05 - rasimenar.com

5
AKUT KORONER
SENDROMLARDA
PROTROMBOT‹K VE
ANT‹TROMBOT‹K
MEKAN‹ZMALAR1-5
A. ENDOJEN
ANT‹TROMBOT‹K
MEKAN‹ZMALAR (‹ntravasküler
Trombozisi kontrol eden sa¤l›kl›
Savunma Mekanizmalar›) (Tablo 1)
1,3,5
Antitrombin
Dolafl›mdaki bu Glikoprotein primer olarak karaci¤erde sentez edilmektedir ve koagulasyon kaskad›n›n
proteazlar›na ba¤lanmaktad›r. En
önemli etkisi trombini inaktive etmesidir. ayr›ca Faktörler -IXa,-Xa, XIa, ve
XIIa'y› da inaktive etmektedir (fiekil
2-5).. Endojen GP lerle Antitrombin
aras›nda damar duvar›nda kompleks
oluflmas› Antitrombinin trombin ve
koagulasyon faktörlerine spesifik aktif bölümünde yap›sal de¤iflikliklere
neden olmaktad›r. Sonuçta Antitrombinin aktivitesi daha da artmaktad›r.
Heparin kofaktör II
Bu protein plazmada dolaflmakta
ve trombine ba¤lanmaktad›r. Heparin
için gerekli bir kofaktördür. Bu komplexin aktivitesi Antitrombin/GP
komplexlerinden da az bulunmufltur.
Trombomodulin
Endotel
hücresinin
yüzeyinde
105
106 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
Tablo 5-1. Fibrinolizisi De¤ifltiren (etkileyen)
majör intratrombosit modulatörleri.
A Profibrinolitik
➢ Plasminojen
➢ Ürokinaz
➢ t-PA (tissue plasminojen aktivatörü)
B Antifibrinolitik
➢ PA‹-1
➢ a2-antiplazmin
➢ Proteaz-nexin
C Di¤er Modülatörler
➢ Faktör-XIII
➢ Trombospondin
➢ Fibronektin
➢ Histidin’den zengin Glikoprotein
ekspresyon olmaktad›r. bu protein
trombine ba¤lanmakta ve trombin aktivitesini azaltmaktad›r. Trombin/
Trombomodulin kompleksi ayr›ca karaci¤erde sentez edilen dolafl›mdaki
GP Protein C'yi de aktive etmektedir.
Aktive olmufl Protein C Faktörler -Va
ve -VIIa'y› deaktive etmektedir. Bu etki emdotel hücrelerinden ekspresyon
olan Kofaktör Protein S taraf›ndan art›r›lmaktad›r.
Doku Faktör Yolu ‹nhibitörü
Endotel hücreleri ve trombositlerden sal›nmaktad›r. Dolafl›mda plazma
lipoproteinlere ba¤lanarak dolaflmaktad›r. Doku Faktörü/VIIa ve Xa'n›n›n
prokoagulan etkilerini inhibe etmektedir.
Endojen Fibrinolitik Sistem
Doku Plazminojen aktivatörü(tPA) veya u- PA Plazminojeni fibrini
parçalayan Proteaz Plazmine çevirmektedir. Fibrinin bulunmad›¤› durumda Plazminojenin Plazmine çevrilmesi yavafl olmaktad›r. Ancak tPA'n›n fibrinin yüzeyine ba¤lanmas›
ile bu süreci h›zland›rmaktad›r. Fibrinin parçalanmas› ile daha fazla t-PA
ba¤lanma bölgeleri a盤a ç›kmaktad›r
ve bu flekilde "pozitif- feedback mekanizmalar›" ile p›ht›n›n lkizisi h›zlanmaktad›r. Koagulasyon kaskad› gibi
yüzeydeki fibrinolitik sistem komponentlerinin topluluklar› da lizisi art›rmaktad›r.
Fibrinin Faktör XIIIa taraf›ndan
çapraz ba¤lar oluflturmas› ile t-PA'n›n
ba¤lanma bölgelerini maskelemektedir ve böylece Fibrin parçalanmaktan
korunur.
Plazminojen Aktivatörleri
‹nhibitörleri (PA‹):
Prensip olarak PA‹-1 Fibrinolitik
aktiviye (t-PA, u-PA) karfl› bir di¤er
mekanizmad›r. PA‹-1 süratle Fibrinolitik aktivatörlere ba¤lan›p onlarla sabit kompleksler meydana getirmektedirler ve süratle karaci¤erden temizlenmektedirler. Son zamanlarda
"Trombin ile-aktive edilebilen Fibrinoliz ‹nhibitörü" veya güçlü t-PA inhibitörü de tarif edilmifltir. bir Karboksipeptidaz olup Fibrin içerisindeki
AKUT KORONER SENDROMLARDA PROTROMBOT‹K VE ANT‹TROMBOT‹K MEKA...
• 107
Fibrin
Faktörler - V, VIII, XI
Trombosit
Protrombin
TROMB‹N
Xa/Va
Trombusa ba¤l›
Aktif
Trombosit
Xa
Xa
X
IXa/VIIIa
X
Aktif
Trombosit
Doku
Faktörü/VIIa
Makrofajlar DüzKas Hücreleri
IXa
IX
XIa
fiekil 5-1. Ateresklerotik Plak Rüptürü ve Prokoagülan faktörler- (Doku faktörü / Faktör
VIIa) aras›ndaki iliflki. VIIa/Doku faktörü X’i aktive (Xa) eder Æ trombosit aktivasyonu
Æ faktör Va/Xa kompleksi Æ protrombinden trombin teflekkülünü sa¤lar. Trombin güçlü prokoagüland›r.
Karboksil uçlar›n›n kal›nt›lar›n› ay›rmaktad›r. Sonuçta Plazmin ve t-Pa
ba¤l›yan bölgeler kaybolur.
Trombin ile- aktive edilebilen fibrinolizis inhibitörü:
Trombomodulin taraf›ndan aktive
ve Protein C ve S kompleksleri ile
inaktive edilmektedir. Koroner arter
hastalar›nda koroner arter hastal›¤›
olm›yanlara göre Trombin ile - aktive
edilen Fibrinoliz inhibitörü yüksek
düzeylerde bulunmufltur.
Nitrik Oksid
Esas kayna¤› endoteldir. Trombositlerin de nitrik oksid sentaz ihtiva
etti¤i gösterilmifltir. Trombositlerde
meydana gelen Ntrik Oksid Trombo-
108 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
sitlerin büyümekte olan trombusa göçünü inhibe etmektedir. Bu inhibisyon etkisi kardiyovasküler risk faktörlerinin
varl›¤›nda
azalm›flt›r
(downregülasyon). Akut Koroner
Sendromlarda trombositler stabil anginal› hastalara göre anlaml› olarak
daha az Nitrik Oksid meydana getirirler. Nedeni trombositlerde oluflan
Nitrik Oksidin biyoyararl›¤› bozulmufltur ve bu patoloji Akut ‹skemik
Sendromlar›n patogenezinde rol oynayan önemli bir mekanizmad›r. Nitrik Oksidin biyo yararl›¤›ndan sorumlu öteki faktörler; S- Nitrosothiollar›n sentezinin azalmas› (Nitrosothiollar, Nitrik Oksidin endojen deposudur), Nitrik Oksid sentaz aktivitesini
azalmas›.
Trombositler
Sa¤l›kl› durumlarda endotel Nitrik
Oksid, Prostasiklin gibi moleküller ve
enzimler salar (Adenozin-5'- Difosfataz gibi). Nitrik Oksid trombosit adezyon ve agregasyonunu önler, Adenozin 5'-difosfataz ise trombosit aktivatörü Adenozin-difosfat› metabolize
eder.
B - PROTROMBOT‹K
MEKAN‹ZMALAR;
Trombosit Aktivasyon ve
Koagulasyon
Prokoagulan aktivite aterosklerotik
hastal›¤›n›n her evresinde görülmek-
tedir. Trombositler ve koagulasyon
faktörleri dolafl›mda normalde inaktif
olarak bulunmaktad›r. "trombozis bir
yüzey fenomenidir". Anlam›: damar
hasar›n›n oldu¤u yerde trombositlerin adezyon ve agregasyonu iflle bafllamaktad›r ve bunu Fibrinin-yönetti¤i
çapraz ba¤lar›n teflekkülü takip etmektedir. Bu iki süreç birbirini tamamlamaktad›r.
Trombositler
Sürtünme kuvveti, siklik gerilme
gibi hemodinamik kuvvetler Endotelyal Nitrik Oksid ve Prostoglandin I2
sal›m›n› stimüle etmektedir. Kardiyovasküler risk faktörlerinin varl›¤›
Trombositlerin bu fonksiyonlar›n›
olumsuz edtkilemektedir ve böylece
Trombosit adezyon ve agregasyonunu art›rmaktad›r. Ateroskleroz ilerlemesi ile trombotik aktivite artmaktad›r. Plak içerisinde mikrotrombuslar›n meydana gelmesi ile plak büyümesi kolaylaflmaktad›r.
Perkutan giriflim s›ras›nda meydana gelen damar hasar› veya plak erozyonu ile subenbdotelyal membrandan
glikoproteinleri a盤a ç›karmaktad›r
(von-Willebrand faktörü, Kollajen gibi). Bu faktörler trombosit adezyonunu sa¤lamaktad›rlar. Karakteristik
olarak koroner darl›¤›n oldu¤u bölgede yüksek sürtünme kuvveti ile vonWillebrand Faktörü trombosit yüze-
AKUT KORONER SENDROMLARDA PROTROMBOT‹K VE ANT‹TROMBOT‹K MEKA...
yindeki GP- Ib/IX-V reseptörleri ile
etkileflmeye girmektedir vevWF primer olarak trombositlerin Kollajene
yap›flmas›n› yönetmektedirler. Trombosit yüzeyindeki Kollajen-spesifik
di¤er reseptörler (GP-Ia/IIa, GP-IV,
GP-VI) bu süreci kolaylaflt›r›rlar. Hasta arterlerin özelli¤i olan düflük sürtünme kuvvetinde Trombositler di¤er
Trombosit Glikoproteinler Fibrinojen,
Fibronektin reseptörleri ile subendotelyuma yap›fl›rlar. Epinefrin, Trombin, Adenozin 5'-difosfat, Kollagen,
Von-Willebrand faktörü Trombosit
agonistleridirler. Ayr›ca yüksek sürtünme kuvveti, lokal mekanik uyar›lar Trombosit adezyonunu aktive
ederler. Aktivasyon ile Trombositlerden yüksek Fibrinojen affinitesi olan
GP-IIb/IIIa reseptörleri a盤a ç›kar.
Bu ilk ad›m, dolafl›mdaki di¤er Trombositlerin vasküler hasar bölgesine
göçüne yolaçar ve Fibrinojen ba¤lar›
ile lokal Trombosit agregasyonu meydana gelir ve trombus büyümeye bafllar. Aktif Trombositler olarak aktif ve
Trombusun geliflmesini art›ran birçok
biyolojik maddeler salarlar (Tromboxan-A2, Serotonin, Adenozin diflfosfat, Epinefrin gibi). Bu maddeler daha
fazla trombosit aktivasyonuna ve agregasyonuna neden olmaktad›r.
Tromboxan-A2 ve Serotonin ayr›ca
düzkas hücre proliferasyonunu stimüle etmektedir. Di¤er sal›nan vaskü-
• 109
ler düz kas hücrte Mitojenleri; Trombositlerde sentez edilen Büyüme Faktörü (platelet derived growth factor),
Epidermal büyüme faktörü, Transforming-Growth Factor-b, P-Selektin
Trombosit-monosit
agregatlar›n›n
oluflumu ile ilgilidir. Bunlar ayr›ca inflamatuar Mediyatörlerin ekspresyonunu meydana getirir. Trombositlerde
yap›lan Interlökin-1, inflamasyonunun en önemli mediyatörleri ‹nterlökin-6 ve -8'in sentezini art›rmaktad›r.
Trombosit Faktör-4, Katil Hücrelerden
(Killer cell) inflamatuar Sitokin, ‹nterlökin-8 teflekkülünü uyar›r. Trombositler ayr›ca inflamatuar sürece yard›mc› olan reaktif oksijen moleküllerinin kayna¤›d›r (Superoksid, Hidroperoksi-Eicosatetraenoic asid gibi).
Faktör-V de aktif Trombositlerden
sal›nan bir koagulasyon proteinidir.
Koagulasyon Kaskad›
Bu süreci, birbirine tek s›ra ile ba¤lanm›fl protein-Faktörler ailesinin aktivasyonuna neden reaksiyonlar zinciri oluflturmaktad›r. Sonucunda Fibrinojen Fibrin monomerlerine dönüflmektedir. Bunlar ise trombositten
zengin trombusu çapraz ba¤lar ile stabilize ederlerve sonunda; solid p›ht›
teflekkül eder.
‹lk ad›m damar hasar› ve Ateroskleroza cevap olarak Doku Faktörü sal›m› ile bafllamaktad›r. Bu faktör akti-
110 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
ve edilmifl endotel hücrelerinden veya dolafl›mdakihücrelerden (lokositler), ve subendotelyal hücrelerden(düz kas hücreleri ve fibroblastlar)
ekspresyon olur. Ayr›ca aterosklerotik
nüvedeki makrofajlardan da Doku
Faktörü ekspresyon olabilmektedir.
Doku Faktörü, Faktör-VIIa ile
kompleks meydana getirir. Bu kompleks Faktör-IXa ve daha fazla FaktörVIIa oluflmas›n› sa¤lar. Faktör-IXa,
Faktör-X'u aktif formu Faktör-Xa'ya
çevirir.ayr›ca Doku Faktörü/FaktörVIIa kompleksi direk olarak FaktörX'u aktive eder (Xa).
F-Xa,F-Va ile kompleks oluflturarak Protrombini (Faktör-II), Trombine(F-IIa) çevirir. Trombin koagulasyon kaskad›n›n en önemli proteinidir,
önemli fonksiyonlar›:
1. Fibrinojeni Fibrine çevirir.
2. Faktör-VIII'i, faktör-VIIIa'ya çevirir.
3. Faktör-XIII'ü, XIIIa'ya çevirir, bu
protein, solubl Fibrini insolubl hale
çevirir.
4. Faktör-V'i F-Va'ya çevirir(potrombini trombine çeviren kofaktör).
5. trombosit aktivasyonu ve trombositlerden Faktör-V sal›m›.
Trombin ve Kollajenin herikisininde bulunmas› durumunda trombosit
aktivasyonunun derecesi herikisininde tekbafl›na bulunmas›ndan daha
fazlad›r. Kaskad›n bafllang›ç faz›nda
meydana gelen Trombin, yeterli miktarlarda fibrin oluflturamaz. Ancak
Pozitif-Feedback çemberi ileaktive
trombositlerin yüzeyinde F-IXa/VIIIa
ve F -Xa/Va kompleksleri meydana
gelir ve sonuçta Koagulasyon Kaskad› fliddetlenir ve çapraz ba¤lanm›fl
p›ht› oluflmufltur. Doku Faktörü teflekkülü/sal›m› ile tetiklenen reaksiyon "‹ntrensek Sistem" olarak tarif
edilmifltir.
‹kinci yol; negatif yüklü yüzeylerde Faktör-XII'nin, F-XIIa'ya çevrilmesi
ile bafllamaktad›r, sonra Faktör -IX, FIXa'ya çevrilir.
C- DOKU FAKTÖR ve
TROMB‹N
Koagulasyon ve Trombosit fonksiyonlar›n›n ötesinde PROTROMBOT‹K ETK‹LER:
Doku Faktörü
Aterosklerotik plaklar çeflitli Doku
Faktörü ekspresyonu sergilemektedir.
Akut Koroner Sendromlar›n plaklar›n›n %43'de önemli miktarda Doku
Faktörü tayin edilmifltir.. Stabl koroner arter hastalar›nda plaklar›n
%12'de Doku Faktörü varl›¤› gösterilebilmifltir. Birbaflka çal›flmada ise
anstabil plaklarda stabil plaklara göre
Doku Faktörü aktivitesi ve antijen
AKUT KORONER SENDROMLARDA PROTROMBOT‹K VE ANT‹TROMBOT‹K MEKA...
konsantrasyonu daha yüksek bulunmufltur. bu sonuçlar Doku Faktörünün plak anstabilitesine yard›mc› oldu¤unu iflaret etmifltir.
‹n vitro çal›flmalarda ise koagulasyon s›ras›nda meydana gelen Doku
Faktörü/VIIa kompleksi vasküler Remodeling'den sorumlu olan düz kas
hücrelerinin göçünü art›rd›¤› gösterilmifltir.
• 111
rinci Jenerasyon litikler(Saruplaz,
Streptokinaz, Ürokinaz) relatif olarak
Fibrine - spesifik olm›yan ilaçlard›r.
Rekombinant t-PA(rt-PA, Alteplaz)ve
bunun de¤iflik mutantlar›n›n(Tenekteplaz, Lanoteplaz) fibrin spesifitesi
daha fazlad›r.
E -ANT‹TROMBOS‹T ‹LAÇLAR
Aspirin
Trombin
Birçok in vitro çal›flmada Trombinin proinflamatuar ve proliferatif etkileri oldu¤u bulunmufltur. Dolafl›mdaki monositler için ise kemotaktik ve
Mitojeniktir.damar duvar› düz kas
hücreleri üzerinde Mitojenik etkiye
sahiptirler. ‹nterlökin-6, monosit Kemotaktik Protein-1 ve kollagen üretimini stimüle etmektedir. çal›flmalarda
Proteazlar›n aktive etti¤i reseptörler
bu etkilerin birço¤unda Medyiatör
(yönetici) rolü oynamaktad›rlar (fiekil
2).
Siklo-oksigenaz-1'i irreversibl asetilasyon ile inaktive etmektedir. Bu
enzim Tromboxan-A2 sentezini katalize etmektedir. Trombositler ilave Siklooksigenaz enzimi sentez edemezler
Aspirinin inhibe etti¤i Tromboksan
A2'nin yönetti¤i etkiler Aspirinin yar›lanma ömrü 20 dakika olmas›na ra¤men trombositlerin yaflam› boyunca
devam etmektedir (7-10 gün).
Genel olarak Aspirin zay›f bit antitrombosit ilaç olarak kabul edilmektedir. Aspirin Kollajen veya Trombin ile
trombosit akktivasyonuununda etkili
de¤ildir.
D-TROMBOL‹T‹K TEDAV‹
Tiyenopiridinler
Trombolitikler Plazminojenin Plazmine dönüflümünü art›r›rlar. Plazminin Fibrine di¤er spesifitesinin yan›nda Fibrinojen ile di¤er proteinleri de
parçalar. sonuçta oluflan sistemik litik
durumdan dolay› ciddi kanama
komplikasyonlar› meydana gelir. Bi-
Adenozin 5'difosfat ile Trombosit
aktivasyonunu inhibe etmektedirler.
ayr›ca çeflitli stimuluslara karfl› Trombosit cevab›n›da inhibe edebilirler
(Trombosit-Aktive eden Faktör, sürtünme kuvveti). Trombosit-Monosit
agregatlar›n›n oluflmas›n› da inhibe
112 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
Trombin
Protrombin
Fibrin
Fibrinojen
Trombosit Aktivasyonu
PL
AZ
M‹
N
Xa Va
RETROMBOZ‹S
Tr
Xa
P
P
Xa Va
P
P
Va
TF-VIIa
P
P
P
P
X
Kollajen
Tip I ve III
Plak içi
hematom
P: Trombosit
Tr: Trombin
fiekil 5-2. Tromboliz sonras› reoklüzyonu kolaylaflt›ran faktörler
Fibrine ba¤l› Plazmin ve Trombin faktör V’i aktive eder (Va), Trombosit yüzeyinde bulunan protrombinaz kompleksi doku faktörü VIIa taraf›ndan X’u aktive eder (Xa), böylece güçlü prokoagülan Trombin oluflur.
etmektedir. Çal›flmalarda iki trombosit Adenozin Difosfat reseptörü saptanm›flt›r. Adenozin Difosfat›n ba¤lanmas› ile trombositin flekli de¤iflmekte ve intrasellüler kalsiyum iyonu hareketlenir. Ancak Tienopiridinler bu reseptörlere ba¤lanmamaktad›rlar (rolleri tam olarak bilinmemektedir-?).
Tiklopidin nötropeni ve kemik ili¤i
aplazi risklerinden dolay› kullan›m›
s›n›rl› kalm›flt›r. Klopidogrelin ise emniyet profili daha iyi bulunmufltur.
klinik çal›flmalarda Klopidogrel 300
mg- yükleme dozu +75 mg/gün- idame dozu ile aspirine (75-325 mg/gün)
ilave edildi¤i zaman major kanama
riskini tekbafl›na aspirine göre anlaml› olarak art›rm›flt›r (%3.7 ve %2.7,
p=0.001). Klopidogrel Aspirine kom-
AKUT KORONER SENDROMLARDA PROTROMBOT‹K VE ANT‹TROMBOT‹K MEKA...
bine edildi¤inde Aspirin dozu azalt›lmal›d›r.
Glikoprotein-IIa/IIIb ‹nhibitörleri:
Trombosit aktivatörlerinin tümü GPIIb/IIIa reseptör ekspresyonuna neden olmaktad›r. Bu sürecin antagonizmi trombosit agregasyonunu kuvvetle inhibe etmektedir. ‹ntravenöz GPIIb/IIIa inhibitörlerinin PKG'e (Perkutan Koroner Giriflimn)giden hastalardaönemli rolleri oldu¤u gösterilmifltir (iflleme ba¤l› kardiyak enzim
s›z›nt›s› azalm›flt›r, ölüm ve M‹ riski
anlaml› olarak azalm›flt›r). Ayr›ca çal›flmalarda >%80 trombosit inhibisyonu sa¤lanmas› ile, maksimum etki elde edilmifltir.günümüzdre intravenöz
kullan›lan GP-IIb/IIIa inhibitörleri;
Abciximab, Ebtifibatid, Tirofiban.
Bunlar›n kimyasal yap›lar› ve Farmako kinetikleri birbirlerinden farkl› bulunmufltur.
Oral GP ‹nhibitörleri ise fatal ve
nonfatal iskemik komplikasyon riskini art›rm›fllard›r. araflt›rmac›lar oral
veya intravenöz düflük düzeyde
trombosit inhibisyonunun proinflamatuar etki yapt›¤›n› bildirmifllerdir.
AM‹'de reperfüzyon tedavilerine
GP-IIb/IIIa ‹nhibitörlerinin kombine
edilmesi ile reperfüzyonun h›z› ile kalitesini(TIMI-3 ak›m, doku düzeyinde
reperfüzyon art›rm›flt›r. Azalt›lm›fldoz Fibrinolitik ile kombine edilen
• 113
tam-doz GP-IIb/IIIa ve GP-IIb/IIIa ile
kolaylaflt›r›lm›fl primer PKG günümüzde STEM‹’de ideal reperfüzyon
stratejileri olarak kabul edilmektedir.
Düflük Molekül A¤›rl›kl› Heparin
(DMAH):
a. Antitrombinin etkilerini güçlendirme: DMAH Antitrombine ba¤lan›r
ve yap›sal de¤iflikler sonucunda,
onun Trombin ve F-Xa'y› deaktive
etme etkilerini art›r›r. Koagulasyon
Kaskad›n›n do¤as›ndan dolay›
kantitatif olarak düflük miktardaki
F-Xa büyük miktarlarda trombin
teflekkülünü önlemektedir.
b. Doku Faktörü sal›m›: DMAH ve
Fraksiyone Olm›yan Heparinler
damar endotelinde Doku Faktörü
‹nhibitörlerinin sal›m›n› ve onun
Anti-Xa aktivitesini art›r›rlar.sa¤l›kl› kiflilerde yap›lan çal›flmada
Enoxaparin ile Fraksiyone Olm›yan Heparine göre dolafl›mda daha
yüksek düzeyde Doku Faktörü-Yolu ‹nhibitörü sa¤lanm›flt›r.
c. von-Willebrand Faktörü konsantrasyonu: akut koroner sendromlarda ve özellikle PKG sonras› artm›fl
dolafl›m vW-Faktörü düzeyi komplikasyon riskini öngördü¤ünü bulunmufltur. Anstabil angina veya
ST-Elevasyonu Olm›yan M‹'de
Enoxaparin ile Fraksiyone Olm›yan Heparine göre vW-Faktörü sa-
114 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
l›m› anlaml› olarak daha fazla suprese edilmifltir (p=0006).
Dalteparin ile de vW-F sal›m›na
benzer etki görülmüfltür.
d. DMAH’lerin di¤er etkileri: (i.) Heparin Kofaktör-II ile etkileflmesi.
(ii.) Lokositlerin Prokoagulan etkisini inhibe etmek. (iii.) Fibrinolizi
art›rmak. (iv.) Monosit adezyonunu inhibe etmek.
DMAH Fraksiyone Olm›yan Heparine göre Trombosit Faktör-4'e daha
az ba¤lan›r.
DMAH’ler ile Klinik Çal›flmalar;
PKG için seçilmemifl akut koroner
sendrom hastalar›n›n Enoxaparin Tinzaparin, Nadroparin, Dalteparin ile
Fraksiyone Olm›yan Heparine göre
iskemik olaylar daha az olmufltur.
PKG'e giden hastalarda ise GP-IIa/IIIb ‹nhibitörü ile birlikte Enoxaparin
veya Dalteparin kullan›lmas› etkili
görülmüfltür. Major kanama komplikasyonlar› kombinasyon, ile tekbafl›na GP-IIb/IIIa ‹nhibitörüne göre daha
fazla olmufltur.
Enoxaparinin fibrin-spesifik Tenekteplaz veya Fibrine-Spesifik Olm›yan Streptokinaz ile kombinasyonu
infarkt arterinde erken ve kal›c› aç›kl›¤› art›rm›flt›r.
Direk-Trombin ‹nhibitörleri
Direk Trombin ‹nhibitörleri Polipeptid olup, serbest Trombin ve Fibrine ba¤l› Trombini inhibe ederler. An-
titrombin gibi kofaktöre ihtiyaç göstermezler. Baz›lar› Trombinin aktif
bölgelerine karfl› spesifiktirler (Argatroban, Efegfatran, ‹nogatran). Di¤erleri ise Trombinin Fibrinojene ba¤lanma bölgelerini inhibe ederler (Bivaluridin ve hirudin). ‹lk çal›flmalarda Hirudin ve Bivaluridin, PKG'e giden
hastalarda Fraksiyone Olm›yan Heparin ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. Hirudin ve
bivaluridin gibi Direk Trombin inhibitörleri ile erken iskemik komplikasyonlar›n riskinin daha fazla azald›¤›
görülmüfltür. Ancak bu faydan›n
uzun süreli takipte devam etmedi¤i
saptanm›flt›r. Üçüncü çal›flmada ise
Bivaluridin PKG ile kullan›ld›¤inda
en az Fraksiyone Olm›yan Heparin
kadar etkili ve güvenli oldu¤u bildirilmifltir.
Statinler ve ACE -‹nhibitörleri
Herikisininde esas etkilerinin yan›nda antitrombotik etkileri oldu¤u
ve bunun Akut Koroner Sendromlarda kullan›ld›klar›nda meydana gelen
faydaya yard›mc› oldu¤u bilinmektedir. Örne¤in hiperkolesterolemi trombosit kümelenmesini art›rmaktad›r.
Bu etki statinler ile kaybolmaktad›r.
Ayr›ca statinler protrombotik faktörlerin düzeyini azaltmaktad›r (PA‹-1,
Doku Faktörü gibi). M‹RACL (Myocardial ‹schemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering)çal›flmas›n›n alt grubunda akut koroner
AKUT KORONER SENDROMLARDA PROTROMBOT‹K VE ANT‹TROMBOT‹K MEKA...
sendrom hastalar›nda CRP Atorvastatin ile anlaml› olarak azalm›flt›r.
ACE-‹nhibitörü Ramipril Trombolitk öncesi acilen ve sonras› 12 saat
içerisinde kullan›lm›flt›r ve ereken iskemilk olay riskini azaltm›flt›r.
Genel De¤erlendirme
Komplike aterosklerotik plakta
hücresel ve humoral mekanizmalar
lokal trombus meydana getirmektedir. Trombus lumen çap›n› azalt›rken
lokal vazospazm da buna yard›mc› olmakta olup major faktörün de etkisi
ile klinik olarak Akut Koroner Sendromlar meydana gelir. Trombozis öncesinde varolan birçok dolaflan ve lokal prokoagulan pato-fizyolojik mekanizmalarbilinen koroner risk faktörlerinin etkisi(sigara hiperkolesterinemi gibi) ile daha da kötüleflirler. Bu
görüflü destekliyen kan›t; bu risk faktörlerinin agressif tedavi akut koroner
sendromlar› önlemifltir.aspirin akut
koroner sendromlar›n tedavisinde
konmtrindikasyonunun olmamas›
durumda en önemli antitrombotiktir.
• 115
DMAH, ise fraksiyone olm›yan heparinblerin tedavideki yerini alm›flt›r.
GP-IIb/IIIa inhibitörleri, akut koroner
sendrom hastalar›na PKG'ye gidenlerin tamam›na aspirin ile birlikte verilmelidir.
Klopidogrel, Aspirin ile kombinasyonu Akut Koroner Sendromlarda etkili (özelklikle PKG'de) olmufltur ancak bu kombinasyonda Aspirin dozu
azalt›lmal›d›r.
TEMEL KAYNAKLAR
1. Fuster V, Badimon JJ: Patogenetic Concepts
of Acute Coronary Syndrome. JACC 2003;
41: 7S-14S.
2. Ardissino D, Merlini PA, Eisenberg PR, et
al: Coagulation markers ›n acute coronary
syndrome Am Heart J 1998; 136:S7- S18.
3. Zoldheli P, Owen WG, et al: Persistent
Thrombin generationin humans during
spesific thrombin inhibition with hirudin.
Circulation 1994; 90: 2671-80.
4. Kohler HP, Grant PJ: Plasminogen –Act›vator Inh›b›tor Type 1 and Coronary artery
Disease. N Engl J Med; 342: 1792-1801.
5. Badimon L, Badimon JJ: Interaction of Platelet Activation and Coagulation. Fuster V,
Ross R, Topol WJ (ed). Atherosclerosis and
Coronary Artery Disease, Lippincott-Raven Publishers Philadelphia 1996. p. 639