bazı sonuçların aksine TPOG-NB 2003 protokolünde non-randomize olarak
konvansiyonel KT ve OKHN tedavi edilen olguların yaşam oranları benzer bulundu.
Çalışmanın randomize olmaması sonuçları sağlıklı kılmamaktadır, ayrıca OHKN ile ilişkili
ölümlerin, OKHN’nin sağkalım avantajını etkilemiş olabileceği bilinmektedir. Günümüzde
halen OKHN endikasyonu en güçlü pediatrik solid tümör nöroblastomdur. Bu nedenle TPOGNB 2009 protokolü, ülkemiz koşulları nedeniyle yine non-randomize olarak OKHN kolunu
sürdürmektedir.
35
III. TANI VE İZLEM
Başlangıç Değerlendirmesi
Nöroblastom (NB) tanısı konulması ve hastalığın yaygınlığının değerlendirilmesi işlemlerini
kapsar. Evreleme çalışmaları kemoterapi (KT) ve/veya cerrahi (op) öncesi tamamlanmalıdır.
Temel Değerlendirme İşlemleri
•
Öykü
•
Fizik bakı
•
Tam kan sayımı
•
Elektrolit, Karaciğer fonksiyon testleri (GOT, GPT, GGT, bilirubin, koagulasyon, PT,
APTT, fibrinojen, ATIII, D-dimer) böbrek fonksiyon testleri (üre, ürik asit, kreatinin)
•
Kan grubu
•
Hepatit A, B, C, HIV, CMV
•
Morfolojik, gelişimsel anomaliler varsa karyogram
•
Tümör belirteçleri
Laktat Dehidrogenaz (LDH)
Yaşına göre değerlendirilmeli (GPO-90 NB protokolunden alınmıştır.)
<1 yaş ; >400 IU
1-17 yaş; >300 IU
>17 yaş; >200 IU
Ferritin
Hastanın yaşı ve kullanılan test önemlidir. Dolasıyla ‘normal’ ya da ‘yüksek’
diyebilmek için her merkez laborotuvarının referans değerleri formlar doldurulurken
mutlaka yazılmalıdır.
Nöron spesifik Enolaz
Nöron spesifik enolaz sonuçları hemoliz ve oda ısısndan etkilenebilir. Bu nedenle
hemolize olmamış kan 2-6 saat arası değerlendirilmelidir. Örnek hastane dışında bir
laboratuvara gönderilecekse mutlaka serum ayrılarak gönderilmelidir.
Her merkez
laboratuarının referans değerlerleri farklı olacağından bu değerler hasta formlarında
belirtilmelidir.
Katekolamin Metabolitleri
36
İdrarda vanil mandelik asit (VMA) bakılmalıdır. Şartlar uygunsa idrar ve kan VMA ile
birlikte Homovalinik asit (HVA) bakılmalıdır (opsiyonel). Sonuçlar idrar kreatinin
konsantrasyonuna göre değerlendirildiyse 24 saatlik idrar toplanması gerekmeyebilir.
Normal veya yüksek diyebilmek için her laboratuvarın referans değerleri bilinmeli ve
formlarda mutlaka belirtilmelidir.
•
Görüntüleme işlemleri
Ultrasonografi
Primer bölge (batın, paravertebral) değerlendirilmesinde kullanılmalıdır. Deri,
yumuşak doku tutulumlarında lezyon büyüklüğünün belirlenmesinde kullanılabilir
(opsiyonel). Ayrıca karaciğer metastazlarının değerlendirilmesi ve fontanel açıksa
beyin değerlendirilmesinde kullanılmalıdır.
Radyografi
•
Akciğer grafisi
•
Kemik grafileri
Başlangıçta çekilmeli, tutulum söz konusu ise bu lezyonların takibi de yapılmalıdır..
MRG
•
Primer bölge değerlendirilmesi
•
Özellikle paravertebral kitlelerde spinal MRG gereklidir.
•
Kranial MRG; Bütün evre 4 olgularda intrakraniyal/orbital tutulumu
göstermek amaçlı çekilmelidir.
CT
MRG olanağının olmadığı merkezlerde primer bölge değerlendirilmesi için çekilebilir.
Ancak olanak varsa özel durumlar dışında MRG tercih edilmelidir. (Radyasyon nedeni
ile)
I123-MIBG veya I 131- MIBG Sintigrafisi
I123-MIBG, I131 MIBG’ e göre görece daha duyarlı bir yöntem olduğundan küçük
çocuklarda I123- MIBG tercih edilmelidir. Büyük çocuklarda I131 -MIBG ile sintigrafik
görüntüleme yapılabilir. NB olgularının %85’i I123-MIBG tutar. Bu nedenle tanı ve
izlemde çok önemlidir ve olanak varsa yapılmalıdır.
Kemik Sintigrafisi (Tc99 m)
Biçimlendirilmiş: Madde
İşaretleri ve Numaralandırma
Kemik sintigrafisi epifizlerde yüksek radyasyona neden olabileceğinden
•
Sadece tanı anında;
•
I123-MIBG yapılamayan olgularda
37
•
I123 MIBG negatif olgularda yapılmalıdır.(E 4 olguların 2/3’ü Tc
99m
tutar)
•
İzlemte kullanım sınırlı kalmalıdır.
In-111 Octreotid
I123-MIBG sintigrafisinden daha düşük sensitiviteye sahiptir. MIBG negatif ise ve
olanak varsa yapılması önerilmektedir.
•
Kemik iliği değerlendirmesi
NB’da kemik iliği tutulumu odaksaldır, yamalı tarzdadır. Bu nedenle tek bir noktadan alınan
aspirasyon yeterli değildir. Ayrı bölgelerden en az iki aspirasyon, iki biyopsi alınmalıdır.
Biyopsi almada zorluğu olanlar koşullarını zorlamalı ve dört
ayrı noktadan biyopsi
yapılmalıdır.
•
Ekokardiyografi
•
Elektrokardiyografi
•
Odyolojik tetkikler
Dört Aydan Küçük Olup Genel Durumu İyi Olan İnfantlarda Tanı;
Bu olgularda tedavi verilmese de prognoz çok iyidir, ancak bu yaş grubunda sürrenal kitlenin
NB olabileceği gibi adrenal hemoraji de olabileceği unutulmamalıdır. Bu olguların bekle gör
yaklaşımı açısından değerlendirilmesi gerekmektedir.
Dört aydan küçük infantlarda tanıda değerlendirme
Hemogram, elektrolit
Karaciğer fonksiyon testi, böbrek fonksiyon testi, koagulasyon profili
Serum laktat dehidrogenaz (LDH), ferritin, nöron spesifik enolaz (NSE),
24 saatlik idrar vaniyl mandelik asit (VMA)
Boyun, karın-pelvik (özellikle karaciğer) USG, gerekirse MRG ile ileri radyolojik
değerlendirme
Dört ay sonrası sebat eden tümör değerlendirmesi
Tutulu alan MRG
Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi
I-123 MIBG (6 aylıktan sonra)
Tc 99m kemik sintigrafisi (Çok gerekirse 6 aylıktan sonra)
38
Tümör biyopsisi (Histoloji/moleküler genetik)
Düşük Risk Grubunda Olup Cerrahi Sonrası Gözlemde Tutulan Hastaların Postoperatif Değerlendirilmesi;
Düşük risk grubunda olup sadece cerrahi yapılan olgularda üç ay sonra yeni bir evreleme
yapılmalı ve olgu buna göre izlenmelidir. İlerde oluşabilecek relaps veya progresyon
durumunda sonuçlar post-op sonuçlarla kıyaslanabilmelidir.
Bu değerlendirmeler:
•
Fizik bakı
•
Tümör belirleyiciler
•
MRG
•
I-123 MIBG (Eğer pre-op yapıldıysa)
Gözlemde tutulan hastalar için değerlendirme ayrıntıları DRG izlem şemasında verilmiştir.
Eğer A7 kemoterapisi başlanma gereği duyulmuşsa bu olgularda
her A7 kürü öncesi
yapılması gerekenler:
•
Fizik bakı
•
Tümör belirleyiciler
•
USG
MRG ve bebek 6 aylık olduktan sonra I-123MIBG (önceden varsa) son kürden sonra veya
gerekliyse daha önce tekrarlanmalıdır.
Kemoterapi Sürecinde Değerlendirmeler:
Tedaviye yanıt ve toksisite değerlendirmeleri düzenli olarak yapılmalıdır.
Her relaps, progresyon, ölüm “olay” olarak koordinatörlüğe anında bildirilmelidir.
Herhangi bir beklenmeyen yan etki, 24 saat içinde koordinatörlüğe bildirilmelidir.
Değerlendirmeler;
Fizik Bakı ; Her kemoterapi öncesi , YDKT +OKHN sonrası ve 14 günlük retinoik asit
tedavisi öncesi
Tümör belirleyiciler;
39
Serum NSE, Ferritin ve idrar VMA, her iki kürde bir otolog kök hücre nakli öncesi (OKHN),
her iki idame küründe ve retinoik asit kullanımı sürecinde 3 ayda bir yapılmalıdır.
MRG( tutulu alan, intrakraniyal ve retroorbital metastazlar için kranial MRG).
•
3. kürden önce (orta risk,yüksek risk)
•
Cerrahiden önce ve sonra
•
Otolog KİT öncesi
•
İdame tedavisi öncesi
•
OKHN’den 3,6,9 ay sonra
•
İdame tedavisi sonrası, retinoik asit kürlerinin3, 6, 9, 12. aylarında
•
Tedavi bitiminde yapılmalı
Ultrasonografi
MRG ile çakışmayacak şekilde;
•
İndüksiyonda 1,3 ve 5. kürler sonrasında
•
Otolog KİT sırasında
•
Retinoik asid kullanımı sürecinde 6 haftada bir
•
Torasik tümörlerde her iki kürde bir akciğer grafisi
I-123 MIBG sintigrafisi
Tutulum pozitif olgularda negatifleşinceye dek tekrarlanmalıdır.negatifleşince relaps ya da
progresyon durumunda yapılmalıdır.
•
3.kür öncesi
•
Otolog KİT öncesi
•
İdame öncesi
•
Otolog KİT’den 3 ay sonra
•
İdame tedavisi sonrası
•
Retinoik asid kullanımı sırasında 6.ve 12. aylarda yapılmalıdır.
Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi
Evre 4 ve 4S için gereklidir.
•
3. kür öncesi
•
Otolog KHN öncesi
•
İdame tedavisi öncesi
•
İdame tedavisi sonrası
40
•
13-cis retinoik asid kullanımında 6. ve 12.aylarda (tedavi bitiminde de olabilir)
yapılmalıdır.
Tedavi Bitiminden Sonra İzlem:
Gözlem Grubu;
Klinik değerlendirme ve tümör belirleyiciler ve görüntülemeyi kapsar. Tümör belirleyiciler
relaps/ progresyonların sadece %25 -50’inde yararlı olabilir. Bu nedenle klinik ve
görüntüleme önemlidir.
Rezidü tümör yoksa izlem şeması
Klinik Değerlendirme
US/AC Grafisi
1.Yıl
2-5 Yıl
> 5 Yıl
Her 6 haftada bir
Her 3 ayda bir
Her 6-12 ayda bir
Her 6 haftada bir
her 3 ayda bir
her 6-12 ayda bir
*
İdrar VMA**
LDH ve NSE**
***
MRG
Cerrahiden 3 ay sonra
Daha sonra US veya AC Grafisi yeterli olabilir
Sintigrafi
US/AC Grafisi sonuçlarına göre gerekirse
*Torasik tümörlerde
**Başlangıç değerleri yüksekse
***İntraspinal / İntraforaminal rezidü varsa
Rezidüel tümörlü olgularda izlem şeması
Öncelikle postoperatif değerlendirme yapılmalıdır
1. Yıl
2-5 Yıl
>5 Yıl
Her 6 haftada bir
Her 3 ayda bir
Her 6 ayda bir
LDH, NSE**
her 6 haftada bir
her 3 ayda bir
her 6 ayda bir
MRG***
US güvenilir ise her Yılda bir
Klinik değerlendirme
US/AC Grafisi
*
İdrar VMA**
Normalse rutin değil
6 ayda bir, değilse 3
ayda bir
Sintigrafi
Her şey normale dönünceye dek olanak varsa 6 ayda bir, daha sonra
gerekmez
41
**Başlangıç değerleri yüksekse
***İntraspinal / İntraforaminal residü varsa daha sıklıkla kullanılır
Orta ve Yüksek Risk gruplarında İzlem;
Tedavi sonu değerlendirme;
•
•
Tam kan sayımı
•
Karaciğer fonksiyon testi, böbrek fonksiyon testi, elektrolit, koagulasyon profili
•
Tümör belirleyiciler (LDH, NSE, ferritin, idrar VMA)
•
Tutulu alan MRG
•
I -123-MIBG veya In-111-Oktreotid
•
Kemik iliği aspirasyon ve biyopsileri
Uzun Süreli İzlem (Orta Risk, Yüksek Risk)
US/AC Grafisi
1. Yıl
2-5 Yıl
>5 Yıl
Her 6 haftada bir
Her 3 ayda bir
Her 6 ayda bir
Her 6 haftada bir
her 3 ayda bir
her 6 ayda bir
Her 3 ay
Her 6 ayda bir
6 ay ara
2 ve 3. yıllar 6 ayda bir
*
İdrar VMA**
LDH, NSE**
MRG
***
Sintigrafi
Gerekirse
4-5 yıl gerekirse
KI aspirasyon/ biyopsi**** 6 ay ara
2 ve 3. yıllar 6 ayda bir
Gerekirse
4-5 yıl gerekirse
EKO/EKG
Her yıl sonunda
Her yıl sonunda
2 yılda bir
Odyometri
BFT
T3-T4-TSH
Büyüme takibi,
Puberte takibi
**Başlangıç değerleri yüksek
***İntraspinal / İntraforaminal residü varsa daha sıklıkla kullanılır
**** Başlangıçta tutulum varsa
42
IV. PATOLOJİ
A. TERMİNOLOJİ VE KRİTERLER
a. Periferal Nöroblastik Tümörler (PNT): PNT, nöroblastom (NB), ganglionöroblastom
(GNB) ve ganglionörom (GN) antitelerinin oluşturduğu bir tümör grubudur. Bu tümörler
başta adrenal bezi olmak üzere, sempatik sinir sistemine ait dokulardan köken alırlar.
PNT histolojik olarak nöroblastomtöz ve ganglionöromatöz komponentlerden oluşan
tümörlerdir:
- Nöroblastomtöz komponent andifferansiye ya da differansiye nöroblastları ve stromasında
nöropili içerir.
- Ganglionöromatöz komponent ise ganglion hücrelerinden, fasiküler nörotik uzantıları olan
Schwann hücrelerinden (Schwannian stroma) ve matür fibröz dokudan oluşur.
b. Sınıflandırma (International Neuroblastoma Pathology Comittee-1999)
43
I- Ganglionörom (GN)
i.GN, matürleşmekte: Tümörün tamamına yakını ganglionöromatöz komponentten
oluşmakta, ancak sınırları belirsiz odaklarda ya da serpintiler halinde nöroblastomtöz
komponent de vardır.
ii.GN, matür: Tümörün tamamı ganglionöromatöz komponentten oluşmaktadır.
II- Ganglionöroblastom (GNB)
i. GNB, nodüler (klasik) : Tümörün %50’ sinden fazlası ganglionöromatöz komponentten
oluşmaktadır. Bu komponente ek olarak, makroskopik iyi sınırlı, hemorajik nöroblastomtöz
nodül/nodüller vardır.
ii. GNB, intermikst : Tümörün %50’ sinden fazlası ganglionöromatöz komponentten
oluşmaktadır. Bu alanların içerisinde mikroskopik olarak sınırları ayırt edilebilen
nöroblastomtöz foküsler vardır.
iii. GNB, nodüler (atipik) : İki şekilde olabilir:
- Tümör daha baskın olarak nöroblastomtöz komponenentten oluşmaktadır. Ancak tümörün
çevresinde ya da içlerindeki septalarında ganglionöromatöz komponent alanları vardır.
- Primer tümör ganglionöroblastom iken, metastatik odakları nöroblastomdur.
III- Nöroblastom (NB)
i. NB, andifferansiye: Nöroblast differansiyasyonu ya da matürasyonu kriterleri (nükleer
vezikülasyon, nükleol belirginleşmesi, sitoplazmanın genişlemesi ve eosinofilik-amfofilik
özellik kazanması)ve nöropil zemini yoktur.
ii. NB, az differansiye: Nöroblastların %5’ inden azında differansiyasyon kriterleri ile
zeminde nöropil vardır.
iii. NB, differansiye: Nöroblastların %5’ inden fazlasında differansiyasyon kriterleri vardır.
Not: Subtipleme yapılamayan ya da prognostik kategorinin değerlendirilemediği biyopsilerde
NB, NOS (“not otherwise specified”) terminolojisi kullanılmalıdır.
44
c. Prognostik Kategoriler
i. GNB ve GN için:
1. İyi Histoloji: GNB, intermikst ve GN, matürleşmekte
2. Kötü Histoloji: GNB, nodüler ve GNB, atipik
3. Benign: GN, matür
ii. NB için:
Yaş
Differansiyasyon
MKI*
Prognostik
Kategori
<18 ay
18 ay-5 yaş
> 5 yaş
yok
herhangi
kötü histoloji
var
düşük ya da orta
iyi histoloji
herhangi
yüksek
kötü histoloji
yok, az
herhangi
kötü histoloji
differansiye
düşük
iyi histoloji
differansiye
orta ya da yüksek
kötü histoloji
herhangi
kötü histoloji
herhangi
* Mitotik-Karyorektik İndeks (MKI) : düşük (<%2), orta (%2-4), yüksek (>%4)
45
B. HİSTOPATOLOJİK PROTOKOL
Hasta Adı-Soyadı:
Yaşı (iki yaşına kadar ay olarak):
Cinsiyeti:
Kemik iliği aspirasyonu
Örnekleme Yöntemi:
Lam sayısı: ……..……........
Sitolojik materyal:
Miktar: …………………………………
Lam sayısı: ...…………………………..
Biyopsi
İğne İnsizyonel Eksizyonel
Yer: ……….……………………………
Boyut: …………………………………
Blok sayısı: ……………………………
Tedavi:
Aldı
Almadı
HİSTOPATOLOJİ
Schwannian Stroma Yüzdesi:
<%50
> %50
Differansiyasyon Yüzdesi:
Andifferansiye
<%5
>%5
Bilinmiyor
Mitotik Karyorektik İndeks
<%2
%2-4
> %4
Bilinmiyor
Histolojik Tanı:
Nöroblastom
İyi histoloji
Bilinmiyor
Kötü Histoloji
NOS
Ganglionöroblastom, intermikst
Ganglionöroblastom, nodüler
İyi histoloji
Kötü Histoloji
Atipik
Ganglionöroblastom, NOS
Ganglionöroma
Nekroz:
Var (% …………….)
Yok
Kalsifikasyon
Var
Yok
PATOLOG
Adı-Soyadı:……………………….. ………………
Çalıştığı Kurum:…………………………………..
e-posta:…………………………………………….
GSM:………………
46
1. Yeterli Klinik Bilgi
1. Hasta ile ilgili bilgiler: ad, soyad, yaş, cinsiyet, protokol no, radyolojik bulgular vb
2. Spesimen ile ilgili bilgiler:
* Anatomik lokalizasyon
* Cerrahi işlem:
- multiple kor biyopsi (Not: sıkışma artefaktından kaçınılmalıdır)
- eksizyonel biyopsi: primer ya da metastaz (lenf nodu, karaciğer vb)
- organ rezeksiyonu (adrenalektomi vb)
- lenf nodu diseksiyonu
- kemik iliği (Not: subtipleme ve prognostik değerlendirme yapılamaz)
* Tanı, subtipleme ve prognostik kategoriyi belirlemek için optimal tümör boyutu en az
2x2x2 cm.dir.
Not: Tru-cut biopsilerinde dokular daha küçük olacağından, histolojik tanı verifiye edilmeli,
subtipleme ve prognostik katerogoriye belirmede zorluk yaşanacağı bilinmelidir.
2. Spesimenin Transportu: Spesimen fiksatife konmadan mümkün olduğunca hızlı ve steril
şekilde, kurumamasına özen göstererek Patoloji Laboratuvarına ulaştırılmalıdır.
3. Makroskopik İnceleme
1. Makroskopik Resim Çekimi
2. Makroskopik İnceleme: Tümörün boyutu, ağırlığı, çevre ile ilişkisi (kapsül ve sınırları),
kesit yüzünün özellikleri (nodülarite, renk, kıvam, nekroz, kalsifikasyon, kanama)
belirtilmelidir.
3. Ek İncelemeler İçin Örnek Alımı
* Elektron mikroskopisi için dokunun gluteraldehit ile fiksasyonu gereklidir
* FISH ya da sitogenetik inceleme için (Bkz. Genetik İnceleme )
- Taze doku transport sıvısında gönderilebilir. Sıvı nitrojende dondurulup,
o
daha sonra –80 de saklanabilir.
- Polilizin kaplı lam üzerine en az 10 tane imprint yapılır, havada kurutulur
o
ya da %96 alkolde tespit edilir. Daha sonra -20 de saklanabilir.
, * Flow sitometri için taze doku gönderilir.
47
4. Optimal Fiksasyon: Hacminin en az 10 katı miktarda, %10’ luk formalin içerisinde en az
24 saat bekletilmelidir.
5. Örnekleme
* Doku yeterli büyüklükte ise, tümörün uzun ekseni boyunca her 1 cm için nekrotik olmayan
birer kesit alınmalıdır.
* Makroskopik olarak farklı özellikli alanlardan, tümörün periferinden ve görülen septa
alanlarından örnekleme yapılmalıdır
4. Mikroskopik İnceleme
1. Stromanın Özelliği : Nöropil, Schwannian stroma, nekroz, kalsifikasyon vb
2. Hücresel Diferansiyasyon
3. MKI: Nekroz ve kanama içermeyen alanlarda, x40 objektifte en az 5000 hücre
sayılmalıdır.
4. İmmundokukimya
* Tanı için: Kromogranin, NSE, sinaptofizin, CD56, S-100
*Ayırıcı tanı için: mic-2 (vs Ewing), LCA (vs lenfoma), desmin ve aktin (vs RMS)
48
V. MOLEKÜLER GENETİK ÇALIŞMALAR
Nöroblastom klinik davranışı bakımından olduğu kadar tümör hücrelerinde gözlenen
genetik değişiklikler bakımından da hetorejen özellik gösteren bir tümördür. Hastalık
olguların % 40’ından fazlasında letal olup çocukluk çağı tümörlerine bağlı ölümlerin yaklaşık
% 15’ini oluşturur. Nöroblastom olgularında çeşitli edinsel genetik değişiklikler
gözlenmektedir. Bu değişiklikler arasında MYCN onkogeninin amplifikasyonu, 1p36 ve
11q23 kromozom bölgelerinin delesyonu, 17 no’lu kromozomun uzun kolunda gözlenen
dengesiz kopya sayısı artışları yeterince tanımlanmış olup, bu değişikliklerin tümör davranışı
ve tedaviye yanıtla birliktelik gösterdiği bilinmektedir.
Protokol kapsamında risk stratifikasyonunuda önemli olduğu düşünülen bu dört genetik
parametrenin (MYCN, 1p36, 11q23 ve 17q kopya sayısı değişiklikleri) protokole giren
olgularda saptanması öngörülmektedir. Bu değişikliklerin saptanmasında çoklu bir genetik
analiz tekniği olan “multiplex ligation-dependent probe amplification” (MLPA) tekniği
kullanılacaktır. MLPA genomik DNA‘nın çözelti içinde bir dizi prob kümesine bağlanmasına
dayalı, görece yeni bir nicel yöntemdir. Amplikon düzeylerinin deteksiyonu otomatik kapiller
elektroforezi ile yapılacaktır.
MYCN amplifikasyonu gözlenen genomik DNA örneklerinde, diğer lokuslara ait sinyaller
son derece düşük düzeyde olmakta ve lokusların kopya sayısı değişikliği bakımından
yorumlanabilmesini engellemektedir. Bu tür örnekler için deneyler farklı koşullarda iki kez
tekrarlanacaktır. Floresan in situ Hibridizasyon (FISH) yönteminden farklı olarak, MLPA
tekniğinde tümör örneğindeki normal hücrelerin oranı elde edilen sonucu etkilemektedir. Bu
bakımdan yöntemi kemik iliği aspirasyon örneklerinde uygulamak son derece yanıltıcı
olabilir. FISH yöntemi, verilerin tek hücre düzeyinde yorumlanabilmesine olanak sağlayan bir
teknik olduğundan, MYCN lokusunun analizi MLPA yöntemine paralel olarak FISH
yöntemiyle de yapılacaktır.
TRANSPORT (TAŞIMA) ORTAMI
•
Örnek taşıma ortamı (RPMI 1640, % 10 FCS, 200 U/ml penisilin, 1mM L-glutamin)
tüm birimler için temin edilecektir.
•
Taşıma ortamları -20oC’de saklanmalıdır. Son kullanma tarihi, taşıma ortamlarının
merkezlere gönderildiği tarihten itibaren en az bir yıldır.
•
Taşıma ortamları temiz ortamlarda saklanmalı ve tüp kapakları aseptik koşullarda
açılmalıdır. Örnek, taşıma ortamı oda sıcaklığına getirildikten sonra ortama konmalıdır.
49
EDİNSEL GENETİK İNCELEMELER İÇİN BİYOLOJİK ÖRNEK TANIMI
VE HAZIRLANMASI
•
Her türden örnek (rezeksiyon, eksizyonel biyopsi, tru-cut biyopsi) aseptik koşullarda,
fikse edilmeden taşıma ortamına alınmalı ve en geç 24 saat içinde oda sıcaklığı
koşullarında laboratuara ulaştırılmalıdır. Soğuk zincir koşullarında bu süre 48 saate
kadar uzayabilir.
•
Her olgu için tümör örneğiyle birlikte en az 2 cm3 EDTA’lı tüpe alınmış periferik kan
gönderilmelidir.
NOT: MLPA analizi göreli bölgesel DNA kayıp veya artışlarını (delesyon veya
duplikasyon) göstermektedir. Konstitüsyonel hetorozigosite kaybının (LOH) varlığını
saptamak için normal dokudan izole edilmiş DNA örneğine gereksinim vardır. İleriki
tarihlerde delesyon bölgelerinde aynı zamanda allelik kayıp olup olmadığının da
araştırılması planlanmaktadır. Periferik kan bu nedenle gereklidir.
•
Gönderilen her tüpün üzerinde hasta adı ve soyadının okunaklı olarak yazıldığı etiket
bulunmalıdır.
•
Örnek kesinlikle dondurulmamalıdır. Çeşitli nedenlerle dondurulmuş (-20 oC ve altı)
örneklerde de MLPA çalışması yapmak mümkün olmaktadır. Ancak bu örneklerde
MYCN lokusu kopya sayısı için FISH yöntemiyle sağlıklı sonuç vermek mümkün
olmamaktadır.
•
Örnek boyutu tercihen en az 0.5 cm3 olmalıdır. Optimum örnek hacmi yaklaşık 1 cm3 ve
makroskopik olarak tümör parankimini en iyi temsil ettiği düşünülen alandan olmalıdır.
DNA ekstraksiyonu için yeterli olmayan örneklerde, öncelikli olarak MYCN geni kopya
sayısı için FISH analizi yapılacaktır.
•
Cerrahi işlem yapılamayan (rezeksiyon, açık veya kapalı biyopsi) olgularda kemik iliği
tutulumu varsa, kemik iliği örneğinde yalnızca MYCN lokusu için FISH analizi
yapılacaktır. Bu istisna dışındaki tüm olgularda MLPA ve FISH analizleri tümör
dokusunda yapılmalıdır. Tümör dokusunda genetik çalışma yapılmış olgular için kemik
iliği veya başka bir dokuda mükerrer çalışma yapılmayacaktır.
•
Kemik iliği gönderilmesi gerekliliği durumunda (yukarıda tanımlanan durumlarda)
aspirasyon, koruyucusuz sodyum heparin’le (preservative-free sodium heparin)
50
yıkanmış enjektörle yapılmalıdır. Lityum heparin kullanılmamalıdır. Taşıma ortamına
6-7 damla kemik iliği ortamı eklenmelidir. Örnek miktarı fazlaysa ikinci bir tüpe aynı
miktarda örnek eklenebilir.
GENETİK İNCELEMELER İÇİN BİYOLOJİK ÖRNEĞİN GÖNDERİLMESİ
•
Soğuk zincir için kuru buz (katı CO2) kullanılmamalı, -20oC’ye soğutulmuş buz aküleri
(buz tuğlaları) tercih edilmelidir. Taşıma ortamıyla buz aküleri doğrudan temas
etmemelidir.
•
Örnek alımıyla kargoya verilmesi arasındaki zaman aralığı (4-8OC’de bekletilmesi
koşuluyla) 48 saate kadar uzayabilir.
•
Hafta sonu ve resmi tatil günlerinde örnek kabul edilmeyecektir.
Örnekler,
Doç. Dr Oğuz Altungöz;
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Biyoloji ve Genetik Anabilim Dalı
35340 Balçova – İZMİR
Adresine gönderilmelidir. Tüm örnekler tercihen kargoyla gönderilmelidir. Laboratuarımızın
bulunduğu D.E.Ü. Tıp Fak. Temel Tıp Bilimleri binasına hasta girişi yasaktır. Örneği bir
hasta yakınının getirmesinin kaçınılmaz olduğu durumlarda, proje ekibinde çalışan aşağıdaki
kişilerle iletişim kurulmalıdır.
Dr. Oğuz Altungöz; GSM: 0 505 635 34 35
[email protected]
Ar. Gör. Sait Tümer; GSM: 0 532 450 18 60
[email protected]
Ar. Gör. Özkan Bağcı; GSM: 0 505 254 44 64
[email protected]
•
Örnekler birimimize 9:00 – 17:00 saatleri arasında ulaşacak şekilde gönderilmelidir.
•
Her örnekle birlikte mutlaka istek formu ve onam formu tam olarak doldurularak
(TPOG web sayfasından ulaşılabilir) gönderilmelidir. İstek formunda isteği yapan hekim
ya da hekimlerin iletişim bilgileri (adres, telefon, E-posta) bulunmalıdır.
51
VI. TPOG NB 2009 DÜŞÜK RİSK GRUBU TEDAVİ PROTOKOLÜ
Hasta özellikleri; Düşük risk grubu Evre 1, Evre 2A-B ve Evre 4S
Çalışma özelliği, prospektif, multisentrik çalışma
Primer amaç; Yeni tanımlanan gruplarda olaysız yaşam (Event free survival “EFS”)
değerlendirmesi
İkincil amaç;
Post operatif kemoterapi almayan olgu sayısının artırmak, düşük risk grubuna giren
hastalarda MYCN amplifikasyonu, 1p, 11q, 17q aberasyonlarının ve yaş faktörünün etkilerini
araştırmak.
Rezidüel tümör progresyonunda ya da tümör ile ilişkili klinik bulguların varlığında, düşük
yoğunlukta bir kemoterapi protokolu ile hastalığı kontrol edebilmek.
Genel yaşam (Overall survival “OS”) primer tümör regresyon zamanı değerlendirilmesi,
tümör belirteçlerinin normalleştiği sürecin belirlenmesi, tanıdan olaya dek geçen süre,
hastalıksız döneme geçiş süresi, moleküler belirleyiciler, cerrahi, radyoterapi – kemoterapi
yanıtları, cerrahi komplikasyon, radyoterapi komplikasyonları, kemoterapi toksisitesini
değerlendirmek.
Protokol ana hatları;
Hayatı tehdit eden semptomlar yoksa veya tümör progresyonu yoksa izlem
Hayatı tehdit eden semptom varsa A7 blok uygulanacak.
Dahil edilme kriterleri; “TPOG NB 2009” Düşük risk grubu kriterlerine uyan hastalar.
TPOG NB 2009 DÜŞÜK RİSK GRUBU
Risk Grubu
INSS
Yaş
MYCN
Evre
Düşük risk
asemptomatik
1
1p veya 11q veya 17q
Shimada
aberasyonu
0-21 yaş
Herhangi
Herhangi
Herhangi
2A-2B <18ay
Herhangi
Herhangi
Herhangi
2A-2B ≥18ay
(-)
(-)
Herhangi
4S
(-)
(-)
iyi
<12ay
Protokolden dışlanma kriterleri; protokol dışı tedavi alıp başvuran olgular; relaps olgular
Protokol süreci; Pilot faz; 1 Haziran 2009
Başlangıç; 1 Ocak 2010
Kapanış; 1 Ocak 2015
52
‘Olay’ tanımlamaları .
Belirgin regresyon öncesi geçici progresyon iyi bilinen bir formudur. Bu nedenle her tümör
büyümesi hemen olay olarak kabul edilmemelidir, gerçek progresyon tanımlanmalıdır.
‘Olay’ diyebilmek için;
•
Evre 1 ,2 hastalarda uzak metastazların gelişimi
•
Evre 4S: Kİ tutulumunun %10’u aşması, Evre 4’e geçişe eden olacak KC ve deri dışı
metastazların gelişimi
•
Hayatı tehdit eden klinik semptomlara neden olan E1-2 primer bölge progresyonu veya
4S’de organomegali
Hayatı tehdit eden semptomlar
•
•
•
•
•
kriterleri;http://
•
ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.)
olması
•
•
DÜŞÜK RİSK TEDAVİ PROTOKOLÜ
Genel Bakış
Evre 1, 2A-2B olup, hayatı tehdit eden semptomu olmayan olgular;
Bu hastalara cerrahinin yaygınlığına veya rezidüel tümör yüküne bakılmaksızın post
operatif herhangibir kemoterapi verilmeyecek, sadece cerrahi yapılacaktır. Cerrahinin
sınırına cerrah karar verecektir. Komplikasyon oranı düşük ise tam rezeksiyon yapılır.
Nefrektomi ya da morbidite,
mortalitesi yüksek sonuçlanabilecek bir cerrahi kabul
edilemez. Komplikasyon riski fazlaysa parsiyel rezeksiyon ya da biyopsi yeterlidir.
Operasyon sürecinde doku, histolojik ve moleküler incelemeler için mutlaka alınmalıdır.
53
Düşük Risk grubu
CR var
izlem
Tam rezeksiyon veya
Mikroskopik rezidü
+
2 yaşına dek
CR yok
Makroskopik rezidü
Asemptomatik
OP
+/-
OP
+/-
+/-
A7
A7
progresyon
Evre 4’e progresyon
>1 y
Yüksek
risk grubu
İzlem
SD
Makroskopik rezidü
semptomatik
veya
Lokalize hastalık progresyonu
A7
<1 y
Orta risk
Grubu
A7
SD
progresyon
Orta risk grubu
OP: operasyon, SD: Stabil hastalık, CR: Tam remisyon
Evre 1, 2A-B (Makroskobik rezidü yok)
İzlem kriterleri için sayfa 38’e bakınız.
Evre 2A-2B (Makroskobik rezidü var)
Her 6 haftada bir, tanı anında yüksekse, tümör belirleyiciler bakılmalı, MRG 6 ayda
bir istenmelidir. Gözlem süresi 2 yıldır. (Tanı <1y ise, 2. yaşın sonuna dek, >1 yaş ise
yine ikinci yaşın sonuna dek) Eğer bu süre sonucunda rezidüel kitle kaybolmadıysa,
ikincil bakış cerrahisi için koordinatörlük ile temasa geçilecek, gerekirse cerrahiye
gidilecektir. Bu karar için MRG mutlaka gereklidir.
Relaps ya da Progresyon Durumunda,
Bu durumda tam bir evreleme çalışması gerekir. [Tümör belirleyiciler, MRG, MIBG(6
aydan büyük olgular için), Kİ aspirasyonu/ biyopsisi] Her relaps, progresyon, ölüm,
‘olay’ olarak bildirilecektir.
54
Evre 1’de lokal relaps
İkincil cerrahi ve kemoterapi koordinatörlük ile tartışılacak ve tedaviye girilecektir.
Evre 2A/B Rezidüel kitlede lokal progresyon
Lokal progresyon fizik bakı ve MRG ile doğrulanmalıdır. Progresyon doğrulanırsa veya
hayatı tehdit eden semptomlar çıkarsa hasta 2 kür A7 kürünü almalıdır. Tümör büyümesi
durur durmaz ya da semptomlar geriler gerilemez kemoterapi kesilir ve hasta yakın takibe
alınır. İzlem 2. yaşın sonunda biter (yaş<1 ise). Ya da ilk operasyon >1 yaş olmuş ise, 12 ay
izlem edilir. İzlem kriterleri için sayfa 39’a bakınız.
Eğer progresyon ve semptomlar 4 kür sonra kontrol edilemediyse , hasta ORTA RİSK- İYİ
HİSTOLOJİ grubuna girer. Ancak öncesinde yeni biyopsi/ rezeksiyon gerekir. Buişlem,
histolojinin tanımlanması ve yeniden moleküler genetik analizler için gereklidir. Çünkü bu
inceleme sonunda, cevapsız tümörleri diferansiye olmuş ya da regrese olan tümörlerden
ayırmak mümkün olacaktır.
DİKKAT: Kürler sonunda beklenmeyen yan etki ya da çok ağır (Grade 3-4) toksisiteyi
bildiriniz.
(Bkz: NCI- .CTCAE toksisite kriterleri;http:// ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.)
Düşük risk grubu hastalar Evre 4’e progresyon gösterdiği takdirde ya da relaps
izlenirse
Yoğun tedavi gerektirir. Bir yaştan büyükler yüksek risk grubu tedavisi almalıdır. bir yaştan
küçük, metastaz gelişen (kemik iliği tutulumu >%10, kemik) hastalar orta risk iyi histoloji
grubuna girer.
Evre 1-2 hayatı tehdit eden semptomları olan olgular;
Öncelikle cerrahi uygulanır. Cerrahi rezeksiyonun genişliği cerraha bağlıdır. Cerrahi
komplikasyon olasılığının çok düşük olduğu / olmadığı durumda tam rezeksiyon uygulanır.
Eğer komplikasyon riski çok yüksek olabilecek bir olguysa (nefrektomi, mutilatif cerrahi
kabul edilemez) parsiyel rezeksiyon veya biyopsi bile yapılabilir. Dokular histoloji, moleküler
genetik analizler için gönderilmelidir.
Bu hasta operasyon sonrası 2 kür A7 kemoterapisi almalıdır. Tümör büyümesi durur
durmaz ya da semptomlar kontrol altına alınır alınmaz kür kesilir, hasta gözleme alınır.
Progresyon ve semptomlar 4 kür sonra kontrol edilemediyse, hasta ORTA RİSK- İYİ
HİSTOLOJİ grubuna girer. Ancak öncesinde yeni biyopsi, rezeksiyon gerekir. Bu,
55
histolojinin tanımlanması ve yeniden moleküler genetik analizler için gereklidir. Çünkü bu
inceleme sonunda cevapsız tümörleri, diferansiye olmuş ya da regrese olan tümörlerden
ayırmak mümküm olacaktır.
DİKKAT: Kürler sonunda beklenmeyen yan etki ya da çok ağır (Grade 3-4) toksisiteyi
bildiriniz.
(Bkz: NCI- .CTCAE toksisite kriterleri;http:// ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.)
MRG ile tanımlanmış Intraspinal tutulumlu asemptomatik hastalar;
Risk almadan mutlaka intraspinal tümör rezeksiyonu yapılmalı, doku histoloji ve moleküler
analiz için gönderilmelidir. Tümörün extraspinal kısmı KT gerektirmez ve eğer moleküler
belirleyiciler hastanın düşük riskte kalmasını sağlıyorsa gözlenmeye devam edilir.
Evre 4S
Evre 4S olgularda moleküler genetik analiz”için doku örneklemesi yapılır. Evre 4S’te
progresyon
sıkça
görülebilir.
Primer
tümör
büyümesi,
karaciğer
metastazı,
deri metastazları klinik bulgularda kötüleşme yoksa cerrahi ve kemoterapi gerektirmez.
Hayatı tehdit eden semptomlar varsa A7 ile başlanır (2 kür).Bu semptomlar;
•
•
•
•
•
kriterleri;http://
•
olması
•
•
Hayatı tehdit eden semptomları olan olgularda ;
Hastaya A7 kürü başlanır. 21 günde bir uygulanan iki kür tedavide, stabil hastalık
sağlandığı anda kür kesilir. Parsiyel ya da tam remisyon gerekli değildir. Stabil hastalık
oluştuktan sonra ‘bekle – gör’ stratejisi devreye girmelidir. Eğer 4 kürden sonra hala
56
progresyon varsa veya semptomlar kontrol edilemiyorsa koordinatörlük ile konuşulmalı ve
birlikte gelecek tedavi yaklaşımı seçilmelidir.
Bazı hastalarda progresyon çok hızlıdır, özellikle hepatomegali solunum sıkıntısına
neden olabilir. Bu durumda karın basıncını azaltmak için laparotomi ve karın duvarına ‘sialic
patch’ için cerrahlarla tartışılmalıdır. Hepatomegali geriledikten sonra abdominal duvar
yeniden kapatılabilir.
Uzak lenf nodu metastazı olan, kemik, göz tutulumu veya Kİ >%10 blast içeren olgular orta
risk iyi histolojiye göre tedavi edilmelidir. MYCN amplifiye ise yüksek riske girer.
4S olgularda da izlem 2 yaş sonunda biter. Bu sürenin sonunda rezidüel kitle devam
ediyorsa cerrahi düşünülebilir. Bu durumda da koordinatörlük ile temas edilmelidr.
Hastaların Protokolden Çıkarılması
•
Aileler bekle gör stratejisini kabul etmezlerse
•
Lokal pediatrik onkolog protokol dışına çıkarsa
Düşük risk gözlem kolunun erken kapatılması:
‘Olay’ oranı kabul edilemeyecek kadar yüksekse bu kol erken kapatılır ve
koordinatörlük bu kararı merkezlere bildirir.
57
DÜŞÜK RİSK GRUBU
A7 KÜRÜ
Vinkristin
Etoposid
Karboplatin
1,5 mg/ m2/doz/gün, İV puşe
1. gün,
2
1, 2 ve 3 günler
2
1, 2 ve 3 günler
150 mg/ m /doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon;
2
HİDRASYON: 2000 mL/ m /gün,
A7 KÜRÜ
1.Gün
2.gün
3.gün
Vinkristin
1,5 mg/m2/doz I.V. puşe,
Birinci gün
Etoposid
150 mg/m2/doz
1 – 3 gün,
1 saatlik iv infuzyon
Karboplatin
170 mg/m2/gün doz,
1 – 3 gün,
Hidrasyon 2000ml/m2/gün
A7 KÜRÜ
Yaş<12 ay
Ağırlık ≤10 kg ise infant protokolü dozları
Vinkristin
0,05 mg/kg/doz/gün, İV puşe
1. gün,
Etoposid
5 mg/kg/doz/gün,
1 saatlik İV infüzyon;
1, 2 ve 3 günler
Karboplatin
6 mg/kg/doz/gün,
1, 2 ve 3 günler
HİDRASYON: 50 mL/ kg/gün (+) ağızdan alabildiği kadar sıvı
58
A7 KÜRÜ
1.Gün
2.gün
3.gün
Vinkristin
0,05 mg/kg/doz I.V. puşe,
Birinci gün
Etoposid
5 mg/kg/doz
1 – 3 gün,
Karboplatin
6 mg/kg/gün doz,
1 – 3 gün,
VÜCUT AĞIRLIĞINA GÖRE DÜZENLENMİŞ İNFANT DOZLARI
Hidrasyon 50mL/kg/gün
Her kür arası 21 günü geçmemelidir.her kür öncesi aşağıdaki maddelere uyulmalıdır.
•
Lökosit >2000 /mm3
•
Lenfosit >1000 /mm3
•
Granulosit>500 /mm3
•
Trombosit>50000 /mm3 ise başlanır.
•
İnfeksiyon bulgusu olmayacak
Kürler arası 28 günden daha fazla uzarsa;
Grade
≥
3
infeksiyon
toksisite
(Bk
.CTCAE
izlenirse
toksisite
Carboplatin
kriterleri;http://
günlük
dozu
130mg/m2/gün/doz’a inilir. İnfant Karboplatin günlük dozu 4mg/kg/gün/doz’a inilir
59
VII. TPOG NB 2009 ORTA RİSK GRUBU TEDAVİ PROTOKOLÜ
Çalışma özelliği; prospektif multisentrik çalışma
Birincil amaç; Yeni tanımlanan risk grupları ve modifiye edilmiş yeni protokol ile EFS
tanımlanması ve TPOG NB-2003 ile karşılaştırma
İkincil amaç; Yeni risk sınıflama değerlendirilmesi, patolojik subgrup değerlendirilmesi
subgruplara göre tedavi farklılıklarının gerekli olup olmadığı, moleküler
belirleyicilerin yeri (1p, 11q, 17q), ‘lokoregional olay’e dek geçen süre,
evre 4’e geçiş süresi, lokal kontrolde cerrahi ve radyoterapinin yeri, en iyi
cerrahi zamanı,’ overall survi’ değerlendirilmesi, cerrahi komplikasyonları,
radyoterapi yan etkileri, kemoterapinin major toksisiteleri
Protokol süreci; Pilot çalışma başlangıç tarihi 1Haziran 2009
Protokol başlangıç tarihi 1 Ocak 2010
Protokol kapanma tarihi 31 Aralık 2015
TPOG NB 2009 Protokolü Orta Risk Grubu Hasta özellikleri;
Risk Grubu
Orta
risk
histoloji
INSS
Evre
iyi 2A-2B
3
4
4S
Semptomatik
Orta risk kötü 4
histoloji
3-4
3
4S
Semptomatik
Yaş
MYCN
Shimada
(-)
1p or 11q or 17q
aberasyonu
(+)
≥18ay
herhangi
<18ay
<12ay
<18ay
<18ay
herhangi
<12ay
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
herhangi
(+)
herhangi
(+)
herhangi
iyi
iyi
iyi
iyi
kötü
iyi
kötü
herhangi
Protokolden dışlanma kriteri; Başka bir tedavi protokolü alarak gelen hastalar; relaps ile
başvuran hastalar.
60
VII.A. TPOG NB 2009 ORTA RİSK İYİ HİSTOLOJİ GRUBU TEDAVİ PROTOKOLÜ
Primer amaç: Olaysız yaşam EFS’yi yükseltmektir.
İkincil amaç: Yeni risk sınıflama değerlendirilmesi, patolojik subgrup değerlendirilmesi
Subgruplara göre tedavi farklılıklarının gerekli olup olmadığı, molekuler
belirleyicilerin yeri (1p, 11q, 17q), lokoregional olaya dek geçen süre,
evre4’e geçiş süresi, lokal kontrolde cerrahi ve radyoterapinin yeri, en iyi
cerrahi zamanı, overall survi değerlendirilmesi, cerrahi komplikasyonları,
radyoterapi yan etkileri, kemoterapi major toksisitesi
TPOG NB 2009 Risk grup özellikleri
Risk Grubu
INSS
Evre
iyi 2A-2B
Orta
risk
histoloji
3
4
4S
Semptomatik
Yaş
MYCN
Shimada
(-)
1p or 11q or 17q
aberasyonu
(+)
≥18ay
herhangi
<18ay
<12ay
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
herhangi
iyi
iyi
iyi
Orta Risk Grubu
İyi Histoloji
OP
A8
A9
x2
OP
İdame tedavi
+ 13 cis RA
CR
Değerlendirme
herhangi
Değerlendirme
VGPR, PR
NR, PD
Protokol dışı
A8
A9
Rezidü
Hastalık
(+)
Canlı
tümör (+)
OP
Canlı
tümör (-)
RT
Hastanın yaşı < 6 ay ise A7 kür kemoterapi uygulanacak.
Hasta 6 aylık oluncaya dek KT kürleri A7 şeklinde verilecek.
61
İyi histolojili grupta kemoterapi;
Altı aydan küçük olgularda doku tanısı konulur konulmaz A8, A9 yerine A7 ile
başlanır. Olgu altı ayı doldurduğunda kürler A8,A9 olarak infant dozlarında verilir.
Bir yaştan büyük olanlar 2kür A8, 2kür A9 tedavi kürlerini alırlar. Dört kür sonrası
değerlendirmeler yapılarak gerekirse ikincil bakış /gecikmiş cerrahi uygulanır. Sonrası cevap
değerlendirmelerine göre (Bkz sayfa 160) protokole iki kür daha KT (bir kür A8, bir kür A9),
canlı tümör varsa radyoterapi(RT) ve CR sağlandıysa idame tedavisi ve 13 cis retinoik asid
ile devam edilir. Değerlendirmeler/cerrahi sonrasında CR elde edildiyse doğrudan idame
tedavisine girilir.
KÜRLER
A8 KÜRÜ
Siklofosfamid
200 mg/m2/doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler
MESNA
3 x 40 mg/m2/doz,
10 dakikalık İV infüzyon;
MESNA siklofosfamidin 0., 4. ve 8. saatlerinde; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Etoposid
60 mg/m2/doz/gün
5 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Sisplatin
20 mg/m2/doz/gün,
A8 KÜRÜ
1.gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
Siklofosfamid
200 mg/m2/doz,
1 saatlik İV infüzyon
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
MESNA
3 x 40 mg/m2/doz,
10 dakikalık İV infüzyon
Siklofosfamidin 0. 4. ve 8. saatlerinde
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Etoposid
60 mg/m2/doz
5 saatlik İV infuzyon
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Sisplatin
20 mg/m2/doz, İV infuzyon
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
62
A8 KÜRÜ
Yaş < 12ay, Ağırlık ≤ 10 kg ise infant protokolü dozları
Siklofosfamid
7 mg/kg/doz/gün,
MESNA
3 x 1.5 mg/kg/doz,
Etoposid
2 mg/kg/doz/gün
Sisplatin
0,7 mg/kg/doz/gün,
(Vücut ağırlığına göre düzenlenmiş infant protokolü dozları)
A8 KÜRÜ
1.gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
Siklofosfamid
7 mg/kg/doz,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
MESNA
3 x 1.5 mg/kg/doz,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Etoposid
2 mg/kg/doz
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Sisplatin
0.7 mg/kg/doz, İV infuzyon
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
DİKKAT!
Her kür arası 21 günü geçmemelidir. Her kür öncesi aşağıdaki maddelere uyulmalıdır.
•
Lökosit >2000 /mm3
•
Lenfosit >1000 /mm3
•
•
Grade
≥
3
infeksiyon
(Bk
.CTCAE
toksisite
kriterleri;http://
ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.) izlenirse
1-Etoposid dozu %20 azaltılır( > 1 yaş için 50mg/m²/gün, infantlarda 3.2
mg/kg/gün)
63
2-Ototoksisite
(+)
ise;
sisplatin
karboplatine
döndürülür.
(Karboplatin
80mg/m²/gün, 1-5 gün, 1 saatlik iv infuzyon ( infantlarda Karboplatin 2,5
mg/kg/gün, 1-5 gün, 1 saatlik iv infuzyon) olarak uygulanır.)
A9 KÜRÜ
Vinkristin
1,5 mg/m2/doz/gün, İV puşe,
1. ve 5. günler
DTIC (Dakarbazin) 200 mg/m2/doz/gün, 30 dakikalık İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler,
Ifosfamid
1500 mg/m2/doz/gün, 20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler,
+ %100 MESNA
Adriamisin
30 mg/m2/doz/gün,
4 saatlik İV infuzyon,
4 ve 5. günler,
A9 KÜRÜ
1.gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
Vinkristin
1,5 mg/m2/doz, İV puşe,
1. ve 5. günler
DTIC (Dakarbazin)
200 mg/m2/doz 1 – 5 gün,
30 dakikalık İV infuzyon
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
İfosfamid
1500 mg/m2/doz/gün,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
MESNA
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Adriamisin
30 mg/m2/doz,
4 saatlik iv infuzyon,
4. ve 5. günler
A9 KÜRÜ
Vinkristin
0,05 mg/kg /doz/gün, İV puşe,
1. ve 5. günler
DTIC (Dakarbazin) 7 mg/kg/doz/gün,
30 dakikalık İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler,
Ifosfamid
50 mg/kg/doz/gün,
20 saatlik İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler,
+ %100 MESNA
50 mg/kg/doz/gün,
Adriamisin
1 mg/kg /doz/gün,
4 ve 5. günler,
64
A9 KÜRÜ
1.gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
Vinkristin
0.05 mg/kg/doz, İV puşe,
1. ve 5. günler
DTIC (Dakarbazin)
7 mg/kg/doz 1 – 5 gün,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
İfosfamid
50 mg/kg/doz/gün,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
MESNA
50 mg/kg/doz/gün,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Adriamisin
1 mg/kg/doz,
4. ve 5. günler
DİKKAT!
•
Lökosit >2000 /mm3
•
Lenfosit >1000 /mm3
•
Trombosit >50000 /mm3 ise başlanır.
•
3.dereceden daha fazla infeksiyon toksisite (Bk .CTCAE toksisite kriterleri;http://

Birinci
aşama değişiklik; ifosfamid dozu 1gr/m²/gün doza düşülecek
(infant dozu 30 mg/kg/gün doza düşülecek)

İkinci aşama değişiklik: Bir sonraki A9 küründe DTIC kullanılmayacak
ve daha sonrası için koordinatörlükle konuşulacak.
65
İdame Tedavisi
Siklofosfamid kürü;
İntensif tedavi sonrası bütün olgular A10-siklofosfamid kürü almalıdır.Üç hafta ara ile
uygulanan üç kürden sonra 13cis RA tedavisine geçilir.
A10 KÜRÜ
Siklofosfamid
150mg/m²/gün
ağızdan, 1 – 8. günler
%60 dozda MESNA
Günlük 3x30mg/m²/doz, ağızdan,
siklofosfamidin 0, 4 ve 8. saatlerinde, 1 – 8. günler
! İlaçların ağızdan formu bulunamazsa
Siklofosfamid
400mg/m²/gün
1 saatlik İV infüzyon, 1, 2 ve 3. günler
%60 dozda MESNA
Günlük 3 x 80mg/m²/doz, 10 dakikalık İV infüzyon
siklofosfamidin 0, 4 ve 8. saatlerinde, 1, 2 ve 3. günler
A10 KÜRÜ
1.Gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
6.gün
7.gün
8.gün
Siklofosfamid
150 mg/m2/doz,
AĞIZDAN,
1 – 8 gün
+ %60 MESNA
Günlük 3 x 30mg/m²/doz
(0.4.8.saatlerde)
AĞIZDAN
1-8gün
NOT: Siklofosfamidin, MESNA’ nın ağızdan formu mevcut değilse
intravenöz formlar aşağıdaki şekilde uygulanmalıdır
1.Gün
Siklofosfamid
400 mg/m2/doz,
1, 2 ve 3. günler
+ %60 MESNA
İV, (0.4.8.saatlerde)
1, 2 ve 3. günler
2.gün
3.gün
.
66
A10 KÜRÜ
Siklofosfamid
5mg/kg/gün
%60 dozda MESNA
Günlük 3 x 1mg/kg/doz, ağızdan,
Siklofosfamid
13mg/kg/gün 1 saatlik İV infüzyon, 1, 2 ve 3. günler
%60 dozda MESNA
Günlük 3 x 3mg/kg/doz, 10 dakikalık İV infüzyon
A10 KÜRÜ
1.Gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
6.gün
7.gün
8.gün
Siklofosfamid
5 mg/kg/doz,
AĞIZDAN,
1 – 8 günler
+ %60 MESNA
Günlük 3 x 1mg/kg/doz
(0.4.ve 8.saatlerde)
AĞIZDAN
1 – 8. günler
1.Gün
2.gün
3.gün
Siklofosfamid
13 mg/kg/doz,
1, 2 ve 3 günler
+ %60 MESNA
1, 2 ve 3. Günler
DİKKAT
Her kür arası 21 günü geçmemelidir.Her kür öncesi aşağıdaki maddelere uyulmalıdır.
•
Lökosit >2000 /mm3
•
Lenfosit >1000 /mm3
•
•
67
13 Cis retinoik asid tedavisi ile konsolidasyon
13cis RA (son A10 küründen ) 21 gün sonra başlar. Kapsüller yağ içermektedir. Küçük
çocuklarda kapsüller açılarak ya da iğne ile delinerek süt ya da az miktarda dondurma ile
verilebilir. Doz 160mg/m²/gün iki ya da üçe bölünmüş dozlarda 14 gün süre ile
verilmelidir. Ondört
günlük aradan sonra diğer siklusa geçilir. Aşağıdaki şemada
görüldüğü üzere üç kür 13-cis RA kürü uygulanır, üç aylık dinlenmeden sonra üç kür
daha 13 cis-RA uygulanır ve tedavi sonlandırılır. Işığa artmış duyarlılık nedeni hasta
tedavi süresince güneş ışığından korunmalıdır.
13 Cis Retinoik Asit
13 cis Retinoik asit
2hf boş 2. KÜR
2hf boş 3. KÜR
3ay boş
1. KÜR
160 mg/m2/doz/gün
PO, 14 gün süreyle 0.hf 1.hf
2.hf 3. hf 4.hf 5.hf 6.hf 7.hf
8.hf 9.hf 10.hf
160 mg/m2/doz/gün
PO, 14 gün süreyle
4. KÜR
22.hf
23.hf
2hf boş
5. KÜR
24.hf 25. hf 26.hf
2hf boş
6. KÜR
27.hf 28.hf 29.hf 30.hf
31.hf
32.hf
13- cis Retinoik asid başlama kriterleri;

•
Radyoterapi ile birlikte vermeyiniz
•
13 cis RA tedavisine RT bitiminden en erken 1 hafta sonra başlayınız
•
Lökosit > 1000 /mm3
•
KC toksisitesi ≤grade2
•
Serum Ca: normal olmalıdır
•
Ciddi bir infeksiyon bulgusu olmamalıdır.
•
Mukozit, dermatit olmamalıdır.
Retinoik asid kullanımı sırasında; Her kürün başında hemogram, elektrolitler (özellikle
Ca), kreatinin, karaciğer testleri, trigliseridler bakılmalıdır. Mümkünse tedavinin 8. Ve 15.
Günlerinde de bu testler yinelenmelidir.
68
Doz modifikasyonu;
•
Deri toksisitesi ağırsa;
Lokal E vitamini içeren kremler
↓
Yanıt yok
↓
Lokal kortikoid içeren kremler
↓
Toksisite çok ağır devam ediyorsa
↓
Kür durdurulur (Doz azaltmanın tedaviye faydası yok)
•
Hiperkalsemi; Kalsiyum düzeyi > 12mg/dL ise kür durdurulur. Kalsiyum normale
döndükten sonra diğer kür
başlanır, yeniden hiperkalsemi gelişirse koordinatörlükle
konuşulur.
DİKKAT: 13cis RA kullanımı sürecinde güneş ışığı sensitivitesi nedeni ile güneş
ışığından mümkün olduğunca uzak kalınmalıdır.
69
VII.B. TPOG NB 2009 ORTA RİSK KÖTÜ HİSTOLOJİ GRUBU TEDAVİ
PROTOKOLÜ
Primer amaç: Olaysız yaşam EFS’yi yükseltmektir.
İkincil amaç: Yeni risk sınıflama değerlendirilmesi, patolojik subgrup değerlendirilmesi
Subgruplara göre tedavi farklılıklarının gerekli olup olmadığı, molekuler
belirleyicilerin yeri (1p, 11q, 17q), lokoregional olaye dek geçen süre,
evre4’e geçiş süresi, lokal kontrolde cerrahi ve radyoterapinin yeri, en iyi
cerrahi zamanı, overall survi değerlendirilmesi, cerrahi komplikasyonları,
radyoterapi yan etkileri, kemoterapi major toksisitesi
TPOG NB 2009 Risk grup özellikleri
INSS
Evre
Orta risk kötü 4
histoloji
3-4
3
4S
Semptomatik
Risk Grubu
Yaş
MYCN
<18ay
<18ay
herhangi
<12ay
(-)
(-)
(-)
(-)
Orta Risk Grubu
Kötü Histoloji
A8
A9
x3
OP
Shimada
iyi
kötü
iyi
kötü
İdame tedavi
13 cis RA
CR
Değerlendirme
OP
1p or 11q or 17q
aberasyonu
(+)
herhangi
(+)
herhangi
Değerlendirme
VGPR, PR
NR, PD
Protokol dışı
A8
A9
Rezidü
Hastalık
(+)
Canlı
tümör (+)
OP
Canlı
tümör (-)
RT
Hasta 6 aylık oluncaya dek KT kürleri A7 şeklinde verilecek.
70
Altı aydan küçük olgularda doku tanısı konulur konulmaz A8, A9 tedavisi yerine A7
tedavisi ile başlanır. Olgu 6 ayı doldurduğunda kalan diğer kürler A8, A9 olarak infant
dozlarında verilir. Bir yaştan büyük çocuklar toplam 3 kür A8, 3 kür A9 tedavisi alırlar.
Değerlendirme sonrası gerekirse ikincil bakış /gecikmiş cerrahi uygulanır. Cevap
değerlendirmelerine göre (Bk. Sayfa 160) protokole bir kür A8, bir kür A9 daha kemoterapisi
eklenir, viabl tümör varsa radyoterapi (RT) ve CR sağlandıysa idame tedavisi ve 13 cis
retinoik asid ile
devam edilir. Değerlendirmeler / cerrahi sonrasında CR elde edildiyse
doğrudan idame tedavisine girilir.
KÜRLER
A8 kürü ve A9 kürleri; idame tedavi içeriği yukarıda orta risk iyi histoloji protokolünde
verilmiştir.
görüldüğü üzere üç kür 13-cis RA kürü uygulanır, üç aylık dinlenmeden sonra üç kür
daha 13 cis-RA uygulanır ve tedavi sonlandırılır. Işığa artmış duyarlılık nedeni hasta
tedavi süresince güneş ışığından korunmalıdır.
2hf boş 2. KÜR
1. KÜR
160 mg/m2/doz/gün
2.hf 3. hf 4.hf 5.hf 6.hf
160 mg/m2/doz/gün
160 mg/m2/doz/gün
3. KÜR
18.hf
19.hf
6. KÜR
40.hf
41.hf
2hf boş
4. KÜR
20.hf 21. hf 22.hf 23.hf
2hf boş
7. KÜR
42.hf 43. hf 44.hf 45.hf
3ay boş
2hf boş
5. KÜR
24.hf 25.hf 26.hf
2hf boş
46.hf
3ay boş
27.hf 28.hf
8. KÜR
47.hf 48.hf 49.hf 50.hf
71

•
•
•
•
•
•
•
Doz modifikasyonu;
•
↓
Yanıt yok
↓
↓
↓
•
konuşulur.
72
TPOG NB 2009 ORTA RİSK GRUBUNDA RADYOTERAPİ
Radyoterapi, orta risk iyi histoloji grubunda 6 kür, orta risk kötü histoloji grubunda 8 kür
sonrası halen canlı rezidüel tümörü olan olgulara uygulanır. Hastada tam yanıt alındı ise,
geride kalan rezidüel tümör yoksa primer tümör bölgesine radyoterapi verilmeyecektir.
Rezidüel tümör tanımlamasında;
• Kemoterapiden sonra uygulanan cerrahi sonrasında patoloji raporunda canlı tümör varlığı
• Tanı anında MIBG (+) olgularda kemoterapi sonrası MIBG tutulumunun devam etmesi
• Tanı anında MIBG (-), octreotid (+) olgularda kemoterapi sonrasında octreotid tutulumunun
devam etmesi
• Kemoterapi kürleri sonrasında MIBG/octreotid sintigrafisi yapılamayan ve opere olamayan
tüm olgularda primer tümör bölgesine RT uygulanır.
Radyoterapi mümkünse siklofosfamid kürleri sırasında yapılmalıdır ve mümkünse 13cis- RA
tedavisinden en az 1 hafta önce (ideali 4 hafta önce) bitirilmelidir.Çünkü RT ile 13cis -RA
arasında negatif etkileşim mevcuttur.(Radyoterapi detayları için sayfa 102 – 107 ye bakınız.)
TPOG NB 2009 ORTA RİSK GRUBUNDA CERRAHİ
Operasyonlar sırasında mümkünse histolojik ve genetik amaçlı doku örnekleri toplanmalıdır.
Başlangıç operasyonu;
Histoloji ve moleküler analizler için mutlaka doku gereklidir. Bu, biyopsi ile alınabileceği
gibi, rezeksiyon ile de olabilir. Tam rezeksiyon gerekli değildir.Cerrahi komplikasyon riski
çok düşükse yapılabilir.Nefrektomi, büyük damar yaralanmaları ve diğer komplikasyonlardan
kaçınılmalıdır.Ancak solunum yolu basısı, sinir basıları ya da büyük damar basıları varsa
tümör rezeksiyonları gündeme gelebilir. Semptomatik intraspinal tutulumda acil kemoterapi
ile başlanmalı ve hasta yakın izlem edilmelidir.
İkincil cerrahi;
Kemoterapi sonrası cerrahi hasta düşük riskli ise yapılabilir. En iyi zaman 4-6 kür sonrasıdır.
Radikal mikroskopik tam rezeksiyon gerekmez. GPOH deneyimi,1 yaştan büyük lokalize
olgularda makroskopik tam rezeksiyonun daha iyi prognozlu olduğunu göstermesine rağmen
mikroskopik hatta makroskopik rezidüyü kabul etmektedir.
Hastaların protokolden çıkarılması; Hasta ailelerinin tedaviyi reddetmesi, ya da lokal
pediatrik onkoloğun herhangi bir tıbbi nedenle protokol dışına çıkacak kararlar alması halinde
hasta protokolden çıkarılır. Protokolün erken sonlandırılması; Ara değerlendirmeler
sonucunda ‘’olay’’ oranı kabul edilemeyecek kadar yüksekse protokol erken sonlandırılır ve
gerekli değişikliklere gidil
73
VIII. TPOG NB 2009 YÜKSEK RİSK GRUBU
Birincil amaç;
Yüksek risk grubu konvansiyonel ve yüksek doz kemoterapi
kollarında EFS oranlarını yükseltmek ve toksisiteyi azaltmaktır.
İkincil amaç;
İnduksiyon yanıtının değerlendirilmesi, lokal olaya kadar tanıdan
itibaren geçen süre, overall survi değerlendirilmesi, moleküler genetik
belirleyiciler, relaps paternleri, akut ve geç relapslar, SSS metastazı,
akciğer metastazı gelişen olguların moleküler genetik bulguları, cerrahi
ve radyoterapi komplikasyonları, kemoterapinin major toksisitesi
Dahil olma kriteri tabloda gösterilmiştir.
TPOG NB 2009 RİSK SINIFLAMASI
Risk
INSS
Yaş
MYCN
1p or 11q or 17q
Shimada
Grubu
Evre
Yüksek
2A-2B
≥18ay
amplifiye
herhangi
herhangi
risk grubu
3
0-21 yaş
amplifiye
herhangi
herhangi
3
≥18ay
(-)
herhangi
kötü
4
≥18ay
herhangi
herhangi
herhangi
4
<18ay
amplifiye
herhangi
herhangi
4S
<12ay
amplifiye
herhangi
herhangi
aberasyonu
Dışlanma kriteri; Başka bir tedavi protokolü alarak gelen hastalar veya relaps hastalar
alınmayacaktır.
Protokol süreci:
Pilot çalışma başlangıç tarihi 1Haziran 2009
Protokol başlangıç tarihi 1 Ocak 2010
Protokol kapanma tarihi 31 Aralık 2015
Yüksek risk grubu konvansiyonel ve yüksek doz kemoterapi kollarında EFS oranlarını
yükseltmek ve toksisiteyi azaltmaktır.
74
Bu amaçla olay tanımlaması;
•
INRC kriterlerine göre (Bk sayfa 160) tam remisyon sağlandıktan sonra relaps
•
INRC’ye göre (Bk sayfa 160) inkomplet cevap sonrası rezidüel hastalığın
progresyonu
•
Ölüm
•
İkincil malignansi
İkincil amaç:
•
OS hesaplanması
•
İki kür sonrası (A9-A11) veya ikinci kür tamamlanamadıysa
60 gün sonrası erken cevap değerlendirilmesi
•
HDKT öncesi ya da indüksiyon tedavisi sonrası (180–200 gün sonrası)
indüksiyon tedavisine yanıt değerlendirilmesi
•
Major kemoterapi toksisitesi
•
Başlangıç cerrahilerinin (biyopsi, inkomplet rezeksiyon, makroskopik komplet
rezeksiyon) değerlendirilmesi
•
En uygun cerrahi zamanı (en geniş rezeksiyonun yapılabildiği sürece dek geçen
zaman)
•
RT yan etkileri
•
1p,11q,17q aberasyonları ve MYCN amplifikasyon oranları
75
VIII.A. TPOG NB 2009 YÜKSEK RİSK GRUBU KONVANSİYONEL KEMOTERAPİ
KOLU TEDAVİ PROTOKOLÜ
Kemoterapi protokolü
Yaşı 6 aydan küçük MYCN amplifikasyonlu infantlara A7 protokolü ile başlanır (Bkz sayfa
55 – 56 ) Altı aylık olur olmaz, geri kalan sikluslar A9-A11 şeklinde devam eder.Bu
değişimin en önemli nedeni TPOG NB 2003 yüksek risk protokolünde toksisite nedeni ile
kaybedilen infantlardır.
Bu kolda da sikluslara girmeden önce aşağıdaki kriterlere dikkat edilmelidir.
•
Her siklus arası 21 gündür
•
•
Lenfosit > 1000 /mm3
•
Granulosit > 500 /mm3
•
Trombosit > 50000/mm3
•
DİKKAT
Eğer siklus 7 gün gecikiyor, yani 28 günü aşıyorsa, ya da grade≥3 infeksiyon (Bk.
CTCAE toksisite kriterleri
http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEV3.pdf) oluyorsa dozlar
modifiye edilmelidir.
Bir önceki protokolde veriler tam toplanamasa da sözel değerlendirmelerde siklus
aralarının çok açılması (6-8haftaya dek) protokol intensitesinin azalması neden olduğundan
bu modifikasyonlara gidilmiştir. Bu düzenlemelerde daha önce de belirtildiği gibi NCI’nin 12
Aralık 2003’te yayınladığı toksisite sınıflandırmasını kullanılmıştır..(Bk. CTCAE toksisite
kriterleri http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.)
2 kür kemoterapi sonucunda veya 2.kür tamamlanmadıysa 60.gün sonrası erken cevap
değerlendirmesi (CT/MRG, Kemik iliği aspirasyon/biyopsi, kemik sintigrafisi) yapılmalıdır.
İnduksiyon yanıtı operasyon öncesi ve sonrası olarak ayrı ayrı değerlendirilir. Tam remisyon
sağlanmasına rağmen MIBG tutulumu varsa primer bölgeye RT uygulanır. Cerrahi sonrası
VGPR, PR (INRC kriterleri sayfa 160) sağlandı ise bir kür A9, bir kür A11 uygulanır
ardından gerekirse ikinci ya da üçüncü bakış cerrahileri yapılır. Tam remisyon sağlanmış ve
MIBG tutulumu (+) ise primer bölgeye RT uygulanır. Mümkünse radyoterapi sürecinde,
76
değilse RT bitiminden sonra idame tedavisine geçilir .(A10 tedavi kürünü 4 kür). Ardından
13cis RA tedavisine başlanır.
Cerrahi yapılamayan veya MIBG yapılamayan olgularda primer bölgeye radyoterapi
mutlaka uygulanır.
Kürler sırasında oluşabilecek major toksisiteleri ve istenmeyen yan etkileri
koordinatörlüğe bildiriniz.
Yüksek Risk Grubu
Konvansiyonel Kemoterapi
Değerlendirme
Pri tm
•MIBG (+) veya
•Oktreotid (+)
RT Primer tm
CR
İdame tedavi
13 cis RA
Değerlendirme
Değerlendirme
OP
A9
A11
x3
OP
VGPR, PR
A9
A11
Rezidü
Hastalık
(+)
OP
VGPR, PR
Metastaz RT*
NR, PD
Pri tm
•Canlı tümör varsa
veya
•MIBG (+) veya
•Oktreotid (+)
•RT Primer tm
Protokol dışı
* Eğer gerekiyorsa kemik metastazlarına palyatif RT
Değerlendirme
Hastanın yaşı < 6 ay ise A7 kürü kemoterapi uygulanacak.
İdame tedavi
13 cis RA
77
A9 KÜRÜ
Vinkristin
1. ve 5. günler
2
DTIC (Dakarbazin) 200 mg/m /doz/gün, 30 dakikalık İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler,
Ifosfamid
+ %100 MESNA
Adriamisin
30 mg/m2/doz/gün,
4 ve 5. günler,
A9 KÜRÜ
1.gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
Vinkristin
1. ve 5. günler
DTIC (Dakarbazin)
200 mg/m2/doz 1 – 5 gün,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
İfosfamid
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
MESNA
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Adriamisin
30 mg/m2/doz,
4. ve 5. günler
A9 KÜRÜ
Vinkristin
1. ve 5. günler
Ifosfamid
50 mg/kg/doz/gün,
+ %100 MESNA
50 mg/kg/doz/gün,
Adriamisin
1 mg/kg /doz/gün,
4 ve 5. günler,
78
A9 KÜRÜ
1.gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
Vinkristin
1. ve 5. günler
DTIC (Dakarbazin)
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
İfosfamid
50 mg/kg/doz/gün,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
MESNA
50 mg/kg/doz/gün,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Adriamisin
1 mg/kg/doz,
4. ve 5. günler
DİKKAT!
•
Lökosit >2000 /mm3
•
Lenfosit >1000 /mm3
•
•
Grade
≥
3infeksiyon
toksisite
(Bk
.CTCAE
toksisite
kriterleri;http://

Birinci
Grade
≥
3infeksiyon
toksisite
(Bk
.CTCAE
toksisite
kriterleri;http://

ve daha sonrası için koordinatörlükle konuşulacak.
79
A11 KÜRÜ
Siklofosfamid
MESNA
3 x 60 mg/m2/doz,
Etoposid
80 mg/m2/doz/gün
Sisplatin
2
30 mg/m /doz/gün,
5 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, ve 4. günler
A11 KÜRÜ
1.gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
Siklofosfamid
300 mg/m2/doz,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
MESNA
3 x 60 mg/m2/doz,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Etoposid
80 mg/m2/doz
1, 2, 3 ve 4. günler
Sisplatin
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
A11 KÜRÜ
Siklofosfamid
10 mg/kg/doz/gün,
MESNA
3 x 2 mg/kg/doz,
Etoposid
2,5 mg/kg/doz/gün
5 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3 ve 4. günler
Sisplatin
1 mg/kg/doz/gün,
80
A11 KÜRÜ
1.gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
Siklofosfamid
10 mg/kg/doz,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
MESNA
3 x 2 mg/kg/doz,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Etoposid
2,5 mg/kg/doz
Sisplatin
1 mg/kg/doz, İV infuzyon
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
İDAME TEDAVİSİ
Siklofosfamid kürü;
İntensif tedavi sonrası bütün olgular A10-siklofosfamid kürü almalıdır.Üç hafta ara ile
uygulanan dört kürden sonra 13cis RA tedavisine geçilir.
A10 KÜRÜ
Siklofosfamid
150mg/m²/gün
%60 dozda MESNA
Siklofosfamid
400mg/m²/gün
%60 dozda MESNA
81
A10 KÜRÜ
1.Gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
6.gün
7.gün
8.gün
Siklofosfamid
150 mg/m2/doz,
AĞIZDAN,
1 – 8 gün
+ %60 MESNA
(0.4.8.saatlerde)
AĞIZDAN
1-8gün
1.Gün
2.gün
Siklofosfamid
400 mg/m2/doz,
1, 2 ve 3. günler
+ %60 MESNA
1, 2 ve 3. günler
3.gün
.
A10 KÜRÜ
Siklofosfamid
5mg/kg/gün
%60 dozda MESNA
Siklofosfamid
%60 dozda MESNA
82
A10 KÜRÜ
1.Gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
6.gün
7.gün
8.gün
Siklofosfamid
5 mg/kg/doz,
AĞIZDAN,
1 – 8 günler
+ %60 MESNA
AĞIZDAN
1 – 8. günler
1.Gün
2.gün
3.gün
Siklofosfamid
13 mg/kg/doz,
1, 2 ve 3 günler
+ %60 MESNA
1, 2 ve 3. Günler
DİKKAT
Her kür arası 21 günü geçmemelidir.Her kür öncesi aşağıdaki maddelere uyulmalıdır.
•
Lökosit >2000 //mm3
•
Lenfosit >1000 /mm3
•
•
görüldüğü üzere üç kür 13-cis RA kürü uygulanır, üç aylık dinlenmeden sonra iki kez
üçer kür daha 13 cis-RA uygulanır ve tedavi sonlandırılır. Işığa artmış duyarlılık nedeni
hasta tedavi süresince güneş ışığından korunmalıdır.
83
2hf boş 2. KÜR
2hf boş 3. KÜR
3ay boş
1. KÜR
160 mg/m2/doz/gün
8.hf 9.hf 10.hf
160 mg/m2/doz/gün
160 mg/m2/doz/gün
4. KÜR
22.hf
23.hf
7. KÜR
44.hf
45.hf
2hf boş
5. KÜR
24.hf 25. hf 26.hf
2hf boş
6. KÜR
27.hf 28.hf 29.hf 30.hf
8. KÜR
46.hf 47. hf 48.hf
2hf boş
2hf boş
31.hf
3ay boş
32.hf
9. KÜR
49.hf 50.hf 51.hf 52.hf
53.hf
54.hf

•
•
•
•
•
•
•
Doz modifikasyonu;
•
↓
Yanıt yok
↓
↓
84
↓
•
konuşulur.
Radyoterapi:
Evre 4 NB lokalize bir hastalık değildir ve sistemik tedavi şarttır. Yüksek doz
kemoterapi protokollerinde henüz radyoterapinin etkinliği yeterince ispatlanamamıştır. RT
etkinliği gelişebilecek geç etkilerle (büyüme geriliği, skolyoz, ikincil malignansi)
karşılaştırılmalı ve etkinlik-zarar dengesi düşünülmelidir.
CCG-891 çalışma kolunda ASCTnin klasik kola (idame tedavisine) üstün olduğu
gösterilmiş ancak lokal relaps oranları benzer bulunmuştur. Otolog KİT grubundaki 10-20Gy
lokal RT + 10 Gy TBI alan olgularda lokal relaps oranı %22±12 bulunurken, RT almayan
olgularda %33±10 (p=0.36)bulunmuştur. İdame tedavisi alan klasik kolda; 10-20Gy lokal RT
alan olgularda lokal relaps oranı
%52±8, RT almayanlarda ise
%57±7( p=0.55 )
bulunmuştur. GPOH-NB90 çalışmasında da lokal RT’in etkinliği gösterilmemiştir.
(Yayınlanmamış, Haziran 2008 NB İzmir toplantısı B.Hero T.Simon)
TPOG-NB 2003 verilerinde de olgu sayısı az da olsa iki grup arasında belirgin
farklılık yoktur. Dolayısı ile bu protokolde RT, orta risk grubunda olduğu gibi aktif reziduel
tümörü olan olgulara uygulanacaktır.
.
Radyoterapi 6 kür kemoterapi sonucunda aktif rezidüel tümör için uygulanır. Aktif rezidüel
tümör tanımı aşağıda verilmektedir.
•
Cerrahi ile patolojik canlı tümör gösterilmiş olgularda primer tümör bölgesine RT
uygulanır.
•
MIBG başlangıçta yapılmış ve pozitif saptanmış olgularda tutulum pozitifliği
85
•
Başlangıçta MIBG (-) , oktreotid sintigrafisi (+) ise ve rezidüel kitlede oktreotid
pozitifliği varsa
•
MIBG / oktreotid sintigrafisi yapılamayan, cerrahi uygulanamayan olgularda
primer tümör bölgesine RT uygulanır.
Radyoterapi mümkünse siklofosfamid kürleri sırasında yapılmalıdır ve mümkünse 13cis- RA
tedavisinden en az 1 hafta önce (ideali 4 hafta önce) bitirilmelidir.Çünkü RT ile 13cis -RA
arasında negatif etkileşim mevcuttur.(Radyoterapi detayları için sayfa 102-107’ye bakınız.)
Cerrahi :
Primer Cerrahi (başlangıç cerrahisi)
Cerrahinin
yüksek risk grubundaki yeri histolojik tanı
ve molekuler genetik
çalışmalar içindir.Bu düşünce diğer uluslar arası gruplarca da doğrulanmaktadır..Bu
doğrultuda primer bölgeden ya da metastatik bölgeden inkomplet rezeksiyon veya açık
biyopsi uygun seçenektir.Primerin tam rezeksiyonu şart değildir. Komplikasyon oranı çok
düşükse yapılabilir. Nefrektomi, büyük damar yaralanmaları ve diğer komplikasyonlar kabul
edilemez.
Az sayıda da olsa hava yolu obstruksiyonu, sinir ve büyük damar basılarında acil
tümör rezeksiyonu gereklidir.
Orta risk/yüksek risk semptomatik intraspinal tutulumlu hastalarda kemoterapi,
cerrahiye göre daha az yan etkisi olacağından acil olarak kemoterapi başlanmalı ve etkisi
izlenmelidir. Asemptomatik intraspinal tutulumda eğer hasta sadece gözleme alınacak grupta
ise intraspinal tümör dokusu rezeksiyonu önerilir.Geriye kalan doku izleme alınır.
İkincil cerrahi;
İnduksiyon sürecinde kemoterapi ile primer bölgenin ve lokoregional lenf nodlarının
tam remisyonu ya da VGPR sağlanmışsa tümör rezeksiyonu gerekmez.
Kemoterapi
sonrası
tümör
rüptürü
riski
minimale
indirilerek
rezeksiyon
yapılabilir.Onun için TPOG, GPOH,COG ye ait daha önceki gözlemlerden öğrenildiği üzere
en iyi operasyon zamanı 4. ve 6. kürlerden sonradır.Radyoterapi sonrası oluşabilecek fibrozis
nedeni ile cerrahi, radyoterapi öncesi uygulanmalıdır.Ayrıca cerrahi ,radyoterapi yapılacak
sahayı küçültebilecek veya aktif reziduel tümör kalmadıysa radyoterapi ihtiyacını ortadan
kaldıracaktır. GPOH-NB97’de MYCN amplifikasyonu olan lokalize tümörde tam rezeksiyon
ile 5yıl EFS %46±9, inkomplet rezeksiyon ile 5 yıl EFS %20±18, biyopsi ile 5 yıl EFS
86
%13±12 bulunmuştur.Bu sonuçlarla her ne kadar tam rezeksiyon daha iyi görülse de aradaki
fark çok fazla olmaması nedeni ile komplikasyon fayda dengesi çok iyi kurulmalıdır.
Intensif tedavi alan E4 hastalıkta tam rezeksiyonun inkomplet rezeksiyona göre
belirgin üstünlüğü yoktur.GPOH-NB97 verilerinde komplet rezeksiyonda 5yıl EFS %32±4,
inkomplet rezeksiyonda 5 yıl EFS %28±7, sadece biyopside %37±11dir.E4-MYCN
amplifikasyonu olan grupta dahi komplet rezeksiyonda 5 yıl EFS %20±6, inkomplet
rezeksiyonda 5yıl EFS %18±8, sadece biyopsi yapılanlarda 5yıl EFS %10±9’dur.Sadece
biyopsi yapılanlarda prognoz biraz daha kötüdür.TPOG-NB 2003 klasik kolda bu
değerlendirme,
veri
yapılamamıştır.Ancak
yetersizliği
ikincil
ve
olgu
cerrahinin
sayısının
overall
kısıtlılığı
yanıt
üzerine
nedeni
ile
etkisinin
sağlıklı
olmadığı
gösterilmiştir.İkincil cerrahiye dek overall yanıt%72, ikincil cerrahi sonrası %66dır.
2009 protokolünde bu verilerin koordinatörlüğe ulaştırılması gelecek dönem verileri
açısından önemlidir.
Sonuç; TPOG-NB 2003 ikincil cerrahi sonuçları sağlıklı olarak değerlendirilememiş olsa da
Olgularda oluşabilecek komplikasyonlar göz önüne alınmalı ve mutilatif cerrahilere
gidilmemelidir.
Hastaların protokolden çıkarılması;
Hasta ailelerinin tedaviyi reddetmesi, ya da lokal pediatrik onkoloğun herhangi bir tıbbi
nedenle protokol dışına çıkacak kararlar alması halinde hasta protokolden çıkarılır.
Protokolün erken sonlandırılması;
Ara değerlendirmeler sonucunda ‘’olay’’ oranı kabul edilemeyecek kadar yüksekse protokol
erken sonlandırılır ve gerekli değişiklikler
87
VIII.B. TPOG NB 2009 YÜKSEK RİSK GRUBU YÜKSEK DOZ KEMOTERAPİ
(MEGATERAPİ) + OTOLOG KÖK HÜCRE DESTEĞİ (OKHN) KOLU TEDAVİ
PROTOKOLÜ
Megaterapi ve otolog kök hücre nakli ile en büyük faydayı; primer tedaviye yanıtı olan
hastalar görmektedir. Bu nedenle bu kola alınan hastalarda 6 kür sonrası en az parsiyel
remisyon elde edilmiş olması gereklidir.
KÖK HÜCRE MOBİLİZASYONU, TOPLAMA, İŞLEME:
Evre 4 nöroblastomda Kİ ve kemik en sık hastalık tutulum alanlarıdır. Bu yüzden kök hücre
toplanması işlemi, hastalık özellikle bu bölgelerde kontrol altına alındıktan sonra yapılmalıdır
(invivo-purging). Tanıda bu bölgelerde tutulum var ise; Şemada görüldüğü gibi 3. kür
başlamadan önce Kİ biyopsi/aspirasyon yapılmalı, tutulum kaybolduysa, bu kürün ardından
hücre toplanmalıdır. Bu işlemle yeterli hücre toplanamaz ise; bir sonraki (4. veya 5 kür
sonrası) KT kürü sonrası tekrar toplanmalıdır.
•
Kök hücre kaynağı olarak “periferal kan” yeğlenmelidir.
•
Kemoterapi kür bitiminden sonra 2. gün G-CSF 10 µgr/kg/gün 2 dozda 12 saat ara ile
SC başlanmalı, mümkün olduğunca SC injeksiyon yeğlenmelidir.
•
Aferez için ideal zamanlama;
o Nötrofil sayısının 1000’e ulaşması sonrası 1-3. günler arası
o Periferik kanda bakılan CD34 procount sayımı > 20/µL’a ulaşmasıdır.
•
Damar yolu: Bu çocuklarda erişkinlerde olduğu gibi antekubital venler yoluyla aferez
yapmak olanaksızdır. Klasik “Broviac” tipi kateterler de aferez için çok uygun
değildir. Bunlar negatif basınçla kollabe olduklarından etkili aferez hızı (1-2 ml/kg/dk)
mümkün olmayabilir. Bu nedenle özellikle aferez için hazırlanmış kateterler idealdir.
Mutlaka 2 uçlu olanları yeğlenmelidir. 10 kg üzerindeki çocuklarda 8Fr, cuff’lı kalıcı
ve tünelli kateterler yerleştirilebilir. Daha küçük çocuklarda geçici femoral yerleşim
denenebilir.
•
Verilecek CD34(+) hücre dozu minimum 2.5 x106/kg olamalıdır. > 5x106 CD34(+)
hücre /kg dozların yararı gösterilmemiştir. Bu nedenle verilecek maksimum miktarın
5x106/kg olması, daha yüksek dozlar elde edildiğinde, ileride gelişebilecek nüks
sırasında kullanılmak üzere dondurulması önerilmektedir. Dondurulacak miktar >
3x106 CD34(+) hücre /kg olmalıdır.
•
Maliyn hücre ayıklaması ( Purging) : Rutin önerilmemektedir.
88
OKHN öncesi hazırlık :
•
Hastalık değerlendirmesi : Klinik, tümör belirteçleri, MRI, MIBG sintigrafi, en az
2 ayrı yerden Kİ asp/biyopsisi yapılmalı.
•
İndüksiyon kemoterasi sonrası kronik toksite-sekel değerlendirmesi: Odiometri,
EKG/EKO, böbrek fonksiyon testleri yapılmalı, bu testlerde grade ≥ 3 toksiteorgan bozukluğu saptanırsa, yüksek doz kemoterapi yerine tedaviyi klasik kolla
sürdürmek düşünülmeli, protokol koordinatörleri ile görüşülmelidir.
Kök hücre nakli işlemi, bu konuda deneyimli merkezlerce yapılmalı, ve toksiteler mutlaka
koordinatörlüğe bildirilmelidir.
Destek Bakım:
Kök hücre infüzyonundan 7-10 gün sonra ciddi myelosupresyon beklenmektedir. Kan
ürünleri
irradiasyonu,
beslenme,
”pnömosistis
carini”,
sitomegalovirüs,
herpes
profilaksisi, mukozit ve infeksiyon tedavileri lokal transplant protokollerine göre
uygulanmalıdır.
Değerlendirme
OP
A9
A11
A9
A11
A9
MRI
A11
Değerlendirme
MIBG-CEM
OP
OKHN
RT
13-cis
RA
13-cis
RA
RT- Met
KÖK HÜCRE TOPLAMA
NOT: 6 aydan küçüklerde A9/A11 yerine A7 ile başlanır. A9/A11 6 aydan küçüklere
verilmez. Bebek 6. ayını dolduruncaya dek sadece A7 21 gün arayla uygulanır.
Tümör belirteçleri : LDH, NSE, VMA
89
13-cis
RA
Megaterapi başlama kriterleri:
•
Lökosit >2000/mm3, Lenfosit > 1000/ mm3, Granulosit >500/ mm3,
Trombosit > 50000/mm3
•
Kreatinin normalin üst sınırının ≤%150
•
Kreatinin klirensi ≥ 70 ml/dk/1.73 m2
•
Ototoksisite grade ≤2
•
Hepatik toksisite ≤ grade 2
•
Kardiyomyopati grade ≤1 (EKO ve EKG çekilmesi zorunlu)
•
İnfeksiyon bulgusu yok
•
Kriterler uyuyorsa son kemoterapiden 4-6 hafta sonra başlanabilir. Son kemoterapi
kürü ile megaterapi arasındaki süre 6 haftadan uzun olmamalıdır.
•
Yüksek doz kemoterapi TPOG-2003’deki gibi yine melphelan, etoposid ve
carboplatin’den oluşmakta, ek olarak otolog kök hücre nakli (OKHN) öncesi MIBG
tedavisini eklemektedir.
•
Megaterapi öncesi MIBG tutulumu gösteren rezidü tümör varsa (protokole göre
primer tümör bölgesinde rezidüel hastalık pozitif kabul edildiyse) ; OKHN sonrası
primer tümör bölgesine 26-40 Gy RT eklenir. MIBG tedavisi uygulanmış olması
eksternal RT endikasyonunu etkilemez. RT endikasyonları aynen geçerlidir.
•
RT zamanı: Hematolojik tablo uygunsa, klasik olarak OKHN sonrası 4-6. haftada
başlanır. RT başlarken :
o Lökosit >2000/mm3,
Trombosit > 50000/mm3 olmalı
Megaterapi
131
I-MIBG 12 mCi/kg tek doz: -21 gün 2 saatlik IV infüzyon
Melfalan 45mg/ m2/doz/gün: -8,-7,-6,-5. Günler (total 180mg/m2) 30 dakikalık IV infüzyon
Etoposid
200mg/m2/doz/gün: -5,-4,-3,-2. Günler (total 800mg/m2) 4 saatlik IV infüzyon
Karboplatin 300mg/m2 /doz/gün: -5,-4,-3,-2. Günler (total 1200 mg/m2) 1 saatlik IV infüzyon
Dinlenme
: -1. Gün
Otolog periferik kan kök hücre ürününün verilmesi: 0. gün
90
Hidrasyon : 3000 cc/m2/gün -8 ve -1 arası. Melfalan’dan 12 saat once başla, son dozdan
sonra en az 12 saat devam et. 3000mL/m2/G (125 cc/m2/saat) %0.45 SF-D5-Her 500 cc içine
1 amp KCl koyulacak. .→ İdrar çıkışı < 9yaş 3cc/kg/saat, >9 yaş 90cc/m2/saat olacak şekilde.
G-CSF: 10 µgr/kg/gün SC +1. günde (Kök hücre infuzyonundan 24 saat sonra) başlanacak. 2
gün üst üste Lökosit ≥1000/mm3 olunca kesilecek.
İnfant ve çocuklarda megaterapi dozları
İnfant≤ 1 yaş
Çocuk > 1 yaş
Verilecek gün
45 mg/m2/gün
-8,-7,-6,-5 (30’ inf.)
Çocuk < 10kg
Melfalan
1.5 mg/kg/gün
2
Etoposid
7 mg/kg/gün
200 mg/m /gün
-5,-4,-3,-2 (4 saatlik inf)
Karboplatin
10 mg/kg/gün
300mg/m2/gün
-5,-4,-3,-2 (1 saatlik inf)
Kök hücre
131
6
6
2.5-5 x10 /kg
2.5-5 x10 /kg
CD 34 (+) hücre
CD 34 (+) hücre
0
I-MIBG Tedavisi :
131
I-MIBG tedavisi; YAPILABİLEN HASTALARDA aşağıdaki koşullarda uygulanır.
Tanıda tümörü MIBG tutan hastalarda ; 6 blok indüksiyon kemoterapisi sonrası megaterapi
alan her hastaya uygulanır. MIBG tutan yada tutmayan rezidüel tümör görüntüsü olup
olmadığı göze alınmaz.
Tanıda tümörü MIBG tutmayan olgularda; MIBG tedavisi uygulanmaz.
MIBG tedavisi olanaklı olmayan merkezler, MIBG dışında tüm megaterapi koşullarını
uygular.
131
I-MIBG Tedavisi uygulama zamanı ve dozu:
•
Zamanlama : OKHN öncesi -21. Günde tek gün-tek doz
CEM yine -8. günde başlatılır
•
Doz: 12 mCi/kg IV 2 saatlik infüzyon ( total 2 Gy aktivite)
25 kg’dan büyük olan olgularda maksimum doz 300 mCi olmalı
¾ Aktif infeksiyon sırasında uygulanmamalı
¾ Uygulama öncesi: Tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyonları, tiroid fonksiyonları
kontrol edilmeli.
91
131
I-MIBG Tedavisine Bağlı Yan Etkiler
Akut : Kemik iliği toksitesi, ektravazasyon halinde dermal nekroz, göğüs ağrısı, ateş,
interstisyel pnömoni, mukozit
Geç etkiler : Tiroid fonksiyonlarında bozulma, sekonder kanserler

Kök hücre nakli sonrası 90. gün başlanır

Doz: 160 mg/m2/gün 2 yada 3 dozda PO 14 gün süre ile verilir. 28 günde bir (14 gün
aradan sonra tekrar) uygulanır. Yani 1 kür 13 cis RA = 14 gün ilaç ve 14 gün ara toplam
28 gündür. 3 kür (10 hafta süre) sonrası 3 ay ara verilerek tekrar 10 haftalık 2. kür
uygulanır. Bu şekilde 3’er aylık 3 kür (toplam 9 kür-13.5 ay sürüyor) verilir (Roaccutane
10 ve 20 mg cap).

RT gecikir ve 90. gün sonrasına kalırsa 13 cis retinoik asit tedavisine en az 1 hafta
öncesinden ara verilir ve RT sonrası tekrar başlanır.

Roaccutane kapsül formundadır ve kapsüller yağ içermektedir. Küçük çocuklarda
kapsüller açılarak ya da iğne ile delinerek süt ya da az miktarda dondurma ile verilebilir.
Işığa artmış duyarlılık nedeni hasta tedavi süresince güneş ışığından korunmalıdır.

•
•
•
•
KC toksisitesi ≤ grade 2 olmalı
•
Serum Ca: Normal olmalıdır
•
•
92
2hf boş 2. KÜR
2hf boş 3. KÜR
3ay boş
1. KÜR
160 mg/m2/doz/gün
8.hf 9.hf 10.hf
160 mg/m2/doz/gün
160 mg/m2/doz/gün
4. KÜR
22.hf
23.hf
7. KÜR
44.hf
45.hf
2hf boş
5. KÜR
24.hf 25. hf 26.hf
2hf boş
6. KÜR
27.hf 28.hf 29.hf 30.hf
8. KÜR
46.hf 47. hf 48.hf
2hf boş
2hf boş
31.hf
3ay boş
32.hf
9. KÜR
49.hf 50.hf 51.hf 52.hf
53.hf
54.hf
Doz modifikasyonu;
•
↓
Yanıt yok
↓
↓
↓
•
konuşulur.
93
IX. NÖROBLASTOM CERRAHİSİ
Cerrahi girişim, Nöroblastom tedavisinde önemli oynar ve diğer çocukluk çağı
tümörlerine göre tümörün tamamen çıkarılmasının veya mümkün olduğunca küçültülmesinin
prognoza olumlu etkisi vardır. Her türlü tanı ve tedavi edici cerrahi girişim bu konuda
tecrübeli Çocuk Cerrahları ve ekipler tarafından yapılmalıdır. Cerrahi girişim öncesinde
hastaya ait US, CT/MRG görüntülemeleri ayrıntılı değerlendirilmeli, pediatrik onkoloji
konseylerinde tartışılmalı ve genel prensiplere uyulmalıdır:
Genel Prensipler:
Cerrahi girişimin temel amaçlarına ulaşmak için INSS tarafından önerilen kriterlere
göre cerrahi protokolde aşağıda belirtilen maddelere uyulmalıdır:
1. Tümörün çıkarılması,
Preoperatif olarak tümörün lokalize veya yaygın olduğunun bilinmesi önemlidir. Günümüzde
bazı protokoller radyolojik risk faktörlerinin etkinliğini sorgulamışlar ve gruplamışlardır. Bu
amaçla TPOG NB-2009 protokolünde de benzer bir uygulama ve kayıt sistemi için form
oluşturulmuştur (EK 1).
Primer veya metastatik olan tümörün;
•
yerleşimi,
•
karşı tarafa yaygınlığı,
•
mobilitesi,
•
büyük damarlara ilişkisi,
•
kan desteğinin kontrol edilebilmesi,
•
hastanın genel prognozu açısından tümörün çıkarılabilme olasılığı saptanmalıdır.
Lokalize tümörlerde organ ve dokulara zarar vermeden tümör total olarak çıkarılmaya
çalışılmalıdır. Büyük ve yaygın olup çevre doku ve organlara bitişik olan tümörler sekonder
girişime bırakılmalıdır.
Modern Kemoterapiyle primer tümörün ve büyükçe lenf metastazlarının küçülmesi
sağlanabildiğinden tanı konmamış durumda iken-özellikle prognozu çoğunda çok iyi olan
küçük çocuklarda-tümörü çıkarmak amacıyla vital dokulara agresif girişimden kaçınılmalıdır.
2. Lenf bezi örneklemesi ve önemi;
•
Çevreye yapışıklık göstermeyen lenf bezeleriyle, intrakaviter olanlardan örnekleme
yapılmalıdır.
94
•
Lenf bezesi metastazları ve tanı için yapılan gros incelemenin aksine primer tümörün
süperiyor ve inferiyorundaki lenflerin saptanması ve yerleşimleri belirtilerek
örneklenmesi daha uygundur.
•
Lenf örneklemesinde sorun olabilecek kitleler genellikle rezeke edilemeyen yüksek
torasik, alt servikal veya büyük abdominal yerleşimli olanlardır. Bu olgularda lenf
bezelerine ulaşmak zor olabilir. Torasik ve servikal tümörlerde prognoza etkili başka
faktörlerin bulunabilmesi, orta hattaki infiltre abdominal lenflerde prognozun pekiyi
olmaması yüzünden lenf bezelerine bakarak ek bilgi almak biraz kuşkuludur.
•
Torasik tümörlerde karşı taraf lenf bezelerine bakmaya gerek yoktur (8),
•
Torasik tümörlerde daha az sayıda lenf örneklemesi yeterlidir(8)
•
Tümöre bitişik veya tümörle birlikte blok olarak çıkarılmış olan lenf bezelerinin
durumunun hastanın prognozuyla ilişkisi azdır.
3. Klinik değerlendirmede metastazsız abdominal tümör saptanan hastalarda BT ve MR
görüntülerine dayanarak yapılan evrelemeyle klinik evreleme sonuçları kesinleşinceye kadar
ilk cerrahi girişimde rutin KC biopsisi yapılmasının yeri tartışmalıdır.
Gros Total rezeksiyonun önemi tartışmalıdır. Ancak tam veya gros total rezeksiyon
yapılan hastalarda parsiyel rezeksiyon yapılanlara göre çok daha iyi hastalıksız yaşam oranı
sağlanır.
Tanımlar
Girişimin zamanlanmasına bağlı olarak Cerrahi; hem diagnostik, hem de terapötik olabilir.
A) Hiçbir tedavi başlamadan önce uygulanan primer cerrahi girişimin amacı;
•
tanı konması ve biyolojik çalışmalar için doku alınması (=biopsi),
•
tümör yayılım alanının (=evreleme) belirlenmesi ve
•
eğer mümkünse tümörün çıkarılmasıdır (=eksizyon).
B) Geç primer veya second-look cerrahide ise;
•
cerrah hem kalıntıyı çıkarır
•
hem de uygulanmış olan önceki tedaviye yanıtın saptanmasına yardımcı
olur.
95
Biyopsi:
a) kapalı; ince iğne: 22-25 ga iğne ile yapılan biopsidir, avantajları yanında yetersiz
doku alınması ve alınan dokunun yapısı hakkında yeterli bilgi sağlayamaması
dezavantajlarıdır, komplikasyon oranı %0,01-%0,3’tür.
Tru-Cut: 12-16 ga iğne ile yapılan biopsilerdir, tanı için yeterli doku alımı avantajı iken, %10
gibi yüksek komplikasyon oranı dezavantajıdır.
b) açık (cerrahi); insizyonel: erişkinlerde görülen tümörlerin doğası daha çok
karsinom olduğundan ince iğne tercih edilebilir oysa çocukluk çağı tümörlerinin çoğu sarkom
veya lenfoma olduğundan açık biopsi son yıllarda pek çok merkezce tercih edilmektedir. Bu
teknikte tümör eksplore edilmeden kitleden insizyon yapılarak bir miktar doku çıkarılır.
Eksizyonel: kitle tamamen çıkarılır.
c) Minimal invaziv cerrahi; son zamanlarda laparoskopik veya torakoskopik
tekniklerle iğne veya açık biopsilerden daha az zararla ve daha fazla miktarda doku
sağlanması olasıdır.
Primer-başlangıç- cerrahi:
Tümör tanısı konduktan sonra diğer tedavi modalitelerinin uygulanmadan cerrahinin
tedavi amaçlı birincil uygulama olarak kullanılmasıdır. Günümüzde histoloij ve moleküler
genetik çalışmalar için primer tümör dokusu veya metastaz alanından biyopsi mutlaka
gereklidir. Genel prensipler çerçevesinde eğer cerrahi komplikasyon riski çok düşükse,
seçilmiş hastalarda tam rezeksiyon yapılabilir. Bu özellikle Evre-I kitlenin komplikasyon
yaratmadan çıkarılabileceği lokalize hastalık için geçerlidir. Lokalize hastalıkta rezidüel doku
kalsa dahi iyi prognoz söz konusu olduğundan agresif, sakat bırakıcı, organ hasarı yaratıcı
girişimlerden kaçınılmalıdır. Yaygın metastatik hastalıkta (Evre IV, IVS) cerrahi
uygulanabilirliği ve bu yolla tedavi çok sınırlıdır.
Başlangıçta inoperabl olan evre-IV NB’ larda; Primer cerrahiyle %62, geciktirilmiş
primer cerrahiyle %77, sekonder cerrahiyle %66 tam rezeksiyon uygulanabilmiştir. Bu üç
grup arasında 3 yıllık survi açısından fark saptanmaması nedeniyle geciktirilmiş primer
cerrahi Evre-IV olgularda tercih edilmelidir.
Geç primer cerrahi:
•
İzlem hastalarında geç primer cerrahi:
Bu girişimin gerekli olduğu hastalar;
•
izlem sonrasında gerileme gösteren olgularda,
96
•
cerrahi risk faktörlerinin düşük olduğu ve 2 yaşını tamamlayan ancak tümörün
regrese olmadığı olgularda
geciktirilmiş primer cerrahi yapılmalıdır.
•
Cerrahi riskin fazla olduğu ancak ilerleme göstermeyen olgularda izlem
uygulanabilir.
•
Bu aşamada cerrahi girişim öncesi koordinatörlükle görüş alışverişinde
bulunulmasında yarar vardır. Hasta tüm tetkikleriyle yeniden değerlendirilip karar
alınmalıdır.
•
Kemoterapi alan hastalarda geç primer cerrahi:
Tümör tanısı konduktan sonra ilk olarak cerrahinin uygulanmadığı, özellikle kemoterapi
sonrası cerrahi girişim yapılmasıdır. Kemoterapi sonrası rezeksiyon, düşük tümör rüptür riski
ile yapılabilir. Nöroblastom cerrahisinin genel presibi olarak her aşamadaki cerrahi rezeksiyon
girişiminin faydası ve komplikasyon riski dengelenmelidir. Mikroskobik hatta makroskobik
rezidü hastaya göre kabul edilebilir iyi prognozla birliktedir. Günümüz verilerine göre
lokalize, ≥ 1y olgularda tam rezeksiyonun prognoza olumlu etkisi bildirilmiştir. Aynı
sonuçları ileri evre(Evre IV) <1y olgular için vermek mümkün değildir. Cerrahinin
zamanlaması protokolde belirtildiği üzere olmalıdır. Yoğun kemoterapi-radyoterapi
sonrasında oluşan fibrozis nedeniyle diseksiyonun güçleştiği bu nedenle de 3-6. kürlerden,
tercihen 5. kürden sonra yapılması uygundur. Bir başka yaklaşım da ara değerlendirmede
radyolojik bulgulara göre zamanlamanın saptanmasıdır.
İleri evre nöroblastom olgularında konkomitan nefrektomi riski ve postoperatif
komplikasyon açısından geciktirilmiş primer cerrahi en iyi sonuçları vermiştir.
Sekonder cerrahi (Second look):
Daha önce yapılmış bir cerrahi girişim vardır, amaç ilk girişim sonrası kalan rezidünün
çıkarılması
veya
kemoterapinin
primer
tümör
ve
lenf
bezlerindeki
sonuçlarının
değerlendirilmesidir. Cerrahi zamanlaması protokode belirtildiği şekildedir.
Not: radyoterapi(RT) sonrası cerrahi girişimler yoğun fibrozis nedeniyle çok daha güç
olabilmektedir. Bu nedenle girişimlerin RT öncesinde uygulanması önerilir.
97
Nöroblastomda cerrahi teknik
Cerrahi girişimde temel teknik prensipler; Tüm kanser operasyonlarında olduğu gibi
ilk amaç tümörün mümkün olduğunca az zararla çıkarılmasıdır.
Cerrahinin amacı tüm tümörü çıkarmaktır. Servikal, mediastinal ve pelvik yerleşimli
tümörlerin tam eksizyonu diğer lokalizasyonlara oranla daha yüksek olasılıklıdır. Düşük
evrelerde genellikle rezeksiyon olanağı vardır. İleri evrelerde rezeksiyonda bazı güçlükler
olabilir. İleri evre Nöroblastomyı çıkarmak için yapılan girişimde teknik ayrıntıları belirtmek
zordur. Karşılaşılan başlıca sorun büyük damarlar olduğu için tümör eksizyonuna girişmeden
önce bunların ayrıntılı olarak görüntülenmesi gerekir. Nöroblastom genelde arter ve venlerin
tunika medyasını tutmaz. Sonuçta büyük damarların çevresinde subadventisyal bir plan
oluşur. Bu plana girilebilir ve ince diseksiyon yapılarak ilerlenebilir. Cerrahi girişim
öncesinde hastaya sıvı ve kan desteğinin yapılacağı yeterli venöz kateterizasyon yapılmalı,
oksimetre, vücut ısısı, kardiyak monitörizasyon sağlanmalıdır. Kan basıncı katekolamin
salgısı sonucu oluşabilecek ani hipertansiyonu saptamak amacıyla dikkatle monitorize
edilmelidir. Ayrıca, büyüteç, bipolar koter, otomatik ekartör gibi gereçler de gerekebilir.
Abdominal Nöroblastom:
•
Abdominal insizyon uzunca, transvers veya bilateral subkostal biçimde
yapılmalıdır (nadiren torakoabdominal insizyon gerekebilir). İlk olarak pedikülü
bağlamak ideal olmakla birlikte lateral, posterior ve inferior diseksiyonla önce
tümörü mobilize etmek de pediküle ulaşımı kolaylaştırır.
•
Evre-III ve IV olgularda büyük damarların tümörle sarılmış olması sıktır, teknik ne
olursa olsun amaç tümörü çıkarırken damarları korumak olmalıdır.
•
Primer tümörün rezeksiyonu sırasında rüptüre olmamasına çalışılmalıdır.
•
Parsiyel rezeksiyona (debulking) tümörün % 50’sinden fazlası, tercihen %90’nı
çıkarılabilecekse girişilmeli, aksi taktirde biopsiyle yetinilmelidir.
•
Pelvik tümörlere yaklaşım bulunduğu yer açısından dikkat gerektirir, değişik
insizyonlar kullanılabilir
•
Tümör yatağı metal klipslerle işaretlenmelidir.
•
Karın tümörlerinde KC in mutlaka gözlenerek varsa şüpheli alanlardan biyopsi
yapılması gereklidir
•
Ekstensif Lenf nodülü diseksiyonu lenf nodülü normal görünse dahi yapılmalıdır.
Bunlara vücut alt kısmını drene eden aortik ve vena kava etrafındakiler dahil
98
edilmelidir. En az 6-9 lenf nodunun alınması yeterli uygun evreleme için
gereklidir.
•
Tümör alanı titanyum kliplerle işaretlenerek sonraki olası RT uygulamalarına alan
çizilmelidir
Abdominal retroperitoneal tümörlerde tümörün yerleşimi ve büyüklüğüne göre cerrahi
girişimde genellikle göbeküstü transvers, paramedian, bilateral subkostal şevron veya bazı
olgularda torakoabdominal insizyonlar kullanılabilir. Karına girildikten sonra kolon mezenteri
üzerinde medyale doğru deviye edilerek retroperitoneal alana girilir. Tümörün görünümü
tedavi almış olup olmadığına göre değişiktir. Nöroblastom kitlesi çok kanlanan bir tümördür
ve tedavi almamış bir tümör; kolay yırtılabilen bir kapsülle sarılı, düzensiz şekilli, üzerinde
yer yer kanama veya kalsifikasyon odaklarının bulunduğu pembe mavi bir kitle şeklindedir.
Tümör ne kadar çok matür komponent içeriyorsa rengi de o kadar beyaza yakın ve solid
karakterdedir. Tedavi almış kitleler daha solid, nispeten daha az damarlı ve iyi kapsüllüdür.
Solda yerleşimli tümörler için dalak, pankreas ve mide yukarı ve mediale mobilize edilir ve
zedelenmemesi ve kurumaması için korumaya alınır. Kolon diseke edildiğinde tümör tümüyle
görüntüdedir. Sağ taraf tümörlerinde karaciğerin tüm yapışıklıkları giderilerek görüş alanı
genişletilir. Tekrar hatırlatmak gerekirse, cerrahi girişim asla hastanın hayatını riske
etmemelidir, çevre dokuları oluşturan normal dalak, mide, kolon, pankreas ile birlikte en-blok
rezeksiyondan kesinlikle kaçınılmalıdır. Bazı olgularda bir adrenal veya parasipinal tümörü o
taraf böbrekten ayırmak mümkün olamayabilir ve nefrektomi gerekebilir. NB çoğunlukla
komşuluğundaki büyük damarlara (ör: çöliak trunkus dalları, süperior mezenterik arter, vb)
yapışıktır ve bu nedenle vital organları besleyen ana vasküler yapıların korunması ve ortaya
konması için azami özen ve dikkat gereklidir. Tümör alanına ulaştıktan sonra tümör
rezeksiyonu için yapılacak girişimin 3 önemli aşaması vardır: Damarların ortaya konması,
ayrılması ve tümörün çıkarılması. En önemlisi birinci aşamadır.
Disseksiyona tümörün proksimal veya distalinden başlanabilir. Tüm retroperitoneal
alanı dolduran tümörlerde, tümörün kranialinden gerekirse torasik düzeyde aortanın güvene
alınması için diafragma tümörün proksimalinden açılarak toraksa girilir ve torasik aorta ortaya
konur. Aortanın çevresinden bir vasküler teyp geçirildikten sonra, diseksiyonun nereden
başlanacağına karar verilir. Genellikle, distalden başlayıp proksimalden sürdürmek daha
kolaydır. Birinci aşama olarak tümöre giren-çıkan damarlardan başlanır. Solda, distalde bu
damarlar arteria iliaka eksterna veya komunistir. Sağda, genellikle bu arterlere uyan venle
karşılaşılır. Cerrah ve asistan tarafından damarda traksiyon uygulanıp üstteki doku ve tümör
99
insize edilerek damarın subadventisyal planına girilir. Bundan sonra aynı planda proksimala
doğru tümör disseksiyon sürdürülür. İnsizyonların uzunluğu her seferinde 2-5cm kadar
olmalı, bipolar koterle kanama kontrolu yapılmalıdır. Damar her zaman gözönünde
bulundurulmalıdır. Damardaki insizyon damarın antero-medyalinde oldukça uygulama
güvenli olarak sürer. Bifurkasyona gelindiğinde insizyonun yönü değişir ve büyük damarın
proksimaline doğru ortaya kadar uzanır. Solda, inferior mezenterik arter karşılaşılan ilk
damardır. Aortadan çıkışını bulmadan önce mezenterdeki pozisyonu belirlenir. Aorta boyunca
dikkatli disseksiyon bu damarın aortadaki kökünü görüntüye getirir.
Solda karşılaşılabilecek diğer damar sol renal vendir ki, tümör sıklıkla bu düzeyde
aortaya yapışıktır ve bulunması da şanstır. Çünkü ven sıklıkla tümör tarafından sarılmış
durumda ve aortadan değişik uzaklıklarda bulunur. Tümör üzerinde aşağıya aortaya doğru
yapılan insizyonla altta mavi rengiyle belirlenebilen renal vene tehlikeye sokmadan ulaşılır.
Venin bir duvarı görüldüğünde alttaki aortanın disseksiyonunu kolaylaştırmak için venin 57cmlik bir kısmı çepeçevre mobilize edilir. Sol gonadal ven, renal vene girdiği yerde görülür
ve gerekirse bağlanıp kesilebilir. Sol adrenal ven de bu aşamada görülür ve intakt bırakılması
yerinde olur. İnferior Vena Kava genellikle sağ tarafta yer alır. Hemiazigos sisteminden Renal
vene hemen aortanın solundan genişçe bir şekilde posterior dallar girer. Çoğunlukla bu dalları
kesmek gerekebilir. Bazan renal venin kesilmesi de gerekebilir, ancak hilusun disseke
edilmemesi ve böbreğin mobilize edilmemesi şartıyla bu işlem tolere edilebilir. Sol renal ven
mobilize olduğunda sol renal arter bulunmalıdır. Renal venin posteriorunda Aortanın ön
duvarı görülür ve aortanın sol tarafı dikkatle disseke edilerek sol renal arterin aortadan çıkış
yerine ulaşılır. Bu noktada veya buradan proksimal olarak diafragmaya doğru tümörün
aortaya sıkıca yapışık olduğu hissedilir.
Superior Mezenterik Arter (SMA) hemen renal arterin proksimalinde yer alır. Bu
nedenle aorta üzerinde bistürinin insizyon planı saat 12’den saat 1 ile 2 arasına alınır. İnsizyon
aorta üzerinde yine dik açıda aşağıya doğru indirilerek yapılmalıdır. Operasyonun bu kısmı
genel olarak düzgün seyretmekle birlikte biraz yavaşlayabilir. Önceki gibi uygulanan tümör
insizyonu tümörün proksimal ucu kesilinceye kadar sürdürülür. Median arkuat ligament ve
diyafragmanın bir kısmı da insize edilir. Aortanın ön duvarının temizlenmesiyle birlikte
Çölyak ve Superior Mezenterik Arterlerin (SMA) kökleri de açığa çıkmış olur. Her iki damar
da sırayla longitudinal eksenlerinde subadventisyal planda insize edilir. SMA, daha kalın,
trasesi düz ve belirgin olduğundan insizyon önce SMA’de yapılmalıdır. Daha frajil
görünümlü olan Çölyak arterin trunkusu daha uzuncadır. Frenik arterler aortadan separe
olarak çıkabilirler, fakat genelde Çölyak trunkustan çıkarlar. Çölyakta daha distalde sol
100
gastrik, splenik ve hepatik arterler çıktığı trifurkasyon yer alır. Çölyak ve SMA’e olan sıkı
yapışıklık dışında eğer gerekiyorsa bu damarların tümünde daha önce uygulandığı gibi
longitudinal eksende insizyon yapılarak damarlar ortaya konur.
Kalan tek viseral damar olarak renal arter SMA’in altında derinde yer alır. Bu arterin
ortaya konması ancak tümörün çıkarılmasından sonra olur. Bunun sol nefrektomi yapılmasına
karar verilmeden önce düşünülmesi gerekir.
Damarların ortaya konması tamamlanır ve temizlenmesi başlar. SMA ve Çöliak
arterler çepeçevre açığa çıkarılır ve eğer bu arterler mobilize edilmişse çepeçevre kaplayan
tümör dokusu parça parça çıkarılır. Çöliak arterlerle diafragma arasındaki alan herhangi bir
sorun oluşturmaz. Çöliak arterlerin sağında ve hepatik arterler boyunca ilerleyen doku,
özellikle de diafragmanın sağ krusu etkilenmişse daha az ulaşılabilen dokulardır. Bu nedenle
küçük omentumun açılması ve buradan yaklaşım gerekebilir. Eğer bu alanda belirgin tümör
kitlesi varsa daha sonraya bırakılarak sağ taraftan yaklaşım uygun olur.
Çöliak ve SMA arasındaki tümör splenik veni ve onun süperior mezenterik venle
birleştiği yeri örter. Splenik venin güvenli olarak ortaya konması için sonlandığı yerden aşağı
inilmesi gerekir. Eğer portal ven etrafında büyük tümör dokusu varsa bu operasyonun en son
aşamasına bırakılmalıdır.
Ardından kitlenin asıl büyük kısmı çıkarılır. Bu işlem öncelikle sol renal arterin ortaya
konmasından sonra yapılır. Sol renal arterin ortaya konması için öncelikle sağ renal arter
başlangıcının belirlenmesi daha iyi olur. Sol renal arterin ilk dalı sol adrenal arterdir ve bu
damar feda edilir. Böbrek üst polüne giden arter dalı daha proksimale doğru çıkar ve bunun
bağlanıp kesilmesi genellikle kaçınılmazdır. Bu da küçük bir apikal infarktla sonuçlanır.
Renal arter gidilebildiği kadar uzağa ve hatta hilusa kadar izlem edilir. Arterin her dalı
etrafından dönülecek kadar açığa çıkarılır. Proksimal aorta sol ve posterior yanlarında
tümörden temizlenir. Lumbar arterler mümkünse korunur. Kalan diğer işlem tümörün
diafragmadan, karın arka duvarından ve böbrek üst polünden temizlenmesidir. Ardından sol
renal hilusun alt tarafındaki ve inferior mezenterik arter etrafındaki tümör temizlenir. Üreterin
diseksiyonu genellikle kanlıdır, fakat tümör nadiren yapışıktır. Lumbar arterler mümkünse
korunmalıdır. Spinal kord yaralanması için kaç tane lumbar arter feda edilmiş olması açık
değildir. 5 lumbar arterin feda edilmesiyle sekel görülmemiştir.
Abdominal aortanın alt bölümünün temizlenerek mobilize edilmesinden sonra büyük
prevertebral kitlenin ortaya konması sağlanabilir. Bu kolaylıkla gözden kaçabilir, bu noktada
vertebra korpuslarına kadar uzanması gereken insizyon tümörün ne kadar yaygın olduğunu
gösterir.
101
Sağ taraftaki tümörler benzer yaklaşımla tedavi edilirler: kolon medyale deviye edilir,
duodenum mobilize edilir ve vena kava yukarıdaki gibi disseke edilir. Eğer sol tarafın
disseksiyonundan herhangi bir tümör dokusu kalmışsa sağ para-aortik alana da aynı şekilde
girişim uygulanır. Karaciğerin yerinden mobilize edilmesi büyük sağ adrenal kitlenin
disseksiyonunu kolaylaştırır ve sağ adrenal vene ulaşmada kolaylık sağlar.
Pelvik abdominal tümörler
Pelvik tümörlere yaklaşım genellikle zordur çünkü bu tümörler ya presakral veya bu
alanın hemen lateralinde ancak pelvis girişinin altında yerleşmişlerdir. Sıklıkla inferior orta
hat, transvers veya Pfannenstiel insizyonlar kullanılır. Daha iyi bir yaklaşım için her iki
yandan iliak çıkıntılara kadar uzanan modifiye Pfannenstiel insizyonu kullanılabilir. Rektus
kılıfı açılır kaslar pubise yapıştığı yerden kesilir. Lateralde inguinal kanal yapılarına zarar
vermeden kaslar açılır ve bu insizyon pelvise yeterli bir giriş sağlar.
Tümör sakrum boşluğunda uzanmıyorsa, internal iliak arterlerin bu kısmının
disseksiyonu ve kontrol altına alınması yararlıdır.
Pelvise doğru bir girişim gerekliliğinde önce ana iliak, daha sonra eksternal iliak ve
ardından internal iliak arterler ortaya konmalıdır. İnternal iliak arterlerin posterior ve anterior
dalları daha sonraki aşamada ortaya konur, eşlik eden venler arterlerin laterallerinde
yerleşmişlerdir ve çoğunlukla fazla güçlük yaratmadan ulaşılmaları olasıdır. İnternal iliak
arterlerin anteror dalının diseksiyonu sırasında obturator sinirle de karşılaşılabilir ve
korunmasına özen gösterilmelidir.
Tümörün boyutuyla bağlantılı olmak üzere her yaklaşımda öncelikle damarların ortaya
konması önerilir. Her iki internal iliak arterler ortaya konmalı, üreterler genellikle kolayca
görülebilir ve korunabilirler. Damarsal yapıların ortaya konması ardından tümör pelvik
organlardan ayrılabilir.
Nadiren tümör tüm pelvisi doldurabilir ve damarlara erişim olanaksızdır. Bu durumda
pubis simfizinden ayrılarak her iki taraftan damarlara ulaşım kolaylaştırılabilir.
Diseksiyon öncesi internal iliak arterlerin ve siyatik sinirin anatomisinin tekrar gözden
geçirilmesi çok yararlı olur. Bu tümörlerin çoğu çok büyük olmadıkça herhangi bir zorlukla
karşılaşılmadan çıkarılabilirler. Tüm kanser operasyonlarında olduğu gibi ilk amaç tümörün
mümkün olduğunca az zararla çıkarılmasıdır. Potansiyel olarak kontinens ve potans sağlayan
pelvik otonom sinirler risk altındadır. Hipogastrik sinirlerden en azından birinin korunması
ejekülasyonun korunması için yeterlidir.
102
Servikal ve mediastinal nöroblastom
Servikal ve mediastinal nöroblastomlar sempatik zincirden kaynaklandıklarından
kostovertebral oluk boyunca yerleşmişlerdir.
Seyrek görülen servikal tümörlerde standard cerrahi teknikler yeterli olabilir. Servikal
ve üst mediastinal nöroblastom eksizyonu sırasında brakial pleksus, frenik, vagus, rekürren
laringeal sinirlerin yaralanmamasına özen gösterilmelidir.
Torasik Nöroblastom
•
Çoğunlukla standart posterolateral torakotomi insizyonuyla yaklaşılmalı (apikal ve
üst servikal uzanım gösteren tümörler hariç)
•
Primer tümörün intervertebral uzanımı araştırılmalı, eğer intervertebral uzanım
gösteriyorsa (Dumbbell) nöroşirurji ile girişim zamanlaması ve önceliği
planlanmalı
•
Büyük damarlara invazyon gösteren tümörlerde biopsi veya parsiyel rezeksiyonla
yetinilmelidir (büyük damarlara invazyon nadirdir)
•
Karşı tarafta lenf örneklemesine gerek yoktur(8)
•
Abdominal tümörlere kıyasla çok daha az sayıda lenf örneklemesi yeterlidir(8)
•
Torasik NB eksizyonu sırasında spinal kanaldan çıkan sinir boyunca uzanan
tümörün tamamen ayrılması mümkün olmayabilir, bir diğer deyişle az miktarda
tümör sinire sıkı komşuluk nedeniyle yerinde bırakılabilir. Bu hastaların prognozu
N-myc düzeyi de düşükse yine de oldukça iyidir (8).
Torasik tümörler genellikle pek cerrahi zorluk çıkarmazlar. Çoğunlukla sempatik
zincirden kaynaklanan torasik Nöroblastom kostovertebral bileşkede uzanır. Büyük damarları
tutma olasılığı azdır. Tümör mobilize edilirken kanama olmaması için tümörü besleyen
interkostal damarlar özenle bağlanmalıdır. Tümör üzerindeki plevranın ve entotorasik
fasiyanın eksizyonu uygun diseksiyon alanına girilmesine olanak sağlar. Tümörün kostal
kenarlardan mobilizasyonu keskin ve künt diseksiyon gerektirir. Üst torasik ganglionlardan
kaynaklanan tümörler stellat ganglionu tutabilir. Bunun eksizyonu da Horner Sendromuna yol
açabilir. Bu durum aileye önceden açıklanmalıdır.
Torasik tümörlerin çoğunda standard torakotomi insizyonu yeterli olurken, apikal ve
boyuna doğru uzanan tümörlere ulaşımda zorluk olabilir. Bu tümörlerde girişim yapılabilecek
trap-door insizyonu klavikulanın üst sınırı boyunca uzanan, vertikal olarak manubriuma doğru
103
III. interkostal aralığa kadar getirilen ve daha sonra lateral olarak yine III. interkostal aralığa
kadar uzatılan bir insizyondur. Sternokleidomastoid kas kesildiğinde flep tümüyle laterale
doğru açılarak ekspojur sağlayabilir. Torasik duvarın blok eksizyonu asla önerilmez.
Torakoabdominal Nöroblastom
Nöroblastom cerrahisinde girişim öncesinde gerekli tüm işlem ve prensiplere,
abdominal ve torasik tümörlerdeki yaklaşım prensiplerine ek olarak burada özel olarak ulaşım
yolu ile ilgili değişik veya kombine yaklaşımlar kullanma zorunluluğu vardır. Spinal
skolyozdaki cerrahi girişime benzer şekilde diafram açılarak anterior ekstraplevral yaklaşımla
ulaşılabilir(14), benzer şekilde subkostal abdominal insizyon sonrası retroperitoneal
diseksiyon ve sonrasında diafram açılarak yaklaşım da olasıdır.
Kumsaati (dumb-bell) tümörler
İntraspinal komponentle ilişkili olan kumsaati (dumb-bell) tipindeki abdominal,
torasik tümörlerin tümüyle çıkarılmaları zor olabilir. İntraspinal tümörün abdominal, torasik
komponentten önce veya sonra çıkarılmasıyla ilgili ortak bir kanı yoktur. Ancak, önce
intraspinal cerrahi yapılmasını önerenler abdominal, torasik komponent çıkarıldıktan sonra
oluşabilecek ödemin intraspinal komponentte hasara yol açabileceğini belirtmektedirler.
İntraspinal girişimde ise tedavi planını çoğunlukla spinal kord basısına bağlı hastanın
nörolojik semptomlarının olup olmaması belirler. Spinal kord basısı bir nörolojik acil olarak
kabul edilir. Eğer nörolojik bulgu yoksa cerrahi laminotomi veya laminektomi öncesinde
kemoterapi verilmesinin hem cerrahi uygulamayı kolaylaştırdığı hem de spinal kord basısına
bağlı uzun süreli yan etkileri en aza indirilebileceği bildirilmektedir.
Özel durumlarda cerrahi
Evre IV-S hastalıkta cerrahinin rolü:
Bu hastalarda primer tümör rezeksiyonunun etkinliği tartışmalıdır. Bu yöndeki
çalışmalar zıt sonuçlar ortaya koymuştur. Evre IV-S hastalarda diğer bir cerrahi gereklilik ise
solunumu bozacak kadar kötü hepatomegaliyle gelen olgular için tartışma konusudur.
Hepatomegali güncel minimal kemoterapi veya hepatik radyoterapi ile giderilebilmektedir.
Bir grup hastada solunum sıkıntısını gidermek amacıyla sentetik prostetik yamalarla ventral
herni oluşturulması da tartışılmıştır ancak bu uygulamanın da kendine özgü ciddi sorunlarla
gittiği belirtilmiştir. Özetle Evre IV-S olgularda gerek primer tümörün rezeksiyonu gerekse
104
hastanın genel durumuna yönelik cerrahi girişimler bu hastalar için ayrı ayrı
değerlendirilmelidir.
Cerrahi komplikasyonlar
Nöroblastom cerrahisinde komplikasyon oranı %5-25 arasında görülmektedir.
Abdominal tümörlerde tanı ve tedavi sırasındaki agresif girişimlerde bu oran en yüksektir.
Görülen komplikasyonlar arasında nefrektomi, operatif kanama, postoperatif invaginasyon,
intestinal adezyonlar, renal yetmezliğe yol açan renal vasküler yaralanma ve Horner
Sendromu gibi nörolojik defektler sayılabilir. Operatif ve erken postoperatif ölümlerin en
büyük nedeni kontrol edilemeyen kanamalardır. Bu oran <%1 düzeyindedir. Postoperatif
daire, olguların 1/3 ünde belirtilmiştir ki bu da geniş retroperitoneal disseksiyona bağlıdır.
SMA nın ve çöliak arterlerin ortaya konması bu olayda ana neden olarak kabul edilir.
Yaşayan olguların çoğunda diare medikasyona rağmen kalıcıdır. Sürvi açısından daha iyi
durumda olan bebeklerde komplikasyonlar çok daha sık olduğu için özellikle bebeklik
çağında cerrahi riskten kaçınmak önemlidir. Kemoterapi sonrasında tümör küçüldüğünden
geç veya second-look girişimlerde komplikasyon oranı genellikle daha düşüktür.
Yukarıda sayılan komplikasyonlar GPO-NB 97 çalışma kolunda: kanama %4.9,
postoperatif ateş %3.3, pulmoner komplikasyonlar %3.3, Horner Sendromu %2.5, intestinal
obstrüksiyon/ileus %1.6, renal etkilenme %1.6, tümör rüptürü %1.4, nefrektomi %4.1, cerrahi
nedeniyle eksitus (4/1193) olarak bildirilmiştir (TPOG –NB 2008 çalıştayı sırasında Dr
Thorsten tarafından sunulmuştur).
Bir komplikasyon olarak nefrektomi zorunluluğu değişik serilerde değişik oranlarda
bildirilmiştir (%4-15). Konkomitan nefrektomi riski ve postoperatif komplikasyon açısından
geciktirilmiş primer cerrahi en iyi sonuçları vermiştir.
TPOG NB-2003 protokolü sonuçları incelendiğinde cerrahi komplikasyonlara ilişkin
kayıt sorunlarının yaşandığı, sağlıklı veriler elde edilemediği izlendi bu sorunu gidermek
amacıyla TPOG NB-2009 protokolüne cerrahi komplikasyonların kaydedileceği yeni bir form
oluşturuldu (EK 2).
105
X. RADYOTERAPİ
1. ENDİKASYONLARI
Düşük risk nöroblastomda radyoterapinin herhangi bir rolü bulunmamaktadır.
Orta risk grubunda ise 1 yaş üstü çocuklarda radyoterapinin rolü henüz çok netleşmemiştir.
Primer tümör yatağı ve bölgesel lenf nodlarına adjuvan radyoterapinin lenf nodu metastazlı
orta risk grubu olgularda hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı arttırdığı gösterilmiştir.
Castleberry ve ark.’larının prospektif randomize çalışmasında, cerrahi sonrası yalnızca
kemoterapi ile hastalıksız sağkalım % 31 iken radyoterapinin de eklenmesiyle % 58’e
çıkmıştır. Ancak de Bernardi ve ark.’nın postoperatif kalıntı / lenf nodu metastazı olan
hastalarda yaptığı prospektif randomize çalışmada, radyoterapisiz kolda progresyonsuz
sağkalım daha yüksek bulunmuştur. Varolan COG (Children’s Oncology Group)
çalışmalarında
orta
risk
grubunda
radyoterapi
kullanımı
sınırlanmaktadır.
Önceki
protokolümüzde yeraldığı gibi üçüncül cerrahi sonrası canlı tümör hücresi saptanan hastalarda
primer tümör bölgesine adjuvan radyoterapi uygulamasına devam edilmelidir.
Yüksek riskte relaps riski % 17-74’tür.. Radyoterapinin yüksek riskte rolü orta risk grubuna
göre daha belirgindir. CCG-321-P3 pilot çalışmasında, sonraki cerrahilerle sağlanan nihai
cerrahi rezeksiyon durumundan bağımsız olarak ilk cerrahide tam rezeksiyon yapılamayan
hastalarda yerel yineleme % 33’tür . Bu yüksek yerel yineleme oranı radyoterapinin yüksek
riskli nöroblastom olgularında rolü olduğuna işaret etmektedir. Yalnızca ikinci bakı cerrahisi
sonrası gros kalıntısı olan hastalara radyoterapi uygulanan bu pilot çalışmada, radyoterapi ile
elde edilen yerel kontrol oranı, gros kalıntısı olmadığı için radyoterapi almayan hastalardaki
oranla aynı düzeyde gerçekleşebilmiştir. Laprie ve ark., farklı dönemlerde farklı rejimlerle
tedavi edilen MYC-N amplifiye INSS Evre 2 ve 3 hastalarda yerel-bölgesel kontrolü analiz
etmiştir. Tedavi yaklaşımı 1 yaş üstü hastalarda konvansiyonel kemoterapi ve yalnızca
postoperatif gros kalıntıya radyoterapi verilmesinden yüksek doz kemoterapi ve OKİT ‘e ek
olarak tüm hastalara yerel radyoterapi eklenmesine dek değişkenlik göstermiştir. Olaysız
sağkalım OKİT ve radyoterapi ile % 83 iken, diğer hastalarda % 25’tir. Ancak bu çalışma
randomize olmadığı için radyoterapinin etkisi OKİT’in etkisinden bağımsız olarak
yorumlanamamaktadır.
106
CCG 3891 çalışmasında yüksek tiskli nöroblastomda radyoterapinin özellikle myeloablatif
tedavi ve 13-cis retinoik asitle kombine edildiğinde istatistiksel anlamlılığa ulaşmasa da
iyileştirdiği belirtilmektedir. Radyoterapi ile ilgili randomizasyon içermeyen ve aslında
protokol gereği olumsuz prognostik özelliklere sahip hastaların radyoterapi aldığı bu
çalışmada 5 yıllık yerel yineleme radyoterapi eklenen olgularda % 22, radyoterapi
eklenmeyenlerde % 35 olarak gerçekleşmiştir .
Geç yan etkilerin artabileceği kaygısıyla güncel yüksek risk nöroblastom protokollerinde
OKİT’in tüm vücut ışınlaması içermeyen hazırlama rejimleriyle yapılması ve lokal
radyoterapi ile kombine edilmesi önerilmektedir.
Yüksek riskli nöroblastomda sistemik tedavi daha etkin hale gelip yanıt oranları ve
sağkalımlar arttıkça, lokal kontrol giderek daha önemli bir sorun olarak gündeme gelmektedir.
İleri evre nöroblastomda yoğun sistemik tedavinin yanı sıra primer tümöre cerrahi
yapılmasının yerel kontrol ve sağkalımı arttırdığı bilinmektedir. Başlangıçtaki tutulum
yerlerinde sistemik tedavi sonrası yineleme eğilimi vardır. Bu nedenle primer tümör bölgesi
ve uzak metastazlara yönelik radyoterapi sağkalımı arttırabilir .
Radyoterapi uzak metastazı olan hastalarda semptomların azaltılmasında palyatif bir role de
sahiptir.
Eksternal
radyoterapi
ile
kemik
veya
viseral
metastazlara
ilişkin
ağrı
hafifletilmektedir. Hızlı büyüyen bir tümörün yarattığı bası radyoterapi ile hızla azaltılabilir.
Bu veriler ışığında yüksek riskli hastalardan 1 yaş altı ve mikroskobik kalıntısı olan altgrup
dışında, cerrahi sonrası MIBG pozitif ya da operasyon sonrası canlı tümör hücresi içeren
kalıntısı olan hastalarda primer tümör bölgesine radyoterapi zorunludur. Kalıntı hastalık
göstermede MRG yeterince güvenilir olmadığı için görüntüleme olarak yalnızca MIBG
dikkate alınmalıdır. MIBG yapışamayan hastalar kalıntı var kabul edilerek radyoterapi
görmelidir. Radyoterapi alması gereken hastalarda zamanı geldiğinde primer tümör bölgesine
radyoterapinin verilmemesi “majör protokol violasyonu” kabul edilmelidir. Metastazlara
ilişkin palyatif radyoterapi ise bireyselleştirilmelidir.
107
RADYOTERAPİNİN ZAMANLAMASI
Primer tümör bölgesine RT
Orta risk
Üçüncül cerrahi sonrası canlı tümör hücresi bulunan hastalarda primer tümör bölgesine
radyoterapi postoperatif 4-6 içinde başlatılmalıdır.
Yüksek risk
İkincil cerrahi sonrası MIBG görüntülemesinde kalıntı hastalığı olan ya da canlı tümör hücresi
saptanan hastalarda primer tümör bölgesine radyoterapi postoperatif 4-6 hafta içinde
başlatılmalıdır. Periferik kök hücre nakli uygulanacak grupta ise nakilden sonra en fazla 2 ay
içinde radyoterapi başlatılmalıdır.
Metastazlara radyoterapi
Endikasyonlar gibi zamanlama da sistemik tedaviyi belirgin aksatmayacak şekilde
bireyselleştirilmelidir.
RADYOTERAPİ İÇİN TEKNİK GEREKSİNİMLER
Primer tümör bölgesine radyoterapi
Hedef volüm
Kemoterapi sonrası gros kalıntı primer tümör + tanı anından itibaren hastalık seyri boyunca
radyolojik ve patolojik olarak tutulmuş tüm bölgesel lenf nodları
GTV: Radyoterapi planlama aşamasında görüntüleme yöntemleri ile saptanabilen tedavi
volümü
CTV: GTV + 2 cm. Nöroblastomun yayılma paterni organ kompartmanlarına ve bariyerlerine
sınırlı değildir. Bu nedenle prensip olarak GTV üzerine her yönden 2 cm verilerek CTV
belirlenmelidir.
CTV tanımı için özel durumlar:
Paravertebral: Vertebraya dayanmamış tümör varlığında spinal kanal CTV’ye alınmamalıdır
Uzun kemikler: Uzun kemiklere dayanmamış tümör için kemik CTV’ye alınmayabilir
108
Tedavi planlama
Tedavi planlamasında tanı anındaki ve kemoterapi sonrasındaki BT, MRG ve varsa MIBG
filmlerinden yararlanılmalıdır. Parameningeal tümörlerde planlama için hem BT hem de
MRG kullanılmalıdır. Kemik tutulumu için BT, intraserebral uzanım için MRG hedef volümü
daha doğru belirlemeye yardımcıdır.
-
Hastalar konvansiyonel simülatöre veya varsa BT-simülatöre supin pozisyonda
alınmalıdır. Makroskobik kalıntı olan tüm hastalarda BT eşliğinde planlama
yapılmalıdır. Konvansiyonel simülasyonda her hastaya en az bir adet simülasyon filmi
çekilmelidir. Özel durumlar dışında karşılıklı paralel ön ve arka alanlar
kullanılmalıdır. BT-simülatörde ise maksimum 5 mm kesit aralığıyla, sözkonusu
bölgenin BT görüntüleri alınmalıdır.
-
Normal doku koruması için standart bloklar kullanılmamalı; bireysel olarak kurşun
bloklar döktürülmeli veya çok yapraklı kollimatör ile normal dokular korunarak alan
şekillendirilmelidir.
-
Simülasyondan sırasında IV kontrast madde ile böbrekler görüntülenmeli ve en az bir
böbreğin ışınlama alanı dışında kalması sağlanmalıdır. Her iki böbreğin de tedavi
alanına girdiği durumlarda en azından fonksiyonel olduğu bilinen bir böbreği korumak
için özen gösterilmeli, gerekirse çok sayıda açılı alan kullanılmalıdır.
-
Geç yan etkilerden skolyozu engellemek için tedavi alanı içinde kalan vertebra
korpuslarının bir bölümü değil tamamı kapsanmalıdır.
-
Tedavi volümü içinde doz dağılımı homojen (+ % 5) olmalıdır. Bunu sağlamak için
özel durumlar dışında tümör dozu orta hatta ve orta noktada hesaplanmalıdır.
-
Tedavide 4-6 MVX foton enerjisine sahip lineer hızlandırıcı kullanılmalıdır. Daha
yüksek enerjiler penumbra genişliği nedeniyle seçilmemelidir.
Doz / fraksiyonasyon
-
Dozlar Gray (Gy) olarak belirtilmelidir.
-
Tedavi haftada 5 gün (hafta sonları hariç) ve günde bir kez olmak üzere konvansiyonel
fraksiyonasyonla
uygulanmalıdır.
Henüz
nöroblastomda
hiperfraksiyone
radyoterapinin konvansiyonel fraksiyonasyona üstünlüğünü gösteren randomize bir
çalışma bulunmamakla beraber, son dönemde özellikle geç yan etkileri arttırmaksızın
tümör kontrolünü yükseltmek için hiperfraksiyone radyoterapi kullanılmıştır. Ancak
ülkemiz koşullarında radyoterapi merkezlerinin artan hasta yoğunluğu, dışa bağımlı
teknoloji nedeniyle cihaz arızalarının zamanında giderilemeyişi ve hasta yakınlarının
109
sosyoekonomik nedenlerle uyumsuzluğu göz önüne alınarak önceki protokolde
mevcut olan ve daha uygulanabilir olan konvansiyonel fraksiyonasyon şemasını
sürdürmek daha akılcıdır.
-
Nöroblastomda toplam dozun ne olması gerektiğini gösteren randomie bir çalışma
yoktur. Ancak toplam dozun yaşa bağımlı olduğu gösterilmiştir.
-
Fraksiyon dozu 1.5-1.8 Gy olmalıdır. Çok geniş alanlar dışında 1.8 Gy fraksiyon dozu
seçilmeli, ancak > 24 ay tüm batın ışınlaması gereken çocuklarda veya < 24 ay olan
tüm çocuklarda 1.5 Gy fraksiyon dozu kullanılmalıdır.
-
Bu veriler ışığında protokolde yaşa, alan büyüklüğüne ve kalıntı durumuna göre
toplam doz ve fraksiyon dozu önerileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:
Yaş (ay)
GTV
CTV
toplam doz /fx dozu
toplam doz /fx dozu
0-12
15 Gy
/ 1.5 Gy
-
13-24
30 Gy
/ 1.5 Gy
25.5 Gy
/ 1.5 Gy
25-48 tüm batın
30 Gy
/ 1.5 Gy
25.5 Gy
/ 1.5 Gy
> 48
diğer
30.6 Gy / 1.8 Gy
25.2 Gy /
1.8 Gy
tüm batın
36 Gy /
1.5 Gy
30 Gy
/
1.5 Gy
diğer
36 Gy /
1.8 Gy
30.6 Gy /
1.8 Gy
Radyoterapinin uygulanması
-
Radyoterapinin ilk günü alanın doğruluğu mutlaka port film veya elektronik portal
görüntüleme ile doğrulanmalıdır.
-
Hastalar yan etkiler yönünden haftada bir muayene edilerek izlenmelidir.
-
Cihaz arızası veya hastanın tolere edemeyeceği düzeydeki RTOG Derece 3-4 yan
etkiler dışında radyoterapiye ara verilmemelidir.
Metastazlara radyoterapi
Karaciğer metastazı
Evre 4S hastalarda masif hepatomegali ve buna bağlı solunum sıkıntısı varsa total 3-6 Gy
(1-1.5 Gy fraksiyon dozu ile) karaciğere (lezyonların durumuna göre tamamına veya bir
bölümüne) uygulanır.
Karaciğer dışı metastazlar
110
Hastalar radyoterapi açısından bireysel olarak değerlendirilmelidir. Kısa yaşam beklentisi
olan hastalarda hipofraksiyone radyoterapi şemaları tercih edilebilirken, daha uzun yaşam
beklentisi olanlarda küratif radyoterapiye benzer toplam doz ve fraksiyonasyon şeması
uygulanabileceği belirtilmektedir.
RADYOTERAPİ YAN ETKİLERİ
Yan etkiler ışınlanan bölge ve total doza bağlıdır. Akut yan etkiler radyoterapi sırasında
veya radyoterapinin hemen sonrasında ortaya çıkar; çoğunlukla geri-dönüşlüdür.
Myelosupresyon, mukozit, bulantı, diare, hemorajik sistit oluşabilecek akut yan
etkilerdendir. Radyoterapiye başlamadan önce nötrofil sayısı 1500’ün, trombosit sayısı
50.000’in üzerinde olmalı ve tümör hücrelerinin oksijenasyonu radyoterapi etkinliğini
arttıracağı
için
hemoglobin
olabildiğince
normale
yakın
değerlerde
tutulmaya
çalışılmalıdır. Eşzamanlı kemoterapi ya da hiperfraksiyone radyoterapi ile akut
radyoterapi yan etkileri artar. Eşzamanlı kemoradyoterapide özellikle doxorubicin ve
dactinomycin’den kaçınılmalıdır. Geç yan etkiler ise radyoterapiden aylar veya yıllar
sonra ortaya çıkan genellikle geri-dönüşsüz yan etkilerdir. Geç yan etkiler; büyümegelişme bozukluğu, böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği, akciğer fibrozisi, katarakt,
hipopituitarizm, ikincil malignite olarak sıralanabilir. Tanı anındaki yaş ne kadar küçükse
radyoterapiye bağlı iskelet deformite riski (kifoz, skolyoz, ekstremite kısalığı, boy
kısalığı) o kadar artar. Ayrıca yukarıda ayrıntıları verilen tekniklerin kullanımıyla iskelet
deformite riskini azaltmak olasıdır.
Aşağıdaki tabloda Washington Üniversitesinin nöroblastomda radyoterapi geç yan
etkilerini incelendiği çalışmasının gösterdiği tolerans dozları verilmiştir.
Yan etki
Doz (Gy)
Skolyoz (ılımlı)
8-30
Skolyoz (şiddetli)
16-37
Kas hipoplazisi
28-30
Kemik hipoplazisi
28-30
Meme hipoplazisi
28-30
Böbrek hipoplazisi
30-33
Akciğer hipoplazisi
28-30
Akciğer fibrozisi
48 (olası fatal)
Karaciğer fibrozisi
39.5 (fatal)
Kosta nekrozu
48
Katarakt
20
Hipopituitarizm
20
111
XI. RELAPS VE REFRAKTER NÖROBLASTOMDA TEDAVİ ÖNERİLERİ
Bu bölüm, TPOG-NB-2003 protokolü uygulama sürecinde
relaps veya refrakter hastalık
nedeni ile protokol dışı kalan hastalar için seçilmesi gereken protokollerle ilgili
koordinatörlüğe gelen sorular ve bu olguların OS değerlendirilmelerinin daha sağlıklı
yapılabilmesi amacı ile yazılmıştır. Buradaki önerilere uyma zorunluluğu yoktur.Ancak
relaps ya da refrakter olguların mutlaka koordinatörlüğe bildirilmesi,aldıkları tedavi
protokolleri
ve
prognozlarının
bilinmesi
daha
önce
de
belirtildiği
üzere
OS
değerlendirilmelerinin sağlıklı yapılmasını sağlayacaktır.
KAVRAMLAR;
Relaps / Rekurrens; Tam remisyon veya çok iyi parsiyel remisyon(CR/VGPR) sağlandıktan
sonra hastalığın tekrar etmesidir.INRC kriterlerine (Bkz.) göre progressif hastalık demektir.
Erken relaps; İndüksiyon sürecinde remisyon sağlandıktan sonraki relaps ya da OKHN
sonrası 6-12 ay içindeki relapslar erken relaps kavramına uyar.
Geç relaps; Tedavi kesiminin üzerinden bir yıldan fazla süre geçtikten sonra gelişen relapslar
bu kavrama uyar.Bu tip relapslarda
hastalar genellikle daha önce aldıkları kemoterapi
kombinasyonlarına cevap verirler.
Refrakter hastalık;Uygun ve yeterli tedavilere rağmen aylar sonrası dahi hastalığın stabil
kalması ya da çok az gerilemesidir.Bir anlamda tedaviye yetersiz cevaptır.INRC kriterlerine
göre parsiyel yanıt(PR),minor yanıt(MR) ya da cevapsızlıktır (NR).
Resistan hastalık; Relaps ve refrakter hastalığın her ikisini de kapsar.
Relaps/refrakter hastalıkta genel tedavi prensipleri;
Primer refrakter hastalık; Yeni KT protokolu, MIBG + myeloablatif tedavi, minimal
Residüel hastalık (MRD) tedavisi
Erken relaps; Yeni kemoterapi protokolü, ardından target (MIBG), tedavisi,
Myeloablatif tedavi, MRD tedavisi
Geç relaps; Standart kombinasyon tedavisi, cerrahi, radyoterapi veya MIBG ve MRD
tedavisi
Multipl relaps; Düşük toksisitede hayat kalitesini bozmayacak kemoterapi protolleri ,
veya palyatif diğer yaklaşımlar
112
Relaps –Refrakter
↓
ICE( 2 kür)
↓
Cevap var (CR,PR,SD)
↓
Cevap yok(PD)
↓
4 küre tamamla
↓
Topo-CYC-VCR
(2 kür)
↓
↓
Cevap var (CR,PR,SD)
↓
Cevap yok (PD)
↓
4 küre tamamla
Oral temozolamid veya
Oral siklofosfamid veya
Oral etoposid
Relaps-refrakter hastalıkta birinci,ikinci,üçüncü seçenek kemoterapi protokolleri
Birinci seçenek;
ICE
Ifosfamid
1.8 g/m2/g
1 saat İV inf
1-3 gün
MESNA %100 dozda
3 x 600 mg/m2/doz ; 0., 4. ve 8. saatlerde, 1-3 gün
Carboplatin
500 mg/m2/g
1 saat İV inf
3. gün.
Etoposid
150 mg/m2/g
1 saat inf.
1-3 gün
( 28 günde bir)
DİKKAT: Hastanın daha önce almış olduğu kümülatif ilaç dozlarına dikkat
edilmelidir.
113
İkinci seçenek;
TCV
Vinkristin
1,5 mg/m2/g
IV puşe
1. gün
Topotekan
1mg/m2/g
120 saat İV inf
1-5 gün
Siklofosfamid
200mg/m2/g
1 saat İV inf.
1-5 gün
(28 günde bir)
Üçüncü seçenek;
Temozolamid
100-150 mg/m2/g
1-5 gün ağızdan
50 mg/m2/g
1-14 gün ağızdan
50mg/m2/g
1-5 gün ağızdan
(28 günde bir)
VEYA
Siklofosfamid
(28 günde bir)
VEYA
Etoposid
(28 günde bir)
DİKKAT;
Kümülatif etoposid dozuna dikkat edin.3.5 gr’ı geçmeyin.
Bu nedenle daha önce alınan dozları mutlaka hesaplayın
Karboplatin dozu tolere edilmezse doz azaltılabilir.
Temozolamid dozunu tolerabiliteye göre ayarlayın.
İnfantlarda doz ayarlamasını unutmayın. (kg başına doz = m2 başına doz/30)
114
XII. TEDAVİ ELEMANLARI
KEMOTERAPİ KÜRLERİ
DÜŞÜK RİSK GRUBU A7 KÜRÜ
A7 Kürüne Başlama Kriterleri
•
Düşük risk yada gözlem grubunda olan hastaların takibi sırasında progresyon
görülürse ya da hayatı tehdit eden semptomlar varsa
•
6 aydan küçük olan orta/yüksek risk grubu infantlar (6 aylık oluncaya dek)
•
Lökosit> 2000u /L, granulosit>500u /L, Trombosit>50000 u /L
A7 KÜRÜ
Vinkristin
Etoposid
Karboplatin
1,5 mg/ m2/doz/gün, İV puşe
1. gün,
2
1, 2 ve 3 günler
2
1, 2 ve 3 günler
HİDRASYON: 2000 mL/ m2/gün,
A7 KÜRÜ
1.Gün
2.gün
3.gün
Vinkristin
1,5 mg/m2/doz I.V. puşe,
Birinci gün
Etoposid
150 mg/m2/doz
1 – 3 gün,
Karboplatin
170 mg/m2/gün doz,
1 – 3 gün,
115
A7 KÜRÜ
Yaş<12 ay
Ağırlık ≤10 kg ise infant protokolü dozları
Vinkristin
0,05 mg/kg/doz/gün, İV puşe
1. gün,
Etoposid
5 mg/kg/doz/gün,
1, 2 ve 3 günler
Karboplatin
6 mg/kg/doz/gün,
1, 2 ve 3 günler
HİDRASYON: 50 mL/ kg/gün (+) ağızdan alabildiği kadar sıvı
A7 KÜRÜ
1.Gün
2.gün
3.gün
Vinkristin
0,05 mg/kg/doz I.V. puşe,
Birinci gün
Etoposid
5 mg/kg/doz
1 – 3 gün,
Karboplatin
6 mg/kg/gün doz,
1 – 3 gün,
VÜCUT AĞIRLIĞINA GÖRE DÜZENLENMİŞ İNFANT DOZLARI
Hidrasyon 50mL/kg/gün
•
Lökosit >2000 /mm3
•
Lenfosit >1000 /mm3
•
Granulosit>500 /mm3
•
•
Grade
≥
3infeksiyon
toksisite
(Bk
.CTCAE
izlenirse
toksisite
Carboplatin
kriterleri;http://
günlük
dozu
130mg/m2/gün/doz’a inilir. İnfant Karboplatin günlük dozu 4mg/kg/gün/doz’a inilir
116
A8 KÜRÜ
A8 Kürü Başlama Kriterleri
•
Granulosit>500/mm3
•
Lökosit> 2000 /mm3,
•
Trombosit > 50000 /mm3
•
Ototoksisite grade≤2 (Odyometrede 2kHzde ≤30 dB kayıp)
•
Kreatinin normalin üst sınırının ≤%150 olmalı ve kreatinin klerensi ≥70ml/dkx1.73
•
Karaciğer toksisitesi grade≤2
•
•
Yaş>6ay
A8 KÜRÜ
Siklofosfamid
MESNA
3 x 40 mg/m2/doz,
Etoposid
60 mg/m2/doz/gün
Sisplatin
2
20 mg/m /doz/gün,
A8 KÜRÜ
1.gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
Siklofosfamid
200 mg/m2/doz,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
MESNA
3 x 40 mg/m2/doz,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Etoposid
60 mg/m2/doz
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Sisplatin
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
117
A8 KÜRÜ
Siklofosfamid
7 mg/kg/doz/gün,
MESNA
3 x 1.5 mg/kg/doz,
Etoposid
2 mg/kg/doz/gün
Sisplatin
0,7 mg/kg/doz/gün,
A8 KÜRÜ
1.gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
Siklofosfamid
7 mg/kg/doz,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
MESNA
3 x 1.5 mg/kg/doz,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Etoposid
2 mg/kg/doz
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Sisplatin
0.7 mg/kg/doz, İV infuzyon
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
DİKKAT!
•
Lökosit >2000 /mm3
•
Lenfosit >1000 /mm3
•
•
Grade
≥
3
infeksiyon
(Bk
.CTCAE
toksisite
kriterleri;http://
1-Etoposid dozu %20 azaltılır( > 1 yaş için 50mg/m²/gün, infantlarda 3.2
mg/kg/gün)
2-Ototoksisite
(+)
ise;
sisplatin
karboplatine
döndürülür.
(Karboplatin
80mg/m²/gün, 1-5 gün, 1 saatlik iv infuzyon ( infantlarda Karboplatin 2,5
mg/kg/gün, 1-5 gün, 1 saatlik iv infuzyon) olarak uygulanır.)
•
Bu değişiklikler mutlaka koordinatörlüğe bildirilmelidir.
118
A9 KÜRÜ
•
Granulosit>500 /mm3
•
Lökosit> 2000 /mm3
•
Trombosit > 50000 /mm3
•
•
Kreatinin normalin üst sınırının ≤%150 olmalı ve kreatinin
klerensi ≥70ml/dkx1.73
•
•
•
Yaş>6ay
•
Kardiyomiyopati bulgusu olmayacak (EKG ve EKO şart)
A9 KÜRÜ
Vinkristin
1. ve 5. günler
2
DTIC (Dakarbazin) 200 mg/m /doz/gün, 30 dakikalık İV infuzyon, 1, 2, 3, 4 ve 5. günler,
Ifosfamid
+ %100 MESNA
Adriamisin
30 mg/m2/doz/gün,
4 ve 5. günler,
A9 KÜRÜ
1.gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
Vinkristin
1. ve 5. günler
DTIC (Dakarbazin)
200 mg/m2/doz 1 – 5 gün,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
İfosfamid
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
MESNA
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Adriamisin
30 mg/m2/doz,
4. ve 5. günler
119
A9 KÜRÜ
Vinkristin
1. ve 5. günler
Ifosfamid
50 mg/kg/doz/gün,
+ %100 MESNA
50 mg/kg/doz/gün,
Adriamisin
1 mg/kg /doz/gün,
4 ve 5. günler,
A9 KÜRÜ
1.gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
Vinkristin
1. ve 5. günler
DTIC (Dakarbazin)
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
İfosfamid
50 mg/kg/doz/gün,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
MESNA
50 mg/kg/doz/gün,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Adriamisin
1 mg/kg/doz,
4. ve 5. günler
DİKKAT!
•
Lökosit >2000 /mm3
•
Lenfosit >1000 /mm3
•
•

Birinci
120

ve daha sonrası için koordinatörlükle konuşulacak
•
A10 KÜRÜ
A10 Kürü Başlama Kriterleri;
•
Lökosit> 2000 /mm3
•
Lenfosit> 1000 /mm3
•
Granulosit>500 /mm3
•
Trombosit>50000 /mm3
•
İnfeksiyon bulgusu olmayacak.
A10 KÜRÜ
Siklofosfamid
150mg/m²/gün
%60 dozda MESNA
Siklofosfamid
400mg/m²/gün
%60 dozda MESNA
A10 KÜRÜ
1.Gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
6.gün
7.gün
8.gün
Siklofosfamid
150 mg/m2/doz,
AĞIZDAN,
1 – 8 gün
+ %60 MESNA
(0.4.8.saatlerde)
AĞIZDAN
1-8gün
1.Gün
Siklofosfamid
400 mg/m2/doz,
1, 2 ve 3. günler
+ %60 MESNA
1, 2 ve 3. günler
2.gün
3.gün
.
121
A10 KÜRÜ
Siklofosfamid
5mg/kg/gün
%60 dozda MESNA
Siklofosfamid
%60 dozda MESNA
A10 KÜRÜ
1.Gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
6.gün
7.gün
8.gün
Siklofosfamid
5 mg/kg/doz,
AĞIZDAN,
1 – 8 günler
+ %60 MESNA
AĞIZDAN
1 – 8. günler
1.Gün
2.gün
Siklofosfamid
13 mg/kg/doz,
1, 2 ve 3 günler
+ %60 MESNA
1, 2 ve 3. Günler
3.gün
A11 KÜRÜ
•
Yüksek risk kolunda olanlar
•
Lökosit> 2000 /mm3
•
Lenfosit> 1000 /mm3
•
Granulosit>500 /mm3
•
Trombosit>50000 /mm3
•
İnfeksiyon bulgusu olmayacak.
•
Yaş>6ay
122
A11 KÜRÜ
Siklofosfamid
MESNA
3 x 60 mg/m2/doz,
Etoposid
80 mg/m2/doz/gün
5 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3, ve 4. günler
Sisplatin
30 mg/m2/doz/gün,
A11 KÜRÜ
1.gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
Siklofosfamid
300 mg/m2/doz,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
MESNA
3 x 60 mg/m2/doz,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Etoposid
80 mg/m2/doz
Sisplatin
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
A11 KÜRÜ
Siklofosfamid
10 mg/kg/doz/gün,
MESNA
3 x 2 mg/kg/doz,
Etoposid
2,5 mg/kg/doz/gün
5 saatlik İV infüzyon; 1, 2, 3 ve 4. günler
Sisplatin
1 mg/kg/doz/gün,
123
A11 KÜRÜ
1.gün
2.gün
3.gün
4.gün
5.gün
Siklofosfamid
10 mg/kg/doz,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
MESNA
3 x 2 mg/kg/doz,
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Etoposid
2,5 mg/kg/doz
Sisplatin
1 mg/kg/doz, İV infuzyon
1, 2, 3, 4 ve 5. günler
Doz Ayarlaması
Kürlerin arası tedavinin1. gününden itibaren ≥28 gün olursa, veya grade3-4 infeksiyon
saptanırsa (Bk. CTCAE toksisite kriterleri http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.)
•
Birinci basamak; etoposid dozu %20 azaltılır ve 60mg/m²/gün (İnfant dozu
2mg/kg/gün) inilir.
•
İkinci basamak; Siklofosfamid dozu %20 indirilerek 250mg/ m²/gün(infant dozu
8mg/kg/gün) inilir.
•
Ototoksisite>grade2 saptanırsa sisplatin yerine carboplatin 80mg/m²/günx5gün (total
doz 400mg/m²) 120h.lik infuzyon şeklinde verilir.
İnfant dozu 2.6mg/kg/günx5gün(total doz13mg/kg)dır.
•
YÜKSEK DOZ KEMOTERAPİ=MEGATERAPİ (HAZIRLIK REJİMİ)
Megaterapi Başlama Kriterleri
•
Lökosit> 2000 mm3,
•
Lenfosit> 1000 mm3,
•
Granulosit>500 mm3,
•
Trombosit>50000 mm3
•
Kreatinin normalin üst sınırının ≤%150 olmalı ve kreatinin
klerensi ≥70ml/dkx1.73ml
124
•
•
•
Kardiyomyopati grade≤1 (EKO ve EKG şart)
•
•
Kriterler uyuyorsa son kemoterapiden 4-6 hafta sonra
başlanabilir.
•
Son kemoterapi kürü ile megaterapi arasındaki süre 6 haftadan
uzun olmamalıdır.
Yüksek doz kemoterapi TPOG-2003’deki gibi yine melphelan, etoposid ve carboplatin ve ek
olarak MIBG tedavisinden oluşmaktadır.
131
I-MIBG
: -21 gün 12 mCi/kg tek doz 2 saatlik IV infüzyon
Melfalan 45mg/ m2/gün : -8,-7,-6,-5. Günler (total 180mg/m2) 30 dakikalık IV infüzyon
Etoposid
200mg/m2/gün : -5,-4,-3,-2. Günler (total 800mg/m2) 4 saatlik IV infüzyon
Karboplatin 300mg/m2 /gün : -5,-4,-3,-2. Günler (total 1200 mg/m2) 1 saatlik IV infüzyon
Dinlenme
: -1. Gün
Otolog periferik kan kök hücre ürününün verilmesi: 0. gün
Hidrasyon : 3000 cc/m2/gün -8 ve -1 arası. Melfalan’dan 12 saat once başla, son dozdan
sonra en az 12 saat devam et. 3000mL/m2/G (125 cc/m2/saat) %0.45 SF-D5-Her 500 cc içine
1 amp KCl koyulacak. .→ İdrar çıkışı < 9yaş 3cc/kg/saat, >9 yaş 90cc/m2/saat olacak şekilde.
G-CSF: 10 µgr/kg/gün SC +1. günde (Kök hücre infuzyonundan 24 saat sonra) başlanacak. 2
gün üst üste Lökosit ≥1000/mm3 olunca kesilecek.
İnfant ve çocuklarda megaterapi dozları
İnfant≤ 1 yaş
Çocuk > 1 yaş
Verilecek gün
45 mg/m2/gün
-8,-7,-6,-5 (30’ inf.)
Çocuk < 10kg
Melfalan
1.5 mg/kg/gün
2
Etoposid
7 mg/kg/gün
200 mg/m /gün
-5,-4,-3,-2 (4 saatlik inf)
Karboplatin
10 mg/kg/gün
300mg/m2/gün
-5,-4,-3,-2 (1 saatlik inf)
Kök hücre
6
6
2.5-5 x10 /kg
2.5-5 x10 /kg
CD 34 (+) hücre
CD 34 (+) hücre
0
125
131
I-MIBG Tedavisi :
131
I-MIBG tedavisi aşağıdaki koşullarda uygulanır.
Tanıda tümörü MIBG tutan hastalarda ; 6 blok indüksiyon kemoterapisi sonrası megaterapi
alan her hastaya uygulanır. MIBG tutan yada tutmayan rezidüel tümör görüntüsü olup
olmadığı göze alınmaz.
Tanıda tümörü MIBG tutmayan olgularda; MIBG tedavisi uygulanmaz.
MIBG tedavisi olanaklı olmayan merkezler, MIBG dışında tüm megaterapi koşullarını
uygular.
131
I-MIBG Tedavisi uygulama zamanı ve dozu:
•
Zamanlama : OKHN öncesi -21. Günde tek gün-tek doz
CEM yine -8. günde başlatılır
•
Doz: 12 mCi/kg IV 2 saatlik infüzyon ( total 2 Gy aktivite)
25 kg’dan büyük olan olgularda maksimum doz 300 mCi olmalı
¾ Aktif infeksiyon sırasında uygulanmamalı
¾ Uygulama öncesi : Tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyonları, tiroid
fonksiyonları kontrol edilmeli.
131
I-MIBG Tedavisine Bağlı Yan Etkiler
Akut : Kemik iliği toksitesi, ektravazasyon halinde dermal nekroz, göğüs ağrısı, ateş,
interstisyel pnömoni, mukozit
Geç etkiler : Tiroid fonksiyonlarında bozulma, sekonder kanserler

Kök hücre nakli sonrası 90. gün başlanır

Doz: 160 mg/m2/gün 2 yada 3 dozda PO 14 gün süre ile verilir. 28 günde bir (14 gün
aradan sonra tekrar) uygulanır. Yani 1 kür 13 cis RA = 14 gün ilaç ve 14 gün ara toplam
28 gündür. 3 kür (10 hafta süre) sonrası 3 ay ara verilerek tekrar 10 haftalık 2. kür
126
uygulanır. Bu şekilde 3’er aylık 3 kür (toplam 9 kür-13.5 ay sürüyor) verilir (Roaccutane
10 ve 20 mg cap).

RT gecikir ve 90. gün sonrasına kalırsa 13 cis retinoik asit tedavisine en az 1 hafta
öncesinden ara verilir ve RT sonrası tekrar başlanır.

Roaccutane kapsül formundadır ve kapsüller yağ içermektedir. Küçük çocuklarda
kapsüller açılarak ya da iğne ile delinerek süt ya da az miktarda dondurma ile verilebilir.
Işığa artmış duyarlılık nedeni hasta tedavi süresince güneş ışığından korunmalıdır.

•
•
•
•
KC toksisitesi ≤ grade 2 olmalı
•
Serum Ca: Normal olmalıdır
•
•
Doz modifikasyonu;
•
↓
Yanıt yok
↓
↓
↓
127
•
konuşulur.
ORTA RİSK İYİ HİSTOLOJİ GRUBUNDA
160 mg/m2/doz/gün
160 mg/m2/doz/gün
2hf boş
1. KÜR
0.hf
1.hf
4. KÜR
22.hf
23.hf
2.hf
3. hf
2hf boş
2. KÜR
4.hf
2hf boş
5.hf
6.hf
8.hf
2hf boş
5. KÜR
24.hf 25. hf 26.hf
7.hf
3ay boş
3. KÜR
9.hf
10.hf
6. KÜR
27.hf 28.hf 29.hf 30.hf
31.hf
32.hf
ORTA RİSK KÖTÜ HİSTOLOJİ GRUBUNDA
2hf boş 2. KÜR
1. KÜR
160 mg/m2/doz/gün
2.hf 3. hf 4.hf 5.hf 6.hf
160 mg/m2/doz/gün
160 mg/m2/doz/gün
3. KÜR
18.hf
19.hf
6. KÜR
40.hf
41.hf
2hf boş
4. KÜR
20.hf 21. hf 22.hf 23.hf
2hf boş
7. KÜR
42.hf 43. hf 44.hf 45.hf
3ay boş
2hf boş
5. KÜR
24.hf 25.hf 26.hf
2hf boş
46.hf
3ay boş
27.hf 28.hf
8. KÜR
47.hf 48.hf 49.hf 50.hf
128
YÜKSEK RİSK GRUBUNDA
2hf boş 2. KÜR
2hf boş 3. KÜR
3ay boş
1. KÜR
160 mg/m2/doz/gün
8.hf 9.hf 10.hf
160 mg/m2/doz/gün
160 mg/m2/doz/gün
4. KÜR
22.hf
23.hf
7. KÜR
44.hf
45.hf
2hf boş
5. KÜR
24.hf 25. hf 26.hf
2hf boş
6. KÜR
27.hf 28.hf 29.hf 30.hf
8. KÜR
46.hf 47. hf 48.hf
2hf boş
2hf boş
31.hf
3ay boş
32.hf
9. KÜR
49.hf 50.hf 51.hf 52.hf
53.hf
54.hf
129
XIII. İLAÇ BİLGİLERİ
KARBOPLATİN
Formül; %5 dekstroz veya %0,9 NaCl ile solusyon.
Işıktan korunmalıdır.
Stabilite/saklama; vialler 18 ay stabildir. %5 Dekstroz içinde hazırlanan infuzyon steril
koşullarda 28 gün stabil kabul edilse de sterilite nedeni ile bu protokolde önerilmemektedir.
Oda sıcaklığında 8 saat, buzdolabında 24 saat bekleyebilir.
Farmakokinetik; sadece iv infuzyon önerilir. %90’dan fazlası plazmaya bağlanır. Böbrekten
eliminasyon kreatinin klerensine bağlıdır.
Önemli uyuşmazlıklar; Alüminyum, Amphotericin B, NaHCO3,
Önemli toksisite; Geçici myelosupresyon, trombositopeni, saç dökülmesi, renal toksisite,
hipomagnezemi, elektrolit bozuklukları, odyolojik yan etki, periferal nöropati, karaciğer
fonksiyon testlerinde geçici yükselmeler, bulantı, kusma, nadiren tip 1 hipersensitivite.
Karboplatin infüzyonu öncesi hidrasyon
24 saat öncesinden başlayarak ağızdan bol sıvı alınmasına dikkat ediniz. Bu miktarın
2500ml/m2gün ‘den az olmaması tavsiye edilir. Aldığı çıkardığı sıvı miktarını izlem ediniz.
SİSPLATİN (CDDP)
Formül: Kuru toz halinde vial ya da kullanıma hazır solusyon, sadece salin solusyonu ile
sulandırınız.
Kümülatif doz
= 640 mg/m2 yi geçmemelidir.
CDDPöncesi kreatinin, magnezyum, elektrolit, inorganik fosfor ve kreatinin klerensi kontrol
edilmelidir.
Sisplatin infüzyonu öncesi hidrasyon
Anti emetik Protokolunu uygulayınız
Stabilite/Saklama; Açılmış vialleri güneş ışığından koruyun (oda sıcaklığı (+15C)-(+25C))
hazırlandıktan sonra eğer steril koşullarda oda sıcaklığında saklanıyorsa 28 gün durabilir.
Farmakokinetik; Sadece iv uygulanır. %90 proteine bağlanır. %90 tubuler sekresyon ve
filtrasyon ile temizlenir, hepatik eliminasyon %10 oranındadır.
130
Önemli
uyuşmazlıklar;
Alüminyum,
Amphotericin,
amifostin,
mesna,
NaHCO3,
metaclopromide,thiotepa
Önemli toksisiteler; Geçici myelosupresyon, trombositopeni, saç dökülmesi, renal toksisite,
hipomagnezemi, odyolojik yan etki, periferal nöropati, karaciğer fonksiyon testlerinde geçici
yükselmeler, bulantı, kusma, aritmi, saç dökülmesi, nadiren mukozit ve nadiren vinca
alkaloidleri ile kombinasyonlarında anaflaksi, gözlenir. Hipokalsemi gözlenebilir.
DİKKAT!!!
Sisplatin infuzyonunu ışıktan koruyunuz.
Sodyum bikarbonat içeren solusyonlarla kullanmayınız.
Aminoglikozid kullanımından sakının
İdrar çıkışı (genellikle dehidratasyona bağlıdır.) azaldığında önce sıvı miktarını ayarlayın)
Furosemid kullanımından sakının
Hipopotasemi ve hipomagnezemi açısından dikkatli olun
OTOKSİSİTE AÇISINDAN DİKKATLİ OLUNUZ
Brock’un tanımladığı Ototoksisite derecesi*
0.derece ototoksisite*
tüm frekanslarda <40dB
sadece 8000Hz de >=40dB
4000Hz ve üzerinde >=40dB
*Brock PR, Bellman SC, Yeomans EC, Pinkerton CR, Pritchard J. Cisplatin ototoxicity in
children: a practical grading system. Med Pediatr Oncol. 1991;19(4):295-300
131
SİKLOFOSFAMİD
Formül; Kuru toz vial ve salin solusyonlarında vialler
Stabilite/saklama ;Vialler: 5 yıl, steril koşullarda hazırlanmış solusyon oda ısısında 4 gün,
steril koşullarda hazırlanmış ise 28 gün buzdolabında saklanabilir, ancak bu tercih
edilmemelidir. Oda sıcaklığında 12 saat, +5C’de 48 saat saklanması daha uygundur.
Farmakokinetik; Oral yararlanırlık %90, plazma yarılanma süresi 4-6,5 saattir. Sitokrom
P450 ve aldehid oksidaz ile karaciğerden temizlenir.
Önemli uyuşmazlıklar; Amphotericin B, benzyl alkol
Önemli toksisite; Geçici myelosupresyon, saç kaybı, bulantı, kusma, hemorajik sistit, su
retansiyonu, yüksek dozlarda kardiyotoksisite (OKIT dozlarında)
Hemorajik sistit önlenmesi ; Hidrasyon sağlanır ve MESNA (sodium-2-mercaptoethane),
siklofosfamidin %60 – 100 dozunda uygulanır.
DAKARBAZİN (DTIC)
Formül;Steril suda çözülen kuru toz vialler
Stabilite/saklama ; Işıktan koruyun,
saklama koşullarında ısı +25 C’yi geçmemeli.
Hazırlanan solusyon oda sıcaklığında ışıktan korunarak 8 saat dayanır. Serum fizyolojik veya
%5 dekstroz içinde infuze edilir.
Farmakokinetik; Proteine %5’i bağlanan bu ilacın plazma yarılanma zamanı 0,5-3,5 saattir.
Hidroksilasyon/demetilasyon ile karaciğerden elimine olur, ayrıca renal eliminasyon oranı
%20-50’dir.
Önemli Uyuşmazlıklar: Heparin, Hidrokortizon, L- Sistein, NHCO3, piperasilin,/tazobactam
Önemli Toksisite: Myelosupresyon, saç kaybı, bulantı, kusma, karaciğer fonksiyon testi
yükselmesi (nadir), renal fonksiyon bozulması (nadir), allerji (nadir), konvulziyon (nadir),
ateş, doku nekrozu
DİKKAT: Işıktan korunmalıdır.
DOKSORUBİSİN
Formül; Salin solüsyonunda çözülmeye hazır kuru toz.
Kümülatif doz; 450 mg/m2 yi geçmemelidir.
Stabilite/saklama; Vialler 4 yıl, hazırlanmış solusyon güneş ışığından korunarak oda ısısnda
24 saat, +4 C’de 48 saat saklanır.
132
Farmakokinetik: Sadece IV uygulanır, proteine bağlanma oranı %75, plasma yarılanma
zamanı bifazik olarak 3saat ve 30-50 saattir. Doksorubisinol ve 7-deoxglilona ’a değişerek
glukuronik asite bağlanır ve safra ile atılır.
Önemli Uyuşmazlıklar: Allopurinol, aluminyum, sefalotin, deksametazon, gansiklovir,
diazem, fluorourasil, furosemid, heparin, hidrokortizon, metotreksat, NaHCO3, piperasilin,
teofilin, vinkristin.
Önemli Toksisite; Myelosupresyon, saç kaybı, kardiyotoksisite (akut aritmiler, geç
kardiyomyopati) bulantı, kusma, mukozit, karaciğer fonksiyon testlerinde geçici artış, allerjik
reaksiyonlar (nadir)
DİKKAT:
Işıktan korunmalıdır.;
Uygulama öncesinde EKG çekilmelidir
En az iki kür aralarla hasta EKO ile değerlendirilmelidir.
İnfüzyon sırasında herhangi bir aritmi veya göğüs ağrısı gelişmesi halinde infüzyon
sonlandırılmalı, hasta EKG ve EKO ile değerlendirilmelidir.
Kemoterapi kürleri tamamlandıktan sonra da uzun dönem izlemde EKG ve EKO kontrolü
önemlidir.
ETOPOSİD
Formül; Steril su, %5 dekstroz ya da salin solusyonunda çözülmeye hazır kuru toz vial.
Kümülatif doz: 4 g/m2
Stabilite/Saklama: Vialler güneşten korunarak 3 yıl buzdolabında saklanır, hazırlanmış
solusyon oda ısısı ve buzdolabında 28 gün stabil kalır.
Farmakokinetik: Oral yararlanım oranı %29-100’dür. IV
enjeksiyon sonrası yarılanma
ömrü 4.4-6.4 saattir. Kan beyin bariyerine geçiş zayıftır. Verilen dozu n %30-40’ı değişime
uğramadan renal yolla atılır.%20’si glukuronid halinde ekskresyona uğrar.
Önemli
uyuşmazlıklar:
Amphotericin
B,
sefepim,
klorpromazin,
imipenem,
methylprednisolon, mitomycin,
Önemli toksisiteler: Myelosupresyon, saç kaybı, ateş, hipotansiyon, anaflaktik reaksiyon,
bulantı, kusma, diyare, mukozit, hepatosellüler enzim yüksekliği, ikincil malignansi
DİKKAT: Anaflaktik reaksiyonların erken tanımlanmasında kardiyovasküler izlem (EKG,
tansiyon izlemi) önerilir. Işıktan korunmalıdır.
133
İFOSFAMİD
Formül: Steril suda çözünmeye hazır toz içeren vial
Kümülatif doz : 70-80 g/ m2
Saklama: Vialler 5 yıl, hazırlanmış solusyon 24 saat (+2-- +8C) saklanır.
Farmakokinetik: Sadece iv uygulanır. Plasma yarılanma ömrü 4-7 saattir. Ifosfamid ve 4hidroksi metaboliti şeklinde böbrekten atılır.
Önemli uyuşmazlık: Yok
Önemli toksisite : Myelosupresyon, saç kaybı, bulantı, kusma, hemorajik sistit, renal
etkilenme, ansefalopati (%10- 20 civarında ; ajitasyon, gece kabusları, bilinç kaybı,
konvulziyon) geçici karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme (nadir)
İfosfamid infüzyonu öncesi hidrasyon
Hemorajik sistitin önlenmesi, Hidrasyon, beraberinde sodium-2 mercaptoethane (MESNA)
ifosfamid dozunun %60- %100 dozunda kullanılır.
Ansefalopati tedavisi: İfosfamidin infuzyonu durdurulur, methylene-blue % dekstroz içinde
çözdürülür ve 1-2 mg7kg/g (max.50 mg) 30 dakikada günlük 6 keze dek verilir. Methylene
blue, glukoz-6 fosfat- dehidrogenaz enzim eksikliğinde kullanılmaz, ayrıca ilaca bilinen
hipersensitivitesi olan, ciddi renal bozukluğu olanlarda da kontrendikedir.
MESNA
Formül: Solusyon 100 mg/10 ml
Doz/uygulanım
Stabilite/saklama: Vialler oda ısısında 3 yıl, +8 C’de 8 gün.
Farmakokinetik: Oral bioavaibilite %40-50’dir. Mesna-disülfide döner. Yarılanma ömrü 1
saat, iv uygulama sonrası 1 saatte, oral alım sonrası 3 ssat içinde idrarda en yüksek
konsantrasyona erişir, yaklaşık 8 saatte tam olarak böbrekten atılır.
Önemli uyuşmazlıklar: Karboplatin, sisplatin ve nitrojen mustard
Önemli toksisite: Bilinen yok.
134
MELFALAN
Formül: Kuru toz vial ve özel sulandırıcılar (sodium citrate, propylene glycol, ethanol ve
steril su)
Vialleri saklama: Işıktan koruyarak, +30 C altında saklayınız ancak buzdolabında
saklamayın (presipite olabilir) Normal salin ile dilue edilen solusyon oda sıcaklığında 3 saat
stabil kalır; buzdolabında ise 24 saat stabil kalır.
Farmakokinetik: Oral yaralanım düşük (%25-50) , plasma yarılanma süresi 86.5+/- 48.8
dakikadır. Spontan hidroliz ile ya da ilaç değişmeden (%15) böbrekten atılır.
Önemli uyuşmazlıklar: Amphotericin B, dekstroz
Önemli toksisite: Myelosupresyon, saç kaybı, kusma, kusma, bulantı, mukozit, diyare,
karaciğer fonksiyon testlerinde geçici yükselme, alerji (nadir) , venookluziv hastalık (nadir).
VİNKRİSTİN
Formül: Kullanıma hazır vialler
Saklama/stabilite: 2 yıl boyunca (+2) – (+8C) de ışıktan korunarak saklanır, oda ısısnda 28
gün stabildir.
Farmakokinetik: Sadece iv uygulanır. Terminal plasma yarılanma süreci 85 saattir. %44’ü
proteine bağlanır. %80’i safra kanallarından ,%20’si renal yolla atılır.
Önemli uyuşmazlıklar : Ph: 3,5-5 değerleri dışında olan tüm solusyonlar.
Önemli toksisite: Sadece iv injeksiyon yapınız!!!
Periferal nöropati, santral sinir sistemi toksisitesi (nadir), konstipasyon, veno okluziv hastalık
(nadir), poliüri, dizüri, uygunsuz ADH sekresyonu, myelosupresyon, saç kaybı, para venöz
injeksiyonlarda nekroz.
DİĞER İLAÇLAR
13-CİS RETİNOİK ASİT = İsotretionin
Formül: 10 mg, 20 mg’lık yumuşak kapsüller
Doz/uygulama: 160 mg/m2/g bölünmüş 2 doz (veya 3 doz) şeklinde 14 gün kullanılır. 14 gün
ara verilir.
Stabilite/saklama: 3 yıl stabil, 25C üzerinde saklamayın.
Farmakokinetik: Oral bio yaralanım %60’dır. %99’u proteinlere bağlanır. Yarılanma ömrü
19 saat, idrar ve gaita ile isotretionin veya metabolitleri şeklinde atılır. Enterohepatik dolanım
yoluyla reabsorbe edilebilir.
135
Önemli uyuşmazlık: yok.
Önemli toksisite: Sıklıkla; Keilitis, konjunktivit, mukozalarda kuruma, kaşıntı, saç kaybı,
trigliserid yükselmesi, SGOT – SGPOT geçici yükselme.
Orta derecede: Hiperkalsemi, kemik ağrısı, kemiklerde dekalsifikasyon,
kemik iliği baskılanması,
Nadir: Gece körlüğü, baş ağrısı, depresyon, karın ağrısı, diyare, baş
dönmesi, kulak çınlaması, kemik iliği nekrozu, pulmoner vaskulit, vaskulit.
UYARI: Hastaya tedavi sürecinde güneş ışığına çok fazla maruz kalmaması gerektiğini
söyleyiniz.
G-CSF
Formül:
Filgrastim (Neupogen): (300 mcg/0.5 ml, veya 480 mcg/0.5 ml)
Lenogastrim (Granocyte): (1054 mcg/1 ml, 263 mcg/1ml)
Doz/uygulama:
•
A8, A9, A11 kürleri sonrası Filgrastim (Neupogen) 5 mcg/kg/gün veya Lenogastrim
(Granocyte) 150 mcg/m2/gün subkutan, tedavi bitiminden 2 gün sonra başlanır.
Lökositler 10,000 /mm3 ve üzerine çıkıncaya dek veya granülosit > 5000 /mm3
oluncaya dek devam edilir.
•
OKIT’e hazırlıkta kök hücre aferezinden önce; 10 mcg/kg/g iki bölünmüş doz şeklinde
subkutan veya 4 saatlik infuzyon uygulanır.
•
OKIT sonrası 10 mcg/kg/g subkutan veya 4 saatlik infuzyon uygulanır.
Stabilite, saklama:
Neupogen, vial 2-8 C’de 2 yıl, dilüe edilmiş solusyon 2-8 C’de 24 saat saklanır.
Granocyte: Oda ısında 2 yıl, hazırlanmış solusyon buzdolabında 24 saat saklanır.
Farmakokinetik: Subkutan / iv uygulanım sonrası serum yarılanma ömrü 3- 3,5 saattir.
Önemli uyuşmazlık: Filgrastim; salin solusyonu,
Önemli toksisite: Baş ağrısı, sırt ağrısı, kemik ağrısı, karın ağrısı, injeksiyon bölgesinde lokal
reaksiyon, karaciğer fonksiyon testlarinde yükselme, ateş,
Çok nadiren: dalak ruptürü, pulmoner infiltrasyon, solunum yetmezliği, vaskülit, Lyell
sendromu (toksik epidermal nekroliz).
136
DESTEK TEDAVİ
İlk kür sırasında, hidrasyon, ürik asit monitorizasyonu ve böbrek fonksiyon testlerine dikkat
ediniz. Tümör lizis sendromu lenfoma ve lösemide daha sıklıkla görülse de nöroblastomda da
nadiren görülebilir.
G-CSF: Her iki kür sonrası uygulanmalıdır.
Anti emetik ilaçlar özellikle A8, A9, A11 kürleri öncesi mutlaka uygulanmalıdır. Her merkez
kendi protokolunu uygulayabilir.
Gereğinde bütün analjezik ilaçlar kullanılabilir. OKHN sırasında, fungal infeksiyonlara karşı
proflaksi, pnömosistis carini infeksiyonuna karşı proflaksi mutlaka önerilir.
Nötropenik ateş tedavisi, her merkezin protokollerine göre yapılmalıdır.
Kan ürünleri lökositten fakir ve irradiye edilmiş olmalıdır.
137
XIV. ÖZEL DURUMLAR
Opsomyoklonus (Kinsbourne Sendromu)
Kinsbourne sendromu; Sıçrayıcı göz hareketleri(dans eden gözler, uyku sırasında da devam
edebilir.), ve/ veya myoklonus, bacak ataksisi (dans eden ayak), gövde ataksisi ile tanımlanır.
Patogenezi belli değildir.
Tümör dokusunda, opsomyoklonus sendromu olmayanlara göre daha fazla olan lenfosit
infiltrasyonu, anti nöral antikorların varlığı, ‘immun komoleks’ mekanizmasını tartışmaya
getirmektedir. Glukokortikoid, yüksek doz immunglobulin, sitotoksik ilaçlar kullanılır. Kısa
vadede %60-80 oranında semptomlara yanıt olsa da, nöral gelişim süreci sıkıntılıdır.Nörolojik
morbidite kalabilir. Hastaların çoğunda motor, konuşma ve davranış anormallikleri kalabilir.
Ancak NB prognozu açısından bu olgular iyi gidişlidir.
Opsomyoklonuslu hastaların varlığında mutlaka koordinatörlüğe ulaşınız.
Opsomyoklonus varlığında
Birinci basamak tedavi
1.hafta tedavisi: Deksametazon 20 mg/m2/doz/gün, 1 saatlik IV infüzyon, 3 gün verilecek.
(Beraberinde omeprazol)
2.hafta tedavisi: Deksametazon 20 mg/m2/doz/gün, 1 saatlik IV infüzyon, 3 gün verilecek.
(Beraberinde omeprazol)
(klinik bulgular çok şiddetliyse 1 gr/kg/doz/gün, 1 defa, intravenöz immünglobulin tedaviye
eklenebilir)
Klinik bulgulara göre Deksametazon tedavisi (20 mg/m2/doz/gün, 1 saatlik IV infüzyon, 3
gün, beraberinde omeprazol) üç hafta aralarla 4 kür daha verilir.
•
Klinik
bulgularda
düzelme
olduğu
takdirde
Deksametazon
tedavisi
(20
2
mg/m /doz/gün, 1 saatlik IV infüzyon, 3 gün) dört hafta aralarla 6 kür daha verilir.
•
Klinik bulgularda düzelme olmadığı takdirde ikinci basamak tedaviye geçilir.
138
Opsomyoklonuslu hastalarda İkinci basamak tedavi
Deksametazon tedavisine siklofosfamid eklenir. Uygulama şeması aşağıdadır.
Bu şema dört hafta aralarla toplam 6 kür uygulanır.
1. gün 2. gün 3 days İlaç uygulaması
█
█
█
Deksameazon
20 mg/m2/doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon,
1 – 3. günler,
●
●
●
Omeprazole
Cyclophosphamide 25 mg/kg/doz/gün, 1 saatlik İV infüzyon,
1. gün
█
Mesna %60 dozda
0., 4. ve 8. saatlerde İV
(+)
(+)
Opsomyoklonuslu hastalarda Üçüncü basamak tedavi
İkinci basamak tedaviye yanıt alınamazsa Rituximab haftada bir gün, ardışık toplam dört hafta
verilebilir. Bu ilacın uygulaması premedikasyon gerektirmektedir (asetaminofen +
difenhidramin+deksametazon).
Rituximab 375mg/m2/doz/gün, 4 – 5 saatlik İV infüzyon (NOT: infüzyona başlandığında
alerjik reaksiyon riski nedeniyle düşük hızda infüze edilip hız giderek arttırılır); haftada bir
gün, ardışık toplam dört hafta.
Transvers Miyelopati
Servikal, intra torasik, intra abdominal nöroblastom kitlesinin büyüyüp köken alan nöral
foraminalardan spinal kanala girmesi ile tanımlanır. Olguların %50’si nörolojik semptom
verebilir. SIOPEN verilerinde motor zayıflık (>%95), radiküler ve sırt ağrısı (%54) sfinkter
bozuklukları (%34), sensoriyel bozukluk (%12 )bildirilmektedir..Ağır klinik bulguları olan
olguların %40-50’sinde uzun vadede nörolojik sekeller kalabilir. Bir haftayı geçen klinik
bulgular kalıcı nörolojik disfonksiyona neden olabilir. Tümörün intraspinal yayılımının ve
bası derecesinin klinik dışında, MRG ile değerlendirilmesi gerekir. Kemoterapi, radyoterapi,
laminektomi kliniğe göre uygulanır. Uzun vadede geç etkiler açısından kemoterapi daha iyi
seçenektir. Transvers myelopatili tüm hastalara acil kemoterapi başlanır. Eğer lokalize
tümörde intra spinal tutulum varsa tümörün intraspinal bölümü, mümkünse (risk yoksa)
çıkarılır ve doku moleküler risk faktörlerini taşımıyorsa geride kalan ekstraspinal tümör
dokusu izleme alınır.
139
.
XV. KAYNAKLAR
1. Abruzzese, J L, T Madden, S M Sugarman, et al. Phase 1 clinical and plasma and
cellular pharmacological study of topotecan without and with granulocyte colonystimulating factor. Clin Cancer Res 1996; 2: 1489-97
2. Abemayor, E, B Chang, N Sidell. Effects of retinoic acid on the in vivo growth of
human neuroblastoma cells. Cancer Lett 1990; 55: 1-5
3. Acharya, S, K Sarafoglou, M LaQuaglia, et al. Thyroid neoplasms after therapeutic
radiation for malignancies during childhood or adolescense . Cancer 2003; 97; 2397403
4. Ambros, P F, I M Ambros. Pathology and biology guidelines for resectable and
unresectable neuroblastic tumors and bone marrow examination guidelines. Med
Pediatr Oncol 2001; 37: 492-504
5. Baker, S D, R L Heideman, W R Crom et al. Cerebrospinal fluid pharmacokinetics
and penetration of continuos infusion topotecan in children with central nervous
system tumors. Cancer Chemother Pharmacol 1996; 37: 195-202
6. Berthold, F, S Burdach, R Erttmann, et al. (1990). Multizentrische Therapiestudie zur
Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Neuroblastom (Neuroblastomstudie
NB90). Köln.
7. Berthold, F, B Hero. Neuroblastoma: current drug therapy recommendations as part of
the total treatment approach. Drugs 2000; 59 1261-77
8. Berthold, F, B Hero, A Jobke. Sind Spontanremissionen beim Neuroblastom
verspätete embryofetale Involutionen? In: R Schwarz. Spontanremissionen in der
Onkologie. Theorotische Modelle und klinische Befunde. Stuttgart, New York,
Schattauer. 1998.
9. Berthold, F, B Hero, B Kremens , et al. Long term results and risk profiles of patients
in five consecutive trials (1979-1997) with stage 4 neuroblastoma over 1 year of age.
Cancer Lett 2003; 197: 11-7
10. Berthold, F, B Kremens , T Simon, et al. Stem cell transplantation vs. maintenance
chemotherapy in neuroblastoma: a randomized trial of the GPOH group (abstract).
Med Pediatr Oncol 2003; 41: 286
11. Berthold, F, K Sahin, B Hero, et al. The current contribution of molecular factors to
risk estimation in neuroblastoma patients. Eur J Cancer 1997; 33: 2092-7
140
12. Blaney, S M, D E Cole, F M Balis, et al. Plasma and cerebrospinal fluid
pharmacokinetic study of topotecan in nonhuman primates. Cancer Res 1993; 53: 7257
13. Blaney, S M, D E Cole, K Godwin, et al. Intrathecal administration of topotecan in
nonhuman primates. Cancer Chemother Pharmacol 1995: 36; 121-4
14. Blaney, S M, M N Needle, A Gillespie, et al. Phase II trial of topotecan administered
as 72-hour continuous infusion in children with refractory solid tumors: a
collobarative Pediatric Branch, National Cancer Institute, and Children’s Cancer
Group Study. Clin Cancer Res 1998; 4: 357-60
15. Blaney, S M, P C Philips, R J Packer, et al. Phase II evaluation of topotecan for
pediatric central nervous system tumors. Cancer 1996; 78: 527-31
16. Bolster, A A, T E Hilditch, T E Wheldon, et al. Dosimetric considerations in 131IMIBG therapy for neuroblastoma in children. Br J Radiol 1995; 68: 481-90
17. Bonner, J A, T F Kozelsky. The significance of the sequence of administration of
topotecan and etoposide. Cancer Chemother Pharmacol 1996; 39: 109-12
18. Boucaud, M, F Pinguet, S Poujol, et al. Salivary and plasma pharmacokinetics of
topotecan in patients with metastatic epithelial ovarian cancer. Eur J Cancer 2001; 37:
2357-64
19. Brodeur, G M, J Pritchard, F Berthold, et al. Revisions of the international criteria for
neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 1993; 11:
1466-77
20. Campbell, D M, A Atkinson, D Gillis, et al. Cyclophoshamide and water retention:
mechanism revisited. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 673-75
21. Carlsen, N L. Neuroblastoma: epidemiology and pattern of regression. Problems in
interpreting results of mass screening. Am J Pediatr Hematol Oncol 1992; 14: 103-10
22. Caron, H, P van Sluis, M van Hoeve, et al. Allelic loss of chromosome 1p36 in
neuroblastoma is of preferential maternal origin and correlates with N-myc
amplification. Nat Genet 1993; 4: 187-90
23. Castel, V, A Canete, S Navarro, et al. Outcome of high- risk neuroblastoma using a
dose intensity approach: improvement in initial but not in long- term results. Med
Pediatr Oncol 2001; 37: 537-42
24. Centers for Disease Control. Revised guidelines for prophylaxis against Pneumocystis
carini pneumonia for children infected with or perinatally exposed to human
immunodeficiency virus. MMWR 1995; 44: 4-11
141
25. Cheung, N K, B H Kushner, M P LaQuaglia, et al. Survival from non-stage 4
neuroblastoma without cytotoxic therapy: an analysis of clinical and biological
markers. Eur J Cancer 1997; 33: 2117-20
26. Cooper, R, Y Khakoo, K K Matthay, et al. Opsoclonus- myoclonus- ataxia syndrome
in neuroblastoma: histopathologic features- a report from the Children’s Cancer
Group. Med Pediatr Oncol 2001; 36: 623-9
27. Coze, C, O Hartmann, J Michon, et al. NB87 induction protocol for stage 4
neuroblastoma in children over 1 year of age: a report from the French Society of
Pediatric Oncology. J Clin Oncol 1997; 15: 3433-40
28. Crump, M, J Lipton, D Hedley, et al. Phase I trial of sequential topotecan followed by
etoposide in adults with miyeloid leukemia: a National Cancer Institute of Canada
Clinical Trials Group Study. Leukemia 1999; 13: 343-7
29. Dahllof, G, P Borgstorm, G Lundell, et al. Severe oral mucositis after therapeutic
administration of [131I]MIBG in a child with neuroblastoma. Oral Surg Oral Med
Oral Pathol Oral Radiol Endod 2001; 92; 420-3
30. De Bernardi, B, B Nicolas, L Boni, et al. Disseminated neuroblastoma in children
older than one year at diagnosis: comparable results with three consecutive high-dose
protocols adopted by the Italian Co-Operative Group for Neuroblastoma. J Clin Oncol
2003; 21: 1592-601
31. De Bernardi, B, C Pianca, P Pistamiglio, et al. Neuroblastoma with symptomatic
spinal cord compression at diagnosis: treatment and results with 76 cases. J Clin
Oncol 2001; 19: 183-90
32. D’Incalci, M. Vinca alkaloids, taxanes, and podophyllotoxins. In: J-C Horiot. Oxford
textbook of oncology. Oxford, Oxford university press. 2002; 1: 439-54
33. Donovan, J, J Temel, A Zuckerman, et al. CD34 selection as a stem cell purging
strategy for neuroblastoma: preclinical and clinical studies. Med Pediatr Oncol 2000;
35: 677-82
34. Dowlati, A, N Levitan, N H Gordon, et al. Phase II and
pharmacokinetic/pharmacodynamic trial of sequential topoisemarase I and II
inhibition with topotecan and etoposide in advanced non-small-cell lung cancer.
Cancer Chemother Pharmacol 2001; 47: 141-8
35. EANM. Guidelines for 131-I-metaiodobenzylguanidine therapy. Eur J Nucl Med
2003; 30: BP23-BP26
142
36. Eggert, A, N Ikegaki, X Liu, et al. Prognostic and biological role of neurotorphinreceptor TrkA and TrkB in neuroblastoma. Klin Padiatr 2000; 212: 200-5
37. Eguchi, H, Y Takaue, Y Kawano, et al. Peripheral blood stem cell autografts for the
treatment of children over 1 year old with stage IV neuroblastoma: a long term follow
up. Bone Marrow Transplant 1998; 21: 1011-4
38. EMRGch, L. Required duration and power determinations for historically controlled
studies of survival times. Statistics in Medicine 1989; 8: 153-60
39. Faulkner, L B, A Garavanta, A Paoli, et al. In vivo cytoreduction studies and cell
sorting-enhanced tumor-cell detection in high-risk neuroblastoma patients:
implications for leukapharesis strategies. J Clin Oncol 2000; 18; 3829-36
40. Finklestein, J Z, M D Kralio, C Lenarsky, et al. 13-cis-retinoic acid (NSC 122758) in
the treatment of children with metastatic neuroblastoma unresponsive to conventional
chemotherapy: report from the Childrens Cancer Study Group. Med Pediatr Oncol
1992; 20: 307-11
41. Fong, C T, P S White, K Peterson, et al. Loss of heterozigosity for chromosomes 1 or
14 defines subsets of advanced neuroblastoms. Cancer Res 1992; 52; 1780-5
42. Frangoul, H, M M Ames, R B Mosher, et al. Phase I study of topotecan administered
as a 21-day continuos infusion in children with recurrent solid tumors: a report from
the Children’s Cancer Group. Clin Cancer Res 1999; 5: 3956-62
43. Frappaz, D, D Perol, J Michon, et al. The LMCE5 unselected cohort of 25 children
consecutively diagnosed with untreated stage 4 neuroblastoma over 1 year at
diagnosis. Br J Cancer 2002; 87: 1197-203
44. Furlanut, M, L Franceschi. Pharmacology of ifosfamide. Oncology 2003; 65: 2-6
45. Gallo, J M, P B Laub, E K Rowinsky, et al. Population of pharmacokinetic model for
topotecan derived from Phase I clinical trials . J Clin Oncol 2000; 18: 2459-67
46. Garaventa, A, O Bellagamba, M S Lo Piccolo, et al. 131I, metaiodobenzylguanidine
(131I-MIBG) therapy for residual neuroblastoma: a mono-institutional experience
with 43 patients. Br J Cancer 1999; 81: 1378-84
47. Garaventa, A, C Gambini, G Villavecchia, et al. Second malignancies in children with
neuroblastoma after combined treatment with 131I-metaiodobenzylguanidine. Cancer
2003; 97: 1332-8
48. Gerrits, C J, H Burris, J H Schellens, et al. Oral topotecan given once or twice daily
for ten days: a phase I pharmacology study in adult patients with solid tumors. Clin
Cancer Res 1998; 4: 1153-8
143
49. 49 Godard, T, E Deslandes, F Sichel, et al. Detection of topoisomerase inhibitorinduced DNA strand breaks and apoptosis by the alkaline comet assay. Mutat Res
2002; 520: 47-56
50. Gordon, I, A M Peters, A Gutman, et al. Skeletal assessment in neuroblastoma-the
pitfalls of iodine-123-MIBG scans. J Nucl Med 1990; 31: 129-34
51. Gross, N, C Beretta, G Peruisseau, et al. CD44H expression by human neuroblastoma
cells: relation to MYCN amplification and lineage differentiation. Cancer Res 1994;
54: 4238-42
52. Guglielmi, M, B De Bernardi, A Rizzo, et al. Resection of primary tumor at diagnosis
in stage IV-S neuroblastoma: does it affect the clinical course? J Clin Oncol 1996; 14:
1537-44
53. Guo, C, P S White, M J Weiss, et al. Allelic deletion at 11q23 is common in MYCN
single copy neuroblastomas. Oncogene 1999; 18: 4948-57
54. Gupta, E, D Toppmeyer, R Zamek, et al. Clinical evaluation of sequential
topoisomerase targeting in the treatment of advanced malignancy. Cancer Ther 1998;
1: 292
55. Haas-Kogan, D A, B M Fisch, W M Wara, et al. Intraoperative radiation therapy for
high-risk pediatric neuroblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: 985-92
56. Haas-Kogan, D A, P S Swift, M Selch, et al. Impact of radiotherapy for high-risk
neuroblastoma: a Children’s Cancer Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;
56: 28-39
57. Hammond, L A, J R Eckardt, R Ganapathi, et al. A phase I and translational study of
sequential administration of the topoisomerase I and II inhibitors topotecan and
etoposide. Clin Cancer Res 1998; 4: 1459-67
58. Handgretinger, R, J Greil, U Schurmann, et al. Positive selection and transplantation
of peripheral CD34+ progenitor cells: feasibility and purging efficacy in pediatric
patients with neuroblastoma. J Hematother 1997; 6: 235-42
59. Handgretinger, R, P Lang, M Schumm, et al. Isolation and transplantation of
autologous peripheral CD34+ progenitor cells highly purified by magnetic-activated
cell sorting. Bone Marrow Transplant 1998; 21: 987-93
60. Handgretinger, R, W Leung, K Ihm, et al. Tumour cell contamination of autologous
stem cells grafts in high-risk neuroblastoma: the good news? Br J Cancer 2003; 88:
1874-7
144
61. Harms, D, H Wilke. [Grading procedures for neuroblastoma (author’s transl)]. Klin
Padiatr 1979; 191: 228-33
62. Hartley, J A. Alkylating agents. In: J-C Horiot. Oxford textbook of oncology. Oxford,
Oxford university press. 2002; 1; 439-454.
63. Hartmann, O, D Valteau-Couanet, E Benhamou, et al. Stage IV neuroblastoma in
patients over 1 year of age at diagnosis: consolidation of poor responders with
combined busulfan, cyclophosphamide and melphalan followed by in vitro
mafosfamide-purged autologous bone marrow transplantation. Eur J Cancer 1997; 33:
2126-9
64. Hartmann, O, D Valteau-Couanet, G Vassal, et al. Prognostic factors in metastatic
neuroblastoma in patients over 1 year of age treated with high-dose chemotherapy and
stem cell transplantation: a multivariate analysis in 218 patients treated in a single
institution. Bone Marrow Transplant 1999; 23: 789-95
65. Hendricks, C B, E K Rowinsky, L B Grochow, et al. Effect of P-glycoprotein
expression on the accumulation and cytotoxicity of topotecan (SK&F 104864), a new
camptothecin analogue. Cancer Res 1992; 52: 2268-78
66. Hensley, M L, L M Schuchter, C Lindley, et al. American Society of Clinical
Oncology clinical practice guidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy
protectants. J Clin Oncol 1999; 17: 3333-55
67. Herben, V M, E Schoemaker, H Rosing, et al. Urınary and fecal excretion of topotecan
in patients with malignant solid tumours. Cancer Chemother Pharmacol 2002; 50: 5964
68. Herben, V M, W W ten Bokkel Huinink, A C Dubbelman, et al. Phase I and
pharmacological study of sequential intravenous topotecan and oral etoposide. Br J
Cancer 1997; 76: 1500-8
69. Herben, V M, W W ten Bokkel Huinink, M E Schot, et al. Continuous infusion of
low-dose topotecan: pharmacokinetics and pharmacodynamics during a phase II study
in patients with small cell lung cancer. Anticancer Drugs 1998; 9: 411-8
70. Hero, B. Neuroblastomstudie NB97: Vorläufige Ergebnisse. Monatsschr Kinderheilkd
2003; 151: 1102
71. Hero, B, K Ernestus, R Spitz, et al. Molekular risk factors in neuroblastoma: what is
really necessary to determine prognosis? Monatsschr Kinderheilkd 2002; 150: 1284
145
72. Hero, B, D H Hunneman, M Gahr, et al. Evaluation of catecholamine metabolites,
mIBG scan, and bone marrow cytology as response markers in stage 4 neuroblastoma.
Med Ped Oncol 2001; 36: 220-223
73. Hero, B, B Kremens, T Klingebiel, et al. Does megatherapy contribute to survival in
metastatic neuroblastoma? A retrospective analysis. German Cooperative
Neuroblastoma Study Group. Klin Padiatr 1997; 209: 196-200
74. Herrington, J D, J A Figueroa, M N Kirstein, et al. Effect of hemodialysis on
topotecan disposition in a patient with severe renal dysfunction. Cancer Chemother
Pharmacol 2001; 47: 89-93
75. Hiyama, E, K Hiyama, K Ohtsu, et al. Telomerase activity in neuroblastoma: is it a
prognostic indicator of clinical behaviour? Eur J Cancer 1997; 33: 1932-6
76. Hochster, H, L Liebes, J Speyer, et al. Effect of prolonged topotecan infusion on
topoisomerase I levels: a phase I and pharmacodynamic study. Clin Cancer Res 1997;
3: 1245-52
77. Houghton, P J, P J Cheshire, L Myers, et al. Evaluation of 9-dimethylaminomethyl10- hydroxycamptothecin against xenografts derived from adult and childhood solid
tumors. Cancer Chemother Pharmacol 1992; 31: 229-39
78. Huisman, C, P E Postmus, G Giaccone, et al. A phase I study of sequential
intravenous topotecan and etoposide in lung cancer patients. Ann Oncol 2001; 12:
1567-73
79. Imaizumi, M, A Watanabe, A Kikuta, et al. Improved survival of children with
advanced neuroblastoma treated by intensified therapy including myeloablative
chemotherapy with stem cell transplantation: a retrospective analysis from the Tohoku
Neuroblastoma Study Group. Tohoku J Exp Med 2001; 195: 73-83
80. Jennison, C, B Turnbull. Group sequential methods with applications to clinical trials.
London, Chapman & Hall. 2000; chapter 5.2
81. Jensen, P B, B Holm, M Sorensen, et al. In vitro cross-resistance and collateral
sensitivity in seven resistant small-cell lung cancer cell lines: preclinical identification
of suitable drug partners to taxotere, taxol, topotecan and gemcitabin. Br J Cancer
1997; 75: 869-77
82. Judson, I, L R Kelland. Cisplatin and analogues. In: R L Souhami, I F Tannock, P
Hohenberger, J-C Horiot. Oxford textbook of oncology. Oxford, Oxford university
press. 2002; 1; 655-662.
146
83. Kadota, R P, C F Stewart, M Horn, et al. Topotecan for the treatment of recurrent or
progressive central nervous system tumors- a pediatric oncology group phase II study.
J Neurooncol 1999; 43: 43-7
84. Kancherla, R R, J S Nair, T Ahmed, et al. Evaluation of topotecan and etoposide for
non-Hodgkin lymphoma: correlation of topoisomerase-DNA complex formation with
clinical response. Cancer 2001; 91: 463-71
85. Kaneko, M, Y Tsuchida, H Mugishima, et al. Intensified chemotherapy increases the
survival rates in patients with stage 4 neuroblastoma with MYCN amplification. J
Pediatr Hematol Oncol 2002; 24: 613-21
86. Katzenstein, H M, P M Kent, W B London, et al. Treatment and outcome of 83
children with intraspinal neuroblastoma: the Pediatric Oncology Group experience. J
Clin Oncol 2001; 19: 1047-55
87. Khan, A A, J G Villablanca, C P Reynolds, et al. Pharmacokinetic studies of 13-cisretinoic acid in pediatric patients with neuroblastoma following bone marrow
transplantation. Cancer Chemother Pharmacol 1996; 39: 34-41
88. Kim, R, N Hirabayashi, M Nishiyama, et al. Experimental studies on biochemical
modulation targeting topoisomerase I and II in human tumor xenografts in nude mice.
Int J Cancer 1992; 50: 760-6
89. Klingebiel, T, P Bader, R Bares, et al. Treatment of neuroblastoma stage 4 with 131Imeta-iodo-benzylguanidine, high-dose chemotherapy and immunotherapy. A pilot
study. Eur J Cancer 1998; 34: 1398-402
90. Klingebiel, T, F Berthold, J Treuner, et al. Metaiodobenzylguanidine (mIBG) in
treatment of 47 patients with neuroblastoma: results of the German Neuroblastoma
Trial. Med Pediatr Oncol 1991; 19: 84-8
91. Klingebiel, T, J Treuner, G Ehninger, et al. [131I]- metaiodobenzylguanidine in the
treatment of metastatic neuroblastoma. Clinical, pharmacological and dosimetric
aspects. Cancer Chemother Pharmacol 1989; 25: 143-8
92. Kohler, J A, J Imeson, C Ellershaw, et al. A randomized trial of 13-Cis retinoic acid in
children with advanced neuroblastoma after high-dose therapy. Br J Cancer 2000; 83:
1124-7
93. Kramer, K, N K Cheung, W L Gerald, et al. Correlation of MYCN amplification, TrkA and CD44 expression with clinical stage in 250 patients with neuroblastoma. Eur J
Cancer 1997; 33: 2098-100
147
94. Kramer, K, B H Kushner, N K Cheung. Oral topotecan for refractory and relapsed
neuroblastoma: a retrospective analysis. J Pediatr Hematol Oncol 2003; 25: 601-5
95. Krams, M, B Hero, F Berthold, et al. Full-length telomerase reverse transcriptase
messenger RNA is an independent prognostic factor in neuroblastoma. Am J Pathol
2003; 162: 1019-26
96. Küfer, A, C Aeschlimann, B Wermuth, et al. Prophylaxis and reversal of ifosfamide
encephalopathy with methylene-blue. Lancet 1994; 343: 763-764
97. Kushner, B H, N K Cheung, M P LaQuaglia, et al. Survival from locally invasive or
widespread neuroblastoma without cytotoxic therapy. J Clin Oncol 1996; 14: 373-81
98. Kushner, B H, M P LaQuaglia, M A Bonilla, et al. Highly effective induction therapy
for stage 4 neuroblastoma in children over 1 year of age. J Clin Oncol 1994; 12:
2607-13
99. Kushner, B H, M P LaQuaglia, S Modak, et al. Tumor lysis syndrome, neuroblastoma,
and correlation between serum lactate dehydrogenase levels and MYCNamplification. Med Pediatr Oncol 2003; 41: 80-2
100.
Langler, A, A Christaras, K Abshagen, et al. Topotecan in the treatment of
refractory neuroblastoma and other malignant tumors in childhood- a phase-II-study.
Klin Padiatr 2002; 214: 153-6
101.
Langler, A, B Hero, F Berthold. A phase II study with topotecan and etoposide
in relapsed neuroblastoma (abstract O691). Cancer Res Clin Oncol 2002; 128 suppl:
102.
Lashford, L S, I J Lewis, S L Fielding, et al. Phase I/II study of iodine 131
metaiodobenzylguanidine in chemoresistant neuroblastoma: a United Kingdom
Children’s Cancer Study Group investigation. J Clin Oncol 1992; 10: 1889-96
103.
Leavey, P J, L F Odom, M Poole, et al. Intra-operative radiation therapy in
pediatric neuroblastoma. Med Pediatr Oncol 1997; 28: 424-8
104.
Links, M, C Lewis. Chemoprotectants: a review of their clinical pharmacology
and therapeutic efficacy. Drugs 1999; 57: 293-308
105.
Luttikhuis, M E, J E Powell, S A Rees, et al. Neuroblastomas with
chromosome 11q loss and single copy MYCN comprise a biologically distinct group
of tumours with adverse prognosis. Br J Cancer 2001; 85: 531-7
106.
Maris, J M, C Guo, P S White, et al. Allelic deletion at chromosome bands
11q14-23 is common in neuroblastoma. Med Pediatr Oncol 2001; 36: 24-7
107.
Maris, J M, M J Weiss, C Guo, et al. Loss of heterozygosity at 1p36
independently predicts for disease progression but not decreased overall survival
148
probability in neuroblastoma patients: a Children’s Cancer Group study. J Clin Oncol
2000; 18: 1888-99
108.
Mattern, M R, G A Hofmann, R M Polsky, et al. In vitro and in vivo effects of
clinically important camptothecin analogues on multidrug-resistant cells. Oncol Res
1993; 5: 467-74
109.
Mattern, M R, S M Mong, H F Bartus, et al. Relationship between the
intracellular effects of camptothecin and the inhibition of DNA topoisomerase I in
cultured L1210 cells. Cancer Res 1987; 47: 1793-8
110.
Matthay, K K, K DeSantes, B Hasegawa, et al. Phase I dose escalation of 131I-
metaiodobenzylguanidine with autologous bone marrow support in refractory
neuroblastoma. J Clin Oncol 1998; 16: 229-36
111.
Matthay, K K, C Panina, J Huberty, et al. Correlation of tumor and whole-body
dosimetry with tumor response and toxicity in refractory neuroblastoma treated with
(131)I-MIBG. J Nucl Med 2001; 42: 1713-21
112.
Matthay, K K, J G Villablanca, R C Seeger, et al. Treatment of high-risk
neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow
transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children’s Cancer Group. N Engl J Med
1999; 341: 1165-73
113.
Mayron, D, A R Gennaro. Stability and compatibility of topotecan
hydrochloride with selected drugs. Am J Health Syst Pharm 1999; 56: 875-81
114.
Mok, T S, H Wong, B Zee, et al. A phase I-II study of sequential
administration of topotecan and oral etoposide (topoisomerase I and II inhibitors) in
the treatment of patients with small cell lung cancinoma. Cancer 2002; 95: 1511-9
115.
Montazeri, A, M Boucaud, F Lokiec, et al. Population pharmacokinetics of
topotecan: intraindividual variability in total drug. Cancer Chemother Pharmacol
2000; 46: 375-81
116.
Mosseri, V, J Michon, B De Bernardi, et al. Surgery as only treatment for INSS
stage 2 neuroblastoma without MYCN amplification: final report of an European
prospective trial. Advances in Neuroblastoma Research, 2002, Paris.
117.
Moyes, J S, J W Babich, R Carter, et al. Quantitative study of radioiodinated
metaiodobenzylguanidine uptake in children with neuroblastoma: correlation with
tumor histopathology. J Nucl Med 1989; 30: 474-80
149
118.
Muller- Berghaus, J , C Kurowski, M Gharib, et al. Artificial abdominal hernia
fort the treatment of hepatomegaly in a neonate with stage 4S neuroblastoma. Pediatr
Hematol Oncol 1999; 16: 453-8
119.
Nakagawara, A, M Arima-Nakagawara, N J Scavarda, et al. Association
between high levels of the TRK gene and favorable outcome in human neuroblastoma.
N Engl J Med 1993; 328: 847-54
120.
Ng, A, G M Taylor, O B Eden. Secondary leukemia in a child with
neuroblastoma while on oral etoposide: what is the cause? Pediatr Hematol Oncol
2000; 17: 273-9
121.
Nickerson, H J, K K Matthay, R C Seeger, et al. Favorable biology and
outcome of stage IV –S neuroblastoma with supportive care or minimal therapy: a
Children’s Cancer Group Study. J Clin Oncol 2000; 18: 477-86
122.
Nicolao, P , B Giometto. Neurological toxicity of ifosfamide. Oncology 2003;
65: 11-6
123.
Nitschke, R, J Parkhurst, J Sullivan, et al. Topotecan in pediatric patients with
recurrent and progressive solid tumors: a Pediatric Oncology Group phase II study. J
Pediatr Hematol Oncol 1998; 20: 315-8
124.
Nussbaumer, W, D Schonitzer, T Trieb, et al. Peripheral blood stem cell
(PBSC) collection in extremely low-weight infants. Bone Marrow Transplant 1996;
18: 15-7
125.
O’ Brien, P, T Fleming. A multiple testing procedure for clinical trials.
Biometrics 1979; 35: 549-556
126.
Ohnuma, N, H Takahashi, M Kaneko, et al. Treatment combined with bone
marrow transplantation for advanced neuroblastoma: an analysis of patients who were
pretreated intensively with the protocol of the Study Group of Japan. Med Pediatr
Oncol 1995; 24: 181-7
127.
Olivier, P , P Colarinha, J Fettich, et al. Guidelines for radioiodinated MIBG
scintigraphy in children. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30: BP39-BP44
128.
O’Neill, P , P I Clark, D Smith, et al. A phase I trial of a 5-day schedule of
intravenous topotecan and etoposide in previously untreated patients with small cell
lung cancer. Oncology 2001; 61 Supp 1: 25-9
129.
Pappo, A S, E Lyden, J Breneman, et al. Up-front window trial of topotecan in
previously untreated children and adolescents with metastatic rhabdomyosarcoma: an
intergroup rhabdomyosarcoma study. J Clin Oncol 2001; 19: 213-9
150
130.
Paulino, A C, B C Wen, C K Brown, et al. Late effects in children treated with
radiation therapy for Wilm’s tumor. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 15: 1239-46
131.
Paulussen, M, A Ahrens, M Lehnert, et al. Second malignancies after ewing
tumor treatment in 690 patients from a cooperative German/Austrian/Dutch study. Ann
Oncol 2001; 12: 1619-1630
132.
Pearson, A D, A W Craft, C R Pinkerton, et al. High-dose rapid schedule
chemotherapy for disseminated neuroblastoma. Eur J Cancer 1992; 28A: 1654-9
133.
Philip, T , R Ghalie, R Pinkerton, et al. A phase II study of high-dose cisplatin
and VP-16 in neuroblastoma: a report from the Societe Francaise d’Oncologie
Pediatrique. J Clin Oncol 1987; 5: 941-50
134.
Picco, P , A Garaventa, F Claudiani, et al. Primary hypothyroidism as a
consequence of 131-I-metaiodobenzylguanidine treatment for children with
neuroblastoma. Cancer 1995; 76: 1662-4
135.
Pinkerton, C R, T Philip, P Biron, et al. High dose melphalan, vincristine, and
total body irradiation with autologous bone marrow transplantation in children with
relapsed neuroblastoma: a phase II study. Med Pediatr Oncol 1987; 15: 236-40
136.
Pocock, S J. Group sequential methods in the design and analysis of clinical
trials. Biometrika 1977; 191-199
137.
Pommier, Y , J Jenkins, G Kohlhagen, et al. DNA recombinase activity of
eukaryotic DNA topoisomerase I; effects of camptothecin and and other inhibitors.
Mutat Res 1995; 337: 135-45
138.
Poremba, C, H Willembring, B Hero, et al. Telomerase activity distinguishes
between neuroblastomas with good and bad prognosis. Ann Oncol 1999; 10: 715-21
139.
Reynolds, C P , D J Kane, P A Einhorn, et al. Response of neuroblastoma to
retinoic acid in vitro and in vivo. Prog Clin Res 1991; 366: 203-11
140.
Rubie, H, O Hartmann, J Michon, et al. N-Myc gene amplification is a major
prognostic factor in localized neorublastoma: results of the French NB 90 study.
Neuroblastoma Study Group of the Societe Francaise d’Oncologie Pediatrique. J Clin
Oncol 1997; 15: 1171-82
141.
Rudnick, E , Y Khakoo, N L Antunes, et al. Opsoclonus-myoclonus-ataxia
syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal antibodies-a report
from the Children’s Cancer Group Study. Med Pediatr Oncol 2001; 36: 612-22
151
142.
Rufini, V, A Giordano, D Di Giuda, et al. (1231)MIBG scintigraphy in
neuroblastoma: a comparison between planar and SPECT imaging. Q J Nucl Med
1995; 39: 25-8
143.
Russo, C, S L Cohn, M J Petruzzi, et al. Long term neurologic outcome in
children with opsoclonus-myoclonus associated with neuroblastoma: a report from the
Pediatric Oncology Group. Med Pediatr Oncol 1997; 28: 284-8
144.
Sawada, T, T Matsumura, H Kawakatsu, et al. Long-term effects of mass
screening for neuroblastoma in infancy. Am J Pediatr Hematol Oncol 1991; 13: 3-7
145.
Schäfer, H, H-H Müler. Modification of the sample size and the schedule of
interim analyses in survival trials based on data inspections. Statistics in medicine
2001; 20: 3741-3751
146.
Schilling, F H, H Bihl, H Jacobsson, et al. Combined (111)In-pentetreotide
scintigraphy and (123)I-mIBG scintigraphy in neuroblastoma provides prognostic
information. Med Pediatr Oncol 2000; 35: 688-91
147.
Schilling, F H, C Spix, F Berthold, et al. Neuroblastoma screening at one year
of age. N Eng J Med 2002; 346: 1047-53
148.
Seeger, R C, G M Brodeur, H Sather, et al. Association of multiple copies of
the N-myc oncogene with rapid progression of neuroblastomas. N Eng J Med 1985;
313: 1111-6
149.
Shimada, H, I M Ambros, L P Dehner, et al. Terminology and morphologic
criteria of neuroblastic tumors: recommendations by the International Neuroblastoma
Pathology Committee. Cancer 1999; 86: 349-63
150.
Simon, T, B Hero, A Faldum, et al. Consolidation treatment with chimeric anti-
GD2-antibody ch14.18 in children older than one year with metastatic neuroblastoma.
J Clin Oncol 2004; 22: 3549-57
151.
Simon, T, B Hero, D H Hunneman, et al. Tumour markers are poor predictors
for relapse or progression in neuroblastoma. Eur J Cancer 2003; 9: 1899-903
152.
Spitz, R, B Hero, K Ernestus, et al. Deletions in chromosome arms 3p and 11q
are new prognostic markers in localized and 4S neuroblastoma. Clin Cancer Res 2003;
9: 52-58
153.
Spitz, R, B Hero, F Westermann, et al. Flourescence in situ hybridization
analyses of chromosome band 1p36 in neuroblastoma detect two classes of alterations.
Genes Chromosomes Cancer 2002; 34: 399-305
152
154.
Spix, C, T Aareleid, C Stiller, et al. Survival of children with neuroblastoma.
Time trends and regional differences in Europe, 1978-1992. Eur J Cancer 2001; 37:
722-9
155.
Stram, D O, K K Matthay, M O’Leary, et al. Consolidation chemoradiotherapy
and autologous bone marrow transplantation versus continued chemothepay for
metastatic neuroblastoma: a report of two concurrent Children’s Cancer Group studies.
J Clin Oncol 1996; 14: 2417-26
156.
Sugimoto, Y, S Tsukahara, T Oh-hara, et al. Elevated expression of DNA
topoisomerase II in camptothecin- resistant human tumor cell lines. Cancer Res 1990;
50: 7962-5
157.
Tan, K B, M R Mattern, W K Eng, et al. Nonproductive rearrengement of
DNA topoisomerase I and II genes: correlation with resistance to topoisomerase
inhibitors. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1732-5
158.
Tanaka, T, T Sugimoto, T Sawada. Prognostic discrimation among
neuroblastoma according to Ha-ras/trk A gene expression: a comparison of the profiles
of neuroblastomas detected clinically and those detected through mass screening.
Cancer 1998; 83: 1626-33
159.
Taron, M, C Plasencia, A Abad, et al. Cytotoxic effects of topotecan combined
with various active G2/M-phase anticancer drugs in human tumor-derived cell-lines.
Invest New Drugs 2000; 18: 139-47
160.
Thiele, C J, P S Cohen, M A Israel. Regulation of c-myb expression in human
neuroblastoma cells during retinoic acid-induced differentiation.Mol Cell Biol 1988; 8:
1677-83
161.
Thiele, C J, L A Deutsch, M A Israel. The expression of multiple proto-
oncogenes is differentially regulated during retinoic acid induced maturation of human
neuroblastoma cell lines. Oncogene 1988; 3: 381-8
162.
Thiele, C J, C P Reynolds, M A Israel. Decreased expression of N-myc
precedes retinoic acid-induced morphological differential of human neuroblastoma.
Nature 1985; 313: 404-6
163.
Thiesen, J, I Krämer. Stabil-Liste (R). Physikalisch-chemische Stabilität,
Kompatabilität und Inkompatibilitat parentreal applizierbarer Zytostatika, Virustatika
und Supportivtherapeutika. Mainz, Apotheke des Klinikums der Johannes GutenbergUniversität. 2001;
153
164.
Tubergen, D G, C F Stewart, C B Pratt, et al. Phase I trial and pharmacokinetic
(PK) and pharmacodynamics (PD) study of topotecan using a five-day course in
children with refractory solid tumors: a pediatric oncology group study. J Pediatr
Hematol Oncol 1996; 18: 352-61
165.
Tweddle, D A, C R Pinkerton, I J Lewis, et al. OPEC/OJEC for stage 4
neuroblastoma in children over 1 year of age. Med Pediatr Oncol 2001; 36: 239-42
166.
Urban, C, W Scwiger, M Benesch, et al. Feasibility of peripheral blood stem
cell (PBSC) and peripheral blood mononuclear cell (PBMNC) separation in a children
with a body weight below 20 KG. Med Pediatr Oncol 1997; 29: 115-20
167.
Valteau-Couanet, D, E Benhamou, G Vassal, et al. Consolidation with a
busulfane-containing regimen followed by stem cell transplantation in infants with
poor prognosis stage 4 neuroblastoma. Bone Marrow Transplant 2000; 25: 937-942
168.
Valteau-Couanet, D, G Vassal, C Pondarre, et al. Phase I study of high-dose
continious intravenous infusion of VP-16 in combination with high-dose melphalan
followed by autologous bone marrow transplantation in children with stage IV
neuroblastoma. Bone Marrow Transplant 1996; 17: 485-9
169.
Van Santen, H M, J de Kraker, B L van Eck, et al. Improved radiation
protection of the thyroid gland with thyroxine, methimazole, and potassium iodide
during diagnostic and therapeutic use of radiolabeled metaiodobenzylguanidine in
children with neuroblastoma. Cancer 2003; 98: 389-96
170.
van Warmerdam, L J, J Verweij, J H Schellens, et al. Pharmocakinetics and
pharmacodynamics of topotecan administered daily for 5 days every 3 weeks. Cancer
Chemother Pharmacol 1995; 35: 237-45
171.
Vassal, G, C Pondarre, C Cappelli, et al. DNA-topoisomerase I, a new target
fort he treatment of neuroblastoma. Eur J Cancer 1997; 33: 2011-5
172.
Vey, N, H Kantarjian, M Beran, et al. Combination of topotecan with cytarabin
or etoposide in patients refractory or relapsed acute myeloid leukemia: results of a
randomized phase I/II study. Invest New Drugs 1999; 17: 89-95
173.
Villablanca, J G, A A Khan, V I Avramis, et al. Phase I trial of 13-cis-retinoic
acid in children with neuroblastoma following bone marrow transplantation. J Clin
Oncol 1995; 13: 894-901
174.
von Schweinitz, D, B Hero, F Berthold. The impact of surgical radicality on
outcome in childhood neuroblastoma. Eur J Pediatr Surg 2002; 12: 402-9
154
175.
Whitacre, C M, E Zborowska, N H Gordon, et al. Topotecan increases
topoisomerase IIalpha levels and sensitivity to treatment with etoposide in scheduledependent process. Cancer Res 1997; 57: 1425-8
176.
Yamamoto, K, S Ohta, E Ito, et al. Marginal decrease in mortality and marked
increase in incidence as a result of neuroblastoma screening at 6 months of age: cohort
study in seven prefectures in Japan. J Clin Oncol 2002; 20: 1209-14
177.
Yanik, G A, J E Levine, K K Matthay, et al. Pilot study of iodine-131-
metaiodobenzylguanidine in combination with myeloablative chemotherapy and
autologous stem-cell support fort he treatment of neuroblastoma. J Clin Oncol 2002;
20: 2142-9
178.
Zachariou, Z, H Sieverts, M J Eble, et al. IORT (intraoperative radiotherapy) in
neuroblastoma: experience and first results. Eur J Pediatr Surg 2002; 12: 251-4
179.
Zamboni, W C, D I Luftner, M J Egorin, et al. The effect of increasing
topotecan infusion from 30 minutes to 4 hours on the duration of exposure in
cerebrospinal fluid. Ann Oncol 2001; 12: 119-22
180.
Zamboni, W C, C F Stewart, J Thompson, et al. Relationship between
topotecan systemic exposure and tumor response in human neuroblastoma xenogratfs.
J Natl Cancer Inst 1998; 90: 505-1
181.
Zulian, G, E Tullen, B Maton. Methylene blue for ifosfamid associated
encephalopathy. N Eng J Med 1995; 332: 1239-1240
182.
Zunino, F, G Pratesi. Antitumor antibiotics. In: R L Souhami, I F Tannock, P
Hohenberger, J-C Horiot. Oxford textbook of oncology. Oxford, Oxford university
pres. 2002; 1; 715-727
183.
Modak S, Kushner BH, Laquaglia MP, Kramer K, Cheung NK. Management
and outcome of stage 3 neuroblastoma. Eur J of Cancer 2008 (Article In press)
184.
Hero B, Simon T, Spitz R, et al. Localized infant neuroblastomas often show
spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin
Oncol 2008; 26 (9): 1504-10
185.
Hase T, Ohta S, Tani T, et al. Outcome of infants with neuroblastoma detected
by mass screening and surgically treated in Shiga Prefecture, Japan: what is the role of
surgery? Pediatr Surg Int 2002; 18: 289-94
186.
Oue T, Inoue M, Yoneda A, et al. Profile of neuroblastoma detected by mass
screening, resected after observation without treatment: results of the Wait and See
pilot study. J Pediatr Surg 2005; 40: 359-63
155
187.
Kaneko Y, Kobayashi H, Watanabe N, Tomioka N, Nakagawara A. Biology of
Neuroblastomas that were found by mass screening at 6 months of age in Japan.
Pediatr Blood Cancer 2006; 46: 285-91
188.
Kerbl R, Urban CE, Zotter H, et al. Treatment complications in neuroblastoma
patients: lessons from screening studies. J Clin Oncol 2006; 24 (21): 41
189.
Nishio N, Mimaya J, Nana T, et al. Pediatrics International 2006; 48: 531-35
190.
Park JR, Eggert A, Caron H. Neuroblastoma: biology, prognosis and treatment.
Pediatr Clin North Am 2008; 55 (1): 97-120
191.
Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R, Cohn SL. Neuroblastoma. Lancet 2007;
369 (9579): 2106-20
192.
Kramer K, Kushner B, Heller G, Cheung NK. Neuroblastoma metastatic to the
central nervous system. Cancer 2001; 91 (8): 1510-9
193.
Palasis S, Morris J, Egelhoff JC. Central nervous system relapse following
bone marrow transplantation in stage IV neuroblastoma. Pediatr Hematol Oncol 1999;
16 (5): 443-52
194.
Porto L, Kieslich M, Yan B, et al. Isolated CNS relapse in neuroblastoma.
Neuropediatrics 2005; 36: 112-6
195.
Matthay K, Brisse H, Couanet D, et al. Central nervous system metastases in
neuroblastoma. Cancer 2003; 98 (1): 155-165
196.
Zage PE, Kletzel M, Murray K, et al. Outcomes of the POG 9340/9341/9342
trials for children with high-risk neuroblastoma: a report from the Children’s
Oncology Group. Pediatr Blood Cancer DOI 10.1002/pbc
197.
Kushner B, Kramer K, Modak S, et al. Topotecan, thiotepa and carboplatin for
neuroblastoma: failure to prevent relapse in the central nervous system. Bone Marrow
Transplant 2006; 37: 271-76
198.
Kushner B, Kramer K, Cheung NK. Chronic neuroblastoma. Cancer 2002; 95
(6): 1366-75
199.
Matthay K. Is liver metastasis in neuroblastoma indication for treatment
reduction? Pediatr Blood Cancer 2006; 46: 269-70
200.
Berthold F, Boos J, buradach S, et al. Myeloablative megatherapy with
autologous stem- cell rescue versus oral maintenance chemotherapy as consolidation
treatment in patients with high-risk neuroblastoma: a randomised controlled trial.
Lancet 2005; 6: 649-58
156
201.
Simon T, Spitz R, Hero B, et al. Risk estimation in localized unresectable
single copy MYCN neuroblastoma by the status of chromosomes 1p and 11q. Cancer
Lett 2006; 237: 215-22
202.
Spitz R, Hero B, Simon T, Berthold F. Loss in chromosome 11q identifies
tumors with increased risk for metastatic relapses in localized and 4S neuroblastoma.
Clin Cancer Res 2006; 12 (11): 3368-73
203.
Simon T, Hero B, Bohm G, Schweinitz D, Berthold F. Review of image
defined risk factors in localized neuroblastoma patients: Results of GPOH NB97 trial.
Pediatr Blood Cancer 2007: DOI. 10-1003/pbc
204.
Simon T, Hero B, Bongartz R, et al. Intensified external-beam radiation
therapy improves the outcome of stage 4 neuroblastoma in children >1 year with
residual local disease. Strahlenther Onkol 2006; 182: 389-94
205.
Simon T, Hero B, Faldum A, et al. Infants with stage 4 neuroblastoma: the
impact of the chimeric anti-GD-antibody ch14.18 consolidation therapy. Klin Padiatr
2005; 217: 147-52
206.
Simon T, Längler A, Harnischmacher U, et al. Topotecan, cyclophosphamide,
and etoposide (TCE) in the treatment of high-risk neuroblastoma. Results of a phase-II
trial. J Cancer Res Clin Oncol 2007; 133: 653-61
207.
Pritchard J, Cotterill S, Germond S, et al. High dose melphalan in the
treatment of advanced neuroblastoma: results of randomised trial (ENSG-1) by the
European Neuroblastoma Study Group. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 348-57
208.
London W B, Castleberry R P, Matthey K et al. Evidence for an age cut off
greater than 365 days for neuroblastoma risk stratification in the Children’s Oncology
group. J of Clin Oncol 2005; 27 (20): 6459-65
209.
Kushner B, Kramer K, LaQuaglia MP, et al. Reduction from seven to five
cycles of intensive induction chemotherapy in children with high-risk neuroblastoma.
J Clin Oncol 2004; 24 (22): 4888-92
210.
Conte M, Parodi S, DeBernardi B et al. Neuroblastoma in adolescents. Cancer
2006-published on line, 13 Feb. 2006
211.
Hildebrand T, Traunecker H. Neuroblastoma: A tumor with many faces. DOI.
10.1016/S cupe 2005.
212.
Shimada H, et al. Cancer 1999; 86: 349-63.
213.
Shimada H, et al. Cancer 1999; 86: 464-72.
214.
Joshi VY. Pediatr Dev Pathol 2000; 184-99.
157
215.
Haase GM, O’Leary MC, Ramsay NKC, et al. Aggressive surgery combined
with intensive chemotherapy improves survival in poor-risk neuroblastoma. J Pediatr
Surg 1991; 26: 1119-1123
216.
Haas-Kogan DA, Swift PS, Selch M, et al. Impact of radiotherapy for high-risk
neuroblastoma: A Children’s Cancer Group Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;
56(1): 28-39
217.
Jacobson GM, Sause WT, O’Brien RT. Dose response analysis of pediatric
neuroblastoma to megavoltage radiation. Am J Clin Oncol 1984; 7: 693-697
218.
Kushner BH, Cheung NK, La Quaglia MP, et al. International neuroblastoma
staging system stage 1 neuroblastoma: a prospective study and literature review. J Clin
Oncol 1996; 14: 2174-2180
219.
Laprie A, Michon J, Hartmann O, et al. High dose chemotherapy followed by
locoregional irradiation imroves the outcome of patients with international
neuroblastoma staging system Stage II and III neuroblastoma with MYCN
amplification. Cancer 2004; 101: 1081-1089
220.
Mansur DB, Michalski JM. Neuroblastoma In: Perez and Brady’s Principles
and Practice of Radiation Oncology. Halperin EC, Perez CA, Brady LW Eds. LWW
Philadelphia 2007.
221.
Matthay KK, Atkinson JB, Stram DO, et al. Patterns of relapse after autologous
purged bone marrow transplantationfor neuroblastoma: a Children’s Cancer Group
pilot study. J Clin Oncol 1993; 11: 2226-2233
222.
Michalski JM, Ratheesan K, Grigsby PW. Neuroblastoma: treatment and
patient factors influencing local tumor control by radiotherapy. Proceedings of the
American Radium Society 7th Annual Meeting 1995.
223.
Rosen EM, Cassady JR, Frantz CN, et al. Neuroblastoma: The Joint Center for
Radiation Therapy / Dana Farber Cancer Institute / Children’s Hospitalexperience. J
clin Oncol 1984; 2: 719-732
224.
Sibley GS, Mundt AJ, Goldman S, et al. Patterns of failure following total
body irradiation and bone marrow transplantation with or without a radiotherapy boost
for advanced neuroblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32: 1127-1135
225.
Wallace WH, Shalet SM. Chemotherapy with actinomycin D influences the
growth of the spine following abdominal irradiation. Med Pediatr Oncol 1992; 20: 177
226.
Kushner BH,Kramer K,Modak S,Cheumg NK.Irinotecan plus temozolamide
for Relapsed or refractory neuroblastoma.J of Clin Oncol 2008;24(33):5271-76.
158
227.Donfrancesko A,Jenkner A,Antoniette M et al.Prolonged respoe to oral
gefitinib,cyclophoshamide and topotecan in heavily prtreated relapse stage 4 neuroblastoma.
J Pediatr Hematol Oncol 2007;29(11)799-803.
228.DonfranceskoA.Jenkner A,castelleno A et al.ıfosfamide/carboplatin/etoposide(ICE) as
front line,topotecan/cyclophosphamide as second-line and oral temozolamide as third line
treatment for advanced neuroblastoma over one year of age.Acta pediatr Suppl 2004;445:6-11
229.Kushner Bh,Kramer K,Modak S et al.Reduced risk of secondary leukemia with fewer
cycles of dose-intensive induction chemotherapy in patients with neuroblastoma.Pediatr
Blood cancer 2009 Jan 15(Epub ahead of print)
230.Di Cataldo A,Dau D,Conte M et al.Diagnostic and prognostic markers in infants with
diseminated neuroblastoma.Med Sci Monit 2009 ;15(1)MT11-8.
231.Van Engelen K,Merks JH,Lam J et al.Prevalence of congenital heart defects in
neuroblastoma patints : a cohort study and systematic review of literature.Eur J Pediatr 2008
Dec 17 (Epub ahad of print).
232.Taggart D,dubois S,Matthay k.Radiolabeled metaiodobenzyl guanidine for imaging and
therapy of neuroblastoma.Q j nucl Med Mol İmaging 208dec;52(4):403-18.
233.Cohn SL,Pearson AD,London WB et al.The International neuroblastoma risk
group(INRG) classification system;an INRG Task Force report.J Clin Oncol 2009;27(2):
289-97.
234.Monclair T.Brodeur GM,Ambros Z et al.The International Neuroblastoma Risk Group
(INRG) staging system;an INRG task Force Report.J Clin Oncol 2009;27(2),298-303.
235.Bagatell R,Beck-Popovic M,London WB et al. Significance of MYCN amplification
İn international Neuroblastoma staging system stage 1 and 2 neuroblastoma:A report from the
international neuroblastoma risk group database.J Clin Oncol2009;27(3);365-70.
236. JD. Fish, SA. Grup. Stem cell transplantation for neuroblastoma. BMT 2008, 41; 159165.
237. R.Ladenstein, U. Pötschger, O. Hartman et al. 28 yearsof high-dose therapy and SCT
forneuroblastoma in Europe:lessons from more than 4000 procedures. BMT, 2008 41; 118127.
238. Fish JD, Grupp SA. Stem cell transplantation for neuroblastoma. BMT 2008; 41: 159165.).
239. Grupp SA, Cohn SL, Wall D, et al. Colection, storage, and infusion of stem cells in
children with high-risk neuroblastoma: saving for a rainy day. Pediatr Blood Cancer 2006; 46:
719-722.
159
XVI. APPENDİKSLER
APPENDİKS 1
Tablo 1. Uluslararası Nöroblastom Evreleme Sistemi (INSS)
INSS Evre
Tanım
Evre 1
Tümör köken aldığı organda sınırlı, makroskopik tam rezeksiyon.
Mikroskopik tümör artığı olabilir veya olmayabilir. İpsilateral veya
kontlateral lenf nodu tutulumu yok.
Evre 2a
Unilateral tümör, tam olmayan makroskopik rezeksiyon. İpsilateral veya
kontlateral lenf nodu tutulumu yok.
Evre 2b
Unilateral tümör, tam veya tam olmayan makroskopik rezeksiyon. İpsilateral
bölgesel lenf nodu tutulumu var, kontlateral lenf nodu tutulumu yok.
Evre 3
Orta hattı aşan tümör ± bölgesel lenf nodu tutulumu
Unilateral tümör + kontlateral lenf nodu tutulumu
Orta hat tümörü +bilateral lenf nodu tutulumu
Evre 4
Yaygın hastalık, uzak metastazlar (kemik iliği, kemik, uzak lenf nodu,
karaciğer ve/veya diğer organlar )
Evre 4S
Hastanınyaşı <365 gün; Evre 1 ve 2 gibi lokalize primer tümör var; sadece
karaciğer, cilt ve/veya kemik iliği tutulumu (kemik iliğinde tümör
hücrelerinin oranı <%10 olmalı).
160
APPENDİKS 2
Tablo 2. Uluslar Arası Nöroblastom Patoloji Sınıflaması (INPC)
Shimada
Yaş
Diferansiasyon
Mitoz Karyoreksis İndeksi (MKI)
KÖTÜ
< 18 ay
Andiferansiye
Herhangi
İYİ
< 18 ay
Az diferansiye veya Düşük (<%2) veya Orta (%2-4)
Prognostik sınıfı
Diferansiye
KÖTÜ
< 18 ay
Herhangi
Yüksek (>%4)
KÖTÜ
18 ay – 5 yıl Andiferansiye veya Herhangi
Az diferansiye
İYİ
18 ay – 5 yıl Diferansiye
Düşük (<%2)
KÖTÜ
18 ay – 5 yıl Diferansiye
Orta (%2-4) veya Yüksek (>%4)
KÖTÜ
> 5 yıl
Herhangi
Herhangi
161
APPENDİKS 3
Tablo 3. TPOG NB 2009 Protokolü Risk Sınıflaması
Risk Grubu
INSS Yaş
MYCN
Evre
Düşük risk
1
1p veya 11q veya Shimada
17q aberasyonu
0-21 yaş Herhangi Herhangi
Herhangi
2A-2B <18ay
Herhangi Herhangi
Herhangi
2A-2B ≥18ay
(-)
(-)
Herhangi
asemptomatik
4S
<12ay
(-)
(-)
iyi
Orta risk iyi histoloji
2A-2B ≥18ay
(-)
(+)
herhangi
3
herhangi (-)
(-)
iyi
4
<18ay
(-)
(-)
iyi
semptomatik
4S
<12ay
(-)
herhangi
iyi
Orta risk kötü histoloji
4
<18ay
(-)
(+)
iyi
3-4
<18ay
(-)
herhangi
kötü
3
herhangi (-)
(+)
iyi
4S
<12ay
herhangi
kötü
Yüksek risk grubu
2A-2B ≥18ay
(-)
amplifiye herhangi
herhangi
3
0-21 yaş amplifiye herhangi
herhangi
3
≥18ay
(-)
kötü
4
≥18ay
herhangi herhangi
herhangi
4
<18ay
amplifiye herhangi
herhangi
4S
<12ay
amplifiye herhangi
herhangi
herhangi
162
APPENDİKS 4
Tablo 4. Moleküler Genetik Analizleri Yapılmamış Olguların TPOG NB 2009
Protokolündeki Nöroblastom Risk Sınıflaması
RİSK Grubu
INSS Evre
Yaş
Shimada Histolojisi
Düşük
1
0 – 21 yaş
herhangi
2a – 2b
0 – 21 yaş
herhangi
4S
<12 ay
İyi
Orta
3
0 – 21 yaş
İyi
İyi Histoloji
3
≥ 18ay
İyi
4
<18ay
İyi
Orta
3–4
<18 ay
Kötü
Kötü Histoloji
4S
<12 ay
Kötü
Yüksek
3
≥ 18ay
Kötü
4
≥ 18ay
herhangi
163
APPENDİKS 5
Tablo 5. YANIT DEĞERLENDİRMESİ
REMİSYON
PRİMER
DERECESİ
TÜMÖR
Tam remisyon
Tümör yok
(CR)
METASTATİK BÖLGELER
TÜMÖR
BELİRLEYİCİLERİ
Tümör yok (karaciğer, kemik,
İdrar VMA : normal
kemik iliği, batın)
LDH : normal
NSE : normal
Çok iyi kısmi yanıt
Tümör %90 – 99
Tümör yok
İdrar VMA : <%90
(VGPR)
oranında küçülmüş.
Kemik iliği normal
LDH : başlangıç değerinden
Rezidü kemik mts olabilir
%90 oranında azalma
Yeni mts yok
NSE : normal veya orta
derecede yüksek
Kısmi yanıt
Tümör %50-90
-Yeni mts yok
İdrar VMA : <%50-90
(PR)
oranında küçülmüş
-Tüm ölçülebilir mts alanları %50-
LDH : % 50-90 azalma
90 küçülmüş
NSE : % 50-90 azalma
-Kemik mts %50’den fazla azalmış
-Kemik iliği değerlendirmesinde
sadece bir alanda rezidü pozitif
olabilir
Mikst yanıt (MR)
Yeni lezyon yok;
Ölçülebilir lezyonda (primer veya metastatik) > %50 oranında küçülme bununla birlikte
bir diğer lezyonda <%50 küçülme; başka bir lezyonda <%25 büyüme.
Remisyon yok
Yeni tümör yok
(NR)
Var olan kitlenin % 50’den az küçülmesi; ancak bir başka kitlenin % 25’den az büyümesi
İlerleyici hastalık
Yeni tümör var
(PD)
Var olan herhangi bir kitlenin
164
APPENDİKS 6
DÜŞÜK RİSK GRUBU İZLEM ŞEMASI
Düşük Risk grubu
CR var
Tanı değerlendirmeleri
Bkz sayfa 38
Tam rezeksiyon veya
Mikroskopik rezidü
izlem
2 yaşına dek
Bkz sayfa 38
+
Tm belirleyiciler
USG
CT/MRG
+/-
+/-
OP
USG
+/OP
CR yok
Makroskopik rezidü
Asemptomatik
Makroskopik rezidü
semptomatik
veya
Lokalize hastalık progresyonu
İzlem
SD
A7
A7
progresyon
Evre 4’e progresyon
>1 y
Yüksek
risk grubu
CT, MRG
A7
<1 y
Orta risk
Grubu
Tümör belirleyicileri tanıda yüksekse takip edilmelidir.
6 aylıktan küçük olgularda MIBG sintigrafisi yapılmamalıdır.
USG
SD
A7
CT, MRG
progresyon
Orta risk grubu
165
APPENDİKS 7
ORTA RİSK İYİ HİSTOLOJİ GRUBU İZLEM ŞEMASI
Orta Risk Grubu İyi Histoloji
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG
CR
Tm belirleyici
USG
(CT veya MRG)
Kİ asp/ bx
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG
USG
OP
A8
A9
A8
A9
OP
VGPR,
PR
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
A8
A9
İdame
tedavi
13 cis RA
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG/Oktreotid
Rezidü
Hastalık
(+)
Canlı
tümör (-)
OP
Canlı
tümör (+)
NR, PD
Protokol dışı
Kemik iliği tutulumu tanıda mevcutsa takip edilmelidir.
MIBG yapılan olgularda Tc veya oktreotid sintigrafisi yapmayınız
MIBG tanıda yapılmışve tutulum (+) olan olgularda takip edilmelidir.
RT
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG
166
APPENDİKS 8
ORTA RİSK KÖTÜ HİSTOLOJİ GRUBU İZLEM ŞEMASI
Orta Risk Grubu Kötü Histoloji
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG
CR
Tm belirleyici
USG
(CT veya MRG)
Kİ asp/ bx
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG
USG
OP
A8
A9
A8
A9
A8
A9
2 kür A8 + A9
sonrası
değerlendirme
erken cevap
açısından önemlidir
OP
VGPR,
PR
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
A8
A9
İdame
tedavi
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG/Oktreotid
Rezidü
Hastalık
(+)
13 cis RA
Canlı
tümör (-)
OP
Canlı
tümör (+)
NR, PD
Protokol dışı
RT
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG
167
APPENDİKS 9
YÜKSEK RİSK GRUBU KONVANSİYONEL KEMOTERAPİ KOLU
İZLEM ŞEMASI
Yüksek Risk Grubu Konvansiyonel Kemoterapi
Pri tm
•MIBG (+) veya
•Oktreotid (+)
RT Primer tm
2 kür A8 + A9 sonrası
değerlendirme erken
cevap açısından
önemlidir
Tm belirleyici
USG
(CT veya MRG)
Kİ asp/ bx
CR
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG veya
oktreotid
USG
OP
A9 A9
A11 A11
A9 OP
A11
•Eğer gerekiyorsa kemik
metastazlarına palyatif RT
VGPR,
PR
NR, PD
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG
RT
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG
İdame
tedavi
13 cis RA
Pri tm
•MIBG (-) veya
•Oktreotid (-)
Canlı tm yok
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG/Oktreotid
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
A9
A11
Rezidü
Hastalık
(+)
Protokol dışı
Canlı
tümör (-)
OP
Canlı tümör (+)
Veya MIBG (+)
veya Oktreotid (+)
RT
Tm belirleyici
CT veya MRG
Kİ asp/ bx
MIBG
168
APPENDİKS 10
YÜKSEK DOZ KEMOTERAPİ VE OTOLOG KÖK HÜCRE DESTEĞİ (OKHN)
KOLU İZLEM ŞEMASI
Tm belirleyicileri
MRG
MIBG
Kİ
DEĞ
Klinik
Tm belirleyicileri
US
Tanıda (+) ise Kİ
OP
A9
A11
A9
DEĞ
Klinik
Tm belirleyicileri
MRG
Bir önceki (+) ise Kİ
DEĞ
Klinik
Tm belirleyicileri
MRG
MIBG
Tanıda (+) ise Kİ
DEĞ
Klinik
Tm belirleyicileri
MRG
MIBG
Tanıda (+) ise Kİ
MR
G
A11
A9
A11
OP
Toplam15 ay
MIBG+
YÜKSEK
DOZ
KT
RT
13-cis
RA
13-cis
RA
RT- Met
KÖK HÜCRE TOPLAMA
NOT: 6 aydan küçüklerde A9/A11 yerine A7 ile başlanır.
169
13-cis
RA
TEŞEKKÜR
Türk Pediatrik Onkoloji Grubu Nöroblastom 2009 protokolünün bilgisayarda
yazılmasındaki teknik yardımlarından dolayı Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp
Fakültesi
Çocuk
Sağlığı
ve
Hastalıkları
Anabilim
Dalı
Araştırma
Görevlilerinden Dr. Başak Söz Örel, Dr. İpek Kalafatçılar, Dr. Deniz Çakır, Dr.
Özlem Tüfekçi ve Dr. Sanem Eren’ e Türk Pediatrik Onkoloji Grubu adına
teşekkür ederiz.
Türk Pediatrik Onkoloji Grubu ve
TPOG NB 2009 Protokolü Hazırlama Kurulu adına
Prof. Dr. Nur OLGUN
170

TPOG Nöroblastom 2009 Çalışması

Transkript

Benzer belgeler

aspinal tablet - Münir Şahin İlaç Sanayi

Stereotaktik Beden Radyoterapisi SBRT ve Doz Volüm Histogramları

TOCLASE Şurup

İncele - Vem İlaç

Her Çiğneme tableti

Kontil Süspansiyon P _12005928-00